ES2224628T3 - Inhibidores de pde iii/iv a base de ftalazinonas. - Google Patents
Inhibidores de pde iii/iv a base de ftalazinonas.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula I en la que R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-8, cianoalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional, y en la que X es un enlace covalente e Y es un enlace covalente, o X es ¿CnH2n- e Y es O (oxígeno), S (azufre), carboxilato (-C(O)-O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)2-NH-), o X es fenileno e Y es carboxilato (-C(O)O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)2NH-), R5 representa un radical de fórmula (a) en la que A es S (azufre) o ¿CH(R51)-, R51 es hidrógeno o alquilo C1-4, R52 es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que R51 y R52forman juntos un enlace adicional, n es un número entero de 1 a 4, y las sales de estos compuestos.
Description
Inhibidores de PDE III/IV a base de
ftalazinonas.
La invención se refiere a nuevas ftalazinonas que
se usan en industria farmacéutica para la producción de
medicamentos.
La Solicitud de Patente Internacional WO 91/12251
describe ftalazinonas que tienen propiedades broncodilatantes e
inhibidoras de la tromboxano A2 sintetasa. En la Solicitud de
Patente Internacional WO 94/12461 y en la Solicitud de Patente
Europea EP 0.763.534 se describen derivados de
3-aril-piridazin-6-ona
y de arilalquil-diazinona, como inhibidores
selectivos de PDE4. En la Solicitud de Patente de UK GB 2.112.385 se
describen ésteres de
4-hidroximetil-1-ftalazonas,
que son útiles para tratar la apoplejía cerebral, la trombosis
cerebral y la aterosclerosis. En la Solicitud de Patente Europea EP
0.634.404 se describen derivados de
ftalazin-1-ona y
ftalazin-1-tiona y su uso como
plaguicidas.
Se ha encontrado ahora que las ftalazinonas, que
se describen con más detalle a continuación, tienen propiedades
sorprendentes y particularmente ventajosas.
De este modo, la invención se refiere a
compuestos I
en la
que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-8, cianoalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente,
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno), S (azufre), carboxilato (-C(O)-O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}-NH-),
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxilato (-C(O)O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R52
- es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Alquilo C1-4 es un radical
alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos son los radicales butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
Alcoxi C1-4 es un radical que,
además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena
lineal o ramificada, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los
radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, que se pueden
mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, propoxi, y en particular los radicales
isopropoxi, etoxi y metoxi.
Alcoxi C1-4 que está completa o
predominantemente sustituido por flúor es, por ejemplo, el radical
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, y en particular el radical
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y el
difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical
difluorometoxi. A este respecto, "predominantemente" significa
que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi
C1-4 están sustituidos por átomos de flúor.
Halógeno, dentro del significado de la presente
invención, es bromo, cloro y flúor.
Alcoxi C1-8 es un radical que,
además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena
lineal o ramificada, que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los
radicales alcoxi que tienen 1 a 8 átomos de carbono, que se pueden
mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales
octiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi
(5-metilhexiloxi), hexiloxi, isohexiloxi
(4-metilpentiloxi), neohexiloxi
(3,3-dimetilbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi
(3-metilbutoxi), neopentiloxi
(2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, y
en particular los radicales isopropoxi, etoxi y metoxi.
Cicloalcoxi C3-7 representa
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o
cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Cicloalquil(C3-7)metoxi
representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Los radicales -C_{n}H_{2n}- posibles son
radicales de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos que se pueden
mencionar son el radical butileno, isobutileno,
sec-butileno, terc-butileno,
propileno, isopropileno, etileno y el radical metileno.
Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula
I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de
ácidos o todas sales con bases. Se puede hacer mención particular de
los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente
tolerables, que se usan habitualmente en farmacia. Las adecuadas
son, por un lado, las sales de adición de ácidos solubles en agua e
insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo
de si se trata de un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué
sal se desea - en una relación cuantitativa equimolar o una
diferente de ella.
Por otro lado, también son adecuadas las sales
con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales
con bases se pueden mencionar las sales de litio, de sodio, de
potasio, de calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio,
de meglumina o de guanidinio, empleándose aquí también las bases en
la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar,
o en una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se
pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento
durante la preparación de los compuestos según la invención a escala
industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables
mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la
técnica.
Según el conocimiento de los expertos, los
compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por
ejemplo, cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables
de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de
la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos
de los compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de
fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I a destacar son
aquellos en los que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil(C3-5)metoxi, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno o alquilo C1-2,
- R52
- es hidrógeno o alquilo C1-2, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula I que se han de
destacar particularmente son aquellos en los que
- R1
- es metoxi, etoxi o difluorometoxi,
- R2
- es cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
forman juntos un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Una realización de los compuestos de la fórmula I
a destacar particularmente son aquellos en los que
- R1
- es metoxi o difluorometoxi,
- R2
- es metoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CN(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos
en los que
- R1
- es metoxi o etoxi,
- R2
- es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Una realización de los compuestos preferidos de
la fórmula I son aquellos en los que
- R1
- es metoxi,
- R2
- es metoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de fórmula I son compuestos
quirales, con centros quirales en las posiciones 4a y 8a
Por lo tanto, la invención incluye todos los
diastereómeros puros y enantiómeros puros concebibles, así como
todas sus mezclas independientemente de la relación, incluyendo los
racematos. Se prefieren aquellos compuestos en los que los átomos de
hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están en configuración cis. A
este respecto, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los
que la configuración absoluta (según las reglas de Cahn, Ingold y
Prelog) es S en la posición 4a y R en la posición 8a. Los racematos
se pueden separar en los enantiómeros correspondientes mediante
métodos conocidos por la persona experta en la técnica.
