KR20190116099A - 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

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KR20190116099A
KR20190116099A KR1020190038965A KR20190038965A KR20190116099A KR 20190116099 A KR20190116099 A KR 20190116099A KR 1020190038965 A KR1020190038965 A KR 1020190038965A KR 20190038965 A KR20190038965 A KR 20190038965A KR 20190116099 A KR20190116099 A KR 20190116099A
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임정호
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Abstract

본 발명은 비만 및 당뇨를 포함하는 대사증후군의 예방 및 치료 효능이 우수한 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

Description

3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{3-phenyl-2,8-dihydropyrano[2,3-f]chromene derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}
본 명세서는 2018년 4월 3일에 한국특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2018-0038894호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 발명에 포함된다. 본 발명은 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
인체 내에는 약 200억 개 이상의 지방 세포가 존재하며, 인체에 에너지의 공급이 에너지의 수요보다 월등히 많을 경우에는 인체 내 지방세포에 중성지방으로 저장되었다가, 에너지가 고갈될 경우에 유리 지방산과 포도당으로 분해되어 에너지원으로 이용된다. 현대인의 약 30 내지 40% 정도가 가지고 있는 비만은 이러한 과정의 불균형으로 인해 과도한 에너지의 축적이 일어날 때 발생되며, 지방 세포의 크기가 커지거나 그 수가 증가하는 현상으로 나타난다.
비만은 오랜 기간 동안 에너지 소비량에 비해 과다한 영양을 섭취할 경우 에너지 불균형에 의해 유발되므로 당뇨병, 지방간, 이상지혈증 등은 물론이고, 성기능 장애, 관절염, 심혈관계 질환, 수면 무호흡증 등의 발병률도 증가시키며, 담석증 및 일부 암의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 이로 인하여 세계보건기구(WHO)는 비만을 각종 대사성 질환(성인병)을 유발하는 원인으로 규정하고 있으며, 비만은 당뇨의 원인이 되기도 하고, 반대로 당뇨환자들은 인슐린 저항성으로 인하여 비만 상태로 발전하기도 하는 등 비만 및 당뇨는 근본적으로 서로 영향을 주는 질병이라고 할 수 있다.
대사증후군(metabolic syndrome)은 각종 심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것이다. 이는 인슐린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사 이상과 임상 양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 개념으로서, 비만, 당뇨병, 지방간, 및 고중성 지방혈증(hypertriglyceridemia)과 같은 위험 인자가 함께 증가하는 증후군을 지칭한다. 따라서, 대사증후군이 있는 경우 심혈관 질환 혹은 제2형 당뇨병의 발병 위험도가 증가된다.
인슐린 저항성은 인슐린이 체내에서 정상적으로 분비됨에도 불구하고 인슐린이 수행하는 포도당의 세포 내 공급작용이 정상적으로 발생하지 않는 현상을 의미한다. 혈액 중의 포도당이 세포 내로 들어가지 못해 고혈당 증세를 보이게 되고, 세포는 포도당이 부족해 정상 기능을 수행하지 못하므로, 결국 대사증후군 증상이 나타나게 된다.
이렇게 발병하는 당뇨 증상은 인슐린 부족에서 비롯된 제1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨)과 구분하여 제2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨: NIDDM)이라 부른다. 이런 이유로, 제2형 당뇨병을 치료하는 가장 바람직한 방법은 인슐린 저항성을 개선하여 인슐린이 정상적인 기능을 수행할 수 있도록 유도하는 것이다. 그럼에도 불구하고, 아직까지는 인슐린 저항성을 개선하는 치료제는 거의 개발되지 않은 실정이다.
현재 사용되거나 개발되고 있는 대부분의 제2형 당뇨병 치료제는 인슐린 저항성으로 인하여 상실된 인슐린 기능을 보충하기 위해서 인슐린 분비량을 늘리는 것을 목표로 하고 있다. 그러나 우리 몸에서 인슐린 분비량이 늘어나면 비만 및 염증을 유발하는 것은 물론이고, 암 발생율이 증가하는 등 다양한 부작용을 수반하기 때문에 근본적으로 인슐린 저항성 문제를 개선하지 않으면 일시적인 혈당 정상화는 기대할 수 있으나 건강은 점점 더 악화될 뿐이다. 이런 이유로, 인슐린 저항성을 개선하여 혈당을 정상화시킬 수 있는 제2형 당뇨병 치료제에 대한 사회적 요구는 점점 더 절실한 실정이다.
한편, 특허문헌 1은 피라노크로메닐페놀 유도체가 고지혈증, 지방간, 당대사 이상, 당뇨병 및 비만을 포함한 대사증후군의 예방 및 치료에 효과적이며, 항염증 작용 등의 효과가 있는 것을 개시하고 있다.
1. 대한민국 공개특허 10-2015-0075030
본 발명의 일 실시상태는 비만 및 당뇨를 포함하는 대사증후군의 예방 및 치료 효능이 우수한 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실시상태는 비만, 제2형 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등과 같은 대사증후군의 예방 및 치료 효능이 우수한 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시상태는 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
점선은 선택적 이중결합이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 다른 실시상태는 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
점선은 선택적 이중결합이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3- f]크로멘 유도체는 비만 및 당뇨를 포함하는 대사증후군의 예방 및 치료 효능이 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물 Ⅱ-1의 투여 기간에 따른 마우스의 체중 증가 정도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물의 투여 후 경과 시간(min)에 따른 마우스의 혈당의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물의 투여 후 경과 시간(week)에 따른 마우스의 혈당의 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 제공된다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
점선은 선택적 이중결합이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
상기한 "선택적 이중결합"이라 함은 경우에 따라 단일결합이거나 이중결합일 수 있음을 의미한다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 비만 및 당뇨를 포함하는 대사증후군의 예방 및 치료 효능이 우수하다. 즉, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 항비만 효능이 우수하다. 또한, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 항당뇨 효능이 우수하다. 또한, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 항비만 및 항당뇨 효능이 우수하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ에서, 상기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2-에틸부틸이고; R2는 히드록시기이며; R3는 수소 원자이고; R4 및 R5는 각각 메틸일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ에서, 상기 R1은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 또는 2-에틸부톡시이고; R2는 히드록시기이며; R3는 수소 원자이며; R4 및 R5는 각각 메틸일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
<화합물 Ⅱ-1>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-2>
<화합물 Ⅱ-3>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-4>
<화합물 Ⅱ-5>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-6>
<화합물 Ⅱ-7>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-8>
<화합물 Ⅱ-9>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-10>
<화합물 Ⅱ-11>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-12>
<화합물 Ⅱ-13>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-14>
<화합물 Ⅱ-15>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-16>
<화합물 Ⅱ-17>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-18>
<화합물 Ⅱ-19>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-20>
<화합물 Ⅱ-21>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-22>
<화합물 Ⅱ-23>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-24>
<화합물 Ⅱ-25>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-26>
<화합물 Ⅱ-27>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-28>
<화합물 Ⅱ-29>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-30>
<화합물 Ⅱ-31>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-32>
<화합물 Ⅱ-33>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-34>
<화합물 Ⅱ-35>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-36>
<화합물 Ⅱ-37>.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 혈당 조절 능력이 탁월하여 당뇨의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가진다. 또한, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 비만의 예방 및 치료 효능이 우수하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 반응식 1을 통해 제조될 수 있으나, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 제조 방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
상기 화학식들에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
P는 치환 또는 비치환된 알릴기; t-부틸다이메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl, TBDMS); t-부틸다이페닐실릴기(tert-butyldiphenylsilyl, TBDPS); 메틸페닐실릴기(methylphenylsilyl); 트리메틸페닐실릴기(trimethylphenylsilyl); MeSO2(methanesulfonyl); p-TsSO2(p-toluenesulfonyl); 또는 트리메틸페닐설포닐기(trimethylphenylsulfonyl)의 보호기를 의미하며; 및
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기, 치환 아릴옥시기, 치환 벤질기 및 치환 알릴기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기 또는 나이트로기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 반응식 1에서 상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 커플링하는 것은 염기 조건에서 진행하는 것이 바람직하며, 약한 염기성 화합물을 촉매로 하여 진행하는 것이 더욱 바람직할 수 있다. 이 경우 분자내 알돌 축합 반응(intramolecular aldol condensation)으로 원하지 않는 화합물이 합성되는 것을 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 약한 염기성 화합물은 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산리튬(Li2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산수소칼륨(KHCO3), 트리에틸아민(triethylamine) 및 피리딘(pyridine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 탄산칼륨이나 탄산나트륨인 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1에서 상기 화학식 3의 화합물을 환원시키는 단계는 케톤의 카르보닐기(-CO-)는 안전하게 유지한 상태로 포밀기(-COH)만을 선택적으로 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 선택적 환원은 L-Selectride {Li[CH(CH3)CH2CH3]3BH}, N-Selectride {NaB[CH(CH3)C2H5]3H}, K-Selectride {K[CH(CH3)CH2CH3]3BH} 및 LS-Selectride {LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H}로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 환원제를 첨가하여 이루어질 수 있다. 상기 환원 반응은 -10℃ 이하에서 이루어지는 것이 바람직하고, -60℃ 이하에서 이루어지는 것이 더욱 바람직하며, -78℃ 이하에서 이루어지는 것이 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1에서 상기 화학식 4의 화합물을 고리화하여 상기 화학식 5의 화합물을 제조하는 반응은 분자내 고리화 반응(intramolecular cyclization)으로서, 하기 반응식 2와 같이 상기 화학식 4의 화합물을 아세토니트릴(CH3CN)에 용해시키고, 트리페닐포스포늄 브로마이드(Ph3P·HBr)를 첨가하는 단계로 시작할 수 있으며, 이의 결과물을 농축시키는 단계 및 상기 농축액을 용해시키고, 소듐 에톡사이드(NaOEt)를 첨가하는 단계로 이루어질 수 있다.
[반응식 2]
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 결과물을 농축시키는 단계 또는 농축액을 용해시키는 단계는 에탄올을 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 1 또는 반응식 2에서 히드록시기의 보호기(P)로 알릴기 또는 그 유사체를 사용한 경우, 하기 반응식 3과 같이 트리스(아세토나이트릴)시클로펜타디에닐루테늄(Ⅱ) 헥사플루오로포스페이트{tris(acetonitrile)cyclopentadienylruthenium(II) hexafluorophosphate}와 퀴날딘산(quinaldic acid)을 촉매로 사용하여, 탈보호기 과정을 진행함으로써, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 3]
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ에서 R2가 히드록시기인 하기 화학식 Ⅱ´로 표시되는 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 반응식 4을 통해 제조될 수 있으나, 그 제조 방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 4]
상기 반응식 4의 화학식에서 R1, R3, R4, 및 R5 각각은 상기 반응식 1의 화학식의 R1, R3, R4, 및 R5와 동일할 수 있다. 또한, 상기 반응식 4의 화학식에서 보호기인 P1, P2는 각각 독립적으로 상기 반응식 1의 화학식의 P와 동일할 수 있다. 또한, 상기 반응식 4에서 커플링 반응, 환원 반응, 고리화 반응 및 탈보호기화 반응은 상기 반응식 1의 커플링 반응, 환원 반응, 고리화 반응 및 탈보호기화 반응과 동일하다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 반응식 5를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
상기 반응식 5의 화학식에서 R1, R3, R4, R5 및 P 각각은 상기 반응식 1의 화학식의 R1, R3, R4, R5 및 P와 동일할 수 있다. 또한, 상기 반응식 5에서 커플링 반응은 상기 반응식 1의 커플링 반응과 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 5에서 화학식 3의 화합물에 염을 첨가하여 벤조인 축합 반응(Benzoin condensation)을 통한 고리화 과정을 진행하여 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 염은 티아졸리움 염(thiazolium salt), 트리아졸리움 염(triazolium salt) 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸리움 염(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazolium salt)일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 5에서 화학식 6의 화합물 내의 카보닐기를 히드록시기로 환원시키는 반응을 통하여, 화학식 7의 화합물을 합성할 수 있다. 구체적으로, 상기 환원반응은 수소화붕소리튬(LiBH4) 또는 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 첨가하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 5에서 환원성 제거 반응은 저원자가 티타늄(low valent titanium; LVT)의 존재 하에 이루어지는 것이 바람직하다. 여기서 저원자가 티타늄이라 함은 사염화티타늄(TiCl4) 또는 삼염화티타늄(TiCl3) 등을 충분한 당량(2 내지 3 당량)의 아연(Zn), 마그네슘(Mg), 리튬(Li) 등과 먼저 반응시킬 때 생성되는 원자가 0 또는 1가의 티타늄 종을 의미한다.
또한, 상기 환원성 제거 반응은 상기 화학식 7의 화합물을 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)에 용해시킨 후 수소화붕소나트륨(LiBH4)을 첨가하고 환류시켜 제조되는 결과물에 아연과 사염화티타늄(TiCl4)를 첨가하고 환류시키는 단계로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅲ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
<화합물 Ⅲ-1>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-2>
<화합물 Ⅲ-3>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-4>
<화합물 Ⅲ-5>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-6>
<화합물 Ⅲ-7>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-8>
<화합물 Ⅲ-9>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-10>
<화합물 Ⅲ-11>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-12>
<화합물 Ⅲ-13>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-14>
<화합물 Ⅲ-15>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-16>
<화합물 Ⅲ-17>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-18>
