KR20190115725A - 찰콘 유도체를 포함하는 시신경 보호용 조성물 - Google Patents
찰콘 유도체를 포함하는 시신경 보호용 조성물Info
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Abstract
본 명세서는 찰콘 유도체를 포함하는 망막세포 및 시신경 보호용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 일 측면에 따른 특정 화학식 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물은 시신경 보호 및 시신경 세포 사멸 억제 효과가 뛰어나므로, 관련 질환을 효과적으로 예방, 개선 및 치료하는 새로운 대안이 될 것이고, 나아가 상기 조성물을 이용하여 해당 환자의 복지 개선 및 관련 산업 발전에 기여할 수 있다.
Description
본 명세서는 찰콘 유도체를 포함하는 시신경 보호용 조성물에 관한 것이다.
망막은 내경계막, 신경 선유층, 신경절 세포층, 내망상층, 내과립층, 외망상층, 외과립층, 외경계막, 시세포층 및 망막 색소 상피층의 10층으로 이루어진 두께 0.1∼0.5 ㎜의 조직으로서, 그 중에는 시세포, 쌍극 세포, 신경절 세포, 수평 세포 및 아마크린 세포라는 망막 신경 세포가 존재한다.
망막 신경 세포는 광 자극을 전기 신호로 변환하여 뇌에 전달한다고 하는 시각 정보의 수용과 전달에 있어서 중요한 역할을 수행하고 있다.
그 전달 메커니즘에 대해서 상세히 설명하면, 눈으로 들어간 시각 정보는 시세포에 의해 전기 신호화되어 수평 세포, 쌍극 세포 및/또는 아마크린 세포를 경유한 후에 신경절 세포로 전달된다. 계속해서, 그 전기 신호는 신경절 세포의 축삭을 포함한 시신경 섬유의 다발인 시신경을 경유하여 뇌로 전달된다.
인간의 시신경은 약 100만개의 시신경섬유로 이루어지고, 그 30%가 장해되면 정적 시야계에서 이상을 검출할 수 있고, 50%의 장해에서는 동적 시야계에서 처음으로 시야에 영향이 발현하는 것으로 되어 있다. 시신경섬유는 시신경절세포의 축색으로 이루어지고, 외측슬상체(lateral geniculate nucleus)에 이르고 있다. 시신경절 세포는 해부학적, 생리학적으로 몇 종류로 분류 가능하고, 그리고 발생하는 축색도 각각 다른 형태를 갖는 동시에, 기능을 소유하고 있다. 시신경의 구조에서, 시신경의 세포체로부터 돌출된 액손돌기 또는 시신경 섬유는 망막 신경섬유층에서 시유두 (papilla) 로 연장하여 시유두 (시각 디스크; optic disc) 로 들어간다. 시유두 후면 안구 벽-통과 지점에, 공막의 사상체 지역이 존재한다.
시신경의 외면은 시신경초로 둘러쌓여 있다. 외초의 전면 말단은 공막을 형성하고, 후면 말단은 시관 (optic canal) 의 골막에 융합된다. 내초 및 외초는 공막의 사상체 지역 후면에 융합되고, 내초는 더 연장하여 맥락막과 공막으로부터 시신경 섬유를 분리하는 막과 연결된다.
시신경 질환은 그의 병인 및 증상에 따라 다양한 유형을 가진다. 그러나, 액손이 퇴행될 경우, 수초가 상실되며, 수초가 손상되면, 오래지 않아 그 퇴행이 액손에 미쳐, 시신경의 임의의 부분의 질환 (퇴행 또는 위축) 이 시각 디스크 시유두의 활기를 잃게하는 결과를 초래한다.
예를 들어, 시신경 세포층에 광범위한 질환이 발생할 경우 (예컨대, 망막동맥 폐색으로 인한), 시신경이 상행성으로 퇴행 및 위축된다 (상행성 시신경 질환). 액손이 여러가지 병인에 의하여 퇴행할 경우, 손상 부위로부터 퇴행 및 위축이 상행성 및 하행성으로 진행되어 시유두가 활기를 잃고 광범위한 질환이 발생하며, 시신경 섬유층의 두께가 감소한다.
시신경 장해는 기본적으로는 축색류가 침범되는 것에 있고, 축색류의 장해 부위는 체 형상 판부에 있다. 축색류의 장해는 시신경 세포사를 의미한다. 이 세포사에는 아포토시스가 관여한다는 사실이 시사된 바 있다. 그런데, 시신경이 여러 가지 원인에 의해 장애를 받으면 시신경의 항상성을 유지할 수 없게 되고, 시각 정보의 뇌로의 전달이 방해되어 실명, 시야 협착 등의 시야 장애를 일으킨다. 궁극적으로는 실명에 이를 가능성도 있다. 그래서, 시신경 세포를 보호하여 그 세포사를 저지하는 시신경 보호제의 개발이 요구되고 있다.
시신경을 해치는 원인은 여러 가지 생각할 수 있지만, 주된 원인으로서는, 1) 안압 상승, 2) 망막 혈류 순환 장애·망막 허혈, 3) 흥분성 아미노산 상승 등을 들 수 있고, 이들의 병태에 따른 글루타민산 시그널 캐스케이드의 활성화나 망막 신경절 세포의 축삭 장애와 이들에 계속되는 망막 신경 세포의 아포토시스에 의해 시신경을 해치는 것으로 생각되고 있다.
