CN110225907A - 作为RORc调节剂的哒嗪衍生物 - Google Patents

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CN110225907A CN201780081898.1A CN201780081898A CN110225907A CN 110225907 A CN110225907 A CN 110225907A CN 201780081898 A CN201780081898 A CN 201780081898A CN 110225907 A CN110225907 A CN 110225907A
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E·甘西亚
A·戈比
C·赫尔利
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O·勒内
M·B·范奈尔
S·沃德
P·温希普
J·兹比格
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Abstract

式(I)化合物或其药用盐，其中m、n、p、q、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物作为RORs调节剂治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

Description

作为RORc调节剂的哒嗪衍生物
相关申请的交叉索引
本申请要求2016年11月1日提交的美国临时专利申请序列号62/415,905的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
本发明涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体(retinoid-receptor relatedorphan receptor)RORc(RORγ)的功能的化合物以及所述化合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
T辅助细胞17(T helper cells 17)(Th17)是自身免疫性疾病的发病机制中涉及的分泌白介素(IL)-17的CD4+T细胞，所述自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病(irritable bowel disease)、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)。视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ或RORc)被公认为是Th17细胞分化所必需的转录因子。RORc是核激素受体亚族的孤儿成员，该亚族包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)。RORc通过单体形式的DNA结合来控制基因转录。RORc的选择性调节已经被认为是Th17细胞相关的自身免疫性疾病的发现和开发途径。
因此，需要抑制RORc的化合物，其用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎。
本发明提供式I化合物：
或其药用盐，
其中:
A是选自以下的杂芳基：
吡啶基；
嘧啶基；
哒嗪基；和
吡嗪基；
B是选自以下的杂芳基：
噁唑基；
异噁唑基；
噻唑基；
异噻唑基；
吡咯基；
咪唑基；
吡唑基；
三唑基；
噁二唑基；
噻二唑基；
吡啶基；
嘧啶基；
吡嗪基；
哒嗪基；或
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；或B是哌啶基；
m是：0；1；或2；
n是：0；或1；
p是：0；或1；
q是：0；或1；
R1是:
卤代；
R2是：
氢；
卤代；或
甲氧基；
R3是：
氢；
氰基；
C1-6烷基；或
卤代；
R4是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C2-6烯基；
氰基；
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
氧代；
羟基；
C1-6烷基亚磺酰基；
卤代；
R5是：
-(CRa1Ra2)p-NRbRc；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-CN；
-C2-6烯基-CN；
-(CRa1Ra2)p-Z；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Z；
C1-6烷基磺亚氨酰氨基；或
C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基；
R6是：
C1-6烷基；
卤代；或
羟基；
R7是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代；或
羟基；
Z是：
C3-6环烷基，其可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基是选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；或
C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；
p是：0；1；2；或3
q是：1；或2；
Ra1是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Ra2是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基；
或Ra1和Ra2可以一起形成＝CH2基团；
Rb是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rc是：
氢；或
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rd是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C3-6环烷基；
C3-6环烷基-C1-6烷基；
羟基C1-6烷基；或
NRbRc；
Re是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基；
羟基-C1-6烷基或
；羟基；或
NRbRc；且
Rf是：C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
卤代；
氧代；
氰基C1-6烷基；
羟基；
-CH2COOH；
羟基C1-6烷基；或
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
和其中化合物选自：
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氧杂环丁-3-醇；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲胺；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙胺；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基脲；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,2-二醇；
(S)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(R)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(1R)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇
(1S)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
4-(异丙基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙腈；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
5-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]氨基甲酸乙酯；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲烷磺酰胺；
2-甲基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]乙酰胺；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]乙酰胺；
4-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙酰胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
4-(1-乙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(1-环丙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]丙酰胺；
N-甲基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(E)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-烯腈；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(2S)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
2,2,2-三氟-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氨基甲酸乙酯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基氨基]乙酰胺；
(1R)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[6-(甲基磺酰基甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
4-[(1R)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-[(1S)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-甲基-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]氧杂环丁-3-基]乙腈
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-1-[2-[6-[(氨基-甲基-氧代-λ6-硫烷亚基)氨基]-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-甲基-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-磺酰胺；
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[(1S)-1-甲基-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-4-磺酰胺；
5-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
[5-(羟基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(2S)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2R)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]乙醇；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-氯-4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙腈；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(2S)-2-羟基-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]丙酰胺；
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺；
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氮杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
N-(2-羟基乙基)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-6-甲基-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺；；
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1H-吡唑-3-基]甲醇；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-胺；
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[3-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-胺；
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙醇；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(1S,8R)-1-[6-[5-(环丙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[5-(乙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[3-(异丙基磺酰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-噁二唑；
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲；
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-羟基-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
2-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3,4-噁二唑；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2S)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2R)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(氧杂环丁-3-基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(环丙基甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(环丙基甲基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[5-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(6-甲基磺酰基-2-吡啶基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-；3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-乙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-异丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-环丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧负离子基-嘧啶-1-鎓-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1R)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-4-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(3-甲基磺酰基丙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-3,5-二氟苯酚；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[4-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[4-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；和
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉。
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
N,N-二甲基-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R,8R)-5-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙腈；
2,2-二甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(氧杂环丁-3-基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[5-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(1S,8R)-1-[5-溴-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[5-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁腈；
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮；
2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈；
N-(3-氰基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈；
N-(5'-氰基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)甲烷磺酰胺；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
N-[3-(羟基甲基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-烯基磺酰基]乙醇；
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[1,1-二氧代-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊-3-基]乙酸；
1-甲基-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-基]甲醇；
1-氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
1,1-二氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；和
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
定义
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，除非上下文清楚显示相反含义，否则在说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式也包括其复数指代物。在一些情况中，破折号(“-“)在定义内可以互换使用(例如，“烷氧基烷基”省略了破折号，等同于术语“烷氧基-烷基”)。
“烷基”意指一价的直链或支链的饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指1－6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3－6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，其意指式–OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra–O–Rb–的基团，其中Ra是烷基，Rb是本文所定义的亚烷基。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基’意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基”意指式–C(O)–R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基氨基”意指式-R-C(O)-NR’-的基团，其中R是烷基，R’是氢或烷基。
“烷基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文定义的烷基。
"烷基磺亚氨酰氨基"意指式的基团，其中R和R'各自独立地是氢或烷基，且R"是本文定义的烷基。
"烷基磺亚氨酰基烷基"意指式的基团，其中R是亚烷基，R'是烷基，且R"是氢或本文定义的烷基。
“烷氧基烷基羰基”意指式–C(O)–R-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基氨基”意指式R-C(O)-NR’-的基团，其中R是烷氧基，R’是氢或本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基氨基烷基”意指式R-C(O)-NR’-R”-的基团，其中R是烷氧基，R’是氢或烷基，R”是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基，R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基，R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式–SO2–R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R'-SO2-R”的基团，其中R'是亚烷基，R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”意指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“氨基”意指式-NRR'的基团，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’均是烷基)。
“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。
“N-羟基-氨基羰基”意指式-C(O)-NR-OH的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“N-烷氧基-氨基羰基”意指式-C(O)-NR-R’的基团，其中R是氢或烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“氨基羰基氨基烷基”意指式R2N-C(O)-NR’-R”-的基团，其中R各自独立地是氢或烷基，R’是氢或烷基，R”是本文所定义的亚烷基。
“N-烷基-氨基羰基”意指式-C(O)-NH-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“N-羟基-N-烷基氨基羰基”意指式-C(O)-NRR’的基团，其中R是本文所定义的烷基，R’是羟基。
“N-烷氧基-N-烷基氨基羰基”意指式-C(O)-NRR’的基团，其中R是烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基”意指式-C(O)-NRR’的基团，其中R和R’是本文所定义的烷基。
“氨基磺酰基”意指式-SO2-NH2的基团。
“N-烷基氨基磺酰基”意指式-SO2-NHR的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“N,N-二烷基氨基磺酰基”意指式-SO2-NRR’的基团，其中R和R’是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基氨基”意指式-NR’-SO2-R的基团，其中R是烷基，R’是氢或本文所定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)-氨基烷基”意指式-R-NH-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)氨基羰基”意指式-C(O)-NH-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)-N-烷基氨基羰基”意指式-C(O)-NR-SO2-R’的基团，其中R和R’是本文所定义的烷基。
“N-烷氧基烷基-氨基羰基”意指式-C(O)-NR-R’-OR”的基团，其中R是氢或烷基，R’是亚烷基，R”是本文所定义的烷基。
“N-羟基烷基-氨基羰基”意指式-C(O)-NR-R’-OH的基团，其中R是氢或烷基，R’是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR'的基团，其中R是氢或烷基，R'是本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”意指式-SR的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R'，其中R'是氨基，R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R'，其中R'是氨基，R是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基酰氨基”意指式-NR'SO2-R的基团，其中R是烷基，R'是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR'R”的基团，其中R是亚烷基，R'、R”各自独立地是氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的炔基。
“芳基”意指由单环、二环或三环芳族环组成的一价的环状芳族烃基。所述芳基可以任选如本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，它们可以任选如本文所定义的那样被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳基氧基”意指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳烷基氧基”意指式-O-R-R”的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，意指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”意指式–R’–R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基，R”是氰基或腈。
“环烷基”意指由单环或二环组成的一价的饱和碳环基团。特定的环烷基是未被取代的或被烷基取代。环烷基可以任选地如本文所定义的那样被取代。除非另有说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烯基”意指包括至少一个双键或不饱和度的本文所定义的环烷基。举例性的环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。
“环烷基烷基”意指式–R’–R”的基团，其中R’是亚烷基，R”是本文所定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的环烷基。
“环烷基羰基”意指式–C(O)–R的基团，其中R是本文所定义的环烷基。
“C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基”意指式–C(O)–R的基团，其中R是本文所定义的环烷基烷基。
“氰基烷基羰基”意指式–C(O)–R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基，R’是氰基或腈。
“N-氰基-氨基羰基”意指式–C(O)–NHR的基团，其中R是氰基或腈。
“N-氰基-N-烷基-氨基羰基”意指式–C(O)–NRR’-R的基团，其中R’是本文所定义的烷基，R是氰基或腈。
“环烷基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的环烷基。
“环烷基烷基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的环烷基烷基。
“甲酰基”意指式–C(O)–H的基团。
“杂芳基”意指5－12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子为C的芳族环，应当理解的是，杂芳基的连接点位于芳族环上。所述杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们各自可以任选地如本文所定义的那样被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”意指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”意指式-O-R-R"的基团，其中R是亚烷基，R"是本文所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替代的本文所定义的烷基。举例性的卤代烷基包括–CH2Cl、–CH2CF3、–CH2CCl3、全氟代烷基(例如–CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式–OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。举例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基、其余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指由1-3个环组成的、并入了1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价的饱和基团。杂环基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例包括、但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。这类杂环基可以任选地如本文所定义的那样被取代。
“杂环基烷基”意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的是杂环基。
“杂环基氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基，R'是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR'-R"的基团，其中R是亚烷基，R'是氢或烷基，R"是本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基羰基”意指式–C(O)–R-R’的基团，其中R是本文所定义的亚烷基，R’是羟基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中R各自是亚烷基，可以相同或不同。
“羟基烷基”意指被一个或多个例如1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一碳原子上不携带超过一个羟基。代表性的实例包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基替代的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括、但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“氧代”意指式＝O的基团(即，具有双键的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基是乙酰基。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可互换使用，意指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。
因此，“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR'-C(O)-NR”R”'的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯基”意指式-O-C(O)-NR'R”的基团，其中R'和R”各自独立地是氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”意指式-SO2-NR'R"的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
“任选被取代的”或“任选地被……取代”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联合使用时意指所述基团可以是未被取代的(即所有开放的化合价均被氢原子占用)或被与本文相关的具体基团取代。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括、但不限于卤素、烷基-或亚芳基-磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄基氧基、异丙氧基、酰基氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”、“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生、但不必需发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。
“疾病”和“疾病状况”意指任何疾病、病症、症状、障碍或迹象。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反说明，否则本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指可以在制备药物组合物中使用的，其通常是安全、无毒的，在生物学方面或其它方面不是不符合需要的，包括对于兽用以及人药物使用而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指本文所定义的药学上可接受的盐，其具有母体化合物的所需的药理学活性。
应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的提及包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”意指选择性地阻断多官能团化合物的一个反应位点从而使得化学反应能在另一个未保护的反应位点上进行的基团，其具有合成化学领域中与其相关的常规含义。本发明的某些方法依赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”在本文中可以互换使用，是指那些用于在合成操作中保护氮原子避免不符合需要的反应的有机基团。氮保护基团的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(羰基苄基氧基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能耐受随后的反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶性固体状态中具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，则所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是由一个或多个分子的水与物质之一组合形成的，其中水保持其H2O的分子状态，所述组合能形成一种或多种水合物。
“关节炎”意指导致机体关节损害以及与该关节损害相关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
“呼吸系统疾病”意指(但不限于)慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当使用给个体治疗疾病状态时足以实现对所述疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康情况、施用的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断和其它因素而变化。
当提及一个变量时，术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”通过提及囊括了该变量的宽泛定义以及具体定义(如果有的话)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”尤其包括抑制疾病状态(即，阻止疾病状态或其临床症状的发展)和/或减轻疾病状态(即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退)。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生给出的和/或所需的产物。应当理解的是，产生给出的和/或所需的产物的反应并不必须直接获自最初加入的两种试剂的结合，即，可以存在在最终导致给定的和/或所需的产物的形成的混合物中产生的一个或多个中间体。
命名和结构
一般而言，本申请中使用的命名和化学名是根据CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM得到的。除非另有说明，否则在本文的结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子。当含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放的化合价并且该杂芳基环上显示有变量例如Ra、Rb或Rc时，这些变量可以与开放化合价的氮结合或连接。当结构中存在手性中心但针对该手性中心没有给出具体的立体化学时，与该手性中心相关的两种对映体均被该结构所涵盖。当本文中所示的结构可以以多种互变异构形式存在时，该结构涵盖所有此类互变异构体。本文的结构中所示的原子旨在涵盖该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示氢原子包括氘和氚，碳原子包括C13和C14同位素。本发明的化合物的一或多个碳原子可以被硅原子替代，可以理解的是本发明的化合物的一或多个氧原子可以被硫或硒原子替代。
本发明化合物
本发明提供式I化合物：
或其药用盐，
其中:
A是选自以下的杂芳基：
吡啶基；
嘧啶基；
哒嗪基；和
吡嗪基；
B是选自以下的杂芳基：
噁唑基；
异噁唑基；
噻唑基；
异噻唑基；
吡咯基；
咪唑基；
吡唑基；
三唑基；
噁二唑基；
噻二唑基；
吡啶基；
嘧啶基；
吡嗪基；
哒嗪基；或
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；
或B是哌啶基；
m是：0；1；或2；
n是：0；或1；
p是：0；或1；
q是：0；或1；
R1是:
卤代；
R2是：
氢；
卤代；或
甲氧基；
R3是：
氢；
氰基；
C1-6烷基；或
卤代；
R4是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C2-6烯基；
氰基；
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
氧代；
羟基；
C1-6烷基亚磺酰基；
卤代；
R5是：
-(CRa1Ra2)p-NRbRc；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-CN；
-C2-6烯基-CN；
-(CRa1Ra2)p-Z；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Z；
C1-6烷基磺亚氨酰氨基；或
C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基；
R6是：
C1-6烷基；
卤代；或
羟基；
R7是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代；或
羟基；
Z是：
C3-6环烷基，其可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基是选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；或
C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；
p是：0；1；2；或3
q是：1；或2；
Ra1是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Ra2是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基；
或Ra1和Ra2可以一起形成＝CH2基团；
Rb是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rc是：
氢；或
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rd是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C3-6环烷基；
C3-6环烷基-C1-6烷基；
羟基C1-6烷基；或
NRbRc；
Re是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基；
羟基-C1-6烷基或
；羟基；或
NRbRc；且
Rf是：C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
卤代；
氧代；
氰基C1-6烷基；
羟基；
-CH2COOH；
羟基C1-6烷基；或
