JPWO2004002484A1 - ホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
[式中、nは1〜4の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9等を表し、R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、R3は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等を表し、R4はハロゲン等を表す]上記式(I)で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ10A阻害剤を提供する。
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害作用を示し、PDE10Aの機能亢進に由来する各種疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等)に対する治療および/または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤に関する。
環状ヌクレオチドは、例えばG蛋白質共役型受容体(GPCR)からの刺激等、多くの細胞外刺激に対する細胞応答を仲介することが知られている。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、例えば3’,5’−環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)、3’,5’−環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)等の環状ヌクレオチドを加水分解することで、細胞内のこれら環状ヌクレオチドの濃度調節に重要な役割を果たしている[ファーマコロジィ・アンド・セラピュウティックス(Pharmac.Ther.),51巻,13頁(1991年)]。
脊椎動物の組織から、環状ヌクレオチドを加水分解する多くのPDEが見出されており[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trend.Pharmacol.Sci.),11巻,150頁(1990年)、フィジオロジカル・レビュー(Physiol.Rev.),75巻,725頁(1995年)、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Arch.Biochem.Biophys.),322巻,1頁(1995年)、キドニイ・インターナショナル(Kidney International),55巻,29頁(1999年)]、これらは現在までに生化学的特性、酵素学的特性、対応するcDNAのクローン化によるアミノ酸配列の相同性、阻害剤への感受性等により、11種類のファミリー(PDE1〜PDE11)に分類されている。
PDEのサブタイプのひとつであるPDE10Aは、例えば線条体、精巣、腎臓、甲状腺、下垂体腺、視床、小脳、心臓、肺、胎盤等の多くの組織、臓器、大動脈平滑筋細胞、大動脈内皮細胞等の細胞、肺小細胞癌、乳癌、大腸癌等の癌細胞等に、そのmRNAの発現が認められていることから、これらの細胞、組織、臓器等に関わる疾患に関与している可能性が指摘されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),274巻,18438頁(1999年)、ジーン(Gene),234巻,109頁(1999年)、WO 01/29199、特開2001−161379号公報]。
また、線条体におけるPDE10AのmRNAの強い発現やその酵素活性の存在から、この酵素が、例えばパーキンソン病、ハンチントン病等の発症や病態の進展、L−ドーパ(L−DOPA;L−3,4−dihydroxyphenylalanine)の長期投与により惹起されるジスキネジア等に関与している可能性が考えられる。例えば、ハンチントン病のモデルマウスの線条体において、PDE10AのmRNA発現が正常マウスと異なることが報告されている(WO 01/24781)。
さらに、PDE10AはcGMPからGMPへの加水分解を触媒し、この加水分解酵素が海綿体に存在することから、PDE10A阻害剤は、例えば男性の勃起障害、女性の性機能不全等を改善する可能性が考えられる(特開2000−23682号公報)。
以上より、PDE10Aに選択性を有する阻害剤(PDE10A阻害剤)は、PDE10A機能亢進に由来する各種疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等)に対する治療および/または予防に有用であり、副作用を軽減した治療薬としての可能性が期待される。
一方、一般式(C)
(式中、Raはカルボキシ等を表し、RbおよびRcは同一または異なって、メチル、エチル、水素原子、フッ素原子等を表し、RdおよびReは水素原子を表すかまたはRdとReが一緒になって硫黄原子を表す)で表されるキノリンカルボン酸誘導体が、癌化学療法剤(特開平2−233661号公報)、免疫抑制剤(WO 92/00739)として有用であることが知られている。
また、一般式(D)
(式中、Rfはカルボキシ等を表し、XaおよびXbは同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表し、qは1〜4の整数を表す)で表される四環系キノリンカルボン酸誘導体(特開平10−231289号公報)が知られており、溶血班形成細胞での抗体産生を抑制する作用およびアジュバント関節炎に対する予防効果を有すること(WO 93/22286)が報告されている。
さらに、一般式(E)
(式中、Raiはフッ素原子等を表し、Rbiはメチル等を表し、Rci、RdiおよびReiは同一または異なって、ハロゲン、水素原子等を表し、Rfiはカルボキシもしくはその無機塩を表す)で表される4−キノリンカルボン酸誘導体が知られている。この4−キノリンカルボン酸誘導体は、例えばジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤[WO 01/24785、ファーマシューティカルリサーチ(Pharm.Res.),15巻,286頁(1998年)、バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.Pharmacol.),40巻,709頁(1990年)、同,56巻,1053頁(1998年)]、カリウムチャンネルオープナー(特開平8−3144号公報)、免疫抑制剤[特開平1−313428号公報、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.),5巻,1549頁(1995年)、WO 91/19498、WO 97/42953]、抗腫瘍剤(米国特許4680299号公報、特開平2−121923号公報、特開昭60−42367号公報)、抗炎症剤[ジャーナル・オブ・リューマトロジー(J.Rheumatol.),18巻,855頁(1991年)]、抗ウイルス剤[アンティヴィラル・リサーチ(Antiviral.Res.),20巻,71頁(1993年)、WO 01/24785]、皮膚、粘膜上皮疾患治療剤(特開平2−72163号公報)等として報告されている。
脊椎動物の組織から、環状ヌクレオチドを加水分解する多くのPDEが見出されており[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trend.Pharmacol.Sci.),11巻,150頁(1990年)、フィジオロジカル・レビュー(Physiol.Rev.),75巻,725頁(1995年)、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Arch.Biochem.Biophys.),322巻,1頁(1995年)、キドニイ・インターナショナル(Kidney International),55巻,29頁(1999年)]、これらは現在までに生化学的特性、酵素学的特性、対応するcDNAのクローン化によるアミノ酸配列の相同性、阻害剤への感受性等により、11種類のファミリー(PDE1〜PDE11)に分類されている。
PDEのサブタイプのひとつであるPDE10Aは、例えば線条体、精巣、腎臓、甲状腺、下垂体腺、視床、小脳、心臓、肺、胎盤等の多くの組織、臓器、大動脈平滑筋細胞、大動脈内皮細胞等の細胞、肺小細胞癌、乳癌、大腸癌等の癌細胞等に、そのmRNAの発現が認められていることから、これらの細胞、組織、臓器等に関わる疾患に関与している可能性が指摘されている[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),274巻,18438頁(1999年)、ジーン(Gene),234巻,109頁(1999年)、WO 01/29199、特開2001−161379号公報]。
また、線条体におけるPDE10AのmRNAの強い発現やその酵素活性の存在から、この酵素が、例えばパーキンソン病、ハンチントン病等の発症や病態の進展、L−ドーパ(L−DOPA;L−3,4−dihydroxyphenylalanine)の長期投与により惹起されるジスキネジア等に関与している可能性が考えられる。例えば、ハンチントン病のモデルマウスの線条体において、PDE10AのmRNA発現が正常マウスと異なることが報告されている(WO 01/24781)。
さらに、PDE10AはcGMPからGMPへの加水分解を触媒し、この加水分解酵素が海綿体に存在することから、PDE10A阻害剤は、例えば男性の勃起障害、女性の性機能不全等を改善する可能性が考えられる(特開2000−23682号公報)。
以上より、PDE10Aに選択性を有する阻害剤(PDE10A阻害剤)は、PDE10A機能亢進に由来する各種疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等)に対する治療および/または予防に有用であり、副作用を軽減した治療薬としての可能性が期待される。
一方、一般式(C)
(式中、Raはカルボキシ等を表し、RbおよびRcは同一または異なって、メチル、エチル、水素原子、フッ素原子等を表し、RdおよびReは水素原子を表すかまたはRdとReが一緒になって硫黄原子を表す)で表されるキノリンカルボン酸誘導体が、癌化学療法剤(特開平2−233661号公報)、免疫抑制剤(WO 92/00739)として有用であることが知られている。
また、一般式(D)
(式中、Rfはカルボキシ等を表し、XaおよびXbは同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表し、qは1〜4の整数を表す)で表される四環系キノリンカルボン酸誘導体(特開平10−231289号公報)が知られており、溶血班形成細胞での抗体産生を抑制する作用およびアジュバント関節炎に対する予防効果を有すること(WO 93/22286)が報告されている。
さらに、一般式(E)
(式中、Raiはフッ素原子等を表し、Rbiはメチル等を表し、Rci、RdiおよびReiは同一または異なって、ハロゲン、水素原子等を表し、Rfiはカルボキシもしくはその無機塩を表す)で表される4−キノリンカルボン酸誘導体が知られている。この4−キノリンカルボン酸誘導体は、例えばジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤[WO 01/24785、ファーマシューティカルリサーチ(Pharm.Res.),15巻,286頁(1998年)、バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem.Pharmacol.),40巻,709頁(1990年)、同,56巻,1053頁(1998年)]、カリウムチャンネルオープナー(特開平8−3144号公報)、免疫抑制剤[特開平1−313428号公報、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.),5巻,1549頁(1995年)、WO 91/19498、WO 97/42953]、抗腫瘍剤(米国特許4680299号公報、特開平2−121923号公報、特開昭60−42367号公報)、抗炎症剤[ジャーナル・オブ・リューマトロジー(J.Rheumatol.),18巻,855頁(1991年)]、抗ウイルス剤[アンティヴィラル・リサーチ(Antiviral.Res.),20巻,71頁(1993年)、WO 01/24785]、皮膚、粘膜上皮疾患治療剤(特開平2−72163号公報)等として報告されている。
本発明の目的は、PDE10A阻害作用を示し、PDE10Aの機能亢進に由来する各種疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等)に対する治療および/または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤を提供することにある。また別の目的は、PDE10Aの機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および/または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(33)に関する。
(1)一般式(I)
[式中、nは1〜4の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、Yは酸素原子または硫黄原子を表し、R9は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2は水素原子、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、mは0〜2の整数を表す)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR2とR3がそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成し、R4は水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)maR12a(式中、R12aおよびmaはそれぞれ前記R12およびmと同義である)、−C(=Y1)R9a(式中、Y1およびR9aはそれぞれ前記YおよびR9と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、nが2以上の整数であるとき、それぞれのR4は同一でも異なっていてもよい]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤。
(2)R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、YおよびR9はそれぞれ前記と同義である)、シアノまたはアミノであり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(1)記載のPDE10A阻害剤。
(3)R1がメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノである上記(1)記載のPDE10A阻害剤。
(4)R3が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(5)R3が置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジニルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(6)R3が置換もしくは非置換のビフェニル−4−イルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(7)R3が一般式(A)
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す]あるいは4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(8)nが1であり、R4がハロゲンである上記(1)〜(7)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(9)一般式(IA)
[式中、nおよびR4はそれぞれ前記と同義であり、R1Aは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=Y)R9A(式中、Yは前記と同義であり、R9Aは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2Aはアミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12およびmはそれぞれ前記と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3Aは置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR2AとR3Aがそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、ただし、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9B(式中、R9Bは水素原子、エチルオキシ、n−プロピルアミノまたはジエチルアミノを表す)であるとき、R3Aは4−シクロヘキシルフェニルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9C(式中、R9Cはメトキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)であり、かつR2Aがカルボキシエチルまたはメトキシカルボニルエチルであるとき、R3Aは4−(2−フルオロフェニル)フェニルまたはビフェニル−4−イルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9D(式中、R9Dはアミノまたは低級アルコキシを表す)であり、かつR2Aがメチルであるとき、R3Aはビフェニル−4−イルではない]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10)R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11)R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルあるいは4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12)R3Aが4位に置換基として置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13)R1Aが低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=O)R9E(式中、R9Aは低級アルキルまたは低級アルコキシを表す)またはシアノであり、R2Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(9)〜(12)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14)R1Aがメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはシアノである上記(9)〜(13)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15)nが1であり、R4がハロゲンである上記(9)〜(14)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤。
(17)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤。
(18)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
(19)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(20)PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
(21)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(22)PDE10A阻害剤の製造のための上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(23)PDE10A阻害剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(24)PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(25)PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(26)ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(27)抗腫瘍剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(28)上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
(29)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
(30)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
(31)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
(32)ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のためのPDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(33)PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
(i)低級アルキル、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜10のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。なお、ジ低級アルキルアミノにおける2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
(iii)ヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分は、上記低級アルキル(i)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
(iv)低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜7のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等があげられる。
(v)アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
(vi)複素環基としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル等があげられる。
(vii)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(viii)それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される縮合環としては、例えばベンゼン環と縮合したシクロアルカン等があげられる。
ベンゼン環と縮合したシクロアルカンのシクロアルカン部分としては、例えば炭素数5〜8のシクロアルカン、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等があげられ、ベンゼン環と縮合したシクロアルカンとしては、具体的にはインダン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン等があげられる。
(ix)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換シクロアルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−NR10R11(式中、R10およびR11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示した、ハロゲン、シクロアルキル、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、シクロアルキル(ii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。
また、ここで示した置換低級アルコキシ、置換低級アルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基(a)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等があげられ、置換アリールおよび置換複素環基における置換基(b)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アリール等があげられる。ここで示した、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイルならびにアリールは、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)およびアリール(v)と同義である。
(x)置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。また、ここで示した置換アリールにおける置換基(c)としては、前記置換低級アルキルにおける置換基(ix)の定義であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基の定義であげた基(ix)と同義である]等があげられる。さらに、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシ等における置換基(a)と同義であり、置換複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である。
