CN114853736A - 具有trk抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及具有TRK抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，所述化合物具有式Ⅰ结构：
，式中，R1和R2各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的C1‑4烷基、取代的C1‑4烷基、不取代的C1‑4烷氧基、取代的C1‑4烷氧基、不取代的C1‑4烷硫基、取代的C1‑4烷硫基、不取代的C1‑4烷胺基或取代的C1‑4烷胺基；M代表碳、氮、氧或硫；Q1、Q2和Q3各自独立地代表碳或氮；W1代表碳或氮；R3和R4各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1‑4烷基、取代的C1‑4烷基、
、
、
或
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及具有TRK抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途。
背景技术
原肌球蛋白相关激酶(Tropomyosin-Related Kinase，TRK)是一类神经营养因子受体，属于受体酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC3个亚型，分别由NTRK1（neurotrophic receptor tyrosine kinase 1）、NTRK2和NTRK3基因编码。当NTRK基因与其他基因发生融合时，能够诱导受体的二聚化和磷酸化，导致TRK的高表达或者TRK活性持续升高，并激活下游PI3K/Akt/mTOR、PLCγ和Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路，从而调控着肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、迁移、血管生成及耐药性。
第一代TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib分别在2018年和2019年获FDA批准上市，可同时抑制TRKA、TRKB和TRKC 3个亚型，可治疗多种类型的肿瘤，其中包括因NTRK基因融合而丰富的4种组织学形式（乳腺类似物分泌性癌、分泌性乳腺癌、小儿纤维瘤肉瘤和先天性中胚层性肾瘤），以及其他几种恶性肿瘤，包括肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤和软组织肉瘤。但目前这两款TRK抑制剂也同样出现了耐药的问题，一旦发生耐药，就需要马上更换药物，倘若有新结构类型药物使用还好，如若没有，则患者的病情将快速恶化而无法得到控制。
为了达到更好的肿瘤治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，开发出更安全、高效的新型TRK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供了一种具有TRK抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途，该化合物具有良好的TRK抑制活性，通过抑制TRK活性，可以有效治疗、缓解和/或预防肿瘤，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中：R1和R2相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、不取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、不取代的C1-4烷硫基、取代的C1-4烷硫基、不取代的C1-4烷胺基或取代的C1-4烷胺基；M代表碳、氮、氧或硫；Q1、Q2和Q3相同或不同，且各自独立地代表碳或氮；W1代表碳或氮；当W1代表氮时，R5不存在，当W1代表碳时，R5代表氢、不取代的C1-4烷基、氟、氯、溴或碘；R3和R4相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、
、
、
或
，其中，R6代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基，R7代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基，R8代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基；R9代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基。
本发明提供的化合物具有良好的TRK抑制活性，通过抑制TRK活性，可以有效治疗、缓解和/或预防肿瘤，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
式中，R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义同第一方面对R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义；
S1、中间体Ⅲ的合成：
化合物II与联硼酸频那醇酯在第一催化剂作用下于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅴ的合成：
所述中间体Ⅲ与化合物Ⅳ在第二催化剂作用下于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ；
S3、化合物Ⅰ的合成：
以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ。
本发明提供的制备方法条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种TRK抑制剂，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“药学上可接受的盐”指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci~j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”（包括i和j）。因此，例如，C1~4烷基是指1至4个碳原子的烷基（包括1和4）。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2 ,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代。
术语“烷硫基”指（烷基）-S-，烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烷胺基”指具有一个或两个烷基取代基的胺基基团，如“烷基-NH-”或“（烷基）2N-”基团，其中烷基的定义如上所述。烷胺基的非限制性实例包括：二甲基氨基、甲氨基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至7个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环己烷基、环戊烷基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子。
术语“杂芳基”指具有完全共轭的π电子系统的、包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子。
术语“药物组合物”指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
术语“药学上可接受的载体”指药学领域常规的药物载体，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