<화합물 Ⅲ-19>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-20>
<화합물 Ⅲ-21>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-22>
<화합물 Ⅲ-23>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-24>
<화합물 Ⅲ-25>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-26>
<화합물 Ⅲ-27>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-28>
<화합물 Ⅲ-29>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-30>
<화합물 Ⅲ-31>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-32>
<화합물 Ⅲ-33>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-34>
<화합물 Ⅲ-35>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-36>
<화합물 Ⅲ-37>.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 혈당 조절 능력이 탁월하여 당뇨의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가진다. 또한, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 비만의 예방 및 치료 효능이 우수하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 반응식 6를 통해 제조될 수 있으나, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 제조 방법은 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 6]
상기 반응식 6의 화학식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 상기 반응식 1의 화학식의 R1, R2, R3, R4 및 R5와 동일할 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 보호기(P)는 치환 또는 비치환된 벤질기, 알릴기; t-부틸다이메틸실릴기; t-부틸다이페닐실릴기; 메틸페닐실릴기; 트리메틸페닐실릴기; MeSO2; p-TsSO2; 또는 트리메틸페닐설포닐기이고, 상기 화학식 9의 보호기(P1)는 전술한 보호기 중 하나일 수 있으며, 상기 화학식 2의 보호기(P)와 상이할 수 있다. 또한, 상기 반응식 6의 커플링 반응, 고리화 반응 및 환원성 제거반응은 상기 반응식 5의 커플링 반응, 고리화 반응 및 환원성 제거반응과 동일하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 반응식 6에서 수소 첨가반응(H2, Pd/C)을 통하여, 상기 화학식 6의 화합물 내의 디히드로피란 고리의 탄소간 이중결합을 환원시킴과 동시에, 상기 화학식 6의 화합물 내의 보호기(P)를 탈보호기화할 수 있다. 또한, 당업계에서 사용되는 방법을 통해, 상기 화학식 8의 히드록시기를 전술한 보호기로 치환하여, 상기 화학식 9를 제조할 수 있다. 예를 들어 K2CO3와 알릴 브로마이드(1-Bromo-1-propene)을 이용하여 화학식 8의 히드록시기를 보호기화할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 수소화붕소리튬(LiBH4) 또는 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 첨가하여, 상기 화학식 9의 화합물 내의 카보닐기를 히드록시기로 환원시켜 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 유리산과 함께 염을 형성하여, 산 부가염으로 존재할 수 있다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있고, 상기 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 상기 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 무기염으로 존재할 수 있다. 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용되는 무기염을 형성할 수 있다. 상기 무기염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 또는 아연과의 염이 있으나 이에 한정되지 않으며, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 또는 나트륨염이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물을 포함한 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시상태에 따르면, 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
점선은 선택적 이중결합이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 당뇨, 비만 또는 이들의 합병증을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ에서, 상기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2-에틸부틸이고; R2는 히드록시기이며; R3는 수소 원자이고; R4 및 R5는 각각 메틸일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ에서, 상기 R1은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 또는 2-에틸부톡시이고; R2는 히드록시기이며; R3는 수소 원자이며; R4 및 R5는 각각 메틸일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 화학적으로 안정하고, 당뇨의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 비만의 예방 및 치료에 있어서 우수한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅱ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
<화합물 Ⅱ-1>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-2>
<화합물 Ⅱ-3>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-4>
<화합물 Ⅱ-5>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-6>
<화합물 Ⅱ-7>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-8>
<화합물 Ⅱ-9>　　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-10>
<화합물 Ⅱ-11>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-12>
<화합물 Ⅱ-13>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-14>
<화합물 Ⅱ-15>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-16>
<화합물 Ⅱ-17>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-18>
<화합물 Ⅱ-19>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-20>
<화합물 Ⅱ-21>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-22>
<화합물 Ⅱ-23>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-24>
<화합물 Ⅱ-25>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-26>
<화합물 Ⅱ-27>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-28>
<화합물 Ⅱ-29>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-30>
<화합물 Ⅱ-31>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-32>
<화합물 Ⅱ-33>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-34>
<화합물 Ⅱ-35>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅱ-36>
<화합물 Ⅱ-37>.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅲ에서,
R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 Ⅲ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:
<화합물 Ⅲ-1>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-2>
<화합물 Ⅲ-3>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-4>
<화합물 Ⅲ-5>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-6>
<화합물 Ⅲ-7>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-8>
<화합물 Ⅲ-9>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-10>
<화합물 Ⅲ-11>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-12>
<화합물 Ⅲ-13>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-14>
<화합물 Ⅲ-15>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-16>
<화합물 Ⅲ-17>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-18>
<화합물 Ⅲ-19>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-20>
<화합물 Ⅲ-21>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-22>
<화합물 Ⅲ-23>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-24>
<화합물 Ⅲ-25>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-26>
<화합물 Ⅲ-27>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-28>
<화합물 Ⅲ-29>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-30>
<화합물 Ⅲ-31>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-32>
<화합물 Ⅲ-33>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-34>
<화합물 Ⅲ-35>　　　　　　　　　　　　　　<화합물 Ⅲ-36>
<화합물 Ⅲ-37>.
상기 약학적 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 제형은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 경구 투여용 제제 및 주사제로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약학적으로 허용 가능한 담체를 부가하여 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 약학적 활성 성분을 제외한 임의의 구성 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "약학적으로 허용 가능한"이란 조성물 중에 존재하는 다른 구성 성분들과 상호작용하여(예를 들면, 담체들 상호 간 또는 약학적 활성 성분과 담체 간의 상호작용) 약학적으로 바람직하지 않은 변화를 야기하지 않는 성질을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 특정한 투여 제형의 특성, 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 담체의 효과와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에서, 경구 투여용 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 결합제, 활택제(또는 윤활제), 붕해제, 안정화제, 용해 보조제, 감미제, 착색제, 착향제로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
희석제(diluent)는 조성물의 부피를 증량하여 제형에 따른 적절한 크기로 만들기 위해 첨가되는 임의의 부형제를 지칭한다. 상기 희석제는, 전분(예를 들면, 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 전젤라틴화 전분), 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, 저수화 미결정셀룰로오스), 유당(예를 들면, 유당 일수화물, 무수유당, 분무유당), 포도당, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트, 무수인산수소칼슘, 이산화규소 등을 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 부형제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 5 중량% 내지 50 중량% 범위로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 조성물 총량에 대해 10 중량% 내지 35 중량%로 사용될 수 있다.
결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스), 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 결합제는 상기 약학적 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량%로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
붕해제(disintegrant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분와 같은 전분 또는 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 과 같은 클레이(clay), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산나트륨 또는 알긴산과 같은 알긴류, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨과 같은 가교 셀룰로오스, 구아검, 잔탄검과 같은 검, 가교 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)과 같은 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산과 같은 비등성 제제를 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 붕해제를 약학적 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량% 내외로 사용할 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 4 중량% 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.
활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산, 스테아린산의 금속염(마그네슘염 또는 칼슘염 등), 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴비헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 활택제는 약학적 조성물 총량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%로 사용될 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
흡착제(adsorbant)는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당 또는 가교 폴리비닐피롤리돈을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
안정화제(stabilizer)는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산 또는 프로필갈레이트와 같은 항산화제, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 또는 사이클로덱스트린와 같은 당류의 환상화합물, 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산 또는 글루쿠론산과 같은 유기산 중 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
선택적으로, 상기 약학적 조성물에는 미각을 돋구어 기호성을 증진시키기 위한 공지의 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로오스, 수크로오스, 프럭토오스, 에리스리톨, 아세설팜 칼륨, 당 알코올, 벌꿀, 소르비톨 또는 아스파르탐과 같은 감미제를 첨가하여, 쓴맛을 보다 효과적으로 은폐시키고 제제의 안정성 및 품질을 유지할 수 있다. 또한, 구연산, 구연산나트륨과 같은 산미제, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소가 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제제, 반고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 산제, 세립, 과립, 용액 또는 현탁액 재구성용 분말, 로젠지, 웨이퍼, 구강필름 (oral strip) 드라제(dragee) 및 츄잉검(chewable gum) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭서제, 주정제, 방향수제, 레모네이드제, 엑스제, 침전제, 틴크제 및 약유제를 포함한다. 반고형 제제는 에어로졸, 크림, 겔(gel) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약학적 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 언급된 제제에 사용되는 담체와 제제의 제조방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 바에 따라 선택하고 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science 최신판에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 및 투여시기는 투여대상의 나이, 성별, 상태, 체중, 투여경로, 투여 횟수, 약의 형태에 따라서 달라질 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏ 이다. 상기 투여량은 질환이 종류, 암의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 목적하는 효과를 얻기 위하여, 유효성분으로서 성인을 기준으로 1 일 총 투여량이 화합물로서 0.1 내지 1000 ㎎/㎏이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다. 상기 투여량은 치료 또는 예방하고자 하는 질병의 종류, 질병의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중, 건강상태 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 전체 조성물 총 중량에 대해 약 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4 -(8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(8,8- dimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3- yl )benzene-1,3- diol } (화합물 Ⅱ- 1)의 합성
1- 1: 5 -(2-(2,4- 비스알릴옥시페닐 )-2- 옥소에톡시 )-2,2-디메틸-2 H - 크로멘 -6-카발데히드 {5-(2-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-2- oxoethoxy )-2,2- dimethyl -2H-chromene-6-carbaldehyde}의 제조