(xi)置換複素環基、置換ピペラジニル、置換ピペラジン−1−イル、それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される置換縮合環、それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカン、置換ビフェニリルおよび置換ビフェニル−4−イルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。
また、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等の置換基の定義であげた基(ix)と同義であり、置換アリールおよび置換複素環基における置換基は、前記置換複素環基における置換基(b)と同義である。
以下、式(I)または式(IA)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)または化合物(IA)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)または化合物(IA)の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物(I)または化合物(IA)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に化合物(I)および化合物(IA)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition),グリーン(T.W.Greene)著,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)は、例えば以下の工程により製造することができる。
製造法1
化合物(I)のうち、R1がカルボキシであり、R3がR3a[式中、R3aは置換基として置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である)を有する置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義である)を表す]である化合物(I−a)は、次の反応工程に従い製造することができる。
[式中、Zは置換もしくは非置換のモノハロゲン化アリール(該モノハロゲン化アリールのハロゲン部分は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味し、該モノハロゲン化アリールのアリール部分は前記アリール(v)と同義であり、該置換モノハロゲン化アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義(ただしハロゲンを除く)である)または置換もしくは非置換のトリフルオロメタンスルホニルオキシアリール(該トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールのアリール部分は前記アリール(v)と同義であり、該置換トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義(ただしハロゲンを除く)である)を表し、R8は置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である)を表し、n、R2、R3aおよびR4はそれぞれ前記と同義である]
工程1:
化合物(a)は、化合物(a−1)を1〜2当量の化合物(a−2)と縮合させる[フィッチンガー反応(Pfitzinger反応);ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),18巻,1209頁(1953年)等参照]ことにより得ることができる。
例えば、化合物(a−1)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の水溶液またはアンモニア水等を含有する例えばエタノール、メタノール等の溶媒中、1〜2当量の化合物(a−2)と、25℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させる。この反応混合物を、例えば塩酸等の鉱酸、または例えば酢酸等の有機酸で酸性にすることにより、化合物(a)を得ることができる。
なお、原料である化合物(a−1)は、アドバンスド・ヘテロサイクリック・ケミー(Adv.Het.Chem.),18巻,1頁(1975年)等に記載の方法またはそれらに準じて得ることができ、化合物(a−2)は、Zがモノハロゲン化アリールの場合は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem),27巻,70頁(1962年)等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができ、Zがトリフルオロメタンスルホニルオキシアリールの場合は、市販品としてまたは特開昭57−161075号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程2:
化合物(I−a)は、工程1で得られる化合物(a)を、対応するボロン酸試薬(化合物(a−3))と鈴木−宮浦反応に付す[鈴木−宮浦反応;ケミカル・レビュー(Chem.Rev.),95巻,2457頁(1995年)等参照]ことにより得ることができる。
例えば、化合物(a)を、不活性溶媒中、パラジウム触媒、および1〜5当量の塩基の存在下、1〜2当量の化合物(a−3)と、25℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより化合物(I−a)が得られる。
パラジウム触媒としては、例えばビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン等があげられる。
原料である化合物(a−3)は、市販品としてまたはオルガノメタリックス(Organometallics),2巻,1316頁(1983年)等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうち、R1がヒドロキシメチルまたはメチルであり、R3がR3a(式中、R3aは前記と同義である)である化合物(I−b)または化合物(I−c)は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
(式中、Z、n、R2、R3a、R4およびR8は、それぞれ前記と同義である)
工程3:
化合物(b)は、工程1で得られる化合物(a)のカルボキシル基を有機合成化学の分野でよく知られた方法[シンセシス(Synthesis),929頁(1985年)等参照]で例えばメチルエステル、エチルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等のエステルに変換した後、還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,158頁,179頁(1977年)等参照]に付すことにより得ることができる。
例えば、化合物(a)を不活性溶媒、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン等の溶媒中で1〜5当量の塩基存在下、1〜2当量のN,N−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドと−20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、対応するN,N−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。得られるN,N−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体を、溶媒中、1〜5当量の塩基存在下、1〜2当量のヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物と−20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体が得られる。ここで用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、DMF等があげられ、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
また、化合物(a)を例えば硫酸等の酸触媒存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン等の溶媒中、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することにより、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
さらに、化合物(a)を例えば塩基の存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中、塩化チオニルと作用させた後、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することによっても、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
次に、上記で得られるヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体またはエステル体を、プロトン性極性溶媒または非プロトン性溶媒中、例えば2〜5当量の還元剤存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより化合物(b)が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等があげられ、非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル等があげられる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム(LAH)等があげられ、LAHを用いる場合は、非プロトン性溶媒を用いるのが好ましい。
なお、原料のN,N−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドは、オキサリルクロリドとDMFより例えばシンセシス(Synthesis),929頁(1985年)等に記載の方法またはそれらに準じて調製することができる。
工程4:
工程2に記載の方法と同様にして、工程3で得られる化合物(b)と化合物(a−3)より、化合物(I−b)を得ることができる。
工程5:
工程4で得られる化合物(I−b)のヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換し[実験化学講座 第4版 19(有機合成I 炭化水素・ハロゲン化物),丸善,444頁(1992年)参照]、次いで還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,181頁(1977年)参照]に付すことにより、化合物(I−c)を得ることができる。
例えば、化合物(I−b)を5〜10当量の塩化チオニル中、0℃から塩化チオニルの沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることで対応するクロロメチル体に変換し、続いてこのクロロメチル体を不活性溶媒中、2〜5当量の水素化ホウ素ナトリウム等で、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより化合物(I−c)が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン等があげられる。
製造法3
化合物(I)のうち、R3がヒドロキシまたはハロゲンである化合物(I−k)は、WO 97/00074に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法4
化合物(I)のうち、R1がメトキシカルボニル、カルボキシまたはヒドロキシメチルであり、R3が置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである化合物(I−d)、化合物(I−e)または化合物(I−f)は、次の反応工程に従い製造することができる。
[式中、n、R2およびR4は、それぞれ前記と同義であり、R3bは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イル(該置換ピペラジン−1−イルにおける置換基は、前記置換ピペラジン−1−イルにおける置換基(xi)と同義である)を表す]
工程6:
製造法3で得られる化合物(I−k)のうちR1がメトキシカルボニルであり、R3がヒドロキシである化合物(I−ka)のヒドロキシル基を、WO 97/00074に記載の方法またはそれに準じてトリフルオロメタンスルホニルオキシ基に変換する。得られるトリフルオロメタンスルホネートを化合物(d)と反応させることにより、化合物(I−d)を得ることができる。
例えば、化合物(I−ka)を不活性溶媒中、1〜3当量の塩基存在下、1〜3当量の例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、トリフルオロメタンスルホネート体へ変換できる。ここで、用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。続いて該トリフルオロメタンスルホネート体を不活性溶媒中、1〜3当量の塩基存在下、1〜3当量の化合物(d)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、化合物(I−d)が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。
なお、原料である化合物(d)は、市販品(アルドリッチ等)として得ることができる。
工程7:
化合物(I−d)を加水分解反応[実験化学講座 第4版 22(有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド),丸善,7頁(1992年)参照]に付すことにより、化合物(I−e)を得ることができる。
例えば、化合物(I−d)を1〜1000当量の水を含む溶媒中、1〜10当量の塩基存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−e)が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
工程8:
化合物(I−d)を還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,158頁〜179頁(1977年)参照]に付すことにより、化合物(I−f)を得ることができる。
例えば、化合物(I−d)を不活性溶媒中、1〜3当量の例えばLAH等の還元剤の存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−f)を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、トルエン等があげられる。
製造法5
化合物(I)のうち、R1がカルバモイル、シアノまたはアミノである化合物(I−h)、化合物(I−i)または化合物(I−j)は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
(式中、n、R2、R3およびR4は、それぞれ前記と同義である)
工程9:
特開平10−231289号公報、特開平8−3144号公報、WO 95/10505等に記載の方法またはそれらに準じて得られる化合物(I−g)のカルボキシル基をクロロカルボニル基に変換し、この酸塩化物をアンモニア水で処理することにより、化合物(I−h)を得ることができる(特開平10−231289号公報等参照)。
例えば、化合物(I−g)を例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、1〜10当量の塩素化剤と、0℃から用いる溶媒または塩素化剤の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、酸クロリドに変換することができる。用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
次いで、この酸クロリドを不活性溶媒中、1〜5当量のアンモニア水で、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−h)が得られる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、THF、トルエン、DMF、ジメチルスルホキシド等があげられる。
工程10:
化合物(I−h)を例えば塩素化剤等で処理することにより、化合物(I−i)を得ることができる[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.),70巻,3315頁(1948年)参照]。
例えば、化合物(I−h)を1〜10当量の塩素化剤中、0℃から用いる塩素化剤の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−i)が得られる。
塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
工程11:
化合物(I−h)のカルバモイル基を例えば次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等で処理することにより、化合物(I−j)を得ることができる[ホフマン転位(Hofmann転位);実験化学講座 第4版 20(有機合成II アルコール・アミン),丸善,304頁(1991年)参照]。
例えば、化合物(I−h)をプロトン性極性溶媒中、1〜5当量の次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−j)が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール等があげられる。
製造法6
化合物(I)のうち、R1がメトキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルまたはメチルである化合物は、それぞれ製造法2の工程3および工程5に記載の方法またはそれらに準じて、製造法5で用いた原料化合物(I−g)から製造することもできる。
製造法7
化合物(I)は上記製造法1〜6に記載の方法以外にも、例えば以下に示す方法により製造することができる。
例えば、化合物(I)のうち、R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、YおよびR9はそれぞれ前記と同義である)、ヒドロキシ、ハロゲン、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノである化合物は、例えば特開平8−3144号公報、WO 95/10505等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
また、化合物(I)のうち、R2とR3がそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成する化合物は、例えばバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.),8巻,307頁(1998年)、特開平6−306079号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
化合物(I)、中間体および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版(Comprehensive Organic Transformations,second edition)、ラロック(R.C.Larock)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)等に記載の方法]等によっても行うことができる。
さらに、上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
なお、化合物(IA)に関しても上記化合物(I)と同様に製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)または(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明のPDE10A阻害剤に使用することができる。
化合物(I)または(IA)の塩を取得したいとき、化合物(I)または(IA)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または(IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)または(IA)およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のPDE10阻害剤に使用することができる。
本発明によって得られる化合物(IA)の具体例を第1表〜第3表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
本発明のPDE阻害剤には上記第1表〜第3表にあげた化合物が使用されるが、それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第4表に示す。ただし、本発明に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について実験例により具体的に説明する。
試験例1:PDE10A活性阻害作用([3H]cAMP分解阻害試験)
配列番号1および配列番号2に記載された塩基配列を有するそれぞれのDNAをプライマーとして、ヒト腎臓cDNAを鋳型としてPCRを行い、増幅された断片を含有するプラスミドを作製した。該プラスミドを制限酵素PstIおよびXbaIで切断し、0.7kbのPstI−XbaI断片を取得した。
一方、GenBank,ACCESSION WO4835のESTクローン(コスモ・バイオ,東京)を制限酵素KpnIおよびPstIで切断し、1.5kbのKpnI−PstI断片を取得した。
得られた、0.7kbのPstI−XbaI断片と1.5kbのKpnI−PstI断片を、pBluescriptII KS(−)(STRATAGENE,La Jolla,CA,USA)のKpnI−XbaIサイトにサブクローニングし、PDE10Aの触媒領域を完全に含むcDNA断片を有するプラスミドを構築した。続いて、該プラスミドを制限酵素KpnIおよびNotIで切断し、2.2kbのKpnI−NotI断片を取得した。
得られた、2.2kbのKpnI−NotI断片と、配列番号3および配列番号4に記載された塩基配列を有する合成DNAにより作製したBamHI−KpnI切断面を有するリンカーを、pVL1393(PharMingen,San Diego,CA,USA)のBamHI−NotIサイトにサブクローニングし、バキュロウイルス作製用プラスミドを得た。該プラスミドには、メチオニン、FLAGタグおよびPDE10A[GenBank,ACCESSION NP_006652:ジーン(Gene),234巻,109頁(1999年)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),274巻,18438頁(1999年)]の64番目〜779番目のアミノ酸配列を有するペプチドが、この順に結合したペプチドをコードするDNAを含有している。
なお、上記遺伝子組み換え操作は、モレキュラー・クローニング 第2版 コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス ニューヨーク(Molecular Cloning,2nd edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)(1989年)に記載の方法に準じて行った。
PDE10Aの発現は、昆虫細胞を用い、バキュロウイルス発現ベクターシステムマニュアル(PharMingen)に従って行った。昆虫細胞としてはSf9細胞(旭テクノグラス,東京)を用いた。本マニュアルに従って作製されたPDE10A発現用ウイルスを含む上清(co−transfection sup)をSf9細胞に感染させ、27℃で4日間培養した。細胞を回収し、リン酸緩衝液(PBS;phosphate−buffered saline)で洗浄後、抽出液[20mmol/Lトリスアセテート(Tris−acetate)(pH7.5)、2mmol/L MgCl2、1mmol/Lジチオスレイトール、1mmol/Lエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、0.25mol/Lスクロース(sucrose)、250unit/mLアプロチニン、40μg/mLフッ化フェニルメチルスルホニル、1μg/mLペプスタチンA]に懸濁した。超音波破砕機(TOMY model UR−200R,TOMY,東京)を用い、氷中にて最高出力で5秒間×5回の条件により細胞を破壊した。可溶性画分を10000rpm、4℃、30分間の遠心により取得し、得られた可溶性画分をPDE活性測定に用いた。
PDE活性は、メソッズ・イン・エンザイモロジィ(Methods Enzymol.),159巻,457頁(1988年)に記載の方法に従って測定した。
[3H]cAMPを基質として、300μLの50mmol/L N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(N,N−bis(2−hydroxyethyl)−2−aminoethanesulfonic acid)(pH7.2)、1mmol/L MgCl2、0.1mmol/Lエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(ethylene glycol−bis(β−aminoethylether)−N,N,N’,N’−tetraacetic acid;EGTA)を含む反応液中で酵素反応を行った。基質濃度は、0.2μmol/Lとした。酵素希釈液95μLに、試験化合物5μL(DMSO溶液)および基質溶液200μLを添加し、30℃で20分間インキュベートした後、HClを添加して反応を停止した。反応生成物(5’−AMP)を5’−ヌクレオチダーゼによってアデノシンに変換し、DEAE−Sephadex A−25カラム(Amersham Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)で未反応物と分離した。溶出液をシンチレーションバイアルに移し、ウルチマゴールド(Packard Instrument,Meriden,CT,USA)を6mL加え、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS6500,Beckman,東京)を用いて放射活性を2分間測定した。非触媒的水解量は酵素希釈液を添加しない場合の[3H]cAMP分解量とした。可溶性画分による分解量は全分解量から非触媒的水解量を差し引くことにより求めた。試験化合物の[3H]cAMP分解阻害活性を、[3H]cAMP分解阻害率(%)および[3H]cAMP分解を50%阻害する濃度(IC50)として第5表に示す。
