MX2013001202A - Compuestos de piridina de anillo fusionado. - Google Patents

Compuestos de piridina de anillo fusionado.

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Yukihito Sugano
Tadashi Terasaka
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Abstract

Se describe el suministro de un compuesto útil como un nuevo agente que es excelente en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades relacionadas el receptor cannabinoide de tipo 2, con base en la acción agonista sobre un receptor cannabinoide de tipo 2. Los presentes inventores conducidos a través de la investigación con respecto a los compuestos que tienen una acción agonista sobre un receptor cannabinoide de tipo 2, confirman que el compuesto de piridina de anillo fusionado de la presente invención tiene una excelente acción agonista sobre el receptor cannabinoide de tipo 2, por medio de lo cual concluyen la presente invención. El compuesto de piridina de anillo fusionado de la presente invención tiene una acción agonista sobre el receptor cannabinoide de tipo 2, y se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con el receptor cannabinoide de tipo 2, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias y el dolor.

Description

COMPUESTO DE PIRIDINA DE ANILLO FUSIONADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, particularmente, a un compuesto de piridina de anillo fusionado que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2.
Antecedentes de la Invención El cannabinoide es un término general para los componentes de mariguana contenidos en cannabis. Hasta ahora, se conocen aproximadamente 60 clases o más de los componentes, que incluyen principalmente tetrahidrocannabinol, cannabinol, cannabidiol, y similares. La mariguana se ha usado durante miles de años para medicinas o similares, induce reacciones psicológicas y neurales, y causa confusión sensorial, euforia, acción analgésica, alucinación, y similares. Los cannabinoides tienen varios tipos de acciones farmacológicas y se ha encontrado que tienen una acción inmunosupresora, acción antiinflamatoria, acción analgésica, y similares, en adición a la acción en el sistema nervioso central.
Un cannabinoide es un receptor acoplado de la protelna G de siete transmembranas, y hasta ahora, dos tipos que incluyen los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1, por sus siglas en inglés) y tipo 2 (CB2, por sus siglas en inglés) se han identificado y evaluado (Nature, 1990, 346, 561-564; Nature, 1993, 365, 61-65). El CB1 humano se constituye con 472 aminoácidos, y se expresa altamente en el globo pálido, cuerpo estriado, sustancia negra, hipocampo, capa molecular del cerebelo, corteza cerebral, y similares en el cerebro. El CB1 también se expresa en los testículos, el conducto deferente, el útero, el intestino delgado, vasos sanguíneos, y similares, además del cerebro. El CB2 se constituye con 360 aminoácidos y exhibe 44% de homología con CB1. El CB2 se expresa altamente en el bazo, las amígdalas, y los ganglios linfáticos y además en células leucocíticas como macrófagos, monocitos, linfocitos B, células NK, eosinófilos y similares. Recientemente, se ha reportado que el CB2 también está expresado en el cerebro (Science, 2005, 310, 329-332).
Un agonista de CB2 se ha reportado que exhibe la acción analgésica central (European Journal of Neuroscience, 2006, 23, 1530-1538) y la acción analgésica periférica (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102, 3093-3098). Además, se ha reportado que puesto que CB2 se expresa altamente en hematocitos e inmunocitos, un agonista de CB2 exhibe la acción inmunosupresora y la acción antiinflamatoria (British Journal of Pharmacology, 2003, 139, 775-786). Se ha reportado que el agonista de CB2 tienen una acción antiprurítica en enfermedades de la piel (Science, 2007, 316, 1494-1497), y se espera sea aplicado a la dermatitis atópica y similares. Por otra parte, debido a su acción antiinflamatoria y acción inmunosupresora, se espera que el agonista de CB2 sea efectivo para la ateroesclerosis (Nature, 2005, 434, 782-786), esofagitis de reflujo (European Journal of Pharmacology, 2007, 573, 206-213), trastorno hepático (British Journal of Pharmacology, 2008, 153, 286-289), y enfermedades hepáticas crónicas (Expert Opinión of Therapeutic Targets, 2007, 11, 403-409). Además, se ha reportado que CB2 también está expresado en osteoblastos y osteoclastos, y que un agonista de CB2 tiene una acción de aumentar la actividad de osteoclastos y de inhibir la actividad de los osteoclastos, de tal modo, teniendo una acción de inhibir la osteoclasia (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103, 696-701).
Como los compuestos que tienen acción agonista de CB2, por ejemplo, los compuestos representados por la siguiente Fórmula (A) (Documento de Patente 1), Fórmula (B) (Documento de Patente 2), Fórmula (C) (Documentos de Patente 3 y 4), Fórmula (D) (Documentos No Relacionados con Patente 1), y Fórmula (E) (Documento de Patente 5) se han reportado respectivamente. Sin embargo, ninguno de los documentos anteriores incluyen la descripción o alcance acerca de un compuesto de Fórmula (I) descrito más adelante o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención, [Fórmula Química 1] (en las Fórmulas (A) y (B), X representa particularmente NR12; X2 y X3 representa un grupo -CR13 = CR11- en combinación, o X3 representa NR12; X1 y X2 representan un grupo -CR 3 = CR11- en combinación, ver las gacetas correspondientes para los detalles, ver la gaceta correspondiente para la Fórmula (C), y ver la gaceta correspondiente para la Fórmula (D), en la Fórmula (E), R6 representa metilo, cloro, o CHxFn, ver la gaceta correspondiente para los detalles).
Técnica relacionada Documentos de Patente Documento de Patente 1: Folleto de Publicación Internacional WO 2005/121140 Documento de Patente 2: Folleto de Publicación Internacional WO 2007/017264 Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional WO 2007/017237 Documento de Patente 4: Folleto de Publicación Internacional WO 2008/116816 Documento de Patente 5: Folleto de Publicación Internacional WO 2004/018433 Documentos No Relacionados con Patente Documento No Relacionado con Patente 1: Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 19, pp 5785-5788 Breve Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica que tiene una acción agonista de CB2, particularmente, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con CB2 y un compuesto útil como un ingrediente activo de la composición farmacéutica.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores realizaron una investigación a fondo sobre un agonista de CB2. Como resultado, encontraron que un compuesto de piridina del anillo fusionado mostrado más adelante tiene excelente acción agonista de CB2 y puede ser un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2, de tal modo, se concluye la presente invención.
Es decir, la presente invención se relaciona con un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, y con una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal del mismo y un excipiente, [Fórmula Química 2] (en la Fórmula, X e Y representa CH, C-alquilo inferior, o N, en el cual X o Y representa N, W representa -NH-, -N(alquilo inferior)-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-, R representa cicloalquilo el cual puede ser sustituido, arilo el cual puede ser sustituido, un heterociclo aromático el cual puede ser sustituido, o un heterociclo no aromático el cual puede ser sustituido, R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido, Una porción representa un grupo representado por la Fórmula (II), (III), o (IV), [Fórmula Química 3] R3 representa H o alquilo inferior R4 representa alquilo inferior sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(O)- alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, R5' son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior o halógeno, Z' son iguales que o diferentes entre sí y representan -C(O)-, -CH2-, o -S(0)2-, m' son iguales que o diferentes entre sí y representan un número entero de 0 a 10, y n' son iguales que o diferentes entre sí y representan un número entero de 0 a 2).
Además, salvo que se especifique lo contrario, si los símbolos en una fórmula química en la presente especificación también se usan en otra fórmula química, los mismos símbolos tienen la misma definición.
Por otra parte, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2 que contiene el compuesto de Fórmula (I) o de una sal del mismo. Además, la composición farmacéutica incluye un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2 que contiene el compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo.
La presente invención también se relaciona con el uso del compuesto de Fórmula (I) o de una sal del mismo para fabricar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2, el uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2, el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2, y un método para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2 que incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo a un sujeto. Además, el término "sujeto" se refiere a un humano u otros mamíferos que requieren la prevención o el tratamiento, y como otra modalidad, el sujeto se refiere a un humano que requiere la prevención o el tratamiento.
Efectos de la Invención El compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo tiene acción agonista de CB2, y se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con CB2.
Los ejemplos de las enfermedades relacionadas con CB2 incluyen enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y artritis deformante), dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor de la artropatía reumatoide, y dolor de artrosis deformante), cáncer y tumores (por ejemplo, cáncer en el sistema inmunológico, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, y leucemia), enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria, tuberculosis pulmonar, asma, y enfermedad pulmonar obstructora crónica), enfermedades hepáticas, enfermedades cerebrales, enfermedades oculares (por ejemplo, hipertensión ocular, cataratas, glaucoma, y enfermedades de la retina), enfermedades de la piel (por ejemplo, dermatitis prurítica y micosis en la superficie de la piel), enfermedades circulatorias (por ejemplo, angina de pecho, infarto del miocardio, arteriesclerosis, hipertensión, reestenosis tras implantación de un stent coronario, y trombosis), enfermedades alérgicas (por ejemplo, anafilasis, asma alérgico, asma atópico, y alergias a fármaco), enfermedades digestivas (por ejemplo, estreñimiento, diarrea, vómito, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, y colitis ulcerativa), enfermedades inmunológicas (por ejemplo, incompetencia inmunológica, psoriasis, artritis reumatoide, osteoporosis, sepsia, y lupus eritematoso sistémico), enfermedades neurogénicas (por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, náusea, neuropatía, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno esquizofrénico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de la memoria, carencia de apetito, anorexia, disritmia circadiana, apnea de sueño, farmacodependencia, discinesia, convulsiones, y parestesia), osteogénesis, reconstrucción ósea, obesidad, y similares.
Descripción Detallada de la Invención Más adelante, la presente invención será descrita detalladamente.
"Alquilo inferior" se refiere al alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (más adelante, abreviado como C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Como otra modalidad, el alquilo inferior es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y como aún otra modalidad, el alquilo inferior es metilo, etilo, o n-propilo.
"Alquileno inferior" se refiere al alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, butileno, metilmetileno, etiletileno, 1 , 1 -dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, 1 ,1 ,2,2-tetrametiletileno, 1-metilbutileno y similares. Como otra modalidad, el alquileno inferior es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y como aún otra modalidad, el alquileno inferior es metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, o 1 ,2-dimetiletileno.
"Halógeno" se refiere a F, Cl, Br, e I. Como otra modalidad, el halógeno es F o Cl, y como aún otra modalidad, el halógeno es F, y como otra modalidad, el halógeno es Cl.
"Halógeno-alquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como otra modalidad, el halógeno-alquilo inferior es un alquilo inferior sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y como aún otra modalidad, el halógeno-alquilo inferior es trifluorometilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo del anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono. El cicloalquilo puede tener un puente. Alternativamente, una porción de enlaces del anillo puede ser insaturada o fusionada con un anillo de benceno. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1 joctilo, adamantilo, indanilo, y similares. Como otra modalidad, el cicloalquilo es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1 ]octilo, o adamantilo, y como aún otra modalidad, el cicloalquilo es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Como otra modalidad, el cicloalquilo es cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, como otra modalidad, el cicloalquilo es ciclohexilo, y como otra modalidad, el cicloalquilo es adamantilo.
"Arilo" se refiere a un grupo del anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono monocíclico a tricíclico, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. Como otra modalidad, el arilo es un grupo del anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono monocíclico a bicíclico, y como aún otra modalidad, el arilo es un grupo del anillo de hidrocarburo aromático de 6 a 8 átomos de carbono monocíclico. Como otra modalidad, el arilo es fenilo, y como aún otra modalidad, el arilo es naftilo.
Un "heterociclo aromático" se refiere a un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, y S como átomos que constituyen el anillo. El heterociclo aromático se puede fusionar con un anillo de benceno o un anillo de tiofeno. Los ejemplos del heterociclo aromático incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, carbazolilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, tienopirazilo, y similares. Como otra modalidad, el heterociclo aromático es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, y como aún otra modalidad, el heterociclo aromático es un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros. Como otra modalidad, el heterociclo aromático es piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, o triazolilo, y como aún otra modalidad, el heterociclo aromático es piridilo.
Un "heterociclo no aromático" se refiere a un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, y S como átomos que constituyen el anillo. Además, un átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo puede ser oxidado. Los ejemplos del heterociclo no aromático incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, o tetrahidrotiopiranilo, y similares. Como otra modalidad, el heterociclo no aromático es un heterociclo no aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, y como aún otra modalidad, el heterociclo no aromático es un heterociclo no aromático monocíclico de 6 miembros. Como otra modalidad, el heterociclo no aromático es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrotiopiranilo, y como aún otra modalidad, el heterociclo no aromático es piperidinilo, morfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, o tetrahidropiranilo.