5-히드록시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 {5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromene-6-carbaldehyde} 4.08 g (20.0 mmol)과 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-브로모에탄온 {1-(2,4-bis(allyloxy)phenyl)-2-bromoethanone }6.20 g (20.0 mmol)을 아세톤(CH3COCH3) 20 ㎖에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산칼륨(K2CO3) 2.76 g (20.0 mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 세차게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 고형성분을 제거한 다음 농축하고, 농축액을 20 ㎖ 에틸 아세테이트(ethyl acetate; CH3COOC2H5)에 다시 용해시키고, 포화소금물로 세척한 다음 유기용액 층을 분리한 후 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시켰다. 이후 여과하여 황산마그네슘을 제거한 다음 용액을 농축하고, 이소프로필알코올(isopropyl alcohol, IPA)로 재결정하여, 5-(2-(2,4-비스알릴옥시페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 {5-(2-(2,4-bis(allyloxy)phenyl)-2-oxoethoxy)-2,2-dimethyl-2H-chromene-6-carbaldehyde} 7.46 g (16.3 mmol)을 수득하였다(Yield: 81.4%).
1H-NMR(CDCl3): 10.285(s, 1H), 8.044(d, 1H, J=8.8Hz), 7.670(d, 1H, J=8.8Hz), 6.734(d, 1H, J=10.0Hz), 6.666(d, 1H, J=8.4Hz), 6.602(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.452(d, 1H, J=2.0Hz), 5.94~6.07(m, 2H), 5.672(d, 1H, J=10.0Hz), 5.26~5.45(m, 4H), 5.210(s, 2H), 4.56~4.60(m, 4H) 1.459(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 192.197, 188.798, 164.201, 160.142, 159.698, 158.858, 133.086, 132.238, 131.837, 130.328, 129.856, 122.594, 119.127, 118.378, 118.019, 116.418, 114.360, 113.310, 106.914, 99.744, 81.866, 69.588, 69.059, 28.064.
1- 2: 1 -(2,4- 비스(알릴옥시)페닐 )-2-((6- 히드록시메틸 )-2,2-디메틸-2H- 크로멘 -5-일)옥시)에탄온 {1-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-2-((6-( hydroxymethyl )-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-yl)oxy)ethanone }의 제조
질소 분위기에서 상기 실시예 1-1에서 수득한 5-(2-(2,4-비스알릴옥시페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 7.46 g (16.3 mmol)을 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF) 50 ㎖에 용해시킨 다음, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 반응용액을 세차게 교반하고, 반응 온도를 -78℃로 유지한 상태에서 L-Selectride®-THF 1.0 M 용액 10 ㎖를 30분 동안 천천히 첨가하였다. 반응용액을 -78℃에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 천천히 상온으로 가열한 상태에서 30분 동안 추가로 세차게 교반하였다. 이후 반응용액을 0℃로 냉각한 상태에서 진한 소금물 20 ㎖를 천천히 첨가하여 반응을 종결시키고, 유기용액 층을 분리한 다음 물 층은 에틸 아세테이트 20 ㎖를 사용하여 한번 더 추출하여 유기용액 층과 혼합하였다. 유기용액 층은 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 감압 증류하여 농축하였다. 실리카겔로 농축액을 깨끗이 분리하여, 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-((6-히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)에탄온 3.43 g (7.45 mmol)을 수득하였다(Yield: 74.5%).
1H-NMR(CDCl3): 8.048(d, 1H, J=8.4Hz), 7.043(d, 1H, J=8.0Hz), 6.602(d, 1H, J=10.0Hz), 6.593(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.558(d, 1H, J=8.0Hz), 6.450(d, 1H, J=2.0Hz), 5.95~6.08(m, 2H), 5.652(d, 1H, J=10.0Hz), 5.27~5.46(m, 4H), 5.216(s, 2H), 4.631(d, 2H, J=6.8Hz), 4.56~4.60(m, 4H), 3.964(t, 1H, J=6.8Hz), 1.430(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 194.330, 164.317, 160.321, 154.619, 153.784, 133.201, 132.202, 131.945, 130.248, 129.739, 126.183, 119.170, 118.384, 117.872, 117.699, 114.379, 111.991, 106.869, 99.644, 80.651, 75.428, 69.640, 69.049, 61.670, 27.446.
1- 3: 3 -(2,4- 비스(알릴옥시)페닐 )-8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 {3-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-8,8- dimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ] chromene}의 제조
상기 실시예 1-2에서 수득한 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-((6-히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)에탄온 3.43 g (7.45 mmol)을 아세토니트릴(CH3CN) 25 ㎖에 용해시키고, 상온에서 세차게 교반하면서 트리페닐포스핀 히드로브로마이드(Ph3P·HBr) 2.81 g (8.20 mmo을 조금씩 첨가하였다. 상기 준비한 반응용액을 상온에서 10시간 동안 세차게 교반한 다음, 감압 증류하여 농축시키고, 농축액에 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 용해시켰다. 이후 상기 용액을 다시 감압 증류하여 농축시키고, 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 용해시켰다. 다음 단계로 반응용액을 세차게 교반하면서 상온에서 소듐 에톡사이드(NaOEt) 0.24 g (35 mmol)을 첨가한 다음, 35℃로 가열한 상태에서 밤새 동안 교반하여 고체가 침전되도록 하였다. 침전된 고체를 여과한 다음, 다시 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 세차게 교반하면서 1시간 동안 환류시키고, 상온까지 냉각시킨 상태에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 걸러진 고체는 0℃의 차가운 에탄올로 세척하였다. 상기 고체를 진공에서 철저하게 건조하여 3-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 2.34 g (5.47 mmol)을 수득하였다(Yield: 73.5%).
1H-NMR(CDCl3): 7.215(d, 1H, J=8.4Hz), 6.823(d, 1H, J=8.0Hz), 6.652(d, 1H, J=10.0Hz), 6.47~6.52(m, 3H), 6.372(d, 1H, J=8.0Hz), 5.99~6.08(m, 2H), 5.588(d, 1H, J=10.0Hz), 5.427(m, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 5.384(m, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 5.285(m, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 5.272(m, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 5.025(s, 2H), 4.50~4.55(m, 4H), 1.423(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 159.446, 157.140, 153.358, 149.186, 133.079, 132.852, 129.281, 129.243, 128.742, 126.516, 121.552, 121.313, 117.848, 117.801, 116.945, 116.660, 109.557, 109.222, 105.870, 100.500, 76.032, 69.180, 68.947, 68.444, 27.811.
1- 4: 4 -(8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3- 디올 {4-(8,8-dimethyl-2,8-dihydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol}의 제조
상기 실시예 1-3에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 1 g(2.48 mmol)을 메탄올 30ml 에 녹인 뒤, 트리스(아세토나이트릴)시클로펜타디에닐루테늄(Ⅱ) 헥사플루오로포스페이트{tris(acetonitrile)cyclopentadienylruthenium(II) hexafluorophosphate} 87mg와 퀴날딘산(quinaldic acid) 35mg을 차례로 넣어 준 뒤, 65 ℃로 승온하여 6시간 동안 세차게 교반한 다음, 감압 증류하여 농축시킨 뒤 컬럼분리 하였다. 이후, 클로로포름 10 ml를 이용하여 재결정하여, 4-(8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)벤젠-1,3-디올 0.71 g(22.0 mmol)을 수득하였다. (Yield: 88.8 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 9.627(s, 1H), 9.412(s, 1H), 7.020(d, 1H, J=8.4Hz), 6.860(d, 1H, J=8.0Hz), 6.569(s, 1H), 6.539(d, 1H, J=10.0Hz), 6.332(s, 1H), 6.319(d, 1H, J=8.4Hz), 6.245(d, 1H, J=8.0Hz), 5.702(d, 1H, J=10.0Hz), 4.983(s, 2H), 1.302(s, 6H)
13C-NMR(DMSO-d6): 158.90, 156.213, 152.459, 148.244, 129.874, 128.983, 128.747, 126.422, 119.221, 116.886, 115.985, 115.952, 108.845, 108.800, 106.847, 102.794, 75.807, 67.829, 27.456
실시예 2: 4-(8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3- f ]크로멘-3-일)-2-메틸벤젠-1,3-디올{4-(8,8-dimethyl-2,8-dihydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)-2-methylbenzene-1,3-diol} (화합물 Ⅱ- 2)의 합성
2- 1: 5 -(2-(2,4- 비스알릴옥시 -3- 메틸페닐 )-2- 옥소에톡시 )-2,2-디메틸-2H- 크로멘 -6-카발데히드 {5-(2-(2,4- bis ( allyloxy )-3- methylphenyl )-2- oxoethoxy )-2,2-dimethyl-2H-chromene-6-carbaldehyde}의 제조
상기 실시예 1-1에서 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-브로모에탄온 대신 1-(2,4-비스(알릴옥시)-3-메틸페닐)-2-브로모에탄온 1.56 g (5.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여, 5-(2-(2,4-비스알릴옥시-3-메틸페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 3g (6.69 mmol)를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): 10.251(s, 1H), 7.645(d, 1H, J=8.8Hz), 7.562(d, 1H, J=8.8Hz), 6.908(d, 1H, J=8.8Hz), 6.697(d, 1H, J=8.8Hz), 6.688(d, 1H, J=10.0Hz), 5.84~6.09(m, 2H), 5.866(d, 1H, J=10.0Hz), 5.406(m, H), 5.345(m, 1H), 5.316(s, 2H), 5.273(m, 1H), 5.183(m, 1H), 4.653(m, 2H), 4.313(m, 2H), 2.082(s, 3H), 1.412(s, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6): 193.924, 188.828, 161.130, 159.043, 158.265, 157.399, 133.206, 133.170, 131.025, 129.428, 128.564, 122.579, 122.411, 119.726, 117.854, 117.419, 115.831, 114.000, 112.849, 108.109, 79.918, 77.382, 68.701, 27.613, 9.195.
2- 2: 3 -(2,4- 비스 ( 알릴옥시 )-3- 메틸페닐 )-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -4(8H)-온 {3-(2,4- bis ( allyloxy )-3- methylphenyl )-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3- f ]chromen-4(8H)-one} 의 제조
6,7-디히드로-2-펜타플루오로페닐-5H-피롤로[2,1-c]-1,2,4-트리아졸리움 테트라플루오로보레이트 {6,7-Dihydro-2-pentafluorophenyl-5H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolium tetrafluoroborate} 0.075g(0.206 mmol)을 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF) 10 ㎖에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 0.018g (0.177 mmol)을 첨가하여 10분 동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액과 실시예 2-1에서 수득한 5-(2-(2,4-비스알릴옥시-3-메틸페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 3 g (6.69 mmol)을 THF 10 ㎖에 용해시킨 용액을 혼합한 다음, 15 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응액을 세차게 교반하면서 얼음 중탕에서 1시간 동안 냉각시킨 다음 생성된 고체를 여과하고, 여과된 고체는 0℃로 냉각시킨 THF로 철저하게 세척하였다. 상기 세척한 고체를 진공 조건에서 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-메틸페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 2.75 g (6.13 mmol)을 수득하였다(Yield: 91.7%).
1H-NMR(CDCl3): 7.744(d, 1H, J=8.8Hz), 7.090(d, 1H, J=8.4Hz), 6.548(d, 1H, J=10.0Hz), 6.532(d, 1H, J=8.4Hz), 6.494(d, 1H, J=8.8Hz), 5.98~6.07(m, 2H), 5.538(d, 1H, J=10.0Hz),5.406(dd, 1H, J=12.8, 1.6Hz), 5.363(dd, 1H, J=12.8, 1.6Hz), 5.258(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 5.196(dd, 1H, J=10.4, 1.2Hz), 5.151(d, 1H, J=11.2Hz), 4.493(d, 2H, J=5.2Hz), 4.452(dd, 1H, J=12.0, 5.2Hz), 4.247(d, 1H, J=11.2Hz), 4.240(dd, 1H, J=12.0, 5.2Hz), 4.065(s, 1H), 2.149(s, 3H), 1.434(s, 3H), 1.419(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 192.945, 159.624, 158.261, 157.589, 156.700, 133.753, 133.236, 128.592, 128.577, 125.558, 124.195, 120.843, 117.116, 117.004, 115.685, 113.454, 111.430, 109.125,106.755, 77.611, 74.309, 74.212,73.853, 68.876, 28.301, 28.256, 9.992.
2- 3: 3 -(2,4- 비스 ( 알릴옥시 )-3- 메틸페닐 )-8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 {3-(2,4- bis ( allyloxy )-3- methylphenyl )-8,8- dimethyl -2,8-dihydropyrano[2,3- f ]chromene }의 제조
상기 실시예 2-2에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-메틸페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 2.75 g (6.13 mmol)을 THF 15 ㎖에 용해시킨 다음, 수소화붕소리튬(LiBH4)-THF 용액 17 ㎖ (1.0 M)를 첨가하여 1시간 동안 세차게 교반하면서 환류시켰다. 반응 용액을 상온까지 냉각한 다음 진한 소금물 10 ㎖를 첨가하여 반응을 종결시키고, 유기층을 분리하였다. 물층은 15 ㎖의 THF를 사용하여 한번 더 추출한 다음 유기층과 혼합하고, 충분한 양의 황산마그네슘으로 철저하게 건조시켰다. 황산마그네슘을 제거한 맑은 용액을 감압 증류하여 15 ㎖ 부피로 농축하였다.
별도의 반응 용기에 분말 상태의 아연(Zn, powder) 1.83 g (27.99mmol) 및 THF 20 ㎖를 충전하여 세차게 교반시키고, 교반하는 동안 사염화티타늄(TiCl4) 2.65 g (13.97 mmol)을 상온에서 1시간 동안 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다.
상기 방법으로 준비한 저원자가 티타늄 반응 혼합물{Ti(0)}에 상기 15 ㎖ 분량으로 농축한 THF 용액을 상온에서 30분 동안 천천히 첨가한 다음 5시간 동안 세차게 교반하였다. 이후 반응용액에 물 50 ㎖를 천천히 가하여 반응을 종결시킨 다음, 염화메틸렌(CH2Cl2)을 이용하여 100 ㎖씩 3번 추출하였다. 상기 추출한 유기층을 모두 합친 다음 충분한 양의 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 황산마그네슘을 제거한 맑은 용액을 감압 증류하여 농축하였다. 농축액에 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 세차게 교반하면서 1시간 동안 환류시킨 다음, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 걸러진 고체는 0℃의 에탄올을 사용하여 세척한 후, 진공에서 철저하게 건조하여 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 1.2 g (2.88 mmol)을 수득하였다(Yield: 56.5%).
1H-NMR(CDCl3): 7.085(d, 1H, J=8.4Hz), 6.827(d, 1H, J=8.4Hz), 6.660(d, 1H, J=10.0Hz), 6.628(d, 1H, J=8.4Hz), 6.554(s, 1H), 6.380(d, 1H, J=8.4Hz), 5.99~6.11(m, 2H), 5.593(d, 1H, J=10.0Hz), 5.435(m, 1H, J=15.6, 1.6Hz), 5.350(m, 1H, J=15.6, 1.6Hz), 5.285(m, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 5.200(m, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 5.031(s, 2H), 4.545(m, 2H), 4.262(m, 2H), 2.188(s, 3H), 1.430(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 157.435, 155.623, 153.493, 149.206, 133.722, 133.339, 129.322, 128.803, 126.529, 126.119, 125.208, 121.783, 120.622, 117.537, 117.116, 116.792, 116.614, 109.595, 109.218, 107.505, 76.101, 73.760, 69.001, 68.298, 27.866, 9.239.
