KR20190110459A - 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 토파시티닙 신규 염, 또는 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 토파시티닙 신규 염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 나타내며, 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하기 때문에 토파시티닙 유리 염기 보다 우수한 생체이용율을 나타내어 질병의 예방 및 치료에 보다 뛰어난 효력을 나타내며, 중대한 감염, 악성 종양을 포함한 부작용이 감소하게 된다.

Description

신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {Novel Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof}
본 발명은 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 용해도 및 물리화학적 성질이 개선된 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
토파시티닙 {3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴}은 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다.
Figure pat00001
토파시티닙은 효소 야누스 (Janus) 키나아제 3 (JAK3)과 같은 단백질 키나아제의 억제제로, 기관 이식, 이종 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 제I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 백혈병 및 면역억제가 요망되는 다른 징후에 대한 면역 억제제로서 유용하게 사용 가능한 치료제이다.
이러한 토파시티닙은 국제특허공개공보 제2001/042246호에 최초로 개시되어 있다. 하지만 토파시티닙의 특정 염에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
토파시티닙의 염에 대하여, 국제특허공개공보 제2003/048162호에서 최초로 토파시티닙 시트르산염에 대하여 구체적으로 개시되어 있는데, 이는 젤잔즈(Xeljanz)라는 상품명으로 시판되는 정제 제품의 유효성분이다.
한편, 약물이 위장관에서 흡수되기 위해서는 약물이 위장관에서 용해되어야 흡수가 가능하므로, 용해도는 약물의 제제화에 있어 중요한 물리화학적 요소이며, 극히 낮은 용해도로 인해 제품 개발군에서 탈락하는 경우가 많다. 따라서 적절한 용해도의 확보는 제제화에 있어서 필수적인 요소라 할 수 있다.
또한, 원료의 안정성은 제품의 안정성과 직결되기 때문에 온도가 높은 조건 또는 습도가 높은 조건인 가혹한 조건에서 안정한 양상을 나타내어 고온, 다습한 지역에서도 안정성이 보장된 원료의 확보가 필수적이다.
따라서 용해도가 보다 우수하고 동시에 온도가 높거나 습한 조건에서도 안정성을 유지할 수 있으며, 제제화가 용이한 토파시티닙의 신규 염을 개발하는 것이 절실히 요구된다.
국제특허공개공보 제2001/042246호 국제특허공개공보 제2003/048162호
본 발명의 목적은 우수한 물리화학적 물성 및 용해도 등을 보이면서 제제화가 용이하고 대량 생산의 적용이 가능하며 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있는 토파시티닙의 신규 염과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명의 다른 목적은 토파시티닙을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및 상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00004
본 발명의 목적은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 토파시티닙으로서 5 mg 으로 포함하며, 1일 2회 투여하여 자가면역질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 토파시티닙으로서 10 mg 으로 포함하며, 1일 2회 투여하여 자가면역질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 필요로 하는 개체에게 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 토파시티닙의 신규 염인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 '수화물'은 토파시티닙의 신규 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 토파시티닙 신규 염 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 '무수물'은 산에서 물 분자가 빠짐으로써 유도되는 화합물일 수 있다.
본 명세서에서 용어 '용매화물'은 토파시티닙 신규 염과 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 토파시티닙 신규 염 1몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 '약'은 선행하는 값의 ±10%인 수치를 나타낸다.
본 명세서에서 용어 '약학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
이하에서는 각각에 대하여 구체적으로 설명한다.
토파시티닙 겐티스산염 , 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물
본 발명은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 토파시티닙 겐티스산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00005
본 발명의 상기 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하며, 물리 화학적 물성이 뛰어나다. 구체적으로 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 나타내며, 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하기 때문에 토파시티닙 유리 염기 보다 우수한 생체이용율을 나타내어 질병의 예방 및 치료에 보다 뛰어난 효력을 나타내며, 중대한 감염, 악성 종양을 포함한 부작용이 감소하게 된다. 또한, 실온조건 (25℃/60%상대습도) 또는 가혹조건 (60℃)에서 기준치 이하의 유연물질이 발생하고, 안정성이 우수하며, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로 장기간 동안 변화 없이 보관 가능하다. 또한, 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있고 제제화가 용이하여 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 결정형 또는 무정형일 수 있으며, 보다 구체적으로는 결정형일 수 있다.