따라서, 글루타민산 시그널 캐스케이드의 일부를 차단함으로써, 망막 신경 세포의 아포토시스를 억제하여 망막신경 세포를 보호하는 약제, 즉, 글루타민산 신경 독성 억제약, 일산화질소 합성 저해약 등의 약물이 시신경 장애 및 그것에 따른 안 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다고 생각되어, 여러 가지 검토가 이루어지고 있다.
시신경 질환에 대한 가장 주목할만한 임상적 증상은 시력의 상실 및 시야의 축소이며, 그에 대한 치료법은 일반적인 간호법, 저주파 또는 직류전류의 도입, 지용성 비타민 B 1 , B 12 , ATP 제제 등의 상악골 동맥주입 등과 수술요법에 한정된다.
그러나, 산화스트레스에 의한 시신경 세포 손상 및 사멸을 억제하여 시신경 세포를 보호함으로써, 관련 질환을 개선시키기 위한 연구는 미흡한 실정이다.
본 명세서는 효과적으로 시신경 세포를 보호하여, 관련 질환을 현저하게 개선하는 물질 및 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 명세서는 특정 화학식의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 시신경 세포 보호용 조성물을 제공한다.
또한, 본 명세서는 특정 화학식의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 안질환 및 시신경 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 특정 화학식 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물은 시신경 보호 및 시신경 세포 사멸 억제 효과가 뛰어나므로, 관련 질환을 효과적으로 예방, 개선 및 치료하는 새로운 대안이 될 것이다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자("C1 내지 C6 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C1 내지 C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 구체적으로는 약 95% 이상, 보다 구체적으로는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 구체적으로는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 구체적으로는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않으며, 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
시신경 질환에는 병인에 따라 예컨대, 단순 시신경 질환, 축성 시신경 질환, 녹내장성 시신경 질환, 반맹성 시신경 질환 등이 포함된다. 망막질환 및 시신경 질환의 종류로 시신경염, 허혈시신경병증, 외상시신경병증, 중독 시신경병증, 영양 시신경변증, 유전성 시신경병증(예를 들어, 보통염색체우성시신경병증, 레베르 병) 등으로 분류할 수 있다.
망막세포나 시신경의 손상이나 장애를 수반하는 대표적인 안질환, 망막질환 또는 시신경 질환으로서, 녹내장, 녹내장성 시야 협착, 녹내장성 시신경 위축, 녹내장성 시신경증, 중추 혈청성 맥락망막염, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 고혈압성 망막증, 신장성 망막증, 당뇨병성 망막증후군, 황반 변성(위축형 가령(加齡) 황반 변성, 삼출형 가령 황반 변성 등의 가령 황반 변성), 노인성 황반 변성, 망막 색소 변성증, 색소성 망막 퇴행, 미숙아 망막증, 망막박리, 망막 해리, 망막 색소 상피 박리, 레베르병(Leber's disease), 빈혈성 망막증, 백혈병성 망막증, 허혈성 시신경증 등의 녹내장성 질환, 시신경염, 유두염, 지주막염, 망막 질환, 외상에 의한 맥락망막 질환, 허혈성 장애 등을 들 수 있다.
이 중, 녹내장, 녹내장성 시야 협착, 녹내장성 시신경 위축, 녹내장성 시신경증, 허혈성 시신경증 등의 녹내장성 질환, 당뇨병성 망막증후군, 황반 변성(위축형 가령(加齡) 황반 변성, 삼출형 가령 황반 변성 등의 가령 황반 변성), 노인성 황반 변성 등의 질환(이 외의 다른 안질환, 망막질환이나 시신경 질환도 산화스트레스와 관계되는 것이 있을 수 있다)은 망막세포 및 시신경 내 산화 스트레스를 증가시켜 망막세포 및 시신경세포의 손상 및 사멸을 가속화하여, 결국 실명에 이르게 하기도 한다.
본 발명의 일 측면에 따른 찰콘 유도체는 산화스트레스로부터 안구 전구 세포(retinal precursor cell)의 사멸을 억제하고 보호하는 효과가 있으므로 이를 이용하여 상기 다양한 안질환, 망막질환 및 시신경 질환의 예방, 개선 및 치료를 도모할 수 있다.
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 14의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 망막세포 및 시신경 세포 보호용 조성물이다.
[화학식 14]
상기 R0는 치환 또는 비치환된 벤젠, 치환 또는 비치환된 카바졸, 또는 치환 또는 비치환된 나프탈렌일 수 있고, 상기 R0가 상기 치환된 벤젠인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 15의 찰콘 유도체일 수 있으며, 상기 R0가 상기 치환된 카바졸인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 16의 찰콘 유도체일 수 있고, 상기 R0가 상기 치환된 나프탈렌인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 17의 찰콘 유도체일 수 있다.
[화학식 15]
상기 식에서 R1, R2, R4 또는 R5는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 할로겐 원소 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있고, R3는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 할로겐 원소, 벤젠, 페놀기, 또는 1차 내지 3차 아민일 수 있다.
[화학식 16]
상기 R6는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있다.
[화학식 17]
상기 R7 또는 R8은 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 하기 화학식 14의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 안질환, 망막질환 및 시신경 질환 예방, 개선 및 치료용 조성물이다.
