TWI288640B - Agents which regulate, inhibit, or modulate the activity and/or expression of connective tissue growth factor (CTGF) as a unique means to both lower intraocular pressure and treat glaucomatous retinopathies/optic neuropathies - Google Patents

Agents which regulate, inhibit, or modulate the activity and/or expression of connective tissue growth factor (CTGF) as a unique means to both lower intraocular pressure and treat glaucomatous retinopathies/optic neuropathies Download PDF

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1288640 玖、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明是關於涉及神經退化及/或高眼内壓力之眼部疾病 5 的領域。更明確地，本發明提供降低眼内壓力及視神經保護用 之組成物。 發明背景 一些眼部疾病是由損害視神經首端、眼部組織的退化，及 10 /或高眼内壓力所導致或惡化。例如，、、青光眼在美國及其他 已開發國家是一系列嚴重的使眼部漸趨衰弱的病症，是一種造 成無法回復之視盲的緣由。隅角開放型青光眼(POAG)是青光眼 之最普遍的型態。此病症的特徵是在於小樑組織網（TM)的退 化，其會導致前房液在介於虹膜與角膜之間的空間（亦即，，，角 15度’’）沒有封閉下而離開眼球之正常能力的阻礙(Vaughan，D. ei α/·，（1992))。在此病症中這種阻礙的特色，係為一眼内壓力 (IOP )的增加’若無適當地治療以及使用適時的方式，則會導 致進行性視覺的喪失以及視盲。該病症被估計會侵害介於〇4% 與3.3%之所有40歲以上的成人（Leske，M c以乂（1986); 20 Bengtsson，Β· (1989); Strong，Ν· ρ·(㈣)）。此外，該病症的致 病率依年齡而上升，75歲或更年長者則超過6%(§杜〇1^，N. p.， (1992))。 青光眼侵害眼球中三個個別的組織。該被提高的I〇p被與 POAG結合是因為-位於請與虹膜之間角度内的組織小襟組 1288640 織網(TM)，其型態學與生物化學上的變化。大部分存在於眼球 前面部分之有養分的前房液，通過ΤΜ。該ΤΜ細胞進行性喪 失，且青光眼眼球中ΤΜ内之細胞外碎片的增多會導致對流出液 阻力的提升，因而提高Ι〇ρ。被提高的Ι〇ρ，和諸如局部缺血 5而造成視神經首端（ΟΝΗ)中的退行性變化之其他因子一樣，會 導致該ΟΝΗ進行性凹陷以及視網膜神經中樞細胞與軸突的耗 損。青光眼危害ΤΜ、〇ΝΗ，以及I網膜神經中搞細胞的肇因 之詳盡分子機制係尚未得知。 一十年前，高眼壓、局部缺血，以及視神經首端之機械形 10變的相互作用被強烈地認定是造成青光眼中視野喪失之惡化 的主要因素。從那時起，其他的因子，包含激活毒性（、一氧化 氮、必要之神經營養因子的缺乏、異常之神經膠質的/神經元相 互作用，以及基因組已在退化病症的過程中被暗示。基因組之 考Ϊ應在其可根本地定義細胞死亡的機制之範圍内受到一虺 15討論，並提供用以作為各種不同型態之青光眼的鑑別。在過去 的八年裡，已有超過十五個不同的青光眼基因被定位以及七個 青光眼基因被確認出來。這包含六個被定位出的基因 (GLC1A-GLC1F)與兩個被找到之隅角開放型青光眼的基因 (MYOC與ΟΡΤΝ)、兩個定位出的基因（GLC3A-GLC3B)以及一個 20 被找到之先天性青光眼的基因（CYP1B1)、兩個被比對出之色素 擴散/色素青光眼的基因，以及一些發展中或症候群型態之青光 眼(FOXC1、ΡΙΤΧ2、LMX1B、ΡΑΧ6)的基因。 因此’各型態的青光眼可能具有一種獨特的症狀，且一種 相對應地不同之病症治療方法的處理方式可能是必須的。例