Preferiblemente, las mezclas racémicas se preparan en dos
diastereómeros con la ayuda de un agente de separación ópticamente
activo, en la etapa de los ácidos ciclohexanocarboxílicos (por
ejemplo, compuesto de partida A5) o los ácidos
1,2,3,6-tetrahidrobenzoicos (por ejemplo, compuesto
de partida A1). Como agentes de separación se pueden mencionar, por
ejemplo, aminas ópticamente activas tales como las formas (+) y (-)
de \alpha-feniletilamina y efedrina, o los
alcaloides ópticamente activos cinconina, cinconidina y brucina.
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales
(compárese la Tabla 1).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Método
A
Los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2,
R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, y X e
Y representan un enlace covalente, se preparan preferiblemente
haciendo reaccionar un cetoácido de fórmula II
o uno de sus derivados reactivos,
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados
anteriormente, con un derivado de hidrazina de la fórmula
R5-NH-NH_{2} en la que R5 tiene
los significados mencionados
anteriormente.
La reacción de los cetoácidos de fórmula II o uno
de sus derivados reactivos con un derivado de hidrazina de fórmula
R5-NH-NH_{2} se lleva a cabo
ventajosamente con uno a tres equivalentes de los derivados de
hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2}.
Como disolvente, se usa preferiblemente alcoholes tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, alcohol isoamílico, éteres, glicoles y
sus éteres tales como etilenglicol, dietilenglicol, etilenglicol
monometiléter o etilenglicol monoetiléter y especialmente éteres
solubles en agua tales como tetrahidrofurano o dioxano; y además
tolueno o benceno, especialmente cuando se usa el método de
destilación azeotrópica para eliminar el agua de la reacción.
Los cetoácidos de la fórmula II, en la que R1,
R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, se
pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula
III
en la que R1 y R2 tienen los
significados mencionados anteriormente, y Z representa hidrógeno
(H), mediante acilación de Friedel-Crafts con
compuestos de la fórmula
IV
en la que R3 y R4 tienen los
significados mencionados anteriormente. La acilación de
Friedel-Crafts se lleva a cabo de una manera que es
conocida por la persona experta (por ejemplo, como se describe en M.
Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36:
4052-4060, 1993) en presencia de un catalizador
adecuado tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, ZnCl_{2}, FeCl_{3} o
yodo, en un disolvente inerte apropiado, tal como cloruro de
metileno o nitrobenceno, u otro disolvente inerte tal como éter
dietílico, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la
temperatura de ebullición del disolvente
usado.
Como alternativa, los compuestos de fórmula II,
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de la
fórmula III, en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados
anteriormente y Z representa un átomo de halógeno, mediante reacción
con compuestos de la fórmula IV, en la que R3 y R4 tienen los
significados mencionados anteriormente.
La reacción alternativa, que se menciona en el
párrafo previo, se lleva a cabo de una manera que es conocida por la
persona experta en la técnica, por ejemplo
- a)
- activando compuestos de fórmula III, en la que R1, R2 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, mediante una reacción de intercambio de litio/halógeno a bajas temperaturas (preferiblemente a -60 hasta -100ºC) en un disolvente inerte apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, seguido de la reacción de los compuestos litiados con anhídridos cíclicos de ácidos carboxílicos de fórmula IV, o
- b)
- convirtiendo a los compuestos de fórmula III, en la que R1, R2 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, en un disolvente inerte adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, en los compuestos de Grignard correspondientes de fórmula III, en la que Z representa MgCl_{2}, MgBr_{2} o MgI_{2}, seguido de la reacción de los compuestos de Grignard con anhídridos cíclicos de ácidos carboxílicos de fórmula IV, en la que R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.
Los cetoácidos de fórmula II, en la que R1 y R2
tienen el mismo significado, o R2 representa halógeno, se preparan
preferiblemente mediante acilación de
Friedel-Crafts, mientras que, para la preparación de
cetoácidos de fórmula II, en la que R1 y R2 [R2 \neq halógeno]
tienen significados diferentes, se prefiere el método a) o b).
Los compuestos de fórmula III, en la que R1 y R2
tienen los significados mencionados anteriormente, y Z representa un
hidrógeno (H) o átomo de halógeno, son conocidos o se pueden
preparar por métodos conocidos por una persona experta en la
técnica.
Los compuestos de fórmula IV, en la que R3 y R4
tienen los significados mencionados anteriormente, son asimismo
conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona
experta en la técnica.
La preparación de derivados de hidrazina de
fórmula R5-NH-NH_{2} se describe,
por ejemplo, por A. Mertens et al. en J. Med. Chem.
33, 2870-2875, 1990. Otros derivados de
hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2},
cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar
de manera análoga, o de una manera que es conocida por una persona
experta en la técnica usando métodos de preparación habituales.