[화학식 14]
상기 R0는 치환 또는 비치환된 벤젠, 치환 또는 비치환된 카바졸, 또는 치환 또는 비치환된 나프탈렌일 수 있고,
상기 R0가 상기 치환된 벤젠인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 15의 찰콘 유도체일 수 있으며, 상기 R0가 상기 치환된 카바졸인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 16의 찰콘 유도체일 수 있고, 상기 R0가 상기 치환된 나프탈렌인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 17의 찰콘 유도체일 수 있다.
[화학식 15]
상기 식에서 R1, R2, R4 또는 R5는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 할로겐 원소, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있고, R3는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 할로겐 원소, 벤젠, 페놀기, 또는 1차 내지 3차 아민일 수 있다.
[화학식 16]
상기 R6는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있다.
[화학식 17]
상기 R7 또는 R8은 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기일 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 망막세포 및 시신경 세포 보호는 산화스트레스로부터의 망막세포 및 시신경 세포 보호일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 망막세포 및 시신경 세포는 망막 전구 세포일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 안질환, 망막질환 및 시신경 질환은 산화스트레스에 기인한 안질환 및 시신경 질환일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 안질환, 망막질환 및 시신경 질환은 녹내장, 당뇨성 망막증후군, 노인성 황반변성, 녹내장성 시야 협착, 녹내장성 시신경 위축, 녹내장성 시신경증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 색소 변성증, 미숙아 망막증, 망막박리, 망막 색소 상피 박리, 레베르병, 및 허혈성 시신경증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 측면에서, 상기 개선은 증상완화를 포함한다.
일 구현 예로서, 상기 1차 내지 3차 아민의 각각의 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬기일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 R1 및 R3 중 하나 이상이 할로겐 원소일 경우 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 찰콘 유도체는,
(E)-1-1(2,4-디히드록시페닐)-3-페닐프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3-히드로-4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(9-에틸-9H-카바졸-2-릴)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-닐)프로포-2-엔-1-온; 및
(E)-3-([1,1'-비페닐]-4-닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온
으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 찰콘 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 찰콘 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨염, 칼슘염 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 이들은 당 업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 조성물 내에서 상기 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 농도는 0.05μM 내지 200μM일 수 있다. 일 측면에서 상기 농도는 0.05μM 이상, 0.1μM 이상, 0.2μM 이상, 0.3μM 이상, 0.4μM 이상, 0.41μM 이상, 0.45μM 이상, 0.5μM 이상, 0.6μM 이상, 0.7μM 이상, 0.8μM 이상, 0.9μM 이상, 1μM 이상, 1.1μM 이상, 1.23μM 이상, 1.3μM 이상, 1.5μM 이상, 2μM 이상, 2.5μM 이상, 3μM 이상, 3.2μM 이상, 3.4μM 이상, 3.6μM 이상, 3.71μM 이상, 3.8μM 이상, 4μM 이상, 4.5μM 이상, 5μM 이상, 6μM 이상, 8μM 이상, 9μM 이상, 10μM 이상, 10.5μM 이상, 11μM 이상, 11.1μM 이상, 12μM 이상, 13μM 이상, 15μM 이상, 18μM 이상, 20μM 이상, 25μM 이상, 30μM 이상, 32μM 이상, 33.3μM 이상, 34μM 이상, 36μM 이상, 38μM 이상, 40μM 이상, 50μM 이상, 60μM 이상, 70μM 이상, 80μM 이상, 90μM 이상, 100μM 이상, 120μM 이상, 140μM 이상, 160μM 이상 또는 180μM 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 농도는 200μM이하, 180μM이하, 160μM이하, 140μM이하, 120μM이하, 100μM이하, 80μM이하, 60μM이하, 40μM이하, 35μM이하, 34μM이하, 33.3μM이하, 32μM이하, 30μM이하, 25μM이하, 20μM이하, 15μM이하, 14μM이하, 12μM이하, 11.1μM이하, 10μM이하, 8μM이하, 6μM이하, 4μM이하, 3.71μM이하, 3μM이하, 2μM이하, 1.5μM이하, 1.3μM이하, 1.23μM이하, 1.2μM이하, 1.1μM이하, 1μM이하, 0.8μM이하, 0.6μM이하, 0.5μM이하, 0.45μM이하, 0.41μM이하, 0.4μM이하, 0.35μM이하, 0.3μM이하, 0.2μM이하, 0.1μM이하 또는 0.08μM이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 80mg/kg/일일 수 있다. 일 측면에서, 상기 투여량은 0.0001 mg/kg/일 이상, 0.001mg/kg/일 이상, 0.01mg/kg/일 이상, 0.1mg/kg/일 이상, 0.5mg/kg/일 이상, 1mg/kg/일 이상, 5mg/kg/일 이상, 10mg/kg/일 이상, 20mg/kg/일 이상, 30mg/kg/일 이상, 50mg/kg/일 이상, 60mg/kg/일 이상, 또는 70mg/kg/일 이상일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 투여량은 80mg/kg/일 이하, 70mg/kg/일 이하, 60mg/kg/일 이하, 50mg/kg/일 이하, 40mg/kg/일 이하, 30mg/kg/일 이하, 20mg/kg/일 이하, 10mg/kg/일 이하, 5mg/kg/일 이하, 3mg/kg/일 이하, 1mg/kg/일 이하, 0.5mg/kg/일 이하, 0.1mg/kg/일 이하, 0.05mg/kg/일 이하, 0.01mg/kg/일 이하, 0.005mg/kg/일 이하, 0.001mg/kg/일 이하, 또는 0.0005mg/kg/일 이하일 수 있다.