"Amino cíclico" se refiere a un grupo que tiene un átomo de nitrógeno entre los "heterociclos no aromáticos" anteriores, y es un heterociclo no aromático que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno. Los ejemplos del amino cíclico incluyen azetidin-1 -ilo, pirazolidin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, 1 ,4-d iazepan- 1 -ilo, 3-azabiciclo[3.1.1 ]hepto-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octo-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxidotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, 1 , 3-ti ad i a n -3- i lo , 1 -oxido- 1 ,3-tiadian-3-ilo, 1 ,1-dioxido-1 ,3-tiadian-3-ilo, 1 ,4-oxaazepan-4-ilo, y similares. Como otra modalidad, el amino cíclico es pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, o 1 ,4-oxaazepan- i I o , y como aún otra modalidad, el amino cíclico es pirrolidin-1 -ilo, piperid in-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, o 1 ,4-oxaazepan-4-ilo. Como aún otra modalidad, el amino cíclico es amino cíclico monocíclico de 6 miembros. Como otra modalidad, el amino cíclico es piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, o 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo.
En la presente especificación, la frase "se puede sustituir" se entiende que un grupo puede ser insustituido o tener uno a cinco sustituyentes. Como otra modalidad, la frase se entiende que un grupo puede ser insustituido o tener uno a tres sustituyentes, y como aún otra modalidad, la frase se entiende que un grupo puede ser insustituido o tener un sustituyente. Como otra modalidad, la frase se entiende que un grupo puede ser insustituido. Además, cuando un grupo tiene una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales que o diferentes entre sí.
En la Fórmula (I), como sustituyentes aceptables en el "cicloalquilo que se puede sustituir", el "arilo que se puede sustituir", el "heterociclo aromático que se puede sustituir", y el "heterociclo no aromático que puede ser sustituido" representados por R1, y en el "amino cíclico que se puede sustituir" en el "-Z-amino cíclico que puede ser sustituido" representados por R2, pueden usarse los sustituyentes generalmente usados. Los ejemplos de los mismos incluyen sustituyentes del siguiente grupo D.
Grupo D (1 ) halógeno, (2) -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y - SH, (3) ciano y nitro, (4) cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y -C(0)-cicloalquilo que se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-Halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (5) arilo, -O-arilo, y -C(0)-arilo que se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y un halógeno-alquilo inferior, (6) un heterociclo aromático, un -O-heterociclo aromático, y -C(0)-heterociclo aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (7) un heterociclo no aromático, un -O-heterociclo no aromático, y un -C(0)-heterociclo no aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (8) -C(0)-alqu¡lo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH-C(O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -C(O)-NH-alquilo inferior, y -C(0)-N(alquilo inferior)2, en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, (9) -NH2 y -C(0)-NH2, (10) -S-alquilo inferior, -S(0)-alqu¡lo inferior, y -S(0)2-alquilo inferior, en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, y (11) alquilo inferior y -O-alquilo inferior que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes descritos en las secciones anteriores (1) a (10).
Como una modalidad, el grupo D incluye (1 ) halógeno, (2) -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, (3) ciano y nitro, (4) cicloalquilo y -O-cicloalquilo que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (5) arilo, -O-arilo, y -C(0)-arilo que se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (6) -C(0)-alquilo inferior y -C(0)0-alquilo inferior en el cual una porción de alquilo inferior se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, (7) -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, y -S(0)2-alquilo inferior en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, y (8) un alquilo inferior y -O-alquilo inferior que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes descritos en las secciones anteriores (1) a (7).
Como otra modalidad, el grupo D incluye (1 ) halógeno, (2) -OH, (3) ciano, (4) -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, y -S(0)2-alquilo inferior, en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, y (5) alquilo inferior y -O-alquilo inferior que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes descritos en las secciones anteriores (1) a (4).
Como otra modalidad de sustituyentes en el "cicloalquilo que se puede sustituir", el "heterociclo aromático que se puede sustituir", y el "heterociclo no aromático que se puede sustituir" representado por R en la Fórmula (I), son ejemplificados i) alquilo inferior el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, y -O-alquilo inferior, ii) halógeno, iii) nitro, y iv) -OH. Como aún otra modalidad, son ejemplificados uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, y como otra modalidad, son ejemplificados uno o más grupos seleccionados de metilo, F, Cl, y -OH.
Como otra modalidad de los sustituyentes aceptables en el "arilo que se puede sustituir" en la Fórmula (I), (1) alquilo inferior u -O-alquilo inferior que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y arilo, (2) halógeno, (3) -OH, (4) ciano, (5) cicloalquilo u -O-cicloalquilo que se puede sustituir respectivamente con un alquilo inferior, (6) arilo, -O-arilo, o -C(0)-arilo que se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-(alquilo inferior sustituido con halógeno), y alquilo inferior sustituido con halógeno, (7) un heterociclo aromático o un -O-heterociclo aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno, (8) un heterociclo no aromático o un -O-heterociclo no aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno, (9) -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH-C(0)-alquilo inferior, o -inferior alquenileno-C(0)0-alquilo inferior, en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y -OH, (10) -NH2, -NH-alquilo inferior, o -N(alquilo inferior)2, y (11) -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, o -S(0)2-alquilo inferior puede ser ejemplificado.
Algunas modalidades del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo serán mostradas a continuación. (1) Un compuesto o una sal del mismo en la cual X o Y representa CH o una sal del mismo; como otra modalidad, un compuesto en el cual X representa CH e Y representa N; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual X representa N e Y representa CH o una sal del mismo; (2) un compuesto o una sal del mismo en la cual la porción de A está representada por la Fórmula (II) o (III); como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual la porción A está representada por la Fórmula (II); como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual la porción A está representada por la Fórmula (III); (3) un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (II) representa 0 o 1; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (II) representa 1; (4) un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (III) representa O o 1; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (III) representa 0; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (III) representa 1; (5) un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH-, -O-, -S-, o -S(0)2-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH-, -O-, o -S-; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH-, -O-, o -S(0)2-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH- u -O-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH- o -S-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH- o -S(0)2-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -NH-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -O-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual W representa -S(0)2-; (6) un compuesto o una sal del mismo en la cual R1 representa cicloalquilo, arilo, un heterociclo aromático, y un heterociclo no aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo D; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, ciano, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, y -N(alquilo inferior)2, Mi) un heterociclo aromático el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, o iv) un heterociclo no aromático el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno y -OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, ciano, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, y -N(alquilo inferior)2; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, ciano, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior; (7) un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste del grupo D; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo D; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V), (VI) o (VII); como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa Fórmula (V) o (VI); como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V); como otra modalidad un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (VI); y como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (VII) [Fórmula Química 4] (en la Fórmula, los R6' son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior, el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -O-alquileno inferior-OH, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, u -O-halógeno-alquilo inferior); (8) un compuesto o una sal del mismo en la cual R6 en la Fórmula (VI) representa -alquileno inferior-OH; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual R6 en la Fórmula (VI) representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-OH; (9) un compuesto o una sal del mismo en la cual R6 en la Fórmula (VII) representa halógeno u -OH; (10) un compuesto o una sal del mismo en la cual m en (R5)m en la Fórmula (II) representa 0, o R5 representa alquilo inferior cuando m representa 1 o 2; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual m en (R5)m en la Fórmula (II) representa 0; (11) un compuesto o una sal del mismo en la cual m en la Fórmula (III) representa 0, o m representa 1 o 2 y R5 representa alquilo inferior; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual m en la Fórmula (III) representa 0; (12) un compuesto o una sal del mismo en la cual Z representa -C(O)- o -CH2-; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual Z representa -C(O)-; como aún otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual Z representa -CH2-; (13) un compuesto en el cual n en la Fórmula (VI) representa 1 o 2 o una sal del mismo, como otra modalidad, un compuesto en el cual n en la Fórmula (VI) representa 1 o una sal del mismo; (14) un compuesto o una sal del mismo en la cual m en la Fórmula (VI) representa 0 o 1; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual m en la Fórmula (VI) representa 0; (15) un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (VII) representa 1 o 2; como otra modalidad, un compuesto o una sal del mismo en la cual n en la Fórmula (VII) representa 2; (16) un compuesto o una sal del mismo que es una combinación de dos o más modalidades descritas en las secciones anteriores (1) a (15).
Como se describe en la sección anterior (16), la presente invención incluye un compuesto o una sal del mismo el cual es una combinación de dos o más modalidades descritas en las secciones anteriores (1) a (15). Como ejemplos específicos de las mismas, las siguientes modalidades también se ejemplifican. (17) Un compuesto o una sal del mismo en la cual X e Y representan CH, C-alquilo inferior, o N; en el cual X o Y representa N, W representa -NH-, -N(alquilo inferior)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-, R1 representa cicloalquilo el cual puede ser sustituido, arilo el cual puede ser sustituido, un grupo heterocíclico aromático el cual puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático el cual puede ser sustituido, R2 representa -C(0)-NR3R4 o un grupo seleccionado de las Fórmulas (V), (VI), y (VII), la porción A representa un grupo seleccionado de las Fórmulas (II), (III), y (IV), R3 representa H o alquilo inferior, R4 representa -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-O-alquilo inferior, o -alquileno inferior-S(0)2-alquilo inferior, R5' son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior o halógeno, R6' son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior, halógeno, -OH, o inferior alquileno-OH, los Z son iguales que o diferentes entre sí y representan -C(O)-, -CH2-, o -S(0)2-. m representa un número entero de 0 a 4, y n representa un número entero de 0 a 2. (18) Un compuesto o una sal del mismo en la cual R1 representa cicloalquilo, arilo, un heterociclo aromático, o un heterociclo no aromático que se puede sustituir respectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo D, R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido con uno a más sustituyentes seleccionados del grupo D, (19) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (18) en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V), (VI), o (VII), los R6' son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior el cual puede ser sustituido con uno a más sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -O- alquileno inferior- OH, -S-alquilo inferior, -S(0)-alqu.ilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, u -O-halógeno-alquilo inferior, (20) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (19) en la cual R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V) o (VI), Z representa -C(O)-, W representa -NH u -O-, y la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (II) o (III), (21) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (20) en la cual X representa CH, Y representa N, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, o ¡i) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (II) en la cual n representa 0 o 1 y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1 o 2, y m en la Fórmula (VI) representa 0, (22) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (21) en la cual n en la Fórmula (II) representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (23) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (20) en la cual X representa CH, Y representa N, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, y -O- halógeno-alquilo inferior, o iii) un heterociclo no aromático el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (III) en la cual, n representa 0 o 1 y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1 o 2, y m en la Fórmula (VI) representa O, (24) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (23) en la cual R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V), y W representa -NH-, (25) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (20) en la cual X representa N, Y representa CH, R representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R°, halógeno, y -OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (II) en la cual n representa 1 y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, y m en la Fórmula (VI) representa 0, (26) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (25) en la cual R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y halógeno-alquilo inferior, Z representa -C(O)-, R2 representa la Fórmula (V), (27) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (20) en la cual X representa N, Y representa CH, R representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(0)2-alqu¡lo inferior, ciano, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, NH2, -NH-alquilo inferior, y -N(alquilo inferior)2, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (III) en la cual n representa 0 o 1, y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, R6 en la Fórmula (VI) representa -alquileno inferior-OH , y m en la Fórmula (VI) representa 0 o 1 , (28) el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la sección (27) en la cual n en la Fórmula (III) representa 1, R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -O-halógeno-alquilo inferior, y R2 representa la Fórmula (V), Los ejemplos de los compuestos específicos incluidos en el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo incluyen los siguientes: {1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il}(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-il}(1,1-dioxidotiomorfoloin-4-il)metanona, morfolin-4-il(1 - {[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)metanona, (1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il){4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-il}metanona, (1,1 -dioxidotiomorfol¡n-4-il)(4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 - il)metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il){1-[3-(trifluorometil)fenoxi]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il}metanona, {4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1 -il}(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-il}(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)(1-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-il)metanona, (1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)(4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrah¡dro-5,8-etanoisoquinolin-1-il)metanona, {4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1 -il}(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {1-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-4-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, (1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)(1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-4-il)metanona, (1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)(1 -{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-4-il)metanona, {1 - [(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-4-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {1 - [(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-il}(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1-il}metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1 - il}metanona, {4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {1-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-il}(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, y una sal de éstos.
El compuesto de Fórmula (I) tiene tautómeros o isómeros geométricos dependiendo del tipo de los sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de Fórmula (I) se describe en solamente una forma de un isómero en algunos casos. Sin embargo, la presente invención incluye otros isómeros, isómeros separados, o una mezcla de éstos.
Además, el compuesto de Fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o quiralidad de eje en algunos casos, y puede haber isómeros ópticos basados en este caso. La presente invención también incluye isómeros ópticos separados del compuesto de Fórmula (I) o de una mezcla de éstos.
Por otra parte, la presente invención incluye los profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la Fórmula (I). Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a los compuestos que tienen un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de los grupos que forman los profármacos incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o in "Pharmaceutical Research y Development", (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design 163-198.
La sal del compuesto de Fórmula (I) se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I), y la sal forma una sal de adición de ácido o una sal con una base en algunos casos dependiendo del tipo de sustituyentes. Los ejemplos específicos de la sal incluyen las sales de adición de ácido con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, o ácido glutámico, las sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio, o aluminio, o con una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, u ornitina, sales con varios aminoácidos y derivados de aminoácido como acetilleucina, sales de amonio, y similares.