Método
B
Los compuestos de la fórmula en la que R1, R2,
R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, X
representa -C_{n}H_{2n}- o fenileno e Y representa un grupo
carboxilato (-C(O)O-), un grupo carboxamido
(-C(O)NH-) o un grupo sulfonamido
(-SO_{2}-NH-) se preparan preferiblemente haciendo
reaccionar un ácido de fórmula V, o un ácido sulfónico de fórmula
VI, o uno de sus derivados reactivos (por ejemplo, un haluro de
ácido, un éster o un haluro sulfonílico), en las que R1, R2, R3 y R4
tienen los significados mencionados anteriormente, y X representa
-C_{n}H_{2n}- o fenileno, con un fenol de fórmula
R5-OH o una amina de fórmula
R5-NH_{2}, en las que R5 tiene los significados
mencionados anteriormente.
La reacción se puede realizar usando condiciones
de reacción habituales, por ejemplo, como se describen en los
siguientes ejemplos.
El enlace carboxamídico también se puede preparar
usando cualquier método de acoplamiento descrito por M. Bodansky y
A. Bodansky en "The Practice of Peptide Synthesis", Springer
Verlag, Berlín 1984.
Los procedimientos estándar para la preparación
de sulfonamidas, partiendo de cloruros de sulfonilo y aminas, son
conocidos por la persona experta en la técnica.
Los ácidos de fórmula V, o ácidos sulfónicos de
fórmula VI, en las que X representa fenileno, se pueden preparar de
forma análoga al método descrito bajo el epígrafe método A,
partiendo de compuestos de fórmula II usando un derivado de
hidrazina tal como, por ejemplo, ácido hidrazinobenzoico o ácido
hidrazinobencenosulfónico.
Los ácidos de fórmula V, o ácidos sulfónicos de
fórmula VI, en las que X representa -C_{n}H_{2n}- también se
pueden preparar, en una primera etapa, de forma análoga al método
descrito bajo el epígrafe método A, partiendo de compuestos de
fórmula II usando hidrato de hidrazina en lugar de un derivado de
hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2}.
La desprotonación del grupo N-H, seguido de una
etapa de alquilación, produce los ácidos de fórmula V o los ácidos
sulfónicos de fórmula VI.
El átomo de hidrógeno del grupo NH se elimina
mediante una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio,
hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metanolato de sodio o
etanolato de sodio, en un disolvente inerte adecuado tal como
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o éter
dietílico. Como reactivos de alquilación apropiados se pueden
mencionar, por ejemplo, ácido 4-bromobutanoico,
bromoacetato de etilo o ácido
4-bromobutanosulfónico.
Las aminas de fórmula R5-NH_{2}
se pueden preparar, por ejemplo, como se describe por Edgar A. Steck
et al., J. Heterocyclic Chem. 1974, 11,
755-761, o como se describe por B.E. Burpitt en J.
Heterocyclic Chemistry, 25, 1689-1695, 1988.
Los fenoles de fórmula R5-OH se pueden preparar, por
ejemplo, como se describe en el documento EP 0.178.189.
Método
C
Los compuestos de fórmula en la que R1, R2, R3,
R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, X
representa -C_{n}H_{2n}- e Y representa un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre, se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula VII
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen
los significados mencionados anteriormente, X representa
-C_{n}H_{2n}- y W representa un grupo saliente adecuado, por
ejemplo un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, con un fenol de
fórmula R5-OH, o un tiofenol de fórmula
R5-SH, en las que R5 tiene los significados
mencionados
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
condiciones básicas en un disolvente inerte como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar
de forma análoga al método descrito para los ácidos correspondientes
de fórmula V en el apartado del método B, usando en la etapa de
alquilación \omega,\omega'-dihalogenoalcanos en
lugar de los ácidos
\omega,\omega'-halogenoalcanoicos.
La preparación de los fenoles de fórmula
R5-OH se describe en el apartado Método B. Otros
fenoles o tiofenoles de fórmula R5-OH
(R5-SH) se pueden preparar de forma análoga.
Los compuestos de fórmula I, en la que R1 y/o R2
representa hidroxilo, y R3, R4 y R5 tienen los significados
mencionados anteriormente, se preparan según uno de los métodos A, B
o C, preferiblemente de forma tal que los grupos hidroxilo se
protejan temporalmente mediante un grupo protector apropiado, por
ejemplo un grupo ciclopentilo, que se puede eliminar al final de la
secuencia de reacción.
De forma adecuada, las conversiones se llevan a
cabo de forma análoga a los métodos que son familiares per se para
la persona experta en la técnica, por ejemplo, de manera como se
describe en los siguientes ejemplos.
Las sustancias según la invención se aíslan y se
purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando por
destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo
obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los
métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en
columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona como
acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter
dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal
como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de
bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el
ácido o la base deseados, o al que se añade entonces el ácido o la
base deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando,
precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o
evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir,
mediante basificación o acidificación, en los compuestos libres que,
a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales
farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales
farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
mayor detalle. Igualmente, otros compuestos de fórmula I, cuya
preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de
forma análoga, o de una manera que es conocida por una persona
experta en la técnica usando métodos de preparación habituales.
Los compuestos que se mencionan en los Ejemplos,
así como sus sales, son los compuestos preferidos de la
invención.