본 명세서에서 용어 '결정형'이란 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 발생시키는 고체상을 의미한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염은 무수물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염의 수화물은 토파시티닙 겐티스산염 1몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염의 용매화물은 토파시티닙 겐티스산염 1몰을 기준으로 물이 아닌 용매를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
토파시티닙 겐티스산염 , 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
본 발명의 제조방법은, 하기의 단계를 포함한다.
토파시티닙을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계.
상기 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다. 또한 본 발명에 따라 제조된 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하며, 물리 화학적 물성이 뛰어나다. 구체적으로 본 발명에 따라 제조된 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 나타내며, 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하기 때문에 토파시티닙 유리 염기 보다 우수한 생체이용율을 나타내어 질병의 예방 및 치료에 보다 뛰어난 효력을 나타내며, 중대한 감염, 악성 종양을 포함한 부작용이 감소하게 된다. 또한, 실온조건 (25℃/60%상대습도) 또는 가혹조건 (60℃)에서 기준치 이하의 유연물질이 발생하고, 안정성이 우수하며, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로 장기간 동안 변화 없이 보관 가능하며, 대량생산이 용이하고 경제적이다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙은 공지된 방법으로 직접 제조하거나 또는 구입한 것일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙을 포함하는 반응액을 제조하는 단계는,
상기 토파시티닙을 용매에 첨가하여 현탁 또는 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 용매는 C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세톤 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 및 물의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 메탄올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 일 수 있다.
본 명세서에서 '작용기의 "Cx"의 표시에서의 x'는, 탄소(C)의 개수를 나타내고, 「Cx-Cy」는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기 또는 주사슬을 의미한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙을 포함하는 반응액의 제조 시, 토파시티닙 1 g 당 상기 용매는 약 20 mL 내지 약 150 mL로 적가될 수 있으며, 구체적으로는 약 20 mL 내지 약 130 mL로 적가될 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 20 mL 내지 약 120 mL로 적가될 수 있다.
상기 반응액의 제조에 있어서, 상기 용매가 메탄올인 경우, 토파시티닙 1 g 당 상기 메탄올은 약 20 mL 내지 약 150 mL로 적가될 수 있으며, 구체적으로는 약 20 mL 내지 약 120 mL로 적가될 수 있다.
상기 반응액의 제조에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 경우, 토파시티닙 1 g 당 상기 아세톤은 약 50 mL 내지 약 150 mL로 적가될 수 있으며, 구체적으로는 약 80 mL 내지 약 120 mL로 적가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 겐티스산은 상기 토파시티닙 1 당량에 대하여 약 0.1 내지 약 5 당량 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 토파시티닙 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 3 당량 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계는, 상기 겐티스산이 첨가된 반응액을 승온하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 승온은 겐티스산이 첨가된 반응액을 가열하여 수행될 수 있으며, 상기 겐티스산이 첨가된 반응액은 사용된 용매의 비등점 이하의 온도까지 승온될 수 있다. 구체적으로 상기 겐티스산이 첨가된 반응액은 약 30℃ 내지 약 60℃, 보다 구체적으로는 약 40℃ 내지 약 50℃로 승온될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 반응시간은 약 1시간 내지 약 8시간 일 수 있으며, 구체적으로는 약 2시간 내지 약 6시간, 보다 구체적으로는 약 2시간 내지 약 5시간일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계는, 상기 승온된 반응액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 방법은 고체 상태의 생성물을 석출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 토파시티닙과 겐티스산을 반응시킨 후 용매를 제거하여 고체 상태의 생성물을 수득될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 감압 증류에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 석출된 고체 상태의 생성물은 토파시티닙 겐티스산염으로, 이는 결정형, 무정형 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 결정형일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 상기 석출된 고체 상태의 생성물을 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조는 약 40℃ 내지 80℃에서 약 6시간 내지 24시간 동안 수행될 수 있으며, 구체적으로 약 50℃ 내지 70℃에서 약 8시간 내지 약 20시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 상기 석출된 고체 상태의 생성물을 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화 하는 단계는
상기 고체 상태의 생성물에 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산, 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화 단계에서 생성된 고체에 첨가되는 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물은 토파시티닙 1 g에 대하여 약 1 mL 내지 약 500 mL로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 토파시티닙 1 g에 대하여 약 5 mL 내지 약 200 mL로 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 토파시티닙 1 g에 대하여 약 10 mL 내지 약 100 mL로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는
상기 고체 상태의 생성물을 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화하는 단계의 용매는 토파시티닙 1 g에 대하여 약 1 mL 내지 약 100 mL의 양으로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 약 2 mL 내지 약 40 mL의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화 하는 단계의 용매는 C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세톤 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 및 물의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 메탄올, 아세톤, 물 또는 이 들의 혼합물 중 하나 일 수 있다.