또 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 망막세포 및 시신경 보호는 안독성으로부터의 보호일 수 있다. 일 측면에서 상기 안독성은 산화적 스트레스에 의한 것일 수 있다. 상기 산화적 스트레스를 유발하는 원인은 제한되지 않으나, 과산화수소가 세포에 미치는 것과 같거나 유사한 방식으로 스트레스를 유발하는 원인은 모두 포함된다.
본 명세서에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 또는 경질 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구투여, 직장투여, 정맥, 근육, 피하 주사 등에 의해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 조성물은, 그다지 심각한 독성 및 부작용은 없으므로 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 찰콘 유도체 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 찰콘 유도체의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 찰콘 유도체를 포함하는 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 찰콘 유도체를 포함하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예, 실험예, 제형예 등을 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 예는 본 발명의 일 측면을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 예 만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] (E)-1-1(2,4-디히드록시페닐)-3-페닐프로포-2-엔-1-온(BS1)의 합성
본 발명의 일 측면에 따른 찰콘 유도체를 제조하는 일반적인 과정은 하기 그림과 같다.
즉, 화합물 1(상기 그림의 1)과 화합물 2(상기 그림의 2)를 에탄올에 녹인 후 8N 수산화나트륨 용액을 처리하여 반응시킨 뒤 화합물 3(상기 그림의 3)을 칼럼크로마토 그래피 방법으로 얻어낸다. 이때 사용하는 장비는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것을 사용하는 것으로 충분하다. 얻어진 화합물 3을 1N HCl/MeOH 로 처리하여 환류한 후 이를 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(상기 그림의 4)를 얻는다.
상기와 같은 방식으로 2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol) 을 에탄올(4mL)에 녹인 후 벤즈알데히드(22mg, 0.208mmol)를 처리한 다음, 8N 수산화나트륨(1mL)을 처리하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 pH 7로 조절한 다음, 에틸아세테이트 (20mL X 3) 와 물(20mL)로 추출한 후 유기용매는 감압 증발시켰다.
반응물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피를 활용하여 초산에틸:헥산=1:8로 분리 정제한 후 이를 1N HCl (1mL) 과 CH3OH (1mL)으로 녹인 후 50도씨에서 가열 교반하였다. 이후, 칼럼크로마토그래피를 활용하여 초산에틸:헥산=1:5로 분리 정제한 후 하기 화합물 1의 화합물((E)-1-1(2,4-디히드록시페닐)-3-페닐프로포-2-엔-1-온, BS1, 16mg, 수율 32%)을 획득하였다. 이때 사용하는 장비는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것을 사용하는 것으로 충분하다.
[화학식 1]
하기 NMR 데이터는 브루커 어벤스 400 MHz(Bruker Avance 400 MHz)를 이용하여 확인한 것이며, 시중에서 구할 수 있는 일반적인 NMR 설비를 이용하는 것도 가능하다.
1H-NMR (CDCl3) : d 13.4 ppm (s, 1H), 12.7ppm (s, 1H), 7.91 ppm (d, J=15.2 Hz, 7.86 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 ppm-7.60 ppm (m, 3H), 7.59 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.50 ppm-7.40 ppm (m, 3H), 6.46 ppm (s, 1H), 6.41 ppm (m, 1H). 13C-NMR (CDCl3) : d 192.04 ppm, 166.4 ppm, 165.1 ppm, 144.7 ppm, 134.7 ppm, 133.1 ppm, 132.1 ppm, 130.7 ppm, 129.0 ppm, 128.6 ppm, 120.3, 114.5 ppm, 114.3 ppm, 107.9 ppm, 103. 8 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C15H13O3 [M+H]=241.08 found 241.1.
[실시예 2] (E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온 (BS2)의 합성
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 4-메톡시벤즈알데히드(28.3mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 하기 화학식 2의 화합물((E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS2, 14mg, 수율 25%)을 획득하였다.
[화학식 2]
1H-NMR (CDCl3) : d 7.83-7.78 ppm (2H, m), 7.59 ppm (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.92 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 ppm (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.84 ppm (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.9, 156.9, 164.5, 161.7, 144.0, 131.8, 130.3, 127.6, 118.0, 114.4, 113.6, 108.3, 103.2, 55.4, 29.6 ESI-MS: m/z calcd for C15H13O3 [M+H]=271.09 found 271.1.
[실시예 3] (E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온 (BS3)의 합성
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 3,4-디메톡시벤즈알데히드(34.5mg, 0.208mmol)를 이용하여, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 하기 화학식 3의 화합물((E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS3, 20mg, 수율 32.3%)을 획득하였다.
[화학식 3]
1H-NMR (CDCl3) : d 7.85 ppm-7.65 ppm (m, 2H), 7.38 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.18 ppm (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12 ppm (s, 1H), 6.85 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.40 ppm-6.25 ppm (m, 2H), 3.88 ppm (s, 3H), 3.86 ppm (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.8 ppm, 165.8 ppm, 164.7 ppm, 151.4 ppm, 149.1 ppm, 144.2 ppm, 131.8 ppm, 127.8 ppm, 123.3 ppm, 118.2 ppm, 113.5 ppm, 111.2 ppm, 110.2 ppm, 108.3 ppm, 103.1 ppm, 55.9 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C17H17O5 [M+H]=301.09 found 301.1.