Se pusieron a reflujo durante 18 horas, en 100 ml
de 1-propanol, 5 mmoles de compuesto A1 (véase
compuestos de partida), 5 mmoles de compuesto D1 (véase compuestos
de partida) y 5 ml de trietilamina. Después de evaporar la mezcla de
reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y esta
disolución se lavó subsiguientemente con ácido clorhídrico 1 N y
carbonato de sodio acuoso. Tras secar sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
(acetato de etilo), y el compuesto se recristalizó en metanol a
-20ºC. P.f. 279ºC (descomposición).
Preparada a partir del compuesto A1 y del
compuesto D2 (véase los compuestos de partida) como se describe para
el compuesto 1. Se cristalizó en metanol. P.f.
192-194ºC.
Preparada a partir del compuesto A5 (véase los
compuestos de partida) y del compuesto D2 como se describe para el
compuesto 1. Se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo
(60-80ºC). P.f. 134-141ºC.
Preparada a partir del compuesto B3 (véase los
compuestos de partida) y del compuesto C2 como se describe para el
compuesto 9. Se cristalizó en metanol. P.f.
249-250ºC.
Preparada a partir del compuesto B1 (véase
compuestos de partida) y del compuesto C1 como se describe para el
compuesto 4. Se cristalizó en acetato de etilo. P.f.
161-162ºC.
Preparada a partir del compuesto B2 (véase
compuestos de partida) y del compuesto C1 como se describe para el
compuesto 4. Se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 253ºC
(descomposición).
Preparada a partir del compuesto B1 y del
compuesto C2 (véase compuestos de partida) como se describe para el
compuesto 4. Se cristalizó en éter dietílico. P.f.
139-141ºC.
Preparada a partir del compuesto B2 y del
compuesto C2 como se describe para el compuesto 4. Se cristalizó en
éter dietílico. P.f. 154-157ºC.
Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente una
disolución de 2,0 g de compuesto B3 (véase compuestos de partida) y
1,2 g de pentacloruro de fósforo en 50 ml de diclorometano, y
después se evaporó. Este residuo, disuelto en 20 ml de
tetrahidrofurano, se añadió a una disolución de 1 g de compuesto C1
(véase compuestos de partida) y 50 mg de
4-dimetilaminopiridina en 25 ml de piridina, y la
disolución resultante se dejó a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se
disolvió en 100 ml de diclorometano, y esta disolución se lavó
subsiguientemente con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio
acuoso. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato
de etilo) y se cristalizó en metanol. P.f.
272-273ºC.
Se calentó a 90ºC una mezcla de 2,1 g de
compuesto E2 (véase compuestos de partida), 1,0 g de compuesto E1
(véase compuestos de partida) y 2 g de carbonato de potasio en 50 ml
de dimetilformamida. Después de 30 minutos, se añadieron 150 ml de
agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con
éter dietílico. La disolución etérea se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
(acetato de etilo), y el compuesto se cristalizó en acetato de
etilo. P.f. 94-97ºC.
Preparada a partir del compuesto B1 y del
compuesto F1 como se describe para el compuesto 9. Se purificó
mediante cromatografía [acetato de etilo: éter de petróleo
(60-80ºC), 1:1]. P.f. 157-161ºC.
Se puso a reflujo durante 6 h una disolución de
10 mmoles de compuesto D2, 10 mmoles de compuesto A3 y 1 g de
hidrocloruro de piridina en 50 ml de piridina. Después de evaporar
el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y esta
disolución se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N y
carbonato de sodio acuoso. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, el disolvente se evaporó. El compuesto se cristalizó en
metanol. P.f. 198-
201ºC.
201ºC.
Preparada a partir del compuesto E3 y del
compuesto E1 como se describe para el compuesto 10. P.f.
105-106ºC.
Preparada a partir del compuesto D2 y del
compuesto A4 como se describe para el compuesto 12. Se cristalizó en
éter dietílico. P.f. 164-165ºC.
Preparada a partir del compuesto E4 y del
compuesto E1 como se describe para el compuesto 10. Se cristalizó en
metanol. P.f. 73-78ºC.
Preparada a partir del compuesto A2 y del
compuesto D2 como se describe para el compuesto 12. Se cristalizó en
éter dietílico. P.f. 197-199ºC.
Se añadieron lentamente 0,5 moles de
1,2-dimetoxibenceno a una suspensión de 0,5 moles de
cloruro de aluminio en 1 l de diclorometano a 0ºC. Después de
terminar la adición, se añadió anhídrido del ácido
cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico a la
disolución. Después de 8 horas de reflujo, la disolución se vertió
sobre hielo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y
se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó. P.f.
110-112ºC.
Se agitó durante 15 h una mezcla de 0,1 moles de
compuesto A1 y 0,1 moles de (1R,2S)-efedrina en 800
ml de acetato de etilo, después de lo cual el precipitado se separó
por filtración. P.f. (sal de efedrina) 135-137ºC.
Preparación del ácido libre: Una suspensión de la sal de efedrina en
acetato de etilo se trató cuatro veces con una disolución 0,1 M de
ácido cítrico, después de lo cual la disolución de acetato de etilo
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El ácido carboxílico
libre se cristalizó en éter dietílico. P.f.
127-128ºC.