상기 재결정화 단계에서의 용매가 메탄올인 경우, 상기 메탄올은 토파시티닙 1 g에 대하여 약 1 mL 내지 약 50 mL의 양으로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 사용될 수 있다.
상기 재결정화 단계에서의 용매가 아세톤인 경우, 상기 아세톤은 토파시티닙 1 g에 대하여 약 1 mL 내지 100 mL의 양으로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 약 5 mL 내지 약 40 mL의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어어, 상기 재결정화 단계에서 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물은 토파시티닙 1 g에 대하여 약 1 mL 내지 약 500 mL로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 토파시티닙 1 g에 대하여 약 5 mL 내지 약 200 mL로 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 토파시티닙 1 g에 대하여 약 10 mL 내지 약 100 mL로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 방법의 재결정화하는 단계는 토파시티닙 겐티스산염을 고체 상태로 석출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 재결정화하는 단계에서 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물을 첨가한 후 용매를 제거하거나 또는 냉각을 통해 고체 상태의 생성물이 수득될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 용매는 감압 증류에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 냉각 온도는 약 5℃내지 약 20℃일 수 있으며, 구체적으로 약 5℃ 내지 약 15℃일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화하는 단계를 통해 상기 고체 상태의 생성물을 수득 시, 냉각하는 동안 교반이 추가적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 재결정화하는 단계를 통해 수득된 고체 상태의 생성물을 여과 및/또는 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 세척은 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물를 사용하여 수행될 수 있으며, 구체적으로는 메틸삼차부틸에테르를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제조방법은 재결정화 단계를 통해 수득된 고체 상태의 토파시티닙 겐티스산염을 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조는 약 40℃ 내지 80℃에서 약 6시간 내지 30시간 동안 수행될 수 있으며, 구체적으로 약 50℃ 내지 70℃에서 약 10시간 내지 20시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 방법은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 이의 용매화물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 토파시티닙 겐티스산염을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 상기 현탁액을 승온하는 단계; 및 석출하는 단계를 포함할 수 있다.
토파시티닙 겐티스산염을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계는,
토파시티닙 겐티스산염을 용매에 첨가하여 현탁액을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 정제 단계에 있어서 상기 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 현탁액의 제조 시, 토파시티닙 겐티스산염 1 g 당 상기 용매는 약 3 mL 내지 약 15 mL로 적가될 수 있으며, 구체적으로는 약 4 mL 내지 약 10 mL로 적가될 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 5 mL 내지 약 8 mL로 적가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 현탁액을 승온하는 단계는, 토파시티닙 겐티스산염을 용매에 첨가한 후 가열하여 수행될 수 있으며, 사용된 용매의 비등점 이하의 온도까지 승온될 수 있다. 구체적으로 토파시티닙 겐티스산염을 포함하는 현탁액은 약 30℃ 내지 약 60℃, 보다 구체적으로는 약 40℃ 내지 약 50℃로 승온될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 승온 후 상기 승온된 상태의 온도를 약 20시간 내지 약 40시간 동안 유지할 수 있으며, 구체적으로는 약 22시간 내지 약 36시간, 보다 구체적으로는 약 26시간 내지 약 32시간일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 석출하는 단계는 용매를 제거하여 정제된 토파시티닙 겐티스산염이 수득될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 감압 증류에 의해 제거될 수 있다.