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氧杂环丁-3-醇；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲胺；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙胺；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基脲；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,2-二醇；
(S)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(R)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(1R)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇
(1S)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
4-(异丙基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙腈；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
5-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]氨基甲酸乙酯；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲烷磺酰胺；
2-甲基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]乙酰胺；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]乙酰胺；
4-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙酰胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
4-(1-乙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(1-环丙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]丙酰胺；
N-甲基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(E)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-烯腈；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(2S)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
2,2,2-三氟-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氨基甲酸乙酯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基氨基]乙酰胺；
(1R)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[6-(甲基磺酰基甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
4-[(1R)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-[(1S)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-甲基-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]氧杂环丁-3-基]乙腈
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-1-[2-[6-[(氨基-甲基-氧代-λ6-硫烷亚基)氨基]-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-甲基-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-磺酰胺；
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[(1S)-1-甲基-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-4-磺酰胺；
5-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
[5-(羟基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(2S)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2R)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]乙醇；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-氯-4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙腈；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(2S)-2-羟基-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]丙酰胺；
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺；
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氮杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
N-(2-羟基乙基)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-6-甲基-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺；；
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1H-吡唑-3-基]甲醇；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-胺；
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[3-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；；(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-胺；
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙醇；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(1S,8R)-1-[6-[5-(环丙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[5-(乙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[3-(异丙基磺酰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-噁二唑；
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲；
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-羟基-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
2-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3,4-噁二唑；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2S)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2R)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(氧杂环丁-3-基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(环丙基甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(环丙基甲基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[5-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(6-甲基磺酰基-2-吡啶基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-；3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-乙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-异丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-环丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧负离子基-嘧啶-1-鎓-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1R)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-4-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(3-甲基磺酰基丙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-3,5-二氟苯酚；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[4-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[4-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；和
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉。
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
N,N-二甲基-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R,8R)-5-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙腈；
2,2-二甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(氧杂环丁-3-基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[5-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(1S,8R)-1-[5-溴-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[5-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁腈；
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮；
2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈；
N-(3-氰基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈；
N-(5'-氰基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)甲烷磺酰胺；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
N-[3-(羟基甲基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-烯基磺酰基]乙醇；
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[1,1-二氧代-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊-3-基]乙酸；
1-甲基-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-基]甲醇；
1-氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
1,1-二氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；和
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉。
在某些实施方案中，A是：吡啶基；嘧啶基；或吡嗪基。
在某些实施方案中，A是吡啶基。
在某些实施方案中，A是嘧啶基。
在某些实施方案中，A是哒嗪基。
在某些实施方案中，A是吡嗪基。
在某些实施方案中，B是：噁唑基；异噁唑基；吡咯基；咪唑基；吡唑基；三唑基；或噁二唑基。
在某些实施方案中，B是：吡啶基；嘧啶基；或吡嗪基。
在某些实施方案中，B是噁唑基。
在某些实施方案中，B是异噁唑基。
在某些实施方案中，B是噻唑基。
在某些实施方案中，B是异噻唑基。
在某些实施方案中，B是吡咯基。
在某些实施方案中，B是咪唑基。
在某些实施方案中，B是吡唑基。
在某些实施方案中，B是三唑基；
在某些实施方案中，B是噁二唑基。
在某些实施方案中，B是噻二唑基。
在某些实施方案中，B是吡啶基；
在某些实施方案中，B是嘧啶基。
在某些实施方案中，B是吡嗪基。
在某些实施方案中，B是哒嗪基。
在某些实施方案中，B是2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。
在某些实施方案中，B是哌啶基。
在某些实施方案中，m是0。
在某些实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，m是2
在某些实施方案中，n是0。
在某些实施方案中，n是1。
在某些实施方案中，p是0。
在某些实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，q是0。
在某些实施方案中，q是1。
在某些实施方案中，R1是卤代。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是卤代。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是氰基。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是卤代。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，R4是C2-6烯基。
在某些实施方案中，R4是氰基。
在某些实施方案中，R4是羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，R4是羟基-C1-6烷基
在某些实施方案中，R4是氧代。
在某些实施方案中，R4是羟基。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷基亚磺酰基。
在某些实施方案中，R4是卤代。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R4是C2-6烯基。
在某些实施方案中，R4是氰基。
在某些实施方案中，R4是羟基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R4是C1-6烷氧基C1-6烷基。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-NRbRc。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-NRb-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-NRb-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-CN。
在某些实施方案中，R5是-C2-6烯基-CN。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-Z。
在某些实施方案中，R5是-(CRa1Ra2)p-SO2-Z。
在某些实施方案中，R5是C1-6烷基磺亚氨酰氨基。
在某些实施方案中，R5是C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-NRbRc。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CH2 2)p-NRb-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-NRb-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-NRb-(CHRc)q-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-NRb-(CHRc)q-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-CN。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-Z。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-SO2-Z。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-SO2-CH3。
在某些实施方案中，R5是-NRb-SO2-Rd。
在某些实施方案中，R5是-NRb-C(O)-Re。
在某些实施方案中，R5是-NH2-SO2-CH3。
在某些实施方案中，R5是-(CH2)p-SO2-NH2。
在某些实施方案中，R6是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R6是卤代。
在某些实施方案中，R6是羟基。
在某些实施方案中，R7是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R7是C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R7是卤代。
在某些实施方案中，R7是羟基。
在某些实施方案中，Z是C3-6环烷基，其可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次。
在某些实施方案中，Z是选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次。
在某些实施方案中，Z是C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基是选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次。
在某些实施方案中，Z是C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基。
在某些实施方案中，p是：0；1；或2。
在某些实施方案中，p是：0；或1。
在某些实施方案中，p是0。
在某些实施方案中，p是1。
在某些实施方案中，p是2。
在某些实施方案中，p是3。
在某些实施方案中，q是1。
在某些实施方案中，q是2。
在某些实施方案中，Ra1是氢。
在某些实施方案中，Ra1是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Ra2是氢。
在某些实施方案中，Ra2是C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，Ra2是羟基。
在某些实施方案中，Rb是氢。
在某些实施方案中，Rb是C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，Rb是羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，Rc是氢。
在某些实施方案中，Rc是C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次。
在某些实施方案中，Rd是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是羟基C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rd是NRbRc。
在某些实施方案中，Re是C1-6烷基。
在某些实施方案中，Re是C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Re是羟基-C1-6烷基。
；在某些实施方案中，Re是羟基。
在某些实施方案中，Re是NRbRc。
在某些实施方案中，Rf是卤代。
在某些实施方案中，Rf是氧代。
在某些实施方案中，Rf是氰基C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rf是羟基。
在某些实施方案中，Rf是C1-6烷基磺酰基C1-6烷基。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式II化合物
其中A、B、m、n、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIIa化合物
其中B、m、n、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIIb化合物
其中B、m、n、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
在某些实施方案中，所述主题化合物是式IIIc化合物
其中B、m、n、R1、R2、R3、R4和R5如文中所定义。
方法
本发明还提供了用于治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节炎、强直性脊椎炎或骨关节炎。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
所述疾病可以是银屑病。
所述疾病可以是肌肉萎缩。
本发明的方法中的代表性化合物如下面的实验例中所示。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其个体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体，并且任选包含其它治疗性和/或预防性成分。
一般而言，本发明的化合物通过用于类似功效的物质的任意一种被认可的施用模式以治疗有效量被施用。合适的剂量范围典型地是每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，其取决于多种因素如待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉及的医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的任意一个普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定本发明的化合物对于所给定的疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式被施用，所述药物制剂包括适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于吸入或吹入施用的形式被施用。具体的施用方式一般是口服，使用合适的日剂量方案，可根据病痛的程度对其进行调整。
可将一种或多种本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或更宽地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般是研细的固体，其与研细的活性组分形成混合物。在片剂中，活性成分一般以合适的比例与具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1％)至约百分之七十(70％)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性组分被与之联系的该载体所包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括：液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂，或在使用前即刻被转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或者可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性材料如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将研细的活性组分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除了活性组分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于肠胃外施用(例如，通过注射如推注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用合适的介质例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含处于合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
主题化合物可被配制用于鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。对于喷雾剂，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如五(5)微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以具有合适抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它合适气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末形式、例如在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或者泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
如果需要，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂质可溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂可以是单位剂型。在所述形式中，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成盒的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适宜数量的这些形式中的任意一种。
其它合适的药用载体及它们的配制在以下文献中有描述：Remington:TheScience and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文中描述。
效用
概括而言，本发明的化合物用于治疗免疫性障碍。所述化合物可用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
所述化合物可用于治疗呼吸系统障碍，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
所述化合物可用于治疗胃肠障碍(“GI障碍”)，例如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激综合征(diarrhea-dominant IBS)、与GI胀气(distension)相关的疼痛等。
所述化合物可用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。
所述化合物可用于治疗肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化。
通用实验
LCMS方法:
用于测定保留时间(RT)和相关质量离子的高效液相色谱法–质谱法(LCMS)实验是使用如下方法之一进行的：
方法A：使用以下条件分析化合物：使用与具有UV二极管阵列检测器和100位置自动采样器的Hewlett Packard HP1100LC系统连接的Waters ZMD单一四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用在环境温度下的PhenomenexLuna 3μm C18(2)30x 4.6mm柱和2.0mL/min的流速。起始溶剂系统为：前0.5分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的4分钟中梯度至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟，然后在接下来的0.5分钟恢复至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间为6分钟。
方法B：使用以下条件分析化合物：使用与具有PDA UV检测器的Waters AcquityUPLC系统连接的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用维持在40℃的Acquity BEH C18 1.7μm 100x 2.1mm柱或维持在40℃的Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100x 2.1mm柱和0.4mL/min的流速。起始溶剂系统为：前0.4分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的5.6分钟中梯度至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持0.8分钟，然后在接下来的1.2分钟中恢复至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间为8分钟。
方法C:使用以下条件分析化合物：使用与具有PDA UV检测器的Waters AcquityUPLC系统连接的Waters ZMD质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用维持在40℃的Acquity CSH C18 1.7μm 50x 2.1mm柱和1.0mL/min的流速。起始溶剂系统为：前0.15分钟，含有0.1％甲酸的97％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的3％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的1.85分钟中梯度至1％溶剂A和99％溶剂B。将其维持0.4分钟，然后在接下来的0.1分钟中恢复至97％溶剂A和3％溶剂B。总运行时间为2.5分钟。
NMR方法：
如说明的那样，1H NMR光谱是使用下面的机器在环境温度下或在80℃下记录的：具有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪；具有三重共振5mm探头的Bruker Avance DRX 400(400MHz)；装配有用于检测1H和13C的标准5mm双频率探头的BrukerAvance DPX 300(300MHz)；装配有标准5mm 1H/13C探头的Bruker Fourier 300MHz系统；使用BBI Broad Band Inverse5mm探头的Bruker AVIII(400MHz)；或使用QNP(Quad Nucleus检测)5mm探头的Bruker AVIII(500MHz)。以相对于内标四甲基硅烷(ppm＝0.00)的ppm表示化学位移。使用如下缩写：br＝宽峰信号,s＝单峰,d＝双峰,dd＝双重双峰,t＝三重峰,td＝三重双峰,dddd＝双联双重双重双峰(doublet doublet doublet doublet),q＝四重峰,m＝多重峰，或其任意组合。
微波反应器：
使用在适合于反应规模的小瓶中、在实验详细描述中所述的温度和时间下进行微波反应。
纯化设备：
使用预填充的硅胶柱、应用Teledyne ISCO 或Isolera或使用施加外部压力的压缩空气进行纯化。使用实验详细描述中所示的溶剂和梯度。
当指明时，反相高压液相色谱法(HPLC)用于纯化化合物。在作为固定相的Phenomenex Gemini C18柱(250x 21.2mm,5微米)上使用梯度洗脱和使用所示的流动相进行分离，在18mL/min的流速下操作，使用Gilson UV/Vis-155双通道检测器和Gilson GX-271自动液体处理器。除非另外指明，将所需的流分冻干。
当指明时，使用Mass Directed Auto-Purification(MDAP)纯化化合物。分离采用Agilent 1260Infinity Purifications System，XSelect CSH Prep C18 5μm,21×250mm作为固定相，维持在RT和19mL/min流速。起始溶剂系统为：含有0.1％甲酸的90％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的10％乙腈(溶剂B)，然后梯度至5％溶剂A和95％溶剂B，围绕在具体的聚焦梯度，历经22分钟。通过Agilent 6100系列单四级杆LC/MS触发产物收集。将需要的级分在40℃在真空中浓缩，并将残留物从MeCN-水(1:1)中冻干，除非另外指明。
相分离柱是由以相分离柱形式提供的。
缩写列表
AcOH 乙酸
Atm. 大气压
BOC 叔丁基氧基羰基
CDCl3 氘代氯仿
CH3CN 乙腈
DavePhos 2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯
DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
DMFDMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DIPEA 二-异-丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ES 电喷雾
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇/乙基醇
EtOAc 乙酸乙酯
H2O 水
H2SO4 硫酸
HCO2H 甲酸
HCl 盐酸
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
IMS 工业用甲醇变性酒精
KOH 氢氧化钾
K2CO3 碳酸钾
LDA 二异丙基氨基锂
i-PrOH 异丙醇/异丙基醇/丙-2-醇
LCMS 液相色谱法/质谱法
LiOH 氢氧化锂
MgSO4 硫酸镁
MeOH 甲醇/甲基醇
MW 微波
NaH 氢化钠
NaCl 氯化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NH4Cl 氯化铵
POCl3 磷酰氯
PhCH3 甲苯
RT 室温
sat. 饱和的
SCX-2 基于预填充二氧化硅的带有化学键合的丙磺酸官能团的吸附剂
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
aq. 含水的
Ar 氩气
Bu 丁基
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
FCC 快速硅胶柱色谱法
h 小时
MeCN 乙腈
min 分钟
NaHMDS 六甲基二硅烷基氨基钠/双(三甲基硅烷基)氨基钠
Ph3P 三苯基膦
(Ph3P)4Pd 四(三苯基膦)钯(0)
TBA 四丁基铵
Tr 三苯甲基
中间体A:(1R)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十 一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
步骤1：2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙醛
将二氧化硒(111g,1000mmol)在1,4-二氧六环/H2O(500mL/20mL)中的混合物在55℃搅拌30min，然后加入1-(2,6-二氟苯基)乙酮(156g,1000mmol)。将混合物回流20h。将反应冷却至RT，过滤。减压浓缩滤液。通过分级蒸馏纯化残留物，在真空(～1mm汞柱)下收集90-94℃的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(98.5g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.48(t,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.33-7.29(m,2H)；MS(ESI)：[M+H]+171.
步骤2：(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环 [2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯和(1R)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲 基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
在-78℃、氮气下向(1R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(19.6g,100mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加LDA(75mL,2M的THF溶液)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入在THF(50mL)中的2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙醛(20.4g,120mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，温热至RT。用1N HCl水溶液淬灭反应混合物，减压浓缩。用EtOAc(×3)萃取残留物。减压浓缩合并的有机层，通过FCC(1:30EtOAc在石油醚中的溶液)纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体：(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯,(2.12g)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.72-7.66(m,1H),7.29-7.26(m,2H),6.99(s,1H),3.72(s,3H),3.30-3.29(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+349.1；(1R)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯,(5.51g),1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.65-7.58(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),3.66(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.89(s,3H),0.99(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+367.1.
步骤3：(1R)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一 碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲酯
将(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(2.09g,6.0mmol)和肼盐酸盐(4.08g,60mmol)在丁-1-醇(100mL)中的混合物在135℃加热20h。减压浓缩反应混合物。将残留物溶于H2O，用EtOAc(×3)萃取。真空浓缩合并的有机级分，通过FCC(3:1石油醚/EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(1.78g).MS(ESI)：[M+H]+345.1.
按照上述方法并且以(1R)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5.49g,15mmol)为原料获得了标题化合物，为黄色固体(4.39g)。MS(ESI)：[M+H]+345.1.
步骤4：(1R)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一 碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
将来自步骤3的产物(5.16g,15mmol)和LiOH一水合物(0.84g,63.5mmol)在THF/H2O(50mL/5mL)中的混合物在30℃加热20h。将反应混合物冷却至RT，真空浓缩。将残留物溶于H2O，缓慢地加入1N HCl水溶液，直到达到pH3。用EtOAc(×3)萃取混合物，真空浓缩合并的有机级分，得到标题化合物，为黄色固体(4.21g).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.88(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.32-7.29(m,1H),3.16-3.15(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.32-2.27(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.18-1.13(m,重叠,4H),0.79(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+331.1.
