TWI482622B - Shrinkage pyridine compounds - Google Patents
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Description
本發明係關於醫藥組成物,特別係關於就關於大麻鹼第二型受體的疾病,能作為其預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分的有用縮環吡啶化合物。
大麻鹼(cannabinoid)係大麻中所含大麻(marihuana)成分的總稱,目前已知有達約60種以上,主要係有如四氫大麻酚、大麻酚(cannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)等。數千年來大麻有被利用於醫藥等方面,呈現精神神經反應,會產生感覺錯亂、欣快感、鎮痛作用、幻覺等。大麻鹼的藥理作用極多樣化,除中樞神經系作用之外,尚有發現諸如免疫抑制作用、消炎作用、鎮痛作用等。
大麻鹼受體係7次膜貫通、G蛋白質共軛型受體,目前有鑑定‧篩選出大麻鹼第一型受體(CB1)與第二型受體(CB2)等2種(Nature,1990,346,561-564;Nature,1993,365,61-65)。人體CB1係有472個胺基酸構成,大多表現於諸如腦中的蒼白球、紋狀體、黑質、海馬體、小腦的分子層、大腦皮質等處。除腦以外,尚有表現於諸如:精巢、輸精管、子宮、小腸、血管等處。CB2係由360個胺基酸構成,具有與CB1達44%的相向性,大多表現於脾臟、扁桃腺、淋巴結,且大多表現於巨噬細胞、單核球細胞、B淋巴球、NK細胞、嗜酸性球等白血球母細胞。最近有報告指出CB2即便在腦內亦有表現(Science,2005,310,329-332)。
有報告指出CB2促效劑(agonist)係呈現中樞性鎮痛作用(European Journal of Neuroscience,2006,23,1530-1538)、及末梢性鎮痛作用(Proceedings of the National Academy of Sciences,2005,102,3093-3098)。又,有報告指出因為CB2大多表現於血球系細胞及免疫系統細胞,因而CB2促效劑會呈現免疫抑制作用、消炎作用(British Journal of Pharmacology,2003,139,775-786)。有報告指出CB2促效劑具有皮膚疾病的抗搔癢作用(Science,2007,316,1494-1497),期待能應用於異位性皮膚炎等方面。又,因為CB2促效劑的消炎作用、免疫抑制作用,因而可期待對諸如動脈粥狀硬化症(Nature,2005,434,782-786)、逆流性食道炎(European Journal of Pharmacology,2007,573,206-213)、肝障礙(British Journal of Pharmacology,2008,153,286-289)、慢性肝病(Expert Opinion of Therapeutic Targets,2007,11,403-409)的有效性。且,亦有報告指出CB2也會表現於造骨細胞與破骨細胞,利用CB2促效劑的造骨細胞的增加作用、破骨細胞的活性抑制作用,而具有抑制骨骼破壞作用(Proceedings of the National Academy of Sciences,2006,103,696-701)。
具有CB2促效劑作用的化合物,分別有報告指出例如:下述式(A)(專利文獻1)、式(B)(專利文獻2)、式(C)(專利文獻3及4)、式(D)(非專利文獻1)、及式(E)(專利文獻5)的化合物。但是,上述任一文獻均沒有相關本發明後述式(I)所示化合物或其鹽的揭示與暗示。
[化1]
(上述式(A)及式(B)中,特別係X1
為NR12
,X2
與X3
一起形成-CR13
=CR11
-基、或者X3
為NR12
,X1
與X2
一起形成-CR13
=CR11
-基。詳細參照該公報。式(C)係參照該公報。式(D)係參照該文獻。式(E)中,R6
係指甲基、氯、CHx
Fn
。詳細參照該公報)。
[專利文獻1]國際公開第WO2005/121140號公報
[專利文獻2]國際公開第WO2007/017264號公報
[專利文獻3]國際公開第WO2007/017237號公報
[專利文獻4]國際公開第WO2008/116816號公報
[專利文獻5]國際公開第WO2004/018433號公報
[非專利文獻1]Journal of Medicinal Chemistry、2009年、第52卷、第19號、第5785~5788頁
提供醫藥組成物,例如具有CB2促效劑作用的醫藥組成物,特別係具有關於CB2之疾病的預防及/或治療用醫藥組成物、以及作為該醫藥組成物有效成分的有用化合物。
本發明者等針對CB2促效劑進行深入鑽研,結果發現以下所示縮環吡啶化合物具有優異的CB2促效劑作用,能成為關於CB2之疾病的預防劑及/或治療劑,遂完成本發明。
即,本發明係關於式(I)所示化合物或其鹽、以及含有該化合物或其鹽、與賦形劑的醫藥組成物。
[化2]
(式中,X與Y係CH、C-低級烷基、或N;但,X與Y其中任一者係N,W係-NH-、-N(低級烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2
-;R1
係亦可被取代之環烷基、亦可被取代之芳基、亦可被取代之芳香族雜環、或亦可被取代之非芳香族雜環;R2
係-Z-NR3
R4
、或-Z-亦可被取代之環狀胺基;A部係式(II)、式(III)或式(IV)所示基:
[化3]
R3
係H、或低級烷基;R4
係被從-OH、-O-低級烷基、鹵素、環烷基、氰基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基、及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上之基取代的低級烷基;R5
係相同或互異的低級烷基或鹵素;Z係相同或互異的-C(O)-、-CH2
-或-S(O)2
-;m係相同或互異的0至10之整數;及n係相同或互異的0至2之整數)。
另外,在無特別記載的前提下,本說明書的某化學式中的記號亦被使用於其他化學式時,同一記號便指相同的含義。
再者,本發明係關於含有式(I)所示化合物或其鹽,關於CB2之疾病的預防用及/或治療用醫藥組成物。另外,該醫藥組成物係涵蓋含有式(I)所示化合物或其鹽,關於CB2的疾病之預防劑及/或治療劑。
再者,本發明係關於供製造關於CB2之疾病的預防用及/或治療用醫藥組成物的式(I)所示化合物或其鹽之使用;及供關於CB2之疾病的預防及/或治療用之式(I)所示化合物或其鹽的使用,供關於CB2之疾病的預防及/或治療用之式(I)所示化合物或其鹽;以及由將式(I)所示化合物或其鹽的有效量投藥給對象,所構成的關於CB2之疾病的預防及/或治療方法。另外,所謂「對象」係指需要該項預防或治療的人體或其他哺乳動物,其中一態樣係需要此項預防或治療的人體。
式(I)所示化合物或其鹽係具有CB2促效劑作用,可使用為關於CB2之疾病的預防及/或治療劑。
關於CB2的疾病係可舉例如:發炎性疾病(例如:類風濕性關節炎、退化性膝關節炎、疼痛(例如:急性疼痛、慢性疼痛、覺接受性疼痛、發炎性疼痛、類風濕性關節炎痛、退化性關節炎疼痛)、癌及腫瘤(例如:免疫系統的癌、肺癌、大腸癌、白血病)、呼吸系統疾病(例如:呼吸窘迫症候群、肺結核、氣喘、慢性阻塞性肺疾病)、肝臟疾病、腦疾病、眼睛的疾病(例如:高眼壓症、白內障、青光眼、視網膜疾病)、皮膚疾病(例如:搔癢皮膚炎、皮膚表面的黴菌病)、循環器官疾病、(例如:狹心症、心肌梗塞、動脈硬化、高血壓症、冠狀動脈血管支架術後的再狹窄、血栓症)、過敏性疾病(例如:過敏性反應、過敏性氣喘、過敏性氣喘、藥物過敏)、消化器官疾病(例如:便秘、腹瀉、嘔吐、消化性潰瘍、躁性大腸徵候群、潰瘍性大腸炎)、免疫性疾病(例如:免疫缺乏症、乾癬、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、敗血症、全身性紅斑性狼瘡)、神經性疾病(例如:神經退化性疾病、噁心、神經病變、失智症、帕金森氏症、精神分裂症、強迫性官能症、創傷後壓力症候群、記憶障礙、食慾不振、厭食症、日夜節律障礙、睡眠呼吸中止症、藥物成癮症、運動障礙、痙攣、感覺異常(dysesthesia))、骨生成、骨骼重塑、肥胖等。
以下,針對本發明進行詳細說明。
所謂「低級烷基」係指直鏈或分支狀的碳數1至6(以下簡稱「C1-6
」)之烷基,例如:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。另一態樣係例如C1-4
烷基,再另一態樣係例如:甲基、乙基、正丙基。
所謂「低級伸烷基」係指直鏈或分支狀的C1-6
之伸烷基,例如:亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、丁烯、甲基亞甲基、乙基乙烯、1,1-二甲基乙烯、2,2-二甲基乙烯、1,2-二甲基乙烯、1,1,2,2-四甲基乙烯、1-甲基丁烯等。另一態樣係例如C1-4
之伸烷基,再另一態樣係例如:亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、1,2-二甲基乙烯。
所謂「鹵素」係指F、Cl、Br、I。另一態樣係例如:F、Cl,再另一態樣係例如F,再另一態樣係例如Cl。
所謂「鹵化低級烷基」係指被1個以上的鹵所取代之低級烷基。另一態樣係被1~5個的鹵所取代之低級烷基,再另態樣係例如三氟甲基。
所謂「環烷基」係指C3-10
的飽和烴環基,該環烷基係可具有交聯,亦可環其中一部分的鍵結為不飽和,亦可與苯環進行縮合。例如:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基、茚基等。另一態樣係例如:環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基,再另一態樣係例如C3-8
之環烷基,再另一態樣係例如C5-8
之環烷基,再另一態樣係例如環己基,再另一態樣係例如金剛烷基。
所謂「芳基」係指C6-14
之單環~三環式芳香族烴環基。例如:苯基、萘基等,另一態樣係例如C6-10
之單環~雙環式芳香族烴環基,再另一態樣係例如C6-8
之單環式芳香族烴環基,再另一態樣係例如苯基,再另一態樣係例如萘基。
所謂「芳香族雜環」係指含有從O、N及S中選擇1個以上之雜原子並當作環構成原子,元環數5~6的芳香族雜環,該芳香族雜環亦可與苯環或噻吩環進行縮合。例如:吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、三唑基、三基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并呋喃、苯并噻吩、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡唑基等。另一態樣係例如元環數5~6的單環式芳香族雜環,再另一態樣係例如元環數6的單環式芳香族雜環,再另一態樣係例如:吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、三唑基,再另一態樣係例如吡啶基。
所謂「非芳香族雜環」係指含有從O、N、及S中選擇1個以上的雜原子並當作環構成原子,元環數4~7的非芳香族雜環。又,屬於環構成原子的硫原子亦可被氧化。例如:四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、啉基、硫代啉基、1,1-二氧化硫代啉基、四氫吡啶、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二茂烷基、二烷基、四氫噻哌喃基等。另一態樣係例如元環數5~6的單環式非芳香族雜環,再另一態樣係例如元環數6的單環式非芳香族雜環,再另一態樣係例如:哌啶基、啉基、硫代啉基、1,1-二氧化硫代啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻哌喃基,再另一態樣係例如:哌啶基、啉基、1,1-二氧化硫代啉基、四氫吡喃基。
所謂「環狀胺基」係指上述「非芳香族雜環」中具有氮原子的基,在該氮原子上具有鍵結基座的非芳香族雜環,例如:四氫吖唉-1-基、吡唑啶-1-基、咪唑啶-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、哌-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、1-氧化硫代啉-4-基、1,1-二氧化硫代啉-4-基、1,3-噻二-3-基、1-氧化-1,3-噻二-3-基、1,1-二氧化-1,3-噻二-3-基、1,4-氧代氮雜環庚烷-4-基等。另一態樣係例如:吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、哌-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、1,1-二氧化硫代啉-4-基、1,4-氧代氮雜環庚烷-4-基,再另一態樣係例如:吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、啉-4-基、1,1-二氧化硫代啉-4-基、1,-4-氧代氮雜環庚烷-4-基,再另一態樣係例如元環數6的單環式環狀胺基,再另一態樣係例如哌吡啶-1-基、啉-4-基、1,1-二氧化硫代啉-4-基。
本說明書中,所謂「亦可被取代」係指無取代、或具有1~5個取代基。其中一態樣係無取代、或具有1~3個取代基。另一態樣係無取代、或具有1個取代基。再另一態樣係無取代。另外,當具有複數個取代基的情況,該等取代基係可為相同、亦可互異。
式(I)的R1
所記載「亦可被取代之環烷基」、「亦可被取代之芳基」、「亦可被取代之芳香族雜環」、「亦可被取代之非芳香族雜環」、及R2
所記載「-Z-亦可被取代之環狀胺基」中的「亦可被取代之環狀胺基」,所容許的取代基係可可使用一般所採用的取代基。例如以下的D群取代基。
D群:
(1)鹵素;
(2)-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基、及-SH;
(3)氰基及硝基;
(4)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之環烷基、-O-環烷基、及-C(O)-環烷基;
(5)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所被取代之芳基、-O-芳基、及-C(O)-芳基;
(6)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所被取代之芳香族雜環、-O-芳香族雜環、及-C(O)-芳香族雜環;
(7)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之非芳香族雜環、-O-非芳香族雜環、及-C(O)-非芳香族雜環;
(8)低級烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所被取代之-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH-C(O)-低級烷基、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2
、-C(O)-NH-低級烷基及-C(O)-N(低級烷基)2
;
(9)-NH2
、及-C(O)-NH2
;
(10)低級烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基、及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、及-S(O)2
-低級烷基;以及
(11)分別亦可被從上述(1)~(10)所記載取代基中選擇1個以上的取代基,所取代之低級烷基、及-O-低級烷基。
其中一態樣的D群係如例如:
(1)鹵素;
(2)-OH、-O-低級烷基、及-O-鹵化低級烷基;
(3)氰基、及硝基;
(4)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之環烷基、及-O-環烷基;
(5)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之芳基、-O-芳基、及-C(O)-芳基;
(6)低級烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基、及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之-C(O)-低級烷基、及-C(O)O-低級烷基;
(7)低級烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、及-S(O)2
-低級烷基;以及
(8)分別亦可被從上述(1)~(7)所記載取代基中選擇1個以上的取代基,所取代之低級烷基、及-O-低級烷基。
另一態樣的D群係例如:
(1)鹵素;
(2)-OH;
(3)氰基;
(4)低級烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基、及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、及-S(O)2