I 1288640 如，一種會致使視神經首端之細胞外基質耗損的酵素表現之藥 物，有可能避免由激活毒性或神經營養因子的缺乏而引起之 RGC死亡。在青光眼中，RGC死亡是經由一種被稱為細胞凋亡 [有計劃的細胞死亡]之途徑而發生。已被推測的是，不同型式 5之可造成死亡的損傷可能藉由集中在幾個普遍的途徑而如此 進行。以一普遍作用途徑之下游為標的，係為一種方策，可擴 充一種藥物之效用且增加具有不同型態的病症之處理效用的 可能性。然而，產生多種新陳代謝途徑的藥物更有可能發生非 所欲的副作用。隨著用以確認特定型態青光眼之以基因判別為 10主的檢驗套組問世，具選擇性之神經保護試劑可降低測量目標 物反應的變異度。 現今青光眼的治療係被引導至降低ΙΟρ，I〇p係為青光眼之 發生與惡化的一種主要的危險因子。該等治療方式降低了 ，但它們並沒有直接地針對病理機制，且該病症持續地惡 化。因此，所被需要的是-種用以降低I0P，及/或對視神經首 端提供視神經保護’及/或經由致病途徑針對視網模中樞神經細 胞之治療方法。 '
L 明内I 發明概要 知月見服了无刖㈣之該等，以及其他缺失。本發 藉由提供-種用以降低眼内壓力，並對—位有需要的串j 提供視神經保賴方法，㈣“投與—治財效量^一 物，該組成物包含至少—種用來抑制表現及/或結缔电 子(CTGF)訊息傳遞的非核苔酸或非蛋白質試劑以及
15 20 7 1288640 上可接受之載劑。在其他方面，本發明提供一種藉由投與一位 患者一治療有效量之一抑制表現及/或CTGF的訊息傳遞之試 劑，以降低眼内壓力之方法。較佳地，該用於本發明之方法的 組成物將會降低眼内壓力，該眼内壓力的升高係起因於ctgf 5 之表現與CTGF訊息傳遞產物的增加。 在較佳具體例中，本發明之組成物可藉由局部施用、眼房 内地或經由一植入物來予以投藥。典型地，該CTGF抑制劑在本 發明之組成物中之總濃度為〇·01%至2%。一般說來，本發明之 治療方法，對於一位遭受青光眼之苦的患者，例如正常眼壓型 10青光眼，或是高眼麈，將會是最有用的。 本發明更提供一種用以避免與P0AG有關之視野喪失的方 法，茲藉由對一位有需要的患者投與一種組成物，該組成物包 3 一種非核苷酸或非蛋白質之試劑，來調控及/或表現CTGF的 Λ心傳遞，而使眼内壓力被控制住，且對視網膜中樞神經細胞 15或視神經首端提供保護。 在另一具體例中，本發明提供一種用以在一位有需要的患 者上降低眼内壓力並提供視神經保護之組成物。一般說來，本 發明之組成物包含至少一種抑制結締組織生長因子(CTGF)表 現及/或訊息傳遞之試劑，以及一種藥學上可接受之載劑。該 20 CTGF抑制劑在本發明之組成物中的總濃度係較佳地自0.01% 至2%。 圖式簡單說明 以下圖示形成部分之本說明書，並被包括在更深入地說明 本發明之主要觀點。藉由參照一或更多之該等圖示，並與在此 1288640 出現之特疋的具體例之詳細說明結合，本發明可被更加地了 解。 第1圖顯示，相較於正常的TM組織，在青光眼中CTGF基因 的表現被提高。 5 為確認微陣列與cDNA之減損的結果，CTGFmRNA之表現 藉由正常的’與青光眼TM組織cdNA之定量聚合酶鏈反應 (QPCR)分析而被偵測。在各樣品下方之號碼係參照cdnA確認 號碼以標定各樣品。人體捐贈者組織以及總rNA係如Wang以乂 2001之描述而被得到。“Ave·，，表示正常的或青光眼TM等級之平 10 均值。 第2圖顯示，相較於正常的TM細胞株，在青光眼中CTGF 基因的表現被提高。 為確認微陣列與cDNA之篩選的結果，CTGF mRNA之表現 藉由正常的，與青光眼的TM細胞株cDNA之QPCR分析而被偵 15測。在各樣品下方之號碼係參照細胞株確認號碼。人類TM細胞 株與總RNA係如（Shepard a/. 2001)之描述而被得到。“NTM聚 集”與“GTM聚集”係參照自被聚集之NTM或GTM cDNA之放 大層級。 第3圖顯示’在青光眼的TM細胞中，GSK-3對CTGF基因表 2〇 現之抑制作用的效果。 為了 <貞測GSK-3對CTGF基因表現之抑制作用的效果，發明 人使用QPCR分析來測量已知的GSK-3抑制劑SB-216763 (Coghlan，ei α/· 2000)在一青光眼 TM 細胞株(SGTM2697)中對 基礎性CTGF mRNA表現與經TGFp2刺激的CTGF mRNA表現 1288640 之兩者的效果。 