中间体B:三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮 杂-三环[6.2.1.0*27*]十一碳-2(7)，3，5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯
步骤1:(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0* 2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
将含有DMF(3滴)的(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(3.75g,11.35mmol)的DCM(150mL)溶液用草酰氯(1.44g,11.35mmol)处理并搅拌2h。将反应在真空中浓缩，再溶解在DCM(150mL)中，并加入N,O-二甲基羟基胺.盐酸盐(1.44g,14.76mmol)和Et3N(4.71mL,34.05mmol)，并将反应搅拌18h。将反应用1N HCl水溶液、NaHCO3、H2O、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。FCC(0-60％EtOAc-环己烷)提供标题化合物，为黄色固体(3.69g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δd 7.44-7.36(m,2H),7.07-7.00(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H),3.25-3.18(m,1H),2.90(d,J＝4.2Hz,1H),2.62(ddd,J＝3.9,10.5,12.9Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.28(s,3H),0.95(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+374.18[M+1]+。
步骤2:1-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-丙烯酮
将来自步骤1的产物(3.68g,9.86mmol)的THF(100mL)溶液在0℃搅拌并滴加乙烯基溴化镁(14.78mL,1.0M THF)进行处理。将反应在RT搅拌1.5h，用NH4Cl水溶液淬灭并萃取至EtOAc中，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(0-50％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.23-7.02(m,3H),6.45(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),5.70(dd,J＝1.9,10.3Hz,1H),3.05(d,J＝4.1Hz,1H),2.82(ddd,J＝4.1,10.5,13.0Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.19(s,3H),0.90(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+341.16[M+1]+。
步骤3:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1H-吡啶-2-酮
将来自步骤2的产物(1.61g,4.73mmol)、1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓氯化物(0.816mg,4.73mmol)和Et3N(0.65mL,4.73mmol)的MeOH(40mL)混合物回流加热4h。将冷却的反应物在真空中浓缩，并加入Ph2O(5mL)，并将反应加热至200℃反应15min。将冷却的反应物萃取至EtOAc中，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(0-10％2MNH3/MeOH-EtOAc)，得到标题化合物，为黄色固体(1.11g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.05-11.04(m,1H),7.49-7.42(m,3H),7.07(dd,J＝8.1,8.1Hz,2H),6.54(dd,J＝0.9,9.2Hz,1H),6.37(dd,J＝0.9,7.0Hz,1H),3.15(d,J＝4.1Hz,1H),2.65(ddd,J＝3.8,10.5,12.9Hz,1H),2.52-2.40(m,1H),2.04(s,3H),1.88-1.77(m,1H),1.46-1.36(m,1H),0.72(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+380.16[M+1]+。
步骤4:三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮 杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯
将来自步骤3的产物(1.10g,2.9mmol)的吡啶(10mL)溶液在0℃搅拌并滴加三氟甲磺酸酐(976ul,5.8mmol)进行处理。将反应物在真空中浓缩，1h后，在EtOAc-H2O间分配，并将萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(0-40％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(1.22g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.14-7.02(m,3H),3.29(ddd,J＝4.0,10.6,13.2Hz,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),2.53-2.41(m,1H),1.72-1.55(m,1H),1.41-1.25(m,1H),1.12(s,3H),0.69(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+512.14[M+1]+。
中间体C:6-[(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基]吡啶-2-甲腈
步骤1:6-[(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基]吡啶-2-甲腈
将三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(750mg,1.47mmol)、氰化锌(430mg,3.67mmol)和Pd(PPh3)4(85mg,0.074mmol)的DMF(10mL)混合物用氮气冲洗并在90℃加热3h。将冷却的反应物用EtOAc稀释并用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩并通过色谱法纯化(0-60％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(652mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.06(dd,J＝8.1,8.1Hz,2H),3.43-3.32(m,1H),3.16(d,J＝4.1Hz,1H),2.53-2.41(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.36(dd,J＝4.2,22.0Hz,1H),1.13(s,3H),0.71(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+389.24[M+1]+。
中间体D:4-[(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基]嘧啶-2-胺
步骤1:1-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙酮
将(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3.05g,8.17mmol)的THF(50mL)溶液在N2下搅拌并滴加甲基溴化镁(3.0M Et2O,4.36mL,13.07mmol)进行处理。2h后，将反应用NH4Cl水溶液淬灭，萃取至EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法纯化(0-50％EtOAc-环己烷)提供标题化合物，为黄色固体(2.11g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.05(dd,J＝8.1,8.1Hz,2H),3.01(d,J＝4.1Hz,1H),2.72(ddd,J＝3.3,10.3,13.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.39-2.27(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.27(tt,J＝5.7,6.6Hz,1H),1.20(s,3H),0.91(s,3H).LCMS(m/z,方法B)ES+329.11[M+1]+。
步骤2:(E)-1-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-3-二甲基氨基-丙烯酮
将来自步骤1的产物(520mg,1.58mmol)的DMF-DMA(3mL)溶液在密封管中加热至120℃反应18h。将冷却的反应物在真空中浓缩并通过色谱法纯化(50-100％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(2.11g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝12.4Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.04(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),5.80(d,J＝12.4Hz,1H),3.01-2.85(m,2H),2.39-2.27(m,1H),1.60(s,1H),1.51(qdd,J＝4.7,5.9,5.9Hz,1H),1.21(s,9H),0.86(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+384.20[M+1]+。
步骤3:4-[(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基]嘧啶-2-胺
将来自步骤2的产物(50mg,0.13mmol)、胍盐酸盐(15mg,0.156mmol),K2CO3(22mg,0.156mmol)的EtOH(2mL)混合物在密封管中加热回流18h。将反应物在H2O-EtOAc间分配，萃取并将有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法纯化(0-10％MeOH-DCM)，并用Et2O研磨，得到标题化合物，为黄色固体(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.27(dd,J＝8.1,8.1Hz,2H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),6.50(s,2H),3.19(d,J＝4.1Hz,1H),3.04(ddd,J＝3.8,10.5,13.0Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.21-1.12(m,1H),1.00(s,3H),0.69(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+380.2[M+1]+。
中间体E:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸
步骤1:[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-氧代-乙醛
将1-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙酮(15.13g,46.13mmol)和二氧化硒(7.68g,69.19mmol)的1,4-二氧六环(250mL)和H2O(10mL)混合物在100℃加热20h。将冷却的反应物过滤，并将滤液蒸发，溶解在EtOAc中并通过硅胶垫过滤，用1.3L EtOAc洗脱。将滤液蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(17.45g)，其直接在下一步骤中使用。
步骤2:5-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳2(7),3,5-三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯和6-[(1R,8R)- 5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5- 三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯
将三乙胺(27.95g,276.8mmol)加入至来自步骤1的产物和2,3-二氨基-丙酸甲酯(17.63g,92.26mmol)的MeOH(370mL)混悬液中，并将反应在70℃加热1h。将冷却的反应物在EtOAc-H2O间分配并将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，其直接在下一步骤中使用。
步骤3:5-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯
将来自步骤2的残留物溶解在PhCH3(370mL)中，加入二氧化锰(40.13g,461.3mmol)，并将反应加热回流2h。将冷却的反应物过滤，在真空中浓缩并通过色谱法纯化(0-60％EtOAc-环己烷)。将含有标题化合物的流分溶解在Et2O中，结晶并通过过滤收集。将滤液和混合的流分再纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.82g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δs,1H),9.26(s,1H),7.50(t,J＝1.3Hz,1H),7.42(tt,J＝6.7,7.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.44-3.33(m,1H),3.19(d,J＝4.1Hz,1H),2.55-2.42(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.14(s,3H),0.79(s,3H)。
步骤4:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸
将来自步骤3的产物(5.81g,13.77mmol)和KOH(960mg,17.14mmol)的H2O(5mL)和MeOH(80mL)溶液搅拌0.5h，真空蒸发并将残留物在H2O-Et2O间分配。将水相用AcOH酸化并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并与PhCH3共沸两次，得到标题化合物，为泡沫状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝13.8Hz,1H),7.53(t,J＝1.4Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.4,9.4,9.4Hz,2H),7.07(td,J＝4.6,17.2Hz,2H),3.30-3.20(m,1H),2.57-2.45(m,1H),2.06(d,J＝10.8Hz,1H),1.80(ddd,J＝4.0,9.1,13.0Hz,1H),1.48-1.38(m,1H),1.12(s,3H),0.80(s,3H)。
中间体F:2-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-4-甲酸
步骤1:(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0* 2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲脒
将NH4Cl(在使用前在真空下、80℃干燥，352mg,6.58mmol)的PhCH3(5mL)混悬液在0℃在N2下搅拌并滴加三甲基铝(2.0M甲苯,2.63mL,5.26mmol)进行处理。1h后，将(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲腈(820mg,2.63mmol)的热甲苯(15mL)溶液一次性加入，并将反应在80℃加热18h。将冷却的反应物用MeOH(5mL)淬灭并搅拌1h，通过过滤，用MeOH洗涤并将滤液在真空中浓缩。采用SCX-2isolute柱纯化，并用MeOH洗脱，随后用2M NH3-MeOH洗脱，得到标题化合物，其直接在下一步骤中使用。
步骤2:2-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(中间体S)
将来自步骤1的产物(314mg,0.956mmol)和(E)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(0.209mL,1.43mmol)的EtOH(8mL)混合物在密封管中加热回流48h。加入0.5eq(E)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯并持续加热24h。将冷却的反应物在真空中浓缩并通过色谱法纯化(0-100％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为橙色残留物(272mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.05-6.98(m,2H),4.51-4.41(m,2H),3.22-3.11(m,2H),2.48-2.36(m,1H),1.97(tt,J＝5.0,5.7Hz,1H),1.42(m,4H),1.13(s,3H),1.04(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+437.23[M+1]+。
步骤3:2-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-4-甲酸
将来自步骤2的产物(268mg,0.61mmol)的EtOH(15mL)溶液用氢氧化锂溶液(1M,1.84mL,1.84mmol)处理。0.5h后，将反应物在真空中浓缩并用H2O稀释并用EtOAc洗涤。利用1N HCl将水相酸化至pH 2-3，并将沉淀萃取至EtOAc和DCM中。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体(195mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.97(d,J＝4.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.66-7.55(m,1H),7.29(m,2H),3.26(d,J＝4.9Hz,1H),3.14-3.03(m,1H),2.46-2.36(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.36-1.17(m,1H),1.02(s,3H),0.93(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+409.19[M+1]+。
中间体G:(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3, 4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4- 二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸(3.57g,8.75mmol)、溴化钾(2.60g,21.9mmol)和五氧化二碘(5.84g,17.5mmol)的CH3CN(50mL)和H2O(50mL)混悬液在40℃加热24h。将冷却的混合物用H2O稀释并萃取至EtOAc中(3x)。将合并的萃取物用10％硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过色谱法纯化(0-60％EtOAc-环己烷)提供标题化合物(2.28g,5.14mmol)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.08(s,1H),8.65(s,1H),7.48(t,J＝1.4Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.10-7.01(m,2H),3.31-3.20(m,1H),3.17(d,J＝4.1Hz,1H),2.52-2.40(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.13(s,3H),0.76(s,3H)；LCMS(ESI)RT＝4.14min,M+H 443.0和445.0.
中间体H:3-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-4H-1,2,4-三唑
步骤1:2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-甲酰肼。
将2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-甲酸甲酯(4.52mL,18.37mmol)和N2H4.H2O(9.37g,184mmol)的混合物在25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，为油状物(3.2g)。LCMS(m/z,方法C)ES+175.1[M+1]+。
步骤2:(Z)-N-((E)-(二甲基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-甲腙 酸。
向来自步骤1的产物(3.2g,18.4mmol)的MeCN(150mL)溶液中加入DMF-DMA(4.83mL,36.7mmol)。将混合物在120℃加热1h，冷却，在真空中浓缩并通过FCC纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的标题化合物(4.0g)。LCMS(m/z,方法C)ES+230.1[M+1]+。
步骤3:4-苄基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-4H-1,2,4-三唑
向来自步骤2的产物(4.0g,17.5mmol)的MeCN(150mL)溶液中加入AcOH(3mL,17.5mmol)和苄胺(2.0g,19.2mmol)。将混合物在120℃加热16h，冷却，在真空中浓缩并通过FCC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为油状物(3.3g)。LCMS(m/z,方法C)ES+274.1[M+1]+。
步骤4:3-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-4H-1,2,4-三唑
向来自步骤3的产物(3.3g,12.07mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入Pd/C(500mg)，然后将混合物在RT在H2(1atm)下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，然后通过FCC纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到为固体的标题化合物(1.08g)。LCMS(m/z,方法C)ES+184.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86-13.80(m,1H),8.46(s,0.6H),7.86(s,0.4H),4.04-3.94(m,4H),3.21-3.11(m,1H),1.41(s,3.6H),1.33(s,2.4H)。
中间体I:3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑
步骤1:(E)-3-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑
在0℃向甲基磺酰基甲基膦酸二乙基酯(5.09g,22.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入t-BuOK(2.48g,22.1mmol)，并将混合物搅拌5min。向反应物中加入1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.5g,7.37mmol)并在RT继续搅拌4h。将混合物用1N HCl处理以调节至pH 6，用EtOAc(×2)萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物通过FCC纯化(MeOH/DCM＝0-10％)，得到为固体的标题化合物(1.8g)。LCMS(m/z,方法C)ES+243.1[三苯甲基片段]+.
步骤2:3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑
向来自步骤1的产物(1.3g,3.13mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C(500mg)，并将反应在25℃在H2(1atm)搅拌48h。将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩并通过FCC纯化(EtOAc/0-80％石油醚40/60)，得到为固体的标题化合物(468mg)。LCMS(m/z,方法C)ES+176.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),8.47(s,0.6H),7.87(s,0.4H),3.56-3.42(m,2H),3.20-3.03(m,2H),3.01(s,3H)。
中间体J:3-(1H-1,2,4-三唑-3基)丙酰胺
步骤1:(E)-3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸乙酯。
向1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛(3.0g,8.87mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入(三苯基亚正膦基)-乙酸乙酯(3.09g,8.87mmol)。将混合物在100℃加热16h，在真空中浓缩并将残留物通过FCC纯化(0-20％EtOAc/石油醚40/60)，得到为固体的标题化合物(4.0g)。LCMS(m/z,方法C)2.19min,ES+243.1[三苯甲基片段]+。
步骤2:(E)-3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸。
向来自步骤1的产物(4.0g,9.77mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入LiOH.H2O(1.23g,29.31mmol)的H2O(10mL)溶液。然后将混合物在RT搅拌16h并将溶剂在真空中除去。加入AcOH以调节至pH 7，并将反应在真空中浓缩并通过FCC纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到为固体的标题化合物(2.5g)。LCMS(m/z,方法C)1.55min,ES+243.1[三苯甲基片段]+。
步骤3:(E)-3-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酰胺
向来自步骤2的产物(2.5g,6.55mmol)的DMF(50mL)溶液中加入HOBt(1.33g,9.83mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.89g,9.83mmol)、Et3N(6.6g,65.54mmol)和NH4Cl(3.5g,65.5mmol)。将混合物在RT搅拌16h，用水稀释并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机层用水(×3)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物通过FCC纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到为固体的标题化合物(1.68g)。LCMS(m/z,方法C)1.85min,ES+243.1[三苯甲基片段]+。
步骤4:3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酰胺
向来自步骤3的产物(1.68g,4.42mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入Pd/C(500mg)，并将混合物在RT在H2(1atm)下搅拌1h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，加入EtOAc/石油醚(1:10)，然后超声5min。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc/石油醚(1:10)淋洗并真空干燥，得到为固体的标题化合物(599.7mg)。LCMS(m/z,方法C)ES+141.0[M+1]+.[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.56(br s,1H),7.95(s,1H),7.28(s,1H),6.72(s,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H)。
中间体K:3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇
步骤1:1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑
将1H-1,2,4-三唑(10.0g,145mmol)、NaH(4.92g,214mmol)的THF(300mL)溶液在0℃搅拌1h，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(24.3g,159mmol)并再在RT继续搅拌2h。将溶液在真空中浓缩并通过FCC纯化(20:1DCM/MeOH)，得到标题化合物(15g)。LCMS(m/z,方法C)ES+200.0[M+1]+.
步骤2:3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环 丁-3-醇将来自步骤1的产物(5.00g,25.1mmol)的THF(30.0mL)溶液在-78℃在N2下搅拌5min，然后滴加加入n-BuLi(2.5M的THF溶液,10.4ml)。0.5h后，加入氧杂环丁-3-酮(1.99g,27.6mmol)并继续搅拌1h。将溶液在真空中浓缩并通过FCC纯化(DCM/MeOH,20:1)，得到标题化合物，为油状物(7g)。LCMS(m/z,方法C)ES+272.0[M+1]+。
步骤3:3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇
将来自步骤2的产物(1.50g,5.5mmol)和TFA(6.30g,55.3mmol)的THF(30mL)溶液搅拌2h。将反应物在真空中浓缩并通过FCC纯化(DCM/MeOH,20:1)，得到标题化合物，为油状物(1.2g)。LCMS(m/z,方法C)ES+142.0[M+1]+。
中间体L:3-(1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基甲基)-1H-[1,2,4]三唑
步骤1:硫杂环丁-3-基-乙腈