-低級烷基;以及
(5)分別亦可被從上述(1)~(4)所記載取代基中選擇1個以上的取代基,所取代之低級烷基、及-O-低級烷基。
式(I)的R1
所記載「亦可被取代之環烷基」、「亦可被取代之芳香族雜環」、及「亦可被取代之非芳香族雜環」的取代基另一態樣,係可例如:i)亦可被從鹵素、OH及-O-低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之低級烷基;ii)鹵素;iii)硝基;以及iv)-OH;再另一態樣係可例如從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基,再另一態樣係可例如從甲基、F、Cl及-OH中選擇1個以上的基。
式(I)的「亦可被取代之芳基」所容許之取代基的另一態樣,係可舉例如:
(1)分別亦可被從鹵素、-OH、-O-低級烷基、及芳基所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之低級烷基、或-O-低級烷基;
(2)鹵素;
(3)-OH;
(4)氰基;
(5)分別亦可被從低級烷基所被取代之環烷基、或-O-環烷基;
(6)分別亦可被從低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-O-(被鹵取代之低級烷基)、及被鹵取代之低級烷基所構成群組中選擇的基,所取代之芳基、-O-芳基、或-C(O)-芳基;
(7)分別亦可被從低級烷基及鹵所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之芳香族雜環、或-O-芳香族雜環;
(8)分別亦可被從低級烷基、及鹵所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之非芳香族雜環、或-O-非芳香族雜環;
(9)低級烷基部分分別亦可被從鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基,所取代之-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH-C(O)-低級烷基、或-低級伸烯基-C(O)O-低級烷基;
(10)-NH2
、-NH-低級烷基、或-N(低級烷基)2
;
(11)-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、或-S(O)2
-低級烷基。
式(I)所示化合物或其鹽的一態樣係如下示:
(1)X與Y其中任一者係屬於CH的化合物或其鹽。另一態樣係X為CH、Y為N的化合物或其鹽。再另一態樣係X為N、Y為CH的化合物或其鹽;
(2)A部為式(II)或式(III)所示基的化合物或其鹽。另一態樣係A部為式(II)所示基的化合物或其鹽;再另一態樣係A部為式(III)所示基的化合物或其鹽;
(3)式(II)中,n為0或1的化合物或其鹽;另一態樣係式(II)中,n為1的化合物或其鹽;
(4)式(III)中,n為0或1的化合物或其鹽。另一態樣係式(III)中,n為0的化合物或其鹽。再另一態樣係式(III)中,n為1的化合物或其鹽;
(5)W為-NH-、-O-、-S-或-S(O)2
-的化合物或其鹽;另一態樣係W為-NH-、-O-或-S-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-NH-、-O-或-S(O)2
-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-NH-或-O-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-NH-或-S-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-NH-或-S(O)2
-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-NH-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-O-的化合物或其鹽;再另一態樣係W為-S(O)2
-的化合物或其鹽;
(6)R1
為分別亦可被從D群中選擇1個以上的取代基,所取代之環烷基、芳基、芳香族雜環及非芳香族雜環的化合物或其鹽;另一態樣係R1
為i)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基、氰基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH2
、-NH-低級烷基、及-N(低級烷基)2
所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基、iii)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳香族雜環、或iv)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之非芳香族雜環的化合物或其鹽;再另一態樣係R1
為i)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、或ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基、氰基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH2
、-NH-低級烷基及-N(低級烷基)2
所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基的化合物或其鹽;再另一態樣係R1
為i)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、或ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、氰基、-S(O)2
-低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基的化合物或其鹽;
(7)R2
為亦可被從-Z-NR3
R4
或Z-D群所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環狀胺基的化合物或其鹽;另一態樣係R2
為亦可被從-Z-D群中選擇1個以上的取代基所取代之環狀胺基的化合物或其鹽;再另一態樣係R2
為式(V)、式(VI)、或式(VII)所示基的化合物或其鹽;再另一態樣係R2
為式(V)或式(VI)的化合物或其鹽;再另一態樣係R2
為式(V)所示基的化合物或其鹽;再另一態樣係R2
為式(VI)所示基的化合物或其鹽;再另一態樣係R2
為式(VII)所示基的化合物或其鹽;
[化4]
(式中,R6
係相同或不同之亦可被從-OH、-O-低級烷基、鹵素、環烷基、氰基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基及-O-鹵化低級烷基中選擇1個以上的取代基所取代之低級烷基、或者-OH、-O-低級烷基、鹵素、環烷基、氰基、-O-低級伸烷基-OH、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基或-O-鹵化低級烷基);
(8)式(VI)中,R6
為-低級伸烷基-OH的化合物或其鹽;再另一態樣係式(VI)中,R6
為C1-4
伸烷基-OH的化合物或其鹽;
(9)式(VII)中,R6
為鹵或-OH的化合物或其鹽;
(10)式(II)中,(R5
)m
的m為0、或者當m為1或2時R5
為低級烷基的化合物或其鹽;另一態樣係式(II)中,(R5
)m
的m為0之化合物或其鹽;
(11)式(III)中,m為0、或者當m為1或2、且R5
為低級烷基的化合物或其鹽;另一態樣係式(III)中,m為0的化合物或其鹽;
(12)Z為-C(O)-或-CH2
-的化合物或其鹽;另一態樣係Z為-C(O)-的化合物或其鹽;再另一態樣係Z為-CH2
-的化合物或其鹽;
(13)式(VI)中,n為1或2的化合物或其鹽;另一態樣係式(VI)中,n為1的化合物或其鹽;
(14)式(VI)中,m為0或1的化合物或其鹽;另一態樣係式(VI)中,m為0的化合物或其鹽;
(15)式(VII)中,n為1或2的化合物或其鹽;另一態樣係式(VII)中,n為2的化合物或其鹽;
(16)上述(1)~(15)所記載態樣二種以上組合的化合物或其鹽。
本發明中,如上述(16)所記載,涵蓋有上述(1)~(15)所記載態樣二種以上組合的化合物或其鹽,具體例亦可例如以下的態樣:
(17)X與Y係CH、C-低級烷基或N,但,X與Y其中任一者係N;
W係-NH-、-N(低級烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2
-;R1
係亦可被取代之環烷基、亦可被取代之芳基、亦可被取代之芳香族雜環基、或亦可被取代之非芳香族雜環基;R2
係-C(O)-NR3
R4
、或從式(V)、(VI)及(VII)中選擇的基;A部係從式(II)、(III)及(IV)中選擇的基;R3
係H或低級烷基;R4
係-低級伸烷基-OH、-低級伸烷基-O-低級烷基、或-低級伸烷基-S(O)2
-低級烷基;R5
係相同或互異的低級烷基或鹵素;R6
係相同或互異的低級烷基、鹵素、-OH、或低級伸烷基-OH;Z係相同或互異的-C(O)-、-CH2
-、或-S(O)2
-;m係0至4之整數;以及n係0至2之整數的化合物或其鹽;
(18)R1
為分別亦可被從D群中選擇1個以上的取代基所取代之環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環,R2
為亦可被-Z-NR3
R4
或從-Z-D群中選擇1個以上的取代基所取代之環狀胺基的化合物或其鹽;
(19)如(18)記載的化合物或其鹽,其中,R2
係式(V)、式(VI)或式(VII)所示的基;且R6
係相同或不同的亦可被從-OH、-O-低級烷基、鹵素、環烷基、氰基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基及-O-鹵化低級烷基中選擇1個以上的取代基所取代之低級烷基、或者-OH、-O-低級烷基、鹵素、環烷基、氰基、-O-低級伸烷基-OH、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基或-O-鹵化低級烷基;
(20)如(19)記載的化合物或其鹽,其中,R2
係式(V)或式(VI)所示基;Z係-C(O)-;W係-NH或-O-;以及A部係式(II)或式(III)所示基;
(21)如(20)記載的化合物或其鹽,其中,X係CH;Y係N;R1
係i)亦可被從低級烷基、鹵素及OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、或ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基;A部係式(II)所示基;n係0或1,且m係0;以及式(VI)的n為1或2,且m為0;
(22)如(21)記載的化合物或其鹽,其中,式(II)的n係0;式(VI)的n係1;R1
係亦可被從鹵素、-O-鹵化低級烷基及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之苯基;
(23)如(20)記載的化合物或其鹽,其中,X係CH;Y係N;R1
係i)亦可被從低級烷基、鹵素及OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-O-低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基、或iii)亦可被從低級烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之非芳香族雜環;A部係式(III)所示基;n係0或1,且m係0;式(VI)的n係1或2,且m係0;
(24)如(23)記載的化合物或其鹽,其中,R1
係亦可被從鹵素、-O-鹵化低級烷基、及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之苯基;R2
係式(V)所示基;W係-NH-;
(25)如(20)記載的化合物或其鹽,其中,X係N;Y係CH;R1
係i)亦可被從R0、鹵素及-OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、或ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基;A部係式(II)所示基;n係1,且m係0;式(VI)的n係1,且m係0;
(26)如(25)記載的化合物或其鹽,其中,R1
係亦可被從鹵素及鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之苯基;Z係-C(O)-;R2
係式(V);
(27)如(20)記載的化合物或其鹽,其中,X係N;Y係CH;R1
係i)亦可被從低級烷基、鹵素、及OH所構成群組中選擇1個以上的基所取代之環烷基、或ii)亦可被從低級烷基、鹵素、鹵化低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵化低級烷基、-S-低級烷基、-S(O)-低級烷基、-S(O)2
-低級烷基、氰基、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH2
、-NH-低級烷基、及-N(低級烷基)2
所構成群組中選擇1個以上的基所取代之芳基;A部係式(III)所示基;n係0或1,且m係0;式(VI)的n係1;R6
係-低級伸烷基-OH,且m係0或1;
(28)如(27)記載的化合物或其鹽,其中,式(III)的n係1;R1
係亦可被從低級烷基、鹵素、及-O-鹵化低級烷基所構成群組中選擇1個以上的基所取代之苯基;R2
係式(V)。
式(I)所示化合物或其鹽涵蓋的具體化合物例,係可例如以下的化合物:{1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基}甲酮、{4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基)甲酮、{4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[(2-氟-3-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[(2-氟-5-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}甲酮、{4-[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯-5-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、及該等的鹽。
式(I)所示化合物中,依照取代基的種類,可存在有互變異構物、幾何異構物。本說明書中,式(I)所示化合物雖僅就異構物的一形態記載,惟本發明亦涵蓋除此以外的異構物,亦涵蓋異構物已被分離者、或該等的混合物。
再者,式(I)所示化合物會有具非對稱碳原子或軸非對稱的情況,根據此現象亦會有存在光學異構物。本發明亦涵蓋式(I)所示化合物的光學異構物已被分離者、或該等的混合物。
再者,本發明亦涵蓋在式(I)所示化合物的製藥學上容許之前驅藥物(Prodrug)。所謂「製藥學上容許的前驅藥物」,係指具有利用加溶劑分解、或在生理學的條件下,能轉換為諸如胺基、羥基、羧基等之基的化合物。形成前驅藥物的基係可例如:Prog. Med.,5,2157-2161(1985)、或「醫藥品之開發」(慶川書店、1990年)第7卷 分子設計163-198所記載的基。
再者,所謂「式(I)所示化合物的鹽」係指在式(I)所示化合物的製藥學上所容許之鹽,依照取代基的種類,會有形成酸加成鹽、或與鹼的鹽之情況。具體係可舉例如與諸如:鹽酸、溴氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸;蟻酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸(mandelic acid)、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸的酸加成鹽;或與諸如:鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼;甲基胺、乙胺、乙醇胺、溶胞素(lysin)、鳥胺酸(ornithine)等有機鹼的鹽;或與乙醯亮氨酸(acetylleucine)等各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等等。
再者,本發明亦涵蓋式(I)所示化合物及其鹽的各種水合物、溶劑化物、及結晶多形物質。又,本發明亦涵蓋經各種放射性或非放射性同位素進行標籤的化合物。
式(I)所示化合物及其鹽係利用根據其基本結構或取代基種類的特徵,可使用各種公知合成法進行製造。此時,依照官能基的種類,會有在製造技術上,於從原料轉換為中間體的階段,便將該官能基取代為適當保護基(可輕易轉化為該官能基的基)的情形屬較為有效果時候。此種保護基係可例如伍茲(P. G. M. Wuts)及格林(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等,只要配合該等反應條件再適宜選擇使用便可。此種方法係在導入該保護基並進行反應後,視必要藉由去除保護基,便可獲得所需的化合物。