第4圖顯示，在青光眼的TM細胞中，CDK2對CTGF基因表 現之抑制作用的效果。 為了偵測CDK對CTGF基因表現之抑制作用的效果，發明 5人使用QPCR分析來測量已知的CDK2抑制劑GW-8510 (Davis， 以α/· 2001)在一青光眼tm細胞株（SGTM2697)中對基本的 CTGF mRNA表現與經TGFp2刺激的CTGF mRNA表現之兩者 的效果。 【貧施方式3 10 較佳實施例之詳細說明 青光眼是一種共有某些臨床特徵的視神經病症之異質群 體。在青光眼中視野的喪失是因為視網膜内之中樞神經細胞選 擇性的死亡，臨床上係藉由在視野之特別的變化、神經纖維層 的脫離，以及ONH之進行性凹陷而診斷。青光眼發展的主要危 15險因子之一係為咼眼壓之存在（高眼内壓力，IOP)。ιορ亦似乎 被包含在正常眼壓型青光眼的發病原理，在此，患者具有通常 被認為IOP是正常的。與青光眼有關之被提高的I〇p係起因於 被提咼的前房液流出物在該小樑組織網(TM)中之阻力，TM係 為一位於眼前房的虹膜-角膜間之交角内的小型之分化組織。青 20光眼對该TM的改變，包括TM細胞的缺損，與細胞外的碎片， 包含似血小板物質之沉澱和聚集。此外，青光眼的視神經首端 内也有發生變化。在青光眼之眼球中，於〇ΝΙ^^經膠質的細胞 内有形態學上與移動性上的變化。對於經提高的Ι〇ρ及/或短暫 局部缺血損傷之反應，在該0ΝΗ細胞外的基質之組成中有一 10 1288640 變化，並且改造神經膠質的細胞與視網模"神經細胞軸突# · 型態。 · · 青光眼的變化至TM，和與-傷口癒合有關的纖維變性有所 -- 不同，係回應且一般地涉及肌微纖維母細胞的發炎與併發之擴 5散。組織的損害係藉由發炎系統而確認，該發炎系統乃藉由刺 激纖維組織母細胞以及血管生成而起始一個修補損害的過 程。已死亡的或瀕臨死亡的組織/細胞藉由疤痕組織置換，該疤 痕組織最初包含纖維素，其係藉由後來的過量之細胞外的基質 材所置換，特別是膠原蛋白。 · 10 CTGF係為一種被分泌的細胞激素，其已知是用以增加細 胞外基質（ECM)之產生，主要地經由膠原蛋白第J型與纖維網 蛋白之沉澱的增加。CTGF的過表現已先前地被暗示為一種疾病 症狀之主要起因，諸如皮硬化、纖維增生病症、結疤等等在其 中有ECM成分之一過度聚集的情況。細胞外基質在該小樑組織 15 網（TM)之部位中的一種過度聚集亦係為許多形式之青光眼的 證明，這些增加被認為可能導致流出液之阻力的增加，且因 此眼内壓力被提高。本發明人已發現CTGF基因產物存在於建立 · 自人類之TM的被分離之組織與細胞株中。因此，被認為的是， CTGF错由该TM而在ECM的產生中有所作用。可調降ctgf其 20因表現、蛋白質產生，或CTGF活性之下游作用的試劑，代表 一種用以降低IOP之新穎方法。 CTGF表現可被一廣泛之多樣性因子所誘發，包含： TGF-β、含有血管内皮細胞生長因子(VEGF)、凝血酵素、深度 糖化末端產物（AGE)、機械性壓力，以及，特別是脫碟酸 11 1288640 (LPA)。該特定的CTGF誘導劑與訊息傳遞的途徑可依據特定之 正被刺激的細胞類型而變異。有CTGF的TGF-β誘導作用的報 告，其涉及Smads、PLC、PKC，與酪胺酸激酶在某些細胞類型 中，如RhoA、PKA，以及細胞骨架，似乎被包含至其他的細胞 5 類型。纖維組織母細胞的機械外力透過蛋白質激酶與酪胺酸磷 酯酶的涉及而誘發CTGF的表現。 CTGF的作用機制並不是很清楚。CTGF似乎結合於PDGF 受體、整合蛋白，以及與LDL受體相關蛋白質（LRP)，其等可各 自如CTGF的訊息傳遞細胞表面受體般作用。在某些細胞類型 10 中，經由PDGF受體之CTGF的訊息傳遞似乎牵涉到MAPK與 PI3K。CTGF在軟骨細胞中的訊息傳遞牽涉到用於細胞增殖之 ERK訊息傳遞以及用於細胞變異之ρ38ΜΑρκ訊息傳遞。被 CTGF使用之該特定的細胞表面之受體與訊息傳遞的途徑，似乎 依據特定的細胞類型，則正在研究中。 15 美國專利第5,585,270號描述聚核酸編碼CTGF。CTGF被稱 是具有有絲分裂活性，或刺激標的細胞使之增殖的能力。它亦 被稱是具有趨化性活性，亦即，化學性地誘導細胞移動而與特 定的分子相互作用的一種結果。蛋白質被認為在人體組織之正 常發展、成長，及修補中有所作用。