在0℃历经30min将硼氢化钠(2.53g,66.9mmol)分份加入2-(硫杂环丁-3-亚基)乙腈(760mg,6.84mmol)的MeOH(60mL)溶液中。气体产生停止后，将混合物在RT搅拌16h。将混合物在真空中浓缩并将残留物混悬在Et2O中。通过过滤除去不溶物质。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，留下油状物。FCC(0-25％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为油状物(320mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.63-3.49(m,1H),3.35(dd,J＝7.8,15.0Hz,2H),3.07(dd,J＝7.2,14.2Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2；(1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-乙腈
将来自步骤1的产物(565mg,4.99mmol)、氨基磺酸(0.09mL,2mmol)和过氧化氢(30wt％的水溶液,2.05mL,20mmol)混合物在80℃加热30min。将冷却的混合物用水稀释并用EtOAc(×3)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到为固体的标题化合物(374mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.37-4.29(m,2H),4.03-3.95(m,2H),2.97-2.90(m,3H)。
步骤3:2-(1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-乙酰胺
将来自步骤2的标题化合物(370mg,2.55mmol)的EtOH(10mL)和水(10μL)混合物用氢(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基亚膦酰-kP)]铂(II)(14.11mg,0.0300mmol)处理并加热回流16h。将冷却的混合物在真空中浓缩，与IMS研磨并真空干燥，得到为固体的标题化合物(324mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(br s,1H),6.92(br s,1H),4.30-4.18(m,2H),3.87-3.78(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.47(d,J＝7.6Hz,2H)。
步骤4:3-(1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基甲基)-1H-[1,2,4]三唑
将来自步骤3的标题化合物(550mg,3.37mmol)和DMF-DMA(0.90mL,6.7mmol)的MeCN(5mL)混合物在60℃加热30min。将冷却的混合物在真空中浓缩并再溶解在MeCN(5mL)中，然后加入AcOH(0.23mL,4.04mmol)和肼一水合物(0.20mL,4.0mmol)并将混悬液再在60℃加热1h。将冷却的混合物在真空中浓缩，溶解在最小量的热甲醇中，然后在RT放置16h。将沉淀过滤，用MeOH洗涤并真空干燥，得到为固体的标题化合物(429mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.75(br s,1H),8.21(br s,1H),4.32-4.21(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.05(d,J＝7.5Hz,2H),2.97-2.81(m,1H)。
中间体M:3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑
步骤1:3-甲烷磺酰基-丙酸甲酯
将氨基磺酸(32.62g)的过氧化氢(30wt％在H2O2中,340mL)混合物以维持内温在80℃的速度滴加3-(甲硫基)丙酸甲酯(123.0g)处理。将反应搅拌0.5h，用冰浴冷却，用水稀释并萃取至EtOAc(×4)中。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到固体。将标题化合物和3-甲烷磺酰基-丙酸和3-甲烷磺酰基-丙酸(93.1mmol)的甲醇(400mL)混悬液在0℃滴加亚硫酰氯(37mL,510mmol)处理，得到澄清溶液，然后将其加热回流0.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩，用MeOH研磨，并将固体通过过滤收集并用冷MeOH洗涤，得到为固体的标题化合物(88.3g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.39(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(s,3H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤2:3-甲烷磺酰基-丙酰胺
将来自步骤1的产物(87.5g,526.5mmol)的7N NH3/MeOH(1L)混悬液在环境温度搅拌5h，真空中浓缩至低体积，并将固体通过过滤收集，用冰冷的MeOH洗涤，得到标题化合物，为白色固体(66.95g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.96(s,1H),3.29(t,J＝7.7Hz,2H),2.97-2.96(m,3H),2.53(t,J＝7.7Hz,2H)。
步骤3:3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑
将来自步骤2的产物(63.3g,418.7mmol)的CH3CN(510mL)混悬液用DMF-DMA(111.2mL,837.4mmol)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空中浓缩并溶解在CH3CN(630mL)中，用AcOH(28.71mL)处理，然后用肼一水合物(24.49mL)处理。将混悬液在60℃加热1.25小时，冷却并在真空中浓缩。加入MeOH(75mL)，并将固体通过过滤收集，用冰冷的MeOH洗涤，得到为固体的标题化合物(58.0g)。LCMS(m/z,方法C)ES+176.1[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(s,1H),8.47(s,0.6H),7.87(s,0.4H),3.56-3.42(m,2H),3.20-3.03(m,2H),3.01(s,3H)。
中间体N:[(5S,8S)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8 (5H)-基]甲醇
步骤1:乙酸(1S,8S)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基甲基酯
将(1R,8S)-5-(2,6-二氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(19.23g)、PhI(OAc)2(24.88g)、Pd(OAc)2(765mg,10mol％)、AcOH(130ml)和乙酸酐(130ml)的混合物加热至100℃反应3天。将反应通过过滤，真空蒸发，在Et2O-H2O间分配，萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩至棕色油状物。通过FCC纯化(0-40％EtOAc-环己烷)，得到标题化合物，为油状物。LCMS(m/z,方法A)3.74min,ES+359[M+1]+。
步骤2:[(1S,8S)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-甲醇
将来自步骤1的产物(1.2g,3.35mmol)加至7ml 1M KOH和MeOH(30ml)中，并将反应在室温搅拌45min，蒸发，在EtOAc-H2O间分配，干燥(NaSO4)，过滤并真空蒸发。通过FCC纯化(10-70％EtOAc-环己烷)提供为固体的标题化合物(952mg)。LCMS(m/z,方法A)3.27min,ES+317[M+1]+。
中间体O:(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
步骤1:(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0* 2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲醛
将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(40g)分份加至冰-冷却的、搅拌的[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-甲醇(30g)的DCM(450mL)溶液中，并搅拌2h。将得到的溶液用10％硫代硫酸钠在sat.NaHCO3中的溶液洗涤并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。将残留物溶解在DCM中并施用至10cm烧结漏斗上的6cm硅胶垫上并用1L EtOAc/环己烷(5:4)洗脱，并将洗脱液蒸发，得到灰白色固体，将其溶解在DCM中并放置过夜。将得到的混悬液过滤，以除去小量的不溶固体并蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体(27.16g).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.54(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.05(m,2H),3.07(d,J＝4.1Hz,1H),2.66(ddd,J＝4.1,10.5,12.9Hz,1H),2.43-2.26(m,1H),1.64-1.49(m,1H),1.39-1.25(m,1H),1.22(s,3H),0.93(s,3H)。
步骤2:(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0* 2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
将80％亚氯酸钠(9.44g,83.1mmol)和磷酸二氢钠一水合物(11.5g)的H2O(90mL)溶液滴加加至搅拌的、冰-冷却的来自步骤1的产物(15.61g)在2-甲基-2-丁烯(31mL)、THF(80mL)和叔丁醇(310mL)混合物中的溶液中。移除冷却并将反应再搅拌2h，然后真空蒸发。将残留物溶解在DCM/H2O中，用AcOH酸化，通过相分离器过滤，并将滤液蒸发并与PhCH3共沸两次。将残留物用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(14.55g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54-7.42(m,2H),7.08(dd,J＝8.1,8.1Hz,2H),3.10(d,J＝4.2Hz,1H),2.78(ddd,J＝4.2,10.6,12.7Hz,1H),2.56-2.43(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.45(s,3H),1.42-1.27(m,1H),0.81(s,3H)。LCMS(m/z,方法A)ES+331[M+1]+
中间体P:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸
步骤1:5-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2,3-二甲腈
将(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(20.0g)和2,3-二氰基吡嗪(15.7g)的水(150mL)和MeCN(150mL)混悬液在70℃搅拌，并加入过硫酸铵(55.3g,)的水(110mL)溶液。将混合物搅拌5min，然后加入硝酸银(4.10g)的水(10mL)溶液并在70℃持续搅拌2h。冷却后，将混合物用DCM萃取(×3)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发并将残留物通过FCC纯化(20-100％DCM-环己烷，然后0-20％EtOAc-环己烷)。标题化合物用Et2O研磨，得到固体(16.8g)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.47(s,1H),7.54(t,J＝1.3Hz,1H),7.45(tt,J＝6.3,8.5Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.59-2.46(m,1H),1.78(ddd,J＝4.1,9.2,13.2Hz,1H),1.45(ddd,J＝4.0,9.0,12.9Hz,1H),1.16(s,3H),0.79(s,3H)；LCMS(m/z)ES+415.1[M+1]+。
步骤2:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸
将来自步骤1的产物(16.8g)的浓HCl(82mL)和AcOH(410mL)溶液在装配有用宽空针打孔的隔板的空气冷凝器下用106℃的加热块温度加热。在106℃持续加热20h，在125℃加热22h，在135°加热32h。将反应冷却并在真空中浓缩，得到～40mL稠的可移动的油状物。在搅拌下加入水，1h后将固体过滤，用水洗涤并在50℃在真空下干燥，得到为固体的标题化合物(14.6g)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.42(s,1H),9.39(s,1H),7.53(s,1H),7.44(tt,J＝6.3,8.4Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),3.31-3.20(m,2H),2.59-2.46(m,1H),1.82(ddd,J＝4.0,9.2,13.1Hz,1H),1.45(ddd,J＝3.9,9.1,12.9Hz,1H),1.12(s,3H),0.81(s,3H),OH信号缺失；LCMS(m/z)ES+409.1[M+1]+。
中间体P:[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-甲醇
步骤1:(1S,4R)-1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二酮
向(S)-樟脑(2.0kg)的Ac2O(2.0L)溶液中加入SeO2(2.92kg)，并将溶液在130-140℃加热20h。将溶液用叔丁基甲基醚(17L)稀释，过滤，并将滤液用10％NaOH(4.0v,2X)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，并将固体用正己烷(2.0v)浆化，得到标题化合物(1.89kg)。
步骤2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
向来自步骤1的产物(1.70kg)的THF(17.0L)溶液中加入1-(2,6-二氟苯基)乙酮(2.08kg)并将混合物冷却至-50～-40℃。在-50～-40℃滴加加入LiHMDS(13.30L)，然后在5～15℃搅拌20h。将溶液用叔丁基甲基醚(10v)和NH4Cl(20％aq,12v)稀释并分离。将水相用叔丁基甲基醚(5v)萃取，并将有机相在真空中浓缩。将残留物在n-PrOH(17L)和AcOH(1.84kg)和N2H4中搅拌。在8～15℃加入HOAc(4.51kg)，并将反应在8～15℃搅拌20h。将溶液用叔丁基甲基醚(10v)和H2O(4v)稀释，分离，将水相用EtOAc(3v)萃取。将有机相在真空中浓缩并将固体用TBME(2.0v)浆化，得到为固体的标题化合物(1.40kg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H)；7.30(s,1H)；7.02(t,J＝7.9Hz,2H)；2.96(d,J＝4.3Hz,1H)；2.21-2.23(m,1H)；2.00-2.01(m,1H)；1.50(s,3H)；1.23-1.25(m,2H)；1.07(s,3H)；0.62(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+301[M+1]+。
步骤3:[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-甲醇
将来自步骤2的产物(1.40kg)、AcOH(21.0L)、PhI(AcO)2(5.25kg,)和Pd(AcO)2(209g)在105-110℃搅拌48h。在真空下在70±5℃将反应混合物浓缩至1.5V并将残留物溶解在MeOH(14L)中。在25～30℃用2M NaOH将溶液的pH调节至pH＝12，并将混合物在25-30℃搅拌2-4h。在真空下在40±5℃将混合物浓缩至6V，并用DCM(14L,10V然后7L,5V)萃取。在40-50℃在真空下将有机相浓缩并将残留物通过FCC纯化(10-60％EtOAc的石油醚溶液-)，得到为固体的标题化合物(501g)。MS(ESI):[M+H]+317.0。
中间体Q:(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3, 4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:5-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2,3-二甲腈
将(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(5.0g,15.2mmol)的水(20mL)和MeCN(15mL)混悬液加热至70℃。将(NH4)2S2O8(10.0g,43.9mmol)的蒸馏水(40mL)溶液加入，随后一次性加入固体AgNO3(1.0g,5.88mmol)。90min后，加入MeCN，然后将反应混合物过滤，用MeCN洗涤滤饼。将滤液用饱和的盐水溶液(20mL)洗涤，然后溶剂交换为n-PrOH(总体积20mL)。如下启动结晶：加热至70℃并历经5min加入水(20mL)，然后冷却至25℃，过滤并干燥后得到标题化合物，为黄色固体(4.30g,9.42mmol)；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.48(s,1H),7.55(t,J＝1.3Hz,1H),7.45(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.08(m,2H),3.19-3.30(m,2H),2.48-2.60(m,1H),1.78(ddd,J＝13.4,9.1,4.1Hz,1H),1.46(ddd,J＝13.4,9.1,4.1Hz,1H),1.17(s,3H),0.80(s,3H)；LCMS(ESI,方法C)1.34min,[M+H]+415.3。
b.步骤2:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸
将5-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2,3-二甲腈(39g,94mmol,1.0eq.)的浓HCl(195mL)和冰AcOH(39mL)溶液加热至80℃反应16h，然后在130℃反应51h。将反应混合物冷却至10℃，加入水(158mL)。然后用10％NaOH溶液将pH调节至～3，在5-10℃历经1h获得沉淀。过滤，用水洗涤并干燥后，分离得到标题化合物，为米黄色固体(36.5g,89.3mmol)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝13.8Hz,1H),7.53(t,J＝1.4Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.4,9.4,9.4Hz,2H),7.07(td,J＝4.6,17.2Hz,2H),3.30-3.20(m,1H),2.57-2.45(m,1H),2.06(d,J＝10.8Hz,1H),1.80(ddd,J＝4.0,9.1,13.0Hz,1H),1.48-1.38(m,1H),1.12(s,3H),0.80(s,3H)；LCMS(ESI,方法B)3.41min,[M+H]+407.1。
步骤3:(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4- 二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸(185g,78.1％重量分析,354mmol,1.0当量)加至2L烧瓶中。在25℃小心地一次性加入AgNO3(30.9g,177mmol,0.5当量)，在加入期间没有观察到放热。然后在25℃在5min期间分份加入NBS(31.5g,177mmol,0.5当量)，期间未观察到放热。然后在25℃加入1850mL ACN/H2O(8.3vol/1.7vol)，期间未观察到放热。在25℃加入浓盐酸水溶液(36％wt,35.9g,177mmol,1.0当量)，观察到轻度放热，在3min期间温度升至33℃。历经45min期间将反应混合物加热至60℃，观察到轻度放热，历经20min期间将反应温度从60℃升至68℃，然后在35min内将温度降至61℃，并将反应在该温度搅拌。2小时后，在5min期间在60℃分份加入NBS(31.5g,177mmol,0.5当量)。观察到轻度放热，将反应温度从60℃升至64℃，同时，产生大量气体，持续10min。2小时后，在60℃在30秒期间分份加入NBS(6.3g,35.4mmol,0.1当量)，大量气体产生并持续1min。1小时后，在60℃在30秒期间分份加入NBS(6.3g,35.4mmol,0.1当量)，大量气体产生并持续1min。然后将反应混合物放置1.5h，并冷却至室温。然后将反应物过滤，并将滤饼用185mL乙腈洗涤两次。然后通过在10-15℃在30min期间滴加加入10wt％NaOH(342g)的水溶液，将溶液的pH调节至9。然后将混合物搅拌20min。然后分离各相并将有机层用饱和的Na2S2O3(435g)水溶液洗涤。将1645g在ACN中的粗物质在真空下在45℃浓缩至～700g，然后加入n-PrOH(～406g)。重复该过程直到乙腈含量小于2％。在80℃将n-PrOH加至所述粗混合物中，直到所有组分溶解。历经2小时将水(930g)滴加加至该溶液中。然后将该溶液在80℃搅拌0.5h。然后将混合物逐渐冷却室温过夜。然后将溶液冷却至5℃并搅拌1h。然后将产物过滤并用冷n-PrOH/水(1:1.5,280ml)洗涤。然后将固体在真空下干燥，得到119g(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯，74.2％产率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.66(s,1H),7.49(t,J＝1.3Hz,1H),7.43(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.07(m,2H),3.27(ddd,J＝13.2,10.4,4.0Hz,1H),3.19(d,J＝4.2Hz,1H),2.47(ddt,J＝12.7,10.7,4.3Hz,1H),1.72(ddd,J＝13.3,9.1,4.0Hz,1H),1.38(ddd,J＝12.9,8.9,3.6Hz,1H),1.13(s,3H),0.77(s,3H)；LCMS(ESI,方法C)1.55min,[M+H]+443.1和445.1。
实施例1:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三 环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-吡唑-1-基)-丙酰胺
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡 啶-2-基]-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
向20mL微波管添加三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(1.0g,1.96mmol)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(950mg,4.90mmol)、(Ph3P)4Pd(230mg,200μmol)、DIPEA(1.03mL,5.88mmol)、甲苯(8mL)和IMS(8mL)，脱气，用Ar冲洗并利用MW在150℃加热。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过FCC纯化(0-100％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(504mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(br s,2H),7.74-7.67(m,2H),7.44(s,1H),7.43-7.35(m,2H),7.08-7.00(m,2H),3.46-3.38(m,1H),3.12(d,J＝4.1Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.39-1.30(m,1H),1.15(s,3H),0.75(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+430.1[M+1]+。
步骤2:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-吡唑-1-基)-丙腈
将来自步骤1的产物(125mg,291μmol)、丙烯腈(95μL,1.45mmol)和1,8-二氮杂二环十一-7-烯(130μL,872μmol)的MeCN(2mL)混合物在80℃加热18h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过FCC纯化(0-100％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为残留物(135mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.45(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.09-7.00(m,2H),4.46(t,J＝6.7Hz,2H),3.47-3.37(m,1H),3.13(d,J＝4.1Hz,1H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.51-2.42(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.15(s,3H),0.76(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+483.2[M+1]+。
步骤3:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-吡唑-1-基)-丙酰胺
将来自步骤2的产物(134mg,278μmol)和氢(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基亚膦酰-kP)]铂(II)(5mg,12μmol)的IMS(5mL)和H2O(0.5mL)混合物回流加热6h。将冷却的混合物在真空中浓缩并将残留物通过FCC纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为泡沫状物(115mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.08-7.00(m,2H),5.89(br s,1H),5.34(br s,1H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.46-3.38(m,1H),3.13(d,J＝4.1Hz,1H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.50-2.41(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.15(s,3H),0.75(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)ES+501.2[M+1]+.
实施例2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4- 三唑-1-基]吡啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3, 5-三烯
步骤1:(1S,8R)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3, 4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯
在N2下，将(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(1.00g,3.03mmol)、2,6-二氯吡啶(1.78g,12.0mmol)和硝酸银(2.0g,11.8mmol)在10％硫酸水溶液(5mL)在110℃搅拌3h。然后在15min期间在110℃将新鲜制备的过硫酸铵(2.76g,12.1mmol)的水(5mL)溶液滴加加至混合物中。将得到的溶液在110℃搅拌30h。将固体通过过滤收集并用DCM/MeOH(1:1)洗涤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过FCC纯化(EtOAc/石油醚,2:3)，得到(1S,8R)-1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯和(1S,8R)-1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯的混合物，为固体(300mg)。LCMS(ESI)RT＝4.01min,[M+H]+432.
步骤2:(1S,8R)-1-[2-氯-6-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡 啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2 (7),3,5-三烯
将来自步骤1的产物(150mg,0.348mmol)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(68mg,0.386mmol)和K2CO3(96mg,0.695mmol)的DMF(1mL)溶液在80℃搅拌20h。将反应物通过反相柱用MeCN/H2O纯化(5-60％)，得到为固体的标题化合物(60mg)。(400MHz,CD3OD):δ9.63(s,2H),8.16(s,2H),7.85(s,1H),7.61(t,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.22(m,2H),3.72–3.63(m,4H),3.46–3.33(m,5H),3.21(m,1H),3.05(s,6H),2.65(m,1H),1.77(m,1H),1.49(m,1H),1.18(s,3H),0.85(s,3H)。LCMS(ESI)RT＝4.01min,[M+H]+571.还获得(1S,8R)-1-[2,6-双[3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯，为白色固体。LCMS(ESI)RT＝4.01min,[M+H]+710.
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三 唑-1-基]吡啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5- 三烯
将来自步骤2的产物(60mg,0.11mmol)、AcOH(0.05mL,0.87mmol)和Pd/C(10mg)的EtOH(2mL)溶液在60℃在氢气下搅拌10h。将反应物通过反相柱用MeCN/H2O纯化(5-60％)，得到为固体的标题化合物(6.7mg)。(400MHz,CD3OD):δ9.34(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,2H),3.65(dd,J＝9.1,6.7Hz,2H),3.42–3.33(m,3H),3.23–3.11(m,1H),3.04(s,3H),2.68–2.55(m,1H),1.69(m,H),1.45(m,1H),1.12(s,3H),0.80(s,3H)。LCMS(ESI)RT＝4.01min,[M+H]+537.