再者,式(I)所示化合物的前驅藥物係與上述保護基同樣的,在從原料轉換至中間體的階段中導入特定基、或使用所獲得式(I)所示化合物更進行反應,便可進行製造。反應係可適當使用普通的酯化、醯胺化、脫水等熟習此項技術者所公知的方法。
以下,針對式(I)所示化合物的代表性製造法進行說明。各製法亦可參照該說明中所附參考文獻實施。另外,各發明的製造法並不僅侷限於以下所示例。
(式中,B係亦可被取代之環狀胺基;W係-NH-、-N(低級烷基)-、-O-、-S-或-S(O)2
-)。
式(I-1)的化合物或式(I-2)的化合物,係利用與化合物(1)相對應的亦可被取代之環狀胺基化合物(2)、或鏈狀胺基化合物(3)間之醯胺化反應,便可獲得。
例如此種反應係化合物(1)、與所對應的亦可被取代之環狀胺基化合物(2)、或鏈狀胺基化合物(3),使用適當量或其中一者過剩量,將該等混合物在縮合劑存在下,於非活性溶劑中進行反應,經冷卻後,再於加熱下(較佳係-20℃~100℃),施行通常0.1小時至5日的攪拌。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可舉例如:苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類;二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基咪唑啉二酮、二甲亞碸、醋酸乙酯、乙腈、乙醇、或水及該等的混合物。縮合劑例係可舉例如:1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide,DPPA)、氧氯化磷等,惟並不僅侷限於該等。使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)等)會有反應較佳的情況。就使反應能順暢進行,會有在諸如:三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、或N-甲基啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼存在下,進行反應較為有利的情況。
再者,可採用將羧酸衍生物(1)的羧基部分轉換為反應性衍生物之後,才使與亦可被取代之環狀胺基化合物(2)或鏈狀胺基化合物(3)進行反應的方法。羧酸的反應性衍生物例,係可例如:與諸如氧氯化磷、氯化亞磺醯等鹵化劑進行反應而獲得的酸鹵化物;與氯蟻酸異丁酯等進行反應而獲得的混合酸酐;與1-羥基苯并三唑等進行縮合而獲得的活性酯等。該等反應性衍生物、與化合物(2)或(3)間的反應,係可在可在非活性溶劑中,於冷卻下~加熱下(較佳係-20℃~60℃)實施諸如鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等反應,。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會彙編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(式中,p係1或2)。
式(I-4)所示化合物係藉由依第一製法所獲得式(I-1)的化合物或式(I-2)的化合物中,W為-S-之式(I-3)所示化合物的氧化反應便可獲得。
例如:反應在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱下(較佳為-20℃至80℃),對化合物(I-3)利用適當量或過剩量的氧化劑施行通常0.1小時~3日的處理。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如:二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、醋酸乙酯、水或該等的混合物。氧化劑較佳係使用例如間氯過氧苯甲酸、過碘酸鈉等。
[文獻]
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7卷、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry(ACS Monograph:186)」、ACS、1990年
日本化學會彙編「實驗化學講座(第5版)」17卷(2005年)(丸善)
(式中,L1
係脫離基;Q係-NH-或-O-)。
式(I-5)的化合物係利用化合物(4)與化合物(5)的反應便可獲得。此處,脫離基例係包括有例如:鹵素、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。
本反應係化合物(4)與化合物(5)使用適當量或其中一者為過剩量,將該等混合物在非活性溶劑中,於鹼及鈀觸媒存在下,在冷卻下至加熱回流下(較佳係0℃至100℃)施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如:苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類;N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、醋酸乙酯、乙腈、及該等的混合物。就使反應順暢進行的前提下,會有在諸如:三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基啉等有機鹼;或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀等無機鹼存在下進行反應較為有利的情況。鈀觸媒係可例如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀等。又,就使反應順暢進行的前提下,會有另外在當作配位體(ligand)用之諸如2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘等存在下,進行反應較為有利的情況。
再者,進行本步驟時,當W為-O-的情況,(5)與鹼使用適當量或其中一者為過剩量,使該等混合物在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱回流下,進行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應後,再添加化合物(4),並於室溫至加熱回流下施行攪拌,便可製造(I-5)。此處所使用的鹼係可例如氫化鈉。
再者,亦可採取化合物(4)與化合物(5)使用適當量或其中一者為過剩量,藉由使該等混合物在非活性溶劑中施行加熱而進行反應而製造(I-5)的方法。此情況,就使反應順暢進行的前提下,會有在酸性條件下,於例如4M氯化氫/二烷溶液存在下進行反應較為有利的情況。
式(I-6)或式(I-7)的化合物係藉由將化合物(6)的羥基轉換為脫離基之後,再與所對應的亦可被取代之環狀胺基化合物(2)或鏈狀胺基化合物(3)進行反應便可獲得。
本反應係將化合物(6)的羥基,轉換為例如:氯、溴、碘等鹵素;甲磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基或三氟甲氧基,並在適當鹼存在下,於非活性溶劑中或無溶劑中,在冷卻下至加熱下(較佳為室溫~加熱下),施行通常0.1小時~5日的攪拌便可進行反應。然後,經羥基轉換為脫離基的化合物(7)、與亦可被取代之環狀胺基化合物(2)或鏈狀胺基化合物(3),使用適當量或其中一者為過剩量,在鹼存在下,在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可舉例如:苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類;N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、醋酸乙酯、乙腈及該等的混合物。鹼的例子係包括有例如:三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-月桂烯、正丁基鋰等有機鹼;碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、第三丁氧基鉀等無機鹼。會有在諸如氯化四正丁銨等相間轉移觸媒存在下,進行反應較為有利的情況。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會彙編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(式中,A'部係式(II)或(III);T係NH、-O-或-S-;L2
係鹵素;R10
係氰基或-C(O)O-低級烷基)。
本製法係屬於製造第一製法原料化合物的(1)中,A部為式(II)或式(III)的化合物(17)之方法。
本步驟係藉由將依照Tetrahedron,1992,48(36),7663-7678所記載的方法、或根據其的方法所製造之化合物(8),進行氧化,而獲得化合物(9)的步驟。
本反應係可利用與第二製法同樣的方法實施。
本步驟係屬於藉由在化合物(9)中導入甲氧基而獲得化合物(10)的步驟。
本反應係在化合物(9)與甲醇的混合物中添加鹼,並在冷卻下至加熱下,施行通常0.1小時~3日的處理。此處所使用的鹼係可例如甲醇鈉。
本步驟係屬於藉由將化合物(10)施行鹵化而獲得化合物(11)的步驟。
本反應係化合物(10)與鹵化劑使用適當量或其中一者為過剩量,在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌便可進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類。又,鹵化劑係可使用例如:N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺等。
(第四步驟)本步驟係屬於利用化合物(11)的氰化或酯化而獲得化合物(12)的步驟。本反應係化合物(11)與既定氰化合物使用適當量或其中一者為過剩量,使該等混合物在非活性溶劑中,於鈀觸媒存在下,在室溫至加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可舉例如:苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類;N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、及該等的混合物。氰化合物係可例如氰化鋅、氰化鈉、氰化鉀等。鈀觸媒係可例如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀等。又,就使反應順暢進行的前提下,會有另外在當作配位體用的1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵等存在下,進行反應較為有利之情況。又,就使反應順暢進行的前提下,會有在金屬粉末(例如鋅粉末)存在下進行反應較為有利的情況。再者,取代氰化,改為在化合物(11)中插入一氧化碳,接著利用與系統中的醇進行反應,便可製造屬於酯衍生物的化合物(12)。
此項反應係化合物(11)與一氧化碳使用適當量或其中一者為過剩量,在鈀觸媒、鹼存在下,於下述溶劑中,在冷卻下至加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌便可進行。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如:N,N-二甲基甲醯胺等;甲醇、乙醇等醇類;或該等的混合物。又,鈀觸媒係可使用例如醋酸鈀。又,鹼係可使用例如三乙胺。又,就使反應順暢進行的前提下,會有在配位體存在下,於例如二苯膦二茂鐵存在下進行反應較為有利的情況。
(第五步驟)本步驟係藉由將化合物(12)施行脫甲基化而獲得化合物(13)的步驟。本反應係化合物(12)、與例如三甲基氯矽烷使用適當量或其中一者為過剩量,將該等混合物在非活性溶劑中,於室溫~加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如乙腈等。又,就使反應順暢進行的前提下,會有在諸如碘化鉀、碘化鈉等存在下進行反應較為有利的情況。再者,亦可取代三甲基氯矽烷,改為使用濃鹽酸等。此情況的溶劑係可使用例如:二烷、或水、及該等的混合物。
(第六步驟)本步驟係藉由將化合物(13)的羥基轉換為既定脫離基,而獲得化合物(14)的步驟。本反應係將化合物(13)的羥基,在諸如鹵化劑等存在下,使用適當鹼,在非活性溶劑中或無溶劑中,於冷卻下至加熱下(較佳為室溫~加熱下)施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應,便可轉換為例如:氯、溴、碘等鹵素;或甲磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基、三氟甲氧基。
(第七步驟)本步驟係屬於藉由化合物(14)與化合物(15)間之反應,而獲得化合物(16)的步驟。本反應係可使用第三製法所記載方法實施。再者,當T為-S-的情況,化合物(14)與R1
-SH使用適當量或其中一者為過剩量,將該等混合物在非活性溶劑中,於鈀觸媒存在下,在室溫~加熱回流下,施行通常0.1小時~5日的攪拌而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如二烷等。鈀觸媒最好使用例如醋酸鈀。又,就使反應順暢進行的前提下,會有在配位體(例如:雙[2-(二苯膦)苯基]醚)存在下進行反應較為有利的情況。
(第八步驟)本步驟係屬於藉由將化合物(16)施行水解而獲得化合物(17)的步驟。本反應係當R10
為氰基的化合物之情況,便在酸性或鹼性條件下,於下述溶劑中,在室溫至加熱回流下(較佳為加熱回流下),施行通常0.1小時~5日的攪拌。此處所使用的溶劑例係可例如:二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;甲醇、乙醇等醇類;水、或該等的混合物。在酸性條件下進行反應時所使用的酸,係可例如鹽酸、硫酸等。在鹼性條件下進行反應時所使用的鹼,係可例如:氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。R10
為CO2
R11
的化合物之情況,可參照格林(Greene)與伍茲(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons Inc、1999年實施。
(原料合成2)[化10]
本製法係製造第一製法原料化合物的(1)中,A部為式(II)或式(III)的化合物(23)之方法。
(第一步驟)本步驟係藉由將化合物(18)施行胺基化而獲得化合物(19)的步驟。反應條件係與第三製法同樣。
(第二步驟)本步驟係藉由將化合物(19)施行脫甲基化,而獲得化合物(20)的步驟。反應條件係與原料合成1的第五步驟同樣。
(第三步驟)本步驟係藉由將化合物(20)的羥基轉換為既定脫離基,而獲得化合物(21)的步驟。反應條件係與原料合成1的第六步驟同樣。
(第四步驟)本步驟係藉由將化合物(21)的脫離基L1
施行氰化或酯化,而獲得化合物(22)的步驟。反應條件係與原料合成1的第四步驟同樣。
(第五步驟)本步驟係藉由將化合物(22)施行水解,而獲得化合物(23)的步驟。反應條件係與原料合成1的第八步驟同樣。
(原料合成3)[化11]
本製法係製造第三製法原料化合物的化合物(4)中,R2
所記載-Z為-S(O)2
-的化合物(27)及化合物(28)之方法。
(第一步驟)本步驟係藉由將化合物(24)的羥基轉換為硫醇基,而獲得化合物(25)的步驟。本反應係在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱下,將化合物(24)利用適當量或過剩量的魯森試劑(Lawesson's Reagent),施行通常0.1小時~3日的處理而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類。
(第二步驟)本步驟係藉由將化合物(25)的硫醇基轉換為氯化磺醯,而獲得化合物(26)的步驟。本反應係在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱下,將化合物(25)利用適當量或過剩量的氧化劑,在酸性條件,施行通常0.1小時~3日的處理而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可例如:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴類;水、或該等的混合物。氧化劑係可使用例如次氯酸鈉。為能形成在酸性條件下,便使用例如濃鹽酸。
(第三步驟)本步驟係藉由將化合物(26)施行醯胺化,而獲得化合物(27)或化合物(28)的步驟。本反應係藉由與第一製法同樣的方法便可實施。(原料合成4)[化12]
(式中,R11
係低級烷基)。