术语“治疗有效量”指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本发明所述“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24-28℃。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中：R1和R2相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、不取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、不取代的C1-4烷硫基、取代的C1-4烷硫基、不取代的C1-4烷胺基或取代的C1-4烷胺基；M代表碳、氮、氧或硫；Q1、Q2和Q3相同或不同，且各自独立地代表碳或氮；W1代表碳或氮；当W1代表氮时，R5不存在，当W1代表碳时，R5代表氢、不取代的C1-4烷基、氟、氯、溴或碘；R3和R4相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、
、
、
或
，其中，R6代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基，R7代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基，R8代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基；R9代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基。
本发明实施例提供的化合物结构新颖，具有良好的TRK抑制活性，通过抑制TRK活性，可以有效治疗、缓解和/或预防肿瘤，对研究肿瘤药物的开发有重要的意义。
本发明实施例提供的化合物可以同时抑制TRKA、TRKB和TRKC的活性，作为新的TRK抑制剂，能够提高治疗肿瘤药物的选择性，有望解决现有抗癌药物的耐药性问题，具有巨大的社会价值和经济效益。
进一步的，当所述R1代表取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷硫基或取代的C1-4烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R2代表所述取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷硫基或取代的C1-4烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R3代表取代的C1-4烷基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R4代表取代的C1-4烷基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R6代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、
、
、二甲基氨基、二乙基氨基、
、
中的一个或多个；当所述R7代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基或取代的C3-7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、
、
、
中的一个或多个；当所述R8代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基或取代的C3-7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当所述R9代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。
这里，卤素包括氟、氯、溴、碘中的至少一种。
进一步的，所述R6选自下述结构之一：
进一步的，所述R7选自下述结构之一：
进一步的，所述R8选自下述结构之一：
进一步的，所述R9选自下述结构之一：
进一步的，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自下述的化合物：
第二方面，本发明实施例提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
式中，R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义同第一方面对R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义；
S1、中间体Ⅲ的合成：
化合物II与联硼酸频那醇酯在第一催化剂作用下于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅴ的合成：
所述中间体Ⅲ与化合物Ⅳ在第二催化剂作用下于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ；
S3、化合物Ⅰ的合成：
以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ。
本发明实施例提供的制备方法条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
进一步的，在步骤S1中，所述第一催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯中的至少一种。
进一步的，在步骤S1中，所述第一碱包括醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的至少一种。
进一步的，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的至少一种。
进一步的，在步骤S2中，所述第二催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯中的至少一种。
进一步的，在步骤S2中，所述第二碱包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的至少一种。
进一步的，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为四氢呋喃和水或1,4-二氧六环和水，所述第二反应溶剂包括水，可以增加所述第二碱的溶解性，提高反应收率。
进一步的，在步骤S2中，反应温度为50℃~120℃，例如反应温度可以为50℃、70℃、90℃、100℃或120℃等。
进一步的，在步骤S3中，当R3和R4相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基时，所述含式Ⅵ结构的化合物的结构如式Ⅶ所示：
进一步的，在步骤S3中，当R3代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基，R4代表羧基、
、
或
时，所述含式Ⅵ结构的化合物的结构为下述结构之一：
进一步的，在步骤S3中，当R4代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基，R3代表羧基、
、
或
时，所述含式Ⅵ结构的的化合物的结构为下述结构之一：
进一步的，在步骤S3中，当R3代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基，R4代表
时，所述含式Ⅵ结构的化合物的结构如式Ⅷ所示：
进一步的，在步骤S3中，当所述含式Ⅵ结构的化合物的结构如式Ⅶ所示时，所述以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ包括：所述中间体Ⅴ和化合物Ⅶ于哌啶存在的第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
进一步的，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括乙醇、甲醇、丙醇中的至少一种。
进一步的，在步骤S3中，当所述含式Ⅵ结构的化合物的结构为下述结构之一时：
，所述以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ包括：所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物于哌啶存在的第三反应溶剂中进行反应，之后经水解反应得到化合物Ⅰ或经水解反应和缩合反应得到化合物Ⅰ。
进一步的，在步骤S3中，当所述含式Ⅵ结构的化合物的结构为下述结构之一时：