实施例3:(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)- [1,2,4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一 碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三 唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3, 5-三烯3-氧化物和(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4] 三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7), 3,5-三烯4-氧化物
将(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(69mg,0.30mmol)的DCM(2mL)溶液在RT搅拌2.5h。加入NaOH水溶液(1M)，使有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到标题化合物，为油状物(163mg)。
步骤2:(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1, 2,4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2 (7),3,5-三烯
向DMF-甲苯(1:1,1mL)混合物中加入POCl3(0.050mL,0.50mmol)，并将溶液在RT搅拌5min。将来自步骤1的产物(0.25mmol)的DMF-甲苯(1:1,1mL)溶液加入并将溶液在RT搅拌45min，在50℃搅拌2h并在75℃搅拌16h。将冷却的溶液用H2O稀释并用EtOAc萃取。使有机物通过疏水玻璃料并在真空下浓缩，得到油状物。FCC(50-100％THF的环己烷溶液)和HPLC(30-60％MeCN的水溶液,0.1％HCO2H,18min)；在真空中浓缩需要的流分，随后用DCM(×2)萃取提供有机相，使有机相通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到固体。将固体从MeCN-水(1:1)中冷冻干燥，得到为固体的标题化合物(12mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.18(s,1H),8.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(d,J＝5.1Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.08(m,2H),3.63(dd,J＝6.6,9.1Hz,2H),3.49-3.45(m,3H),3.33(ddd,J＝4.0,10.4,13.2Hz,1H),2.98(s,3H),2.60-2.52(m,1H),1.82(ddd,J＝4.1,9.1,13.2Hz,1H),1.50(ddd,J＝3.9,9.2,13.0Hz,1H),1.23(s,3H),0.83(s,3H)。LCMS(ESI)RT＝4.01min,[M+H]+572.1
实施例4:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4] 三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7), 3,5-三烯
步骤1:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1H-嘧啶-2-酮
将4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-2-基胺(9.55g,25.2mmol)的AcOH(80mL)和水(40mL)溶液在0℃滴加亚硝酸钠(3.47g,50.3mmol)的水(10mL)溶液处理。将混合物在0℃搅拌1h，然后在100℃加热1h，冷却，在真空中浓缩，并在DCM和饱和NaHCO3水溶液间分配。将DCM相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到为固体的标题化合物(12.5g)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(m,1H),7.30(m,2H),6.55(d,J＝6.5Hz,1H),3.24(d,J＝4.0Hz,1H),3.03(m,1H),2.30-2.43(m,1H),1.44(ddd,J＝12.6,8.8,3.8Hz,1H),1.15-1.25(m,1H),1.07(s,3H),0.73(s,3H),LCMS(m/z,方法A)3.01min,ES+381[M+1]+。
步骤2:(1S,8R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4- 二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤1的产物(13.3g,34.8mmol)的POCl3(100mL)溶液在100℃加热2.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩并将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液间分配。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并使溶剂通过硅胶垫，用5体积EtOAc洗涤。将合并的EtOAc在真空中浓缩并从EtOAc中重结晶，得到为固体的标题化合物(6.18g)。将滤液浓缩并用Et2O研磨，得到第二批为固体的标题化合物(3.35g)。1H NMR(CDCl3)δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(t,J＝1.3Hz,1H),7.43(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.07(m,2H),3.31(ddd,J＝13.1,10.6,4.1Hz,1H),3.18(d,J＝4.1Hz,1H),2.49(ddt,J＝12.6,10,6,4.1Hz,1H),1.69(ddd,J＝13.3,9.1,4.1Hz,1H),1.39(ddd,J＝13.0,8.8,4.1Hz,1H),1.19(s,3H),0.72(s,3H)；LCMS(ESI)m/z 399[M+H]+,4.05min。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三 唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3, 5-三烯
将来自步骤2的产物(1.0g,2.51mmol)、3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-1H-[1,2,4]三唑(571mg,3.26mmol)和K2CO3(468mg,3.39mmol)的DMSO(6mL)混合物在50℃加热24h。将冷却的反应混合物倒在冰冷的水中并萃取至EtOAc(×3)中。将合并的萃取物用水(×2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物溶取在最小量的IMS中并在RT搅拌16h。将沉淀通过过滤收集，用IMS洗涤并在50℃在真空中干燥，得到为固体的标题化合物(3.11g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,2H),3.64(dd,J＝6.7,9.2Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),3.29(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.22(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.58-2.49(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.44(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.21(s,3H),0.79(s,3H)。LCMS(m/z,方法B)3.92min,ES+538.2[M+1]+。
实施例5:N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三 环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-甲烷磺酰胺钠 盐
步骤1:5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺
N2鼓泡通过二氧六环-水混合物(2:1,300mL)持续30min。分别地，向烧瓶添加三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(51g,100mmol)、(2-氨基嘧啶-5-基)硼酸(14.5g,105mmol)、(Ph3P)4Pd(576mg,0.50mmol)和K2CO3(41.3g,299mmol)，然后排空并用N2冲洗3次。将溶剂注入烧瓶中，并将黄色溶液在90℃在N2下搅拌1h。通过套管移除水层，然后将有机物冷却至RT历经1h，然后冷却至0℃。将得到的沉淀过滤并用EtOAc洗涤。将固体在真空下在60℃干燥3天，得到标题化合物，为白色结晶固体(36.3g)。将合并的有机物在真空中浓缩，在热(60℃)EtOAc中浆化1h，然后冷却至0℃并过滤。将固体用EtOAc洗涤，然后在真空下在60℃干燥3天，得到另外的标题化合物，为灰白色固体(12.4g)。LCMS(方法C)1.44min,ES+457[M+1]+。
步骤2:N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-甲烷磺酰胺
在RT向来自步骤1的产物(44.1g,96.7mmol)的干燥1,2-二甲氧基乙烷(500mL)混悬液中一次性加入叔丁醇钠(27.9g,290mmol)(放热至24℃)并将得到的混合物在RT搅拌5min，然后超声1min。将混合物倒入预冷却(0℃)的甲磺酰氯(15mL,193mmol)的干燥1,2-二甲氧基乙烷(100mL)溶液(小心:放热至35℃)。将混悬液在RT搅拌10min，然后加入HCl水溶液(1M)并将混合物在真空中浓缩除去大部分有机物。将混合物用DCM(×2)萃取，然后使合并的有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到固体。快速色谱法(硅胶420g,2-12％THF的DCM溶液)提供干净的流分和混合的流分。将干净的流分在真空中浓缩，得到固体，将其混悬在MeCN中，并回流搅拌1h。将混悬液冷却至0℃，过滤和真空干燥，得到为固体的标题化合物(27.4g)。将混合的流分在真空中浓缩，得到泡沫状物，将其溶解在MeCN中并在RT搅拌15min。将混悬液冷却至0℃，然后过滤和真空干燥，得到另外的标题化合物，为白色固体(9.04g)。LCMS(方法B)4.61min,ES+535.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(br s,1H),9.38(s,2H),7.94(dd,J＝0.8,7.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.10-7.01(m,2H),3.54(s,3H),3.47(ddd,J＝4.0,10.5,13.1Hz,1H),3.17(d,J＝4.0Hz,1H),2.54-2.44(m,1H),1.73(ddd,J＝4.0,9.1,13.1Hz,1H),1.38(ddd,J＝3.8,9.0,12.6Hz,1H),1.17(s,3H),0.77(s,3H)。
步骤3:N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-甲烷磺酰胺钠盐
向来自步骤2的产物(36.5g,68.2mmol)的MeOH(250mL)混悬液中加入NaOH水溶液(1M,68.2mL)并将混合物在RT搅拌30min，然后超声10min并在RT搅拌30min。将混合物通过过滤，在真空中浓缩并与MeOH共沸，得到固体。将其混悬在热(60℃)EtOAc中，然后加入MeOH直到溶解。将热溶液在60℃搅拌15min，然后历经1h冷却至RT，然后冷却至0℃。将固体过滤，用冷(0℃)EtOAc洗涤，然后真空干燥，得到为固体的标题化合物(35.9g)。LCMS(方法B)4.57min,ES+535.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,2H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.54(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),3.32-3.28(m,1H),3.26(d,J＝4.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.48-2.41(m,1H),1.58(ddd,J＝4.0,9.2,13.1Hz,1H),1.26(ddd,J＝3.8,9.0,12.6Hz,1H),1.10(s,3H),0.74(s,3H)
实施例6:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[2-(6-甲烷磺酰基甲基-吡啶-3-基)- 嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:5-溴-2-甲烷磺酰基甲基-吡啶
在17℃在N2下将5-溴-2-氟吡啶(2.00g,12.4mmol)的干燥THF(20mL)溶液滴加加至NaHMDS溶液(1M的THF溶液,57mL,57mmol)。将混合物搅拌5min，然后加入二甲基砜(4.00g,42.6mmol)。将溶液在17℃搅拌1h并在RT搅拌1h。加入饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。用EtOAc研磨提供为固体的标题化合物(1.67g)。LCMS(方法A)2.39min,ES+250和252[M+1]+。
步骤2:2-甲烷磺酰基甲基-5-三甲基锡烷基-吡啶
将Ar鼓泡通入来自步骤1的产物(250mg,1.0mmol)、六甲基二锡(426mg,1.3mmol)和(Ph3P)4Pd(58mg,0.05mmol)的甲苯混合物中，持续10min，然后将混合物在110℃搅拌90min。将冷却的混合物立即通过FCC纯化(0-100％EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物，为油状物，其一旦静置则固化(323mg)。LCMS(方法A)3.12min,ES+334和336[M+1]+。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[2-(6-甲烷磺酰基甲基-吡啶-3-基)-嘧 啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
Ar鼓泡通过来自步骤2的产物(150mg,0.45mmol)、(1S,8R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(100mg,0.25mmol)和(Ph3P)4Pd(29mg,0.025mmol)的二氧六环混合物，然后将混合物在100℃搅拌16h。将冷却的溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液，然后0-10％MeOH的DCM溶液)提供固体。MDAP，随后用Et2O研磨并在真空中在50℃干燥，得到为固体的标题化合物(95mg)。LCMS(方法B)4.40min,ES+534.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)d 9.70(dd,J＝0.7,2.2Hz,1H),8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.84(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(dd,J＝0.7,8.2Hz,1H),7.51(t,J＝1.4Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.53(s,2H),3.42(ddd,J＝4.1,10.5,13.1Hz,1H),3.21(d,J＝4.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.57-2.49(m,1H),1.77(ddd,J＝4.0,9.1,13.1Hz,1H),1.43(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.23(s,3H),0.78(s,3H)。
实施例7:N-(5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三 环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-甲烷亚砜亚 胺-酰胺
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-11, 11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
按照实施例1步骤1中所述的方法并使用2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯(290mg,130mmol)和(1S,8R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(400mg,1.00mmol)得到标题化合物，为泡沫状物(420mg)。LCMS(方法A)4.24min,ES+460[M+1]+。
步骤2:N-(5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-甲烷亚砜亚胺酰 胺
将甲烷亚砜亚胺酰胺(RSC Advances,2015,5(6),4171.17mg,0.18mmol)和NaH(60％在矿物油中,8mg,0.20mmol)的干燥DMSO(1mL)混合物在RT搅拌1h，然后将来自步骤1的产物(75mg,0.16mmol)的干燥DMSO(0.5mL)溶液加入并将混合物在RT搅拌1h，并在50℃搅拌6h。将冷却的混合物混悬在饱和NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-10％EtOAc的DCM溶液,两次)并从MeCN-水中冻干得到为固体的标题化合物(20.9mg)。LCMS(方法B)3.52min,ES+534.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝2.8Hz,1H),8.90(d,J＝5.3Hz,1H),8.46(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(q,J＝2.2Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.11(br s,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.35(s,3H),3.31(d,J＝2.3Hz,1H),3.30-3.21(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.64(ddd,J＝3.8,9.0,12.9Hz,1H),1.34-1.25(m,1H),1.13(s,3H),0.77(表面上的d,J＝2.9Hz,3H)。
实施例8:5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-磺酰胺
步骤1:(1S,8R)-1-[2-(6-苄基硫烷基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟-苯 基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将苄基硫醇(51μM,0.43mmol)和NaH(60％在矿物油中,19mg,0.47mmol)的干燥THF(1mL)混合物在0℃在Ar下拌搅30min，然后将(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[2-(6-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(200mg,0.43mmol)的干燥THF(1mL)溶液加入并将混合物在RT搅拌20h。加入水，然后将混合物用EtOAc萃取(×3)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到为固体的标题化合物(240mg)。LCMS(方法A)5.01min,ES+564[M+1]+。
步骤2:5-{4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-磺酰胺
将来自步骤1的产物(120mg,0.21mmol)和NCS(85mg,0.63mmol)的AcOH(0.75mL)和水(0.3mL)混悬液在RT搅拌90min。将该混合物滴加加至预冷却(0℃)的氨溶液(33％的水溶液,8mL)并将得到的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到粗产物。FCC(0-80％EtOAc的DCM溶液)提供固体。将固体在EtOAc-环己烷(1:4)中浆化，然后过滤，用EtOAc-环己烷(1:4)洗涤并真空干燥，得到为固体的标题化合物(50mg)。LCMS(方法B)4.31min,ES+521.2[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(dd,J＝0.8,2.1Hz,1H),9.08(d,J＝5.2Hz,1H),8.97(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),8.13(dd,J＝0.8,8.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.60(br s,2H),7.35-7.26(m,2H),3.34(d,J＝4.1Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),2.53-2.44(m,1H),1.68(ddd,J＝4.0,9.0,12.9Hz,1H),1.32(ddd,J＝3.7,9.0,12.7Hz,1H),1.15(s,3H),0.78(s,3H)。
实施例9:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[6-(4-甲烷亚砜亚胺基甲基-噁唑-2- 基)-吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噁唑
将噁唑-4-基-甲醇(773mg,7.80mmol)、TBDMS氯(1.76g,11.7mmol)和咪唑(1.12g,16.4mmol)的DMF(20mL)溶液在RT搅拌16h。将溶液在真空中浓缩，混悬在水中并用Et2O萃取(×2)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为油状物(890mg)。LCMS(方法A)4.16min,ES+214[M+1]+。
步骤2:(1S,8R)-1-{6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噁唑-2-基]-吡嗪- 2-基}-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2 (7),3,5-三烯
向烧瓶添加来自步骤1的产物(1.03g,4.83mmol)、(1S,8R)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(1.71g,3.86mmol)和RuPhos Pd G2(150mg,0.19mmol)，然后密封，排空并用N2冲洗两次。依次加入脱气的THF(25ml)和四甲基哌啶氯化锌氯化锂络合物(Rockwood,0.65M的THF溶液,7.4mL,4.83mmol)，然后将溶液在70℃搅拌15min。向冷却的溶液中加入aq.HCl溶液(0.5M,50mL)，然后将混合物用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到胶状物。FCC(0-40％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为泡沫状物(2.04g)。LCMS(方法A)5.13min,ES+576[M+1]+。
步骤3:(2-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-噁唑-4-基)-甲醇
在0℃向来自步骤2的产物(2.87g,4.99mmol)的THF(50mL)溶液中加入TBA氟化物(1M的THF溶液,10mL,10mmol)并将溶液在0℃搅拌30min。将溶液浓缩至10mL体积，然后用水稀释并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到泡沫状物。FCC(50-100％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(2.20g)。LCMS(方法A)3.34min,ES+462[M+1]+。
步骤4:(1S,8R)-1-[6-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-吡嗪-2-基]-5-(2,6-二氟-苯基)- 11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
在0℃向来自步骤3的产物(1.15g,2.50mmol)的DCM(25mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.36mL,5.00mmol)并将混合物在RT搅拌30min。将溶液在真空中浓缩，溶解在EtOAc中并用水-饱和NaHCO3水溶液(1:1)洗涤。将水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为泡沫状物(1.20g)。LCMS(方法A)4.01min,ES+480[M+1]+。
步骤5:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(4-甲基硫烷基甲基- 噁唑-2-基)-吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤4的产物(0.97mmol)和甲硫醇钠(985mg,1.21mmol)的DMF(2mL)溶液在RT搅拌16h，然后在75℃搅拌2h。向冷却的溶液中加入甲硫醇钠(85mg,1.21mmol)并将混合物在75℃搅拌1h。向冷却的溶液加入甲硫醇钠(85mg,1.21mmol)并将混合物在50℃搅拌1h。将冷却的溶液在真空中浓缩，混悬在水中并用EtOAc萃取(×2)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到胶状物。FCC(20-60％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为胶状物(249mg)。LCMS(方法A)4.04min,ES+492[M+1]+。
步骤6:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[6-(4-甲烷亚磺酰基甲基-噁唑-2-基)- 吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
在0℃向来自步骤5的产物(155mg,0.315mmol)的水(2mL)和IMS(2mL)溶液中加入高碘酸钠(68mg,0.32mmol)并将混合物在RT搅拌30min。加入IMS(2mL)并将混合物在RT搅拌2.5h。将反应用水稀释并用DCM(×3)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到标题化合物，为胶状物(151mg)。LCMS(方法A)3.23min,ES+508[M+1]+。
步骤7:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[6-(4-甲烷亚砜亚胺基甲基-噁唑-2- 基)-吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