Se añadieron lentamente 0,5 moles de
2-cloroanisol a una suspensión de 0,5 moles de
tricloruro de aluminio en 1 l de diclorometano a 0ºC. Después de
terminar la adición, se añadió a la disolución anhídrido
cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico.
Después de 8 horas de reflujo, la disolución se vertió en agua
enfriada con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con agua y éter dietílico, y se secó. P.f.
183-185ºC.
Preparado a partir de
1,2-dietoxibenceno y de anhídrido
cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico como
se describe para el compuesto A3. P.f.
125-127ºC.
Se disolvió
4-bromo-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno
(16,3 g, 60 mmoles) en THF (200 ml), y se enfrió con un baño de
etanol/N_{2} hasta -90ºC. Se añadió BuLi (41 ml, 66 mmoles) gota a
gota mientras se mantiene la temperatura por debajo de -80ºC, y se
agitó durante otros 15 minutos después de la última adición. Esta
mezcla se añadió entonces rápidamente en una atmósfera de nitrógeno
a una disolución enfriada (-90ºC) de anhídrido
cis-1,2-ciclohexanodicarboxílico
(11,1 g, 72 mmoles) en THF (200 ml). Después de agitar durante 2 h
a -80ºC, se añadió cloruro de amonio sólido, y la mezcla de reacción
se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió
agua (300 ml), y la capa inorgánica se lavó con acetato de etilo
(200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua
(300 ml) y salmuera (2 x 300 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
diclorometano y se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo
(60-95ºC)/acetato de etilo: 7/13), y se cristalizó
en éter de petróleo (60-95ºC)/acetato de etilo para
dar el compuesto del título (10,1 g) como un sólido blanco. P.f.
120-121ºC.
Se añadieron 6 mmoles de una suspensión al 60% de
hidruro de sodio en aceite mineral a una suspensión de 5 mmoles de
compuesto B4 en alrededor de 40 ml de dimetilformamida, en un flujo
de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar esta mezcla
durante 30 minutos, se añadieron 7 mmoles de bromoacetato de etilo,
y la mezcla resultante se agitó durante otras 4 horas, después de lo
cual se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
(diclorometano). El compuesto resultante se saponificó agitando
durante 3 h a temperatura ambiente en una mezcla de NaOH 2N, THF y
metanol (2:1:1). Tras la eliminación de los disolventes orgánicos a
presión reducida, la disolución se acidificó con ácido clorhídrico,
y se extrajo con acetato de etilo. La disolución orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El compuesto se cristalizó
en acetato de etilo. P.f. 178-180ºC.
Preparado a partir del compuesto B4 y de
5-bromovalerato de etilo según se describe para el
compuesto B1. Se cristalizó en éter dietílico. P.f.
107-108ºC.
Se pusieron a reflujo durante 18 h en 100 ml de
1-propanol 5 mmoles de compuesto A1, 5 mmoles de
ácido 4-hidrazinobenzoico y 5 ml de trietilamina.
Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió
en acetato de etilo. Se purificó mediante cromatografía (acetato de
etilo) y se cristalizó en acetato de etilo. P.f.
198-199ºC.
Se puso a reflujo durante 4 h en etanol una
disolución de 26 g de compuesto A1 y 19 g de hidrato de hidrazina.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se
separó por filtración y se secó. P.f. 173-174ºC.
Preparada a partir del compuesto A3 e hidrato de
hidrazina como se describe para el compuesto B4. P.f.
183-185ºC.
Preparada a partir del compuesto A4 e hidrato de
hidrazina como se describe para el compuesto B5. P.f.
145-147ºC.
Preparada como se describe por E.A. Steck et
al., J. Heterocyclic Chem. 1974, 11,
755-761.
Preparada como se describe por B.E. Burpitt, L.P.
Crawford, B.J. Davies, J. Mistry, M.B. Mitchell y K.D. Pancholi en
J. Heterocyclic Chemistry, 25, 1689-1695 (1988).
Preparada a partir del compuesto C1 de forma
análoga al método descrito para D2.
Preparada a partir del compuesto C2 como se
describe por A. Mertens et al., J. Med. Chem. 1990, 33,
2870-2875.
Preparada como se describe por Y. Morisawa et
al. (Sankyo Co) documento EP178189.
Se añadieron 25 g de
1,4-dibromobutano a una mezcla de 10 g de compuesto
B4, 4 g de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite
mineral en 150 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 300 ml de
agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía [acetato de etilo:éter
de petróleo (60-80ºC)/1:4], y el compuesto se
cristalizó en éter de petróleo (60-80ºC). P.f.
102-103ºC.
Preparada a partir de
1,4-dibromobutano y del compuesto B5 como se
describe para el compuesto E2. Aceite.
RMN-1H (CDCl_{3}):
1,75-2,31 (m, 7H, 3 x ciclohexeno-H,
2 x CH_{2}); 2,72-2,84 (m, 1H,
ciclohexeno-H); 2,88-3,08 (m, 1H,
ciclohexeno-H); 3,22-3,40 (m, 1H,
ciclohexeno-H); 3,39-3,54 (m, 2H,
N-CH_{2}); 3,71-4,10 (m, 5H,
O-CH_{3}, Br-CH_{2});
5,57-5,87 (m, 2H, CH=CH); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
Ar-H); 7,59-7,71 (m, 1H,
Ar-H); 7,82 (s, 1H, Ar-H).