，所述以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ包括：所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物于哌啶存在的第三反应溶剂中进行反应，之后经缩合反应得到化合物Ⅰ。
进一步的，在步骤S3中，当所述含式Ⅵ结构的化合物的结构如式Ⅷ所示时，所述以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ包括：所述中间体Ⅴ和化合物Ⅷ于哌啶存在的第三反应溶剂中进行反应，之后经与浓硝酸反应、还原反应和缩合反应得到化合物Ⅰ。
第三方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
本发明实施例的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明实施例的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
第四方面，本发明实施例提供了一种TRK抑制剂，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
进一步的，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为TRK抑制剂在制备用于预防和/或治疗与TRK异常相关的肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进
一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1化合物1的制备
S1、中间体1b和中间体3b的合成：
向三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF，1.75g，24.0mmol），冰水浴降温至0℃，然后缓慢滴加三氯氧磷（3.68g，24.0mmol），有放热现象和气泡产生。滴加完毕后，将反应液在室温下反应30min，然后加入1，2-二氯乙烷（20mL），降温至0℃，将化合物1a（2.8g，20.1mmol）溶于1，2-二氯乙烷（5mL）中，之后将其缓慢滴入反应液中，滴加完毕后，加热至回流，反应30min，TLC监测反应，反应完毕后，在冰水浴条件下滴加水淬灭反应，再加入纯化水（100mL），用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到1.8g中间体1b和1.2g中间体3b，中间体1b和中间体3b均为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝168.1[M+H]+，收率为87.1%。
S2、中间体1d的合成：
将化合物1i（5-溴氧化吲哚，5.0g，23.58mmol）、联硼酸频那醇酯（7.2g，28.3mmol）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（1.7g，2.36mmol）、醋酸钾（4.6g，47.0mmol）溶于1,4-二氧六环（50mL）中，在氮气保护下，升温至回流反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后，直接减压浓缩，之后加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到5.1g中间体1d，收率为83.6%，中间体1d为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝260.1[M+H]+。
S3、中间体1e的合成：
将化合物1d（5.1g，19.7mmol）溶于1,4-二氧六环（50mL）中，在室温下加入化合物1c（4.89g，23.64mmol）、四三苯基膦钯（2.3g，2.0mmol）、磷酸钾（8.49g，40mmol）和纯化水（12.5mL），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，之后加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到4.5g中间体1e，收率为88.2%，中间体1e为黄色固体，ESI(+)m/z＝260.2[M+H]+。
S4、中间体1f的合成：
将化合物1e（2.0g，7.7mmol）溶于无水乙醇（20mL）中，加入中间体1b（1.54g，9.2mmol）和5滴哌啶，将反应液加热至回流反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到2.92g中间体1f，收率为93.0%，中间体1f为黄色固体，ESI(+)m/z＝409.4[M+H]+。
S5、中间体1g的合成：
将中间体1f（1.5g，3.67mmol）溶于甲醇（15mL）中，之后加入2mol/L氢氧化钠溶液（15mL），升温至回流反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩以除去溶剂，之后加入100mL纯化水，滴加1mol/L盐酸，直至pH=6，当pH=6时，有大量黄色固体析出，过滤，用纯化水洗涤滤饼，对滤饼进行真空干燥，得到1.1g中间体1g，收率为78.8%，中间体1g为黄色固体，ESI(+)m/z＝381.3[M+H]+。
S6、化合物1的合成：
将中间体1g（200mg，0.53mmol）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，136.7mg，1.06mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，5mL）中，在室温下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU，302mg，0.8mmol），在室温下反应15min后，加入化合物1h（120.8mg，1.06mmol），继续在室温下反应3h，TLC监测反应，反应完毕后加入50mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为20mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到120mg化合物1，收率为47.5%，化合物1为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝477.5[M+H]+。
实施例2化合物2的制备
S1、化合物2的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物2，得到96mg化合物2，收率为39.2%，化合物2为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝463.5[M+H]+。
实施例3化合物3的制备
S1、中间体2f的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成中间体2f，得到2.6g中间体2f，收率为82.7%，中间体2f为黄色固体，ESI(+)m/z＝409.4[M+H]+。
S2、中间体2g的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成中间体2g，得到1.08g中间体2g，收率为77.7%，中间体2g为黄色固体，ESI(+)m/z＝381.3[M+H]+。
S3、化合物3的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物3，得到131.6mg化合物3，收率为52.1%，化合物3为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝477.5[M+H]+。
实施例4化合物4的制备
S1、化合物4的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物4，得到101mg化合物4，收率为41.2%，化合物4为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝463.5[M+H]+。
实施例5化合物5的制备