在RT向来自步骤6的产物(151mg,0.297mmol)、三氟乙酰胺(67mg,0.595mmol)、乙酸铑二聚体(6.6mg,0.015mmol)和氧化镁(48mg,1.19mmol)的DCM(2mL)混悬液中加入(二乙酸碘)苯(144mg,0.446mmol)，并将混悬液在RT搅拌16h。加入三氟乙酰胺(67mg,0.595mmol)、乙酸铑二聚体(6.6mg,0.015mmol)、氧化镁(48mg,1.19mmol)和(二乙酸碘)苯(144mg,0.446mmol)并将混悬液在RT搅拌24h。将混悬液通过过滤并将滤饼用DCM洗涤。将有机物在真空中浓缩，得到胶状物。将胶状物溶解在MeOH(10mL)中，加入K2CO3(205mg,1.5mmol)并将混悬液在RT搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，混悬在水中并用DCM(×3)萃取。使合并的有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到胶状物。FCC(2-7％MeOH的DCM溶液)提供胶状物。HPLC(30-45％MeCN的水溶液,0.1％HCO2H,18min,×2)提供固体。SFC分离对映异构体，得到为固体的标题化合物(27.6mg和25.0mg)。LCMS(方法B)3.74min,ES+523.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),9.22(s,1H),8.01(s,1H),7.51(t,J＝1.3Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.11-7.02(m,2H),4.42(s,2H),3.38(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.20(d,J＝4.1Hz,1H),3.14(s,3H),2.81(br s,1H),2.55-2.45(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.2Hz,1H),1.41(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.17(s,3H),0.83(s,3H)。
实施例10:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂- 三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-环丁醇
步骤1:4-溴-1-(5,8-二氧杂-螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑
将NaH(60％在矿物油中,100mg,2.72mmol)和4-溴吡唑(200mg,1.36mmol)的DMF(1mL)混合物在RT搅拌10min，然后将2-溴-5,8-二氧杂螺[3,4]辛烷(484mg,2.5mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入，并将混合物在100℃搅拌2h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水(×3)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-50％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(207mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.48(s,1H),4.63(quin,J＝7.9Hz,1H),3.99-3.89(m,4H),2.95-2.81(m,4H)。
步骤2:1-(5,8-二氧杂-螺[3.4]辛-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼 杂环戊-2-基)-1H-吡唑
Ar鼓泡通过来自步骤1的产物(205mg,0.79mmol)、双(频哪醇合)二硼(301mg,1.19mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II),DCM络合物(65mg,0.080mmol)和乙酸钾(194mg,1.98mmol)的1,4-二氧六环(6mL)混合物，然后将混合物在90℃搅拌16h。将冷却的溶液用EtOAc稀释，用水(×2)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-60％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为残留物(147mg)。LCMS(方法A)3.30min,ES+307[M+1]+。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[1-(5,8-二氧杂-螺[3.4]辛-2-基)- 1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2 (7),3,5-三烯
按照实施例1步骤1中所述的方法并使用来自步骤2的产物(142mg,0.464mmol)和实施例8步骤1的产物(200mg,0.451mmol)得到标题化合物，为残留物(179mg)。LCMS(方法C)1.21min,ES+543[M+1]+。
步骤4:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-环丁酮
将来自步骤3的产物(175mg,0.323mmol)和氯化氢(4M的二氧六环溶液,0.81mL,3.23mmol)的MeOH(3mL)溶液在RT搅拌90min。将溶液在真空中浓缩，然后再溶解在丙酮(5mL)中并加入浓H2SO4(2滴)。将混合物在RT搅拌16h。加入浓H2SO4(2滴)并将混合物回流搅拌3h。将冷却的溶液在真空中浓缩并在EtOAc和sat aq.NaHCO3溶液间分配。将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到固体。FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(121mg)。LCMS(方法C)1.16min,ES+499[M+1]+。
步骤5:3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-环丁醇
将来自步骤4的产物(115mg,0.231mmol)和硼氢化钠(13mg,0.35mmol)的EtOH-THF(1:1,8mL)混合物在0℃搅拌15min。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-10％MeOH的DCM溶液)提供标题化合物，为泡沫状物(80mg)。LCMS(方法B)4.18min,ES+501.4[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.71(s,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.49(t,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.10-7.02(m,2H),4.52-4.43(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.34(ddd,J＝4.0,10.5,13.1Hz,1H),3.18(d,J＝4.1Hz,1H),3.08-2.99(m,2H),2.89(d,J＝7.9Hz,1H),2.62-2.43(m,3H),1.74(ddd,J＝4.1,9.1,13.2Hz,1H),1.39(ddd,J＝3.9,9.0,12.8Hz,1H),1.14(s,3H),0.81(s,3H)。
实施例11:(S)-3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮 杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-[1,2,3]三唑-2-基)- 丙烷-1,2-二醇
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-(6-三甲基硅烷基乙炔基- 吡啶-2-基)-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
向烧瓶添加三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(750mg,1.47mmol)、二异丙基胺(7.0mL)和碘化亚铜(I)(7.0mg,0.037mmol)然后密封，排空并用Ar冲洗(×4)。加入二氯双(三苯基膦)钯(26mg,0.037mol)和三甲基硅烷基乙炔(0.62mL,4.38mmol)并将溶液在40℃搅拌然后在RT搅拌16h。将反应混合物加至水中，然后用DCM(×3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(环己烷-DCM,1:1，然后0-10％EtOAc的DCM溶液)提供标题化合物，为残留物(800mg)。LCMS(方法C)1.53min,ES+460[M+1]+。
步骤2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-(6-乙炔基-吡啶-2-基)-11,11-二甲基- 3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤1的产物(500mg,1.07mmol)、KOH(125mg,2.23mmol)的MeOH-DCM(1:1,8mL)溶液在RT搅拌1h，然后加入水并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到标题化合物，为泡沫状物(>99％)。LCMS(方法C)1.27min,ES+388[M+1]+。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,3]三 唑-4-基]-吡啶-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3, 5-三烯
将来自步骤2的产物(210mg,0.54mmol)、1-叠氮基甲基-4-甲氧基-苯(0.55mmol)和五水硫酸铜(II)(27mg,0.090mmol)的水(4ml)和MeOH(6mL)溶液在50℃搅拌2.5h。加入水，然后将混合物用DCM(×2)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(257mg)。LCMS(方法C)1.33min,ES+551[M+1]+。
步骤4:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(1H-[1,2,3]三唑-4- 基)-吡啶-2-基]-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤3的产物(255mg,0.46mmol)的TFA(5mL)溶液在65℃搅拌9h并在RT搅拌15h。将混合物在真空中浓缩，并将残留物与甲苯共沸(×3)，然后DCM，得到胶状物(>99％)。LCMS(方法C)1.14min,ES+431[M+1]+。
步骤5:(S)-3-(4-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂- 三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-[1,2,3]三唑-2-基)-丙 烷-1,2-二醇
将来自步骤4的产物(0.23mmol)、(S)-(-)-缩水甘油(26μL,0.39mmol)和K2CO3(159mmol,1.15mmol)的DMF(3mL)混合物在80℃搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，用水(×2)和盐水洗涤，然后通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-100％EtOAc的环己烷溶液，然后0-10％MeOH的DCM溶液)提供残留物。MDAP得到为固体的标题化合物(22mg)。LCMS(方法B)4.27min,ES+505.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝1.0,7.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.35-7.27(m,2H),5.06(d,J＝5.8Hz,1H),4.83(t,J＝5.7Hz,1H),4.59(dd,J＝4.1,13.5Hz,1H),4.38(dd,J＝8.3,13.5Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.50-3.38(m,2H),3.37-3.29(m,1H),3.27(d,J＝3.9Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),1.59(ddd,J＝4.0,9.1,13.0Hz,1H),1.27(ddd,J＝3.8,9.0,12.7Hz,1H),1.08(s,3H),0.75(s,3H)。
实施例12:N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂- 三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-吡嗪-2-基)-甲烷磺酰胺
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-(6-三甲基锡烷基-吡啶- 2-基)-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
N2鼓泡通过二氧六环(5mL)和甲苯(1mL)混合物持续30min。分别地，烧瓶添加产物三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(256mg,0.50mmol)、六甲基二锡(180mg,0.55mmol)、氯化锂(64mg,1.5mmol)和(Ph3P)4Pd(29mg,0.025mmol)，然后密封，排空并用N2冲洗三次。将溶液注入烧瓶中并将溶液在100℃搅拌1h。将冷却的溶液用饱和NH4Cl水溶液稀释，然后用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机物通过过滤并在真空中浓缩，得到胶状物。FCC(氧化铝,10-50％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为胶状物(197mg)。LCMS(方法A)2.90min,ES+524-533[M+1]+。
步骤2:(1S,8R)-1-[6-(5-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-5-(2,6-二氟-苯基)-11, 11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
N2鼓泡通过来自步骤1的产物(0.37mmol)的甲苯溶液持续30min。分别地，向烧瓶添加2-溴-5-氯吡嗪(108mg,0.56mmol)、(Ph3P)4Pd(21.5mg,0.19mmol)和碘化亚铜(I)(7.1mg,0.037mmol)，然后密封，排空并用N2冲洗三次。将甲苯溶液注入烧瓶中并将溶液在100℃搅拌3h 15min。将冷却的溶液在真空中浓缩至～1/2体积。FCC(5-40％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(97mg)。LCMS(方法A)4.66min,ES+476[M+1]+。
步骤3:N-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-吡嗪-2-基)-甲烷磺酰胺
N2鼓泡通过干燥的THF(1mL)持续15min。分别地，向小瓶添加来自步骤2的产物(97mg,0.20mmol)、甲烷磺酰胺(29mg,0.31mmol)、tBuBrettPhos(20mg,0.041mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(3.7mg,0.010mmol)、碳酸铯(133mg,.041mmol)和MS(25mg)，密封，然后排空并用N2(×3)冲洗。将THF注入小瓶中，并将混悬液在60℃搅拌30min。将冷却的溶液用EtOAc稀释并通过过滤。将滤饼用EtAOc洗涤，然后将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到膜状物。FCC(25-75％EtOAc的环己烷溶液)提供固体。HPLC(50-70％MeCN的水溶液,0.1％HCO2H,20min)提供为固体的标题化合物(20.9mg)。LCMS(方法B)4.79min,ES+535.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.60(br s,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(dd,J＝1.9,6.7Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.10-7.02(m,2H),3.46(ddd,J＝3.8,10.6,13.1Hz,1H),3.33(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),1.81(ddd,J＝4.0,9.1,13.1Hz,1H),1.40(ddd,J＝3.7,9.0,12.6Hz,1H),1.14(s,3H),0.82(s,3H)。
实施例13:3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂- 三环[6.2.1.0*2，7*]十一碳-2(7)，3，5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-丙酰胺
步骤1:3-(5-溴-嘧啶-2-基)-丙酸乙酯
将5-溴-2-碘嘧啶(2.0g,8.3mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌(0.5M的THF溶液,16.6mmol,8.3mmol)和(Ph3P)4Pd(958mg,0.83mmol)的干燥THF(40mL)溶液在RT搅拌16h。将反应用水-饱和NH4Cl水溶液(1:1)淬灭然后用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-30％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为油状物(750mg)。LCMS(方法C)0.97min,ES+259和261[M+1]+。
步骤2:3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-嘧啶-2-基]-丙 酸乙酯
按照实施例10步骤2中所述的方法并使用来自步骤1的产物(750mg,2.85mmol)得到标题化合物，为油状物(>99％)。LCMS(方法C)0.65min,ES+225[M-C6H10+1]+。
步骤3:3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-丙酸乙酯
按照实施例1步骤1中所述的方法并使用步骤2的产物(178mg,0.58mmol)和三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(200mg,0.39mmol)得到标题化合物，为残留物(>99％)。LCMS(方法C)1.33min,ES+542[M+1]+。
步骤4:3-(5-{6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基)-丙酰胺
将来自步骤3的产物(0.39mmol)、氨水溶液(33％,1.5mL)的二氧六环(3mL)溶液在70℃搅拌5天。将冷却的溶液在真空中浓缩然后施用至SCX-2柱并用MeOH洗涤。将产物用氨的甲醇溶液(2M)洗脱；在真空中浓缩，得到残留物。MDAP提供固体(45mg)。LCMS(方法B)4.08min,ES+513.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,2H),8.11(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),8.04(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝0.8,7.7Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.39(br s,1H),7.35-7.27(m,2H),6.78(br s,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29(d,J＝4.0Hz,1H),3.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),1.60(ddd,J＝4.0,9.1,13.0Hz,1H),1.26(ddd,J＝3.8,9.1,12.7Hz,1H),1.09(s,3H),0.74(s,3H)。
实施例14:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[6-(2-甲烷磺酰基甲基-嘧啶-5-基)- 吡啶-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:5-溴-2-甲烷磺酰基甲基-嘧啶
将5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(504mg,2.0mmol)和甲烷亚磺酸钠盐(306mg,3.0mmol)的DMF(2mL)混悬液在RT搅拌16h。将混悬液在真空中浓缩，混悬在水中并用DCM(×2)萃取。将合并的有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到为固体的标题化合物(>99％)。LCMS(方法C)0.60min,ES+251和253[M+1]+。
步骤2:(2-甲烷磺酰基甲基-嘧啶-5-基)三氟硼酸钾
N2鼓泡通过二氧六环(4mL)持续15min。分别地，向烧瓶添加来自步骤1的产物(370mg,1.47mmol)、(Ph3P)4Pd(170mg,0.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(468mg,1.74mmol)和乙酸钾(434mg,4.42mmol)，然后密封，排空并用N2冲洗三次。将溶剂注入烧瓶中并将混合物在105℃搅拌2.5h。将冷却的混悬液通过过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。将合并的有机物在真空中浓缩，得到固体。将固体混悬在水(3mL)和MeOH(3mL)中，然后加入氟化氢钾(287mg,3.68mmol)并将混合物在RT搅拌30min。将有机物在真空中除去，然后将水性部分用水和MeCN稀释，然后冻干，得到固体。将固体混悬在丙酮(×5)中，并倾倒出有机物。将合并的有机物在真空中浓缩，然后用丙酮-Et2O研磨，得到为固体的标题化合物(352mg)。LCMS(方法C)0.32min,ES-239[M]-。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[6-(2-甲烷磺酰基甲基-嘧啶-5-基)-吡 啶-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
N2鼓泡通过干燥的THF(2mL)持续15min。分别地，向小瓶添加来自步骤2的产物(120mg,0.43mmol)、三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯(221mg,0.43mmol)、SPhos Pd G2(16mg,0.022mmol)和磷酸三钾(92mg,0.43mmol)，然后密封，排空并用N2冲洗三次。将溶剂注入小瓶中并将混合物在70℃搅拌3h。将冷却的溶液用水稀释并用DCM(×2)萃取。将合并的有机物通过疏水玻璃料并在真空中浓缩，得到胶状物。FCC(25-100％EtOAc的环己烷溶液)提供胶状物。HPLC(45-65％MeCN的水溶液,0.1％HCO2H,18min)提供固体(47mg)。LCMS(方法B)4.54min,ES+534.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,2H),7.98(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(dd,J＝0.9,7.7Hz,1H),7.49(t,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.10-7.02(m,2H),4.71(s,2H),3.45(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.19-3.17(m,4H),2.54-2.45(m,1H),1.74(ddd,J＝4.1,9.2,13.2Hz,1H),1.40(ddd,J＝3.9,9.0,12.7Hz,1H),1.16(s,3H),0.78(s,3H)。
实施例15:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-嘧啶- 5-基]-吡啶-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三 烯
步骤1:5-溴-2-乙烯基嘧啶
通过Ar鼓泡将5-溴-2-碘嘧啶(2.81g,9.86mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.98mL,11.7mmol)和碳酸铯(6.30g,19.5mmol)的二氧六环(39mL)和水(14mL)混悬液脱气。加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的络合物(364mg,486μmol)，并将反应加热至100℃保持4h。将反应混合物在真空中浓缩除去二氧六环，然后在EtOAc和水间分配。将水层用EtOAc(×2)萃取，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。FCC(2-16％EtOAc的甲苯溶液)提供标题化合物，为油状物(0.850g)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.74(s,2H),6.83(dd,J＝17.4,10.5Hz,1H),6.62(dd,J＝17.4,1.8Hz,1H),5.76(dd,J＝10.5,1.8Hz,1H)。
步骤2:5-溴-2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-嘧啶
将来自步骤1的产物(0.85g,4.60mmol)、甲烷亚磺酸钠盐(0.542g,5.33mmol)、AcOH(23mL)和EtOH(23mL)在78℃搅拌5h，此时加入甲烷亚磺酸钠盐(1.16g,11.4mmol)，并将反应在78℃再搅拌5h。将混合物在真空中浓缩，得到残留物。FCC(25-100％EtOAc的环己烷溶液)提供标题化合物，为油状物，其固化为结晶固体(0.834g)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.74(s,2H),3.58-3.66(m,2H),3.45-3.54(m,2H),2.96(s,3H)。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-嘧啶-5- 基]-吡啶-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤2的产物(156mg,587μmol)、(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-(6-三甲基锡烷基-吡啶-2-基)-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯(587μmol)和碘化亚铜(I)(22mg,117μmol)的甲苯(6mL)溶液用Ar冲洗。加入(Ph3P)4Pd(68mg,59μmol)，并将反应混合物在100℃搅拌16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，通过过滤，然后在真空中浓缩。FCC(1-7％MeOH的DCM溶液)提供油状物(114mg)。MDAP(20-80％梯度的MeCN/H2O(含有0.1％HCOOH)在Waters Sunfire C18150x 19mm id 10um上)提供为固体的标题化合物(13mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.46(s,2H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(tt,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.31(m,2H),3.40-3.46(m,2H),3.28-3.33(m,2H),3.07(s,3H),2.41-2.50(m,1H),1.57-1.66(m,2H),1.22-1.32(m,2H),1.09(s,3H),0.75(s,3H)；LCMS(方法B)4.57min,ES+548.3[M+1]+.