Preparada a partir de
1,4-dibromobutano y del compuesto B6 como se
describe para el compuesto E2. P.f. 73-75ºC.
Se añadió lentamente una disolución de 1,5 ml de
ácido clorhídrico 2 N a una mezcla agitada de 10 mmoles de compuesto
F2, 4 g de polvo de hierro, 20 ml de agua y 70 ml de etanol a 70ºC.
Después de terminar la adición, la mezcla se agitó durante otros 30
minutos. Después de filtrar, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, y el residuo se extrajo con diclorometano. Esta
disolución diclorometánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó. P.f.
167-170ºC.
Se puso a reflujo durante 1 hora una disolución
de 25 mmoles de compuesto F3, 30 mmoles de tiocarbazato de
O-metilo (K. Rüfenacht, Helv. Chim. Acta 1968, 51,
518-522) y 5 ml de 2-propanol,
saturado con ácido clorhídrico, en 100 ml de etanol absoluto.
Después de evaporar la disolución, el residuo se disolvió en
diclorometano y esta disolución se lavó con carbonato de sodio
acuoso. La disolución diclorometánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
[acetato de etilo:éter de petróleo (60-80ºC), 1:4].
El compuesto se cristalizó en una mezcla de éter dietílico y éter de
petróleo (60-80ºC). P.f.
169-172ºC.
Se añadieron 50 mmoles de bromo a una disolución
agitada de 50 mmoles de 3'-nitropropiofenona en 250
ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de terminar la
adición, la disolución se agitó durante otros 10 minutos y se
evaporó subsiguientemente. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (alrededor de 250 ml), y esta disolución se lavó con carbonato
de sodio acuoso. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico
(alrededor de 50 ml), y se secó. P.f. 61-64ºC.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de tipo 3 y 4 de
fosfodiesterasa nucleotídica cíclica (PDE3, PDE4), son adecuados,
por una parte, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el
tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en
cuenta su acción dilatadora y estimuladora de los cilios, pero
también teniendo en cuenta su acción elevadora de la frecuencia
respiratoria y ritmo respiratorio), pero, por otro lado,
especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza
inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del
asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las
articulaciones, que están mediados por mediadores tales como
interferones, miembros de la familia del factor de necrosis tumoral,
interleuquinas, quimioquinas, factores estimuladores de colonias,
factores de crecimiento, mediadores lipídicos (por ejemplo, entre
otros, PAF, factor activador de plaquetas), factores bacterianos
(por ejemplo LPS), inmunoglobulinas, radicales libres oxigenados y
radicales libres relacionados (por ejemplo, monóxido de nitrógeno
NO), aminas biogénicas (por ejemplo, histamina, serotonina),
quininas (por ejemplo, bradiquinina), mediadores neurogénicos (tales
como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por ejemplo,
contenidos granulares de leucocitos (entre otras, proteínas
catiónicas de eosinófilos) y proteínas adherentes (por ejemplo,
integrinas). Los compuestos según la invención tienen una acción
relajante sobre el músculo liso, por ejemplo en la región del
sistema bronquial, de la circulación sanguínea, y de los conductos
urinarios eferentes. Además, tienen una acción elevadora de la
frecuencia de los cilios, por ejemplo en el sistema bronquial.
En este contexto, los compuestos según la
invención se distinguen por su baja toxicidad, buena aceptación por
parte de los seres humanos, buena absorción entérica y una elevada
biodisponibilidad, un gran abanico terapéutico, la ausencia de
efectos secundarios significativos, y una buena solubilidad en
agua.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de
PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como
agentes terapéuticos en medicina para seres humanos y medicina
veterinaria, en la que se puede usar, por ejemplo, para el
tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos
agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular,
trastornos inflamatorios e inducidos por alergenos) de diverso
origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, COPD);
trastornos con una reducción de los cilios o con demandas crecientes
del aclaramiento ciliar (bronquitis, mucoviscidosis); dermatosis
(especialmente de tipo proliferativa, inflamatoria y alérgica), tal
como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y
alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple,
quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata,
cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso viscoide, piodermias
folicular y ampliamente extendida, acné endógeno y exógeno, acné
rosácea, y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y
alérgicos de la piel; trastornos que se basan en la liberación
excesiva de TNF y de leucotrienos, es decir, por ejemplo, trastornos
de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis y otras condiciones artríticas), lupus eritematoso
sistémico, trastornos del sistema inmunitario (SIDA), incluyendo
encefalopatías relacionadas con SIDA, trastornos autoinmunitarios
tales como diabetes mellitus (tipo I, diabetes autoinmune),
esclerosis múltiple y del tipo de enfermedades de desmielinización
inducida por virus, bacterias o parásitos, malaria cerebral o
enfermedad de Lyme, síntomas de choque [choque séptico, choque
endotóxico, septicemia por bacterias Gram-negativas,
síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad
respiratoria del adulto)], y también inflamaciones generalizadas en
la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas
defectuosas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías
respiratorias superiores (faringe, nariz) y de las regiones
adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo,
rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis
alérgica y también pólipos nasales; y también trastornos del sistema
nervioso central, tales como trastornos de la memoria y enfermedad
de Alzheimer, candidiasis, leishmaniosis y lepra.