2- 4: 4 -(8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)-2-메틸벤젠-1,3-디올 {4-(8,8- dimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3- yl )-2-methylbenzene-1,3-diol }의 제조
상기 실시예 1-4와 동일한 방법을 이용하여, 상기 실시예 2-3에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 1.2 g (2.88 mmol)을 반응시켜 4-(8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)-2-메틸벤젠-1,3-디올 0.47 g (1.40 mmol)을 얻었다.(Yield : 48%)
1H-NMR(CDCl3): 9.658(s, 1H), 9.447(s, 1H), 6.888(d, 1H, J=8.4Hz), 6.826(d, 1H, J=8.4Hz), 6.657(d, 1H, J=10.0Hz), 6.502(s, 1H), 393(d, 1H, J=8.4Hz), 6.386(d, 1H, J=8.4Hz), 5.612(d, 1H, J=10.0Hz), 5.539(s, 1H), 5.026(s, 1H), 4.946(s, 2H), 2.180(s, 3H), 1.432(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 154.348, 153.910, 152.010, 148.763, 129.649, 126.969, 126.642, 125.301, 122.820, 117.257, 116.350, 115.705, 110.695, 109.734, 109.511, 107.437, 76.281, 68.510, 27.826, 8.283.
실시예 3: 2 - 클로로 -4-(8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {2- chloro -4-(8,8- dimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3-yl)benzene-1,3-diol} (화합물 Ⅱ- 26)의 합성
3- 1: 5 -(2-(2,4- 비스 ( 알릴옥시 )-3- 클로로페닐 )-2- 옥소에톡시 )-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 {5-(2-(2,4- bis ( allyloxy )-3- chlorophenyl )-2- oxoethoxy )-2,2-dimethyl-2H-chromene-6-carbaldehyde }의 제조
상기 실시예 1-1에서, 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-브로모에탄온 대신 1-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-브로모에탄온 41.2g (0.119mol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여, 5-(2-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 50.2g (0.107mol)를 수득하였다. (Yield : 89.9%)
1H-NMR(CDCl3): 10.231(s, 1H), 7.813(d, 1H, J=8.8Hz), 7.652(d, 1H, J=8.8Hz), 6.828(d, 1H, J=8.8Hz), 6.689(d, 1H, J=10.0Hz), 6.673(d, 1H, J=8.8Hz), 5.95~6.11(m, 2H), 5.683(d, 1H, J=10.0Hz), 5.488(m, H, J=16.8, 1.6Hz), 5.358(m, 1H, J=12.4, 1.2Hz), 5.356(m, 1H, J=16.8, 1.6Hz), 5.245(m, 1H, J=12.4, 1.2Hz), 5.236(s, 2H), 4.688(m, 2H, J=5.2, 1.6Hz), 4.557(m, 6.0, 1.2Hz), 1.460(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 193.143, 188.665, 159.692, 159.284, 158.117, 155.916, 132.000, 131.620, 130.599, 130.534, 129.396, 124.060, 122.535, 119.697, 118.546, 117.256, 116.155, 114.293, 113.442, 109.056, 80.610, 75.259, 69.973, 28.121.
3- 2: 3 -(2,4- 비스 ( 알릴옥시 )-3- 클로로페닐 )-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -4(8H)-온 {3-(2,4- bis ( allyloxy )-3- chlorophenyl )-3-hydroxy-8,8-dimethyl-2,3-dihydropyrano[2,3- f ]chromen-4(8H)-one }의 제조
상기 실시예 2-2와 동일한 방법을 이용하여, 상기 실시예 3-1에서 수득한 5-(2-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-옥소에톡시)-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 50.2 g (0.107 mol)를 반응시켜 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 33.5g (0.071 mol)을 수득하였다. (Yield : 66.7%)
1H-NMR(CDCl3): 7.744(d, 1H, J=8.8Hz), 7.165(d, 1H, J=8.4Hz), 6.606(d, 1H, J=8.8Hz), 6.539(d, 1H, J=10.0Hz), 6.505(d, 1H, J=8.4Hz), 6.027(m, 2H), 5.553(d, 1H, J=10.0Hz),5.448(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.356(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.298(dd, 1H, J=10.4, 0.8Hz), 5.194(dd, 1H, J=10.4, 0.8Hz), 5.097(d, 1H, J=11.6Hz), 4.680(dd, 1H, J=11.6, 5.6Hz), 4.567(d, 2H, J=5.2Hz), 4.428(dd, 1H, J=11.6, 5.6Hz), 4.229(d, 1H, J=11.6Hz), 4.052(s, 1H), 1.436(s, 3H), 1.431(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 192.126, 159.862, 157.589, 155.669, 154.610, 133.353, 132.350, 128.736, 128.631, 126.260, 125.898, 117.976, 117.700, 115.516, 113.212, 111.622, 109.150, 108.149,77.738, 74.216, 74.038,73.790, 69.739, 28.299.
3- 3: 3 -(2,4- 비스 ( 알릴옥시 )-3- 클로로페닐 )-8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 {3-(2,4- bis ( allyloxy )-3- chlorophenyl )-8,8- dimethyl -2,8-dihydropyrano[2,3- f ]chromene}의 제조
상기 실시예 2-3과 동일한 방법을 이용하여, 상기 실시예 3-2에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-3-히드록시-8,8-디메틸-2,3-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-4(8H)-온 33.5g (0.071 mol)을 반응시켜 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 10g (0.022mol)을 얻었다. (Yield : 32.1 %)
1H-NMR(CDCl3): 7.144(d, 1H, J=8.4Hz), 6.838(d, 1H, J=8.0Hz), 6.721(d, 1H, J=8.4Hz), 6.653(d, 1H, J=10.0Hz), 6.576(t, 1H, J=1.2Hz), 6.389(d, 1H, J=8.0Hz), 6.01~6.11(m, 2H), 5.603(d, 1H, J=10.0Hz), 5.479(m, 1H, J=17.2, 1.6Hz), 5.350(m, 1H, J=15.6, 1.6Hz), 5.327(m, 1H, J=9.6, 1.6Hz), 5.220(m, 1H, J=10.4, 1.2Hz), 5.019(d, 2H, J=1.2Hz), 4.625(m, 2H, J=5.2, 1.6Hz), 4.414(m, 2H, J=5.6, 1.2Hz), 1.433(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 154.827, 153.835, 153.607, 149.272, 133.191, 132.470, 129.437, 127.462, 126.809, 126.763, 126.641, 122.920, 118.471, 118.020, 117.759, 116.508, 116.450, 109.635, 109.388, 109.189, 76.218, 74.134, 69.905, 68.055, 27.900.
3- 4: 2 - 클로로 -4-(8,8-디메틸-2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {2- chloro -4-(8,8- dimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3-yl)benzene-1,3-diol}의 제조
상기 실시예 1-3과 동일한 방법을 이용하여, 상기 실시예 3-3에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)-3-클로로페닐)-8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘10g (0.022 mol)을 반응시켜, 2-클로로-4-(8,8-디메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)벤젠-1,3-디올 5.5g (0.015mol)을 얻었다 (Yield : 67%)
1H-NMR(CDCl3): 7.074(d, 1H, J=8.4Hz), 6.824(d, 1H, J=8.0Hz), 6.645(d, 1H, J=10.0Hz), 6.617(d, 1H, J=8.4Hz), 6.559(s, 1H), 6.387(d, 1H, J=8.0Hz), 5.601(d, 1H, J=10.0Hz), 5.022(s, 1H), 1.429(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 153.789, 151.390, 149.289, 149.044, 129.497, 127.047, 126.788, 122.807, 118.815, 116.481, 116.270, 109.665, 109.483, 108.153, 107.716, 76.236, 67.958, 27.826.
실시예 4: 4 -(5,8,8- 트라이메틸 -2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(5,8,8- trimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3- yl )benzene-1,3-diol}(화합물 Ⅱ- 27)의 합성
4- 1: 5 -(2-(2,4- 비스(알릴옥시)페닐 )-2- 옥소에톡시 )-2,2,7- 트리메틸 -2H- 크로멘 -6-카발데히드 {5-(2-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-2- oxoethoxy )-2,2,7-trimethyl-2H-chromene-6-carbaldehyde }의 제조
상기 실시예 1-1에서, 5-히드록시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 대신 5-히드록시-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 0.6g (2.74 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여, 5-(2-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-옥소에톡시)-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 0.65g (1.45 mmol)를 수득하였다. (Yield :52.7 %)
1H-NMR(CDCl3): 10.495(s, 1H), 8.047(d, 1H, J=8.4Hz), 6.655(d, 1H, J=10.0Hz), 6.601(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.468(s, 1H), 6.449(d, 1H, J=2.4Hz), 5.92~6.07(m, 2H), 5.626(d, 1H, J=10.0Hz), 5.26~5.45(m, 4H), 5.145(s, 2H), 4.56~4.60(m, 4H) 2.555(s, 3H), 1.444(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 192.012, 190.810, 164.176, 160.517, 160.112, 158.203, 143.516, 133.085, 132.226, 131.837, 129.714, 120.945, 119.000, 118.364, 117.990, 116.277, 115.912, 112.288, 106.897, 99.743, 81.952, 69.546, 69.041, 28.060, 21.835.
4- 2: 1 -(2,4- 비스(알릴옥시)페닐 )-2-(6- 히드록시메틸 )-2,2,7- 트리메틸 -2H-크로멘-5-일)옥시)에탄온 {1-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-2-((6-( hydroxymethyl )-2,2,7-trimethyl-2H-chromen-5-yl)oxy)ethenone}의 제조
상기 실시예 1-2와 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 4-1에서 수득한 5-(2-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-옥소에톡시)-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-6-카발데히드 0.65g (1.45 mmol)를 반응시켜 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-(6-히드록시메틸)-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)에탄온 0.45g (0.99 mmol)을 수득하였다. (Yield :68.9 %)
1H-NMR(CDCl3): 8.034(d, 1H, J=8.4Hz), 6.588(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.548(d, 1H, J=10.0Hz), 6.460(s, 1H), 6.445(d, 1H, J=2.4Hz), 5.98~6.09(m, 2H), 5.582(d, 1H, J=10.0Hz), 5.27~5.46(m, 4H), 5.208(s, 2H), 4.724(b, 2H), 4.56~4.60(m, 4H), 3.65(b, 1H), 2.350(s, 3H), 1.413(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 194.479, 164.263, 160.291, 154.946, 153.118, 139.001, 133.202, 132.240, 132.014, 129.149, 124.568, 119.124, 118.403, 117.803, 114.027, 111.804, 106.836, 99.706, 80.882, 75.400, 69.637, 69.065, 56.913, 27.505, 19.436.
4- 3: 3 -(2,4- 비스(알릴옥시)페닐 )-5,8,8- 트리메틸 -2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 {3-(2,4- bis(allyloxy)phenyl )-5,8,8- trimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ] chromene }의 제조
상기 실시예 1-3과 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 4-2에서 수득한 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-(6-히드록시메틸)-2,2,7-트리메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)에탄온 0.45g (0.99 mmol)을 반응시켜, 3-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-5,8,8-트리메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 0.13g (0.31 mmol)을 얻었다. (Yield :31.2 %)
1H-NMR(CDCl3): 7.242(d, 1H, J=8.0Hz), 6.664(s, 1H), 6.626(d, 1H, J=10.0Hz), 6.511(d, 1H, J=8.0Hz), 6.489(s, 1H), 6.263(s, 1H), 5.99~6.10(m, 2H), 5.529(d, 1H, J=10.0Hz), 5.431(d, 1H, J=11.2Hz), 5.388(d, 1H, J=11.2Hz), 5.301(d, 1H, J=11.6Hz), 5.272(d, 1H, J=11.6Hz), 4.964(s, 2H), 4.50~4.55(m, 4H), 2.258(s, 3H), 1.413(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 159.421, 157.138, 149.410, 134.858, 133.097, 132.850, 129.206, 128.309, 128.264, 121.730, 118.985, 117.849, 116.781, 115.606, 110.848, 107.573, 105.866, 100.458, 76.011, 69.177, 68.967, 68.033, 27.851, 18.771.
4- 4: 4 -(5,8,8- 트리메틸 -2,8- 디히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(5,8,8- trimethyl -2,8- dihydropyrano[2,3- f ]chromen -3- yl )benzene-1,3-diol}의 합성 제조
상기 실시예 1-3과 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 4-3에서 수득한 3-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-5,8,8-트리메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 0.13g (0.31 mmol)을 반응시켜 4-(5,8,8-트리메틸-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)벤젠-1,3-디올 20mg (0.059 mmol)을 얻었다. (Yield :19.0 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 9.658(s, 1H), 9.447(s, 1H), 7.019(d, 1H, J=8.4Hz), 6.696(s, 1H), 6.549(d, 1H, J=10.0Hz), 6.374(d, 1H, J=2.4Hz), 6.294(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.266(s, 1H), 5.674(d, 1H, J=10.0Hz), 4.950(s, 2H), 2.243(s, 3H), 1.380(s, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6): 158.210, 156.191, 151.934, 148.533, 134.300, 128.928, 128.844, 116.605, 116.523, 116.175, 115.483, 110.516, 106.915, 106.875, 102.760, 75.773, 67.449, 27.483, 18.420.
실시예 5 내지 실시예 12
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 이용하여, 화학식 Ⅱ로 표시되는 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 제조하였으며, 실시예 5 내지 실시예 12에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 H-NMR 데이터와 C-NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
번호 화학 구조 1H-NMR, 13C-NMR (CDCl3, δ)
실시예
5
(화합물 Ⅱ-30)		 1H-NMR(DMSO-d6): 9.843(s, 1H), 7.223(d, 1H, J=7.2Hz), 6.744(s, 1H), 6.551(d, 1H, J=10.0Hz), 6.467(s, 1H), 6.442(d, 1H, J=7.2Hz), 6.273(s, 1H), 5.681(d, 1H, J=10.0Hz), 4.964(s, 2H), 4.002(q, 2H, J=6.8Hz), 2.249(s, 3H), 1.383(s, 6H), 1.347(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(DMSO-d6): 159.216, 156.196, 152.101, 148.635, 134.515, 128.996, 128.909, 128.539, 118.025, 117.312, 116.168, 115.412, 110.605, 106.955, 105.539, 101.906, 75.848, 67.361, 62.971, 27.512, 14.710.
실시예
6