本製法係製造屬於第四製法原料化合物的化合物(6)之方法。化合物(6)係藉由將化合物(29)的酯基施行還原便可進行製造。本反應係在非活性溶劑中,於冷卻下至加熱下(較佳為-20℃至80℃),將化合物(29)利用適當量或過剩量的還原劑,施行通常0.1小時~3日的處理而進行反應。此處所使用的溶劑例並無特別的限定,可舉例如:二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類;甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、醋酸乙酯、及該等的混合物。還原劑最好使用例如:硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁等氫化物還原劑;鈉、鋅、鐵等金屬還原劑;以及其他諸如下述文獻中的還原劑。又,就使反應順暢進行的前提下,會有在添加劑之例如氯化鈣存在下進行反應較為有利的情況。
[文獻]M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph:188)」、ACS、1996年R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers,Inc.、1999年T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年日本化學會彙編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)式(I)所示化合物的藥理活性係利用以下的試驗進行確認。
試驗例1:經由人體CB2的循環AMP(cAMP)生成抑制實驗本試驗係使用使人體CB2表現的CHO細胞實施(「分子藥理學(Molecular Pharmacology)」、1995年、第48卷、p.443-450)。針對將人體CB2表現CHO細胞(2.5×103
/mL)浮游液、與經添加被驗物質及氟斯柯林(forskolin)(最終濃度0.5μM)的分析用培養基等量混合,在室溫下進行30分鐘培養後,添加0.6%Triton X-100溶液,而獲得細胞溶解液中的cAMP濃度,使用cAMP kit(Cisbio international公司製)進行測定。分析用培養基係由在Invitrogen公司的α-MEM培養基中,補充0.02%CHAPS、1mM異丁基甲基黃嘌呤、及0.5mg/mL牛血清白蛋白而構成。將無添加氟斯柯林的細胞浮游液cAMP濃度設為cAMP上升率0%、有添加氟斯柯林的細胞浮游液cAMP濃度設為cAMP上升率100%,求取被驗物質30nM的細胞內抑制cAMP上升率。數個代表性化合物的結果如表1所示。表中Ex係表示被驗化合物的後述實施例編號,Inh係表示抑制cAMP上升率。
試驗例2:對佐劑誘發關節炎大鼠的後肢荷重差表現之抑制效果實驗係使用雌性Lewis大鼠(7-8週齡)。利用流動石蠟懸浮成為10mg/mL的結核死菌H37Ra(DIFCO公司製)50μL,皮下投藥給右後肢腳底板。隔日再經口投藥被驗物質,經任意時間後利用Incapacitance Tester(雙足平衡測痛儀,Linton Instruments公司製)測定左右後肢的荷重,並計算出左右的荷重差。將媒介物投藥組的荷重差設為抑制率0%、將Normal群的荷重差設為抑制率100%,計算出被驗物質的抑制率。數個代表性化合物的結果如表2所示。表中Ex係表示被驗化合物的後述實施例編號,括號內係表示投藥量。
[表2]
依如上述試驗,因為數個代表性化合物具有優異的CB2促效劑作用,因而表示可使用於以下所示關於CB2之疾病的預防及/或治療等方面。
發炎性疾病,例如:皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎、漆疹(Sumac rash)‧化妝品疹等皮膚炎、過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、慢性支氣管炎、支氣管炎、肺炎、特發性間質性肺炎、逆流性食道炎、胃炎、萎縮性胃炎、胰臟炎、心肌炎、心包膜炎、心內膜炎、肝炎、發炎性腸道疾病、大腸炎、難治性大腸炎、潰瘍性大腸炎、發炎性腸炎、局部性迴腸炎、腎炎、腎絲球腎炎、腎炎症候群、血管炎、過敏性肉芽腫血管炎、潰瘍性血管炎、血管炎、類風濕性脊椎炎、關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、痛風性關節炎、幼年型關節炎、反應性關節炎、未分化型脊椎關節炎、視網膜炎、葡萄膜炎、葡萄細膜炎、結膜炎、過敏性結膜炎、角結膜炎、感染性結膜炎、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、多發性肌炎、牙齦炎、發燒、肌腱炎、滑液囊炎、膀胱炎、僵直性脊椎炎、腦炎、腦膜炎、惡性腦膜炎、細菌性腦膜炎、因巨細胞病毒造成的腦膜炎、神經炎症、曬傷、燒傷、風濕熱、外陰部膣前庭炎、口腔潰瘍、急性膣炎、龜頭炎、龜頭包皮炎、黏膜的慢性發炎、皮肌炎、橋本氏甲狀腺炎、慢性發炎疾病(類風濕性關節炎、退化性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、幼年型關節炎、因多發性硬化症衍生的疼痛)等疾病。
疼痛,例如:類風濕性關節炎痛、退化性關節炎疼痛、慢性痛、發炎性慢性癬苔痛、急性痛、急性末梢疼痛、腰痛、慢性腰痛、背痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、發炎性疼痛、覺接受性疼痛、神經病變性疼痛、肌肉酸痛、纖維肌痛症、臟器疼痛、骨盤痛、神經痛、坐骨神經痛、帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經性疼痛、HIV相關疼痛、癌性疼痛、三叉神經痛、神經病變性腰痛、纖維肌肉骨骼疼痛、心因性疼痛、痛經、錯覺痛、痛覺過敏、痛覺遲鈍、牙痛、頸部痛、因病毒感染衍生的疼痛、因流行性感冒病毒感染衍生的疼痛、功能性腹痛(非潰瘍性胃腸障害、心外性疼痛、躁性大腸徵候群等)、因心肌缺氧衍生的疼痛、多發性硬化症痛、因外傷.中毒所衍生的疼痛、異常知覺痛、腦中風後的疼痛、扭傷、肌肉拉傷等疾病;癌及腫瘤,例如:免疫系統的癌、肺癌、大腸癌、惡性腦腫瘤、皮膚癌、子宮癌、乳癌、攝護腺癌、白血病、皮膚良性腫瘤、癌性腫瘤及乳頭狀瘤、小細胞肺癌、多形性膠質母細胞瘤、髓質上皮瘤、髓質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、因胚所引發的腫瘤、星形細胞瘤、星形芽細胞瘤、類室管膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經叢腫瘤、神經上皮瘤、骨端腫瘤、室管膜母細胞瘤、神經外胚層母細胞瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、許旺細胞瘤(schwannoma)、淋巴瘤、神經膠質瘤、甲狀腺上皮瘤、神經芽瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、神經膠質瘤、腫瘤、松果腺的腫瘤、惡性骨髓瘤等疾病;呼吸系統疾病,例如:呼吸窘迫症候群、急性呼吸窘迫症候群、肺結核、咳嗽疾病、支氣管氣喘、因呼吸道過敏性亢進造成的咳嗽(支氣管炎、感冒症後群、氣喘、阻塞性肺疾病等)、感冒症候群、鎮咳、呼吸道過敏症、結核病變、氣喘(氣管發炎性細胞浸潤、呼吸道過敏性亢進、支氣管收縮、黏液分泌亢進等)、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺纖維化、特發性肺纖維化、咳嗽、可逆性的呼吸道阻塞、成人性呼吸系統疾病症候群、鴿屎病、農夫肺、肺支氣管發育不全、呼吸道障礙、氣腫等疾病;肝臟疾病,例如:肝纖維症、肝硬化、慢性肝硬化等疾病;腦疾病,例如:腦損傷、腦梗塞、腦中風、腦腫瘤治療劑、腦缺血、急性腦缺血、腦血管缺血等疾病;眼睛的疾病,例如:高眼壓症、白內障、青光眼、視網膜剝離、視網膜病變、視網膜疾病、眼球病變、角膜潰瘍等疾病;皮膚疾病,例如:搔癢症、硬皮症、老年皮膚乾燥症、皮膚硬化症等疾病;循環器官疾病,例如:狹心症、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心臟衰竭、多發性硬化症、動脈硬化、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、心律不整、高血壓症、缺血性心臟病、心臟病發作(heart attack)、心肌缺氧、心臟麻痺、末梢血管擴張、高血壓、低血壓、冠狀動脈血管支架術後的再狹窄、血栓症、血管病、因血管改造衍生的心血管症狀等疾病;過敏性疾病,例如:過敏性反應(anaphylaxis)、消化系統過敏、過敏性腸胃疾病、過敏性氣喘、過敏性氣喘、過敏性支氣管肺泡麴菌症、花粉症、藥物過敏等疾病;消化器官疾病,例如:胃腸疾病、便秘、腹瀉、分泌性腹瀉、嘔吐(抗癌化學療法誘發嘔吐)、噁心、特別係因化學療法衍生的噁心、因AIDS體質耗弱症候群衍生的噁心、胃食道逆流疾病、消化性潰瘍、躁性大腸徵候群、功能性消化不良症候群、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎等疾病;泌尿生殖器疾病,例如月經困難症(dysmenorrhea)等疾病;免疫性疾病,例如:免疫缺乏症、免疫調控(immuneregulation)、自體免疫疾病、T-細胞淋巴瘤、乾癬、尋常性乾癬、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、敗血症、敗血性休克(septic shock)、全身性紅斑性狼瘡自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)、AIDS等疾病;因移植衍生的併發症,例如:器官移植後的排斥、移植物對抗宿主疾病(graft versus host disease,GVHD)等疾病;神經性疾病,例如:神經退化性疾病(neurodegenerative disease)、憂鬱症、躁鬱症、噁心、暈眩、幻肢、神經病變、末梢神經病變、神經損傷、創傷心理症(traumatic neurosis)、失智症、老年失智症、癡呆、老年癡呆症、阿滋海默症、精神病、精神分裂、皮克氏症(Pick's disease)、亨汀頓氏舞蹈症、舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病、運動神經元疾病(motor neuron disease)、多次腦梗塞性失智症、缺氧症、維生素缺乏症(avitaminosis)、隨年齡增加衍生的記憶障礙、精神分裂症、抑鬱、焦慮症、恐慌性障礙(Panic Disorder)、懼曠症(agoraphobia)、社會畏懼症(social anxiety)、強迫性官能症、創傷後壓力症候群、記憶障礙、健忘症、食慾調節、食慾不振、厭食症、神經性暴食症、功能性障礙、日夜節律障礙、睡眠障礙、睡眠異常、失眠、嗜睡症、睡眠呼吸中止症、藥物成癮症、胃灼熱、吞嚥障礙、骨盤過敏症、神經退化(因腦中風、心臟停跳、創傷性腦損傷、脊髓病變所衍生)、運動障礙、痙攣、肌肉痙攣、顫抖、感覺異常、知覺過敏等疾病;其他,諸如:格林-巴利症後群(Guillain-Barre Syndrome,GBS)、柏哲德氏症(Paget disease)、慢性虛弱、厭惡感、重症肌無力症、糖尿病、第一型糖尿病、缺血狀態、自發性氣胸、神經退變症、蕁麻疹、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、脊髓損傷、外傷性軟骨損傷、癲癇症、短暫性腦缺血發作、伺機性感染(HIV等)、扁平苔癬(lichen planus)、天狼瘡、表皮分解性水皰症(epidermolysis bullosa)、肥厚性疤痕、蟹足腫、關節症、心肌缺氧障礙、梗塞形成、血清病、腎臟缺血、口瘡性潰瘍、克隆氏症、乳糜瀉、再生不良性貧血、何杰金氏病(Hodgkin's disease,HD)、腎病症候群、內毒素休克、低血壓性休克、因受孕率降低所衍生、妥瑞症候群(Tourette Syndrome)、因抑制記憶所衍生、濕疹、結節病、成人呼吸窘迫症候群、冠狀動脈疾病、黑色素瘤、葛瑞夫茲病、Goodpasture症候群、塵肺症、影響及形質細胞株的疾病、遲發型或速發型過敏症、寄生性‧病毒性或細菌性感染症、脊椎傷害、目眩、肥胖症、結締組織病、影響及淋巴系統造血系統的疾病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、併發肌肉痙攣、併發惡體質症候群、細菌性腦膜炎等疾病。
含有以式(I)所示化合物或其鹽之1種或2種以上為有效成分的醫藥組成物,使用該領域中通常所用的賦形劑(即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等),依照通常使用的方法便可進行調製。投藥係可為例如:利用諸如錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行的經口投藥,或者諸如:關節內、靜脈內、肌肉內等的注射劑;或者諸如:坐劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等進行的非經口投藥等等任一形態。供進行經口投藥用的固體組成物係可使用諸如:錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物係將1種或2種以上的有效成分,與至少1種非活性賦形劑進行混合。組成物亦可依照常法含有非活性添加劑,例如:潤滑劑、崩解劑、安定化劑、溶解輔助劑等。錠劑或丸劑係視需要,亦可利用諸如糖衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜進行被膜。供進行經口投藥用的液體組成物,係包括有藥劑上容許的乳液劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、或酏劑等,包括一般所使用的非活性稀釋劑,例如:精製水或乙醇。該液體組成物係除非活性稀釋劑之外,尚可含有諸如:可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之類的輔助劑;或甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
供用以非經口投藥用的注射劑係含有:無菌的水性或非水性溶劑、懸浮劑或乳液劑。水性溶劑係包括有例如:注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性溶劑係例如乙醇之類的醇類。此種組成物亦可更進一步含有諸如:等滲壓化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。該等係例如通過細菌保留過濾器進行過濾、或利用殺菌劑的摻合、或施行照射而無菌化。又,該等亦可先製造成無菌的固體組成物,在使用前經溶解或懸浮於無菌水或無菌的注射用溶劑中之後才使用。外用劑係涵蓋例如:軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼用軟膏等。含有一般所使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。諸如吸入劑、經鼻劑等經黏膜劑係可使用固體、液體或半固體狀物,可依照習知公知方法進行製造。可適當添加例如公知的賦形劑,以及諸如:pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、增黏劑等。投藥係可使用供進行適當吸入或吹送用的裝置。例如將化合物單獨、或形成經處方的混合物粉末、或與醫藥上容許的載體相組合而形成溶液或懸浮液,並使用計量投藥吸入裝置等公知裝置或噴霧器便可進行投藥。乾燥粉末吸入器等係可為單次或多數次投藥用,亦可利用乾燥粉末或粉末含有膠囊。或者,亦可形成適當的驅逐劑,例如經使用諸如氟氯烷烴、氫氟烷烴、或二氧化碳等適當氣體的加壓氣溶噴霧等形態
通常經口投藥的情況,單日的投藥量係每單位體重為約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更佳為0.1~10mg/kg較適當,將其依1次、或分開2次~4次進行投藥。當靜脈內投藥時,單日的投藥量較佳係每單位體重為約0.0001~10mg/kg,並依1日1次~分開複數次進行投藥。又,經黏膜劑係每單位體重為約0.001~100mg/kg,且1日1次~分開複數次進行投藥。投藥量係經考慮症狀、年齡、性別等因素,並配合各個情況再適當決定。雖依照投藥路徑、劑形、投藥部位、賦形劑或添加劑的種類而有所差異,但本發明的醫藥組成物係含有0.01~100重量%(一態樣係0.01~50重量%),屬於有效成分的式(I)所示化合物或其鹽之1種或以上。式(I)所示化合物係可併用被認為前述式(I)所示化合物具有效性之疾病的各種治療劑或預防劑。該併用係可同時投藥、或者個別地連續或相隔所需時間間隔進行投藥。同時投藥製劑係可個別製劑化,亦可為含有:被認為前述式(I)所示化合物具有效性之疾病的各種治療劑或預防劑、與式(I)所示化合物的醫藥組成物。