試験例2:6−ヒドロキシドパミン(6−OHDA)処置ラットにおけるハイパーキネジアに対する作用試験
齧歯類は、6−OHDAにより片側黒質−線条体を破壊すると破壊側の線条体内ドパミン受容体の感受性が亢進し、これにL−ドーパ(L−DOPA)等のドパミン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こす。この動物モデルは、長い間パーキンソン病の優れた実験モデルとして位置づけられており、パーキンソン病治療薬の探索研究に用いられている[ニューロロジー・アンド・ニューロバイオロジー(Neurol.Neurobiol.),33巻,1頁(1987年)]。また、6−OHDA処置ラットへのL−DOPAの反復投与は、パーキンソン病治療薬L−DOPAの長期投与によって引き起こされる副作用であるジスキネジアの類似のモデルであると考えられている[エクスペリメンタル・ニューロロジー(Exp.Neurol.),151巻,334頁(1998年)]。
本試験では、6週齢の雄性ラット(系統名Crj:CD(SD)IGS)を、日本チャールスリバーより購入し、6日間の馴化飼育の後に使用した。ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔(40mg/kg、腹腔内投与)後、0.05%アスコルビン酸を含有する生理食塩水2μLに6−ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩(6−OHDA hydrobromide)8μgを溶解した調製液を内側前脳束に3分間かけて注入することにより、片側黒質−線条体神経を破壊した。なお、ノルアドレナリンニューロンを保護する目的で、手術30分前にデシプラミン塩酸塩25mg/kgを腹腔内投与した。
6−OHDAを注入して7日後、ラットにドパミン作動薬であるアポモルフィン0.1mg/kgを皮下投与し、回転行動が認められた個体を破壊が成功したパーキンソン病モデルラットとして、以下の試験に使用した。
アポモルフィン投与後14日間休薬させた後、ラットにL−DOPAおよびベンセラジドをそれぞれ100mg/kg、25mg/kgの投与量で経口投与してハイパーキネジアを惹起させた。この際、投与直後から60分間の回転数を測定し、その回転数の結果をもとに、群間における回転数の平均値に統計的有意差が無いよう、一群の例数が8になるようにラットをA群およびB群に割り付けた。回転数の測定には、自動回転行動測定装置を用い、180度回転した場合を1カウントと判定した。結果、A群における60分間の平均回転数は1389±196であり、B群では1396±212であった。
群を割り付けた7日後に、同様に60分間の回転数の測定を行った。A群にはベヒクル(0.5%メチルセルロース水溶液)を腹腔内投与し、B群には試験化合物を50mg/kgの投与量で腹腔内に投与した。その直後に、AおよびB群にL−DOPA30mg/kgおよびベンセラジド7.5mg/kgを経口投与し、5分間毎に60分間の回転数を測定した。
ベヒクル投与群(A群)においては、60分間の総回転数は1298±193回転であった。一方、化合物12を投与した群(B群)では48±20回転であった。ベヒクル投与群と試験化合物投与群の総回転数を、student’st testによって統計学的に比較検討した結果、この差は危険率0.1%未満で有意な差であった。
以上の結果から、化合物(I)を投与することにより、6−OHDA処置ラットにおけるハイパーキネジアが抑制されることが明らかとなった。すなわち、化合物(I)を含めPDE10A阻害剤はジスキネジアを軽減させることができると考えられる。
試験例3:細胞増殖抑制作用
生体外細胞増殖アッセイ{3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム ブロミド[3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide(MTT)]−系比色アッセイ[Leukemia,7巻、1637頁、(1993年)]}を用いて、MDA−MB−231(ヒト乳癌細胞;アメリカン タイプ カルチャーコレクション社製)を対象に化合物12の細胞増殖抑制作用を検討した。
MDA−MB−231(2.5×104個/mL、270μL)を48ウェルプレートに播種し、一晩培養した。なお、培養に際しては10%ウシ胎仔血清(ハイクローン社製)、0.05units/mLペニシリン(ギブコ社製)および0.05μg/mLストレプトマイシン(ギブコ社製)を含むLeibovitz’s L−15(ギブコ社製)を培地として使用した。0.1%ジメチルスルホキシド(DMSO;和光純薬工業製)を含む同培地に溶解した化合物12 30μLを各ウェルに添加した。3日間培養した後、30μLのMTT(同仁化学研究所製、PBSにて5mg/mLの濃度に調整)を各ウェルに添加した。4時間培養した後、900μLのDMSOを添加して細胞を溶解した。細胞の溶解液各200μLを96ウェルプレートに移し、蛍光強度OD590−630をAutomated microplate reader EL340(バイオテックインスツルメンツ社製)により測定した。細胞増殖の阻害率(%)は、化合物12(化合物12および0.1%DMSOを含む培地)を添加した群の蛍光強度(OD590−630)をOD(sample)、化合物を添加しない群(0.1%DMSOを含む培地のみを添加した群)の蛍光強度(OD590−630)をOD(control)、0.1%DMSOを含む同培地の蛍光強度(OD590−630)をOD(blank)として、下記の式から算出した。
化合物12はMDA−MB−231の増殖に対して、10μmol/Lで39%の抑制作用を示した。
本試験の結果から、化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、ヒト乳癌の治療薬として有効であることが示唆された。
以上のことから化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、PDE10A阻害作用を有しており、PDE10A機能亢進に由来する各種疾患[例えばパーキンソン病、振戦、ジスキネジア(L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、チック、トウレット症候群)、ハンチントン病、ジストニア、不安障害(パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安)、気分障害(うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害)、認知障害(失語症、失行、失認、譫妄、痴呆、健忘)、薬物の濫用やその使用中止に伴う情動的障害、精神分裂病およびその関連障害(短期精神病性障害、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想障害)、脳血管疾患(一過性脳虚血性発作(TIA)、虚血性発作、頭蓋内出血、クモ膜下出血)、頭部外傷、性機能不全(勃起機能不全)、糖尿病、虚血性心疾患(狭心症、急性冠症候群、陳旧性心筋梗塞)、腎疾患(急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎)、末梢脈管疾患(末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎、レイノー病とレイノー現象、肢端チアノーゼ、先(肢)端紅痛症)、高血圧、尿失禁(一過性尿失禁、恒常性尿失禁)、自己免疫疾患(慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、多発性硬化症、乾癬)、肺疾患(慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、喘息)、アレルギー性疾患(かゆみ、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎)、消化器疾患、骨粗鬆症、避妊、痛み(急性術後疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群)、悪性腫瘍等]に有用であると考えられる。
化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物(I)もしくは化合物(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。その投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人、1日当り1〜900mg、好ましくは1〜200mgを、3〜4回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
本発明は、以下の(1)〜(33)に関する。
(1)一般式(I)
[式中、nは1〜4の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、Yは酸素原子または硫黄原子を表し、R9は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2は水素原子、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、mは0〜2の整数を表す)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR2とR3がそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成し、R4は水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)maR12a(式中、R12aおよびmaはそれぞれ前記R12およびmと同義である)、−C(=Y1)R9a(式中、Y1およびR9aはそれぞれ前記YおよびR9と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、nが2以上の整数であるとき、それぞれのR4は同一でも異なっていてもよい]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤。
(2)R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、YおよびR9はそれぞれ前記と同義である)、シアノまたはアミノであり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(1)記載のPDE10A阻害剤。
(3)R1がメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノである上記(1)記載のPDE10A阻害剤。
(4)R3が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(5)R3が置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジニルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(6)R3が置換もしくは非置換のビフェニル−4−イルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(7)R3が一般式(A)
[式中、R5、R6およびR7は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す]あるいは4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(1)〜(3)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(8)nが1であり、R4がハロゲンである上記(1)〜(7)のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
(9)一般式(IA)
[式中、nおよびR4はそれぞれ前記と同義であり、R1Aは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=Y)R9A(式中、Yは前記と同義であり、R9Aは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2Aはアミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12およびmはそれぞれ前記と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3Aは置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR2AとR3Aがそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、ただし、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9B(式中、R9Bは水素原子、エチルオキシ、n−プロピルアミノまたはジエチルアミノを表す)であるとき、R3Aは4−シクロヘキシルフェニルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9C(式中、R9Cはメトキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)であり、かつR2Aがカルボキシエチルまたはメトキシカルボニルエチルであるとき、R3Aは4−(2−フルオロフェニル)フェニルまたはビフェニル−4−イルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9D(式中、R9Dはアミノまたは低級アルコキシを表す)であり、かつR2Aがメチルであるとき、R3Aはビフェニル−4−イルではない]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10)R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11)R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルあるいは4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12)R3Aが4位に置換基として置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである上記(9)記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13)R1Aが低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=O)R9E(式中、R9Aは低級アルキルまたは低級アルコキシを表す)またはシアノであり、R2Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(9)〜(12)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14)R1Aがメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはシアノである上記(9)〜(13)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15)nが1であり、R4がハロゲンである上記(9)〜(14)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤。
(17)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤。
(18)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
(19)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(20)PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
(21)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(22)PDE10A阻害剤の製造のための上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(23)PDE10A阻害剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(24)PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(25)PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(26)ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(27)抗腫瘍剤の製造のための上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(28)上記(1)〜(8)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
(29)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
(30)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
(31)上記(9)〜(15)のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
(32)ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のためのPDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(33)PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
(i)低級アルキル、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜10のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。なお、ジ低級アルキルアミノにおける2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
(iii)ヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分は、上記低級アルキル(i)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
(iv)低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜7のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等があげられる。
(v)アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
(vi)複素環基としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル等があげられる。
(vii)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(viii)それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される縮合環としては、例えばベンゼン環と縮合したシクロアルカン等があげられる。
ベンゼン環と縮合したシクロアルカンのシクロアルカン部分としては、例えば炭素数5〜8のシクロアルカン、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等があげられ、ベンゼン環と縮合したシクロアルカンとしては、具体的にはインダン、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン等があげられる。
(ix)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換シクロアルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−NR10R11(式中、R10およびR11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示した、ハロゲン、シクロアルキル、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、シクロアルキル(ii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。
また、ここで示した置換低級アルコキシ、置換低級アルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基(a)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等があげられ、置換アリールおよび置換複素環基における置換基(b)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アリール等があげられる。ここで示した、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイルならびにアリールは、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)およびアリール(v)と同義である。
(x)置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。また、ここで示した置換アリールにおける置換基(c)としては、前記置換低級アルキルにおける置換基(ix)の定義であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル[該低級アルキルは前記低級アルキル(i)と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基の定義であげた基(ix)と同義である]等があげられる。さらに、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシ等における置換基(a)と同義であり、置換複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である。
(xi)置換複素環基、置換ピペラジニル、置換ピペラジン−1−イル、それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される置換縮合環、それぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって形成される置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカン、置換ビフェニリルおよび置換ビフェニル−4−イルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン(vii)、低級アルキル(i)、低級アルカノイル(iv)、アリール(v)および複素環基(vi)と同義である。
また、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等の置換基の定義であげた基(ix)と同義であり、置換アリールおよび置換複素環基における置換基は、前記置換複素環基における置換基(b)と同義である。
以下、式(I)または式(IA)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)または化合物(IA)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)または化合物(IA)の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物(I)または化合物(IA)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に化合物(I)および化合物(IA)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition),グリーン(T.W.Greene)著,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)は、例えば以下の工程により製造することができる。
製造法1
化合物(I)のうち、R1がカルボキシであり、R3がR3a[式中、R3aは置換基として置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である)を有する置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義である)を表す]である化合物(I−a)は、次の反応工程に従い製造することができる。
[式中、Zは置換もしくは非置換のモノハロゲン化アリール(該モノハロゲン化アリールのハロゲン部分は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味し、該モノハロゲン化アリールのアリール部分は前記アリール(v)と同義であり、該置換モノハロゲン化アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義(ただしハロゲンを除く)である)または置換もしくは非置換のトリフルオロメタンスルホニルオキシアリール(該トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールのアリール部分は前記アリール(v)と同義であり、該置換トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(x)と同義(ただしハロゲンを除く)である)を表し、R8は置換もしくは非置換のアリール(該アリールは前記アリール(v)と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基(c)と同義である)を表し、n、R2、R3aおよびR4はそれぞれ前記と同義である]