S1、化合物5的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物5，得到130mg化合物5，收率为46.6%，化合物5为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝527.5[M+H]+。
实施例6化合物6的制备
S1、化合物6的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物6，得到122mg化合物6，收率为44.5%，化合物6为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝517.5[M+H]+。
实施例7化合物7的制备
S1、化合物7的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物7，得到115mg化合物7，收率为42.0%，化合物7为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝517.5[M+H]+。
实施例8化合物8的制备
S1、化合物8的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物8，得到108mg化合物8，收率为41.5%，化合物8为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝491.5[M+H]+。
实施例9化合物9的制备
S1、化合物9的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物9，得到132mg化合物9，收率为50.8%，化合物9为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝491.5[M+H]+。
实施例10化合物10的制备
S1、化合物10的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物10，得到100mg化合物10，收率为38.2%，化合物10为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝495.4[M+H]+。
实施例11化合物11的制备
S1、中间体1j的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成中间体1j，得到150mg中间体1j，收率为51.6%，中间体1j为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝549.5[M+H]+。
S2、化合物11的合成：
将中间体1j（150mg，0.27mmol）溶于二氯甲烷（5mL）中，在室温下加入3mL三氟乙酸，在室温下反应3h后，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去三氟乙酸，加入15mL纯化水和15mL二氯甲烷，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，萃取分液，先后用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到42mg化合物11，收率为34.7%，化合物11为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝449.5[M+H]+。
实施例12化合物12的制备
S1、中间体2j的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成中间体2j，得到160mg中间体2j，收率为55.0%，中间体2j为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝549.5[M+H]+。
S2、化合物12的合成：
将中间体2j（150mg，0.27mmol）溶于二氯甲烷（5mL）中，在室温下加入3mL三氟乙酸，在室温反应3h后，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去三氟乙酸，加入15mL纯化水和15mL二氯甲烷，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，萃取分液，先后用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到36mg化合物12，收率为29.7%，化合物12为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝449.5[M+H]+。
实施例13化合物13的制备
S1、中间体8h的合成：
将化合物m1（500mg，2.05mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入5mL三氟乙酸，室温反应3h后，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去三氟乙酸，加入15mL纯化水和15mL二氯甲烷，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，萃取分液，先后用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到260mg中间体8h，收率为88.5%，中间体8h为淡黄色油状物，ESI(+)m/z＝144.2[M+H]+。
S2、化合物13的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物13，得到98mg化合物13，收率为36.6%，化合物13为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝506.5[M+H]+。
实施例14化合物14的制备
S1、化合物14的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物14，得到106mg化合物14，收率为39.6%，化合物14为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝506.5[M+H]+。
实施例15化合物15的制备
S1、化合物15的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物15，得到32mg化合物15，收率为15.3%，化合物15为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝394.4[M+H]+。
实施例16化合物16的制备
S1、化合物16的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物16，得到100mg化合物16，收率为40.6%，化合物16为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝465.5[M+H]+。
实施例17化合物17的制备
S1、化合物17的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物17，得到105mg化合物17，收率为42.7%，化合物17为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝465.5[M+H]+。
实施例18化合物18的制备
S1、化合物18的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物18，得到112mg化合物18，收率为41.9%，化合物18为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝505.5[M+H]+。
实施例19化合物19的制备
S1、中间体m2的合成：