該專利亦描述一種在一個 20體上用以加速傷口疾癒:的方法，藉由包含經純化之CTGF的一種 組成物之一有效量應用在傷口上。多肽係被指稱在減弱皮膚的 傷口之癒合或有需要增進正常的復癒機制方面是有用的，例 如，燒傷。該專利並無包含青光眼或其他眼疾的討論。 美國專利第6,〇69,0〇6號，此說明書係如上討論之美國專利 12 1288640 第5,585,270號的延續案，描述ctGF之調節核酸序列。該專利 進一步地描述用來治療纖維化病症，以及用以治療纖維化的疾 病之治療劑的方法。除了所描述的CTGF核酸序列或多肽以外， 沒有特定的試劑。眼部組織的視神經保護並無被描述。 5 美國專利第6,358,741號描述一些源自於(：丁(^的核酸序 列，這些核酸序列被指出對於抑制c T G F在一細胞中的表現是有 用的。此專利並無探討青光眼、眼部組織的視神經保護，或非 核苷酸或無多肽序列對於抑制CTGF的表現。 CTGF似乎累積在中央神經系統的放射狀反應性星細胞之 10高濃度細胞質中。在與反應性星細胞有關的機制中，已被暗示 為一種病因，諸如神經膠質過成長與神經膠質疤痕形成，亦 即，就已知的途徑阻礙神經修復與生長（Schwab以2〇〇〇; Schwab以α/. 2001)。被認為的是，該等過程亦參與視網膜神經 元的損失及/或與青光眼有關修補視神經軸突的無能為力。本發 15明人已發現CTGF的調降對視網膜與視神經/神經首端兩者的保 護提供一種方法。
因此，在一方面，本發明提供一種藉由投與一種包含一非 核苷酸或無肽生太之CTGF抑制劑的組成物以降低1〇]?，並對視 網模中樞神經細胞提供神經保護的方法。更可被預期的是，該 20組成物可包含抑制一種對CTGF提昇的試劑之一化合物。例如， 過氧化氫(出〇2)已被指出係為一種CTGF基因表現的誘導劑。 TGF-β、腎上腺皮質酮，以及血清促進素已被發現可誘導cTGF 之表現（Park ei α/. 2001)。 該用來治療青光眼的治療劑將較佳地係為一小型的似藥 13 1288640 分子，該分子影響CTGF途徑的一或多方面。該等較佳的治療 劑係為··（1) CTGF的抑制劑；（2)活化CTGF之下游作用的抑制 劑（亦即，CTGF訊息傳遞之抑制劑）及/或（3)對CTGF之基因或 蛋白質表現南調節之試劑的抑制劑。 5 發明人已經以一CTGF QPCR分析，來測試數種不同之化合 物種類對被培養的人類之正常的或青光眼的TM細胞中對基本 的CTGF基因表現與經TGFP2誘導的CTGF基因表現的抑制作 用。小分子抑制劑被鎖定於GSK-3、CDK、NAALADase、蛋白 質激酶C、MEK、p38MAPK、ROCK、VEGF、geranylgeranyl 10轉移酶，與AGE的抑制作用。小分子之ppAR、5_HT，與p2X7 的同效劑亦被測试活性。針對細胞外訊息調節的激酶(訊息調節 激酶1或2型）(ERK1或ERK2)作用的化合物在基本的CTGF基因 表現或經TGFP2誘導的CTGF基因表現中亦有所作用。許多 GSK_3與CDK抑制劑有重要的交叉反應作用，且有可能是抑制 15其他目標物，諸如ERK，s、蛋白質激酶C，*STAT族群的化合 物，可證明在TM細胞内之基本的CTGF基因表現或經TGFp2 刺激的CTGF之抑制作用中是有價值的。 兩種一般的化合物種類已在人類之TM細胞内被發現有抑 制基本的CTGF與被TGFp2誘發之CTGF兩者的表現：GSK-3以 20及CDK抑制劑。肝醣合成酶激酶(GSK-3)是一種以兩種細胞的 形式（GSK-3a以及GSK-3p)存在，並源自於兩個基因的絲胺酸/ 酪胺酸蛋白質激酶。GSK-3a與GSK_3P有95%之是相同的抑制 作用，而其他差異的抑制作用係無法藉由小分子的對抗劑而被 快速地區分。GSK_M^、為肝醣合成中的速率限制酶，但具有許 1288640 多磷酸化作用之細胞目標物，包括肝醣合成酶、p_catenin、 eIF2B，與tau(被回顧在（Cohen and Frame 2001)以及（Woodgett 2001)中）。GSK-3在CTGF表現以及訊息傳遞中的直接牽涉，在 文獻中係無前例。 5 細胞週期調節蛋白激酶(CDKs)具有多種的細胞功能，包括 細胞分裂週期的調節、凋亡、轉錄作用、神經元功能，以及分 化。數種已知的CDK之ATP-競爭抑制劑已被辨認出來 (Knockaert，Greengard et al. 2002)。