工程1:
化合物(a)は、化合物(a−1)を1〜2当量の化合物(a−2)と縮合させる[フィッチンガー反応(Pfitzinger反応);ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),18巻,1209頁(1953年)等参照]ことにより得ることができる。
例えば、化合物(a−1)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の水溶液またはアンモニア水等を含有する例えばエタノール、メタノール等の溶媒中、1〜2当量の化合物(a−2)と、25℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させる。この反応混合物を、例えば塩酸等の鉱酸、または例えば酢酸等の有機酸で酸性にすることにより、化合物(a)を得ることができる。
なお、原料である化合物(a−1)は、アドバンスド・ヘテロサイクリック・ケミー(Adv.Het.Chem.),18巻,1頁(1975年)等に記載の方法またはそれらに準じて得ることができ、化合物(a−2)は、Zがモノハロゲン化アリールの場合は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem),27巻,70頁(1962年)等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができ、Zがトリフルオロメタンスルホニルオキシアリールの場合は、市販品としてまたは特開昭57−161075号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程2:
化合物(I−a)は、工程1で得られる化合物(a)を、対応するボロン酸試薬(化合物(a−3))と鈴木−宮浦反応に付す[鈴木−宮浦反応;ケミカル・レビュー(Chem.Rev.),95巻,2457頁(1995年)等参照]ことにより得ることができる。
例えば、化合物(a)を、不活性溶媒中、パラジウム触媒、および1〜5当量の塩基の存在下、1〜2当量の化合物(a−3)と、25℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより化合物(I−a)が得られる。
パラジウム触媒としては、例えばビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン等があげられる。
原料である化合物(a−3)は、市販品としてまたはオルガノメタリックス(Organometallics),2巻,1316頁(1983年)等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうち、R1がヒドロキシメチルまたはメチルであり、R3がR3a(式中、R3aは前記と同義である)である化合物(I−b)または化合物(I−c)は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
(式中、Z、n、R2、R3a、R4およびR8は、それぞれ前記と同義である)
工程3:
化合物(b)は、工程1で得られる化合物(a)のカルボキシル基を有機合成化学の分野でよく知られた方法[シンセシス(Synthesis),929頁(1985年)等参照]で例えばメチルエステル、エチルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等のエステルに変換した後、還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,158頁,179頁(1977年)等参照]に付すことにより得ることができる。
例えば、化合物(a)を不活性溶媒、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン等の溶媒中で1〜5当量の塩基存在下、1〜2当量のN,N−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドと−20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、対応するN,N−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。得られるN,N−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体を、溶媒中、1〜5当量の塩基存在下、1〜2当量のヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物と−20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体が得られる。ここで用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、DMF等があげられ、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
また、化合物(a)を例えば硫酸等の酸触媒存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン等の溶媒中、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することにより、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
さらに、化合物(a)を例えば塩基の存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中、塩化チオニルと作用させた後、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することによっても、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
次に、上記で得られるヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体またはエステル体を、プロトン性極性溶媒または非プロトン性溶媒中、例えば2〜5当量の還元剤存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより化合物(b)が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等があげられ、非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル等があげられる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム(LAH)等があげられ、LAHを用いる場合は、非プロトン性溶媒を用いるのが好ましい。
なお、原料のN,N−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドは、オキサリルクロリドとDMFより例えばシンセシス(Synthesis),929頁(1985年)等に記載の方法またはそれらに準じて調製することができる。
工程4:
工程2に記載の方法と同様にして、工程3で得られる化合物(b)と化合物(a−3)より、化合物(I−b)を得ることができる。
工程5:
工程4で得られる化合物(I−b)のヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換し[実験化学講座 第4版 19(有機合成I 炭化水素・ハロゲン化物),丸善,444頁(1992年)参照]、次いで還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,181頁(1977年)参照]に付すことにより、化合物(I−c)を得ることができる。
例えば、化合物(I−b)を5〜10当量の塩化チオニル中、0℃から塩化チオニルの沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることで対応するクロロメチル体に変換し、続いてこのクロロメチル体を不活性溶媒中、2〜5当量の水素化ホウ素ナトリウム等で、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより化合物(I−c)が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン等があげられる。
製造法3
化合物(I)のうち、R3がヒドロキシまたはハロゲンである化合物(I−k)は、WO 97/00074に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法4
化合物(I)のうち、R1がメトキシカルボニル、カルボキシまたはヒドロキシメチルであり、R3が置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである化合物(I−d)、化合物(I−e)または化合物(I−f)は、次の反応工程に従い製造することができる。
[式中、n、R2およびR4は、それぞれ前記と同義であり、R3bは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イル(該置換ピペラジン−1−イルにおける置換基は、前記置換ピペラジン−1−イルにおける置換基(xi)と同義である)を表す]
工程6:
製造法3で得られる化合物(I−k)のうちR1がメトキシカルボニルであり、R3がヒドロキシである化合物(I−ka)のヒドロキシル基を、WO 97/00074に記載の方法またはそれに準じてトリフルオロメタンスルホニルオキシ基に変換する。得られるトリフルオロメタンスルホネートを化合物(d)と反応させることにより、化合物(I−d)を得ることができる。
例えば、化合物(I−ka)を不活性溶媒中、1〜3当量の塩基存在下、1〜3当量の例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、トリフルオロメタンスルホネート体へ変換できる。ここで、用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。続いて該トリフルオロメタンスルホネート体を不活性溶媒中、1〜3当量の塩基存在下、1〜3当量の化合物(d)と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、化合物(I−d)が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、DMF、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。
なお、原料である化合物(d)は、市販品(アルドリッチ等)として得ることができる。
工程7:
化合物(I−d)を加水分解反応[実験化学講座 第4版 22(有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド),丸善,7頁(1992年)参照]に付すことにより、化合物(I−e)を得ることができる。
例えば、化合物(I−d)を1〜1000当量の水を含む溶媒中、1〜10当量の塩基存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−e)が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
工程8:
化合物(I−d)を還元反応[新実験化学講座 第4版 15(酸化と還元II),丸善,158頁〜179頁(1977年)参照]に付すことにより、化合物(I−f)を得ることができる。
例えば、化合物(I−d)を不活性溶媒中、1〜3当量の例えばLAH等の還元剤の存在下、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−f)を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、トルエン等があげられる。
製造法5
化合物(I)のうち、R1がカルバモイル、シアノまたはアミノである化合物(I−h)、化合物(I−i)または化合物(I−j)は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
(式中、n、R2、R3およびR4は、それぞれ前記と同義である)
工程9:
特開平10−231289号公報、特開平8−3144号公報、WO 95/10505等に記載の方法またはそれらに準じて得られる化合物(I−g)のカルボキシル基をクロロカルボニル基に変換し、この酸塩化物をアンモニア水で処理することにより、化合物(I−h)を得ることができる(特開平10−231289号公報等参照)。
例えば、化合物(I−g)を例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、1〜10当量の塩素化剤と、0℃から用いる溶媒または塩素化剤の沸点の間の温度で、5分間〜24時間反応させることにより、酸クロリドに変換することができる。用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
次いで、この酸クロリドを不活性溶媒中、1〜5当量のアンモニア水で、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−h)が得られる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、THF、トルエン、DMF、ジメチルスルホキシド等があげられる。
工程10:
化合物(I−h)を例えば塩素化剤等で処理することにより、化合物(I−i)を得ることができる[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.),70巻,3315頁(1948年)参照]。
例えば、化合物(I−h)を1〜10当量の塩素化剤中、0℃から用いる塩素化剤の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−i)が得られる。
塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
工程11:
化合物(I−h)のカルバモイル基を例えば次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等で処理することにより、化合物(I−j)を得ることができる[ホフマン転位(Hofmann転位);実験化学講座 第4版 20(有機合成II アルコール・アミン),丸善,304頁(1991年)参照]。
例えば、化合物(I−h)をプロトン性極性溶媒中、1〜5当量の次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等と、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間処理することにより、化合物(I−j)が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール等があげられる。
製造法6
化合物(I)のうち、R1がメトキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルまたはメチルである化合物は、それぞれ製造法2の工程3および工程5に記載の方法またはそれらに準じて、製造法5で用いた原料化合物(I−g)から製造することもできる。
製造法7
化合物(I)は上記製造法1〜6に記載の方法以外にも、例えば以下に示す方法により製造することができる。
例えば、化合物(I)のうち、R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、YおよびR9はそれぞれ前記と同義である)、ヒドロキシ、ハロゲン、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノである化合物は、例えば特開平8−3144号公報、WO 95/10505等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
また、化合物(I)のうち、R2とR3がそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成する化合物は、例えばバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorg.Med.Chem.Lett.),8巻,307頁(1998年)、特開平6−306079号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
化合物(I)、中間体および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版(Comprehensive Organic Transformations,second edition)、ラロック(R.C.Larock)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)等に記載の方法]等によっても行うことができる。
さらに、上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
なお、化合物(IA)に関しても上記化合物(I)と同様に製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)または(IA)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明のPDE10A阻害剤に使用することができる。
化合物(I)または(IA)の塩を取得したいとき、化合物(I)または(IA)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または(IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)または(IA)およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のPDE10阻害剤に使用することができる。
本発明によって得られる化合物(IA)の具体例を第1表〜第3表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
本発明のPDE阻害剤には上記第1表〜第3表にあげた化合物が使用されるが、それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第4表に示す。ただし、本発明に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について実験例により具体的に説明する。
試験例1:PDE10A活性阻害作用([3H]cAMP分解阻害試験)
配列番号1および配列番号2に記載された塩基配列を有するそれぞれのDNAをプライマーとして、ヒト腎臓cDNAを鋳型としてPCRを行い、増幅された断片を含有するプラスミドを作製した。該プラスミドを制限酵素PstIおよびXbaIで切断し、0.7kbのPstI−XbaI断片を取得した。
一方、GenBank,ACCESSION WO4835のESTクローン(コスモ・バイオ,東京)を制限酵素KpnIおよびPstIで切断し、1.5kbのKpnI−PstI断片を取得した。
得られた、0.7kbのPstI−XbaI断片と1.5kbのKpnI−PstI断片を、pBluescriptII KS(−)(STRATAGENE,La Jolla,CA,USA)のKpnI−XbaIサイトにサブクローニングし、PDE10Aの触媒領域を完全に含むcDNA断片を有するプラスミドを構築した。続いて、該プラスミドを制限酵素KpnIおよびNotIで切断し、2.2kbのKpnI−NotI断片を取得した。
得られた、2.2kbのKpnI−NotI断片と、配列番号3および配列番号4に記載された塩基配列を有する合成DNAにより作製したBamHI−KpnI切断面を有するリンカーを、pVL1393(PharMingen,San Diego,CA,USA)のBamHI−NotIサイトにサブクローニングし、バキュロウイルス作製用プラスミドを得た。該プラスミドには、メチオニン、FLAGタグおよびPDE10A[GenBank,ACCESSION NP_006652:ジーン(Gene),234巻,109頁(1999年)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),274巻,18438頁(1999年)]の64番目〜779番目のアミノ酸配列を有するペプチドが、この順に結合したペプチドをコードするDNAを含有している。
なお、上記遺伝子組み換え操作は、モレキュラー・クローニング 第2版 コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス ニューヨーク(Molecular Cloning,2nd edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)(1989年)に記載の方法に準じて行った。
PDE10Aの発現は、昆虫細胞を用い、バキュロウイルス発現ベクターシステムマニュアル(PharMingen)に従って行った。昆虫細胞としてはSf9細胞(旭テクノグラス,東京)を用いた。本マニュアルに従って作製されたPDE10A発現用ウイルスを含む上清(co−transfection sup)をSf9細胞に感染させ、27℃で4日間培養した。細胞を回収し、リン酸緩衝液(PBS;phosphate−buffered saline)で洗浄後、抽出液[20mmol/Lトリスアセテート(Tris−acetate)(pH7.5)、2mmol/L MgCl2、1mmol/Lジチオスレイトール、1mmol/Lエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、0.25mol/Lスクロース(sucrose)、250unit/mLアプロチニン、40μg/mLフッ化フェニルメチルスルホニル、1μg/mLペプスタチンA]に懸濁した。超音波破砕機(TOMY model UR−200R,TOMY,東京)を用い、氷中にて最高出力で5秒間×5回の条件により細胞を破壊した。可溶性画分を10000rpm、4℃、30分間の遠心により取得し、得られた可溶性画分をPDE活性測定に用いた。
PDE活性は、メソッズ・イン・エンザイモロジィ(Methods Enzymol.),159巻,457頁(1988年)に記載の方法に従って測定した。
[3H]cAMPを基質として、300μLの50mmol/L N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(N,N−bis(2−hydroxyethyl)−2−aminoethanesulfonic acid)(pH7.2)、1mmol/L MgCl2、0.1mmol/Lエチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(ethylene glycol−bis(β−aminoethylether)−N,N,N’,N’−tetraacetic acid;EGTA)を含む反応液中で酵素反応を行った。基質濃度は、0.2μmol/Lとした。酵素希釈液95μLに、試験化合物5μL(DMSO溶液)および基質溶液200μLを添加し、30℃で20分間インキュベートした後、HClを添加して反応を停止した。反応生成物(5’−AMP)を5’−ヌクレオチダーゼによってアデノシンに変換し、DEAE−Sephadex A−25カラム(Amersham Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)で未反応物と分離した。溶出液をシンチレーションバイアルに移し、ウルチマゴールド(Packard Instrument,Meriden,CT,USA)を6mL加え、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS6500,Beckman,東京)を用いて放射活性を2分間測定した。非触媒的水解量は酵素希釈液を添加しない場合の[3H]cAMP分解量とした。可溶性画分による分解量は全分解量から非触媒的水解量を差し引くことにより求めた。試験化合物の[3H]cAMP分解阻害活性を、[3H]cAMP分解阻害率(%)および[3H]cAMP分解を50%阻害する濃度(IC50)として第5表に示す。
試験例2:6−ヒドロキシドパミン(6−OHDA)処置ラットにおけるハイパーキネジアに対する作用試験
齧歯類は、6−OHDAにより片側黒質−線条体を破壊すると破壊側の線条体内ドパミン受容体の感受性が亢進し、これにL−ドーパ(L−DOPA)等のドパミン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こす。この動物モデルは、長い間パーキンソン病の優れた実験モデルとして位置づけられており、パーキンソン病治療薬の探索研究に用いられている[ニューロロジー・アンド・ニューロバイオロジー(Neurol.Neurobiol.),33巻,1頁(1987年)]。また、6−OHDA処置ラットへのL−DOPAの反復投与は、パーキンソン病治療薬L−DOPAの長期投与によって引き起こされる副作用であるジスキネジアの類似のモデルであると考えられている[エクスペリメンタル・ニューロロジー(Exp.Neurol.),151巻,334頁(1998年)]。
本試験では、6週齢の雄性ラット(系統名Crj:CD(SD)IGS)を、日本チャールスリバーより購入し、6日間の馴化飼育の後に使用した。ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔(40mg/kg、腹腔内投与)後、0.05%アスコルビン酸を含有する生理食塩水2μLに6−ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩(6−OHDA hydrobromide)8μgを溶解した調製液を内側前脳束に3分間かけて注入することにより、片側黒質−線条体神経を破壊した。なお、ノルアドレナリンニューロンを保護する目的で、手術30分前にデシプラミン塩酸塩25mg/kgを腹腔内投与した。
6−OHDAを注入して7日後、ラットにドパミン作動薬であるアポモルフィン0.1mg/kgを皮下投与し、回転行動が認められた個体を破壊が成功したパーキンソン病モデルラットとして、以下の試験に使用した。
アポモルフィン投与後14日間休薬させた後、ラットにL−DOPAおよびベンセラジドをそれぞれ100mg/kg、25mg/kgの投与量で経口投与してハイパーキネジアを惹起させた。この際、投与直後から60分間の回転数を測定し、その回転数の結果をもとに、群間における回転数の平均値に統計的有意差が無いよう、一群の例数が8になるようにラットをA群およびB群に割り付けた。回転数の測定には、自動回転行動測定装置を用い、180度回転した場合を1カウントと判定した。結果、A群における60分間の平均回転数は1389±196であり、B群では1396±212であった。