[實施例]以下,根據實施例,針對式(I)所示化合物的製造法更進一步進行詳細說明。另外,本發明並不僅侷限於下述實施例所記載的化合物。又,原料化合物的製法係例示於製造例中。又,式(I)所示化合物的製造法並不僅侷限於以下所示具體實施例的製造法,式(I)所示化合物係可依照該等製造法的組合、或熟習此項技術者能輕易思及的方法進行製造。製造例、實施例、及後述表中均使用以下的代號。PEx:製造例編號(另外,製造例編號中,當標為例如:39-1、39-2的情況,便分別表示具鏡像異構物關係的化合物);Ex:實施例編號(另外,實施例編號中,當標為例如:5-1、5-2的情況,便分別表示具鏡像異構物關係的化合物);Str:化學結構式;PSyn:製造方法(表示該化合物係依照與該欄位中所記載製造例編號的化合物同樣製造法進行製造);Syn:製造方法(表示該化合物係依照與該欄位中所記載實施例編號的化合物同樣製造法進行製造);Data:物理化學性數據;NMR1:DMSO-d6
中的1
H-NMR之特徵性尖峰δ(ppm);ESI+:質量分析值的m/z值(離子化法ESI,無特別聲明的情況時為(M+H)+
);ESI-:m/z值(離子化法ESI,無特別聲明的情況時為(M-H)-
)。又,結構中標有*符號的化合物係表示單一鏡像異構物。製造例及實施例中的[M]係表示[mol/L]。[α]D係表示旋光度,c係表示測定旋光度時的濃度。又,表中的Temp係表示微分掃描熱量測定(DSC)時的開始外插溫度(℃)。
[製造例1]將4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉(2.13g)、鋅粉末(115mg)、氰化鋅(2.07g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)(201mg)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(244mg)的N,N-二甲基甲醯胺(25mL)懸浮液,在氮環境下,依120℃進行2小時攪拌。經冷卻至室溫後,添加醋酸乙酯,利用矽藻土過濾去除不溶物,利用醋酸乙酯施行洗淨。將濾液利用稀氨水、水、飽和食鹽水施行洗淨,經利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。所獲得濾液經濃縮,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡褐色粉末的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(992mg)。
[製造例2]在1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(420mg)、碘化鉀(741mg)的乙腈(10mL)懸浮液中添加三甲基氯矽烷(0.564mL),並依70℃施行4小時攪拌。經冷卻至室溫後,添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,並使殘渣懸浮於氯仿中。濾取不溶的固體,獲得淡黃色粉末的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-腈(74mg)。濃縮濾液,並使殘渣懸浮於醋酸乙酯中。濾取不溶的固體,獲得紅色粉末的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-腈(201mg)。濃縮濾液,將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(氯仿-甲醇)進行精製,便獲得淡褐色粉末的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-腈(15mg)。
[製造例3]將1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-腈(290mg)、與氧氯化磷(8.23g)的混合物施行3小時加熱回流。濃縮反應混合物,在殘渣中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,獲得黃色固體的1-氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(320mg)。
[製造例4]將1-氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(315mg)、3-氯苯胺(1g)、N-甲基吡咯啶酮的混合物,依180℃施行4小時攪拌。經冷卻至室溫後,添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡褐色粉末的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(225mg)。
[製造例5]將1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-腈(125mg)、與50%硫酸水(4mL)的混合物施行7小時加熱回流。經冷卻至室溫後,添加水與氯仿,在室溫施行10分鐘攪拌。濾取不溶物,再利用水、氯仿施行洗淨,便獲得淡褐色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸(59.3mg)。使濾液的水層分離,添加氫氧化鈉水溶液經將pH調整為3~4,再利氯仿/甲醇(20:1)進行萃取,經利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,添加少量氯仿,濾取不溶的固體,再利用二異丙醚施行洗淨,便獲得淡褐色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸(39.4mg)。濃縮濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(氯仿-甲醇)進行精製,便獲得淡褐色粉末的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸(3mg)。
[製造例6]在4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-酮(1.56g)、乙醇(15.6mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(31.2mL)的混合物中,添加醋酸鈀(76.8mg)、二苯膦二茂鐵(189mg)、及三乙胺(3mL),並於一氧化碳環境下,依100℃施行48小時攪拌。在反應混合物中添加水,經濾除不溶物後,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得褐色固體的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-羧酸乙酯(964mg)。
[製造例7]將1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-羧酸乙酯(531mg)、與氧氯化磷(7.1mL)的混合物,依100℃施行2小時攪拌。減壓濃縮反應液,並於殘渣中添加冰及碳酸氫鈉水溶液,再利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。藉由濃縮所獲得濾液,便獲得褐色固體的1-氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(574mg)。
[製造例8]在60%氫化鈉(120mg)、與N,N-二甲基甲醯胺(31.2mL)的混合物中,於冰冷下,添加3-(三氟甲基)酚(340μL),再於室溫下施行30分鐘攪拌後,添加1-氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(565mg),於80℃進行120小時攪拌。於冰冷下,在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得褐色固體的1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(193mg)。
[製造例9]在3-胺基-3-亞胺基丙醯胺鹽酸鹽(3.00g)的乙醇(40mL)懸浮液中,添加2-氧環戊烷羧酸甲酯(3.41g)、甲醇鈉(1.77g),並進行4.5小時加熱回流。減壓濃縮反應液,添加水並利用醋酸進行中和。濾取沉澱物,經乙醇洗淨,便獲得無色固體的3-胺基-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-吡唑碳醯胺(1.66g)。
[製造例10]將3-胺基-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-吡唑碳醯胺(1.65g)、與氧氯化磷(8mL)的混合物施行3小時加熱回流。減壓濃縮反應液,將殘渣添加於冰水中,利用碳酸鈉進行中和,再利用氯仿進行萃取。經減壓濃縮有機層後,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(氯仿:甲醇=10:1)進行精製,便獲得淡黃色固體的3-胺基-1-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(725mg)。
[製造例11]在N-戊基亞硝酸鹽與四氫呋喃(10mL)的混合物中,於室溫下添加銅粉末,更滴下3-胺基-1-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(598mg)、四氫呋喃(15mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物。經15分鐘後,加熱至80℃,依同溫度施行4小時攪拌。添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,經利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯=3:1)進行精製,便獲得白色固體的1-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(394mg)。
[製造例12]將1-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(452mg)、3-氯苯胺(1.45g)、及1-甲基-2-吡咯啶酮(7mL)的混合物,依180℃進行4小時攪拌。在反應混合物中添加水並攪拌1小時後,濾取所析出的固體,先利用水接著利用己烷:醋酸乙酯(4:1)的混合溶劑施行洗淨,經減壓下進行乾燥,便獲得淡褐色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(633mg)。
[製造例13]將1-[(3-氯苯基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈(633mg)、硫酸(6mL)、及水(6mL)的混合物,依120℃進行10小時攪拌。經放冷後,在反應混合物中添加冰水,利用氫氧化鈉水溶液進行中和,於室溫下進行1小時攪拌。濾取所析出的固體,先利用水接著再利用己烷:醋酸乙酯(3:1)的混合溶劑施行洗淨,經減壓下進行乾燥,便獲得淡灰色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-羧酸(633mg)。
[製造例14]在3-氯過氧苯甲酸(340mg)與氯仿(10mL)的混合物中,於冰冷下,滴下1-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(280mg)與氯仿(5mL)的混合物。反應混合物在室溫下進行2小時攪拌後,添加飽和碳酸鈉水溶液。利用氯仿萃取水層,並利用水洗淨有機層。有機層利用無水硫酸鎂施行乾燥後,經過濾並施行濃縮,便獲得淡黃色油的1-(甲基亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(303mg)。
[製造例15]在1-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(303mg)與甲醇(2mL)的混合物中,添加甲醇鈉(4mL)並施行15小時加熱回流。濃縮反應混合物,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色油的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(363mg)。
[製造例16]在1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(256mg)與氯仿(4mL)的混合物中,添加N-溴琥珀醯亞胺(286mg),並依室溫進行36小時攪拌。濃縮反應混合物,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得無色油的4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(286mg)。
[製造例17]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(286mg)、乙醇(3mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(6mL)的混合物中,添加醋酸鈀(13mg)、二苯膦二茂鐵(31mg)、三乙胺(470μL),於一氧化碳環境下,依100℃進行15小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得無色油的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(140mg)。
[製造例18]在1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(140mg)與乙腈(4mL)的混合物中,添加碘化鈉(96mg)、三甲基氯矽烷(81μL),依室溫進行4小時攪拌,再依50℃進行15小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得褐色固體的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(134mg)。
[製造例19]將1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(2.04g)、與氧氯化磷(12mL)的混合物,依100℃進行1小時攪拌。減壓濃縮反應液,在殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得褐色固體的1-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(1.75g)。
[製造例20]將1-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(674mg)、3-(三氟甲基)苯胺(1mL)、及1-甲基-2-吡咯啶酮(3.4mL)的混合物,依180℃進行12小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色固體的1-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(1.0g)。
[製造例21]將1-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(700mg)、3-氯-4-氟苯胺(486mg)、4M氯化氫/二烷溶液(139μL)、及N-甲基吡咯啶酮(3.5mL)的混合物,依120℃進行48小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得白色固體的1-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(878mg)。
[製造例22]在1-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(1.0g)、乙醇(5mL)、及四氫呋喃(5mL)的混合物中,添加1M氫氧化鈉水溶液(6mL),依室溫進行16小時攪拌。減壓濃縮反應液,在殘渣中添加水,並利用醚進行洗淨。在水層中添加1M鹽酸直到pH成為1為止,再利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用己烷-醋酸乙酯(4:1)進行洗淨,便獲得黃色固體的1-([3-(三氟甲基)苯基]胺基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸(659mg)。
[製造例23]在3-(甲基磺醯基)-1,2,4-三(16.6g)與甲苯(16.6mL)的混合物中,添加雙環[2.2.2]辛-2-烯(25g),於封管中依180℃進行18小時攪拌。所獲得反應混合物利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色油的1-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉(10.4g)。
[製造例24]在1-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉(10.4g)、四氫呋喃(40mL)、甲醇(40mL)、及水(40mL)的混合物中,於冰冷下添加過碘酸鈉(12g),再依50℃進行15小時攪拌。經過濾不溶物後,於減壓下餾除有機溶劑,殘留的水層利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得淡黃色油的1-(甲基亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉(8.05g)。