La presente invención también incluye varios hidratos o solvatos y sustancias polimórficas del compuesto de Fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención incluye los compuestos etiquetados con varios radioisótopos o isótopos no radiactivos.
(Proceso de preparación) El compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo puede ser preparado aplicando varios procesos de síntesis conocidos, usando las características basadas en la estructura básica de los mismos o el tipo de sustituyentes. A este respecto, dependiendo del tipo de grupos funcionales, es en algunos casos efectivo sustituir el grupo funcional de antemano con un grupo protector apropiado (el grupo que pueda ser convertido fácilmente en el grupo funcional) durante el período de la etapa de una materia prima a la etapa de un intermediario, en términos de técnica de preparación. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores descritos en Wuts (P.G.M. Wuts) y Greene (T.W. Greene), "Greene's Protective Grupos in Organic Synthesis (4a edición, 2006)", y similares. El grupo protector puede ser usado mediante ser apropiadamente seleccionado de acuerdo con las condiciones de la reacción del mismo. En este método, se introduce el grupo protector para causar una reacción, y después es retirado del grupo protector opcionalmente, mediante el cual puede ser obtenido un compuesto deseado.
Además, un profármaco del compuesto de Fórmula (I) puede ser preparado introduciendo un grupo específico durante el período de la etapa de una materia prima a la etapa de un intermediario al igual que el grupo protector anterior, o mediante causar además una reacción usando el compuesto obtenido de Fórmula (I). La reacción puede ser realizada aplicando los métodos conocidos por un experto en la técnica, como esterificación, amidación, y deshidratación.
Más adelante, será descrito un proceso de preparación común del compuesto de Fórmula (I). Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Por otra parte, cada proceso de preparación de la invención no se limita a los siguientes ejemplos.
(Proceso de preparación 1) [Fórmula Química 5] (En la Fórmula, B representa un grupo amino cíclico el cual que puede ser sustituido, W representa -NH-, -N(alquilo inferior)-, -O-, -S-, o -S(0)2-) El compuesto de Fórmula (1-1) o el compuesto de Fórmula (I-2) se puede obtener mediante una reacción de amidación entre un compuesto (1) y el compuesto amino cíclico correspondiente (2) o el compuesto amino de cadena (3) el cual puede ser sustituido.
Por ejemplo, en esta reacción, tanto el compuesto (1) y el compuesto amino cíclico correspondiente (2) o el compuesto amino de cadena (3) el cual puede ser sustituido se usan en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de estos compuestos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días bajo condiciones que oscilan de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20°C a 100°C, en un solvente inactivo a la reacción en presencia de un agente de condensación. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usados en la presente incluyen las hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, N ,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, etanol, agua, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ium3-óxido (HATU, por sus siglas en inglés), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC, por sus siglas en inglés), diciclohexilcarbodiimida (DCC, por sus siglas en inglés), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, por sus siglas en inglés), azida de difenilfosfato, y oxicloruro de fósforo, y similares. Es preferible usar un aditivo (por ejemplo, 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt, por sus siglas en inglés)) en algunos casos para la reacción. A veces, es ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o similares, o una base inorgánica como carbonato potasio o carbonato sódico, hidróxido de potasio o similares, en términos de hacer la reacción proceder fácilmente.
Además, es también posible usar un método para convertir una porción del grupo carboxilo de un derivado del ácido carboxílico (1) en un derivado reactivo y después de reaccionar este con el compuesto amino cíclico (2) o el compuesto de cadena amino (3) el cual puede ser sustituido. Los ejemplos del derivado reactivo del ácido carboxílico incluyen los haluros ácidos obtenidos cuando el ácido carboxílico reacciona con un agente de halogenación como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o similares, anhídridos ácidos mezclados obtenidos cuando el ácido carboxílico reacciona con el cloroformiato de isobutilo o similares, y los ásteres activos obtenidos cuando el ácido carboxílico es fusionado con 1 -hidroxibenzotriazol o similares. La reacción entre estos derivados reactivos y el compuesto (2) o (3) se puede realizar en un solvente inactivo a la reacción, como los hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, o los éteres, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento preferiblemente de -20°C a 60°C.
[Documento] S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)", Vol. 16, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.) (Proceso de la preparación 2) [Fórmula Química 6] (En la Fórmula, p representa 1 o 2) El compuesto de Fórmula (I-4) se puede obtener mediante una reacción de oxidación del compuesto de Fórmula (I-3) en la cual W representa -S-, entre los compuestos de Fórmula (1-1) o los compuestos de Fórmula (I-2) obtenidos mediante el Proceso de preparación 1.
Por ejemplo, el compuesto (I-3) se puede tratar con un oxidante el cual usa en una cantidad equivalente al compuesto o se usa en una cantidad excesiva comparada al compuesto generalmente durante 0.1 horas a 3 días en un solvente inactivo a la reacción, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento preferiblemente de -20°C a 80°C. Los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen, pero no se limitan a, éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, los hidrocarburos halogenados como dicloroetano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y acetato de etilo, agua, y una mezcla de los mismos. Como el oxidante, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, peryodato de sodio, y similares se usa adecuadamente.
[Documentos] B. M. Trost, "Comprehensive Organic Synthesis", Vol. 7, 1991 . Hudlicky, "Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)", ACS, 1990 The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)", Vol. 17, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.).
(Proceso de preparación 3) [Fórmula Química 7] (En la Fórmula, L1 representa un grupo de eliminación, y Q representa -NH- u -O-).
El compuesto de Fórmula (I-5) se puede obtener mediante una reacción entre un compuesto (4) y un compuesto (5). En la presente, los ejemplos del grupo de eliminación incluyen halógeno, metansulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, y similares.
En la reacción, tanto el compuesto (4) y el compuesto (5) se usa en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de éstos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción en presencia de una base y un catalizador de paladio, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento bajo reflujo preferiblemente de 0°C a 100°C. Aunque no se limitan particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, los éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, , N-dimetilformamida , dimetilsolfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de éstos. A veces, es ventajoso realizar la reacción en presencia de una base orgánica como trietilamina, ?,?-dMsopropiletilamina, N-metilmorfolina o similares, o una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato sódico, hidróxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio o similares, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio y similares. Además, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en presencia de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'binaftilo o similares como un ligando separado, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
Por otra parte, en el presente proceso, cuando W representa -O-, tanto el compuesto (5) y una base se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de éstos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento bajo reflujo, y entonces el compuesto (4) es agregado a la misma, seguido agitando con calentamiento bajo reflujo de temperatura ambiente, por el cual un compuesto (I-5) puede ser obtenido. Los ejemplos de la base usada en la presente incluyen el hidruro de sodio.
Es también posible emplear un método en el cual el compuesto (4) y el compuesto (5) se usen en una cantidad equivalente, o uno de ellos se use en una cantidad excesiva, una mezcla de éstos se calienta en un solvente inactivo a la reacción para preparar el compuesto (I-5). En este caso, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción bajo condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de una solución de cloruro de hidrógeno/dioxano 4M, en términos de hacer la reacción para proceder fácilmente.
(Proceso de la preparación 4) [Fórmula Química 8] (1-7) El compuesto de Fórmula (1-6) o (1-7) puede ser obtenido convirtiendo un grupo hidroxilo de un compuesto (6) en un grupo de eliminación y después haciendo reaccionar el grupo de eliminación con el compuesto amino cíclico correspondiente (2) o el compuesto amino de cadena (3) el cual puede ser sustituido.
La reacción puede ser realizada convirtiendo un grupo hidroxilo de el compuesto (6) en, por ejemplo, halógeno como cloro, bromo, yodo o similares, o un sulfoniloxi como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, 4-metilbencensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi o similares, o el grupo trifluorometoxi, agitando de resultado generalmente durante 0.1 horas a 5 días en presencia de una base apropiada, en un solvente inactivo a la reacción o sin usar un solvente, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento preferiblemente a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Después de esto, ambos el compuesto (7) del cual un grupo hidroxilo se ha convertido en un grupo de eliminación y el compuesto amino cíclico (2) o el compuesto amino de cadena (3) el cual puede ser sustituido se usa en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad excesiva, y los compuestos se agitaron generalmente durante 0.1 horas a 5 días en presencia de una base, en un solvente inactivo a la reacción bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento bajo reflujo. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, los éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsolfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de éstos. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas como trietilamina , diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, n-butillitio y similares, y bases inorgánicas como carbonato sódico, carbonato de potasio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio y similares. A veces, es véntajoso realizar la reacción en presencia de un catalizador de transferencia de fase como cloruro de tetra-n-butilamonio.
[Documento] S. R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)", Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.).
(Síntesis de la materia prima 1) [Fórmula Química 9] (17) (En la Fórmula, porción de la A* representa la Fórmula (II) o (III), T representa NH, -O-, o -S-, L2 representa halógeno, y R10 representa ciano o -C(0)-0-alquilo inferior).
Este proceso de preparación es un método para preparar un compuesto (17) en el cual la porción A está representada por la Fórmula (II) o (III), entre los compuestos (1) como un compuesto de inicio del Proceso de preparación 1.
(Etapa 1) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (9) oxidando el compuesto (8) que es preparado por el método descrito en Tetrahedron, 1992, 48 (36), 7663-7678, o por un método basado en el método anterior.
Esta reacción se puede realizar por el mismo método como en el Proceso de preparación 2.
(Etapa 2) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (10) introduciendo un grupo metoxi en el compuesto (9).
En esta reacción, una base se agrega a una mezcla del compuesto (9) y al metanol, y el resultado se agitó generalmente durante 0.1 horas a 3 días bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento. Los ejemplos de la base usada en la presente incluyen metóxido de sodio.
(Etapa 3) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (11) halogenando el compuesto (10).
En esta reacción, ambos el compuesto (10) y un agente de halogenación se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. El compuesto y el agente se agitaron generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento bajo reflujo, por lo que la reacción se puede realizar. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares. Además, como el agente de halogenación, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, y similares puede ser usado.
(Etapa 4) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (12) mediante la cianuración o esterificación del compuesto (11).
En esta reacción, tanto el compuesto (11) y un compuesto ciano predeterminado se usan en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de éstos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción, en presencia de un catalizador de paladio bajo calentamiento bajo reflujo desde temperatura ambiente, por lo que la reacción se puede realizar. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, los éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, ?,?-dimetilformamida, dimetilsolfóxido, N-metilpirrolidona, y una mezcla de éstos. Los ejemplos del compuesto ciano incluyen el cianuro de zinc, cianuro de sodio, cianuro de potasio, y similares. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio y similares. También, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en presencia de 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno como un ligando adicional, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente. Por otra parte, a veces, es ventajoso realizar la reacción en presencia del polvo de metal, por ejemplo, polvo de zinc, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
Además, en vez de la cianuración, el monóxido de carbono se puede insertar en el compuesto (11), y el compuesto reaccionado posteriormente con alcohol en el sistema de reacción, por lo cual el compuesto (12) como un derivado del éster pueda ser preparado.
En esta reacción tanto el compuesto (11) como el monóxido de carbono se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. El compuesto y el monóxido de carbono se agitaron generalmente durante 0.1 horas a 5 días en presencia de un catalizador de paladio y una base, en el siguiente solvente bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento bajo reflujo, por lo que la reacción se puede realizar. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen N, N-dimetilformamida y similares, alcoholes como metanol y etanol y similares, y una mezcla de éstos. Por otra parte, como el catalizador de paladio, por ejemplo, se usa acetato de paladio. Además, como la base, se usa por ejemplo trietilamina. Por otra parte, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en presencia de un ligando, por ejemplo, difenilfosfinoferroceno, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
(Etapa 5) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (13) mediante la desmetilación del compuesto (12).
En esta reacción, tanto el compuesto (12) y, por ejemplo, el cloruro de trimetilsililo se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de éstos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción bajo calentamiento bajo reflujo desde temperatura ambiente, por lo que la reacción se puede realizar. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen el acetonitrilo y similares. Además, es en algunos casos ventajoso realizar la reacción en presencia de yoduro de potasio, yoduro de sodio o similares, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
Por otra parte, en vez de cloruro de trimetilsililo, el ácido clorhídrico concentrado o similares puede ser usado. En este caso, como un solvente, por ejemplo, dioxano, agua, y una mezcla de éstos puede ser usado.
(Etapa 6) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (14) convirtiendo un grupo hidroxilo del compuesto (13) en un grupo de eliminación predeterminado.
En esta reacción, un grupo hidroxilo del compuesto (13) se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en presencia de un agente de halogenación o similares y una base apropiada, en un solvente inactivo a la reacción o sin usar un solvente, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente bajo calentamiento de temperatura ambiente, por lo cual un grupo hidroxilo del compuesto se puede convertir en el halógeno como cloro, bromo, yodo o similares, o un grupo sulfoniloxi como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, 4-metilbencensulfoniloxi , o trifluorometansulfoniloxi o similares, o el grupo trifluorometoxi.
(Etapa 7) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (16) por una reacción entre el compuesto (14) y el compuesto (15).
Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Proceso de preparación 3.