群を割り付けた7日後に、同様に60分間の回転数の測定を行った。A群にはベヒクル(0.5%メチルセルロース水溶液)を腹腔内投与し、B群には試験化合物を50mg/kgの投与量で腹腔内に投与した。その直後に、AおよびB群にL−DOPA30mg/kgおよびベンセラジド7.5mg/kgを経口投与し、5分間毎に60分間の回転数を測定した。
ベヒクル投与群(A群)においては、60分間の総回転数は1298±193回転であった。一方、化合物12を投与した群(B群)では48±20回転であった。ベヒクル投与群と試験化合物投与群の総回転数を、student’st testによって統計学的に比較検討した結果、この差は危険率0.1%未満で有意な差であった。
以上の結果から、化合物(I)を投与することにより、6−OHDA処置ラットにおけるハイパーキネジアが抑制されることが明らかとなった。すなわち、化合物(I)を含めPDE10A阻害剤はジスキネジアを軽減させることができると考えられる。
試験例3:細胞増殖抑制作用
生体外細胞増殖アッセイ{3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム ブロミド[3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide(MTT)]−系比色アッセイ[Leukemia,7巻、1637頁、(1993年)]}を用いて、MDA−MB−231(ヒト乳癌細胞;アメリカン タイプ カルチャーコレクション社製)を対象に化合物12の細胞増殖抑制作用を検討した。
MDA−MB−231(2.5×104個/mL、270μL)を48ウェルプレートに播種し、一晩培養した。なお、培養に際しては10%ウシ胎仔血清(ハイクローン社製)、0.05units/mLペニシリン(ギブコ社製)および0.05μg/mLストレプトマイシン(ギブコ社製)を含むLeibovitz’s L−15(ギブコ社製)を培地として使用した。0.1%ジメチルスルホキシド(DMSO;和光純薬工業製)を含む同培地に溶解した化合物12 30μLを各ウェルに添加した。3日間培養した後、30μLのMTT(同仁化学研究所製、PBSにて5mg/mLの濃度に調整)を各ウェルに添加した。4時間培養した後、900μLのDMSOを添加して細胞を溶解した。細胞の溶解液各200μLを96ウェルプレートに移し、蛍光強度OD590−630をAutomated microplate reader EL340(バイオテックインスツルメンツ社製)により測定した。細胞増殖の阻害率(%)は、化合物12(化合物12および0.1%DMSOを含む培地)を添加した群の蛍光強度(OD590−630)をOD(sample)、化合物を添加しない群(0.1%DMSOを含む培地のみを添加した群)の蛍光強度(OD590−630)をOD(control)、0.1%DMSOを含む同培地の蛍光強度(OD590−630)をOD(blank)として、下記の式から算出した。
化合物12はMDA−MB−231の増殖に対して、10μmol/Lで39%の抑制作用を示した。
本試験の結果から、化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、ヒト乳癌の治療薬として有効であることが示唆された。
以上のことから化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、PDE10A阻害作用を有しており、PDE10A機能亢進に由来する各種疾患[例えばパーキンソン病、振戦、ジスキネジア(L−DOPA誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、チック、トウレット症候群)、ハンチントン病、ジストニア、不安障害(パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安)、気分障害(うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害)、認知障害(失語症、失行、失認、譫妄、痴呆、健忘)、薬物の濫用やその使用中止に伴う情動的障害、精神分裂病およびその関連障害(短期精神病性障害、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想障害)、脳血管疾患(一過性脳虚血性発作(TIA)、虚血性発作、頭蓋内出血、クモ膜下出血)、頭部外傷、性機能不全(勃起機能不全)、糖尿病、虚血性心疾患(狭心症、急性冠症候群、陳旧性心筋梗塞)、腎疾患(急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎)、末梢脈管疾患(末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎、レイノー病とレイノー現象、肢端チアノーゼ、先(肢)端紅痛症)、高血圧、尿失禁(一過性尿失禁、恒常性尿失禁)、自己免疫疾患(慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、多発性硬化症、乾癬)、肺疾患(慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、喘息)、アレルギー性疾患(かゆみ、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎)、消化器疾患、骨粗鬆症、避妊、痛み(急性術後疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群)、悪性腫瘍等]に有用であると考えられる。
化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物(I)もしくは化合物(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。その投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人、1日当り1〜900mg、好ましくは1〜200mgを、3〜4回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
以下に、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明する。ただし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)において、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
参考例1:2−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物A)
5−フルオロイサチン2.33g(14.08mmol)および4−ブロモプロピオフェノン2.00g(9.39mmol)をエタノール24mLに溶解し、6mol/L水酸化カリウム水溶液24mLを加え、終夜加熱還流した。反応終了後、水150mLおよびジエチルエーテル39mLを加え、分液した。得られた水層を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加えた。析出した結晶を濾取し、水20mLで洗浄することにより標題化合物(化合物A)3.27gを白色結晶として得た(収率97%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.78−7.68(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.49(dd,J=2.7,9.9Hz,1H),3.4(brs,1H),2.39(s,3H)
Mass(m/z):359(M−−1),361(M−+1)
IR(KBr):1620,1595,1504,1392,1244,1194,1012,991,831cm−1
融点:>300℃
参考例2:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル)−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物C)
参考例1で得られた化合物A 100mg(0.28mmol)、2−ビフェニルホウ酸66mg(0.34mmol)およびビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド22mg(0.03mmol)をエタノール4mLに溶解し、トリエチルアミン0.12mL(0.83mmol)を加え、90℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液50mL、ジエチルエーテルを加えて洗浄した。水層を濾過した後、濾液を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が中性になるまでゆっくりと滴下した。析出した結晶を濾取し、DMF−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物C)70mgを白色粉末として得た(収率58%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.70(dt,J=3.0,9.2Hz,1H),7.51−7.45(m,8H),7.29−7.17(m,7H),2.36(s,3H)
Mass(m/z):434(M+1)
IR(KBr):3100,2500,1718,1626,1504,1475,1284,1238,1192,1007,989,829,750,702cm−1
融点:>300℃
参考例2と同様にして、対応するホウ酸試薬を用いて以下参考例3〜8を実施し、化合物D〜FおよびH〜Jを得た。
参考例3:6−フルオロ−2−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物D)
収率:70%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.76−7.60(m,5H),7.49(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),7.41−7.36(m,2H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.48(s,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1626,1599,1506,1489,1234,1190,1028,746,737cm−1
融点:293−295℃
参考例4:6−フルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物E)
収率:42%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.73−7.66(m,5H),7.50(dd,J=2.7,9.7Hz,1H),7.25(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.22−7.17(m,2H),3.80(s,3H),2.47(s,3H)
Mass(m/z):406(M+1)
IR(KBr):1707,1626,1495,1392,1252,1236,1190,1041,721cm−1
融点:>300℃
参考例5:2−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物F)
収率:69%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.72(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.65−7.57(m,4H),7.48(dd,J=2.7,9.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.38(s,3H)
Mass(m/z):418(M+1)
IR(KBr):2931,2839,1709,1701,1608,1579,1498,1302,1282,1246,1236,1205,1030,821cm−1
融点:>300℃
参考例6:6−フルオロ−3−メチル−2−(2’−メチルビフェニル−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物H)
収率:65%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;茶色粒状晶)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.74−7.67(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.52−7.41(m,2H),7.32−7.26(m,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)
Mass(m/z):372(M+1)
IR(KBr):2990,1714,1709,1504,1485,1387,1236,1192,858,825,752,716cm−1
融点:260℃(分解)
参考例7:2−(2’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物I)
収率:23%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.75−7.61(m,5H),7.48(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),7.42−7.30(m,2H),7.15−7.00(m,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):402(M+1)
IR(KBr):1626,1487,1394,1236,1043,754cm−1
融点:225−227℃
参考例8:6−フルオロ−2−(2’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物J)
収率:90%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):9.99(s,1H),8.07(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.97(dd,J=1.1,9.2Hz,1H),7.83−7.78(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.68−7.55(m,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):386(M+1)
IR(KBr):1703,1693,1238,1196,1097,991,858,769,756,719cm−1
融点:>300℃
参考例9:6−フルオロ−2−(2’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物K)
参考例8で得られた化合物J 300mg(0.78mmol)をメタノール20mLに溶解し、この溶液へ水0.5mLに溶解した水素化ホウ素ナトリウム12mg(0.31mmol)を室温下で、ゆっくりと滴下した。反応混合物を60℃で2時間加熱還流後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液2mLを加え、1時間攪拌した。溶媒を留去した後、水50mLを加え、さらに2mol/Lの塩酸を液性が中性になるまで加えた。析出した結晶を濾取し標題化合物(化合物K)174mgを白色粉末として得た(収率58%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.7,9.4Hz,1H),7.77−7.68(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.63−7.52(m,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.45−7.31(m,3H),5.21(brs,1H),4.48(s,2H),2.48(s,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1620,1504,1356,1296,1248,1196,831cm−1
融点:258−260℃
参考例10:6−フルオロ−3−メチル−2−[2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチルビフェニル−4−イル]キノリン−4−カルボン酸(化合物L)
参考例8で得られた化合物J 400mg(1.03mmol)をジクロロメタン7mLに溶解し、フェニルピペラジン0.24mL(1.57mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム308mg(1.45mmol)および酢酸0.5mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物に水100mLを加え、クロロホルム200mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール、DMF−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物L)447mgを白色粉末として得た(収率81%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.74−7.58(m,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.49(dd,J=2.7,10.0Hz,1H),7.45−7.34(m,3H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),6.89(d,J=7.3Hz,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),3.59(s,2H),3.10(t,J=4.3Hz,4H),2.52(t,J=4.3Hz,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):532(M+1)
IR(KBr):1599,1498,1396,1338,1234,1184,837,768cm−1
融点:189−190℃
参考例10と同様にして、対応するアミンを用いて以下参考例11〜12を実施し、化合物M〜Nを得た。
参考例11:6−フルオロ−3−メチル−2−(2’−モルホリノメチルビフェニル−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物M)
収率:80%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;うす黄色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.56−7.48(m,2H),7.43−7.32(m,3H),3.55(t,J=4.3Hz,4H),3.50(s,2H),2.49(s,3H),2.34(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):457(M+1)
IR(KBr):1626,1604,1601,1495,1385,1333,1230,1186,1134,987,829,750cm−1
融点:163−165℃
参考例12:6−フルオロ−3−メチル−2−[2’−(フェニルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン−4−カルボン酸(化合物N)
収率:64%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.54−7.48(m,2H),7.40−7.36(m,3H),7.00(t,J=8.4Hz,2H),6.48(t,J=8.4Hz,2H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.21(s,2H),2.45(s,3H)
Mass(m/z):463(M+1)
IR(KBr):1716,1624,1616,1602,1558,1508,1238,1191,750cm−1
融点:222−224℃
参考例13:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボキサミド(化合物O)
参考例2で得られた化合物C 615mg(1.42mmol)を、氷冷した塩化チオニル6mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にTHF20mLを加え、氷冷下でアンモニア水5mLをゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=100/10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物O)270mg(0.625mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率44%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):8.11(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.55−7.41(m,7H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.26−7.24(m,4H),6.15(brs,1H),5.90(brs,1H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):433(M+1)
IR(KBr):1684,1668,1626,1497,1398,1234,831,748cm−1
融点:243−246℃
参考例14:4−アミノ−6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物P)
氷冷した17%水酸化カリウム水溶液1.6mLに、臭素0.046mL(0.90mmol)および参考例13で得られる化合物O 300mg(0.69mmol)を順次加えた。溶液が均一化した後に、70℃で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で、酢酸を加え液性を酸性に調整し、引き続き2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で液性を中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール−水混合溶媒で再結晶することで、標題化合物(化合物P)117mg(0.29mmol)を白色結晶として得た(収率42%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):8.03(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.49−7.32(m,5H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.27−7.19(m,6H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),4.62(brs,2H),2.17(s,3H)
Mass(m/z):405(M+1)
IR(KBr):1641,1633,1502,1377,1203,1009,850,833,748cm−1
融点:227−229℃
参考例2と同様にして、後述する実施例21で得られる化合物Bとそれぞれ対応するホウ酸試薬を用いて以下実施例1〜9を実施し、化合物1〜9を得た。
実施例1:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物1)
収率:48%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色結晶)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.96(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.61(dt,J=2.7,8.4Hz,1H),7,51(d,J=3.0Hz,2H),7.51−7.40(m,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=3.0Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.32−7.17(m,3H),5.35(t,J=5.7Hz,1H),4.94(d,J=5.7Hz,2H),2.42(s,3H)
Mass(m/z):420(M+1)
IR(KBr):3156,1626,1500,1473,1354,1190,1004,831,748,702cm−1
融点:121−123℃
実施例2:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−2−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン(化合物2)
収率:42%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.3Hz,1H),7.66−7.57(m,5H),7.41−7.35(m,2H),7.17−7.05(m,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.92(s,3H)
Mass(m/z):374(M+1)
IR(KBr):1502,1495,1238,1190,1005,829,750cm−1
融点:178−179℃
実施例3:2−(2’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物3)
収率:45%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.67−7.57(m,1H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.42−7.32(m,2H),7.15−7.03(m,2H),5.39(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1502,1487,1435,1236,1192,1045,1005,750cm−1