토파시티닙 겐티스산염 , 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00007
본 발명의 상기 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하며, 물리 화학적 물성이 뛰어나다. 구체적으로 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 나타내며, 본 발명에 따른 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 우수하기 때문에 우수한 생체이용율을 나타내어 질병의 예방 및 치료에 보다 뛰어난 효력을 나타내며, 중대한 감염, 악성 종양을 포함한 부작용이 감소하게 된다. 또한, 실온조건 (25℃/60%상대습도) 또는 가혹조건(60℃)에서 기준치 이하의 유연물질이 발생하고, 우수한 안정성을 나타내며, 광안정성, 열안정성, 및 pH에 따른 안정성이 동등 이상의 우수한 효과를 나타내므로 장기간 동안 변화 없이 보관 가능하다. 또한, 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있고 제제화가 용이하여 대량 생산이 가능하다.
따라서 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물은 자가면역질환에 대해 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있고 가혹한 조건 하(광, pH, 온도 및 습도 등)에서도 특별한 조치 없이 장기간 동안 안정적으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 기관 이식, 이종 이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 제I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 백혈병, 및 면역억제가 요망되는 다른 질환에 대해 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 “치료학적으로 유효한 양”으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 용어 ‘치료학적으로 유효한 양’이란 치료학적으로 유효한 양은 치료를 목적으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유효한 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 양으로, 자가면역질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 의해 자가면역질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 일일 투여량은 토파시티닙으로서 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 '경구 투여'는 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 '비경구 투여'는, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여를 위해서 활성성분인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 항산화제, 안정화제, 용해보조제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 방부제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 첨가제는 활성성분인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물과 반응하지 않으며 조성물의 안정성을 저하시키지 않는 물질일 수 있다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 약제학적 조성물에 통상 범위의 용량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 적절한 형태로 제제화될 수 있으며, 구체적으로는 캡슐, 과립, 정제, 주사용 제형 등으로 제제화될 수 있으며, 구체적으로는 정제로 제제화될 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 상기 제제는 단위 제형당 활성성분인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 토파시티닙 유리염기를 기준으로 약 1mg 내지 약 10mg을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 토파시티닙 유리염기를 기준으로 약 5mg로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물 외에 동일 또는 다른 약리활성을 나타내는 물질을 하나 이상 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 ‘활성성분’이란, 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 자가면역질환의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '자가면역질환'이란 자기의 장기조직이나 그 성분에 대한 항체가 생산되는 알레르기 질환을 의미한다.
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 토파시티닙으로서 5 mg 으로 포함하며, 1일 2회 투여하여 자가면역질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 토파시티닙으로서 10 mg 으로 포함하며, 1일 2회 투여하여 자가면역질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
자가면역질환의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 필요로 하는 개체에게 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 명세서에 있어서, 용어 '치료'란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 '예방'이란, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 '개체'란, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히 인간을 포함한다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성 (nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 토파시티닙 겐티스산염 , 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 용도
본 발명은 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 용도를 제공하고자 한다.
약제의 제조를 위한 본 발명의 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 허용되는 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
토파시티닙 겐티스산염 , 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 조성물, 예방 또는 치료 방법, 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 토파시티닙 신규 염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 나타내고, 물리 화학적 물성이 뛰어나며, 실온조건 (25℃/60%상대습도) 또는 가혹조건 (60℃) 에서 기준치 이하의 유연물질이 발생하게 되므로 우수한 안정성을 나타내어 장기간 동안 변화 없이 보관 가능한 이점이 있고, 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있으며 제제화가 용이하여 대량 생산이 가능하고, 토파시티닙 유리 염기 보다 우수한 생체이용율을 나타내어 질병의 예방 및 치료에 보다 뛰어난 효력을 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 9에 따라 합성된 토파시티닙 겐티스산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 실시예 10에 따라 합성된 토파시티닙 겐티스산염의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 사용한 토파시티닙은 국제공개특허공보 제2001/042246호의 실시예 조건으로 제조하였고, 또한, 이하에서 언급된 각종 시약 및 용매는 Sigma Aldrich에서 구입하여 사용하였다.
하기 실시예에서, 용어 「상온」은 가온되거나, 감온되지 않은 자연 그대로의 온도이고, 약 10℃ 내지 30℃, 약 25℃ 또는 약 23℃의 온도를 의미할 수 있다.
