CN108191835A - 一类新型的含吡咯环和吲哚啉结构rip1激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

一类新型的含吡咯环和吲哚啉结构rip1激酶抑制剂及其用途 Download PDF

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CN108191835A CN201810024855.6A CN201810024855A CN108191835A CN 108191835 A CN108191835 A CN 108191835A CN 201810024855 A CN201810024855 A CN 201810024855A CN 108191835 A CN108191835 A CN 108191835A
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王进欣
李颀楠
王占梅
顾勤兰
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China Pharmaceutical University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明涉及一种新型的含吡咯环和吲哚啉结构的RIP1激酶抑制剂和在制备治疗炎症，缺血性疾病，细胞损伤性疾病药物中的应用。

Description

一类新型的含吡咯环和吲哚啉结构RIP1激酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及式(I)所示的结构及其药理学上容许的盐、酯及前药及其作为RIP1激酶抑制剂在炎症，缺血性疾病、细胞损伤性疾病等方面的应用。
背景技术
细胞死亡是生命的不可逆停止，是维持组织机能及形态所必须的过程。随着对细胞死亡机制的不断深入研究，在某些情况下，存在可被调控的，有序的具有坏死样形态学变化的细胞死亡方式。2005年，Degterev等发现了一种小分子物质Nec-1(necrostatin-1)，它能特异性抑制由死亡受体信号通路引起发的不依赖天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)引发的细胞死亡，这种能被Nec-1特异性抑制的细胞坏死方式被命名为necroptosis，即程序性坏死。程序性细胞坏死这种细胞死亡形式存在于多种疾病中，尤其以炎症性疾病，神经退行性疾病和缺血性脑卒中尤为明显。
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶作为受体相互作用蛋白家族的一员，在程序性坏死通路中扮演重要角色，目前关于细胞程序性坏死信号转导通路的研究主要由肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导产生，TNF-R1作为TNF-α的受体，当其受到激活，其胞质尾死亡结构域快速募集适配子TNF受体相关死亡结构域(TNF receptor associated-protein with deathdomain，TRADD)，随后，其它信号蛋白如TNF受体相关因子2(TRAF2)，细胞凋亡抑制蛋白(cIAP1/cIAP2)，RIP1开始被募集，并共同构成复合体I。在某些病理情况下，Caspase-8活性下降，RIP1与RIP3被募集，通过共有的RIP家族同型互动域(RIP homotypic interactionmotif)相互作用形成促坏死复合体IIb，通过影响线粒体等手段，对活性氧簇(ROS)等进行调节驱动细胞程序性坏死。
通过抑制RIP1激酶活性可有效对抗细胞受损引起的疾病，使用Nec-1(特异性RIP1激酶抑制剂)进行动物学实验证实，RIP1在缺血性脑卒中及缺血再灌注损伤中均起到重要作用。Degterev等在小鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)引起的缺血损伤模型中发现Nec-1能显著减小梗死面积并改善神经学评分，Zerong等发现侧脑室内注射Nec-1可以缓解损伤急性期细胞膜通透性的异常增高，可在48h内减少中性粒细胞的浸润和小神经胶质细胞的激活，保护大脑神经元，从而使模型动物的运动及认知功能得到改善，Northington等在新生儿缺氧缺血模型中发现，Nec-1可对缺氧缺血模型中小鼠前脑与丘脑产生保护效果。Savitz等在与全脑缺血病理机制相类似的视网膜缺血再灌注模型中研究发现，Nec-1可显著降低小鼠视网膜再灌注损伤，Chua等在脑缺血再灌注的模型研究中发现，Nec-1对于氧糖剥夺(OGD)模型中的神经细胞具有显著保护作用，同时，其与抗凋亡肽HNG合用有效降低了神经功能损失。
上述结果充分证明，RIP1激酶抑制与脑损伤后神经细胞损伤关系密切。在神经退行性疾病方面，研究表明，程序性坏死导致的氧化应激、线粒体功能丧失可能与阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等多种神经退行性疾病的发生有密切关系。在炎症性疾病方面，由于部分病毒可以产生抑制凋亡因子，因此，导致凋亡无法产生来清理受感染细胞，此时受感染细胞主要由程序性坏死清理，引发炎症反应。基于此，RIP1激酶抑制剂的研究对于寻找损伤相关性疾病的防治药物和指导临床治疗具有深远意义。
一种有效的、高选择性的小分子RIP1激酶抑制剂，可以阻断RIP1依赖性细胞程序坏死，进而可以为相关性疾病提供治疗效果。
本发明提供具有结构通式I的化合物，对其进行了RIP1激酶抑制活性测试试验，证明该类衍生物具有RIP1激酶抑制活性。
本发明提供具有结构通式I的化合物，可应用于缺血性疾病、炎症性疾病、神经损伤性疾病等方面。