融点:140−143℃
実施例4:2−(3’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物4)
収率:51%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.32−7.26(m,3H),6.95(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),5.39(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),2.50(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1604,1581,1504,1485,1300,1209,1190,1053,850,843,781cm−1
融点:199−200℃
実施例5:2−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物5)
収率:70%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,7.2Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.71−7.65(m,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1604,1498,1481,1354,1248,1201,1047,829cm−1
融点:211−212℃
実施例6:6−フルオロ−2−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物6)
収率:90%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.3Hz,1H),7.73−7.63(m,4H),7.51−7.42(m,1H),7.40−7.31(m,4H),5.40(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):362(M+1)
IR(KBr):1485,1238,1194,1007,827,748cm−1
融点:202−204℃
実施例7:6−フルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物7)
収率:72%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.98(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.63−7.58(m,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28−7.13(m,3H),5.37(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):392(M+1)
IR(KBr):1495,1255,1236,1178,1043,1036,1005,843,829cm−1
融点:202−203℃
実施例8:2−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物8)
収率:55%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.7,8.9Hz,1H),7.98(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.66−7.50(m,5H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):404(M+)
IR(KBr):1608,1497,1238,1209,1162,1053,1030,1005,833cm−1
融点:205−207℃
実施例9:6−フルオロ−2−(2’−ホルミルビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物9)
収率:95%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):10.00(s,1H),8.10−7.95(m,3H),7.81(dd,J=6.2,7.3Hz,1H),7.66−7.63(m,3H),7.65(m,4H),5.41(t,J=5.4Hz,1H),5.00(d,J=5.4Hz,2H),2.54(s,3H)
Mass(m/z):372(M+1)
IR(KBr):1693,1597,1504,1446,1236,1194,1005,829,750cm−1
融点:192−194℃
参考例10と同様にして、実施例9で得られる化合物9とそれぞれ対応するアミン試薬を用いて操作を実施し、化合物10,11,13および化合物12、14の遊離塩基を得た。
実施例10:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(メチルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物10)
収率:11%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.07(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.69−7.53(m,2H),7.44−7.31(m,3H),5.41(t,J=4.6Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,2H),3.71(s,2H),2.51(s,3H),2.29(s,3H)
Mass(m/z):387(M+1)
IR(KBr):1610,1336,1250,1199,1024,1005cm−1
融点:193−195℃
実施例11:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物11)
収率:52%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.06(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,10.8Hz,1H),7.67−7.56(m,5H),7.44−7.30(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.4Hz,1H,6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),5.38(d,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.09(t,J=4.3Hz,4H),2.49(s,3H),2.47(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):518(M+1)
IR(KBr):1599,1504,1497,1452,1352,1228,1189,1007,831,764cm−1
融点:154−156℃
実施例12:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−(2’−モルホリノメチルビフェニル−4−イル)キノリン・2塩酸塩(化合物12)
参考例10と同様にして得られた化合物12の遊離塩基に対し、338μL(1.35mmol)の4mol/L塩酸・酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去した後、残渣をエタノールで再結晶することで、標題化合物(化合物12)91mg(0.176mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率65%)。
1H NMR(遊離塩基として)(δ ppm,DMSO−d6):8.08(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),8.00(dd,J=2.6,11.1Hz,1H),7.67−7.54(m,6H),7.40−7.33(m,3H),5.39(t,J=4.6Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,2H),3.54(t,J=4.3Hz,4H),3.45(s,2H),2.52(s,3H),2.30(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):443(M+)
IR(KBr):1614,1261,1250,1124,1024,1018,1007,858,849,767cm−1
融点:190−192℃
実施例13:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(フェニルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物13)
収率:37%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.06(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,11.3Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.60−7.51(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.40−7.34(m,3H),7.00(t,J=7.6Hz,2H),6.51−6.48(m,1H),6.48(t,J=8.6Hz,2H),6.15(t,J=4.1Hz,1H),5.39(t,J=4.6Hz,1H),4.98(t,J=4.6Hz,2H),4.21(d,J=4.1Hz,2H),2.51(s,3H)
Mass(m/z):449(M+1)
IR(KBr):1601,1508,1504,1477,1361,1275,1196,1014,1005,837,746cm−1
融点:201−202℃
実施例14:6−フルオロ−2−{2’−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチルビフェニル−4−イル}−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン・2塩酸塩(化合物14)
参考例10と同様にして得られた化合物14の遊離塩基に対し、実施例12と同様の操作を施すことにより化合物14を得た。
収率:37%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(遊離塩基として)(δ ppm,DMSO−d6):8.07(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.67−7.50(m,2H),7.58(m,4H),7.42−7.29(m,3H),4.99(s,2H),3.70(s,2H),3.42(t,J=5.9Hz,2H),2.54(t,J=5.9Hz,2H),2.51(s,3H)
Mass(m/z):417(M+1)
IR(KBr):2340,1608,1578,1508,1458,1336,1252,1203cm−1
融点:203−205℃
実施例15:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボン酸メチル(化合物15)
参考例1で得られた化合物C 420mg(0.97mmol)を氷冷した塩化チオニル6mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にTHF20mLを加え、氷冷下でメタノール5mLをゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、メタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物15)136mg(0.304mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率31%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.72(dd,J=2.7,9.2Hz,1H),7.53−7.43(m,7H),7.29−7.16(m,7H),4.06(s,3H),2.33(s,3H)
Mass(m/z):448(M+1)
IR(KBr):1734,1699,1653,1558,1540,1522,1508,1473,1458,1223,750cm−1
融点:164−165℃
実施例16:4−アセチル−6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物16)
アルゴン気流下、実施例15で得られた化合物15 136mg(0.304mmol)をTHF10mLに溶解し、−78℃に冷却した後、1.03mol/Lメチルリチウムのジエチルエーテル溶液0.89mL(0.91mmol)をゆっくりと加えた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液2mLを加え、室温まで昇温した後、水100mLを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶することにより、標題化合物(化合物16)85mg(0.198mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率65%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.70(dt,J=3.0,9.2Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,2H),7.51−7.38(m,5H),7.25(d,J=7.7Hz,2H),7.29−7.16(m,5H),2.69(s,3H),2.27(s,3H)
Mass(m/z):432(M+1)
IR(KBr):1708,1234,1200,1007,831,779,766,748cm−1
融点:75−77℃
実施例17:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボニトリル(化合物17)
塩化ホスホリル10mLに、参考例13で得られる化合物O 300mg(0.65mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応終了後、塩化ホスホリルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣に水100mLを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を液性が中性になるまで加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物17)95mg(0.23mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率35%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.25(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.82(dt,J=3.0,8.9Hz,1H),7.75(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.55−7.47(m,4H),7.29−7.24(m,3H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.20−7.19(m,2H),2.63(s,3H)
Mass(m/z):415(M+1)
IR(KBr):2230,1238,1194,989,835,766cm−1
融点:153−155℃
実施例18:3,4−ジメチル−6−フルオロ−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物18)
実施例1で得られた化合物1 250mg(0.60mmol)を氷冷した塩化チオニル10mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にDMF5mLを加え、室温下で水素化ホウ素ナトリウム30mg(0.72mmol)をゆっくりと加え、30分間攪拌した。反応終了後、2mol/L塩酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加え、さらに水100mLを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物18)152mg(0.38mmol)を白色結晶として得た(収率63%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.09(dd,J=5.6,9.2Hz,1H),7.61(dd,J=2.6,10.5Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.51−7.37(m,4H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.28−7.20(m,6H),2.62(s,3H),2.35(s,3H)
Mass(m/z):404(M+1)
IR(KBr):1498,1473,1234,1188,1005,746cm−1
融点:194−195℃
実施例19:6−フルオロ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−カルボン酸メチル(化合物19)
WO 97/00074に記載の方法で合成した化合物G 330mg(1.40mmol)およびピリジン125μL(1.54mmol)を氷冷したジクロロメタン10mLに加え、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物264μL(1.54mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水100mLを加えた後、ジクロロメタン200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリル45mLを加え、2−メトキシフェニルピペラジン296mg(1.54mmol)およびトリエチルアミン390mL(2.80mmol)を順次加え、2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、ジクロロメタン100mL、水100mLを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物19)206mg(0.50mmol)を白色結晶として得た(36%収率)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):7.86(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.35(dt,J=2.7,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=2.7,10.0Hz,2H),7.06−6.89(m,4H),4.06(s,3H),3.90(s,3H),3.48(t,J=4.3Hz,4H),3.28(t,J=4.3Hz,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):410(M+1)
IR(KBr):2831,2821,1736,1593,1566,1504,1454,1435,1412,1369,1261,1155,1142,1036,1022,1011,752cm−1
融点:128−129℃
実施例20:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルキノリン(化合物20)
LAH 122mg(3.21mmol)を氷冷したTHF20mLに加え、実施例19で得られる化合物19 580mg(1.40mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、水122μL、15%水酸化ナトリウム水溶液122μLおよび水366μLを順次加えた後、室温まで昇温し、30分間攪拌した。析出した結晶を濾別し、濾液に水100mLを加え、ジクロロメタン200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物20)126mg(0.33mmol)を白色結晶として得た(収率24%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):7.86(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.66(dd,J=2.6,10.8Hz,1H),7.33(dt,J=2.6,9.2Hz,2H),7.05−6.89(m,4H),5.07(d,J=5.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.45(t,J=4.0Hz,4H),3.28(t,J=4.0Hz,4H),2.55(s,3H)
Mass(m/z):382(M+1)
IR(KBr):1500,1408,1240,1223,1028,1016,833,754cm−1
融点:190−191℃
実施例21:2−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物21)
アルゴン気流下、DMF5mLとジクロロメタン9mLの混合液を−20℃に冷却し、オキサリルクロリド1.92mL(20.73mmol)のジクロロメタン6mL溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと加えた。20分後、反応混合物に参考例1で得られる化合物A3.39g(9.42mmol)をDMF5mLに溶解した溶液およびN−メチルモルホリン2.07mL(18.84mmol)を、それぞれ順次滴下漏斗にてゆっくりと加えた。反応混合物を−20℃で20分間攪拌後、ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物2.54g(18.81mmol)およびN−メチルモルホリン2.07mL(18.84mmol)を加え、室温まで昇温し、2時間攪拌した。析出した結晶を採取し、水20mLで洗浄後、イソプロピルアルコール200mLに懸濁させた。懸濁液を50℃まで加温した後に、水素化ホウ素ナトリウム1.24g(33.04mmol)を水2mLに溶解した溶液を、ゆっくりと滴下した。50℃で1時間攪拌後、室温まで攪拌放冷し、析出した結晶を濾取することにより標題化合物(化合物21)1.52g(4.39mmol)を白色結晶として得た(収率47%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.03(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.97(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),7.62(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.95(d,J=5.4Hz,2H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):347(M++2),345(M+)
IR(KBr):1626,1489,1361,1238,1193,1003,831cm−1
融点:222−224℃
製剤例1:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物12 20 mg
ラクトース 143.4mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
製剤例2:カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
処方 化合物1 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120 mg
製剤例3:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物19 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)において、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
参考例1:2−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物A)
5−フルオロイサチン2.33g(14.08mmol)および4−ブロモプロピオフェノン2.00g(9.39mmol)をエタノール24mLに溶解し、6mol/L水酸化カリウム水溶液24mLを加え、終夜加熱還流した。反応終了後、水150mLおよびジエチルエーテル39mLを加え、分液した。得られた水層を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加えた。析出した結晶を濾取し、水20mLで洗浄することにより標題化合物(化合物A)3.27gを白色結晶として得た(収率97%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.78−7.68(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.49(dd,J=2.7,9.9Hz,1H),3.4(brs,1H),2.39(s,3H)
Mass(m/z):359(M−−1),361(M−+1)
IR(KBr):1620,1595,1504,1392,1244,1194,1012,991,831cm−1
融点:>300℃
参考例2:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル)−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物C)