실시예 1 내지 10
3-[( 3R,4R )-4- 메틸 -3-( 메틸 -(7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 겐티스산염 제조 ( 토파시티닙 겐티세이트 )
실시예 1
상온에서 토파시티닙 1 g에 메탄올 100 mL을 적가하여 현탁하였다. 현탁액에 겐티스산 (gentisic acid) 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체를 55~60℃에서 18시간 동안 건조하여 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.45 g을 수득하였다 (수율: 97.3 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 2
상온에서 토파시티닙 1 g에 메탄올 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁 액에 겐티스산 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체에 메틸삼차부틸에테르 20 mL을 넣고 5~15℃에서 냉각 교반한 후 여과하였다. 생성된 고체를 메틸삼차부틸에테르로 세척한 후, 55~60℃에서 18시간 동안 건조하여 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.43 g을 수득하였다 (수율: 96.0 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 3
상온에서 토파시티닙 1 g에 메탄올 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체를 메탄올 5 mL에 녹인 뒤 메틸삼차부틸에테르 50 mL을 넣고 5~15℃에서 냉각 교반한 후 여과하였다. 생성된 고체를 메틸삼차부틸에테르로 세척한 후, 55~60℃에서 18시간 동안 건조하여 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.31 g을 수득하였다 (수율: 87.9 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 4
상온에서 토파시티닙 1 g에 메탄올 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 0.98 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체를 메탄올 5 mL에 녹인 뒤 메틸삼차부틸에테르 50 mL을 넣고 5~15℃에서 냉각 교반하여 여과하였다. 생성된 고체를 메틸삼차부틸에테르로 세척한 후, 55~60℃에서 18시간 동안 건조하여, 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.29 g을 수득하였다 (수율: 86.6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 5
상온에서 토파시티닙 1 g에 메탄올 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 1.47 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 76 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체를 메탄올 5 mL에 녹인 뒤 메틸삼차부틸에테르 50 mL을 넣고 5~15℃에서 냉각 교반하여 여과하였다. 생성된 고체를 메틸삼차부틸에테르로 세척한 후, 55~60℃에서 18시간 동안 건조하여, 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.33 g을 수득하였다 (수율: 89.3 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 6
상온에서 토파시티닙 1 g에 아세톤 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 생성된 고체를 55~60℃에서 17시간 30분 동안 건조하여, 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.46 g을 수득하였다 (수율: 98.0 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 7
상온에서 토파시티닙 1 g에 아세톤 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압증류하고, 생성된 고체를 아세톤 10 mL에 녹인 뒤 메틸삼차부틸에테르 20 mL을 넣고 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하였다. 생성된 고체를 55~60℃에서 13시간 동안 건조하여, 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.40 g을 수득하였다 (수율: 94.0 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 8
상온에서 토파시티닙 1 g에 아세톤 100 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 0.49 g을 부가한 후 40~45℃로 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압증류하고, 생성된 고체를 아세톤 10 mL에 녹인 뒤 메틸삼차부틸에테르 50 mL을 넣고 5~15℃로 냉각 교반하여 여과하였다. 생성된 고체를 메틸삼차부틸에테르로 세척 한 후, 55~60℃에서 16시간 동안 건조하여, 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.29 g을 수득하였다 (수율: 86.6 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 3H).
실시예 9
상온에서 토파시티닙 5 g에 메탄올 125 mL을 적가하여 현탁시켰다. 현탁액에 겐티스산 2.47 g을 부가한 후 40~45℃까지 승온하여 3~5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하고, 오일 상태의 화합물에 정제수 100 mL를 부가하여 40 ℃ 및 0.5 mmHg 조건에서 감압 증류하였다. 생성된 고체를 얻어내어 55~60℃에서 15시간 30분 동안 건조하여 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 7.38 g을 수득하였다 (수율: 98.8%). 이의 핵자기공명(NMR) 분석결과는 도 1에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 3H).
실시예 10
실시예 9에 기재된 방법으로 제조된 토파시티닙 겐티스산염 1.5 g을 이소프로필 아세테이트 10 mL에 적가하여 현탁시켰다. 이 용액을 40~50 ℃까지 승온하여 이 온도를 유지하면서 24~30시간 동안 교반하였다. 반응물을 15~25℃로 냉각하여 여과한 뒤 생성된 고체를 얻어내어 60℃에서 10시간 30분 동안 건조하여 흰색 고체인 토파시티닙 겐티스산염 1.26 g을 수득하였다 (수율: 84.0%). 이의 핵자기공명(NMR) 분석결과를 도 2에 나타내었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 3H).