Teniendo en cuenta su actividad vasorrelajante,
los compuestos según la invención también se pueden usar para el
tratamiento de trastornos debidos a tensión arterial elevada de
diverso origen, tales como, por ejemplo, tensión arterial pulmonar
elevada, y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el
tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los
uréteres en relación con cálculos renales.
Sin embargo, teniendo en cuenta su acción
elevadora de cAMP, también se pueden usar para trastornos cardíacos
que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como, por
ejemplo, insuficiencia cardíaca, y también como sustancias
antitrombóticas, e inhibidoras de la agregación plaquetaria.
La invención se refiere además a los compuestos
según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos según la invención para la producción de medicamentos que
se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere además a medicamentos
para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas,
y que contienen uno o más de los compuestos según la invención.
De forma ventajosa, las sustancias según la
invención también son adecuadas para la combinación con otras
sustancias que provocan la estimulación de cAMP, tales como
prostaglandinas (PGE2, PG12 y prostaciclina) y sus derivados,
estimuladores directos de adenilato ciclasa tales como forslcolina y
sustancias relacionadas, o sustancias que estimulan indirectamente
la adenilato ciclasa, tales como catecolaminas y agonistas de
receptores adrenérgicos, en particular betamiméticos. En
combinación, teniendo en cuenta su actividad inhibidora de la
degradación de cAMP, en este caso desarrollan una actividad
sinérgica, superaditiva. Esto apoya por ejemplo su uso en
combinación con PGE2 para el tratamiento de hipertensión
pulmonar.
Adicionalmente, la invención se refiere a un
artículo de fabricación, que comprende un material para envase y un
agente farmacéutico contenido en dicho material para envase, en el
que el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para
antagonizar los efectos de las fosfodiesterasas nucleotídicas
cíclicas de tipo 3 y 4 (PDE3/4), para mejorar los síntomas de un
trastorno mediado por PDE3/4, y en el que el material para envase
comprende una etiqueta o inserto para envase que indica que el
agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos
mediados por PDE3/4, y en el que dicho agente farmacéutico comprende
uno o más compuestos de fórmula I según la invención. El material
para envase, la etiqueta y el inserto para envase equivalen o son
similares a lo que se considera generalmente como un material para
envase, etiquetas e insertos para envase estándares para productos
farmacéuticos que tienen utilidades parecidas.
Los medicamentos se preparan mediante métodos
conocidos per se, familiares para la persona experta en la técnica.
Como medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos
activos) se emplean como tales, o preferiblemente se emplean en
combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,
supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o
disoluciones, estando el contenido de compuesto activo
ventajosamente entre 0,1 y 95%.
La persona experta en la técnica está
familiarizada, en base a su conocimiento de experto, con los
auxiliares que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de los disolventes, de los agentes formadores de
geles, de las bases para ungüentos y de otros excipientes para
compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o
promotores de la permeación.
Para el tratamiento de trastornos del aparato
respiratorio, los compuestos según la invención también se
administran preferiblemente mediante inhalación. Para este fin, se
administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma
micronizada) o mediante atomización de disoluciones o suspensiones
que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de
administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en
la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de la dermatosis, los
compuestos según la invención se usan en particular en forma de
aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica.
Para la producción de los medicamentos, los compuestos según la
invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con
auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan adicionalmente
para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones
farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo,
polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites,
ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Los medicamentos según la invención se preparan
mediante métodos conocidos per se. La dosis de los compuestos
activos está dentro del orden de magnitud habitual para inhibidores
de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como,
por ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de las dermatosis,
contienen los compuestos activos en una concentración de, por
ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración
mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La
dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está
entre 0,01 y 10 mg/kg por día.
En la investigación de la inhibición de PDE4 a
nivel celular, la activación de las células inflamatorias tiene
particular importancia. Un ejemplo que se puede mencionar es la
producción de superóxido inducida por FMLP
(N-formilmetionilleucil-fenilalanina)
de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como
quimioluminiscencia potenciada por luminol [McPhail LC, Strum SL,
Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. Eb
"Immunology Series" 1992, 57,
47-76, ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New
York-Basel-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la
quimioluminiscencia, y/o la secreción de citoquinas, y/o la
secreción de mediadores que aumentan la inflamación en células
inflamatorias, como los linfocitos T, monocitos, macrófagos y
granulocitos, son aquellas que inhiben PDE4 o PDE3 y PDE4. Esta
última isoenzima de las familias de fosfodiesterasas está
representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición
conduce a un aumento en la concentración de AMP cíclico
intracelular, y de este modo a la inhibición de la activación
celular. Así, la inhibición de PDE4 por las sustancias según la
invención es un indicador central de la supresión de los procesos
inflamatorios (Giembycz MA, Could
isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors
render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of
bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43,
2041-2051; Thorphy TJ et al.,
Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of
asthma. Thorax 1991, 46, 512-523;
Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor.