Además, cuando T representa -S-, ambo el compuesto (14) y R -SH- se usan en una cantidad equivalente, o uno de ellos se usa en una cantidad excesiva. Una mezcla de éstos se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en un solvente inactivo a la reacción, en presencia de un catalizador de paladio bajo calentamiento bajo reflujo desde temperatura ambiente, por lo cual la reacción es realizada. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen el dioxano y similares. Como el catalizador de paladio, por ejemplo, el acetato de paladio se usa adecuadamente. Por otra parte, es en algunos casos ventajoso realizar la reacción en presencia de un ligando, por ejemplo, bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
(Etapa 8) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (17) causando la hidrólisis del compuesto (16).
En esta reacción, cuando R en el compuesto representa ciano, el compuesto se agitó generalmente durante 0.1 horas a 5 días en el siguiente solvente bajo calentamiento bajo reflujo desde temperatura ambiente, preferiblemente bajo calentamiento bajo reflujo, bajo condiciones ácidas o básicas. Los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dloxano, dimetoxietano y similares, alcoholes como metanol y etanol y similares, agua, y una mezcla de éstos. Los ejemplos de un ácido usado cuando la reacción se realiza bajo condiciones ácidas incluyen el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares. Los ejemplos de una base usada cuando la reacción se realiza bajo condiciones básicas incluyen una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa de hidróxido de potasio, y similares.
En un caso de un compuesto en el cual R10 represente C02R11, la reacción se puede realizar con referencia a Greene and Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley & Sons Inc, 1999.
(Síntesis de la materia prima 2) [Fórmula Química 10] (21) (22) Este proceso de preparación es un método de preparar un compuesto (23) en el cual la porción A representa la Fórmula (II) o (III), entre los compuestos (1) como el compuesto de inicio del Proceso de preparación 1.
(Etapa 1) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (19) mediante la aminación del compuesto (18).
Las condiciones de reacción son las mismas como en el Proceso de preparación 3.
(Etapa 2) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (20) mediante la desmetilación del compuesto (19).
Las condiciones de reacción son las mismas como en la Etapa 5 de la Síntesis de la materia prima 1.
(Etapa 3) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (21) convirtiendo un grupo hidroxilo del compuesto (20) en un grupo de eliminación predeterminado.
Las condiciones de reacción son las mismas como en la Etapa 6 de la Síntesis de la materia prima 1.
(Etapa 4) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (22) mediante la cianuración o la esterificación de un grupo de eliminación L1 del compuesto (21).
Las condiciones de reacción son las mismas como en la Etapa 4 de la Síntesis de la materia prima.
(Etapa 5) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (23) mediante la hidrólisis del compuesto (22).
Las condiciones de reacción son las mismas como en la etapa 8 de la Síntesis de la materia prima 1.
(Síntesis de la materia prima 3) [Fórmula Química 11] Este proceso de preparación es un método para preparar un compuesto (27) y un compuesto (28) en los cuales -Z-representado por R2 representa -S(0)2, entre los compuestos (4) como compuesto de inicio del Proceso de preparación 3.
(Etapa 1) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (25) convirtiendo un grupo hidroxilo del compuesto (24) en un grupo tiol.
En esta reacción, se trató el compuesto (24) con el reactivo de Lawesson el cual se usa en una cantidad equivalente al compuesto o se usa en una cantidad excesiva comparada al compuesto, generalmente durante 0.1 horas a 3 días en un solvente inactivo a la reacción bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento. Aunqué no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares.
(Etapa 2) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (26) convirtiendo un grupo tiol del compuesto (25) en el cloruro de sulfonilo.
En esta reacción, se trató el compuesto (25) con un oxidante el cual se uso en una cantidad equivalente al compuesto o se usó en una cantidad excesiva comparada al compuesto, generalmente durante 0.1 horas a 3 días en un solvente inactivo a la reacción bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento, bajo condiciones ácidas. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los hidrocarburos halogenados como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo y similares, agua, y una mezcla de éstos. Como el oxidante, por ejemplo, se uso el hipoclorito de sodio. Para crear las condiciones ácidas, por ejemplo, se uso el ácido clorhídrico concentrado.
(Etapa 3) Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (27) o un compuesto (28) mediante la amidación del compuesto (26).
Esta reacción se puede realizar por el mismo método como en el Proceso de Preparación 1.
(Síntesis de la materia prima 4) [Fórmula Química 12] (29) (6) (En la Fórmula, R11 representa un alquilo inferior) Este proceso de preparación es un método para preparar el compuesto (6) como un compuesto de inicio del Proceso de Preparación 4.
El compuesto (6) puede ser preparado reduciendo un grupo éster de un compuesto (29).
En esta reacción, se trató el compuesto (29) con un reductor el cual se uso en una cantidad equivalente al compuesto o se uso en una cantidad excesiva comparada al compuesto, generalmente durante 0.1 horas a 3 días en un solvente inactivo a la reacción, bajo condiciones que oscilan desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente de -20°C a 80°C. Aunque no están limitados particularmente, los ejemplos del solvente usado en la presente incluyen los éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol y similares, hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsolfóxido, acetato de etilo, y una mezcla de éstos. Como el reductor, un reductor de hidruro como el borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, o similares, los reductores de metal como sodio, zinc, hierro o similares, y se usan otros reductores descritos en los siguientes documentos adecuadamente. Además, es ventajoso en algunos casos realizar la reacción en presencia de un aditivo, por ejemplo, cloruro de calcio, en términos de causar la reacción para proceder fácilmente.
[Documentos] M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry", 2a ed (ACS Monograph: 188), ACS, 1996 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a edición, VCH Publishers, Inc. 1999 T. J. Donohoe, "Oxidation y Reduction in Organic Synthesis" (Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000 The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)", Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.) The Chemical Society of Japan., "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)", Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.).
Se confirmó la actividad farmacológica del compuesto de Fórmula (I) mediante las siguientes pruebas.
Ejemplo de Prueba 1: prueba en la inhibición de la producción de AMP cíclico mediado por CB2 humano (cAMP, por sus siglas en inglés) Esta prueba se realizó usando las células CHO hechas para expresar el CB2 humano ("Molecular Pharmacology", 1995, Vol. 48, pp 443-450).
Una suspensión de célula CHO que expresa CB2 humano (x2.5103/ml) y un medio de ensayo complementado con una sustancia de prueba y una forskolina (concentración final de 0.5 µ?) se mezclaron juntas en cantidades iguales, seguido por incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después 0.6% de solución de Tritón X-100 se agregaron a las mismas, de tal modo obteniendo un lisado de célula. Se midió una concentración de cAMP en el lisado de célula usando un kit de cAMP (fabricado por Cisbio International). El medio de ensayo se obtuvo complementando a-MEM fabricado por Invitrogen con 0.02% de CHAPS, 1 mM de isobutilmetilxantina, y 0.5 mg/ml de albúmina de suero bovino. La concentración del cAMP en una suspensión de célula libre forskolina se consideró como 0% de aumento en cAMP, y la concentración del cAMP en una suspensión célula agregara a forskolina se consideró como un 100% de aumento en el cAMP, de tal modo permitiendo el cálculo de la velocidad de inhibición del aumento de cAMP intracelular en 30 nM de sustancia de prueba.
Los resultados obtenidos de varios compuestos comunes se muestran en la Tabla 1. En la tabla, Ex representa el número de ejemplo de un compuesto de prueba descrito más adelante, e Inh representa la velocidad de inhibición del aumento de cAMP.
[Tabla 1] Ejemplo de prueba 2: efecto de inhibición de la distribución en peso de la pata trasera en la rata con artritis inducida por adyuvante.
Para esta prueba, se usaron ratas de Lewis hembra (7 a 8 semana de edad). Se administraron 50 µ? de Mycobacterium tuberculosis H37 Ra inactivo (fabricado por DIFCO MICROBIOLOGÍA) suspendido en parafina líquida en una concentración de 10 mg/ml subcutáneamente a la almohadilla plantar trasera derecha. En el día siguiente, se administró la sustancia de prueba oralmente, y después de un cierto tiempo, la carga en las patas traseras izquierda y derecha se midió usando un Probador I ncapacitance (fabricado por Linton Instruments), de tal modo calculando una diferencia en la carga entre la izquierda y derecha. La diferencia de carga de un grupo administrado con vehículo se consideró como una velocidad de inhibición del 0%, y la diferencia de carga de un grupo Normal se consideró como una velocidad de inhibición del 100%, de tal modo permitiendo el cálculo de la velocidad de inhibición de la sustancia de prueba.
Los resultados obtenidos de varios compuestos comunes se muestran en la Tabla 2. En la tabla, Ex representa un número de ejemplo de un compuesto de la prueba descrito más adelante, y los valores en paréntesis indican una dosis.
[Tabla 2] Como se muestra en la prueba anterior, varios compuestos comunes tienen excelente acción agonista de CB2, y éste muestra que los compuestos se pueden usando para prevenir y/o tratar las siguientes enfermedades relacionadas con CB2.
Enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedades como dermatitis, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis como envenenamiento por laca y erupción de cosméticos, rinitis alérgica, rinitis alérgica estacional, bronquitis crónica, bronquitis, pulmonía, pulmonía intersticial repentina, esofagitis de reflujo, gastritis, gastritis atópica, pancreatitis, miocarditis, pericarditis, endocarditis, hepatitis, enfermedades inflamatorias intestinales, colitis, enfermedades intestinales intratables, colitis ulcerativa, enteritis inflamatoria, ileítis localizada, nefritis, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, angiítis, angiítis alérgica granulomatosa, angiítis ulcerosa, vasculitis, espondilitis reumatoide, artritis, osteoartritis, artritis psoriática, artritis gotosa, artritis juvenil, artritis reactiva, espondiloartritis indiferenciada, retinitis, uveitis, coroiditis del tracto uveal, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis, conjuntivitis infecciosa, periarteritis nodosa, tiroiditis, polimiositis, ulitis, pirexia, tendinitis, bursitis, cistitis, espondilitis anquilosante, encefalitis, meningitis, meningitis maligna, encefalomeningitis bacteriana, meningitis por citomegalovirus, neuritis, quemadura, quemaduras, fiebre reumática, vestibulitis vulvar, estomatitis, vaginitis aguda, balanitis, balanopostitis, inflamación crónica de la membrana mucosa, dermatomiositis, tiroiditis de Hashimoto, y enfermedades inflamatorias crónicas (dolor acompañado por artritis reumatoide, artrosis deformante, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis juvenil, y esclerosis múltiple).
Dolor, por ejemplo, dolor de artritis reumatoide, dolor de artrosis deformante, dolor crónico, dolor crónico inflamatorio, dolor agudo, dolor periférico agudo, dolor de espalda inferior, dolor de espalda inferior crónico, dolor de espalda, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neurogénico, dolor neuropático, mialgia, fibromialgia, visceralgia, dolor pélvico, neuralgia, neuralgia ciática, neuralgia postherpética, dolor diabético, dolor relacionado a VIH, dolor de cáncer, neuralgia trigeminal central, dolor de espalda inferior neurogénico, dolor fibromuscular y esquelético, dolor psicógeno, dismenorrea, paralgesia, hiperpatía, hipalgia, dolor de muelas, dolor de cuello, dolor acompañado por la infección de virus, dolor acompañado por infección del virus de la gripe, dolor abdominal funcional (disturbio gastrointestinal no ulceroso, dolor no cardiaco, síndrome de intestino irritable, y similares), dolor acompañado por isquemia del miocardio, dolor que resulta de trauma y toxina, alodinia, y dolor inducido por accidente cerebrovascular, y enfermedades como esguince y tensión muscular.
Cáncer y tumores, por ejemplo, enfermedades como cáncer en el sistema inmune, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, tumor cerebral maligno, cáncer de piel, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, leucemia, neoplasma cutáneo benigno, tumor canceroso, papiloma, cáncer de pulmón de célula pequeña, glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor embrionario, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor del plexo, neuroepitelioma tumor epifisario, ependimoblastoma, tumor neuroectodérmico, sarcomatosis, melanoma maligno, schwannoma, linfoma, neuroglioma, epitelioma tiroidea, neuroblastoma, linfoma cutáneo de células T, neuroglioma, tumores, tumor pineal, y mieloma maligno.
Enfermedades respiratorias, por ejemplo, enfermedades como síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, tuberculosis pulmonar, enfermedades de tos, asma bronquial, tos que resulta de la hipersensibilidad mejorada del tracto respiratorio (bronquitis, infección respiratoria superior, asma, enfermedad pulmonar obstructiva, y similares), síndrome de resfriado, efecto antitusivo, hipersensibilidad del tracto respiratorio, lesión de tuberculosis, asma (infiltración celular inflamatoria en el tracto respiratorio, hipersensibilidad mejorada del tacto respiratorio, broncoconstricción, hipersecreción de moco, y similares), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, tos, obstrucción reversible del tracto respiratorio, síndrome de enfermedad respiratoria en el adulto, enfermedad del cuidador de aves, pulmón de granjero, displasia broncopulmonar, trastorno del tracto respiratorio, y neumatosis.