[실시예 4] (E)-3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온 (BS5)의 합성
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 2-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드(50.5mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 하기 화학식 5의 화합물((E)-3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온, BS5, 40mg, 수율 51%)을 획득하였다.
[화학식 4]
1H-NMR (CDCl3) : d 8.09 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.76 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.17 ppm (s, 1H), 7.06 ppm (s, 1H), 6.39 ppm (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.34 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.92 ppm (s, 3H), 3.88 ppm (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.5 ppm, 166.1 ppm, 164.9 ppm, 153.5 ppm, 151.5 ppm, 148.6 ppm, 142.4 ppm, 131.9 ppm, 126.8 ppm, 121.0 ppm, 118.2 ppm, 115.8 ppm, 109.6 ppm, 108.4 ppm, 103.1 ppm, 56.2 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C17H16BrO5 [M+H]=379.01 found 379.1.
[실시예 5] (E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온(BS6)의 합성
[화학식 5]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 4-히드록시벤즈알데히드(25.4mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 6의 화합물((E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS6, 14mg, 수율 26%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.83 ppm-7.74 ppm (m, 2H), 7.50 ppm (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.83 ppm (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 ppm-6.34 ppm (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3) : d 192.0 ppm, 164.5 ppm, 159.6 ppm, 144.5 ppm, 131.8 ppm, 130.5 ppm, 127.8 ppm, 126.5 ppm, 117.2 ppm, 115.9 ppm, 113.6 ppm, 108.2 ppm, 103.1 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C15H13O4 [M+H]=257.09 found 257.1.
[실시예 6] (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3-히드로-4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온(BS7)의 합성
[화학식 6]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 4-메톡시-3-히드록시벤즈알데히드(31.6mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 7의 화합물((E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3-히드로-4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS7, 14mg, 수율 24%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.85 ppm-7.75 ppm (m, 2H), 7.39 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.18 ppm (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.11 ppm (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95 ppm-6.85 ppm (m, 2H), 6.35 ppm (m, 1H), 3.93 ppm (s, 3H). ESI-MS: m/z calcd for C16H15O4 [M+H]=287.08 found 287.1.
[실시예 7] (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온(BS8)의 합성
[화학식 7]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(40.8mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 8의 화합물((E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS8, 16mg, 수율 23.3%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.78 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.42 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.84 ppm (s, 2H), 6.42 ppm (dd, J=8.4 Hz, 2Hz, 1H), 6.34 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.89 ppm (s, 6H), 3.85 ppm (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.6 ppm, 165.9 ppm, 164.9 ppm, 153.4 ppm, 144.2 ppm, 140.3 ppm, 131.9 ppm, 130.4 ppm, 119.7 ppm, 113.5 ppm, 108.4 ppm, 105.8 ppm, 103.1 ppm, 60.9 ppm, 56.2 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C18H19O6 [M+H]=331.09 found 331.1.
[실시예 8] (E)-3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온(BS9)의 합성
[화학식 8]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 3,5-디메톡시-4-브로모벤즈알데히드(50.7mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 9의 화합물((E)-3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS9, 20mg, 수율 25%)을 획득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : d 13.4 ppm (s, 1H), 10.9 ppm (s, 1H), 8.25 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.79 ppm (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.46 ppm (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.32 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H). 3.94 ppm (s, 6H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.4, 165.0, 156.8, 143.4, 135.2, 133.3, 122.1, 113.0, 108.2, 105.6, 102.6, 102.5, 56.7. ESI-MS: m/z calcd for C17H15BrO5 [M+H]=379.01 found 379.1.
[실시예 9] (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(9-에틸-9H-카바졸-2-릴)프로포-2-엔-1-온(BS10)의 합성
[화학식 9]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 3,4-디메톡시벤즈알데히드(46.4mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 10의 화합물((E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(9-에틸-9H-카바졸-2-릴)프로포-2-엔-1-온, BS10, 30mg, 수율 40.5%) 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 8.20 ppm-8.05 ppm (m, 2H), 8.00 ppm(m, 1H), 7.90 ppm-7.75 ppm (m, 2H), 7.60 ppm (m, 1H), 7.55 ppm-7.38 ppm (m, 5H), 6.48 ppm (m, 2H), 4.37 ppm (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 ppm (q, J=7.2 Hz, 3H). ESI-MS: m/z calcd for C23H20NO3 [M+H]=358.14 found 358.1.
[실시예 10] (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로포-2-엔-1-온(BS11)의 합성
[화학식 10]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드(31.0mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 11의 화합물((E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로포-2-엔-1-온, BS11, 32mg, 수율 54.4%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.79-7.75 ppm (m, 2H), 7.49 ppm (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 ppm (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.64 ppm (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.37 ppm (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.30 ppm (d, J=2 Hz, 1H). ESI-MS: m/z calcd for C23H18NO3 [M+H]=284.12 found 284.1.
[실시예 11] (E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-닐)프로포-2-엔-1-온(BS12)의 합성
[화학식 11]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 나프틸알데히드(32.4mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 12의 화합물((E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-닐)프로포-2-엔-1-온, BS12, 24mg, 수율 24%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.82 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.71 ppm-7.61 ppm (m, 4H), 7.53 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.37 ppm-7.35 ppm (m, 2H), 6.28 ppm (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.22 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H). ESI-MS: m/z calcd for C19H15O3 [M+H]=291.09 found 291.1.