측정 방법
1. 1 H-NMR (핵자기공명)
- 제조사: Bruker
-기기명: Avance II 500 (500 MHz)
2. 액체크로마토그래피 분석 조건
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장, 210 nm)
칼럼 : Acquity UPLC BEH C18, 2.1 X 100 mm, 1.7 μm 또는 이와 동등한 것
유속 : 0.3 mL/min
칼럼온도 : 65℃
분석시간 : 21 min
이동상 A : 10 mmol/L 인산완충액 (pH 6.8)/아세토니트릴, (92/8, v/v)
이동상 B : 아세토니트릴
Gradient 조건
Figure pat00008
실험예 1 : 유연물질 시험
본 발명에 따른 토파시티닙 겐티산염의 유연물질 함량 평가를 수행하였다.
구체적으로, 실시예 1, 9 및 10에 의해 제조된 토파시티닙 겐티산염을 실온조건 (25℃/60%상대습도) 또는 가혹조건(60℃)에서 4주 동안 보관한 후, 토파시티닙으로서 20 mg을 취해 200 mL 용량 플라스크에 넣고 희석액 [0.05% 트리플루오로아세트산용액/아세토니트릴, (95/5, v/v)]으로 녹여 표선을 맞추었다. 이 액을 필터로 여과하여 검액으로 하였다. 검액 2 μL를 가지고 상기 액체크로마토그래피 분석 조건으로 분석하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다 (단위: %. 유연물질 함량).
[표 1]
Figure pat00009
상기 표 1에서, 유연물질 기준은 식품의약품안전처 고시, 의약품의 품목허가 신고심사 규정 제7조 심사자료의 요건 중 원료의약품의 기준 및 시험방법에 관한 근거자료에 따라 0.10%를 상한치로 설정하였다.
구체적으로, 실시예 1, 9 및 10 에 의해 제조된 토파시티닙 겐티스산염은 실온조건 (25℃/60%상대습도) 뿐만 아니라 가혹 조건 (60℃)에서도 유연물질 기준치 이하의 값을 가짐을 확인하였다.
따라서, 실시예 1, 9 및 10 에 의해 제조된 토파시티닙 겐티스산염은 화학적 안정성이 우수하여 취급, 보관에도 용이하며, 약학적으로 대량생산에 매우 유용할 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 발명을 한정하는 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 토파시티닙 신규 염, 또는 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물은 용해도가 현저히 우수하며, 물리 화학적 물성이 뛰어나고 우수한 안정성을 나타낸다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물.
    [화학식 1]
    Figure pat00010
  2. 제1항에 있어서, 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물이 결정형인 것인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염은 무수물인 것인 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물.
  4. 토파시티닙을 포함하는 반응액을 제조하는 단계; 및
    상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계를 포함하는 것인
    하기 화학식 1로 표시되는 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 용매화물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00011
  5. 제4항에 있어서, 상기 토파시티닙을 포함하는 반응액을 제조하는 단계는,
    상기 토파시티닙을 C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 적어도 하나의 용매에 첨가하여 현탁 또는 용해시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계는,
    상기 겐티스산이 첨가된 반응액을 승온하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 반응액에 겐티스산을 첨가하여 토파시티닙과 겐티스산을 반응시키는 단계 이후에
    상기 고체 상태의 생성물을 석출하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 석출된 고체 상태의 생성물을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 석출된 고체 상태의 생성물을 재결정화하는 단계는,
    상기 석출된 고체 상태의 생성물을 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물 중에서 적어도 하나에 첨가하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 석출된 고체 상태의 생성물을 재결정화하는 단계는,
    상기 석출된 고체 상태인 생성물을 C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 적어도 하나의 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액에 메틸삼차부틸에테르, 디에틸에테르, 시클로헥산, n-헥산 또는 이들의 혼합물 중에서 적어도 하나를 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 토파시티닙 겐티스산염, 이의 수화물, 무수물 또는 이의 용매화물을 정제하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
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