Enfermedades del hígado, por ejemplo, enfermedades como fibrosis hepática, infarto hepático, y cirrosis hepática crónica.
Enfermedades cerebrales, por ejemplo, enfermedades como lesión cerebral, infracción cerebral, accidente cerebrovascular, un agente para tratar tumores cerebrales, isquemia cerebral, isquemia cerebral aguda, e isquemia cerebrovascular.
Enfermedades de los ojos, por ejemplo, enfermedades como hipertensión ocular, cataratas, glaucoma, desprendimiento de retina, retinosis, enfermedades de la retina, trastorno del globo ocular, y keratohelcosis.
Enfermedades de la piel, por ejemplo, enfermedades como prurito, paquidermia, xeroderma senil, y escleroderma.
Enfermedades circulatorias, por ejemplo, enfermedades como angina de pecho, angina inestable, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, esclerosis múltiple, arteriesclerosis, ateroesclerosis, arritmia, síndrome de hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, crisis cardiaca, isquemia cardiaca, cardioplejía, vasodilatación periférica, hipertensión, hipotensión, restenosis tras implantación de un stent coronario, trombosis, enfermedades vasculares, y síntomas de enfermedades cardiovasculares acompañadas por remodelado vascular.
Enfermedades alérgicas, por ejemplo, enfermedades como anafilasis, alergia del tacto digestivo, enfermedades gastrointestinales alérgicas, asma alérgico, asma atópico, aspergilosis broncopulmonar alérgica,, alergia del polen, y alergias a fármaco.
Enfermedades digestivas, por ejemplo, enfermedades como estreñimiento, diarrea, diarrea secretora, vómito (vómito inducido por quimioterapia de cáncer), náusea, particularmente, náusea acompañada por quimioterapia, náusea acompañada por síndrome de desgaste por SIDA, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, síndrome de intestino irritable, disturbio gastrointestinal funcional, enfermedad intestinal inflamatoria, y colitis ulcerativa.
Enfermedades urogenitales, por ejemplo, enfermedades como menstruación difícil.
Enfermedades ¡nmunológicas, por ejemplo, enfermedades como incompetencia inmunológica, inmunoregulación, enfermedades autoinmunes, linfoma de células T, psoriasis, psoriasis vulgaris, artritis reumatoide, osteoporosis, sepsia, choque séptico, eritematosa de lupus sistémico, anemia hemolítica autoinmune, y SIDA.
Complicación acompañada por el trasplante, por ejemplos, enfermedades como rechazo después del trasplante de órganos y enfermedad del injerto contra huésped.
Enfermedades neurogénicas, por ejemplos, enfermedades como enfermedades neurodegenerativas, depresión, maníaco-depresión, náusea, vértigo, miembro fantasma, trastorno del nervio, trastorno periférico del nervio, lesión del nervio, neurosis traumática, demencia, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Pick, corea de Huntington, corea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedades nerviosas motoras, demencia que resultado del infarto cerebral múltiple, anoxia, avitaminosis, trastorno de la memoria acompañado por envejeciendo, trastorno esquizofrénico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de la memoria, amnesia, apestato, falta de apetito, anorexia, bulimia nerviosa, trastorno funcional, trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño, disomnia, insomnio, hipersomnia, apnea del sueño, dependencia de fármaco, acidez estomacal, disfagia, hipersensibilidad pélvica, neu rodegeneración (acompañada por apoplejía, paro cardíaco, trastorno cerebral traumático, y mielopatía), discinesia, convulsiones, calambres musculares, temblor, parestesia e hiperestesia.
Otras enfermedades como síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Paget, enfermedad crónica, aversión, miastenia grave, diabetes, diabetes mellitus tipo I, condición isquémica, neumotórax espontánea, síndrome neurodegenerativo, urticaria, síndrome de Sjogren, lesión de la médula espinal, lesión traumática del cartílago, epilepsia, ataque isquémico cerebral transitorio, infecciones oportunistas (VIH y similares), liquen plano, pénfigo, epidermol ¡sis bullosa, cicatrices hipertróficas, queloides, artrosis, trastornos de isquemia cardiaca, infarto, enfermedad del suero, isquemia renal, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, síndrome nefrótico, choque endotóxico, choque hipotensivo, para la reducción de fertilidad, síndrome de Tourette, para la inhibición de la memoria, eczema, sarcoidosis, síndrome de dificultad respiratoria adulta, enfermedad de la arteria coronaria, melanoma, enfermedad de Graves, síndrome de Goodpasture, amilosis, enfermedades que afectan a la línea celular en plasma, hipersensibilidad tardía o inmediata, infección parasitaria, viral, o bacteriana, lesión espinal, vértigo, obesidad, enfermedades del tejido conectivo, enfermedades que afectan al sistema linfático hematopoyético, esclerosis lateral amiotrófica, calambres musculares complicados, síndrome de caquexia complicado, y meningismo bacteriano.
La composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo se puede preparar usando los excipientes usados generalmente en al técnica relacionada, es decir, usando excipientes o portadores para las medicaciones, por los métodos usados generalmente.
La composición se puede administrar en cualquier forma como la administración oral usando una tableta, una pildora, una cápsula, gránulos, un polvo, o un líquido, y la administración parenteral usando una preparación para inyección como inyección intraarticular, inyección intravenosa, e inyección intramuscular, un supositorio, gotas de ojos, un ungüento de ojos, un líquido transdérmico, un ungüento, un parche transdérmico, un líquido transmucosal, un parche transmucosal, o una inhalación.
Como una composición sólida para la administración oral, se usa una tableta, polvo, gránulos, y similares. En tal composición sólida, una o dos o más clases de ingredientes activos se mezclan con por lo menos una clase de excipiente inactivo. La composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante, un agente desintegrante, un estabilizador, y un adyuvante de disolución de acuerdo con los métodos comunes. La tableta o la pildora se puede cubrir opcionalmente con azúcar o con la película de un material gástrico o entérico.
Una composición líquida para la administración oral incluye un opalizante farmacéuticamente aceptable, solución, suspensión, jarabe, elixir, o similares, y contiene un diluyente inactivo generalmente usado, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un agente auxiliar como un solubilizante, un humectante, o una suspensión, un dulcificante, un sabor, un aromático, y un conservante, además del diluyente inactivo.
La preparación de inyección para la administración parenteral contiene un solvente acuoso o no acuoso estéril, una suspensión, o un opalizante. Los ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para la inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen alcoholes como etanol. Estas composiciones pueden contener además un agente de tonicidad, un conservante, un humectante, un emulsificante, un dispersante, un estabilizador, o un solubilizador. Éstos se esterilizan mediante, por ejemplo, filtración en la cual son filtrados a través de un filtro de retención de bacterias, para ser mezclados con un germicida, o mediante irradiación. Por otra parte, éstos pueden ser usados por ser preparados como una composición sólida estéril y disolverse o suspenderse en agua estéril o un vehículo estéril para la inyección antes de uso.
Los ejemplos de los agentes para uso externo incluyen un ungüento, un yeso, una crema, una jalea, un cataplasma, un aerosol, una loción, gotas de ojos, un ungüento de ojos, y similares. El agente para el uso externo contiene sustratos generalmente usados de ungüentos y lociones, una formulación líquida acuosa o no acuosa, una suspensión, una emulsión, y similares.
Se usan los agentes transmucosales como una inhalación y un agente transnasal en la forma de un líquido o un semisólido, y pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, un excipiente conocido, un ajustador de pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante o similares se pueden agregar apropiadamente a los mismos. Para la administración, pueden ser usados los dispositivos apropiados para la inhalación o la insuflación. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida o un atomizador, el compuesto se puede administrar solo o administrar como polvo de una mezcla formulada o como una solución o suspensión la cual es una combinación del compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similares puede ser para una sola administración o múltiple administración, y pueden ser usadas las cápsulas que contiene polvo seco o polvo. Alternativamente, el compuesto se puede administrar en la forma de un espray en aerosol presurizado usando un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado como un clorofluoroalcano, un hidrofluoroalcano, o un dióxido de carbono.
Generalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal, preferiblemente 0.1 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferiblemente 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, la cual se administra una vez o dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es aproximadamente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos de peso corporal, la cual se administra una vez o múltiples veces al día en dosis separadas. Además, el agente transmucosal se administra una vez al día o múltiples veces al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal. La dosis es determinada apropiadamente por el caso en consideración de los síntomas, edad, género, y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene una o más clases del compuesto de Fórmula (I) y una sal del mismo como un ingrediente activo, en una cantidad de 0.01% en peso a 100% en peso, y 0.01% en peso hasta el 50% en peso como una modalidad, aunque la cantidad varía con la ruta de administración, las formas de dosificación, el sitio de administración, y el tipo de excipiente o de aditivo.
El compuesto de Fórmula (I) se puede usar simultáneamente con un agente para tratar o prevenir varias enfermedades consideradas ser las enfermedades para las cuales es efectivo el compuesto de Fórmula (I). En uso simultáneo, el compuesto y el agente se pueden administrar simultáneamente, administrados secuencialmente uno a la vez, o administrados en un intervalo de tiempo deseado. La preparación para la administración simultánea se puede hacer en una preparación individual o una composición farmacéutica que contenga varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades consideradas ser las enfermedades para las cuales es efectivo el compuesto de Fórmula (I) y el compuesto de Fórmula (I).
Ejemplos Más adelante, el proceso de preparación del compuesto de Fórmula (I) será descrito en detalle basado en los ejemplos, pero la presente invención no se limita al compuesto descrito en los siguientes ejemplos. Además, el proceso de preparación de los compuestos de inicio será mostrado respectivamente en los ejemplos de preparación. El proceso de preparación del compuesto de Fórmula (I) no se limita a los procesos de preparación de los ejemplos específicos mostrados a continuación. El compuesto de Fórmula (I) puede ser preparado combinando estos procesos de preparación, o por un método que es conocido claramente por un experto en la técnica.
En los ejemplos de preparación, ejemplos, y las tablas descritas más adelante, la siguiente abreviatura será usada en algunos casos.
PEx: un número del ejemplo de preparación (cuando los números del ejemplo de preparación son, por ejemplo, 39-1 y 39- 2, esto indica que éstos son compuestos en la relación de enantiómeros) , Ex: un número de ejemplo (cuando los números de ejemplo son, por ejemplo, 5-1 y 5-2, esto indica que éstos son compuestos en la relación de enantiómeros), Str: fórmula estructural química, PSyn: método de preparación (que indica que el compuesto correspondiente es preparado por el mismo proceso de preparación como el compuesto marcado con un número del ejemplo de preparación descrito en la columna), Syn: método de preparación (que indica que el compuesto correspondiente es preparado por el mismo proceso de preparación como el compuesto marcado con un número de ejemplo descrito en la columna), Datos: datos fisicoquímicos, RMN1 : 5 (ppm) de un máximo característico en 1H-RMN en DMSO-d6, ESI + : un valor de m/z en la espectrometría de masa (ionización ESI, ( + H)+ salvo se especifique lo contrario), ESI-: indica un valor de m/z (ionización ESI, (M-H)" salvo se especifique lo contrario). Además, un compuesto que tiene un símbolo de * en la estructura del miso representa un solo enantiómero. [M] en el ejemplo de preparación y el ejemplo indica [mol/I]. [a]D indica el giro óptico, y c indica una concentración en tiempo cuando se mide el giro óptico. Por otra parte, Temp en la tabla indica una extrapolación de la temperatura de inicio (°C) en la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés).