CDK的抑制作用係正被追 蹤，以用於癌症、阿茲海默症、ALS、中風、心臟與血管疾病， 10 以及其他病症治療之使用上。CTGF已被證實是為在纖維組織 母細胞增殖中藉由cyclin A-cdk2的提昇之一種TGFP的下游調 節劑（Kothapalli and Grotendorst 2000) 〇 在該GSK-3種類範圍内的化合物，一種化合物，SB-216763 (Coghlan，Culbert α/· 2000)，被發現它可在正常的人類TM 15 細胞與青光眼的人類ΤΜ細胞（第3圖）中抑制基本的CTGF與 被TGFP2誘發之CTGF之兩種等級。SB-216763係為一種以順丁 烯醯亞胺誘導，並具有在O.OlmM之ΑΤΡ以及一9 ηΜ之Ki的存在 下，以一34 nM 之 IC50為背景之GSK-3a 與 GSK-3p(Coghlan， Culbert α/· 2000)。在GSK-3種類的抑制劑中之其他化合物， 20 被測試且被發現用以抑制基本的ΤΜ細胞，而且，在某些情況 下，在ΤΜ細胞中之被TGFP2誘發的CTGF基因表現，包含 paullones ，諸如 alsterpaullone、9-cyanopaullone，以及 kenpaullone (Zaharevitz, Gussio et al. 1999; Leost, Schultz et al. 2000; Bain, McLauchlan et al. 2003) ° . 1288640 在CDK種類範圍内的化合物，一種具有高度選擇性之 CDK2抑制劑的GW-8510 (Davis，Benson以以2001)，被發現它 可在正常的人類ΤΜ細胞與青光眼的（第4圖）人類ΤΜ細胞中抑 制基本的CTGF與被TGFP2誘發的CTGF兩種等級。GW-8510是 5 —種有效的、具有高度選擇性，並有一 ΙΟηΜ之IC50妁CDK2抑 制劑。GW-8510亦抑制CDK1與CDK4,但是以較低的IC5〇值（110 與130 nM) (Davis，Benson以以2001)。其他CDK種類並被測試 且被證明出具有抑制活性的抑制劑，包含purvalanol Α以及 roscovitine (Hardcastle，Golding ei α/· 2002)。 10 在^证QPCR分析中被測試過，並且被發現對於抑制基本 的CTGF基因表現，以及，在某些情況下，抑制經由TGFp2誘發 之在TM細胞中的CTGF基因表現的其他種類化合物，包括ppAR 同效劑’諸如胰島素敏感度提升劑、ciglitaz〇ne (wills〇n，Br〇wn 以 α/· 2000)，以及 15(S)HETE。 15 本發明之試劑，可被合併於各種不同類型的眼用配方中， 用以遞送到眼部（例如，局部地，眼房内地，或透過一種植入）。 該試劑係較佳地被合併於局部眼用藥劑中，用以遞送到眼部。 該試劑可和眼科學上可接受的防腐劑、表面作用劑、黏稠度增 強劑、穿透性增進劑、緩衝液、氣化鈉，以及水，而形成之一 20種眼房水、無菌的眼用懸浮液或溶液相結合。眼用溶液配方可 藉由溶解-種試劑於-生理學上地可接受之等滲透壓的眼房 水緩衝液中，則可被製備。更深入地，該眼用溶液可包含一眼 科學上可接受的表面作用劑以協助溶解於該試劑中。更深入 地，該眼用溶液可包含一種試劑以增加黏稠度，諸如，羥甲乙 16 1288640 10 15 20 基纖維素、羥乙基纖維素、經丙基 甲基纖維素、甲基纖維素、 聚乙烯吼咯啶酮，或諸如此類者， 从增進維持在結膜囊内之 配方。凝膠狀試劑亦可被使用，白匕祜，但不限於，結冷膠與三 仙膠。為了要預備無菌的眼用軟膏 β配方，活性成分係與一防腐 劑在-種適㈣_減合，諸如，私油、液料毛脂或 白壤。無菌的眼用膠狀配方可藉由懸浮該試劑親水性驗中而被製備例如，carbopol-974，或諸如品相a 此頬者，根據該發表之類似的 眼用配方、防腐劑，以及強效劑可被合併。 該試劑係較佳地配藥方式如局部眼用之懸浮液或具有一 PH值約4至8的溶液，個人之特定服藥量之支㈣建立係留給臨 床學家考慮。該試劑將正常地被包含在―㈣⑴重量％之量的 配方’但較佳地於-⑽⑴重量％之量，且最佳地於一^ 〇 重量％之量。賴卿式可為轉、微衫料該。因此， 根據熟習此㈣之臨床學㈣㈣，料时之局絲露出 滴將會以每日1至4次被傳遞至該眼球表面。 該試劑亦可與其他用來治療青光眼之試劑而共同使用諸 如，但不限於’ β_受體阻滯劑、前列腺素類似物、含碳脫水酵 素抑制劑、（Χ2同效劑、縮曈藥，以及神經保護劑。 該試劑可被直接地傳人眼部（例如：局部㈣滴劑或軟 膏；緩慢地釋放内含物於該盲管中或被植人並鄰接鞏膜或眼球 内部；眼球上部、結合膜、帶下的、角膜内或玻璃體内注射， 或非經腸道_如：贈地；靜脈、皮下魏岐射；皮下释 出；等等)使用此業界人士所熟知知技術。以下為被包括於本 發明之可能藥劑的舉例。 (a)局部眼用藥劑