发明内容
从上述内容可以看出，本发明的一个目的在于提供具有结构通式I的小分子RIP1激酶抑制剂化合物。
结构式如式(I)所示：
其中R1位于苯环的各位置，是单取代或多取代，选自-D、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-NH2、甲氨基、二甲氨基、-(CH2)mNH2、-NH(CH2)mCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-取代芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种，m为独立的0-2的整数；
R2为芳基、杂环芳基、-(CH2)m-取代芳基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种，m为独立的0-2的整数；
R3为-CH3或-H；
卤素选自F、Cl、Br、I中的一种；
X选自O、S、N、C、H中的一种；
X与C1形成单键或双键；
C2与C3形成单键或双键；
L选自-OCO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、脲基中的一种；
所述芳基包括但不限于苯基、萘基，芳环上的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基；
所述杂环芳基包括但不限于嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、哒嗪、吡嗪、苯并咪唑，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基。
所述饱和杂环包括但不限于哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、四氢吡咯、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基。
任一具有结构通式I的化合物及其药理学上容许的盐、酯及前药具有RIP1激酶抑制活性，可作为RIP1激酶抑制剂应用于制备与RIP1激酶相关的疾病预防和治疗药物，主要涉及实体器官的缺血再灌注损伤，败血症，全身性炎症反应综合征，脑血管意外，中风，炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，银屑病，视网膜脱离，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎，脊椎关节炎，痛风，全身型幼年特发性关节炎，系统性红斑狼疮，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征，血管炎，骨关节炎，非酒精性脂肪性肝炎，酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎，肝毒性，肾炎，肾移植，手术，给药肾毒性药物，急性肾损伤，自身免疫特发性血小板减少性紫癜，移植排斥，心肌梗塞，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩侧索硬化，新生儿缺氧性脑损伤，哮喘，特应性皮炎，烧伤，多发性硬化，I型糖尿病，牙周炎，NF-κ-B关键调节基因突变，链状泛素链组装复合物缺乏综合征，血液恶性肿瘤，实体器官恶性肿瘤以及移植器官、组织和细胞排异反应
具体实施方式
为了更好地解释本发明，通过以下实施例来作进一步阐述，但是本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1：2-叔丁基-4-乙基3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯的制备
将2g(25mmol)乙酰乙酸叔丁酯加入4mL醋酸中，冰浴降温至10℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(3M，4.2mL)，加入过程温度不超过15℃，加毕，升温至25℃，反应3.5小时，冰浴冷却，加入2.88g(25mmol)乙酰乙酸乙酯，缓慢加入1.6g(25mmol)锌粉，加毕，升温75℃，升温2h，TLC检测反应结束，停止反应，倒入水中，抽滤，干燥，得黄色固体2.13g，产率63％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ：1.23-1.27(3H，t，CH3，J＝6.9)，1.51(9H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，4.11-4.19(2H，q，CH2.J＝6.9).
实施例2：2，4-二甲基1-H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
将1g2-叔丁基-4-乙基3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯加入10mL乙醇中，缓慢加入1.9mL 10M的盐酸，回流4h。冷却至室温，浓缩，EA萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化(PE∶EA＝8∶1)，得淡黄色固体428mg，产率68％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：1.32-1.36(3H，t，CH3，J＝6.9)，2.47(3H，s，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，4.20-4.28(2H，q，CH2，J＝6.9)，6.36(1H，s，Ar).