[製造例25]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉(1g)與3-氯苯胺(518μL)、甲苯(15mL)的混合物中,添加2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(205mg)、第三丁氧基鈉(794mg)、及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(76mg),於氬環境下,依100℃進行16小時攪拌。在反應液中添加飽和食鹽水,經過濾不溶物後,利用醋酸乙酯萃取濾液。有機層經無水硫酸鈉進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得紅褐色油的N-(3-氯苯基)-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(1.02g)。
[製造例26]在N-(3-氯苯基)-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(1.02g)與乙腈(10mL)的混合物中,添加碘化鉀(1.76g)、三甲基氯矽烷(1.34mL),依70℃進行18小時攪拌。在反應液中添加水,濾取所生成的固體,經利用醋酸乙酯進行洗淨後,藉由施行減壓乾燥,便獲得白色固體的4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-酮。更進一步濃縮濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(甲醇-氯仿)進行精製,經混合先前所獲得的固體,便獲得白色固體的4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-酮(792mg)。
[製造例27]將4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-酮(792mg)與氧氯化磷(3mL)的混合物,依120℃進行20小時攪拌。經濃縮反應液後,在殘渣中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色油的1-氯-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(187mg)。
[製造例28]在1-氯-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(187mg)、與N-甲基吡咯啶酮(3mL)的混合物中,添加氰化鋅(150mg)、二苯膦二茂鐵(18mg)、及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(15mg),於氬環境下,依120℃進行18小時攪拌。在反應液中添加水,經過濾不溶物後,再利用醋酸乙酯萃取濾液。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色固體的4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-腈(99mg)。
[製造例29]在4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-腈(98mg)、與乙醇(2mL)的混合物中,添加氫氧化鈉水溶液(15wt%、3mL),依80℃進行2天攪拌。將反應液冷卻至0℃,添加1M鹽酸直到pH成為3為止。濾取所生成的固體,經水洗淨後,藉由減壓下乾燥,便獲得淡黃色固體的4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-羧酸(80mg)。
[製造例30]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉(500mg)、3-(三氟甲基)酚(369μL)、及二烷(7.5mL)的混合物中,添加碳酸銫(2.02g)、N,N-二甲基甘胺酸(160mg)、及碘化銅(98mg)。在氬環境下,依100℃進行3日攪拌。在反應液中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色油的1-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉(278mg)。
[製造例31]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉(1g)、第三丁氧基鈉(595mg)、雙[2-(二苯膦)苯基]醚(133mg)、醋酸鈀(46mg)、及二烷(8mL)的混合物中,於氬環境下,在室溫中添加3-氯苯硫酚(480μL)與二烷(2mL)的混合物後,依100℃進行24小時攪拌。在反應液中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製便獲得無色油的4-[3-(氯苯基)磺醯基]-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉(628mg)。
[製造例32]在4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-酮(500mg)與甲苯(20mL)的混合物中,添加魯森試劑(620mg),於氬環境下,依130℃進行4小時攪拌。經濃縮反應液後,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,更利用醋酸乙酯-己烷(1:1)進行洗淨,便獲得黃色固體的4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-硫酮(314mg)。
[製造例33]在4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1(2H)-硫酮(150mg)、二氯甲烷(2mL)、水(2mL)、及濃鹽酸(600μL)的混合物中,於冰冷下,一邊激烈攪拌一邊歷時5分鐘滴下10%次氯酸鈉水溶液(2mL),然後更進行45分鐘攪拌。利用二氯甲烷萃取反應液,再將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨後,利用無水硫酸鈉進行乾燥,並過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-氯化磺醯的粗生成物。在啉(80μL)、三乙胺(257μL)、及二氯甲烷(2mL)的混合物中,於冰冷下,滴下所獲得4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-氯化磺醯的粗生成物、與二氯甲烷(2mL)之混合物後,於室溫中施行18小時攪拌。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,並利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得白色固體的4-溴-1-(啉-4-基磺醯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉(131mg)。
[製造例34]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(642mg)、3-(三氟甲氧基)苯胺(388μL)、及甲苯(10mL)的混合物中,添加2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(126mg)、第三丁氧基鈉(486mg)、及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(46mg),於氬環境下,依100℃進行16小時攪拌。在反應液中添加飽和食鹽水,經過濾不溶物後,再利用醋酸乙酯萃取濾液。將有機層利用無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得紅褐色油的1-甲氧基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-胺(839mg)。
[製造例35]在1-甲氧基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-胺(838mg)、與乙腈(10mL)的混合物中,添加碘化鈉(896mg)、三甲基氯矽烷(756μL),依60℃攪拌整晚。在反應液中添加碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(甲醇-氯仿)進行精製便獲得白色固體的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1(2H)-酮(613mg)。
[製造例36]在4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1(2H)-酮(613mg)、吡啶(2mL)、及二氯甲烷(6mL)的混合物中,於冰冷下添加三氟甲磺酸酐(337μL),進行1小時攪拌。濃縮反應液,在殘渣中添加醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液後,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。在所獲得濾液中添加甲苯後,施行濃縮,重複此項操作計3次,便獲得褐色油的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(850mg)。
[製造例37]在4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(850mg)、乙醇(4mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(8mL)的混合物中,添加醋酸鈀(20mg)、二苯膦二茂鐵(50mg)、三乙胺(759μL),在一氧化碳環境下,依100℃進行14小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得白色固體的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-羧酸乙酯(665mg)。
[製造例38]在4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-羧酸乙酯(660mg)、與乙醇(8mL)的混合物中,添加氫氧化鈉水溶液(15wt%、3mL),依60℃進行3小時攪拌。經餾除反應液的乙醇之後,將殘留的水溶液冷卻至0℃,添加1M鹽酸直到pH成為3為止。添加氯化鈉而使飽和後,利用甲醇-氯仿(1:10)的混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾,經濃縮,便獲得淡黃色固體的4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-羧酸(605mg)。
[製造例39]在1-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-胺(526mg)、二烷(1mL)、及水(1mL)的混合物中,添加濃鹽酸(3mL),依100℃進行36小時攪拌。在反應液中添加氫氧化鈉水溶液(15wt%)直到pH成為9為止,濾取所生成的固體,經利用水與醋酸乙酯進行洗淨,便獲得白色固體的4-[(3-甲氧基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1(2H)-酮(407mg)。
[製造例40]將1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(171mg)、與氧氯化磷(1.3mL)的混合物,依110℃進行3小時攪拌。減壓濃縮反應液,再於殘渣中添加甲苯(10mL),施行3次共沸操作。在殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,經無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾、濃縮。在所獲得黃色油狀物中添加3-氯苯胺(77μL)與N-甲基吡咯啶酮(1.5mL),依180℃進行7小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色固體的1-{[3-氯苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(262mg)。
[製造例41]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(599mg)、3-(三氟甲基)苯胺(330μL)、及甲苯(2mL)的混合物中,添加2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(118mg)、第三丁氧基鈉(459mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(43mg),於氬環境下,利用微波照射依150℃進行30分鐘攪拌。在反應液中添加飽和食鹽水,經過濾不溶物後,再利用醋酸乙酯萃取濾液。將有機層利用無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色油的1-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-胺(818mg)。
[製造例42]在4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉(1.50g)、3-胺基金剛烷-1-基-醋酸酯(1.40g)、及甲苯(10mL)的混合物中,添加1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓鹽酸鹽(459mg)、醋酸鈀(II)(113mg)、第三丁氧基鈉(809mg),於氬環境下,利用微波照射依150℃進行30分鐘攪拌。在反應液中添加飽和食鹽水,經過濾不溶物後,再利用醋酸乙酯萃取濾液。將有機層利用無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得茶色泡狀物的3-[(1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)胺基]金剛烷-1-基醋酸酯(776mg)。
[製造例43]在4-[(3,5-二氟金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)、氯化鈣(128mg)、及乙醇(3mL)的混合物中,於冰冷下添加硼氫化鈉(43.6mg),再於室溫下進行3日攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得白色固體的{4-[(3,5-二氟金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}甲醇(133mg)。
[製造例44]將1-氯-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(455mg)、3-(三氟甲氧基)苯胺(1.0g)、1-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)的混合物,利用微波照射依180℃進行1小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得白色固體的1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(269mg)。
[製造例45]在1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫異喹啉-4-羧酸乙酯(800mg)、三乙胺(1.5mL)、及二氯甲烷(16mL)的混合物中,於冰冷下添加三氟甲磺酸酐(750μL),進行1小時攪拌。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色油的1-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(1.06g)。
[製造例46]將1-([(三氟甲基)磺醯基]氧基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(1.01g)、3,3-二甲基環己胺鹽酸鹽(702mg)、二異丙基乙胺(1.5mL)、分子篩4A(5.05g)、及N-甲基吡咯啶酮(15mL)的混合物,依180℃進行5.5小時攪拌。在反應混合物中添加醋酸乙酯,經過濾不溶物後,利用水洗淨濾液。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色油的1-[(3,3-二甲基環己基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(915mg)。