Ejemplo de Preparación 1 Se agitó una suspensión de N, N-dimetilformamida (25 mi) que contiene 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (2.13 g), polvo de zinc (115 mg), cianuro de zinc (2.07 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (201 mg), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (244 mg) durante 2 horas a 120°C en una atmósfera de nitrógeno, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó acetato de etilo a la misma, se eliminó el material insoluble mediante filtración con celite, y se lavó el resultante con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con amoníaco acuoso diluido, agua, y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (992 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 2 Se agregó cloruro de trimetilsililo (0.564 mi) a una suspensión de acetonitrilo (10 mi) que contiene 1 -metoxi-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (420 mg) e yoduro de potasio (741 mg), y el resultante se agitó durante 4 horas a 70°C seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó agua al mismo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se suspendió el residuo en cloroformo. Se recolectaron los sólidos insolubles mediante filtración, de este modo obteniendo 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (74 mg) como un polvo de color amarillo pálido. Se concentró el filtrado, y se suspendió el residuo en acetato de etilo. Se recolectaron los sólidos insolubles mediante filtración, de este modo obteniendo 1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (201 mg) como un polvo de color rojo. Se concentró el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), de este modo obteniendo 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (15 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 3 Se calentó una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (290 mg) y oxicloruro de fósforo (8.23 g) bajo reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se agregó agua al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (320 mg) como sólidos de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 4 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (315 mg), 3-cloroanilina (1 g), y N-metilpirrol¡dona durante 4 horas a 180°C seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó agua a la misma seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (225 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 5 Se calentó una mezcla de 1 -[(3-clorofenil)am¡no]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo (125 mg) y 50% de solución acuosa de ácido sulfúrico (4 mi) bajo reflujo durante 7 horas seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron agua y cloroformo a la misma, seguido por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recolectó el material insoluble mediante filtración y lavó con agua y cloroformo, de este modo obteniendo ácido 1-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetra idroisoquinolina-4-carboxílico (59.3 mg) como sólidos de color marrón pálido. Se separó la capa acuosa del filtrado, y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio a la misma para ajustar el pH de 3 a 4 seguido por extracción con cloroformo/metanol (20:1), secándose sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se agregó una pequeña cantidad de cloroformo al mismo. Se recolectaron los sólidos insolubles mediante filtración y lavaron con diisopropiléter, de este modo obteniendo ácido 1-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (39.4 mg) como sólidos de color marrón pálido. Se concentró el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol), de este modo obteniendo ácido 1 -[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (3 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 6 Se agregaron acetato de paladio (76.8 mg), difenilfosfinoferroceno (189 mg), y trietilamina (3 mi) a una mezcla de 4-bromo-5,6,7,8-tetrah¡droisoquinolin-1 (2H)-ona (1.56 g), etanol (15.6 mi), y N,N-dimetilformamida (31.2 mi), y se agitó el resultante durante 48 horas a 100°C en una atmósfera de monóxido de carbono. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se eliminó el material insoluble mediante filtración seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y s,e purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (964 mg) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 7 Se agitó una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (531 mg) y oxicloruro de fósforo (7.1 mi) durante 2 horas a 100°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregaron hielo y una solución acuosa de carbonato de sodio o hidrógeno al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (574 mg) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 8 Se agregó 3-(trifluorometil)fenol (340 µ?) a una mezcla de 60% hidruro de sodio (120 mg) y N ,N-dimetilformamida (31.2 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó posteriormente, 1-cloro-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (565 mg) a la misma seguido por agitación durante 120 horas a 80°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-[(3-trifluorometil)fenoxi]-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolina-4- carboxilato de etilo (193 mg) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 9 Se agregaron 2-oxociclopentancarboxilato de metilo (3.41 g) y metóxido de sodio (1.77 g) a una suspensión de etanol (40 mi) que contiene clorhidrato de 3-amino-3-iminopropanamida (3.00 g) seguido por calentamiento bajo reflujo durante 4.5 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó agua a la misma seguido por neutralización con ácido acético. Se recolectó el precipitado mediante filtración y lavó con etanol, de este modo obteniendo 3-amino-1 -hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carboxamida (1.66 g) como sólidos incoloros.
Ejemplo de Preparación 10 Se calentó una mezcla de 3-amino-1 -hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carboxamida (1.65 g) y oxicloruro de fósforo (8 mi) bajo reflujo durante 3 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se agregó el residuo a agua con hielo seguido por neutralización con carbonato de sodio y extracción con cloroformo. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10: 1 ), de este modo obteniendo 3-amino-1-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (725 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 11 Se agregó polvo de cobre a una mezcla de N-amilnitrito y tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, y se agregó una mezcla de 3-amino-1 -cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (598 mg), tetrahidrofurano (15 mi), y N,N-dimetilformamida (15 mi) además gota a gota al miso. 15 minutos después, se calentó el resultante a 80°C y agitó durante 4 horas a a la misma temperatura. Se agregó agua al mismo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 3:1), de este modo obteniendo 1-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (394 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 12 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (452 mg), 3-cloroanilina (1.45 g), y 1 -metil-2-pirrolidona (7 mi) durante 4 horas a 180°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por agitación durante una hora. Posteriormente, se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración y lavaron con agua y posteriormente con una mezcla de hexano:acetato de etilo (4:1), seguido por secado bajo presión reducida, de este modo obteniendo 1-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (633 mg) como sólidos de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 13 Se agitó una mezcla de 1 -[(3-clorofenil)amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carbonitrilo (633 mg), ácido sulfúrico (6 mi), y agua (6 mi) durante 10 horas a 120°C. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua con hielo a la misma seguido por neutralización con una solución acuosa de hidróxido de sodio y agitación durante una hora a temperatura ambiente. Se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración y lavaron con agua y posteriormente con una mezcla de hexano:acetato de etilo (3:1), seguido por secado bajo presión reducida, de este modo obteniendo ácido 1 -[(3-clorofenil)amino]- 6.7- dihyrdo-5H-ciclopenta[c]piridina-4-carboxílico (633 mg) como sólidos de color gris pálido.
Ejemplo de Preparación 14 Se agregó una mezcla de 1 -(metilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro- 5.8- metanoisoquinolina (280 mg) y cloroformo (5 mi) gota a gota a una mezcla de ácido 3-cloroperbenzóico (340 mg) y cloroformo (10 mi) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, y se agregó después una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a la misma. Se extrajo la capa acuosa con cloroformo, y se lavó la capa orgánica con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración y concentración, de este modo obteniendo 1-(metilsulfinil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8- metanoisoquinolina (303 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 15 Se agregó metóxido de sodio (4 mi) a una mezcla de 1-(metilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (303 mg) y metanol (2 mi), y el resultante se calentó bajo reflujo durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (363 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 16 Se agregó N-bromosuccinimida (286 mg) a una mezcla de 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (256 mg) y cloroformo (4 mi), y el resultante se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-bromo-1 - metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (286 mg) como un aceite incoloro.
Ejemplo de Preparación 17 Se agregaron acetato de paladio (13 mg), difenilfosfinoferroceno (31 mg), y trietilamina (470 µ?) a una mezcla de 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (286 mg), etanol (3 mi), y N,N- dimetilformamida (6 mi), y el resultante se agitó durante 15 horas a 100°C en una atmósfera de monóxido de carbono. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (140 mg) como un aceite incoloro.
Ejemplo de Preparación 18 Se agregaron yoduro de sodio (96 mg) y cloruro de trimetilsililo (81 µ?) a una mezcla de 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metaisoquinolina-4-carboxilato de etilo (140 mg) y acetonitrilo (4 mi) seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente y durante 15 horas a 50°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (134 mg) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 19 Se agitó una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metaisoquinolina-4-carboxilato de etilo (2.04 g) y oxicloruro de fósforo (12 mi) durante una hora a 100°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (1.75 g) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 20 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (674 mg), 3-(trifluorometil)anilina (1 mi), y 1 -metil-2-pirrolidona (3.4 mi) durante 12 horas a 180°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (1.0 g) como sólidos de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 21 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanisoquinolina-4-carboxilato de etilo (700 mg), 3-cloro-4- fluoroanilina (486 mg), una solución de cloruro de hidrogeno/dioxano 4 M (139 µ?), y N-metilpirrolidona (3.5 mi) durante 48 horas a 120°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (878 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 22 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (6 mi) a una mezcla de 1 -{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5, 6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (1.0 g), etanol (5 mi), y tetrahidrofurano (5 mi), y el resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó agua al residuo, y el resultante se lavó con éter. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa hasta que el pH llegó a ser 1, seguidoo mediante extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se lavó el residuo con hexano-acetato de etilo (4:1), de este modo obteniendo ácido 1 -{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8- tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxílico (659 mg) como sólidos de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 23 Se agregó biciclo[2.2.2]octa-2-eno (25 g) a una mezcla de 3-(metilsulfanil)-l ,2,4-triazina (16.6 g) y tolueno (16.6 mi) seguido por agitación durante 18 horas a 180°C en un tubo sellado. Se purificó la mezcla de reacción obtenida mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -(metilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolina (10.4 g) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 24 Se agregó peryodato de sodio (12 g) a una mezcla de 1-(metilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolina (10.4 g), tetrahidrofurano (40 mi), metanol (40 mi), y agua (40 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 15 horas a 50°C. Después se separó el material insoluble mediante filtración, se evaporó el solvente orgánico bajo presión reducida, y se extrajo la capa acuosa restante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1 -(metilsulfinil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolina (8.05 g) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 25 Se agregaron 2,2'-b¡s(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (205 mg), terc-butóxido de sodio (794 mg), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (76 mg) a una mezcla de 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (1 g), 3-cloroanilina (518 µ?), y tolueno (15 mi) seguido por agitación durante 16 horas a 100°C en una atmósfera de argón. Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo N-(3-clorofenil)-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-amina (1.02 g) como un aceite de color marrón rojizo.
Ejemplo de Preparación 26 Se agregaron yoduro de potasio (1.76 g) y cloruro de trimetilsililo (1.34 mi) a una mezcla de N-(3-clorofenil)-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-amina (1.02 g) y acetonitrilo (10 mi) seguido por agitación durante 18 horas a 70°C. Se agregó agua a la solución de reacción, y se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración y lavaron con acetato de etilo. Posteriormente, se secó el resultante bajo presión reducida, de este modo obteniendo 4-[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 (2H)-ona como sólidos de color blanco. Se concentró el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-cloroformo) y mezcló con los sólidos obtenidos previamente, de este modo obteniendo 4-[(3-clorofenil)amino]-5,67,8-tetrahidroisoquinolin-1(2H)-ona (792 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 27 Se agitó una mezcla de 4-[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 (2H)-ona (792 mg) y oxicloruro de fósforo (3 mi) durante 20 horas a 120 °C. Después se concentró la solución de reacción, se agregó agua al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -cloro-N-(3-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-amina (187 mg) como un aceite de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 28 Se agregaron cianuro de zinc (150 mg), difenilfosfinoferroceno (18 rng), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (15 mg) a una mezcla de 1-cloro-N-(3-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-amina (187 mg) y N-metilpirrolidona (3 mi) seguido por agitación durante 18 horas a 120°C en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -carbonitrilo (99 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 29 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso, 3 mi) a una mezcla de 4-[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -carbonitrilo (98 mg) y etanol (2 mi), y el resultante se agitó durante 2 días a 80°C. Se enfrió la solución de reacción a 0°C, y se agregó ácido clorhídrico 1 a la misma hasta que el pH llegó a ser 3. Se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración, lavaron con agua, y después secaron bajo presión reducida, de este modo obteniendo ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxílico (80 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 30 Se agregaron carbonato de cesio (2.02 g), N , N-dimetilglicina (160 mg), y yoduro de cobre (98 mg) a una mezcla de 4-bromo-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (500 mg), 3- (trifluorometil)fenol (369 µ?), y dioxano (7.5 mi), y se agitó el resultante durante 3 días a 100°C en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la solución de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -metox¡-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (278 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 31 En una atmósfera de argón, se agregó una mezcla de 3-clorobenceno tiol (480 µ?) y dioxano (2 mi) a una mezcla de 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (1 g), terc-butóxido de sodio (595 mg), bis[2-(difenilfosfino)fenil]éter (133 mg), acetato de paladio (46 mg), y dioxano (8 mi) a temperatura ambiente seguido por agitación durante 24 horas a 100°C. Se agregó agua a la solución de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-[3-(clorofenil)sulfanil]-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (628 mg) como un aceite incoloro.
Ejemplo de Preparación 32 Se agregó reactivo de Lawesson (620 mg) a una mezcla de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 (2H)-ona (500 mg) y tolueno (20 mi) seguido por agitación durante 4 horas a 130°C en una atmósfera de argón. Después se concentró la solución de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y además de lavó con acetato de etilo-hexano (1:1), de este modo obteniendo 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 (2H)-tiona (314 mg) como sólidos de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 33 Se agregó 10% de una solución acuosa de hipoclorito de sodio (2 mi) gota a gota a una mezcla de 4-bromo-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 (2H)-tiona (150 mg), diclorometano (2 mi), agua (2 mi), y ácido clorhídrico concentrado (600 µ?) durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo y agitación vigorosa seguido agitando por otros 45 minutos. Se extrajo la solución de reacción con diclorometano, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo un producto crudo de cloruro de 4-bromo-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -sulfonilo. Se agregó una mezcla del producto crudo obtenido de cloruro de 4-bromo-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -sulfonilo y diclorometano (2 mi) gota a gota a una mezcla de morfolina (80 µ?), trietilamina (257 µ?), y diclorometano (2 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato se sodio a la solución de reacción seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-bromo-1 -(morfolin-4-ilsulfonil)-5,6, 7,8-tetrahidroisoquinolina (131 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 34 Se agregaron 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (126 mg), terc-butóxido de sodio (486 mg), y tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio (46 mg) a una mezcla de 4-b rom o-1 - metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (642 mg), 3-(trifluorometoxi)anilina (388 µ?), y tolueno (10 mi) seguido por agitación durante 16 horas a 100°C en una atmósfera de argón. Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -metoxi-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5, 6,7,8-tetrahídro-5,8-metanoisoquinolina-4-amina (839 mg) como un aceite de color marrón rojizo.