17 1288640 0.005-5.0 0.01-0.05 0.5 0.01 0.8 0.01 pH 7.4適量 100 ml適量 CTGF抑制劑 四丁酚醛 羥丙基甲基纖維素(HPMC) 氣化本二甲烴錢 氯化納 依地酸二鈉 氫氧化鈉/鹽酸 純水 可更被預期的是，本發明之化合物可在眼内插入之物件内 被配藥。
下列例子可被包含而說明本發明之較佳具體例。應該被熟 悉於此業界之人士所欣賞的是揭露於實例中之技術，此技術接 5續著由發明人發現之代表技術，而在本發明之施實施例中作用 良好，而因此可被考慮來構成其實施例之較佳的模式。然而， 熟悉於此業界之人士應該，在本揭露之觀點中，欣賞在特定的 具體例中可被製作之諸多變化。該具體實施例揭露並在依然無 背離本發明之精神與型態下得到一相似或相近的結果。 10 實施例1
CTGF在青光眼之TM中，相較於在無音光眼之TM中的 微陣列篩選 用於CTGF之mRNA轉錄係藉由一基因過濾篩選器 (GeneFilter®screen)。基因過濾篩選器 GeneFilter®screen判定在 15 青光眼之TM細胞中，相較於在正常的TM細胞中者為高。 500qg之總體的RNA (TRIzol反應試劑；Invitrogen)被 分離自被聚集之正常的或青光眼的TM細胞株（各6組），如以下 Shepard ei a/·，IOVS 2001，42:3173所描述，個別地在300個單位 之Superscript II RNase Η-反轉錄酶（Invitrogen)的存在下，進行 20 反轉錄作用。100 pCi [a-33P]dCTP (10 mCi/ml，3,000 Ci/mm〇l; 18 1288640
Amersham)，0.33 mM的 dATP、dGTP、dCTP (Promega)、3.3 mM DTT、IX 單股緩衝液(invitrogen)，以及2pg之oligo-dT在37°C 下歷時90分鐘。該被放射性標定之cDNA後來被以Chroma-Spin 100 Columns (Clontech)根據製造商之指示而純化。一單一的 5 基因過濾器（single Genefilter® ，（GF211; Research Genetics)) 約打4,000點的已知基因，該等已知基因與被放射性標定之探針 根據製造商之指示進行雜合反應。該細胞膜藉由在0.5%之SDS 中沸騰5分鐘而被第一次預處理。反應膜的前雜合反應在42°C 下被實施歷時30分鐘，其被置於内含5 ml之MicroHyb (Research 10 Genetics)以 5ug之poly-dA (Research Genetics)以及 5 pg 沸騰過 之Cotl DNA (Invitrogen)作為阻斷劑之滾動瓶中。所有以放射 性標定的探針，於42QC下被煮沸並添加至前雜合反應混合物， 歷時16小時。後續之雜合反應，反應膜被以2倍之SSC/1% SDS 清洗20分鐘，兩次；並繼而以〇·5倍SSC/1%SDS清洗15分鐘， 15 一次。該反應膜被放置在濕的Whatmann 3MM濾紙上且被包覆 在SaranWrap中。影像則在]violecular Dynamics公司出品之Storm Phosphorimager影像處理系統上被獲得，並使用最大解析度。 當該影像被獲得之後立即將點以沸騰之0.5% SDS取下，並以相 對應之探針進行另一次的雜合反應，例如，正常的TM在青光眼 20的TM之前進行。源自二重複的探針影像利用Research Genedcs 公司所出品之Pathways軟體，與Microsoft公司之MS Excel軟體 來進行分析。在GF211 GeneFilter®上之4300個基因，CTGF (GenBank accession #AA598794)有七分之一的基因顯示 GTM : NTM的比例大於兩倍（>2-f〇ld.)。 1288640 cJPNA冊I減錄遵 CTGF 係在一個訂製的（cust〇m) pcR_SelectTM cDNA Subtraction screen(由Clontech公司所出品）中被個別地鑑定。