[製造例47]在1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(740mg)、三乙胺(1.3mL)、及二氯甲烷(15mL)的混合物中,於冰冷下添加三氟甲磺酸酐(640μL),進行1.5小時攪拌。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,經無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾、濃縮。在所獲得褐色油狀物中,添加3-胺基金剛烷-1-醇(796mg)、二異丙基乙胺(1.63mL)、分子篩4A(5g)、及N-甲基吡咯啶酮(5mL),依180℃進行16小時攪拌。在反應混合物中添加醋酸乙酯,經過濾不溶物後,利用水洗淨濾液。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色油的1-[(3-羥基金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(393mg)。
[製造例48]使(5s,8s)-4-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-腈(730mg)懸浮於1,4-二烷(12mL)中,添加3-氯苯胺(1.27g)與4M氯化氫/二烷溶液(0.83mL),利用微波照射依150℃進行1小時反應。經冷卻反應液後,添加醋酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液而分液,將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨後,再利用無水硫酸鎂進行乾燥,在減壓下餾除過濾後溶劑。將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡褐色粉末的4-[(3-氯苯基1)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-腈(550mg)。
[製造例49]將4-[(3-氯苯基1)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-腈(649mg)、1,4-二烷(3mL)、及5M氫氧化鈉水溶液(2.1mL)的混合物,進行8小時加熱回流。經冷卻至室溫後,添加醋酸乙酯與水,經利用6M鹽酸使pH成為2之後便進行分液。將有機層利用水與飽和食鹽水進行洗淨後,利用無水硫酸鎂進行乾燥,在減壓下餾除過濾後溶劑。將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡褐色粉末的4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-羧酸(140mg)。
[製造例50]將1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸乙酯(2.75g)、乙醇(25mL)、及氫氧化鈉水溶液(15wt%、17mL)的混合物,依室溫進行16小時攪拌。減壓濃縮反應液,再使殘渣溶解於水中,添加1M鹽酸直到pH成為1為止。濾取所生成的固體,經乾燥,便獲得白色固體的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸(2.35g)。
[製造例51]將1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸(2.49g)、(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己醇(1.95g)、N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.61g)、N,N-二甲胺基吡啶(1.66g)、及二氯甲烷(25mL)的混合物,在室溫中進行6小時攪拌。在反應液中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得無色油的 1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(3.9g)。將該非鏡像異構物混合物的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(4.22g),利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-甲苯)進行精製,便獲得無色油的1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯之低極性非鏡像異構物(1.53g)。
[製造例52]在1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯的低極性非鏡像異構物(1.53g)、與乙腈(30mL)之混合物中,添加碘化鈉(784mg)、三甲基氯矽烷(635μL),依100℃進行1小時攪拌。經冷卻至室溫後,在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,便獲得褐色固體的1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(1.41g)。
[製造例53]將1-氧-1,2,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(1.4g)、與氧氯化磷(9mL)的混合物,依100℃進行1.5小時攪拌。減壓濃縮反應液,再於殘渣中添加碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。經濃縮所獲得濾液,便獲得褐色固體的1-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(1.47g)。
[製造例54]將1-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(755mg)、3-氯苯胺(660μL)、及1-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)的混合物,依180℃施行12小時攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(899mg)。
[製造例55]將1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸-(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯(890mg)、乙醇(6mL)、四氫呋喃(6mL)、及氫氧化鈉水溶液(15wt%、4mL)的混合物,依60℃進行5日攪拌。減壓濃縮反應液,再於殘渣中添加水,並利用醚、己烷混合液進行洗淨。在水層中添加1M鹽酸直到pH成為1為止,利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水施行洗淨,經利用無水硫酸鈉施行乾燥後,再經過濾、濃縮,便獲得淡黃色固體的1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-羧酸(584mg)。
[製造例56]在1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔(1.15g)中添加碘化鈉與57%碘化氫酸(3.3mL),使用微波反應裝置,依120℃進行40分鐘反應。經冷卻反應液後,將反應液投入於醋酸乙酯與10%硫代硫酸鈉水溶液之中,利用矽藻土過濾不溶物。將有機層進行分液,經利用飽和食鹽水洗淨有機層後,利用無水硫酸鎂進行乾燥,再於減壓下餾除過濾後溶劑。將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得黃色粉末的(5s,8s)-1-氯-4-碘-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔(1.37g)。
[製造例57]在(5s,8s)-1-氯-4-碘-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔(1.35g)、與乙腈(13mL)的混合物中,添加氰化亞銅(754mg),使用微波反應裝置依160℃進行40分鐘攪拌。經冷卻至室溫後,添加醋酸乙酯與水而溶解目標物,利用矽藻土過濾不溶物。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後,再利用無水硫酸鎂進行乾燥,再於減壓下餾除過濾後溶劑。將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(析出液:己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡黃色粉末的(5s,8s)-4-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-腈(750mg)。
[製造例58]將製造例16所製得4-溴-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉,根據UV檢測器的檢測色層分析圖,利用分液收集器分餾必要成分(管柱:CHIRALPAK AD-H,尺寸:10cmI.D.×25cmL,移動相:100%甲醇,流量:142mL/min,測定波長:280nm,溫度:25℃),再將分餾液分別施行減壓濃縮、真空乾燥,便分別獲得單一鏡像異構物的第1尖峰(製造例58-1)、與第2尖峰(製造例58-2)。
[實施例1]在1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸(54mg)、與N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物中,添加啉(23mg)、N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基氫氧化四甲銨六氟磷酸鹽(136mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(51mg),經依30℃進行15小時攪拌後,添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製。使所獲得固體溶解於氯仿中,一邊攪拌一邊添加二異丙醚。濾取所生成的固體,經利用二異丙醚施行洗淨、乾燥,便獲得白色粉末的N-(3-氯苯基1)-4-(啉-4-基羰基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺(45.3mg)。
[實施例2]在4-溴-1-(啉-4-基磺醯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉(65mg)、3-氯苯胺(23μL)、及甲苯(3mL)的混合物中,添加2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(9mg)、第三丁氧基鈉(35mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3mg),於氬環境下,依100℃進行16小時攪拌。在反應液中添加飽和食鹽水,經過濾不溶物後,再利用醋酸乙酯萃取濾液。將有機層利用無水硫酸鈉施行乾燥後,進行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製後,利用二異丙醚進行洗淨,便獲得白色固體的N-(3-氯苯基)-1-(啉-4-基磺醯基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(23 mg)。
[實施例3]在{4-[(3-氯苯基)磺醯基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(84mg)、與二氯甲烷(3mL)的混合物中,於冰冷下添加3-氯過氧苯甲酸(102mg),並進行4小時攪拌。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,並利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製後,利用醋酸乙酯-二異丙醚進行再結晶,便獲得白色固體的{4-[(3-氯苯基)磺醯基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(69mg)。
[實施例4]在1-(環辛基胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸(45mg)、與N,N-二甲基甲醯胺(1mL)的混合物中,添加啉(19mg)、N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基氫氧化四甲銨六氟磷酸鹽(113mg)、及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(48mg),於室溫下進行15小時攪拌後,添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製。使所獲得固體溶解於乙醇(2mL)中,再添加4M氯化氫/二烷溶液(1mL)。經依70℃加熱30分鐘後,於減壓下餾除溶劑。使殘渣溶解於醋酸乙酯、甲醇混合溶液中,一邊攪拌一邊添加二異丙醚。濾取所生成的固體,再利用二異丙醚進行洗淨、乾燥,便獲得白色粉末的[1-(環辛基胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基](啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽(31mg)。
[實施例5]將外消旋體的{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮(120mg),利用CHIRALPM AD-H(0.46cmΦ×25cmL,己烷-乙醇-二乙胺)進行分離,獲得低極性鏡像異構物與高極性鏡像異構物。使所獲得的2個成分分別溶解於甲醇(1mL)中,經添加4M氯化氫/醋酸乙酯溶液(0.1mL)後,於減壓下餾除溶劑。在醋酸乙酯-乙醇中攪拌殘渣,經濾取所生成的固體,便分別獲得白色固體的{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽之低極性鏡像異構物(54mg,實施例No.5-1)、及高極性鏡像異構物(53mg,實施例No.5-2)。
[實施例6]在4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-羧酸(120mg)、啉(38mg)、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(166mg)、及N,N-二甲基咪唑啉二酮(5mL)的混合物中,於室溫下添加N,N-二異丙基乙胺(71mg),再於氮環境下,依100℃進行16小時攪拌。經冷卻至室溫後,添加醋酸乙酯與水而施行分液操作,經將有機層利用水與飽和食鹽水進行洗淨後,利用無水硫酸鎂施行乾燥,再於減壓下餾除過濾後溶劑。將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得淡褐色粉末的{4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋呔-1-基}(啉-4-基)甲酮(15mg)。
[實施例7]在4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-羧酸(300mg)、二氧化硫代啉(167mg)、二異丙基乙胺(405μL)、及N,N-二甲基甲醯胺(12mL)的混合物中,於冰冷下添加N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基氫氧化四甲銨 六氟磷酸鹽(397mg)後,在室溫中進行15小時攪拌。在反應液中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和食鹽水進行洗淨,並利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(析出液:己烷-醋酸乙酯)進行精製。所獲得外消旋體利用CHIRALPAK AD-H(0.46cmΦ
×25cmL,己烷-乙醇-二乙胺)進行分離,便獲得低極性鏡像異構物與高極性鏡像異構物。使所獲得的2個成分分別溶解於甲醇(1mL)中,經添加4M氯化氫/醋酸乙酯溶液(0.1mL)後,於減壓下餾除溶劑。在醋酸乙酯-乙醇中攪拌殘渣,經濾取所生成的固體,便分別獲得白色固體的(4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-1-基)(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮1 鹽酸鹽之低極性鏡像異構物(107mg,實施例No.7-1)、與高極性鏡像異構物(156mg,實施例No.7-2)。