参考例1で得られた化合物A 100mg(0.28mmol)、2−ビフェニルホウ酸66mg(0.34mmol)およびビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド22mg(0.03mmol)をエタノール4mLに溶解し、トリエチルアミン0.12mL(0.83mmol)を加え、90℃で約2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液50mL、ジエチルエーテルを加えて洗浄した。水層を濾過した後、濾液を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が中性になるまでゆっくりと滴下した。析出した結晶を濾取し、DMF−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物C)70mgを白色粉末として得た(収率58%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.70(dt,J=3.0,9.2Hz,1H),7.51−7.45(m,8H),7.29−7.17(m,7H),2.36(s,3H)
Mass(m/z):434(M+1)
IR(KBr):3100,2500,1718,1626,1504,1475,1284,1238,1192,1007,989,829,750,702cm−1
融点:>300℃
参考例2と同様にして、対応するホウ酸試薬を用いて以下参考例3〜8を実施し、化合物D〜FおよびH〜Jを得た。
参考例3:6−フルオロ−2−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物D)
収率:70%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.76−7.60(m,5H),7.49(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),7.41−7.36(m,2H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.48(s,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1626,1599,1506,1489,1234,1190,1028,746,737cm−1
融点:293−295℃
参考例4:6−フルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物E)
収率:42%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.73−7.66(m,5H),7.50(dd,J=2.7,9.7Hz,1H),7.25(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.22−7.17(m,2H),3.80(s,3H),2.47(s,3H)
Mass(m/z):406(M+1)
IR(KBr):1707,1626,1495,1392,1252,1236,1190,1041,721cm−1
融点:>300℃
参考例5:2−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物F)
収率:69%(酢酸エチルで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.72(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.65−7.57(m,4H),7.48(dd,J=2.7,9.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.38(s,3H)
Mass(m/z):418(M+1)
IR(KBr):2931,2839,1709,1701,1608,1579,1498,1302,1282,1246,1236,1205,1030,821cm−1
融点:>300℃
参考例6:6−フルオロ−3−メチル−2−(2’−メチルビフェニル−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物H)
収率:65%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;茶色粒状晶)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.74−7.67(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.52−7.41(m,2H),7.32−7.26(m,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)
Mass(m/z):372(M+1)
IR(KBr):2990,1714,1709,1504,1485,1387,1236,1192,858,825,752,716cm−1
融点:260℃(分解)
参考例7:2−(2’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物I)
収率:23%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.75−7.61(m,5H),7.48(dd,J=2.4,9.7Hz,1H),7.42−7.30(m,2H),7.15−7.00(m,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):402(M+1)
IR(KBr):1626,1487,1394,1236,1043,754cm−1
融点:225−227℃
参考例8:6−フルオロ−2−(2’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物J)
収率:90%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):9.99(s,1H),8.07(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.97(dd,J=1.1,9.2Hz,1H),7.83−7.78(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.68−7.55(m,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):386(M+1)
IR(KBr):1703,1693,1238,1196,1097,991,858,769,756,719cm−1
融点:>300℃
参考例9:6−フルオロ−2−(2’−ヒドロキシメチルビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン−4−カルボン酸(化合物K)
参考例8で得られた化合物J 300mg(0.78mmol)をメタノール20mLに溶解し、この溶液へ水0.5mLに溶解した水素化ホウ素ナトリウム12mg(0.31mmol)を室温下で、ゆっくりと滴下した。反応混合物を60℃で2時間加熱還流後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液2mLを加え、1時間攪拌した。溶媒を留去した後、水50mLを加え、さらに2mol/Lの塩酸を液性が中性になるまで加えた。析出した結晶を濾取し標題化合物(化合物K)174mgを白色粉末として得た(収率58%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.7,9.4Hz,1H),7.77−7.68(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.63−7.52(m,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.45−7.31(m,3H),5.21(brs,1H),4.48(s,2H),2.48(s,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1620,1504,1356,1296,1248,1196,831cm−1
融点:258−260℃
参考例10:6−フルオロ−3−メチル−2−[2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチルビフェニル−4−イル]キノリン−4−カルボン酸(化合物L)
参考例8で得られた化合物J 400mg(1.03mmol)をジクロロメタン7mLに溶解し、フェニルピペラジン0.24mL(1.57mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム308mg(1.45mmol)および酢酸0.5mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物に水100mLを加え、クロロホルム200mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール、DMF−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物L)447mgを白色粉末として得た(収率81%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.74−7.58(m,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.49(dd,J=2.7,10.0Hz,1H),7.45−7.34(m,3H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),6.89(d,J=7.3Hz,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),3.59(s,2H),3.10(t,J=4.3Hz,4H),2.52(t,J=4.3Hz,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):532(M+1)
IR(KBr):1599,1498,1396,1338,1234,1184,837,768cm−1
融点:189−190℃
参考例10と同様にして、対応するアミンを用いて以下参考例11〜12を実施し、化合物M〜Nを得た。
参考例11:6−フルオロ−3−メチル−2−(2’−モルホリノメチルビフェニル−4−イル)キノリン−4−カルボン酸(化合物M)
収率:80%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;うす黄色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.14(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.56−7.48(m,2H),7.43−7.32(m,3H),3.55(t,J=4.3Hz,4H),3.50(s,2H),2.49(s,3H),2.34(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):457(M+1)
IR(KBr):1626,1604,1601,1495,1385,1333,1230,1186,1134,987,829,750cm−1
融点:163−165℃
参考例12:6−フルオロ−3−メチル−2−[2’−(フェニルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン−4−カルボン酸(化合物N)
収率:64%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.54−7.48(m,2H),7.40−7.36(m,3H),7.00(t,J=8.4Hz,2H),6.48(t,J=8.4Hz,2H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.21(s,2H),2.45(s,3H)
Mass(m/z):463(M+1)
IR(KBr):1716,1624,1616,1602,1558,1508,1238,1191,750cm−1
融点:222−224℃
参考例13:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボキサミド(化合物O)
参考例2で得られた化合物C 615mg(1.42mmol)を、氷冷した塩化チオニル6mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にTHF20mLを加え、氷冷下でアンモニア水5mLをゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=100/10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物O)270mg(0.625mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率44%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):8.11(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.55−7.41(m,7H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.26−7.24(m,4H),6.15(brs,1H),5.90(brs,1H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):433(M+1)
IR(KBr):1684,1668,1626,1497,1398,1234,831,748cm−1
融点:243−246℃
参考例14:4−アミノ−6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物P)
氷冷した17%水酸化カリウム水溶液1.6mLに、臭素0.046mL(0.90mmol)および参考例13で得られる化合物O 300mg(0.69mmol)を順次加えた。溶液が均一化した後に、70℃で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で、酢酸を加え液性を酸性に調整し、引き続き2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で液性を中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール−水混合溶媒で再結晶することで、標題化合物(化合物P)117mg(0.29mmol)を白色結晶として得た(収率42%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):8.03(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.49−7.32(m,5H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.27−7.19(m,6H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),4.62(brs,2H),2.17(s,3H)
Mass(m/z):405(M+1)
IR(KBr):1641,1633,1502,1377,1203,1009,850,833,748cm−1
融点:227−229℃
参考例2と同様にして、後述する実施例21で得られる化合物Bとそれぞれ対応するホウ酸試薬を用いて以下実施例1〜9を実施し、化合物1〜9を得た。
実施例1:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物1)
収率:48%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色結晶)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.96(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.61(dt,J=2.7,8.4Hz,1H),7,51(d,J=3.0Hz,2H),7.51−7.40(m,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=3.0Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.32−7.17(m,3H),5.35(t,J=5.7Hz,1H),4.94(d,J=5.7Hz,2H),2.42(s,3H)
Mass(m/z):420(M+1)
IR(KBr):3156,1626,1500,1473,1354,1190,1004,831,748,702cm−1
融点:121−123℃
実施例2:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−2−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−メチルキノリン(化合物2)
収率:42%(エタノール−水混合溶媒で再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.3Hz,1H),7.66−7.57(m,5H),7.41−7.35(m,2H),7.17−7.05(m,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.82(s,3H),2.92(s,3H)
Mass(m/z):374(M+1)
IR(KBr):1502,1495,1238,1190,1005,829,750cm−1
融点:178−179℃
実施例3:2−(2’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物3)
収率:45%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.67−7.57(m,1H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.42−7.32(m,2H),7.15−7.03(m,2H),5.39(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1502,1487,1435,1236,1192,1045,1005,750cm−1
融点:140−143℃
実施例4:2−(3’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物4)
収率:51%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.32−7.26(m,3H),6.95(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),5.39(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),2.50(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1604,1581,1504,1485,1300,1209,1190,1053,850,843,781cm−1
融点:199−200℃
実施例5:2−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物5)
収率:70%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,7.2Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.71−7.65(m,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
Mass(m/z):388(M+1)
IR(KBr):1604,1498,1481,1354,1248,1201,1047,829cm−1
融点:211−212℃
実施例6:6−フルオロ−2−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物6)
収率:90%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=3.0,11.3Hz,1H),7.73−7.63(m,4H),7.51−7.42(m,1H),7.40−7.31(m,4H),5.40(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):362(M+1)
IR(KBr):1485,1238,1194,1007,827,748cm−1
融点:202−204℃
実施例7:6−フルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物7)
収率:72%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.04(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.98(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.63−7.58(m,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28−7.13(m,3H),5.37(t,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):392(M+1)
IR(KBr):1495,1255,1236,1178,1043,1036,1005,843,829cm−1
融点:202−203℃
実施例8:2−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物8)
収率:55%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.05(dd,J=5.7,8.9Hz,1H),7.98(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.66−7.50(m,5H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.97(d,J=5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.52(s,3H)
Mass(m/z):404(M+)
IR(KBr):1608,1497,1238,1209,1162,1053,1030,1005,833cm−1
融点:205−207℃
実施例9:6−フルオロ−2−(2’−ホルミルビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物9)
収率:95%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):10.00(s,1H),8.10−7.95(m,3H),7.81(dd,J=6.2,7.3Hz,1H),7.66−7.63(m,3H),7.65(m,4H),5.41(t,J=5.4Hz,1H),5.00(d,J=5.4Hz,2H),2.54(s,3H)
Mass(m/z):372(M+1)
IR(KBr):1693,1597,1504,1446,1236,1194,1005,829,750cm−1
融点:192−194℃
参考例10と同様にして、実施例9で得られる化合物9とそれぞれ対応するアミン試薬を用いて操作を実施し、化合物10,11,13および化合物12、14の遊離塩基を得た。
実施例10:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(メチルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物10)
収率:11%(エタノールで再結晶;淡茶色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.07(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.69−7.53(m,2H),7.44−7.31(m,3H),5.41(t,J=4.6Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,2H),3.71(s,2H),2.51(s,3H),2.29(s,3H)
Mass(m/z):387(M+1)
IR(KBr):1610,1336,1250,1199,1024,1005cm−1
融点:193−195℃
実施例11:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物11)
収率:52%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.06(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,10.8Hz,1H),7.67−7.56(m,5H),7.44−7.30(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.4Hz,1H,6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),5.38(d,J=5.4Hz,1H),4.98(d,J=5.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.09(t,J=4.3Hz,4H),2.49(s,3H),2.47(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):518(M+1)
IR(KBr):1599,1504,1497,1452,1352,1228,1189,1007,831,764cm−1
融点:154−156℃
実施例12:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−(2’−モルホリノメチルビフェニル−4−イル)キノリン・2塩酸塩(化合物12)
参考例10と同様にして得られた化合物12の遊離塩基に対し、338μL(1.35mmol)の4mol/L塩酸・酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去した後、残渣をエタノールで再結晶することで、標題化合物(化合物12)91mg(0.176mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率65%)。