Ejemplo de Preparación 35 Se agregaron yoduro de sodio (896 mg) y cloruro de trimetilsililo (756 µ?) a una mezcla de 1 -metoxi-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4- amina (838 mg) y acetonitrilo (10 mi), y se agitó el resultante durante la noche a 60°C. Una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio se agregó a la solución de reacción seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-cloroformo), de este modo obteniendo 4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1 (2H)-ona (613 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 36 Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (337 µ?) a una mezcla de 4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1 (2H)-ona (613 mg), piridina (2 mi), y diclorometano (6 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante un hora. Se concentró la solución de reacción, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se agregó tolueno al filtrado obtenido, y se concentró el filtrado. Esta operación se repitió tres veces, de este modo obteniendo trifluorometansulfonato de 4-{[3- (trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8- metanoisoquinolin-1 -ilo (850 mg) como un aceite de color marrón. Ejemplo de Preparación 37 Se agregaron acetato de paladio (20 mg), difenilfosfinoferroceno (50 mg), y trietilamina (759 µ?) a una mezcla de trifluorometansulfonato de 4-{[3- (trifluorometoxi)fen¡l]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1 -ilo (850 mg), etanol (4 mi), y N,N-dimetilformamida (8 mi) seguido por agitación durante 14 horas a 100°C en una atmósfera de monóxido de carbono. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-{[3- (trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-1 -carboxiiato de etilo (665 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 38 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso, 3 mi) a una mezcla de 4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-1-carboxilato de etilo (660 mg) y etanol (8 mi) seguido por agitación durante 3 horas a 60°C. Después se evaporó el etanol en la solución de reacción, se enfrió la solución acuosa restante a 0°C, y se agregó ácido clorhídrico 1 M a la misma hasta que el pH llegó a ser 3. Después se agregó cloruro de sodio a la misma para saturar la solución seguido por extracción con una mezcla de metanol-cloroformo (1:10). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración y concentración, de este modo obteniendo el ácido 4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-1-carboxílico (605 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 39 Se agregó ácido clorhídrico concentrado (3 mi) a una mezcla de 1 - metoxi-N-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-amina (526 mg), dioxano (1 mi), y agua (1 mi) seguido por agitación durante 36 horas a 100°C. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso) a la solución de reacción hasta que el pH llegó a ser 9, y se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración y lavaron con agua y acetato de etilo, de este modo obteniendo 4-[(3-metoxifenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1(2H)-ona (407 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 40 Se agitó una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (171 mg) y oxicloruro de fósforo (1.3 mi) durante 3 horas a 110°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó tolueno (10 mi) al residuo, y se repitió la operación azeotropica tres veces.
Se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración y concentración. Se agregaron 3-cloroanilina (77 µ?) y N-metilpirrolidona (1.5 mi) al aceite de color amarillo obtenido seguido por agitación durante 7 horas a 180°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-{[3-clorofenil]am¡no}-5,6,7,8-tetrah¡dro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (262 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 41 Se agregaron 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (118 mg), terc-butóxido de sodio (459 mg), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (43 mg) a una mezcla de 4-b rom o-1 - metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (599 mg), 3-(trifluorometil)anilina (330 µ?), y tolueno (2 mi) seguido por agitación durante 30 minutos a 150°C siendo irradiada con microondas en una atmósfera de argón. Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-metoxi-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-amina (818 mg) como un aceite de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 42 Se agregaron clorhidrato de 1 ,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-1 H-imidazol-3-io (459 mg), acetato de paladio (II) (113 mg), y terc-butóxido de sodio (809 mg) a una mezcla de 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina (1-5 g), 3-aminoadamantan-1 -il-acetato (1.40 g), y tolueno (10 mi) seguido por agitación durante 30 minutos a 150°C siendo irradiada con microondas en una atmósfera de argón. Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo acetato de 3-[(1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-¡l)amino]adamantan-1 -ilo (776 mg) como una espuma de color marrón .
Ejemplo de Preparación 43 Se agregó borohidruro de sodio (43.6 mg) a una mezcla de 4-[(3,5-difluoroadamantan-1-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -carboxilato de etilo (150 mg), cloruro de calcio (128 mg), y etanol (3 mi) bajo enfriamiento con hielo, y el resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo {4-[(3,5-difluoroad amanta n-1 - il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 -¡l}metanol (133 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 44 Una mezcla de etilo 1 -cloro-5,6, 7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de (455 mg), 3-(trifluorometoxi)anilina (1.0 g), y 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) se agitó durante un hora a 180°C siendo irradiada con microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo etilo 1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de (269 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 45 Trifluorometansulfónico anhídrido (750 µ?) se agregó a una mezcla de etilo 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidroisoquinolina-4-carboxilato de (800 mg), trietilamina (1.5 ml), y diclorometano (16 ml) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante un hora. Se agregó una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la solución de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo etilo 1-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de (1.06 g) como un aceite de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 46 Se agitó una mezcla de 1 -{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (1.01 g), clorhidrato de 3,3-dimetilciclohexilamina (702 mg), diisopropiletilamina (1.5 ml), tamices moleculares 4A (5.05 g), y N-metilpirrolidona (15 ml) durante 5.5 horas a 180°C. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se lavó el filtrado con agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -[(3,3-dimetilciclohexil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (915 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 47 Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (640 µ?) a una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (740 mg), trietilamina (1.3 mi), y diclorometano (15 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 1.5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración y concentración. Se agregaron 3-aminoadamantan-1 -ol (796 mg), diisopropiletilamina (1.63 mi), tamices moleculares A4 (5 g), y N-metilpirrolidona (5 mi) al aceite de color marón obtenido seguido por agitación durante 16 horas a 180°C. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se lavó el filtrado con agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1-[(3-hidrox¡adamantan-1 - il)amino]-5,6,7,8,-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (393 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 48 Se suspendió (5s,8s)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carbonitrilo (730 mg) en 1,4-dioxano (12 mi), 3-cloroanilina (1.27 g) y se agregó una solución de cloruro de hidrogeno/dioxano 4 M (0.83 mi) al mismo seguido por reacción durante un hora a 150°C siendo irradiada con microondas. Después se enfrió la solución de reacción, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de hidrogeno de sodio a la misma para realizar la separación de líquidos. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 4-[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carbonitrilo (550 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 49 Se calentó una mezcla de 4-[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carbonitrilo (649 mg), 1,4-dioxano (3 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (2.1 mi) bajo reflujo durante 8 horas seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo y agua a la misma, y el pH del mismo se ajustó a 2 usando ácido clorhídrico 6 M, seguido por separación de líquidos. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Posteriormente, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo el ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carboxílico (140 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo de Preparación 50 Se agitó una mezcla de 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de etilo (2.75 g), etanol (25 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso, 17 mi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se disolvió el residuo en agua, y se agregó ácido clorhídrico 1 M al mismo hasta que el pH llegó a ser 1. Se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración y secaron, de este modo obteniendo el ácido 1 - metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxílico (2.35 g) como sólidos de color blanco.
Ejemplo de Preparación 51 Se agitó una mezcla de ácido 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxílico (2.49 g), (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanol (1.95 g), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (2.61 g), N,N-dimetilaminopiridina (1.66 g), y diclorometano (25 mi) durante 6 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, y se realizó la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (3.9 g) como un aceite incoloro. Se purificó el 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (4.22 g) como una mezcla de diastereoisómeros mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-tolueno), de este modo obteniendo un diastereoisómero de baja polaridad (1.53 g) de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-1 - metox¡-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato como un aceite incoloro.
Ejemplo de Preparación 52 Se agregaron yoduro de sodio (784 mg) y cloruro de trimetilsililo (635 µ?) a una mezcla del diastereoisómero de baja polaridad (1.53 g) de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato y acetonitrilo (30 mi) seguido por agitación durante un hora a 100°C y enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó agua al mismo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (1.41 g) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 53 Se agitó una mezcla de 1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (1.4 g) y oxicloruro de fósforo (9 mi) durante 1.5 horas a 100°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio al residuo seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, de este modo obteniendo 1-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (1.47 g) como sólidos de color marrón.
Ejemplo de Preparación 54 Se agitó una mezcla de 1 -cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (755 mg), 3-cloroanilina (660 µ?), y 1-metil-2-pirrolidona (4 mi) durante 12 horas a 180°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo 1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (899 mg) como sólidos de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 55 Se agitó una mezcla de 1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxilato de (1R,2S,5R)-2-¡sopropil-5-metilciclohexilo (890 mg), etanol (6 mi), tetrahidrofurano (6 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso, 4 mi) durante 5 días a 60°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó agua al residuo seguido por lavado con una mezcla de éter y hexano. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa hasta que el pH llegó a ser 1, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración y concentración, de este modo obteniendo el ácido 1 -[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-4-carboxílico (584 mg) como sólidos de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 56 Se agregaron yoduro de sodio y 57% de ácido yodhídrico (3.3 mi) a 1 ,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina (1.15 g), y el resultante se hizo reaccionar durante 40 minutos a 120°C usando un reactor de microondas. Después de enfriarse, se suspendió la solución de reacción en 10% de una solución acuosa de tiosulfato de sodio junto con acetato de etilo, y se separó el material insoluble mediante filtración con celite. Se realizó la separación de líquidos y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo (5s,8s)-1 -cloro-4-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina (1.37 g) como un polvo de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 57 Se agregó cianuro de cobre (I) (754 mg) a una mezcla de (5s,8s)-1 -cloro-4-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina (1.35 g) y acetonitrilo (13 mi) seguido por agitación durante 40 minutos a 160°C usando un reactor de microondas y enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron acetato de etilo y agua al mismo para disolver la sustancia objetivo, y se separó el material insoluble mediante filtración con celite. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Posteriormente, se evaporó el solvente bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo (5s,8s)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carbonitrilo (750 mg) como un polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 58 A partir de 4-bromo-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina preparada en el Ejemplo de Preparación 16, se fraccionaron los componentes necesarios mediante un recolector de fracción (columna: CHIRALPAK AD-H, tamaño: 10 cm I. D.x25 cm L, fase móvil: 100% metanol, velocidad de flujo: 142 ml/min, medición de longitud de onda: 280 nm, temperatura: 25°C), basados en el cromatograma de detección de un detector UV. Se concentraron las fracciones bajo presión reducida y secaron en vacío, respectivamente, de este modo obteniendo un primer máximo (Ejemplo de Preparación 58-1) y un segundo máximo (Ejemplo de Preparación 58-2) respectivamente como un solo enantiómero.
Ejemplo 1 Se agregaron morfolina (23 mg), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (136 mg), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (51 mg) a una mezcla de ácido 1 -[(3-clorofenil)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (54 mg) y N,N-dimetilformamida (2 mi) seguido por agitación durante 15 horas a 30°C. Posteriormente, se agregó agua a la misma seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se disolvieron los sólidos obtenidos en cloroformo, y se agregó diisopropiléter a los mismos bajo agitación. Se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración, lavaron con diisopropiléter, y secaron, de este modo obteniendo N-(3-clorofenil)-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 -amina (45.3 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 2 Se agregaron 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (9 mg), terc-butóxido de sodio (35 mg), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (3 mg) a una mezcla de 4-bromo-1 - (morfolin-4-ilsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina (65 mg), 3-cloroanilina (23 µ?), y tolueno (3 mi) seguido por agitación durante 16 horas a 100°C en una atmósfera de argón. Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, se separó el material insoluble mediante filtración, y después se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se lavó con diisopropiléter, de este modo obteniendo N-(3-clorofenil)-1-(morfolin-4-ilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolina-4-amina (23 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo 3 Se agregó ácido 3-cloroperbenzóico (102 mg) a una mezcla de {4-((3-clorofenil)sulfanil]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-il}(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metanona (84 mg) y diclorometano (3 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 4 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a la solución de reacción seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y después se recristalizó del acetato-diisopropiléter de etilo, de este modo obteniendo {4-[(3-clorofen¡l)sulfonil]-5,6,7,8-tetrah¡droisoqu¡nolin-1-¡l}(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metanona (69 mg) como sólidos de color blanco.
Ejemplo 4 Se agregaron morfolina (19 mg), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (113 mg), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (48 mg) a una mezcla de ácido 1 -(ciclooctilamino)-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxílico (45 mg) y N,N-dimetilformamida (1 mi) seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó agua a los mismos seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se disolvieron los sólidos obtenidos en etanol (2 mi), y se agregó una solución de cloruro de hidrogeno/dioxano 4 M (1 mi) a los mismos seguido por calentamiento durante 30 minutos a 70°C. Posteriormente, se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una solución mezclada que incluye acetato de etilo y metanol, y se agregó diisopropiléter al mismo bajo agitación. Se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración, lavaron con diisopropiléter, y secaron, de este modo obteniendo monoclorhidrato de [1 -(ciclooctilamino)-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il](morfolin-4-il)metanona (31 mg) como un polvo de color blanco.
Ejemplo 5 Se separó {4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona (120 mg) con una mezcla racémica mediante CHIRALPAK AD-H (0.46 cm<|>x25 cm L, hexano-etanol-dietilamina), de este modo obteniendo un enantiomero de baja polaridad y un enantiómero de alta polaridad. Se disolvieron los dos componentes obtenidos respectivamente en metanol (1 mi), se agregó una solución de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo 4 M (0.1 mi) a los mismos, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agitó el residuo en acetato de etilo-etanol, y se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración, así respectivamente obteniendo un enantiómero de baja polaridad (54 mg, Ejemplo No. 5-1) y un enantiómero de alta polaridad (53 mg, Ejemplo No. 5-2) de monoclorhidrato de {4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metaisoquinolin-1 -il}(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, como sólidos de color blanco.