[實施例8]在1-[(3-乙醯氧基金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯(250mg)、乙醇(3mL)、及四氫呋喃(2mL)的混合物中,添加氫氧化鈉水溶液(15wt%,3mL),於室溫中施行24小時攪拌,再依40℃進行24小時攪拌。減壓濃縮反應液,再於殘渣中添加水,利用醚進行洗淨。於水層中添加1M鹽酸直到pH成為1為止,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液。在所獲得黃色固體中,添加N,N-二甲基甲醯胺(4.3mL)、二氧化硫代啉(127mg)、1H-苯并三唑-1-醇(101mg)、N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(144mg),並於室溫中進行16小時攪拌。在反應液中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製。使所獲得固體溶解於醋酸乙酯(2mL)中,並添加4M氯化氫/二烷溶液(0.2mL)。在室溫中進行1小時攪拌後,減壓餾除溶劑。使殘渣懸浮於醋酸乙酯、己烷混合溶液中,濾取固體,經乾燥,便獲得淡黃色粉末的(1,1-二氧化硫代啉-4-基){1-[(3-羥基金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基}甲酮1鹽酸鹽(66mg)。
[實施例9]在{4-[(3,5-二氟金剛烷-1-基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}甲醇(67mg)、三乙胺(80μL)、及醋酸乙酯(3mL)的混合物中,於冰冷下添加氯化甲磺醯(22μL),進行1小時攪拌。在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中,於室溫中添加碳酸鉀(80mg)與二氧化硫代啉(52mg)後,整夜攪拌。在反應混合物中添加水並利用醋酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和食鹽水進行洗淨,再利用無水硫酸鎂進行乾燥後,施行過濾。濃縮所獲得濾液,再將殘渣利用矽膠管柱色層分析儀(己烷-醋酸乙酯)進行精製,便獲得白色固體的乙基N-(3,5-二氟金剛烷-1-基)-1-[(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-胺(3.5mg)。與上述製造例及實施例同樣的,製造後述表中所示化合物。另外,依照上述實施例記載的方法、或與該等同樣的方法所獲得之本發明化合物,亦可依所需由熟習此技術者施行公知結晶化步驟而獲得結晶。例如後述表70所記載Ex.120-2的化合物,便係將依照與上述實施例4之同樣方法所獲得的白色固體(75mg),懸浮於丙酮與水(20:1)的混合溶劑(2mL)中,於室溫中攪拌48小時,再濾取。經丙酮洗淨後,於減壓下依室溫進行12小時乾燥,便獲得白色結晶(63mg)。
後述表所示實施例編號10、16、30、36、52、98、101、112、117-2、119-2、125、127、133-2、138、164、165、167及179的化合物,係施行與上述同樣的結晶化步驟而獲得之結晶。針對該等結晶,使用微分掃描熱量測定(DSC)依照以下的測定方法測定開始外插溫度(extrapolation startingtemperature)。
微分掃描熱量測定(DSC)將結晶(3mg)填充於專用的鋁製樣品盤中,於氮環境下(50mL/min),將測定範圍設為室溫~300℃,依升溫速度10℃/min,連續測定並記錄在試料與對照(空的鋁製樣品盤)之間所發生的熱量變化。另外,含有數據處理的裝置之處理係依照各裝置所指示的方法及順序進行。(裝置:TA Instrument製Hi-Res DSC 2910,DSC Q20)以下表3~表60中所示係製造例化合物的化學結構式、製造方法、及物理化學性數據。又,以下表61~表88中所示係實施例化合物的化學結構式,表89~表107中所示係實施例化合物的製造方法及物理化學性數據。
因為屬於本發明醫藥有效成分的化合物,係對大麻鹼第二型受體具有強力的促效劑作用,且以其為基礎具有良好的藥理作用,因而本發明的醫藥組成物可使用為例如發炎性疾病、疼痛等關於大麻鹼第二型受體的疾病之預防或治療劑。
Claims (26)
- 一種化合物或其鹽,係式(I)所示化合物或其鹽;
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽,其中,R1 係亦可被從D群中選擇之1個以上的取代基所取代之環烷基、亦可被從D群中選擇之1個以上的取代基所取代之芳基、亦可被從D群中選擇之1個以上的取代基所取代之芳香族雜環、或亦可被從D群中選擇之1個以上的取代基所取代之非芳香族雜環;R2 係-Z-NR3 R4 或-Z-亦可被從D群中選擇之1個以上的取代基所取代之在氮原子上具有鍵結基座的含氮非芳香族雜環;D群係:(1)鹵素;(2)-OH及-SH;(3)氰基及硝基;(4)分別亦可被從C1-6 烷基、鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-O-鹵化C1-6 烷基及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之環烷基、-O-環烷基、及-C(O)-環烷基;(5)分別亦可被從C1-6 烷基、鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-O-鹵化C1-6 烷基及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳基、-O-芳基、及-C(O)-芳基;(6)分別亦可被從C1-6 烷基、鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-O- 鹵化C1-6 烷基及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳香族雜環、-O-芳香族雜環、及-C(O)-芳香族雜環;(7)分別亦可被從C1-6 烷基、鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、-O-鹵化C1-6 烷基及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之非芳香族雜環、-O-非芳香族雜環、及-C(O)-非芳香族雜環;(8)C1-6 烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-6 烷基、-NH-C(O)-C1-6 烷基、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、-CONH-C1-6 烷基及CON(C1-6 烷基)2 ;(9)NH2 、及CONH2 ;(10)C1-6 烷基部分分別亦可被從鹵素、-OH、-O-C1-6 烷基、及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、及-S(O)2 -C1-6 烷基;以及(11)分別亦可被從上述(1)~(10)所記載取代基中選擇之1個以上的基所取代之C1-6 烷基、及-O-C1-6 烷基。
- 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽,其中,R2 係式(V)、式(VI)或式(VII)所示基(於此,m係相同或互異的0至10之整數;及n係相同或互異的0至2之整數),式中,R6 係相同或不同之亦可被從-OH、-O-C1-6 烷基、鹵素、環烷基、氰基、-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基及-O-鹵化C1-6 烷基中選擇之1個以上的基所取代之C1-6 烷基,或者-OH、-O-C1-6 烷基、鹵素、環烷基、氰基、-O-C1-6 伸烷基-OH、-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基或-O-鹵化C1-6 烷基;
- 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽,其中,R2 係式(V)或式(VI)所示之基,Z係-C(O)-,W係-NH或-O-,A部係式(II)或式(III)所示之基。
- 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽,其中,X係CH;Y係N;R1 係i)亦可被從C1-6 烷基、鹵素及OH所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之環烷基,或ii)亦可被從C1-6 烷基、鹵素、鹵化C1-6 烷基、及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳基;A部係式(II)所示之基;n係0或1,且m係0;以及式(VI)的n係1或2,且m係0。
- 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽,其中,式(II)的n係0;式(VI)的n係1;R1 係亦可被從鹵素、-O-鹵化C1-6 烷基、及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的 基所取代之苯基。
- 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽,其中,X係CH;Y係N;R1 係i)亦可被從C1-6 烷基、鹵素及OH所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之環烷基,ii)亦可被從C1-6 烷基、鹵素、鹵化C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳基,或iii)亦可被從C1-6 烷基、鹵素及-OH所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之非芳香族雜環;A部係式(III)所示之基;n係0或1,且m係0;式(VI)的n係1或2,且m係0。
- 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽,其中,R1 係亦可被從鹵素、-O-鹵化C1-6 烷基、及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之苯基;R2 係式(V);W係-NH-。
- 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽,其中,X係N;Y係CH;R1 係i)亦可被從鹵素及-OH所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之環烷基,或ii)亦可被從C1-6 烷基、鹵素、鹵化C1-6 烷基、及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳基;A部係式(II)所示基;n係1,且m係0;式(VI)的n係1,且m係0。
- 如申請專利範圍第9項之化合物或其鹽,其中,R1 係亦可被從鹵素及鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之苯基;Z係-C(O)-;R2 係式(V)。
- 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽,其中,X係N;Y係CH;R1 係i)亦可被從C1-6 烷基、鹵素、及OH所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之環烷基,或ii)亦可被從C1-6 烷基、鹵素、鹵化C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-O-鹵化C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S(O)-C1-6 烷基、-S(O)2 -C1-6 烷基、氰基、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-6 烷基、-NH2 、-NH-C1-6 烷基、及-N(C1-6 烷基)2 所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之芳基;A部係式(III)所示之基;n係0或1,且m係0;式(VI)的n係1,R6 係-C1-6 伸烷基-OH,且m係0或1。
- 如申請專利範圍第11項之化合物或其鹽,其中,式(III)的n係1;R1 係亦可被從C1-6 烷基、鹵素、及-O-鹵化C1-6 烷基所構成群組中選擇之1個以上的基所取代之苯基;R2 係式(V)。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽,其中,化合物係:{1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、啉-4-基(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)甲酮、 (1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基}甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){1-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基}甲酮、{4-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基)甲酮、{4-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮、 {1-[(3-氯苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、{1-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[(2-氟-3-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}甲酮、(1,1-二氧化硫代啉-4-基){4-[(2-氟-5-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}甲酮、{4-[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-1-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮、或{1-[(3-氯-5-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮。
- 一種醫藥組成物,係含有申請專利範圍第13項之化合物或其鹽、以及製藥學上容許的賦形劑。
- 一種疾病之治療用醫藥組成物,係含有申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,且該疾病係關於大麻鹼第二型受體。
- 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物,其中,關於大麻鹼第二型受體的疾病係發炎性疾病。
- 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物,其中,關於大麻鹼第二型受體的疾病係疼痛。
- 一種申請專利範圍第13項之化合物或其鹽的使用,係 用以製造關於大麻鹼第二型受體之疾病的治療用醫藥組成物。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係{1-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係{1-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係(-)-{1-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係(-)-(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係(-)-(1,1-二氧化硫代啉-4-基)(1-{[4-氟-3-(三氟甲基) 苯基]胺基}-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋異喹啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽。
- 如申請專利範圍第13項之化合物或其鹽,其中,化合物係{1-[(3,4-二氟苯基)胺基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋異喹啉-4-基}(1,1-二氧化硫代啉-4-基)甲酮1鹽酸鹽。
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