[실시예 12] (E)-3-([1,1'-비페닐]-4-닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온(BS13)의 합성
[화학식 12]
2,4-디메톡시메톡시아세토페논(50mg, 0.208mmol)과 4-페닐벤즈알데히드(37.8mg, 0.208mmol)를 이용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 상기 화학식 13의 화합물((E)-3-([1,1'-비페닐]-4-닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온, BS13, 16mg, 수율 24.3%)을 획득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : d 7.76 ppm (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.71 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 ppm-7.43 ppm (m, 6H), 7.37 ppm-7.24 ppm (m, 3H), 6.33 ppm (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.27 ppm (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 2H), 6.19 (d, J=2.4 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3) : d 191.8 ppm, 143.7 ppm, 143.4 ppm, 140.1 ppm, 133.8 ppm, 133.0 ppm, 132.0 ppm, 129.1 ppm, 127.6 ppm, 127.05 ppm, 120.4 ppm, 108.5 ppm, 108.4 ppm, 103.2 ppm, 102.9 ppm. ESI-MS: m/z calcd for C21H17O3 [M+H]=317.11 found 317.1.
[실험예 1] 망막 및 시신경 보호 효과 확인
R28 안구 전구 세포(망막 전구 세포, retinal precursor cell, KIST 정상훈 박사팀에서 기부받았으나, 미국 Rochester대학교, Gail M. Seigel 박사 연구실 등에서 상업적으로 판매되고 있어 시중에서 용이하게 입수 가능)를 DMEM 배지(thermos science사)에서 10% 소태혈청(Gibco사) 조건에서 배양하였으며 3일에 한번씩 계대 배양하였다. 이후, 14,000개의 세포를 96웰에 분주하고 22시간 내지 24시간 배양한 후 세포가 80% confluent인 시점에, DMSO에 용해시킨 상기 실시예의 화합물을 시료로 처리하고, 2시간 후 H2O2 (500 μM)을 처리한 다음 24시간 배양하고 MTT 시약을 사용하여 세포 생존율(cell viability)을 확인하였다.
그 결과, 하기 표 1과 같이 나타났다.
| 번호 | 화합물 | 농도 | R28 세포 생존율(cell viability, % ± SD), 10시간 | R28세포 생존율(cell viability, % ± SD, 24시간) |
| 1 | BS1 | H2O2 | 60.30 ± 2.43 | 47.90 ± 3.42 |
| 100μM | 13.31 ± 2.10 | 0.86 ± 0.25 | ||
| 33.3μM | 42.71 ± 0.78 | 4.71 ± 3.73 | ||
| 11.1μM | 67.66 ± 8.08 | 16.72 ± 5.67 | ||
| 3.71μM | 82.51 ± 3.21 | 24.76 ± 2.30 | ||
| 1.23μM | 96.45 ± 2.10 | 47.26 ± 2.17 | ||
| 0.41μM | 97.57 ± 12.40 | 56.44 ± 1.58 | ||
| 2 | BS2 | H2O2 | 60.30 ± 2.43 | 47.90 ± 3.42 |
| 100μM | 28.80 ± 7.68 | 5.48 ± 3.00 | ||
| 33.3μM | 44.78 ± 2.62 | 4.73 ± 1.01 | ||
| 11.1μM | 60.26 ± 1.21 | 19.37 ± 2.28 | ||
| 3.71μM | 70.67 ± 2.07 | 41.08 ± 4.06 | ||
| 1.23μM | 84.38 ± 3.35 | 53.79 ± 1.65 | ||
| 0.41μM | 87.60 ± 0.57 | 63.97 ± 2.26 | ||
| 3 | BS3 | H2O2 | 60.30 ± 2.43 | 47.90 ± 3.42 |
| 100μM | 24.55 ± 2.43 | 9.31 ± 0.28 | ||
| 33.3μM | 37.40 ± 6.14 | 3.55 ± 0.76 | ||
| 11.1μM | 49.85 ± 1.94 | 14.58 ± 3.59 | ||
| 3.71μM | 66.32 ± 2.86 | 43.41 ± 0.39 | ||
| 1.23μM | 72.10 ± 2.53 | 54.21 ± 0.78 | ||
| 0.41μM | 72.68 ± 5.23 | 61.68 ± 8.81 | ||
| 4 | BS5 | H2O2 | 60.30 ± 2.43 | 47.90 ± 3.42 |
| 100μM | 83.56 ± 11.41 | 81.96 ± 4.49 | ||
| 33.3μM | 93.20 ± 14.76 | 77.33 ± 13.0 | ||
| 11.1μM | 72.60 ± 17.41 | 75.69 ± 11.7 | ||
| 3.71μM | 102.26 ± 20.79 | 88.39 ± 0.39 | ||
| 1.23μM | 103.94 ± 11.78 | 90.09 ± 2.78 | ||
| 0.41μM | 116.11 ± 3.30 | 91.08 ± 1.98 | ||