实施例3：2，4-二甲基-5-甲酰基-1-H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
冰浴条件下，将0.25mL(2.625mmol)三氯氧磷缓慢滴入0.20mL(2.63mmol)DMF的二氯乙烷溶液中，反应液升至室温搅拌15min后缓慢滴入400mg(2.39mmol)的2，4-二甲基1-H-吡咯-3-羧酸乙酯二氯乙烷溶液，室温搅拌15min后加热至40℃反应2h，冷却至室温，加入12mL 1M的碳酸氢钠溶液，加热40℃反应1h，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化(PE∶EA＝8∶1)，得浅黄色固体357mg，产率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.34-1.39(3H，t，CH3，J＝7.2)，2.55(3H，s，CH3)，2.57(3H，s，CH3)，4.27-4.34(2H，q，CH2，J＝7.2)，9.59(1H，s，CHO)，10.38(1H，s，NH)
实施例4：2-吲哚酮的制备
在N2保护条件下，将0.7mL(6mmol)四氯化钛滴入0.78g(12mmol)的锌粉THF悬浮液中，滴加完毕，回流2h，冷却至室温，缓慢注入294mg(2mmol)的靛红THF溶液，室温反应15min，加入15mL 3％的HCl，DCM萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得浅棕色固体206mg，产率77％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.56(2H，s，CH2)，6.90-6.92(1H，d，Ar，J＝5.7)，7.02-7.06(1H，t，Ar，J＝5.7)，7.22-7.26(2H，t，Ar，J＝5.7)，8.97(1H，s，NH)。
实施例5：2，4-二甲基-5-((2-羟基吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸的制备
将100mg(0.75mmol)2-吲哚酮溶于2mL乙醇中，加入146mg(0.75mmol)2，4-二甲基-5-甲酰基-1-H-吡咯-3-羧酸乙酯，0.15mL(1.5mmol)哌啶，加热回流2h，EA萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化(PE∶EA＝4∶1)，得黄色固体154mg，将150mg(0.48mmol)化合物7加入1mLTHF中，加入2mL水，135mg(2.42mmol)氢氧化钾，回流3h，DCM萃取2次，水层调pH2-3，抽滤，干燥，得橘黄色固体102mg，产率：75％。
实施例6：2，4-二甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-1)的合成
将70mg(0.25mmol)2，4-二甲基-5-((2-羟基吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸加入2mL DMF中，加入0.09mL(0.5mmol)DIPEA，113mg(0.3mmol)HATU，室温搅拌5min，溶液呈橘红色，加入0.05mL(0.5mmol)苯胺，加热至50℃，反应12h，EA萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)，得黄色固体25mg，产率28％，mp 196-198℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：2.47(3H，s，CH3)，2.48(3H，s，CH3)，6.86-6.89(1H，m，Ar)，6.98-7.07(2H，m，Ar)，7.10-7.15(1H，t，Ar，J＝7.5)，7.28-7.33(1H，t，Ar，J＝8.7)，7.47-7.49(1H，d，Ar，J＝7.2)，7.54-7.59(1H，t，Ar，J＝7.5)，7.67-7.69(2H，m，Ar)，7.76-7.79(1H，m，NH).ESI/MS(m/z)：356.2[M-H]-.
实施例7：N-苄基-2，4-二甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-2)的制备
将65mg(0.23mmol)2，4-二甲基-5-((2-羟基吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸加入2mL DMF中，加入0.08mL(0.46mmol)DIPEA，131mg(0.345mmol)HATU，室温搅拌5min，溶液呈橘红色，加入0.05mL(0.46mmol)苄胺，室温反应，反应12h，EA萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)，得黄色固体23mg，产率27％，mp 197-201℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：2.41(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，4.43-4.45(2H，d，CH2，J＝6)，6.86-6.89(1H，d，Ar，J＝8.1)，6.95-7.00(1H，t，Ar，J＝7.8)，7.09-7.14(1H，t，Ar，J＝7.5)，7.33-7.34(4H，m，Ar)，7.61(1H，s，Ar)，7.64-7.78(1H，m，Ar)，8.11(1H，s，NH).ESI/MS(m/z)：370.2[M-H]-.
实施例8：2，4-二甲基-5-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-3)的制备
参照I-1的合成方法，黄色固体，mp 189-191℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：2.47(3H，s，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，6.89-6.92(1H，d，Ar，J＝6.3)，6.90-7.040(1H，t，Ar，J＝7.7)，7.13-7.18(1H，t，Ar，7.1)，7.41-7.43(1H，d，Ar，J＝6.9)，7.55-7.60(2H，t，Ar，J＝7.2)，7.70(1H，s，CH＝)，7.81-7.83(1H，d，Ar，J＝7.8)，7.89-7.92(1H，d，Ar，J＝9.3)，8.22(1H，s，NH).ESI/MS(m/z)：424.2[M-H]-.
实施例9：2，4-二甲基-5-((5-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-4)的制备
参照I-1的合成方法，黄色固体，mp 195-198℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：2.49(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，6.93-6.95(1H，d，Ar，J＝7.5)，7.43-7.41(2H，d，Ar，J＝6.9)，7.53-7.58(2H，m，Ar)，7.65(1H，s，CH)，7.73-7.76(1H，d，Ar，J＝8.1)，7.89-7.87(1H，d，Ar，J＝7.8)，8.07(1H，s，NH).ESI/MS(m/z)：438.2[M-H]-.