将2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯（1.0g，5.7mmol）和2-溴乙醇（0.86g，6.9mmol）溶于DMF（10mL）中，加入碳酸钾（1.52g，11mmol），升温至50℃反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入50ml纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为20mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到1.1g中间体m2，收率为88.4%，中间体m2为淡黄色固体，ESI(+) m/z=219.3[M+H]+。
S2、中间体12h的合成：
将中间体m2（500mg，2.29mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入5mL三氟乙酸，室温反应3h后，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去三氟乙酸，加入15mL纯化水和15mL二氯甲烷，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，萃取分液，再用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到232mg中间体12h，收率为85.7%，中间体12h为淡黄色油状物，ESI(+)m/z＝119.2[M+H]+。
S3、化合物19的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物19，得到114mg化合物19，收率为44.8%，化合物19为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝481.5[M+H]+。
实施例20化合物20的制备
化合物20的制备同实施例1中中间体1g的制备。
实施例21化合物21的制备
S1、化合物21的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物21，得到105mg化合物21，收率为41.4%，化合物21为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝479.5[M+H]+。
实施例22化合物22的制备
S1、中间体3j的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成中间体3j，得到143mg中间体3j，收率为48.0%，中间体3j为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝563.6[M+H]+。
S2、中间体1k的合成：
将化合物3j（143mg，0.25mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入5mL三氟乙酸，室温反应3h后， TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去三氟乙酸，加入10mL纯化水和10mL二氯甲烷，滴入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，萃取分液，先后用10mL纯化水和10mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到102mg中间体1k，收率为88.2%，中间体1k为淡黄色油状物，ESI(+)m/z＝463.5[M+H]+。
S3、化合物22的合成：
将中间体1k（100mg，0.216mmol）和2-溴乙醇（32.3mg，0.26mmol）溶于DMF（5mL）中，加入碳酸钾（59.3mg，0.43mmol），升温至50℃反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入20mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为10mL，合并有机相，先后用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到68.5mg化合物22，收率为62.6%，化合物22为淡黄色固体，ESI(+) m/z=507.5[M+H]+。
实施例23化合物23的制备
S1、化合物23的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物23，得到120mg化合物23，收率为47.4%，化合物23为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝478.5[M+H]+。
实施例24化合物24的制备
S1、化合物24的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物24，得到91.6mg化合物24，收率为36.5%，化合物24为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝474.4[M+H]+。
实施例25化合物25的制备
S1、化合物25的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物25，得到105mg化合物25，收率40.8%，化合物25为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝486.5[M+H]+。
实施例26化合物26的制备
S1、化合物26的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物26，得到100mg化合物26，收率为43.1%，化合物26为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝438.4[M+H]+。
实施例27化合物27的制备
S1、化合物27的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物27，得到101.6mg化合物27，收率为41.3%，化合物27为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝464.4[M+H]+。
实施例28化合物28的制备
S1、化合物28的合成：
将化合物11（100mg，0.223mmol）溶于二氯甲烷（DCM，10mL）中，加入三乙胺（45mg，0.44mmol），降温至0℃，然后缓慢滴加二氯甲烷稀释的丙烯酰氯溶液2mL（含丙烯酰氯30mg），滴加完毕后，继续搅拌反应2h，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，然后加入10mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为5mL，合并有机相，先后用10mL纯化水和10mL饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到45mg化合物28，收率为40.2%，化合物28为淡黄色固体，ESI(+)m/z=503.5[M+H]+。
实施例29化合物29的制备
S1、化合物29的合成：
将中间体1e（0.2g，0.77mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入2-吡咯甲醛（87.4mg，0.92mmol）和1滴哌啶，将反应液加热至回流反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，柱层析纯化得到180mg化合物29，收率为69.5%，化合物29为黄色固体，ESI(+)m/z＝337.3[M+H]+。
实施例30化合物30的制备
S1、中间体2d的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S2合成中间体2d，得到1.1g中间体2d，收率为18.0%，中间体2d为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝261.1[M+H]+。
S2、中间体2e的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S3合成中间体2e，得到0.9g中间体2e，收率为81.8%，中间体2e为黄色固体，ESI(+)m/z＝261.2[M+H]+。