Ejemplo 6 Se agregó ?,?-diisopropiletilamina (71 mg) a una mezcla de ácido 4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazina-1 -carboxílico (120 mg), morfolina (38 mg), hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (166 mg), y N , N-d imetilimidazolidinona (5 mi) a temperatura ambiente seguido por agitación durante 16 horas a 100°C en una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron acetato de etilo y agua al mismo para realizar la separación de líquidos. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo {4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoftalazin-1 - il}(morfolin-4-il)metanona (15 mg) como un polvo de color marrón pálido.
Ejemplo 7 Se agregó hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilrnetanarriinio (397 mg) a una mezcla de ácido 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolina-1-carboxílico (300 mg), dióxido de tiomorfolina (167 mg), diisopropiletilamina (405 µ?), y N,N-dimetilformamida (12 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, y se realizó extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo). Se separó la mezcla racémica obtenida mediante CHIRALPAK AD-H (0.46 cm<|)x25 cm L, hexano-etanol-dietilamina), de este modo obteniendo un enantiómero de baja polaridad y un enantiómero de alta polaridad. Se disolvieron los dos componentes obtenidos respectivamente en metanol (1 mi), se agregó una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo 4 M (0.1 mi) a los mismos, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agitó el residuo en acetato de etilo-etanol, y se recolectaron los sólidos resultantes mediante filtración, así respectivamente obteniendo un enantiómero de baja polaridad (107 mg, Ejemplo No. 7-1) y un enantiómero de alta polaridad (156 mg, Ejemplo No. 7-2) de monoclorhidrato de {4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-1 -il}(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4- il)metanona, como sólidos de color blanco.
Ejemplo 8 Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (15% en peso, 3 mi) a una mezcla de 1 -[(3-acetoxiadamantan-1 -il)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-4-carboxilato de etilo (250 mg), etanol (3 mi), y tetrahidrofurano (2 mi), y el resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 24 horas a 40°C. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, se agregó agua al residuo, y se lavó el residuo con éter. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa hasta que el pH llegó a ser 1, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido. Se agregaron N.N-dimetilformamida (4.3 mi), dióxido de tiomorfolina (127 mg), 1 H-benzotriazol-1 -ol (101 mg), y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (144 mg) a los sólidos de color amarillo obtenidos, y se agitó el resultante durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la solución de reacción, y se realizó la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). Se disolvieron los sólidos obtenidos en acetato de etilo (2 mi), y se agregó una solución de cloruro de hidrogeno/dioxano 4 M (0.2 mi) a los mismos. Se agitó el resultante durante una hora a temperatura ambiente, y después se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en una solución mezclada que incluye acetato de etilo y hexano, se recolectaron los sólidos mediante filtración y secaron, de este modo obteniendo monoclorhidrato de (1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-¡l){1-[(3-hidroxiadaman ta n-1-il)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il}metanona (66 mg) como un polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo 9 Se agregó cloruro de metansulfonilo (22 µ?) a una mezcla de {4-[(3,5-difluoroadamantan-1 - il)amino]-5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 -il}metanol (67 mg), trietilamina (80 µ?), y acetato de etilo (3 mi) bajo enfriamiento con hielo seguido por agitación durante un hora. Se agregó una solución acuosa saturada se carbonato de hidrógeno de sodio a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración. Se disolvió el residuo en N.N-dimetilformamida (3 mi), se agregaron carbonato de potasio (80 mg) y dióxido de tiomorfolina (52 mg) al mismo a temperatura ambiente seguido por agitación durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por filtración.
Se concentró el filtrado obtenido, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), de este modo obteniendo N-(3,5-difluoroadamantan-1-il)-1-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-amina de etilo (3.5 mg) como sólidos de color blanco.
Los compuestos mostrados en las siguientes tablas se prepararon de la misma manera como en los ejemplos de preparación y los ejemplos descritos antes.
Además, los compuestos de la presente invención que son obtenidos por el método descrito en los ejemplos anteriores o por el método similar se pueden también obtener como cristales como se desee, a través de una etapa de cristalización conocida por un experto en la técnica relacionada. Por ejemplo, se obtuvo el compuesto del Ex. 120-2 descrito en la siguiente Tabla 70 como cristales blancos (63 mg) por un método en el cual los sólidos blancos (75 mg) obtenidos por el mismo método como en el Ejemplo 4 se suspendieron en una mezcla (2 mi) incluyendo acetona y agua (20:1), y se agitó el resultado durante 48 horas a temperatura ambiente, recolectado mediante filtración, lavado con acetona, y después secado durante 12 horas a temperatura ambiente bajo presión reducida.
Los compuestos del Ejemplo Nos. 10, 16, 30, 36, 52, 98, 101, 112, 117-2, 119-2, 125, 127, 133-2, 138, 164, 165, 167, y 179 mostrados en las siguientes tablas se obtuvieron como cristales a través de la misma etapa de cristalización como se describe anteriormente. Para estos cristales, se midió una temperatura de inicio de extrapolación mediante el siguiente método de medida usando Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés).
Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) Se llenaron los cristales (3 mg) en un recipiente de muestra dedicada hecha de aluminio, el cambio de la muestra en calorías causado entre la muestra y una referencia (recipiente de muestra vacía hecha de aluminio) se midieron consecutivamente en una atmósfera de nitrógeno (50 ml/min) a una relación de aumento de temperatura de 10°C/min, dentro de un intervalo de medida de temperatura ambiente a 300°C, y se registraron los resultados. Además, la manipulación del instrumento, incluyendo el procesamiento de datos se basó en el método y el orden instruido en los respectivos instrumentos (instrumentos: Hi-Res DSC 2910 y DSC Q20 fabricado por TA Instruments).
La Fórmula estructural química, el método de preparación, y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos de preparación se muestran en las siguientes Tablas 3 a 60. Además, las siguientes Tablas 61 a 88 muestran la Fórmula estructural química de los compuestos de los ejemplos, y las Tablas 89 a 107 muestran los métodos de preparación y los datos fisicoquímicos de los compuestos de ejemplos.
[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 4] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50] [Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 72] [Tabla 73] [Tabla 74] [Tabla 75] [Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78] [Tabla 79] [Tabla 80] [Tabla 81] [Tabla 82] [Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85] [Tabla 86] [Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89] [Tabla 90] [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 93] [Tabla 94] [Tabla 95] [Tabla 96] [Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 100] [Tabla 101] [Tabla 102] [Tabla 103] [Tabla 104] [Tabla 105] [Tabla 106] [Tabla 107] Aplicabilidad Industrial El compuesto como un ingrediente activo de la medicación de la presente invención tiene acción agonista potente en un receptor cannabinoide tipo 2 y tiene excelente acción farmacológica basada en la acción agonista. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención se puede usar como un agente para prevenir o tratar las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2, como la enfermedad inflamatoria y el dolor.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, [Fórmula Química 13] (donde, X e Y representan CH, C-alquilo inferior, o N, en el cual X o Y representa N, W representa -NH-, -N(alquilo inferior)-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-, R1 representa cicloalquilo el cual puede ser sustituido, arilo el cual puede ser sustituido, un heterociclo aromático el cual puede ser sustituido, o un heterociclo no aromático el cual puede ser sustituido, R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido, Una porción representa un grupo representado por la Fórmula (II), (III), o (IV), [Fórmula Química 14] R3 representa H o alquilo inferior, R4 representa alquilo inferior sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(O)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, R5 son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior o halógeno, Z son iguales que o diferentes entre sí y representan -C(O)-, -CH2-, o -S(0)2-, m son iguales que o diferentes entre sí y representan un número entero de 0 a 10, y n son iguales que o diferentes entre sí y representan un número entero de 0 a 2).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R1 representa cicloalquilo el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo D, arilo el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo D, un heterociclo aromático el cual pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo D, o un heterociclo no aromático el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo D, R2 representa -Z-NR3R4 o -Z-amino cíclico el cual puede ser sustituido con uno a más sustituyentes seleccionados del grupo D, y el grupo D incluye (1 ) halógeno, (2) -OH y -SH, (3) ciano y nitro, (4) cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y -C(0)-cicloalquilo, el cual se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (5) arilo, -O-arilo, y -C(0)-arilo, el cual se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (6) un heterociclo aromático, -O-heterociclo aromático, y -C(0)-heteroc¡clo aromático, el cual se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (7) un heterociclo no aromático, -O-heterociclo no aromático, y -C(0)-heterociclo no aromático, el cual se puede sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, (8) -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH-C(O)-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)2, -CONH-alquilo inferior, y CON(alquilo inferior)2, en el cual la porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, (9) NH2 y coNH2, (10) -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, y -S(0)2-alquilo inferior, en los cuales las porciones de alquilo inferior se pueden sustituir respectivamente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, y (11) alquilo inferior y -O-alquilo inferior los cuales se pueden sustituir respectivamente con los grupos seleccionados de los sustituyentes descritos en las secciones anteriores (1) a (10).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V), (VI), o (VII), los R6 son iguales que o diferentes entre sí y representan alquilo inferior el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, ciano, -O-alquileno inferior-OH, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2- alquilo inferior, u -O-halógeno-alquilo inferior. [Fórmula Química 15]
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo representado por la Fórmula (V) o (VI), Z representa -C(O)-, W representa -NH u -O-, y una porción representa un grupo representado por la Fórmula (II) o (III).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, donde X representa CH, Y representa N, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (II) en la cual n representa 0 o 1 y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1 o 2, y m en la Fórmula (VI) representa 0.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, donde n en la Fórmula (II) representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, donde X representa CH, Y representa N, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, o iii) un heterociclo no aromático el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -OH, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (III) en la cual n representa 0 o 1 y m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1 o 2, y m en la Fórmula (VI) representa 0.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal del mismo, donde R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-halógeno-alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, R2 representa Fórmula (V), y W representa -NH-.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, donde X representa N, Y representa CH, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R°, halógeno, y -OH, o i i ) a ri I o el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, y -O-halógeno-alquilo inferior, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (II), n representa 1, m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, y m en la Fórmula (VI) representa 0.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, donde R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno y halógeno-alquilo inferior, Z representa -C(O)-, y R2 representa Fórmula (V).
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, donde X representa N, Y representa CH, R1 representa i) cicloalquilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y OH, o ii) arilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halógeno-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(0)-alquilo inferior, -S(0)2-alquilo inferior, ciano, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -NH2, -NH-alquilo inferior, y -N(alquilo inferior)2, la porción A representa un grupo representado por la Fórmula (III), n representa 0 o 1, m representa 0, n en la Fórmula (VI) representa 1, R6 representa -alquileno inferior-OH, y m representa 0 o 1.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal del mismo, donde n en la Fórmula (III) representa 1, R1 representa fenilo el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, y -O-halógeno-alquilo inferior, y R2 representa la Fórmula (V).
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde el compuesto es {1-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il}(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 -il}(1,1-dioxidotiomorfoloin-4-il)metanona, morfolin-4-il(1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il){4-[3-(trifluorometil)fenox¡]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-l - i 1} meta non a , (1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)(4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino} 5,6,7,8-tetrahidroisoquinol¡n-1 - i I) metan o na, (1 , 1 -d¡oxidotiomorfol¡n-4-il){1 -[3-(trifluorometil)fenox¡]-5,6,7,8-tetrahidro¡soqu¡nol¡n-4-¡l}metanona, {4-[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrah¡dro-5,8-etanoisoquinolin-1-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, {1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etano¡soquinol¡n-4-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-¡l)metanona, (1,1-d¡ox¡dotiomorfolin-4-il)(1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]am¡no} 5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinol¡n-4-il)metanona, (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)(4-{[3-(tr¡fluorometoxi)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinol¡n-1-il)metanona, {4-[(3l4-difluorofen¡l)am¡no]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etano¡soquinolin-1 - il}(1 ,1-dioxidotiomorfol¡n-4-il)metanona, {1-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metano¡soquinolin-4-il}(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il) meta nona, (1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)(1-{[3-(trifluorometox¡)fen¡l]am¡no}-5,6,7,8-tetrah¡dro-5,8-metanoisoquinolin-4-il)metanona, (1,1 -dioxidot¡omorfolin-4-il)(1 -{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinolin-4-il)metanona, {1 -[(3-clorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metanoisoquinol¡n-4-il}(1,1-dioxidotiomorfol¡n-4-il)metanona, {1 -[(3,4-difluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-il}(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, (1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluoro-3-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1-il}metanona, (1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il){4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1 - il} meta nona, {4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-1-il}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona, o {1-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-etanoisoquinolin-4-M}(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona.
14. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2, que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2 son las enfermedades inflamatorias.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2 son el dolor.
18. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal del mismo, para fabricar una composición farmacéutica para prevenir o tratar las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2.
19. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal del mismo, para prevenir o tratar las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2.
20. Un método parta prevenir o tratar las enfermedades relacionadas al receptor cannabinoide tipo 2, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
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