实施例16:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环 丁-3-基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:(E)-1-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-丁-2-烯-1-酮
按照对三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯、步骤2所述的方法并使用1-丙烯基溴化镁，得到为固体的标题化合物(69％)。LCMS(方法A)3.85min,ES+355[M+1]+。
步骤2:6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-4-甲基-1H-吡啶-2-酮
按照对三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯、步骤3所述的方法并使用步骤1的产物，得到标题化合物，为泡沫状物。LCMS(方法C)1.02min,ES+394[M+1]+。
步骤3:三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮 杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-4-甲基-吡啶-2-基酯
按照对三氟-甲磺酸6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯、步骤4所述的方法并使用步骤2的产物，得到为固体的标题化合物(86％)。LCMS(方法C)1.47min,ES+526[M+1]+。
步骤4:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{6-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环丁-3- 基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-4-甲基-吡啶-2-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将来自步骤3的产物(150.mg,0.290mmol)、中间体L(69mg,0.37mmol)、磷酸三钾(121mg,0.57mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg,0.010mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合物用氩气冲洗脱气，并在100℃加热16h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(0-100％THF的环己烷溶液，然后0-10％MeOH的DCM溶液)提供泡沫状物。MDAP然后HPLC(50-98％MeCN的水溶液,0.1％HCO2H,20min)提供为固体的标题化合物(21mg)。LCMS(方法B)4.79min,ES+563.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.10-7.02(m,2H),4.35-4.29(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.29(ddd,J＝3.9,10.6,13.0Hz,1H),3.24(d,J＝7.5Hz,2H),3.16(d,J＝4.1Hz,1H),3.15-3.08(m,1H),2.51(s,3H),2.49-2.43(m,1H),1.72(ddd,J＝4.0,9.1,13.1Hz,1H),1.38(ddd,J＝3.8,9.1,12.7Hz,1H),1.15(s,3H),0.77(s,3H)。
实施例17:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2, 4]三唑-1-基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十 一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:(1S,8R)-1-(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基- 3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将中间体A(400mg,1.21mmol)、2,4-二氯嘧啶(451mg,3.03mmol)、过硫酸铵(1.38g,6.05mmol)和硝酸银(411mg,2.42mmol)的MeCN(6mL)和水(6mL)混合物在70℃搅拌45min。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到残留物。FCC(15-25％EtOAc的环己烷溶液)提供为固体的标题化合物(100mg)。LCMS(方法C)1.63min,ES+433[M+1]+。
步骤2:(1S,8R)-1-(2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二 甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
在RT将来自步骤1的产物(195mg,0.450mmol)和甲醇钠溶液(25％的MeOH溶液；0.08mL,0.59mmol)的MeOH(10mL)溶液加入。在真空中浓缩除去一些MeOH，然后向得到的混悬液加入水。将沉淀过滤，用MeOH/水洗涤并真空干燥，得到为固体的标题化合物(定量的)。LCMS(方法C)1.62min,ES+425[M+1]+。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三 唑-1-基]-6-甲氧基-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一 碳-2(7),3,5-三烯
按照实施例4步骤3中所述的方法并使用中间体M和来自步骤2的产物，得到为固体的标题化合物(22％)。LCMS(方法B)4.24min,ES+568.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.83(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.25(s,1H),4.10(s,3H),3.59(dd,J＝6.6,9.4Hz,2H),3.29(d,J＝4.0Hz,1H),3.26-3.16(m,3H),3.08(s,3H),2.48-2.39(m,1H),1.59(ddd,J＝3.9,9.1,13.0Hz,1H),1.28(ddd,J＝3.8,9.1,12.7Hz,1H),1.13(s,3H),0.75(s,3H)。
实施例18:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环 丁-3-基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
步骤1:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环丁-3- 基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2, 7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
按照实施例4、步骤3中所述的方法并使用3-(1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基甲基)-1H-[1,2,4]三唑得到为固体的标题化合物。LCMS(方法C)1.12min,ES+550[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝1.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.33-3.09(m,5H),2.59-2.49(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.44(ddd,J＝3.9,9.1,12.9Hz,1H),1.22(s,3H),0.79(s,3H)。
步骤2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环丁-3- 基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-6-甲基-1,6-二氢-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂- 三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
在RT向搅拌的来自步骤1的产物(185mg,0.34mmol)的干燥THF(4mL)溶液中滴加加入甲基溴化镁(3M的THF溶液,0.34mL,1.0mmol)。将混合物在RT搅拌15min然后用水淬灭。将水相用EtOAc(×2)萃取并将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为残留物(160mg)。LCMS(方法C)1.39min,ES+566[M+1]+。
步骤3:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(1,1-二氧代-1λ*6*-硫杂环丁-3- 基甲基)-[1,2,4]三唑-1-基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将搅拌的来自步骤2的产物(160mg,0.28mmol)的THF(4mL)溶液用2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(64mg,0.28mmol)在RT处理1h。将反应用水淬灭并萃取至EtOAc中。将合并的萃取物用水和盐水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到残留物。MDAP得到为固体的标题化合物(12.8mg)。LCMS(方法B)4.20min,ES+564.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),7.88(s,1H),7.52(t,J＝1.3Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.32-4.26(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.30(d,J＝7.3Hz,2H),3.27(ddd,J＝3.9,10.3,12.9Hz,1H),3.20(d,J＝4.0Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.72(s,3H),2.57-2.48(m,1H),1.76(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.43(ddd,J＝3.9,9.0,12.7Hz,1H),1.22(s,3H),0.77(s,3H)。
实施例19:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2, 4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2 (7),3,5-三烯
步骤1:2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-嘧啶
将2-氯嘧啶(1.0g,8.73mmol)、3-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(1.91g,10.9mmol)、K2CO3(1.57g,11.4mmol)和MeCN(29mL)加热至70℃反应18h。在真空中除去溶剂。将固体置于Soxhlet提取器中并用氯仿(250mL)回流3h，得到标题化合物，为异构体的混合物(1:14:3比例)。将异构体比例通过色谱法(80-100％THF/cHex然后1-10％MeOH/DCM)改善，得到标题化合物，为白色固体(比例1:18:0)(0.98g,3.88mmol)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.8Hz,2H),7.36(t,J＝4.8Hz,1H),3.59-3.64(m,2H),3.43-3.48(m,2H),2.96(s,3H)；LCMS(ESI,方法C)RT＝0.68min,[M+H]+254.1。
步骤2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三 唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3, 5-三烯
将(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(204mg,0.62mmol)、2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶(468.1mg,1.85mmol)和硝酸银(52mg,0.31mmol)的MeCN(2mL)和水(2mL)混合物加热至70℃，然后加入过硫酸铵(562mg,2.46mmol)的水(0.8mL)溶液。90min后，将反应混合物浓缩然后在氯仿(50mL)和H2O(50mL)间分配。将水层用氯仿(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过分相器柱并通过柱色谱法纯化(50-100％THF/cHex)，得到标题化合物，为米黄色泡沫状物(80mg；92:8比例的异构体，经由HPLC)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,2H),3.64(dd,J＝6.7,9.2Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),3.29(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.22(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.58-2.49(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.44(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.21(s,3H),0.79(s,3H)。LCMS(方法B)RT＝3.88min,[M+H]+538.0。
实施例20:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2, 4]三唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2 (7),3,5-三烯
步骤1:(1S,8R)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4- 二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
将(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0*[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(1.20g,3.63mmol)、2-氯嘧啶(1.04g,9.08mmol)和硝酸银(1.23g,7.27mmol)的CH3CN(6mL)混合物在70℃搅拌，并一次性加入新鲜制备的过硫酸铵(2.49g,10.9mmol)的水(24mL)溶液。将得到的混合物在70℃搅拌20min，在搅拌下在0℃冷却5min。将固体通过过滤收集并用乙腈/水1:3洗涤，随后用水洗涤，得到为固体的标题化合物(0.85g,>20:1异构体纯度，经由NMR)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(t,J＝1.4Hz,1H),7.43(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.09(app.t,J＝8.0Hz,2H),3.31(ddd,J＝13.2,10.5,4.0Hz,1H),3.18(d,J＝4.1Hz,1H),2.49(ddt,J＝12.6,10.7,4.4Hz,1H),1.69(ddd,J＝13.4,9.1,4.2Hz,1H),1.39(ddd,J＝13.0,8.83.7Hz,1H),1.19(s,3H),0.72(s,3H)；LCMS(ESI,方法A)RT＝1.5min,[M+H]+399.3。
步骤2:(1S,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-{2-[3-(2-甲烷磺酰基-乙基)-[1,2,4]三 唑-1-基]-嘧啶-4-基}-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3, 5-三烯
将来自步骤1的产物(310mg,0.780mmol)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(170mg,0.970mmol)和K2CO3(161mg,1.17mmol)的DMSO(2mL)混合物在70℃搅拌2h。将反应冷却，用EtOAc(40ml)稀释，用水(40ml)洗涤，在真空中浓缩并将粗产物通过FCC纯化(0–5％MeOH/EtOAc)，得到为固体的标题化合物(245mg)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,2H),3.64(dd,J＝6.7,9.2Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),3.29(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.22(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.58-2.49(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.44(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.21(s,3H),0.79(s,3H).；LCMS(方法B)RT＝3.88min,[M+H]+538.0。
实施例21:(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3- (2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
向(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(中间体R,50mg,0.12mmol)的DMSO(0.50mL)溶液中加入K2CO3(35mg,0.25mmol)和3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(30mg,0.25mmol)。将混合物在氮气气氛下在110℃搅拌15h。然后将混合物稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(37mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.63(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.29(d,J＝54.0Hz,1H),3.36–3.24(m,2H),2.50–2.41(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.35–1.25(m,1H),1.12(s,3H),0.74(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)482。
实施例22和23:1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺和1-(4-((5R, 8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2- 基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺:
向1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(77mg,0.15mmol)的DMF(0.75mL)溶液中一次性加入氢化钠60质量％(12mg,0.30mmol)，随后加入碘甲烷(43mg,0.30mmol)。将混合物在室温搅拌4h。然后，加入MeOH(1mL)，随后加入DCM(10mL)。将溶液通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈5-70％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(实施例22,1.2mg)，为白色固体，和1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺(实施例23,20mg,)，为白色固体。实施例23:LCMS M/Z(M+H)525.实施例23:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.68–7.57(m,1H),7.37–7.22(m,2H),3.36–3.24(m,2H),2.90(s,6H),2.57–2.41(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.35–1.25(m,1H),1.14(s,3H),0.75(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)539。
实施例24:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(甲基亚磺酰基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
向(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(中间体R,100mg,0.251mmol)的DMSO(0.84mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg,0.63mmol)和3-(甲基亚磺酰基)-1H-1,2,4-三唑(111mg,0.752mmol)。将混合物在氮气气氛下在微波中、150℃搅拌20min。然后将混合物稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％甲酸的水溶液)，得到标题化合物(70mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝5.2,2.7Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(tt,J＝8.3,6.3Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.37–3.26(m,1H),3.23(d,J＝4.0Hz,1H),3.13(s,3H),2.59–2.49(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.50–1.40(m,1H),1.23(d,J＝1.7Hz,3H),0.79(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)494。
实施例25:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(甲基磺酰基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
在0℃向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(甲基亚磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(70mg,0.14mmol)的DCM(1.4mL)溶液中一次性加入3-氯过氧苯甲酸77质量％(32mg,0.14mmol)。将混合物在0℃搅拌20min。然后，将反应混合物缓慢升温至室温并在该温度搅拌15h。然后将混合物稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(15mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.63(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),3.39–3.26(m,3H),3.31(s,3H),1.69–1.60(m,1H),1.36–1.27(m,1H),1.13(s,3H),0.74(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)510。
实施例26:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲硫基)吡啶-2-基)-5, 6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
向三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(中间体B,250mg,0.489mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(69mg,0.54mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(28mg,0.049mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg,0.049mmol)的二氧六环(3.3mL)溶液中加入16％的甲硫醇钠水溶液(642mg,1.47mmol)。将混合物在微波中在氮气气氛下在120℃搅拌5min。然后将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷(35mL)和sat.NaHCO3水溶液(35mL)并将两相分离。将水层用DCM(2X 20mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法纯化(iPrOAc/庚烷＝1:5)，得到标题化合物(98mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.48(m,2H),7.44(t,J＝1.4Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.14(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),3.47–3.35(m,1H),3.11(d,J＝4.1Hz,1H),2.59(s,3H),2.48–2.40(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.38–1.29(m,1H),1.13(s,3H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)410。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在0℃向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲硫基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(96mg,0.23mmol)的DCM(2.3mL)溶液中一次性加入3-氯过氧苯甲酸77质量％(105mg,0.469mmol)。将混合物在0℃搅拌20min。然后，将反应混合物缓慢升温至室温并在该温度搅拌15h。然后将混合物稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(53mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝7.8Hz,1H),8.04(t,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.69–7.58(m,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,2H),3.34(s,3H),3.30(d,J＝4.0Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.50–2.39(m,1H),1.68–1.55(m,1H),1.24–1.30(m,1H),1.06(s,3H),0.70(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)442。
实施例27:(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(3-(2-(甲基磺酰基) 乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:2-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)嘧啶-4-醇
向(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲脒(中间体S,733mg,2.32mmol)的EtOH(17.mL)溶液中加入3-乙氧基丙烯酸乙酯(492mg,3.35mmol)。将反应混合物在78℃搅拌24h。将反应冷却至室温，加入3-乙氧基丙烯酸乙酯(164mg,1.12mmol)，并将混合物在78℃再搅拌24h。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法纯化(iPrOAc/庚烷＝1:5至1:0)，得到标题化合物(454mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),7.97(d,J＝6.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.50–7.39(m,1H),7.13–7.02(m,2H),6.39(d,J＝6.7Hz,1H),3.11(d,J＝4.1Hz,1H),2.99–2.88(m,1H),2.58–2.47(m,1H),1.85–1.75(m,1H),1.45(s,3H),1.44–1.26(m,1H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)381。
步骤2:(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)乙 基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在0℃，向2-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-4-醇(50mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(21mg,0.16mmol)的DCM(0.66mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(41mg,0.14mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，升温至室温并在该温度再搅拌30min。将混合物在真空中浓缩，然后再溶解在二氧六环(0.54mL)中。向该溶液加入3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑(中间体M,24mg,0.14mmol)、磷酸三钾(47mg,0.21mmol)和[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐(4.4mg,0.0054mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(14mg,)，为米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.67–7.55(m,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,2H),3.65–3.56(m,2H),3.30–3.21(m,3H),3.21–3.11(m,1H),3.07(s,3H),2.45–2.36(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.32–1.22(m,1H),1.07(s,3H),0.94(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)538。
实施例28和29:(5R,8S)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲 基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和 (5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2, 4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(实施例4,200mg,0.372mmol)和双(频哪醇合)二硼(142mg,0.558mmol)的环戊基甲基醚(2.5mL)溶液中加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(38mg,0.056mmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(31mg,0.11mmol)。将反应混合物用氮气冲洗2min，然后在氮气气氛下在100℃搅拌15h。将混合物在真空中浓缩，然后再溶解在MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中。向该溶液加入氯化铜(162mg,1.21mmol)，并将反应混合物在氮气气氛下在80℃搅拌5h。然后将反应混合物冷却至室温，稀释在二氯甲烷(25mL)中，并加入水(25mL)。分离两相并将水层用DCM(3X)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过SFC纯化(Pyridylamide 150x30.0mm I.D.,5μm；5-60％的0.1％氢氧化铵在MeOH/超临界CO2中)，得到(5R,8S)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(实施例28,1.6mg,第一个峰)，为米黄色固体，和(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(实施例29,1.3mg第二个峰)，为米黄色固体。实施例28:LCMS M/Z(M+H)573.实施例29:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),3.67–3.58(m,2H),3.47(dd,J＝9.4,6.4Hz,2H),3.33–3.24(m,1H),3.22(d,J＝4.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.59–2.47(m,1H),1.85–1.71(m,1H),1.50–1.35(m,1H),1.21(s,3H),0.78(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)573。
实施例30和31:3-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1, 2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-2,4-二氟苯酚和4- ((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-3,5-二氟苯酚:
向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(中间体S,45mg,0.084mmol)和双(频哪醇合)二硼(42mg,0.17mmol)的环戊基甲基醚(0.56mL)溶液中加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(8.5mg,0.013mmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(6.9mg,0.025mmol)。将反应混合物用氮气冲洗2min，然后在氮气气氛下在100℃搅拌15h。将混合物在真空中浓缩，然后再溶解在丙酮(0.23mL)和水(0.14mL)中。历经3min向该溶液缓慢加入过一硫酸钾(46mg,0.075mmol)，并将反应混合物在室温剧烈搅拌15min。向反应混合物加入Na2S2O5 1M水溶液(20mL)并将溶液用DCM(3X)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过SFC纯化(Pyridyl amide150x30.0mmI.D.,5μm；5-60％的0.1％氢氧化铵的MeOH溶液/超临界CO2)，得到3-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-2,4-二氟苯酚(实施例30,1.1mg,第一个峰)，为浅黄色固体，和4-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-3,5-二氟苯酚(实施例31,1.0mg,第二个峰)，为白色固体。实施例30:LCMS M/Z(M+H)554.实施例31:LCMS M/Z(M+H)554。
实施例32:(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3- (2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
向三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(中间体B,50mg,0.098mmol)的二氧六环(0.49mL)溶液中加入3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(24mg,0.20mmol)、磷酸三钾(43mg,0.20mmol)和[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐(4.8mg,0.0059mmol)。将反应混合物在90℃搅拌18h。将混合物冷却至室温，稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(7.1mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.86–7.80(m,2H),7.62(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),7.27(t,J＝53.0Hz,1H),3.46–3.38(m,1H),3.32–3.21(m,2H),1.63–1.54(m,1H),1.33–1.22(m,1H),1.08(s,3H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)481。
实施例33:N-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺:
在0℃向5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(30mg,0.066mmol)的DCM(0.66mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(34mg,0.26mmol)，随后加入乙酰溴(24mg,0.20mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min并历经1h缓慢升温至室温。然后将混合物在真空中浓缩，并再溶解在THF(0.21mL)中。向该溶液加入氢氧化钠1M的水溶液(0.21mL)，并将反应混合物在室温搅拌1h。加入饱和的NH4Cl水溶液(0.5mL)，并将混合物在真空中浓缩。将混合物再溶解在DCM(10mL)中，通过过滤并再次在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈20-60％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(5.6mg,15％)，为米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.67–7.51(m,3H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),7.35–7.22(m,2H),3.41–3.25(m,1H),3.13(d,J＝4.0Hz,1H),2.77–2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.43–1.34(m,1H),1.19–1.08(m,1H),0.74(s,3H),0.46(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)499。
实施例34:5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酸:
向三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(中间体B,125mg,0.244mmol)的二氧六环(1.6mL)溶液中加入5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(101mg,0.367mmol)、磷酸三钾(145mg,0.611mmol)和[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐(14mg,0.017mmol)。将反应混合物在90℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并加入[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐(14mg,0.017mmol)，然后将反应混合物在90℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，并加入氢氧化钠1M水溶液(0.50mL)并将反应混合物在室温搅拌1h。向反应混合物加入氯化氢水溶液1N(20mL)和DCM(20mL)。分离两相并将水层用DCM(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈5-50％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物(5.5mg,)，为米黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,2H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.68–7.56(m,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),6.65(s,1H),3.39–3.28(m,2H),2.49–2.41(m,1H),1.68–1.55(m,1H),1.33–1.23(m,1H),1.11(s,3H),0.75(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)486。
实施例35和36:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-6-(3-(2- (甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉 和(5R,8S)-3-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H- 1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-8-(6-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8- 四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气气氛下向(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酸(中间体A,2.00g,6.06mmol)和硝酸银(4.12g,24.2mmol)的在硫酸10质量％水溶液(15mL)中的溶液中加入2-氯吡啶(2.75g,24.2mmol)。将反应混合物在100℃搅拌1h。历经5min在110℃滴加加入新鲜制备的过硫酸铵(5.58g,24.2mmol)的水(10mL)溶液并将反应混合物在该温度搅拌72h。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用NaOH水溶液3N碱化至pH＝13。将水溶液用DCM:MeOH(9:1)混合物(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法纯化(iPrOAc/庚烷＝1:1至1:0)，得到标题化合物(840mg，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.47–7.45(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),3.40–3.30(m,1H),3.13(d,J＝4.1Hz,1H),2.52–2.37(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.39–1.26(m,1H),1.13(s,3H),0.70(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)398。
步骤2:(5R,8S)-8-(6-氯-5-碘吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6, 7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R,8S)-8-(6-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3-碘苯基)-9, 9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气气氛下，在-78℃向(5R,8S)-8-(6-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(315mg,0.792mmol)的THF(7.9mL)溶液中滴加加入2-2,2,6,6-四甲基哌啶(257mg,1.82mmol)，随后滴加新鲜制备的正丁基锂0.42M的THF(5.3mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后将碘(181mg,0.713mmol)的THF(3mL)溶液滴加加入，并将溶液在-78℃再搅拌10min。加入水(1mL)并将溶液升温至室温。向混合物加入盐水(60mL)和iPrOAc(50mL)，并分离两相。将水层用iPrOAc(2X 40mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法纯化(iPrOAc/庚烷＝1:6)，得到(5R,8S)-8-(6-氯-5-碘吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R,8S)-8-(6-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3-碘苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉的5:1混合物(145mg，为白色固体。(5R,8S)-8-(6-氯-5-碘吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),7.10–7.00(m,2H),3.34–3.24(m,1H),3.13(d,J＝4.1Hz,1H),2.51–2.38(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.39–1.28(m,1H),1.13(s,3H),0.69(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)524。
步骤3:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-6-(3-(2-(甲基磺酰 基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R, 8S)-3-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4- 三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气气氛下在-78℃向(5R,8S)-8-(6-氯-5-碘吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R,8S)-8-(6-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3-碘苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉的5:1混合物(40mg,0.076mmol)的THF(0.76mL)溶液中滴加加入正丁基锂2.5M的己烷溶液(0.040mL)。将反应混合物在-78℃搅拌10min，并滴加加入碘甲烷(22mg,0.15mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min并将溶液缓慢升温至室温反应1h。将混合物用MeOH(1mL)淬灭并在真空中浓缩。向得到的残留物加入3-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(中间体M,20mg,0.11mmol)、[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸盐(3.8mg,0.0046mmol)、磷酸三钾(33mg,0.15mmol)的二氧六环(0.51mL)混合物。在氮气气氛下将反应混合物在100℃搅拌15h。将混合物冷却至室温，稀释在DCM(10mL)中，通过过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(实施例35,3.3mg,第一个峰)，为黄色固体，和(5R,8S)-3-(2,6-二氟-3-甲基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(实施例36,2.0mg,第二个峰)，为米黄色固体。实施例35:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),3.60(dd,J＝9.5,6.6Hz,2H),3.32–3.25(m,2H),3.25–3.18(m,2H),3.15–3.08(m,1H),3.06(s,4H),2.48(s,3H),1.54(td,J＝9.6,9.1,5.0Hz,1H),1.04(s,3H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)551.