(화합물 Ⅱ-31)		 1H-NMR(DMSO-d6): 9.842(s, 1H), 7.221(d, 1H, J=8.0Hz), 6.748(s, 1H), 6.554(d, 1H, J=10.0Hz), 6.460(s, 1H), 6.449(d, 1H, J=8.0Hz), 6.274(s, 1H), 5.675(d, 1H, J=10.0Hz), 4.969(s, 2H), 3.900(t, 2H, J=6.8Hz), 2.251(s, 3H), 1.745(m, 2H),1.383(s, 6H), 1.000(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(DMSO-d6): 159.377, 156.201, 152.110, 148.641, 134.503, 128.972, 128.897, 128.543, 118.034, 117.297, 116.177, 115.415, 110.603, 106.964, 105.564, 101.970, 75.838, 68.881, 67.373, 27.509, 22.078, 10.455.
실시예
7
(화합물 Ⅱ-32)		 1H-NMR(DMSO-d6): 9.843(s, 1H), 7.223(d, 1H, J=7.2Hz), 6.744(s, 1H), 6.551(d, 1H, J=10.0Hz), 6.467(s, 1H), 6.442(d, 1H, J=7.2Hz), 6.273(s, 1H), 5.681(d, 1H, J=10.0Hz), 4.964(s, 2H), 4.002(q, 2H, J=6.8Hz), 2.249(s, 3H), 1.383(s, 6H), 1.347(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(DMSO-d6): 159.216, 156.196, 152.101, 148.635, 134.515, 128.996, 128.909, 128.539, 118.025, 117.312, 116.168, 115.412, 110.605, 106.955, 105.539, 101.906, 75.848, 67.361, 62.971, 27.512, 14.710.
실시예
8
(화합물 Ⅱ-33)		 1H-NMR(DMSO-d6): 9.842(s, 1H), 7.221(d, 1H, J=8.0Hz), 6.748(s, 1H), 6.554(d, 1H, J=10.0Hz), 6.460(s, 1H), 6.449(d, 1H, J=8.0Hz), 6.274(s, 1H), 5.675(d, 1H, J=10.0Hz), 4.969(s, 2H), 3.900(t, 2H, J=6.8Hz), 2.251(s, 3H), 1.745(m, 2H),1.383(s, 6H), 1.000(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(DMSO-d6): 159.377, 156.201, 152.110, 148.641, 134.503, 128.972, 128.897, 128.543, 118.034, 117.297, 116.177, 115.415, 110.603, 106.964, 105.564, 101.970, 75.838, 68.881, 67.373, 27.509, 22.078, 10.455.
실시예
9
(화합물 Ⅱ-34)		 1H-NMR(CDCl3): 7.099(d, 1H, J=8.0Hz), 6.816(d, 1H, J=8.0Hz), 6.778(d, 1H, J=8.0Hz), 6.720(s, 1H), 6.645(d, 1H, J=10.0Hz), 6.572(s, 1H), 6.385(d, 1H, J=8.0Hz), 5.605(d, 1H, J=10.0Hz), 5.303(s, 1H), 5.011(s, 2H), 2.599(q, 2H, 7.6Hz), 1.430(s, 6H), 1.223(t, 3H, J=7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.858, 152.814, 148.945, 145.788, 130.077, 128.040, 126.799, 126.739, 122.945, 122.213, 120.460, 116.432, 115.975, 115.319, 109.689, 109.453, 76.224, 68.260, 28.488, 27.815, 15.282.
실시예
10