S3、化合物30的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成化合物30，得到172.5mg化合物30，收率为66.3%，化合物30为黄色固体，ESI(+)m/z＝338.3[M+H]+。
实施例31化合物31的制备
S1、化合物31的合成：
将化合物2e（0.2g，0.77mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入2-吡唑甲醛（87.4mg，0.92mmol）和1滴哌啶，将反应液加热至回流反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，柱层析纯化得到155mg化合物31，收率为59.5%，化合物31为黄色固体，ESI(+)m/z＝339.3[M+H]+。
实施例32化合物32的制备
S1、中间体3f的合成：
将化合物2e（0.2g，0.77mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入中间体1b（153.6mg，0.92mmol）和1滴哌啶，将反应液加热至回流反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到260mg中间体3f，收率为82.5%，中间体3f为黄色固体，ESI(+)m/z＝410.3[M+H]+。
S2、化合物32的合成：
将中间体3f（260mg，0.635mmol）溶于甲醇（5mL）中，之后加入2mol/L氢氧化钠溶液5mL，升温至回流反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩以除去溶剂，之后加入15mL纯化水，滴加1mol/L盐酸，直至pH为6，当pH为6时有大量黄色固体析出，过滤、滤饼用纯化水洗涤，对滤饼进行真空干燥，得到163mg化合物32，收率为67.3%，化合物32为黄色固体，ESI(+)m/z＝382.3[M+H]+。
实施例33化合物33的制备
S1、化合物33的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物33，得到52mg化合物33，收率为42.0%，化合物33为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝478.5[M+H]+。
实施例34化合物34的制备
S1、化合物34的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物34，得到96mg化合物34，收率为40.3%，化合物34为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝450.4[M+H]+。
实施例35化合物35的制备
S1、化合物35的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物35，得到108mg化合物35，收率为44.0%，化合物35为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝464.4[M+H]+。
实施例36化合物36的制备
S1、化合物36的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物36，得到103mg化合物36，收率为41.9%，化合物36为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝464.4[M+H]+。
实施例37化合物37的制备
S1、化合物37的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物37，得到115mg化合物37，收率为48.3%，化合物37为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝450.4[M+H]+。
实施例38化合物38的制备
S1、化合物38的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物38，得到120mg化合物38，收率为46.2%，化合物38为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝491.5[M+H]+。
实施例39化合物39的制备
S1、中间体3e的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S3合成中间体3e，得到4.0g中间体3e，收率为65.7%，中间体3e为黄色固体，ESI(+)m/z＝310.2[M+H]+。
S2、中间体4f的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成中间体4f，得到2.61g中间体4f，收率为88.2%，中间体4f为黄色固体，ESI(+)m/z＝459.4[M+H]+。
S3、中间体3g的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成中间体3g，得到1.3g中间体3g，收率为82.3%，中间体3g为黄色固体，ESI(+)m/z＝431.3[M+H]+。
S4、化合物39的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物39，得到120mg化合物39，收率为43.0%，化合物39为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝527.5[M+H]+。
实施例40化合物40的制备
S1、化合物40的合成：
将化合物1e（0.2g，0.77mmol）溶于5mL无水乙醇中，加入2-吡唑甲醛（87.6mg，0.92mmol）和1滴哌啶，将反应液加热至回流反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，柱层析纯化得到164mg化合物40，收率为63.1%，化合物40为黄色固体，ESI(+)m/z＝338.3[M+H]+。
实施例41化合物41的制备
S1、化合物41的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物41，得到115mg化合物41，收率为45.3%，化合物41为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝479.5[M+H]+。
实施例42化合物42的制备
S1、化合物42的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物42，得到145mg化合物42，收率为55.8%，化合物42为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝491.5[M+H]+。
实施例43化合物43的制备
S1、中间体4b的合成：
向三口瓶中加入DMF（1.26g，17.2mmol），冰水浴降温至0℃，然后缓慢滴加三氯氧磷（2.64g，17.2mmol），有放热现象和气泡产生。滴加完毕后，将反应液置于室温反应30min，然后加入20mL1，2-二氯乙烷，降温至0℃，将化合物2a（2.0g，14.4mmol）溶于1，2-二氯乙烷（5mL）中，之后将其缓慢滴入反应液中，滴加完毕后，加热至回流反应30min，TLC监测反应，反应完毕后，在冰水浴条件下滴加水淬灭反应，再加入100mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到1.8g中间体4b，收率为74.8%，中间体4b为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝168.1[M+H]+。
S2、中间体4g的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成中间体4g，得到2.75g中间体4g，收率为87.4%，中间体4g为黄色固体，ESI(+)m/z＝409.4[M+H]+。
S3、化合物43的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物43，得到118mg化合物43，收率为47.7%，化合物43为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝505.5[M+H]+。