| 5 | BS6 | H2O2 | 54.59 ± 4.80 | 50.66 ± 0.77 |
| 100μM | 19.95 ± 13.06 | 4.02 ± 1.46 | ||
| 33.3μM | 22.16 ± 4.18 | 6.19 ± 3.75 | ||
| 11.1μM | 35.46 ± 1.11 | 21.36 ± 1.63 | ||
| 3.71μM | 55.93 ± 7.96 | 56.12 ± 9.21 | ||
| 1.23μM | 62.88 ± 5.84 | 66.21 ± 7.93 | ||
| 0.41μM | 56.67 ± 1.12 | 76.62 ± 11.7 | ||
| 6 | BS7 | H2O2 | 54.59 ± 4.80 | 50.66 ± 0.77 |
| 100μM | 67.69 ± 5.69 | 67.33 ± 8.47 | ||
| 33.3μM | 85.62 ± 3.62 | 66.73 ± 2.70 | ||
| 11.1μM | 74.78 ± 4.15 | 62.34 ± 27.0 | ||
| 3.71μM | 65.14 ± 1.22 | 69.30 ± 2.53 | ||
| 1.23μM | 65.13 ± 0.61 | 64.65 ± 6.3 | ||
| 0.41μM | 59.26 ± 4.74 | 69.82 ± 6.02 | ||
| 7 | BS8 | H2O2 | 54.59 ± 4.80 | 50.66 ± 0.77 |
| 100μM | 3.95 ± 0.80 | 2.66 ± 0.43 | ||
| 33.3μM | 18.71 ± 1.13 | 2.04 ± 1.24 | ||
| 11.1μM | 36.97 ± 11.91 | 29.23 ± 4.84 | ||
| 3.71μM | 51.83 ± 3.39 | 68.58 ± 17.2 | ||
| 1.23μM | 65.90 ± 4.17 | 75.99 ± 14.2 | ||
| 0.41μM | 60.14 ± 6.01 | 77.98 ± 3.69 | ||
| 8 | BS9 | H2O2 | 54.59 ± 4.80 | 50.66 ± 0.77 |
| 100μM | 40.16 ± 5.82 | 27.28 ± 6.22 | ||
| 33.3μM | 29.97 ± 9.91 | 12.57 ± 0.40 | ||
| 11.1μM | 19.38 ± 1.09 | 29.62 ± 27.18 | ||
| 3.71μM | 64.01 ± 23.83 | 85.34 ± 2.49 | ||
| 1.23μM | 68.18 ± 13.60 | 80.46 ± 13.1 | ||
| 0.41μM | 46.91 ± 18.04 | 75.90 ± 23.4 | ||
| 9 | BS10 | H2O2 | 54.59 ± 4.80 | 50.66 ± 0.77 |
| 100μM | 11.00 ± 1.21 | 7.75 ± 0.71 | ||
| 33.3μM | 43.98 ± 2.69 | 27.50 ± 2.98 | ||
| 11.1μM | 62.56 ± 4.68 | 41.02 ± 1.97 | ||
| 3.71μM | 56.26 ± 7.29 | 50.35 ± 4.51 | ||
| 1.23μM | 68.47 ± 1.21 | 65.46 ± 6.11 | ||
| 0.41μM | 83.87 ± 5.71 | 68.20 ± 6.77 | ||
| 10 | BS11 | H2O2 | 43.73 ± 1.66 | 40.91 ± 0.45 |
| 100μM | 40.94 ± 5.77 | 30.52 ± 4.38 | ||
| 33.3μM | 77.24 ± 14.98 | 58.56 ± 4.73 | ||
| 11.1μM | 72.02 ± 7.13 | 53.26 ± 2.01 | ||
| 3.71μM | 74.63 ± 9.71 | 64.99 ± 1.48 | ||
| 1.23μM | 75.99 ± 8.08 | 74.67 ± 16.0 | ||
| 0.41μM | 77.80 ± 5.15 | 74.97 ± 7.94 | ||
| 11 | BS12 | H2O2 | 43.73 ± 1.66 | 40.91 ± 0.45 |
| 100μM | 51.54 ± 9.42 | 26.98 ± 5.15 | ||
| 33.3μM | 36.23 ± 5.66 | 19.15 ± 3.45 | ||
| 11.1μM | 38.49 ± 4.17 | 8.010 ± 0.90 | ||
| 3.71μM | 55.40 ± 0.68 | 40.56 ± 6.06 | ||
| 1.23μM | 70.12 ± 11.48 | 47.78 ± 2.60 | ||
| 0.41μM | 64.82 ± 6.11 | 49.99 ± 8.65 | ||
| 12 | BS13 | H2O2 | 43.73 ± 1.66 | 40.91 ± 0.45 |
| 100μM | 43.73 ± 3.68 | 2.349 ± 1.02 | ||
| 33.3μM | 49.88 ± 5.86 | 47.30 ± 14.1 | ||
| 11.1μM | 62.24 ± 5.27 | 45.22 ± 10.1 | ||
| 3.71μM | 77.21 ± 6.58 | 55.84 ± 6.31 | ||
| 1.23μM | 77.61 ± 6.58 | 46.90 ±13.36 | ||
| 0.41μM | 79.33 ± 6.21 | 56.99 ± 12.13 |
상기 표 1을 통하여, 상기 실시예의 각 화합물은 산화스트레스로부터 R28 세포를 보호하는 효과가 뛰어남을 알 수 있었다. 이를 통해 상기 실시예의 각 화합물이 산화스트레스로부터 시신경 세포 및 망막 세포를 보호하는 효과가 뛰어나다는 점을 알 수 있고, 녹내장, 당뇨병성 망막 증후군, 노인성 황반변성 등과 같이 산화스트레스에 의한 시신경 세포 및 망막 세포 손상 및 사멸이 일어나는 안 질환은 상기 실시예의 각 화합물을 이용하여 효과적으로 예방, 개선 및 치료할 수 있음을 알 수 있다.