(화합물 Ⅱ-35)		 1H-NMR(DMSO-d6): 9.589, 7.133(d, 1H, J=8.0Hz), 6.882(d, 1H, J=8.0Hz), 6.772(d, 1H, J=2.4Hz), 6.643(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.542(d, 1H, J=10.0Hz), 6.336(d, 1H, J=8.0Hz), 5.740(d, 1H, J=10.0Hz), 5.019(s, 2H), 2.459(t, 2H, 7.2Hz), 1.533(m, 2H) 1.359(s, 6H), 0.868(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(DMSO-d6): 154.956, 152.793, 148.475, 143.132, 129.941, 128.833, 127.899, 126.753, 122.161, 120.756, 119.534, 116.679, 115.906, 115.692, 108.963, 108.859, 75.912, 67.693, 37.000, 27.478, 23.904, 13.701.
실시예
11
(화합물 Ⅱ-36)		 1H-NMR(CDCl3): 7.087(d, 1H, J=8.0Hz), 6.816(d, 1H, J=8.0Hz), 6.758(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 6.704(d, 1H, J=1.6Hz), 6.646(d, 1H, J=10.0Hz), 6.574(t, 1H, J=1.2Hz), 6.385(d, 1H, J=8.0Hz), 5.606(d, 1H, J=10.0Hz), 5.314(b, 1H), 5.010(d, 2H, J=1.2Hz), 2.558(t, 2H, J=7.6Hz), 1.592(m, 2H), 1.442(s, 6H), 1.385(m, 2H), 0.945(t, 3H, J=6.0Hz).
13C-NMR(CDCl3): 154.945, 152.770, 148.979, 144.487, 129.529, 127.937, 127.004, 126.743, 122.967, 122.188, 121.039, 116.459, 115.980, 115.875, 109.702, 109.467, 77.203, 76.220, 32.926, 29.702, 29.365, 22.690, 13.929.
실시예
12
(화합물 Ⅱ-37)		 1H-NMR(DMSO-d6): 7.070(d, 1H, J=8.4Hz), 6.807(d, 1H, J=8.4Hz), 6.640(d, 1H, J=10.0Hz), 6.528(s, 1H), 6.513(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.468(d, 1H, J=2.4Hz), 6.383(d, 1H, J=8.4Hz), 6.037(m, 1H), 5.608(d, 1H, J=10.0Hz), 5.469(s, 1H), 5.407(m, 1H, J=17.2, 2.8, 1.2Hz), 5.291(m, 1H, J=10.4, 1.2Hz), 4.978(s, 2H), 4.511(m, 2H, J=5.2, 1.2Hz), 1.430(s, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6): 159.345, 153.970, 153.835, 148.836, 132.988, 128.776, 126.651, 122.581, 117.837, 117.700, 116.410, 115.914, 109.697, 109.471, 107.463, 102.488, 76.234, 68.875, 68.331, 27.826.
실시예 13: 4 -(8,8-디메틸-2,8,9,10- 테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(8,8- dimethyl -2,8,9,10- tetrahydropyrano[2,3- f ]chromen -3-yl)benzene-1,3-diol}(화합물 Ⅲ- 1)의 합성)
13- 1: 3 -( 벤질옥시 )-4-(2-((6- 포밀 -2,2-디메틸-2H- 크로멘 -5-일) 옥시 )아세틸)페닐 2,4,6- 트리메틸벤젠설포네이트 {3-( benzyloxy )-4-(2-((6- formyl -2,2-dimethyl-2H-chromen-5-yl)oxy)acetyl)phenyl 2,4,6- trimethylbenzenesulfonate }의 제조
상기 실시예 1-1에서 1-(2,4-비스(알릴옥시)페닐)-2-브로모에탄온 대신 3-(벤질옥시)-4-(2-브로모아세틸)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 133.5g (0.265 mol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 이용하여, 3-(벤질옥시)-4-(2-((6-포밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)아세틸)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 82.6g (0.131 mol)를 수득하였다 (Yield : 49.6%)
1H-NMR(CDCl3): 10.085(s, 1H), 7.914(d, 1H, J=8.8Hz), 7.596(d, 1H, J=8.8Hz), 7.26~7.32(m, 5H), 6.989(s, 2H), 6.813(d, 1H, J=2.0Hz), 6.636(d, 1H, J=8.8Hz), 6.540(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.535(d, 1H, J=10.0Hz), 5.574(d, 1H, J=10.0Hz), 5.079(s, 2H), 4.986(s, 2H), 2.557(s, 6H), 2.329(s, 3H), 1.409(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 192.772, 188.435, 159.612, 159.183, 158.038, 154.157, 144.331, 140.420, 134.526, 132.448, 131.905, 130.521, 130.412, 130.244, 128.787, 127.839, 123.220, 122.421, 115.952, 114.582, 114.225, 113.325, 107.413, 81.715, 77.404, 71.445, 28.129, 22.734, 21.109.
13- 2: 3 -( 벤질옥시 )-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8- 테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)페닐 2,4,6- 트리메틸벤젠설포네이트 {3-(benzyloxy)-4-(3-hydroxy-8,8-dimethyl-4-oxo-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)phenyl 2,4,6- trimethylbenzenesulfonate } 의 제조
상기 실시예 2-2와 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 13-1에서 수득한 3-(벤질옥시)-4-(2-((6-포밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)옥시)아세틸)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 82.6g (0.131 mol)를 반응시켜 3-(벤질옥시)-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 72.6 g (0.116 mol)을 수득하였다. (Yield : 89.2%)
1H-NMR(CDCl3): 1H-NMR(CDCl3): 7.618(d, 1H, J=8.8Hz), 7.457(d, 1H, J=8.4Hz), 7.18~7.26(m, 5H), 6.970(s, 2H), 6.636(d, 1H, J=2.0Hz), 6.556(d, 1H, J=10.0Hz), 6.518(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.425(d, 1H, J=8.4Hz), 5.569(d, 1H, J=10.0Hz), 4.838(s, 2H), 4.820(d, 1H, J=12.0Hz), 4.238(d, 1H, J=12.0Hz), 3.511(s, 1H), 2.543(s, 6H), 2.323(s, 3H), 1.452(s, 3H), 1.436(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 13C-NMR(CDCl3): 189.937, 159.572, 156.977, 156.266, 150.407, 143.897, 140.439, 135.291, 131.771, 130.626, 128.826, 128.787, 128.635, 128.453, 128.055, 127.369, 126.056, 115.611, 114.137, 113.322, 111.618, 109.139, 107.382, 77.603, 77.203, 74.212, 73.698, 70.959, 28.257, 28.183, 22.675, 21.089.
13-3 3-히드록시-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10- 헥사히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)페닐 2,4,6- 트리메틸벤젠설포네이트 {3-hydroxy-4-(3-hydroxy-8,8-dimethyl-4-oxo-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)phenyl 2,4,6- trimethylbenzenesulfonate }의 제조
상기 실시예 13-2 에서 수득한 3-(벤질옥시)-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 72.6 g (0.116 mol)을 THF 300 ㎖ 에 용해시킨 다음, Pd/C 2.1g을 첨가하여 수소 2 기압, 상온에서 24 시간 동안 세차게 교반하였다. 상기 반응물을 컬럼으로 고형성분을 제거한 다음 에틸 아세테이트 (EthylAcetate) 500㎖로 재결정하여, 3-히드록시-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 48.3g (0.089mol)을 수득하였다. (Yield : 78 %)
1H-NMR(CDCl3): 8.434(b, 1H), 7.738(d, 1H, J=8.8Hz), 6.951(s, 2H), 6.760(d, 1H, J=8.8Hz), 6.569(d, 1H, J=2.4Hz), 6.554(d, 1H, J=8.8Hz), 6.407(dd, 1H, J=8.8, 2.4Hz), 4.807(d, 1H, J=11.2Hz), 4.521(s, 1H), 4.339(d, 1H, J=11.2Hz), 2.605(m, 2H), 2.550(s, 6H), 2.307(s, 3H), 1.782(m, 2H), 1.359(s, 3H), 1.351(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 190.919, 162.291, 161.380, 157.453, 150.566, 143.839, 140.236, 131.834, 131.797, 127.358, 126.458, 122.219, 113.397, 112.077, 111.729, 109.357, 76.279, 74.006, 73.306, 31.448, 26.896, 26.591, 22.659, 21.092, 16.258.
13-4 3-( 알릴옥시 )-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10- 헥사히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트{3-(allyloxy)-4-(3-hydroxy-8,8-dimethyl-4-oxo-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)phenyl 2,4,6- trimethylbenzenesulfonate }의 제조
상기 실시예 13-3 에서 수득한 3-히드록시-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 48.3g (0.089mol)를 아세톤(acetone) 600 ㎖에 용해시킨 다음, 이 용액에 탄산칼륨(K2CO3) 20 g (0.145 mol)을 첨가한 뒤, 3-브로모-1-프로펜(3-Bromo-1-propene) 18.4g (0.152 mol)을 서서히 떨어뜨려 적가한 뒤 18시간 동안 세차게 환류, 교반하였다. 상기 반응물을 필터하여 고형성분을 제거한 다음 농축하고, 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 300ml 와 물 300ml 를 투입하여 흔들어 준 뒤 층분리하여 메틸렌 클로라이드 층을 취하여 용매를 농축한 뒤, 헥산(Hexane) 300㎖ 로 재결정하여 3-(알릴옥시)-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 47.6g (0.082 mol)을 수득하였다. (Yield : 91.8 %)
1H-NMR(CDCl3): 7.685(d, 1H, J=8.8Hz), 7.403(d, 1H, J=8.4Hz), 6.970(s, 2H), 6.551(d, 1H, J=2.0Hz), 6.497(d, 1H, J=8.4Hz), 6.496(d, 1H, J=8.8Hz), 5.71~5.81(m, 1H), 5.201(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.136(dd, 1H, J=1.2, 10.8Hz), 4.874(d, 1H, J=11.8Hz), 4.331(m, 1H), 4.263(d, 1H, J=11.8Hz), 3.581(s, 1H), 2.629(t, 2H, J=6.8Hz), 2.550(s, 6H), 2.318(s, 3H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.349(s, 3H), 1.332(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 190.364, 160.743, 160.173, 156.383, 150.290, 143.894, 140.429, 131.910, 131.765, 130.597, 128.599, 126.686, 126.310, 118.081, 114.099, 112.499, 112.176, 108.928, 107.598, 75.619, 73.989, 73.592, 69.800, 31.663, 26.928, 26.503, 22.679, 21.063, 16.461.
13-5 3-( 알릴옥시 )-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10- 테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)페닐 2,4,6- 트리메틸벤젠설포네이트 {3-( allyloxy )-4-(8,8- dimethyl -2,8,9,10-tetrahydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)phenyl 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate }의 제조
상기 실시예 2-3와 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 13-4 에서 수득한 3-(알릴옥시)-4-(3-히드록시-8,8-디메틸-4-옥소-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 47.6g (0.082 mol)를 반응시켜 3-(알릴옥시)-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 28.3g (0.052 mol)을 수득하였다. (Yield : 63 %)
1H-NMR(CDCl3): 7.166(d, 1H, J=8.4Hz), 6.993(s, 2H), 6.835(d, 1H, J=8.4Hz), 6.533(d, 1H, J=2.0Hz), 6.531(s, 1H), 6.496(dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 6.383(d, 1H, J=8.4Hz), 5.89~5.99(m, 1H), 5.333(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.253(dd, 1H, J=1.6, 10.4Hz), 4.978(s, 1H), 4.387(m, 2H), 2.660(t, 2H, J=6.8Hz), 2.584(s, 6H), 2.334(s, 3H), 1.780(t, 2H, J=6.8Hz), 1.328(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 156.532, 155.059, 151.969, 149.435, 143.855, 140.475, 132.233, 131.748, 130.631, 128.979, 127.259, 126.825, 125.296, 123.562, 118.180, 115.139, 114.247, 110.121, 109.121, 106.795, 74.273, 69.923, 68.006, 32.065, 26.674, 22.761, 21.075, 16.912.
13-6 3-(알릴옥시)-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘-3-일)페놀{3-(allyloxy)-4-(8,8-dimethyl-2,8,9,10-tetrahydropyrano[2,3- f ]chromen-3-yl)phenol}의 제조
실시예 13-5에서 수득한 3-(알릴옥시)-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페닐 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 28.3g (0.052 mol)을 에탄올(Ethanol)200 ㎖에 용해시킨 뒤 1 N NaOH 80㎖ 를 투입하여 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축한 뒤 메틸렌 클로라이드 200㎖에 용해 시키고, 염화암모늄 수용액 80㎖을 투입하고 교반하여 중화시킨 뒤, 층 분리 후 반응물을 농축한 뒤 헥산 (Hexane) 80 ㎖ 를 이용하여 재결정하여, 3-(알릴옥시)-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페놀 10.8g (0.029 mol)을 수득하였다. (Yield : 57.8 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 9.647(s, 1H), 7.139(d, 1H, J=8.4Hz), 6.876(d, 1H, J=8.4Hz), 6.554(s, 2H), 6.468(d, 1H, J=2.0Hz), 6.425(dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 6.328(d, 1H, J=8.4Hz), 6.03~6.14(m, 1H), 5.431(dd, 1H, J=1.6, 17.2Hz), 5.299(dd, 1H, J=1.6, 10.4Hz), 4.967(s, 1H), 4.564(d, 2H, J=2.0Hz), 2.599(t, 2H, J=6.8Hz), 1.763(t, 2H, J=6.8Hz), 1.294(s, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6): 158.468, 156.873, 154.032, 151.047, 133.592, 128.972, 127.787, 124.855, 120.504, 118.274, 117.388, 115.189, 109.511, 108.561, 107.700, 100.405, 73.922, 68.530, 67.875, 31.433, 26.395, 16.574.
13-7 4-(8,8-디메틸-2,8,9,10- 테트라히드로피라노[2,3- f ]크로멘 -3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(8,8- dimethyl -2,8,9,10- tetrahydropyrano[2,3- f ]chromen -3-yl)benzene-1,3-diol}(화합물 Ⅲ- 1)의 제조
상기 실시예 1-4와 동일한 방법을 이용하여 상기 실시예 13-6에서 수득한 3-(알릴옥시)-4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)페놀 8 g (0.022 mol)를 반응시켜 4-(8,8-디메틸-2,8,9,10-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘-3-일)벤젠-1,3-디올 {4-(8,8-dimethyl-2,8,9,10-tetrahydropyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol 5.06 g (0.015mol)을 수득하였다.
11H-NMR(DMSO-d6): 9.576(s, 1H), 9.375(s, 1H), 7.017(d, 1H, J=8.4Hz), 6.819(d, 1H, J=8.4Hz), 6.551(s, 1H), 6.336(d, 1H, J=2.4Hz), 6.273(d, 1H, J=8.4Hz), 6.241(dd, 1H, J=2.4, 8.4Hz), 4.973(s, 2H), 2.558(t, 2H, J=6.8Hz), 1.719(t, 2H, J=6.8Hz), 1.251(s, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6): 158.036, 156.156, 153.837, 150.920, 128.672, 128.113, 124.723, 119.513, 116.213, 115.309, 109.383, 108.478, 106.794, 102.794, 73.852, 67.702, 31.472, 26.399, 16.578.
실시예 14 내지 실시예 16
상기 실시예 13과 동일한 방법을 이용하여, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 제조하였으며, 실시예 14 내지 실시예 16에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 H-NMR 데이터와 C-NMR 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
번호 화학 구조 1H-NMR, 13C-NMR (CDCl3, δ)
실시예
14
(화합물 Ⅲ-30)		 1H-NMR(CDCl3): 7.068(d, 1H, J=8.4Hz), 6.825(d, 1H, J=8.4Hz), 6.543(s, 1H), 6.497(dd, 1H, J=2.4, 8.4Hz), 6.461(d, 1H, J=2.4Hz), 6.397(d, 1H, J=8.4Hz), 5.0434(s, 1H), 4.986(s, 2H), 4.015(q, 2H, J=7.2Hz), 2.676(t, 2H, J=6.8Hz), 1.796(t, 2H, J=6.8Hz), 1.411(t, 3H, J=7.2Hz), 1.341(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 159.657, 155.106, 153.958, 151.415, 128.702, 125.829, 125.106, 122.771, 117.452, 114.449, 110.146, 109.272, 107.291, 102.068, 74.338, 68.351, 63.547, 32.071, 26.676, 16.911, 14.754.
실시예
15