实施例44化合物44的制备
S1、化合物44的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物44，得到126mg化合物44，收率为48.3%，化合物44为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝533.6[M+H]+。
实施例45化合物45的制备
S1、中间体5b的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成中间体5b，得到1.63g中间体5b，收率为67.4%，中间体5b为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝169.1[M+H]+。
S2、中间体5f的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成中间体5f，得到2.70g中间体5f，收率为85.7%，中间体5f为黄色固体，ESI(+)m/z＝410.3[M+H]+。
S3、中间体5g的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成中间体5g，得到1.2g中间体5g，收率为86.0%，中间体5g为黄色固体，ESI(+)m/z＝382.3[M+H]+。
S4、化合物45的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物45，得到102mg化合物45，收率为40.7%，化合物45为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝478.5[M+H]+。
实施例46化合物46的制备
S1、中间体6f的合成：
将化合物29（500mg，1.49mmol）溶于5mL冰醋酸中，降温至5℃，然后缓慢滴加68%浓硝酸（163.3mg，1.75mmol），滴加完毕后，将反应液置于室温反应60min， TLC监测反应，反应完毕后倒入50mL冰水中，有大量黄色固体析出，过滤烘干得到450mg中间体6f，收率为79.2%，中间体6f为黄色固体，ESI(+)m/z＝382.3[M+H]+。
S2、中间体6g的合成：
将化合物6f（450mg，1.18mmol）溶于5mL二氯甲烷和5mL甲醇溶液中，冰水浴降温至0℃，在氮气保护下，加入锌粉（767mg，11.8mmol），缓慢滴加5滴饱和氯化铵溶液，滴加完毕后，将反应液置于室温反应30min，TLC监测反应，反应完毕后过滤除去锌粉，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到320mg中间体6g，收率为77.2%，中间体6g为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝352.3[M+H]+。
S3、化合物46的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物46，得到99.2mg化合物46，收率为23.1%，化合物46为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝477.5[M+H]+。
实施例47化合物47的制备
S1、中间体7g的合成：
将化合物2e（2.0g，7.7mmol）溶于20mL无水乙醇中，加入中间体4b（1.54g，9.2mmol）和5滴哌啶，将反应液加热至回流反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到2.55g中间体7g，收率为81.0%，中间体7g为黄色固体，ESI(+)m/z＝410.3[M+H]+。
S2、化合物47的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物47，得到132mg化合物47，收率为53.3%，化合物47为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝506.5[M+H]+。
实施例48化合物48的制备
S1、中间体6b的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成中间体6b，得到1.5g中间体6b，收率为63.7%，中间体6b为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝182.1[M+H]+。
S2、中间体6b-Cl的合成：
将中间体6b（1.0g，5.5mmol）溶于无水二氯甲烷（10mL）中，加入N-氯代丁二酰亚胺(0.88g，6.6mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应，反应完毕后直接旋蒸，柱层析分离得到1.05g中间体6b-Cl，收率为88.5%，中间体6b-Cl为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝216.6[M+H]+。
S3、中间体7f的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成中间体7f，得到1.41g中间体7f，收率为80.2%，中间体7f为黄色固体，ESI(+)m/z＝457.8[M+H]+。
S4、中间体8g的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成中间体8g，得到1.0g中间体8g，收率为77.8%，中间体8g为黄色固体，ESI(+)m/z＝429.8[M+H]+。
S5、化合物48的合成：
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物48，得到119mg化合物48，收率为42.7%，化合物48为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝526.0[M+H]+。
实施例49 TRKA，TRKB，TRKC激酶体外活性测试
将第一代TRK抑制剂Entrectinib和化合物1~48分别从10000nM开始，用100%DMSO进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)。将Entrectinib和化合物1~48分别50倍稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用1X的激酶反应缓冲液配制2*TRKA、TRKB、TRKC激酶(购买于Carna Biosciences 08-186 ,08-187 ,08-197)和4*底物混合物(ATP+TKSubstrate-biotin多肽底物)。向384反应板中每孔加入2μL上述配制得TRK激酶和1μL在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温放置10分钟。向384反应板中加入上述配制的1μL4x底物混合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应60分钟。转移4μLADP-Glo到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育40min。转移8μL检测溶液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育40min。使用Biotek多功能读板机读取RLU( Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。数据使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算得到该化合物的IC50值，IC50值的具体结果如表1所示。
活性结果在0.1-1nM区间用字母A表示，活性结果在1nM-10nM区间用字母B表示，活性结果在10nM-100nM区间用字母C表示，大于100nM用字母D表示。
表1