1H NMR(遊離塩基として)(δ ppm,DMSO−d6):8.08(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),8.00(dd,J=2.6,11.1Hz,1H),7.67−7.54(m,6H),7.40−7.33(m,3H),5.39(t,J=4.6Hz,1H),4.98(d,J=4.6Hz,2H),3.54(t,J=4.3Hz,4H),3.45(s,2H),2.52(s,3H),2.30(t,J=4.3Hz,4H)
Mass(m/z):443(M+)
IR(KBr):1614,1261,1250,1124,1024,1018,1007,858,849,767cm−1
融点:190−192℃
実施例13:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−[2’−(フェニルアミノ)メチルビフェニル−4−イル]キノリン(化合物13)
収率:37%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.06(dd,J=5.9,9.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,11.3Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.60−7.51(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.40−7.34(m,3H),7.00(t,J=7.6Hz,2H),6.51−6.48(m,1H),6.48(t,J=8.6Hz,2H),6.15(t,J=4.1Hz,1H),5.39(t,J=4.6Hz,1H),4.98(t,J=4.6Hz,2H),4.21(d,J=4.1Hz,2H),2.51(s,3H)
Mass(m/z):449(M+1)
IR(KBr):1601,1508,1504,1477,1361,1275,1196,1014,1005,837,746cm−1
融点:201−202℃
実施例14:6−フルオロ−2−{2’−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチルビフェニル−4−イル}−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン・2塩酸塩(化合物14)
参考例10と同様にして得られた化合物14の遊離塩基に対し、実施例12と同様の操作を施すことにより化合物14を得た。
収率:37%(エタノールで再結晶;白色粉末)
1H NMR(遊離塩基として)(δ ppm,DMSO−d6):8.07(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),7.99(dd,J=2.7,11.3Hz,1H),7.67−7.50(m,2H),7.58(m,4H),7.42−7.29(m,3H),4.99(s,2H),3.70(s,2H),3.42(t,J=5.9Hz,2H),2.54(t,J=5.9Hz,2H),2.51(s,3H)
Mass(m/z):417(M+1)
IR(KBr):2340,1608,1578,1508,1458,1336,1252,1203cm−1
融点:203−205℃
実施例15:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボン酸メチル(化合物15)
参考例1で得られた化合物C 420mg(0.97mmol)を氷冷した塩化チオニル6mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にTHF20mLを加え、氷冷下でメタノール5mLをゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、メタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物15)136mg(0.304mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率31%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.15(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.72(dd,J=2.7,9.2Hz,1H),7.53−7.43(m,7H),7.29−7.16(m,7H),4.06(s,3H),2.33(s,3H)
Mass(m/z):448(M+1)
IR(KBr):1734,1699,1653,1558,1540,1522,1508,1473,1458,1223,750cm−1
融点:164−165℃
実施例16:4−アセチル−6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物16)
アルゴン気流下、実施例15で得られた化合物15 136mg(0.304mmol)をTHF10mLに溶解し、−78℃に冷却した後、1.03mol/Lメチルリチウムのジエチルエーテル溶液0.89mL(0.91mmol)をゆっくりと加えた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液2mLを加え、室温まで昇温した後、水100mLを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶することにより、標題化合物(化合物16)85mg(0.198mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率65%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.13(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.70(dt,J=3.0,9.2Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,2H),7.51−7.38(m,5H),7.25(d,J=7.7Hz,2H),7.29−7.16(m,5H),2.69(s,3H),2.27(s,3H)
Mass(m/z):432(M+1)
IR(KBr):1708,1234,1200,1007,831,779,766,748cm−1
融点:75−77℃
実施例17:6−フルオロ−3−メチル−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン−4−カルボニトリル(化合物17)
塩化ホスホリル10mLに、参考例13で得られる化合物O 300mg(0.65mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応終了後、塩化ホスホリルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣に水100mLを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を液性が中性になるまで加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物17)95mg(0.23mmol)を淡茶褐色結晶として得た(収率35%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.25(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.82(dt,J=3.0,8.9Hz,1H),7.75(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.55−7.47(m,4H),7.29−7.24(m,3H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.20−7.19(m,2H),2.63(s,3H)
Mass(m/z):415(M+1)
IR(KBr):2230,1238,1194,989,835,766cm−1
融点:153−155℃
実施例18:3,4−ジメチル−6−フルオロ−2−([1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−イル)キノリン(化合物18)
実施例1で得られた化合物1 250mg(0.60mmol)を氷冷した塩化チオニル10mLにゆっくりと加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン50mLを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にDMF5mLを加え、室温下で水素化ホウ素ナトリウム30mg(0.72mmol)をゆっくりと加え、30分間攪拌した。反応終了後、2mol/L塩酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加え、さらに水100mLを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物18)152mg(0.38mmol)を白色結晶として得た(収率63%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.09(dd,J=5.6,9.2Hz,1H),7.61(dd,J=2.6,10.5Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.51−7.37(m,4H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.28−7.20(m,6H),2.62(s,3H),2.35(s,3H)
Mass(m/z):404(M+1)
IR(KBr):1498,1473,1234,1188,1005,746cm−1
融点:194−195℃
実施例19:6−フルオロ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルキノリン−4−カルボン酸メチル(化合物19)
WO 97/00074に記載の方法で合成した化合物G 330mg(1.40mmol)およびピリジン125μL(1.54mmol)を氷冷したジクロロメタン10mLに加え、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物264μL(1.54mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水100mLを加えた後、ジクロロメタン200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリル45mLを加え、2−メトキシフェニルピペラジン296mg(1.54mmol)およびトリエチルアミン390mL(2.80mmol)を順次加え、2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、ジクロロメタン100mL、水100mLを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物19)206mg(0.50mmol)を白色結晶として得た(36%収率)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):7.86(dd,J=5.4,9.2Hz,1H),7.35(dt,J=2.7,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=2.7,10.0Hz,2H),7.06−6.89(m,4H),4.06(s,3H),3.90(s,3H),3.48(t,J=4.3Hz,4H),3.28(t,J=4.3Hz,4H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):410(M+1)
IR(KBr):2831,2821,1736,1593,1566,1504,1454,1435,1412,1369,1261,1155,1142,1036,1022,1011,752cm−1
融点:128−129℃
実施例20:6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルキノリン(化合物20)
LAH 122mg(3.21mmol)を氷冷したTHF20mLに加え、実施例19で得られる化合物19 580mg(1.40mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、水122μL、15%水酸化ナトリウム水溶液122μLおよび水366μLを順次加えた後、室温まで昇温し、30分間攪拌した。析出した結晶を濾別し、濾液に水100mLを加え、ジクロロメタン200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物(化合物20)126mg(0.33mmol)を白色結晶として得た(収率24%)。
1H NMR(δ ppm,CDCl3):7.86(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),7.66(dd,J=2.6,10.8Hz,1H),7.33(dt,J=2.6,9.2Hz,2H),7.05−6.89(m,4H),5.07(d,J=5.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.45(t,J=4.0Hz,4H),3.28(t,J=4.0Hz,4H),2.55(s,3H)
Mass(m/z):382(M+1)
IR(KBr):1500,1408,1240,1223,1028,1016,833,754cm−1
融点:190−191℃
実施例21:2−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−3−メチルキノリン(化合物21)
アルゴン気流下、DMF5mLとジクロロメタン9mLの混合液を−20℃に冷却し、オキサリルクロリド1.92mL(20.73mmol)のジクロロメタン6mL溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと加えた。20分後、反応混合物に参考例1で得られる化合物A3.39g(9.42mmol)をDMF5mLに溶解した溶液およびN−メチルモルホリン2.07mL(18.84mmol)を、それぞれ順次滴下漏斗にてゆっくりと加えた。反応混合物を−20℃で20分間攪拌後、ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物2.54g(18.81mmol)およびN−メチルモルホリン2.07mL(18.84mmol)を加え、室温まで昇温し、2時間攪拌した。析出した結晶を採取し、水20mLで洗浄後、イソプロピルアルコール200mLに懸濁させた。懸濁液を50℃まで加温した後に、水素化ホウ素ナトリウム1.24g(33.04mmol)を水2mLに溶解した溶液を、ゆっくりと滴下した。50℃で1時間攪拌後、室温まで攪拌放冷し、析出した結晶を濾取することにより標題化合物(化合物21)1.52g(4.39mmol)を白色結晶として得た(収率47%)。
1H NMR(δ ppm,DMSO−d6):8.03(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.97(dd,J=2.7,11.1Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,2H),7.62(dt,J=2.7,9.2Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.95(d,J=5.4Hz,2H),2.44(s,3H)
Mass(m/z):347(M++2),345(M+)
IR(KBr):1626,1489,1361,1238,1193,1003,831cm−1
融点:222−224℃
製剤例1:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物12 20 mg
ラクトース 143.4mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
製剤例2:カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
処方 化合物1 20 mg
アビセル 99.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
120 mg
製剤例3:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物19 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
本発明により、PDE10A阻害作用を有し、PDE10Aの機能亢進に由来する各種疾患(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等)に対する治療および/または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤が提供される。また、PDE10Aの機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および/または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
配列番号1−人工配列の説明:合成DNA
配列番号2−人工配列の説明:合成DNA
配列番号3−人工配列の説明:合成DNA
配列番号4−人工配列の説明:合成DNA
配列番号2−人工配列の説明:合成DNA
配列番号3−人工配列の説明:合成DNA
配列番号4−人工配列の説明:合成DNA
Claims (33)
- 一般式(I)
[式中、nは1〜4の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、Yは酸素原子または硫黄原子を表し、R9は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2は水素原子、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、mは0〜2の整数を表す)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR2とR3がそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成し、R4は水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)maR12a(式中、R12aおよびmaはそれぞ前記R12およびmと同義である)、−C(=Y1)R9a(式中、Y1およびR9aはそれぞれ前記YおよびR9と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、nが2以上の整数であるとき、それぞれのR4は同一でも異なっていてもよい]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤。 - R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、−C(=Y)R9(式中、YおよびR9はそれぞれ前記と同義である)、シアノまたはアミノであり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲1記載のPDE10A阻害剤。
- R1がメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノである請求の範囲1記載のPDE10A阻害剤。
- R3が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲1〜3のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
- R3が置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジニルである請求の範囲1〜3のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
- R3が置換もしくは非置換のビフェニル−4−イルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである請求の範囲1〜3のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
- nが1であり、R4がハロゲンである請求の範囲1〜7のいずれかに記載のPDE10A阻害剤。
- 一般式(IA)
[式中、nおよびR4はそれぞれ前記と同義であり、R1Aは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=Y)R9A(式中、Yは前記と同義であり、R9Aは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R2Aはアミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−S(O)mR12(式中、R12およびmはそれぞれ前記と同義である)、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、R3Aは置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR2AとR3Aがそれぞれの根元の2つの炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、ただし、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9B(式中、R9Bは水素原子、エチルオキシ、n−プロピルアミノまたはジエチルアミノを表す)であるとき、R3Aは4−シクロヘキシルフェニルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9C(式中、R9Cはメトキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す)であり、かつR2Aがカルボキシエチルまたはメトキシカルボニルエチルであるとき、R3Aは4−(2−フルオロフェニル)フェニルまたはビフェニル−4−イルではなく、R1Aがヒドロキシメチルまたは−C(=O)R9D(式中、R9Dはアミノまたは低級アルコキシを表す)であり、かつR2Aがメチルであるとき、R3Aはビフェニル−4−イルではない]で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−1−イルである請求の範囲9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R3Aが置換もしくは非置換のビフェニリルあるいは4位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである請求の範囲9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R3Aが4位に置換基として置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−1−イルである請求の範囲9記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R1Aが低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−C(=O)R9E(式中、R9Eは低級アルキルまたは低級アルコキシを表す)またはシアノであり、R2Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲9〜12のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R1Aがメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはシアノである請求の範囲9〜13のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- nが1であり、R4がハロゲンである請求の範囲9〜14のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10A阻害剤。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDE10Aの機能充進に由来する疾患の治療および/または予防剤。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および/または予防剤。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- PDE10A阻害剤の製造のための請求の範囲1〜8のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- PDE10A阻害剤の製造のための請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲1〜8のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- PDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲1〜8のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするPDE10Aの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
- 請求の範囲9〜15のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
- ジスキネジアの治療および/または予防剤の製造のためのPDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- PDE10A阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
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