(화합물 Ⅲ-31)		 1H-NMR(CDCl3): .062(d, 1H, J=8.4Hz), 6.813(d, 1H, J=8.4Hz), 6.531(s, 1H), 6.489(dd, 1H, J=2.4, 8.4Hz), 6.447(d, 1H, J=2.4Hz), 6.389(d, 1H, J=8.4Hz), 5.537(s, 1H), 4.981(s, 2H), 3.884(t, 2H, J=6.8Hz), 2.666(t, 2H, J=6.8Hz), 1.74~1.96(m, 4H), 1.331(s, 6H), 1.020(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 159.829, 155.021, 153.989, 151.390, 128.716, 125.980, 125.092, 122.652, 117.476, 114.538, 110.127, 109.257, 107.274, 102.180, 74.344, 69.592, 68.332, 32.062, 26.658, 22.471, 16.902, 10.465.
실시예
16
(화합물 Ⅲ-32)		 1H-NMR(CDCl3): 9.590(s, 1H), 7.100(d, 1H, J=8.4Hz), 6.828(d, 1H, J=8.4Hz), 6.669(d, 1H, J=1.6Hz), 6.628(dd, 1H, J=1.6, 8.4Hz), 6.621(s, 1H), 6.264(d, 1H, J=8.4Hz), 4.980(s, 2H), 2.47~2.58(m, 4H), 1.700(t, 2H, J=6.8Hz), 1.230(s, 6H), 1.121(t, 3H, J=7.2Hz).
실험예 1: 화합물 Ⅱ- 1(실시예 1) 의 항비만 효과 실험
상기 실시예 1 에서 제조한 화합물 Ⅱ-1의 항비만 효능을 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 5 내지 6주령의 C57BL/6J 마우스를 12주 이상 고지방 사료만으로 사육하여 유도한 DIO(diet induced obesity) 마우스 (Jackson Lab., 미국)를 구입하여 사용하였다. 대조군 및 실시예 1에서 제조된 화합물 Ⅱ-1을 투여 용량에 따라 정확히 칭량하여 50 ㎖ 팔콘 튜브(Falcon tube)에 넣고 실온에 보관 중인 부형제(10% LM 2125 CS MCT 용액)를 첨가한 후, 볼텍스 믹서로 교반하여 용해시켰다. 이후 약 10분 동안 초음파 처리하고, 규정농도로 조제하여 저장용액(stock solution)을 준비하였다. 조제한 저장용액에 부형제로 0.5% MC 수용액을 첨가하여 가볍게 볼텍스 믹서로 교반하고, 호모게나이저(PT-1600E, Kinematica, 스위스)로 30,000 rpm에서 3분 동안 균질화하여 조제한 후, 30분 동안 초음파 처리하여 최종 규정농도로 조제하였다. 상기 준비한 시료를 경구 투여용 존데(zonde)를 부착한 1회용 플라스틱 주사기를 사용하여 매일 한 차례씩 6주 동안 경구 위관에 투여하였다. 이렇게 DIO 마우스를 고지방 사료로 사육하면서 1주일에 1번씩 체중을 측정하면서 4주간 관찰하였다.
상기 측정한 데이터를 바탕으로 하기 수학식 1에 따라 항비만 효과를 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[수학식 1]
체중 증가율(%)={(화합물 투여 후 체중)-(화합물 투여 전 체중)}/(화합물 투여 전 체중)Х100
실험군 대조군
(DIO mouse)		 실시예 1 처리군
(화합물 Ⅱ-1)
투여용량 (㎎/㎏) 0 100mg/kg
0주 1주 2주 3주 4주 0주 1주 2주 3주 4주
체중 40.2 39.5 41.4 43.5 44.8 39.7 36.4 34.9 34.7 34.2
표준오차 2.1 2.0 2.0 2.0 1.9 1.9 1.4 1.5 1.6 1.7
개체수 5 5
체중 증가율 (%) 11.4% -13.9%
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물 Ⅱ-1의 투여 기간에 따른 마우스의 체중 증가 정도를 나타낸 그래프이다. 상기 표 3 및 도 1을 참고하면, 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물 Ⅱ-1을 투여한 경우, 기간이 경과됨에 따라 DIO 마우스의 체중이 감소되는 것을 확인하였다. 반면, DIO 대조군 마우스는 기간이 경과됨에 따라 체중이 증가되는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물 Ⅱ-1은 체중 증가를 억제하는 효과가 우수하여, 항비만 활성이 뛰어남을 알 수 있다.
실험예 2: 화합물 Ⅱ-1( 실시예 1), 화합물 Ⅱ-2( 실시예 2), 화합물 Ⅱ-27 (실시예 4)의 항당뇨 효과 실험
상기 실시예에서 제조한 화합물 Ⅱ-1, 화합물 Ⅱ-2 및 화합물 Ⅱ-27의 항당뇨 효능을 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 5주령의 C57BLKS/J-db/db 수컷 마우스(중앙실험동물, 대한민국)를 구입하여 2주 동안 순화시킨 다음 본 실험에 사용하였다. 실시예 1에서 제조된 화합물 Ⅱ-1, 실시예 2에서 제조된 화합물 Ⅱ-2, 실시예 4에서 제조된 화합물 Ⅱ-27 각각을 투여 용량에 따라 칭량(CP423S, Sartorius, 독일)하여 50 ㎖ 튜브에 넣고, 실온에 보관 중인 부형제(10% LM 2125 CS MCT 용액)를 첨가한 후, 볼텍스 믹서로 교반하여 용해시켰다. 이후 약 10분 동안 초음파 처리하고, 규정농도로 조제하여 저장용액(stock solution)을 준비하였다. 조제한 저장용액에 부형제로 0.5% MC 수용액을 첨가하여 가볍게 볼텍스 믹서로 교반하고, 호모게나이저(PT-1600E, Kinematica, 스위스)로 30,000 rpm에서 3분 동안 균질화하여 조제한 후 30분 동안 초음파 처리하여 최종 규정농도로 조제하였다. 상기 준비한 시료를 경구 투여용 존데(zonde)를 부착한 1회용 플라스틱 주사기를 사용하여 매일 한 차례씩 8주 동안 경구 위관에 투여하였다.
상기와 같이 C57BLKS/J-db/db 마우스를 사육하면서 투여 후 55일째에 마우스를 14 시간 내지 16 시간 동안 절식시킨 후 포도당(Lot No: SLBM9269V, Sigma-Aldrich, 미국)을 2 g/㎏ 용량으로 경구 투여하여 당부하검사를 실시하였다. 구체적으로 포도당 투여 전, 투여 후 15분, 투여 후 30분, 투여 후 60분, 투여 후 120분, 투여 후 180분 및 투여 후 240분으로 총 7회 꼬리정맥에서 채혈하였다. 이후 2개의 혈당측정기(AGM-4000, Allmedicus Inc., 대한민국)를 이용하여 각각 혈당을 측정하고, 각각의 혈당 측정치를 이용하여 평균 혈당, 표준편차 및 표준오차를 산출하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
그룹 혈당(㎎/㎗) AUC
(㎎/㎗/min)
포도당 투여 후 시간(분)
0 15 30 60 120 180 240
음성대조군
(0㎎/㎏)		 평균
(mean)		 514 778 797 761 714 644 566 2770
표준편차
(S.D.)		 111 49 27 65 57 57 50
표준오차(S.E.) 42 18 10 24 22 22 19 41
샘플수(number) 7 7 7 7 7 7 7 7
실시예 1
(150㎎/㎏)		 평균 167 293 288 204 166 130 122 712
표준편차 41 90 80 47 40 32 33
표준오차 14 30 27 16 13 11 11 53
샘플수 9 9 9 9 9 9 9 9
실시예 2
(150㎎/㎏)		 평균 295 549 569 476 432 296 243 1595
표준편차 90 133 165 155 167 120 123
표준오차 40 59 74 69 75 54 55 240
샘플수 5 5 5 5 5 5 5 5
실시예 4
(150㎎/㎏)		 평균 181 275 247 193 161 122 92 659
표준편차 61 121 120 84 86 84 30
표준오차 28 54 53 38 38 38 13 144
샘플수 5 5 5 5 5 5 5 5
또한, 각 측정 시점의 혈당치에 대한 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)을 산출하여, 도 2에 나타내었다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물의 투여 후 경과 시간(min)에 따른 마우스의 혈당의 변화를 나타낸 그래프이다. 구체적으로, 도 2는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물을 투여한 지 55일이 지난 마우스를 대상으로 수행한 화합물의 투여 후 경과 시간(min)에 따른 마우스의 혈당의 변화를 나타낸 것이다.
상기 표 4 및 도 2를 참고하면, 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물을 지속적으로 투여한 마우스의 경우, 음성 대조군(negative control) 마우스 대비 혈당이 낮은 것을 확인하였다. 또한, 상기 화합물의 투여 후 시간이 경과됨에 따라, 마우스의 혈당 수치가 효과적으로 감소되는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물 Ⅱ-1, 화합물 Ⅱ-2 및 화합물 Ⅱ-27은 혈당을 낮추는 효과가 우수하며, 항당뇨 활성이 뛰어남을 알 수 있다.
실험예 3: 항당뇨 효능의 비교
상기 실험예 2와 동일한 방법을 이용하여 C57BLKS/J-db/db 마우스에 음성대조군, 화합물 Ⅱ-1, 화합물 Ⅱ-2 및 화합물 Ⅱ-27 각각을 매일 한번씩 8주간 투여하면서 매주 한번씩 4시간 절식 후의 공복 혈당 변화를 측정함으로써 항당뇨 효과를 확인하였으며, db/db 마우스의 혈당 측정 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.
그룹 공복 혈당 (㎎/㎗/min)
0주 1주 2주 3주 4주 5주 6주 7주 8주
음성대조군
(0㎎/㎏)		 평균 322 335 480 526 543 487 521 536 589
표준오차 22 22 52 26 26 15 24 24 32
샘플수 7 7 7 7 7 7 7 7 7
실시예 1
(150㎎/㎏)		 평균 319 197 174 223 175 211 152 147 135
표준오차 19 19 9 21 19 26 14 13 13
샘플수 9 9 9 9 9 9 9 9 9
실시예 2
(150㎎/㎏)		 평균 319 276 323 318 275 362 369 353 384
표준오차 34 56 58 65 55 64 72 61 93
샘플수 5 5 5 5 5 5 5 5 5
실시예 4
(150㎎/㎏)		 평균 319 177 185 249 197 197 142 148 141
표준오차 20 30 37 57 75 52 33 41 40
샘플수 5 5 5 5 5 5 5 5 5
도 3은 본 발명의 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 화합물의 투여 기간(week)에 따른 마우스의 혈당의 변화를 나타낸 그래프이다.
상기 표 5 및 도 3을 참고하면, 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조한 화합물을 투여한 마우스의 혈당은 투여 기간 전체에서 음성대조군 마우스 혈당 대비 낮은 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 실시예에서 제조한 화합물 Ⅱ-1, 화합물 Ⅱ-2 및 화합물 Ⅱ-27은 혈당을 낮추는 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물 Ⅱ-1 및 실시예 4에서 제조한 화합물 Ⅱ-27의 경우, 기간이 경과됨에 따라 혈당을 낮추는 효과가 매우 우수한 것을 확인하였다. 즉, 화합물 Ⅱ 내의 치환기를 적절히 조절하여, 항당뇨 효능이 보다 우수한 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체를 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 보듯이, 본 발명에 따른 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 항당뇨 효능 및 항비만 효능이 우수한 것을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]