关于具有TRKA抑制活性的化合物：IC50值在A区间的所有化合物中，化合物21的抑制活性最强，IC50值最小，化合物37的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在B区间的所有化合物中，化合物4的抑制活性最强，IC50值最小，化合物29的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在C区间的所有化合物中，化合物26的抑制活性最强，IC50值最小，化合物25的抑制活性最弱，IC50值最大；化合物37的抑制活性是化合物4的4倍，化合物29的抑制活性是化合物26的6倍。
关于具有TRKB抑制活性的化合物：IC50值在A区间的所有化合物中，化合物21的抑制活性最强，IC50值最小，化合物19的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在B区间的所有化合物中，化合物17的抑制活性最强，IC50值最小，化合物45的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在C区间的所有化合物中，化合物37的抑制活性最强，IC50值最小，化合物24的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在D区间的化合物为化合物25；化合物19的抑制活性是化合物17的10倍，化合物45的抑制活性是化合物37的4倍，化合物24的抑制活性是化合物25的3倍。
关于具有TRKC抑制活性的化合物：IC50值在A区间的所有化合物中，化合物21的抑制活性最强，IC50值最小，化合物18的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在B区间的所有化合物中，化合物17的抑制活性最强，IC50值最小，化合物26的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在C区间的所有化合物中，化合物5的抑制活性最强，IC50值最小，化合物24的抑制活性最弱，IC50值最大；IC50值在D区间的化合物为化合物25；化合物18的抑制活性是化合物17的10倍，化合物26的抑制活性是化合物5的7倍，化合物24的抑制活性是化合物25的3倍。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中：
R1和R2相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、不取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、不取代的C1-4烷硫基、取代的C1-4烷硫基、不取代的C1-4烷胺基或取代的C1-4烷胺基；
M代表碳、氮、氧或硫；
Q1、Q2和Q3相同或不同，且各自独立地代表碳或氮；
W1代表碳或氮；当W1代表氮时，R5不存在，当W1代表碳时，R5代表氢、不取代的C1-4烷基、氟、氯、溴或碘；
R3和R4相同或不同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、
、
、
或
，其中，R6代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基，R7代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基，R8代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基或不取代的C3-7杂环基；R9代表不取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、不取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、不取代的C3-7杂环基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的五元杂芳基、不取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基或不取代的六元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述R1代表取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷硫基或取代的C1-4烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R2代表所述取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷硫基或取代的C1-4烷胺基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R3代表取代的C1-4烷基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R4代表取代的C1-4烷基时，取代基为羟基、甲基、氨基、甲氧基、二甲基氨基、卤素、乙基中的一个或多个；当所述R6代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、
、
、二甲基氨基、二乙基氨基、
、
中的一个或多个；当所述R7代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基或取代的C3-7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、
、
、
中的一个或多个；当所述R8代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基或取代的C3-7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当所述R9代表取代的C1-4烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C3-7杂环基、取代的苯基、取代的五元杂芳基或取代的六元杂芳基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R6选自下述结构之一：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R7选自下述结构之一：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R8选自下述结构之一：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自下述的化合物：
7.一种如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
式中，R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义同权利要求1-6任一项对R1、R2、M、Q1、Q2、Q3、W1、R3、R4和R5的定义；
S1、中间体Ⅲ的合成：
化合物II与联硼酸频那醇酯在第一催化剂作用下于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅴ的合成：
所述中间体Ⅲ与化合物Ⅳ在第二催化剂作用下于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅴ；
S3、化合物Ⅰ的合成：
以所述中间体Ⅴ和含式Ⅵ结构的化合物为起始原料制备化合物Ⅰ。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
9.一种TRK抑制剂，其包含治疗有效量的选自如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
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Denomination of invention: Compounds with TRK inhibitory activity, preparation methods, compositions, and their uses Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20221021 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023110000364 |