該 設備係使用在相較於正常的TM中與青光眼的TM細胞中，篩選 5 mRNA轉錄時之差異表現。 700pg之總體的RNA(TRIzol反應試劑；Invitrogen)被分離自 被聚集之正常的或青光眼的TM細胞株（各7組）如Shepard ei “/· 2001描述。測試者（青光眼的）以及驅策者(driver)(正常的）poly A+ RNA利用oligo-dT進行兩回之poly A+選取並利用Clontech 10 公司所出品之Nucleotrap mRNA Midi套組的乳膠小珠進行分 離。所有接下來的PCR-SelectTM cDNA篩選步驟係根據Clontech 公司所出品之套組（catalog # K1804-1)所描述的方法而被實 施0 所形成之cDNA檢選資料庫的相異筛選，係根據 15 PCR-SelectTM Differential Screening 套組（Clontech catalog # K1808-1)中之指示，被必要地實施。異表現之cdnA選殖的一挑 選出來之數目，亦藉由實際上之北方墨點分析結果而被確認。 一連串所有候選之相異表現的選殖，以被篩選之TM細胞cDNA 庫探針（由Clontech公司所出品）來加以鑑定。CTGF之轉錄 20 (GenBank accession # XM 037055.1)在此系列中，並在青光眼 的cDNA庫中表現被提昇。 膏施例2 RNA分離輿笫一股cDNA之製備 總體的RNA使用Trizol®反應試劑並根據製造商（Life 20 1288640
Technologies)之指示而自TM細胞被分離。第一股cDNA根據製 / 造商（PE Biosystems，Foster City，CA)之指示而使用隨機六元 Λ 引子以及TaqMan®反轉錄反應試劑自lug之總體的RNA而被 - 生成。該100ul之反應被接續地稀釋20倍而達到cDNA0.5ng/ul 5 之有效濃度。 定量 PCRfOPCR) CTGF之相異的表現被藉由即時定量PCR(quantitative real-time RT-PCR，QPCR)而證實，此設備係利用ABI公司所出 鲁 10 品之 Prism® 7700 Sequence Detection System (Applied Biosystems)。具體的描述如 Shepard ei α/·，IOVS 2001， 42:3173。用於CTGF之放大的引子(primers)係由ABI公司所出 品之Primer Express 軟體(Applied Biosystems)所設計。且黏合 於 與 Genbank accession # NM 001901.1 15 (CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA， nts 1667-1689 and TGCCACAAGCTGTCCAGTCT，nts 1723-1742)相鄰之表現序 列，且產生一個76_bp的放大產物。CTGF的放大與18S核糖體 · RNA的表現進行標準化，使用設計過之18S rRNA基因 (GenBank accession #X03205 GTCCCTGCCCTTTGTACACAC， 20 nts 1680-1700 and CGATCCGAGGGCCTCACTA，nts 1730-1749) 為引子，其產生一個69-bp之放大產物。可與雙股DNA結合的 SYBR® Green I化學染劑（由Biosystems出品）被使用於CTGF或 18S cDNA之放大。CTGF與18S引子對的特異性產物(Specificity) 自PCR產物中評估，藉由結合DNA定序、瓊酯膠片分析以及使 21 1288640 用 ABI公司所出品之 Prism 770 SDS Dissociation Curve 軟體 (由Applied Biosystems出品）作分離曲線分析。CTGF或18S rRNA反應係包含 1倍之 SYBR Green PCR Master Mix (由 Applied Biosystems所出品）、50nM之引子濃度，以及與2.5ng 5 cDNA在一50ul之最終體積内。熱循環條件包含50QC、2分鐘 後；95°C、10分鐘，接而以95°C、15秒；60°C、1分鐘；循環 40次。