    상기 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    점선은 선택적 이중결합이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2-에틸부틸이고;
    R2는 히드록시기이며;
    R3는 수소 원자이고; 및
    R4 및 R5는 각각 메틸인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 또는 2-에틸부톡시이고;
    R2는 히드록시기이며;
    R3는 수소 원자이며; 및
    R4 및 R5는 각각 메틸인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅱ]

    상기 화학식 Ⅱ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:


    <화합물 Ⅱ-1> <화합물 Ⅱ-2>


    <화합물 Ⅱ-3> <화합물 Ⅱ-4>


    <화합물 Ⅱ-5> <화합물 Ⅱ-6>


    <화합물 Ⅱ-7> <화합물 Ⅱ-8>


    <화합물 Ⅱ-9> <화합물 Ⅱ-10>


    <화합물 Ⅱ-11> <화합물 Ⅱ-12>


    <화합물 Ⅱ-13> <화합물 Ⅱ-14>


    <화합물 Ⅱ-15> <화합물 Ⅱ-16>


    <화합물 Ⅱ-17> <화합물 Ⅱ-18>


    <화합물 Ⅱ-19> <화합물 Ⅱ-20>


    <화합물 Ⅱ-21> <화합물 Ⅱ-22>


    <화합물 Ⅱ-23> <화합물 Ⅱ-24>


    <화합물 Ⅱ-25> <화합물 Ⅱ-26>


    <화합물 Ⅱ-27> <화합물 Ⅱ-28>


    <화합물 Ⅱ-29> <화합물 Ⅱ-30>


    <화합물 Ⅱ-31> <화합물 Ⅱ-32>


    <화합물 Ⅱ-33> <화합물 Ⅱ-34>


    <화합물 Ⅱ-35> <화합물 Ⅱ-36>


    <화합물 Ⅱ-37>
  6. 제1항에 있어서,
    상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅲ]

    상기 화학식 Ⅲ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것인 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:


    <화합물 Ⅲ-1> <화합물 Ⅲ-2>


    <화합물 Ⅲ-3> <화합물 Ⅲ-4>


    <화합물 Ⅲ-5> <화합물 Ⅲ-6>


    <화합물 Ⅲ-7> <화합물 Ⅲ-8>


    <화합물 Ⅲ-9> <화합물 Ⅲ-10>


    <화합물 Ⅲ-11> <화합물 Ⅲ-12>


    <화합물 Ⅲ-13> <화합물 Ⅲ-14>


    <화합물 Ⅲ-15> <화합물 Ⅲ-16>


    <화합물 Ⅲ-17> <화합물 Ⅲ-18>


    <화합물 Ⅲ-19> <화합물 Ⅲ-20>


    <화합물 Ⅲ-21> <화합물 Ⅲ-22>


    <화합물 Ⅲ-23> <화합물 Ⅲ-24>


    <화합물 Ⅲ-25> <화합물 Ⅲ-26>


    <화합물 Ⅲ-27> <화합물 Ⅲ-28>


    <화합물 Ⅲ-29> <화합물 Ⅲ-30>


    <화합물 Ⅲ-31> <화합물 Ⅲ-32>


    <화합물 Ⅲ-33> <화합물 Ⅲ-34>


    <화합물 Ⅲ-35> <화합물 Ⅲ-36>


    <화합물 Ⅲ-37>
  8. 하기 화학식 Ⅰ의 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 Ⅰ]

    상기 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    점선은 선택적 이중결합이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-에틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2-에틸부틸이고;
    R2는 히드록시기이며;
    R3는 수소 원자이고; 및
    R4 및 R5는 각각 메틸인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 R1은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, n-펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 또는 2-에틸부톡시이고;
    R2는 히드록시기이며;
    R3는 수소 원자이며; 및
    R4 및 R5는 각각 메틸인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 Ⅱ]

    상기 화학식 Ⅱ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:


    <화합물 Ⅱ-1> <화합물 Ⅱ-2>


    <화합물 Ⅱ-3> <화합물 Ⅱ-4>


    <화합물 Ⅱ-5> <화합물 Ⅱ-6>


    <화합물 Ⅱ-7> <화합물 Ⅱ-8>


    <화합물 Ⅱ-9> <화합물 Ⅱ-10>


    <화합물 Ⅱ-11> <화합물 Ⅱ-12>


    <화합물 Ⅱ-13> <화합물 Ⅱ-14>


    <화합물 Ⅱ-15> <화합물 Ⅱ-16>


    <화합물 Ⅱ-17> <화합물 Ⅱ-18>


    <화합물 Ⅱ-19> <화합물 Ⅱ-20>


    <화합물 Ⅱ-21> <화합물 Ⅱ-22>


    <화합물 Ⅱ-23> <화합물 Ⅱ-24>


    <화합물 Ⅱ-25> <화합물 Ⅱ-26>


    <화합물 Ⅱ-27> <화합물 Ⅱ-28>


    <화합물 Ⅱ-29> <화합물 Ⅱ-30>


    <화합물 Ⅱ-31> <화합물 Ⅱ-32>


    <화합물 Ⅱ-33> <화합물 Ⅱ-34>


    <화합물 Ⅱ-35> <화합물 Ⅱ-36>


    <화합물 Ⅱ-37>
  13. 제8항에 있어서,
    상기 3-페닐-2,8-디히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 Ⅲ]

    상기 화학식 Ⅲ에서,
    R1은 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기; 치환 또는 비치환 알릴옥시기; 또는 치환 또는 비치환 C6-C12 아릴옥시기이고;
    R2는 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환 알릴옥시기이고;
    R3는 수소 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 치환 알킬기, 치환 알콕시기, 치환 티오알킬기, 치환 알릴옥시기 및 치환 아릴옥시기의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:


    <화합물 Ⅲ-1> <화합물 Ⅲ-2>


    <화합물 Ⅲ-3> <화합물 Ⅲ-4>


    <화합물 Ⅲ-5> <화합물 Ⅲ-6>


    <화합물 Ⅲ-7> <화합물 Ⅲ-8>


    <화합물 Ⅲ-9> <화합물 Ⅲ-10>


    <화합물 Ⅲ-11> <화합물 Ⅲ-12>


    <화합물 Ⅲ-13> <화합물 Ⅲ-14>


    <화합물 Ⅲ-15> <화합물 Ⅲ-16>


    <화합물 Ⅲ-17> <화합물 Ⅲ-18>


    <화합물 Ⅲ-19> <화합물 Ⅲ-20>


    <화합물 Ⅲ-21> <화합물 Ⅲ-22>


    <화합물 Ⅲ-23> <화합물 Ⅲ-24>


    <화합물 Ⅲ-25> <화합물 Ⅲ-26>


    <화합물 Ⅲ-27> <화합물 Ⅲ-28>


    <화합물 Ⅲ-29> <화합물 Ⅲ-30>


    <화합물 Ⅲ-31> <화합물 Ⅲ-32>


    <화합물 Ⅲ-33> <화합물 Ⅲ-34>


    <화합물 Ⅲ-35> <화합물 Ⅲ-36>


    <화합물 Ⅲ-37>
  15. 제8항에 있어서,
    상기 대사증후군은 비만, 제2형 당뇨, 고혈압, 고지혈증 또는 이들의 합병증을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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