하기 제형예는 본 발명의 일 측면에 따른 화합물을 이용한 제형의 예시일 뿐, 본 발명이 하기 제형예에 한정되는 것이 아님은 통상의 기술자에게 자명하다.
[제형예 1] 연질 캡슐
상기 실시예의 찰콘 유도체 5mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조하였다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 발명의 일 측면에 따른 조성물이 함유된 연질 캡슐을 제조하였다.
[제형예 2] 정제
실시예의 찰콘 유도체 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 상기 조성물을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 3] 드링크제
실시예의 찰콘 유도체 5mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 충진하였다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
[제형예 4] 과립제
실시예의 찰콘 유도체 6mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
[제형예 5] 주사제
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 각 실시예의 찰콘 유도체 | 10-30 mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[제형예 6] 건강기능식품
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 각 실시예의 찰콘 유도체 | 20mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 70μg |
| 비타민 E | 1.0mg |
| 비타민 B1 | 0.13mg |
| 비타민 B2 | 0.15mg |
| 비타민 B6 | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 0.2μg |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10μg |
| 니코틴산아미드 | 1.7mg |
| 엽산1 | 50μg |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 7] 건강 음료
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예의 찰콘 유도체 | 1000mg |
| 구연산 | 1000mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 1g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
Claims (12)
- 하기 화학식 14의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 망막세포 및 시신경 세포 보호용 조성물:
[화학식 14]
상기 R0는 비치환 또는 치환된 벤젠, 비치환 또는 치환된 카바졸, 또는 치환 또는 비치환된 나프탈렌이고,
상기 R0가 상기 치환된 벤젠인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 15의 찰콘 유도체이며, 상기 R0가 상기 치환된 카바졸인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 16의 찰콘 유도체이고, 상기 R0가 상기 치환된 나프탈렌인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 17의 찰콘 유도체이며;
[화학식 15]
상기 화학식 15에서 R1, R2, R4 또는 R5는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 할로겐 원소 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이고,
R3는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 할로겐 원소, 벤젠, 페놀기, 또는 1차 내지 3차 아민이며;
[화학식 16]
상기 R6는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이며;
[화학식 17]
상기 R7 또는 R8은 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이다. - 하기 화학식 14의 구조를 갖는 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 안질환, 망막질환 및 시신경 질환 예방 및 치료용 조성물:
[화학식 14]
상기 R0는 비치환 또는 치환된 벤젠, 비치환 또는 치환된 카바졸, 또는 비치환 또는 치환된 나프탈렌이고,
상기 R0가 상기 치환된 벤젠인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 15의 찰콘 유도체이며, 상기 R0가 상기 치환된 카바졸인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 16의 찰콘 유도체이고, 상기 R0가 상기 치환된 나프탈렌인 경우 상기 찰콘 유도체는 하기 화학식 17의 찰콘 유도체이며;
[화학식 15]
상기 화학식 15에서 R1, R2, R4 또는 R5는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 할로겐 원소, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이고,
R3는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, C1 내지 C5의 알콕시기, 할로겐 원소, 벤젠, 페놀기, 또는 1차 내지 3차 아민이며;
[화학식 16]
상기 R6는 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이며;
[화학식 17]
상기 R7 또는 R8은 H, OH, C1 내지 C5의 알킬기, 또는 C1 내지 C5의 알콕시기이다. - 제1항에 있어서, 상기 망막세포 및 시신경 세포 보호는 산화스트레스로부터의 시신경 세포 보호인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 망막세포 및 시신경 세포는 망막 전구 세포인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 안질환, 망막질환 및 시신경 질환은 산화스트레스에 기인한 안질환, 망막질환 및 시신경 질환인, 조성물.
- 제2항에 있어서 상기 안질환, 망막질환 및 시신경 질환은 녹내장, 당뇨성 망막증후군, 노인성 황반변성, 녹내장성 시야 협착, 녹내장성 시신경 위축, 녹내장성 시신경증, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 동맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 색소 변성증, 미숙아 망막증, 망막박리, 망막 색소 상피 박리, 레베르병, 및 허혈성 시신경증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 1차 내지 3차 아민의 각각의 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R3 중 하나 이상이 할로겐 원소일 경우 F, Cl, Br 또는 I인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 찰콘 유도체는,
(E)-1-1(2,4-디히드록시페닐)-3-페닐프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드로페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드로페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3-히드로-4-메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(9-에틸-9H-카바졸-2-릴)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로포-2-엔-1-온;
(E)-1-(2,4-디히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-닐)프로포-2-엔-1-온; 및
(E)-3-([1,1'-비페닐]-4-닐)-1-(2,4-디히드록시페닐)프로포-2-엔-1-온
으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 내에서 상기 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 농도는 0.05μM 내지 200μM인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 찰콘 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 80mg/kg/일인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20040104566A (ko) | 2002-04-30 | 2004-12-10 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 안압 저하 및 녹내장성 망막병증/시신경병증 치료를 위한특유의 수단으로서의 결합 조직 성장 인자 (ｃｔｇｆ)의활성 및/또는 발현 조절, 저해, 또는 변조제 |
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