相關RNA濃度的定量係利用如PE Biosystems User Bulletin #2 (http://docs.appliedbiosystems.com/pebiodocs/04303859.pdf )中 10 描述之相對標準曲線法而被完成。資料分析係以SDS軟體1.9.1 版（由Applied Biosystems出品）以及MS Excel 97 (^Microsoft 出品）而被實施。利用包含CTGF or 18S之目標序列的載體DNA 以得到該標準曲線。QPCR的資料被以平均值土標準差（SD)來 表示。 15 所有在此被揭露及界定之該組成物及/或方法，其可在無非 法之實驗下根據本揭露而被製造及執行。當本發明之組成物與 方法已被以較佳具體例而描述，將會顯而易見的是’熟習於此 業界之人士，可應用於組成物及/或方法的變異，以及本發明於 此描述之不脫離本方法的步驟或程序的觀念、精神，以及型 2〇態。更特定地，將會明顯的是，該主要之化學地與結構地兩者 相關的試劑可被替代在此所描述之試劑，以達致相似的結果。 熟習此業界之人士，所認為之所有諸如此類的明顯替換與修飾 於藉由本發明所附加之權利界定之精神、型態，與觀念者。 參考文獻 1288640 該下述之參考文獻，他們提供之模範的程序或其他詳細的 補充而在此提出的廣度，並特定地被合併，為於此之參考文獻。 美國專利 第 6,069,006 號 5 第 6,358,741 號 書籍 其他公開文件
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Claims (1)

  1. 拾、坤請專利範圍： 1. 一種用以降低眼内壓力並提供視神經保護之藥學組成物， 其包括至少一種可抑制結締組織生長因子(CTGF)之表現、 訊息傳遞或生物功能的非核苷酸或非蛋白質試劑，以及一 藥學上可接受之載劑。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係要藉由局部施 用、眼房内地或經由一植入物來予以投藥。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該CTGF抑制 劑在該組成物中之總濃度係為自0.01%至2%。 屯如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係要被投藥給一 罹患青光眼或高眼壓之病患。 5. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該青光眼係為 正常眼壓型青光眼。 6. 一種用以降低眼内壓力的藥學組成物，其包括至少一種可 抑制結締組織生長因子(CTGF)之表現、訊息傳遞或生物功 能的非核苷酸或非蛋白質試劑，以及一種藥學上可接受之 載劑。 7. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其係要藉由局部施 用、眼房内地或經由一植入物來予以投藥。 8. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該CTGF抑制 劑在該組成物中之總濃度係為自0.01%至2%。 9. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其係要被投藥給一 罹患青光眼或高眼壓之病患。 10.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該青光眼係為 1288640 正常眼壓型青光眼。 11. 一種用以避免與隅角開放型青光眼(POAG)有關聯的視野 喪失之藥學組成物，其包括一種可調節結締組織生長因子 (CTGF)之表現、訊息傳遞或生物功能的非核苷酸或非蛋白 5 質試劑，藉此，眼内壓力被控制，而對視網模中樞神經細 胞或視神經首端提供保護。
    27 1288640 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（3 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顢示發明特徵的化學式：
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