实施例10：2，4-二甲基-5-((2-氧代-5-苯基吲哚-3-亚基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-5)的制备
参照I-1的合成方法，黄色固体，mp 205-208℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：2.51(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，6.80-6.86(1H，m，Ar)，6.99-7.04(1H，t，Ar，J＝8.1)，7.34-7.40(2H，t，Ar，J＝7.8)，7.45-7.50(4H，m，Ar)，7.57-7.59(1H，m，Ar)，7.66-7.68(1H，d，Ar，J＝7.5)，7.73-7.78(2H，t，Ar，J＝7.5)，7.89-7.93(1H，m，Ar)，8.088(1H，s，NH)，8.22-8.24(1H，m.Ar).ESI-HRMS(m/z)calcd for C29H22F3N3O2(M+H)+501.1761 Found 502.1743
实施例11：化合物酶活性测试实验
实验材料：ADP-Glo试剂盒、RIP1 GST-Th-Tag激酶、MBP、nunc 384孔板。
通过克隆基因，诱变病毒，病毒转染，最终裂解，纯化获得RIP1激酶蛋白，化合物加入适量DMSO配置成浓度为20μM的溶液，临用前用稀释至相应浓度
实验方法：每孔依次加入各浓度的待测化合物、MBP/ATP混合物和RIP1激酶，室温反应1h。加入ADP-Glo Reagent后室温反应40min，最后加入Detection Reagent，室温反应30min，测RLU值。
抑制率＝(空白组RLU值-给药组RLU值)/空白组RLU值×100％
具体结果如表1所示：化合物I-3在20μM时具有良好的RIP1激酶抑制活性，且优于阳性对照组舒尼替尼。
表1：本发明部分化合物的RIP1激酶抑制活性
化合物编号 抑制率(％) 化合物编号 抑制率(％)
I-1 37.3 I-5 25.9
I-2 40.7 舒尼替尼 57.2
I-3 61.3 对照 0
I-4 46.7

Claims (3)

1.具有通式(I)结构的化合物及其药理学上容许的盐、酯及前药，
其中R1位于苯环的各位置，是单取代或多取代，选自-D、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-NH2、甲氨基、二甲氨基、-(CH2)mNH2、-NH(CH2)mCH3、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、-(CH2)m-取代芳基、-(CH2)m-杂环芳基、-(CH2)m-饱和杂环、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种，m为独立的0-2的整数；
R2为芳基、杂环芳基、-(CH2)m-取代芳基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种，m为独立的0-2的整数；
卤素选自F、Cl、Br、I中的一种；
R3为-CH3或-H；
n分别为0-1的独立整数；
X选自O、S、N、C、H中的一种；
X与C1形成单键或双键；
C2与C3形成单键或双键；
L选自-OCO-、-COO-、-CONH-、-NHCO-、脲基中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物，其特征在于所述芳基包括但不限于苯基、萘基，芳环上的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基；
所述杂环芳基包括但不限于嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、哒嗪、吡嗪、苯并咪唑，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基；
所述饱和杂环包括但不限于哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、四氢吡咯、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉，杂环上的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8支链烷基、C1-C8直链烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基。
3.据权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物及其药理学上容许的盐、酯及前药具有RIP1激酶抑制活性，可作为RIP1激酶抑制剂应用于与RIP1激酶相关的疾病预防和治疗药物，主要涉及实体器官的缺血再灌注损伤，败血症，全身性炎症反应综合征，脑血管意外，中风，炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，银屑病，视网膜脱离，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎，脊椎关节炎，痛风，全身型幼年特发性关节炎，系统性红斑狼疮，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征，血管炎，骨关节炎，非酒精性脂肪性肝炎，酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎，肝毒性，肾炎，肾移植，手术，给药肾毒性药物，急性肾损伤，自身免疫特发性血小板减少性紫癜，移植排斥，心肌梗塞，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩侧索硬化，新生儿缺氧性脑损伤，哮喘，特应性皮炎，烧伤，多发性硬化，I型糖尿病，牙周炎，NF-κ-B关键调节基因突变，链状泛素链组装复合物缺乏综合征，血液恶性肿瘤，实体器官恶性肿瘤以及移植器官、组织和细胞排异反应。
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