En "New Drugs for Asthma Theraphy", 379-402,
Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of
selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions
and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch
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H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and
tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase
Inhibitors", 21-40, "The Handbook of
Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et
al., Enzymatic and functional aspects of
dual-selective PDE3/4-inhibitors. En
"Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, "The
Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
La actividad de PDE se determinó según Thompson
et al (1), con algunas modificaciones (2). Las muestras de
ensayo contenían 40 mM de Tris-HCl (pH 7,4); 5 mM de
MgCl_{2}, 0,5 \muM de CAMP o cGMP, [^{3}H]CAMP o
[^{3}H]cGMP (alrededor de 50.000 cpm/muestra), las
adiciones específicas de isoenzimas de PDE descritas a continuación
con más detalle, las concentraciones indicadas de inhibidor y una
parte alícuota de la disolución enzimática en un volumen total de
muestra de 200 \mul. Se prepararon disoluciones madre de los
compuestos a investigar en DMSO en concentraciones de forma que el
contenido de DMSO en las muestras de ensayo no excedió 1% en volumen
- para evitar un efecto sobre la actividad de PDE. Después de la
preincubación a 37ºC durante 5 minutos, la reacción se comenzó por
adición del sustrato (CAMP o cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC
durante 15 minutos adicionales. La reacción se terminó por adición
de 50 \mul de HCl 0,2 N. Después de enfriar en hielo durante 10
minutos, y añadir 25 \mug de 5'-nucleotidasa
(veneno de serpiente procedente de Crotalus atrox), la mezcla se
incubó nuevamente a 37ºC durante 10 minutos, y entonces las muestras
se aplicaron a columnas QAE Sephadex A-25. Las
columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0).
La radioactividad del eluato se midió y se corrigió mediante los
valores correspondientes del blanco. La proporción de nucleótido
hidrolizado no excedió en ningún caso 20% de la concentración
original de sustrato.
PDE1 (dependiente de Ca^{2+}/calmodulina)
procedente de cerebro bovino: la inhibición de esta isoenzima se
investigó en presencia de Ca^{2+} (1 mM) y calmodulina (100 nM)
usando cGMP como sustrato (3).
Se purificó cromatográficamente [Schudt et
al. (4)] PDE2 (estimulada por cGMP), procedente de corazones de
rata, y se investigó en presencia de cGMP (5 \muM) usando CAMP
como sustrato.
Se investigaron PDE3 (inhibida por cGMP) y PDE5
(específica de cGMP) en homogeneizados de plaquetas de sangre humana
[Schudt et al. (4)] usando CAMP o cGMP como sustrato.
Se investigó PDE4 (específica de cAMP) en el
citosol de leucocitos polimorfonucleares humanos (PMNL) [aislados de
concentrados leucocitarios, véase Schudt et al. (5)] usando
CAMP como sustrato. Se usó el inhibidor de PDE3, motapizona (1
\muM), a fin de suprimir la actividad de PDE3 que emana de
plaquetas de sangre contaminantes.
Los valores de IC_{50} se determinaron a partir
de las curvas de concentración frente a inhibición mediante
regresión no lineal usando el programa GraphPad InPlot^{TM}
(GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA).
(1) Thompson W.J., Terasaki W.L.,
Epstein P.M. y Strada S.J., Assay of cyclic nucleotide
phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the
enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10,
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(3) Gietzen K., Sadorf I. y
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calmodulin-dependent enzymes erythrocyte
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Müller B. y Ukena D., Zardaverine as a selective
inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem.
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Forderkunz S., Hatzelmann A. y Ullrich V.,
Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human
neutrophil functions and levels of cAMP and Ca;
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
1991, 344, 682-690.
En la Tabla 2 a continuación, se indican las
concentraciones inhibidoras, determinadas según la Sección A1
[concentraciones inhibidoras como -log IC_{50} (mol/l)] para los
compuestos según la invención, para las isoenzimas PDE3 y PDE4. Los
números de los compuestos corresponden a los números de los
ejemplos.
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-8, cianoalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente,
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno), S (azufre), carboxilato (-C(O)-O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}-NH-),
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxilato (-C(O)O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno o alquilo C1-4,
- R52
- es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación
1, en la que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
- R2
- es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil(C3-5)metoxi, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno o alquilo C1-2,
- R52
- es hidrógeno o alquilo C1-2, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación
1, en la que
- R1
- es metoxi, etoxi o difluorometoxi,
- R2
- es cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
forman juntos un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación
1, en la que
- R1
- es metoxi o etoxi,
- R2
- es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación
1, en la que
- R1
- es metoxi,
- R2
- es metoxi o ciclopentiloxi,
R3 y R4 son ambos hidrógeno, o
juntos forman un enlace
adicional,
y en la
que
- X
- es un enlace covalente e
- Y
- es un enlace covalente
o
- X
- es -C_{n}H_{2n}- e
- Y
- es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)
o
- X
- es fenileno e
- Y
- es carboxamido (-C(O)NH-),
- R5
- representa un radical de fórmula (a)
en la
que
- A
- es S (azufre) o -CH(R51)-,
- R51
- es hidrógeno,
- R52
- es metilo, o en la que
R51 y R52 forman juntos un enlace
adicional,
- n
- es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos
compuestos.
6. Medicamentos que contienen uno o más
compuestos según la reivindicación 1, junto con los auxiliares
farmacéuticos y/o excipientes habituales.
7. Compuestos según la reivindicación 1, para uso
en el tratamiento de enfermedades.
8. Uso de compuestos según la reivindicación 1,
para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos
de las vías respiratorias.
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