实施例36:LCMS M/Z(M+H)551。
实施例37:2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈:
步骤1:1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向冷却的(0℃)1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(36g,283.2mmol,1.0当量)的吡啶(300mL)溶液加入三苯基甲基氯(85g,304.9mmol,1.1当量)并将混悬液在室温搅拌90min。然后将混悬液在100℃加热并回流2h。将澄清的溶液冷却至室温并在真空下浓缩。将异丙醇(500mL)加至残留物中，并将固体过滤并用3x 300mL H2O洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥，得到85g标题化合物，为白色固体。LCMS ES+243[M+H]+(三苯甲基片段)。
步骤2:(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
在搅拌下在0℃在30分钟内向1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(26g,70.4mmol,1.0当量)的300mL THF溶液滴加加入2M LiAlH4的THF(50mL)溶液。然后使反应自然升至室温并通过加入4.3mL NaOH饱和溶液淬灭。将混合物用100mL THF稀释，用无水硫酸镁干燥。将固体滤出并从乙醚中重结晶。通过过滤收集固体，用醚洗涤并在烘箱中干燥。这提供15g标题化合物，为白色固体。LCMS ES+243[M+H]+(三苯甲基片段)。
步骤3:甲烷磺酸(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基酯
向[1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇(5g,14.6mmol,1.0当量)的20mLDCM溶液加入TEA(1.5g,14.8mmol,1.0当量)和甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(3.8g,21.8mmol,1.5当量)。将得到的溶液在25℃搅拌30min。将得到的混合物在真空下浓缩并施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(95:5)洗脱，得到5g标题化合物，为白色固体晶体。LCMS ES+243[M+H]+(三苯甲基片段)。
步骤4:2-(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈
向甲烷磺酸[1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基酯(5g,11.9mmol,1.000当量)的5mL CH3CN和4mL THF混合溶液加入三甲基硅烷甲腈(2g,20.2mmol,1.7当量)和1MTBAF的THF溶液(17.2mL)。将得到的溶液在80℃搅拌30min。完成后，将溶液在真空下浓缩并将残留物施用到硅胶柱上，采用DCM/MeOH(10:1)，得到2.7g标题化合物，为白色固体。LCMSES+243[M+H]+(三苯甲基片段)。
步骤5:2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈
将2-[1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙腈(2.7g,7.7mmol,1.0当量)溶液溶解在4M HCl的1,4-二氧六环溶液(10mL)中。将得到的混合物在室温搅拌60min。完成后，将溶液在真空下浓缩并将残留物用50mL乙醚洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。这得到800mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+109[M+H]+。
步骤6:2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.5mmol,1.0当量)、2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈(108.5mg,1.0mmol,2.0当量)和碳酸钾(208mg,1.5mmol,3.0当量)的DMSO(10mL)溶液在80℃搅拌3h。完成后，将溶液用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释用40mL EtOAc萃取3次并合并有机层。将得到的混合物用2x25mL盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱并最终通过Prep-HPLC采用下面条件纯化(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):柱,SunFire Prep C18OBD柱,19*150mm 5um 10nm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和ACN(25％ACN直至43％，在12min内)；检测器,UV 254/220nm)，得到12.7mg(5％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:9.25(s,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.40(m,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.38-3.22(m,1H),3.20(s,1H),2.57-2.51(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.24(s,3H),0.80(s,3H)；LCMS ES+471[M+H]+.
实施例38:3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,2-二甲基丙腈:
步骤1:3-氰基-3-甲基丁酰胺
在氮气下，在室温向3-氰基-3,3-二甲基丙酸(2g,15.7mmol,1.0当量)和草酰氯(2.5g,19.7mmol,1.3当量)的DCM(20mL)溶液加入1滴DMF并将得到的溶液在25℃搅拌3h。然后将溶液用过量的氢氧化铵(在5mL DCM中)淬灭。完成后，将得到的混合物用50mL DCM稀释并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.5g标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+127[M+H]+。
步骤2:2,2-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙腈
将3-氰基-3,3-二甲基丙酰胺(1g,7.9mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(1.5g,12.6mmol,1.6当量)处理，并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(10mL)中。将溶液用AcOH(800mg,13.3mmol,1.7当量)处理，随后用肼一水合物(600mg,12.0mmol,1.5当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到900mg标题化合物，为粉色固体。LCMS ES+151[M+H]+。
步骤3:3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,2-二甲基丙腈
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.5mmol,1.0当量)、2,2-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙腈(150mg,1.0mmol,2.0当量)和碳酸钾(138mg,1.0mmol,2.0当量)的DMSO(5mL)溶液在80℃搅拌8h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(95:5)洗脱，得到50.1mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:9.21(s,1H)8.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(t,J＝1.3Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.11(t,J＝8.1Hz,2H),3.39-3.26(m,2H),3.19(s,2H),2.65-2.50(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.53(s,6H),1.52-1.38(m,1H),1.25(s,3H),0.80(s,3H)；LCMS ES+513[M+H]+。
实施例39:2-(3-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺:
步骤1:(5R,8S)-8-(2-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲 基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.5mmol,1.0当量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(180mg,0.9mmol,1.9当量)、Pd(PPh3)2Cl2(75mg,0.1mmol,0.2当量)、CsF(160mg,1.1mmol,2.1当量)的1,4-二氧六环(10mL)和水(10mL)溶液在100℃搅拌4h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到180mg(83％)标题化合物，为灰白色固体。LCMS ES+431[M+H]+。
步骤2:2-(3-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将(5R,8S)-8-(2-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(150mg,0.4mmol,1.0当量)、2-氯乙酰胺(96mg,1.0mmol,3当量)和碳酸钾(96mg,0.7mmol,2.0当量)的DMF(10mL)溶液在85℃搅拌8h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(95:5)洗脱，得到100mg粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC采用下面条件纯化(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):柱,XBridge Shield RP18OBD柱,,5um,19*150mm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和ACN(20％ACN直至35％，在13min内)；检测器,UV 220nm，得到42.2mg(25％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ:8.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.78-7.70(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.27-7.15(m,2H),7.08(s,1H),5.02(s,2H),3.55-3.50(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.46-1.42(m,1H),1.19(s,3H),0.85(s,3H)；LCMS ES+488[M+H]+。
实施例40和41:(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)- λ6-硫酮立体异构体A和(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6- 硫酮立体异构体B
步骤1:3-(甲硫基)丙酰胺
将3-(甲基硫烷基)丙酸甲酯(8g,59.61mmol,1.00当量)的甲醇(用氨饱和的,100mL)溶液在40℃搅拌10h。完成后，将溶液在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到6g标题化合物，为白色固体。LCMS ES+120[M+H]+。
步骤2:3-(2-(甲硫基)乙基)-1H-1,2,4-三唑
将3-(甲基硫烷基)丙酰胺(4g,33.56mmol,1.00当量)的乙腈(10mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(8g,67.13mmol,2.00当量)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(15mL)中。将溶液用乙酸(5mL,87.25mmol,2.60当量)处理，随后用肼一水合物(7mL,144.02mmol,4.29当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到2.1g标题化合物，为橙色油状物。LCMS ES+144[M+H]+。
步骤3:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲硫基)乙基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.50mmol,1.00当量)、3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,2,4-三唑(108mg,0.75mmol,1.50当量)、碳酸钾(103mg,0.74mmol,1.48当量)的DMSO(5mL)溶液在75℃搅拌3h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x 50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(15:1)洗脱，得到130mg(51％)标题化合物，为白色固体。LCMS ES+506[M+H]+。
步骤4:N-((E)-(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(甲基)-λ4-硫烷亚 基)氨腈
将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲硫基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(410mg,0.81mmol,1.00当量)、氨基甲腈(35mg,0.83mmol,1.02当量)、(乙酰基氧基)(苯基)-l^[3]-碘基乙酸酯(262mg,0.81mmol,1.00当量)的THF(6mL)溶液在25℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(16:1)洗脱，得到280mg(63％)标题化合物，为白色固体。LCMS ES+546[M+H]+。
步骤5:N-((2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫烷 亚基)氨腈
将N-((E)-(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(甲基)-λ4-硫烷亚基)氨腈(200.00mg,0.36mmol,1.00当量)、KMnO4(231.72mg,1.46mmol,4.00当量)、NaIO4(313.62mg,1.46mmol,4.00当量)的甲醇(6mL)和水(1mL)溶液在25℃搅拌2h。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到160mg(77％)标题化合物，为白色固体。LCMS ES+562[M+H]+。
步骤6:2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立 体异构体A和(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体 异构体B
将N-((2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(甲基)(氧代)-λ6-硫烷亚基)氨腈(200mg,0.35mmol,1.00当量)、三氟乙酸酐(5mL,35.97mmol,101.37当量)的DCM(6mL)溶液在25℃搅拌2h。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在MeOH(4mL)中。将溶液用乙基二异丙基胺(1mL,6.05mmol,17.05当量)处理并在40℃加热3h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(13:1)洗脱，得到标题化合物。
2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体A，为白色固体(11.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:8.96(s,1H),8.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(t,J＝1.1Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.23-7.21(t,J＝8.1Hz,2H),3.78-3.76(m,2H),3.49-3.33(m,4H),3.12(s,3H),2.63-2.60(m,1H),1.73-1.72(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.25(s,3H),0.88(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体B，为白色固体(8.7mg,5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:8.96(s,1H),8.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(t,J＝1.1Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.23-7.18(t,J＝8.1Hz,2H),3.83-3.76(m,2H),3.49-3.33(m,4H),3.15(s,3H),2.64-2.61(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.21(s,3H),0.87(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
实施例42:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-5, 6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(86mg,0.60mmol,1.00当量)、3-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1H-1,2,4-三唑(46mg,0.32mmol,1.5当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(52mg,0.05mmol,0.08当量)、XantPhos(58mg,0.10mmol,0.16当量)、Cs2CO3(326mg,1.00mmol,1.66当量)的1,4-二氧六环(8mL)溶液在100℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(14:1)洗脱，得到40mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+411[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(20mg,0.04mmol,1.00当量)、NaIO4(43mg,0.20mmol,4.12当量)、KMnO4(32mg,0.22mmol,4.15当量)的甲醇(5mL)和水(1mL)溶液在25℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH洗脱，得到7.8mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.06(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.23-7.17(m,2H),3.45(s,3H),3.40-3.33(m,2H),2.62-2.57(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.20(s,3H),0.84(s,3H)；LCMS ES+443[M+H]+。
实施例43和44:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰 基)乙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R,8S)-3-(2, 6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)- 5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4- 基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(1g,2.5mmol,1.0当量)、4-(三丁基锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(1.2g,2.0mmol,0.8当量)、Pd(PPh3)2Cl2(175.5mg,0.3mmol,0.1当量)的1,4-二氧六环(18mL)溶液在105℃搅拌24h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用EtOAc/石油醚(1:3)，得到1g标题化合物，为浅黄色固体。LCMS ES+673[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-8-(2-(1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲 基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氯化氢下，将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(1g,1.5mmol,1.0当量)的1,4-二氧六环(20mL)溶液搅拌30min在25℃。完成后，将溶液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至反相柱，用乙腈/水(25:75)洗脱，得到380mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+431[M+H]+。
步骤3:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙 基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉和(5R,8S)-3-(2,6-二 氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)-5,6, 7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在25℃将(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-(1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^[2,7]]十一碳-2(7),3,5-三烯(300mg,0.7mmol,1.0当量)、甲烷磺酰基乙烯(111mg,1.046mmol,1.500当量)和碳酸钾(145mg,1.049mmol,1.5当量)的DMF(10mL)溶液搅拌2h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到粗产物。然后将粗产物通过Prep-HPLC用下面的条件纯化:柱,XBridge Shield RP18OBD柱,,5um,19*150mm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和CH3CN(20.0％CH3CN直至45.0％在7min内)；检测器,UV 220nm，得到标题化合物。
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(58.3mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.82(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.54-3.43(m,1H),3.19(d,J＝4.1Hz,1H),2.84(s,3H),2.50-2.42(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.19(s,3H),0.77(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(22.8mg,)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.77-7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.09(t,J＝7.9,4.4Hz,2H),5.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),3.30-3.18(m,2H),2.77(s,3H),2.59-2.45(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.20(s,3H),0.82(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
实施例45:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲基磺酰基)甲 基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲硫基)甲基)-1H- 咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-(1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(260mg,0.6mmol,1.0当量)、氯(甲基硫烷基)甲烷(116mg,1.2mmol,2.0当量)和碳酸钾(165.5mg,1.2mmol,2.0当量)的DMF(10mL)溶液在25℃搅拌12h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至反相柱，用水/乙腈(60:40)洗脱，得到120mg标题化合物，为棕色油状物。LCMS ES+491[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲基磺酰基)甲基)- 1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲硫基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(100mg,0.2mmol,1.0当量)、KMnO4(60mg,0.4mmol,1.9当量)、NaIO4(80mg,0.4mmol,1.8当量)的甲醇(15mL)和水(3mL)溶液在25℃搅拌60min。完成后，将溶液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至反相柱，用乙腈/水(60:40)洗脱，得到25.5mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:8.88(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,2H),6.48(d,J＝14.2Hz,1H),6.35(d,J＝14.2Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.93(s,3H),2.68-2.55(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.19(s,3H),0.86(s,3H)；LCMS ES+491[M+H]+。
实施例46:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(2-(4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-(甲基磺 酰基)乙基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇
将2-(1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(3.00g,26.75mmol,1.00当量)、SEM-Cl(7.00mL,43.18mmol,1.61当量)和Cs2CO3(13.00g,39.89mmol,1.49当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液在室温搅拌3h。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到2.6g标题化合物，为黄色油状物。
步骤2:4-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
将2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(2.6g,10.72mmol,1.00当量)和氢化钠(645mg,26.88mmol,2.506当量)的THF(20mL)溶液在0℃搅拌10min。然后加入CH3I(0.93mL,14.93mmol,1.39当量)，在搅拌下在室温反应另外的60min。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到2.0g标题化合物，为黄色油状物。
步骤3:2-(4-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3- 基)乙-1-醇
将4-(2-甲氧基乙基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(1g,3.90mmol,1.00当量)、n-BuLi(2mL,6.24mmol,1.60当量)的THF(20mL)溶液在-78℃搅拌2h。将得到的溶液在搅拌下反应另外的30min，温度保持在-10℃。然后将环氧乙烷(6mL,13.62mmol,3.49当量)加至所述体系中。将得到的溶液在搅拌下在室温反应另外的2h。然后将反应通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到500mg标题化合物，为黄色油状物。
步骤4:甲烷磺酸2-(4-(2-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡唑-3-基)乙基酯
将2-[4-(2-甲氧基乙基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基]乙-1-醇(550mg,1.83mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(381mg,2.23mmol,1.20当量)和TEA(0.5mL)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温搅拌60min。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到700mg(粗品)标题化合物，为黄色油状物。
步骤5:4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑
将甲烷亚磺酸钠(560mg,5.48mmol,3.00当量)和甲烷磺酸2-[4-(2-甲氧基乙基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基]乙基酯(691mg,1.82mmol,1.00当量)的DMF(10mL)溶液搅拌5h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到176mg标题化合物，为黄色油状物。
步骤6:4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑
将3-(2-甲烷磺酰基乙基)-4-(2-甲氧基乙基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(176mg,0.48mmol,1.00当量)和三氟乙酸(2mL,26.92mmol,55.46当量)的二氯甲烷(4mL)溶液在室温搅拌3h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩，得到250mg(粗品)标题化合物，为棕色固体。
步骤7:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(2-(4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-(甲基磺酰 基)乙基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(257mg,0.64mmol,1.49当量)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(100mg,0.43mmol,1.00当量)和碳酸钾(237mg,1.71mmol,3.98当量)的DMSO(5mL)溶液在100℃搅拌12h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过Prep-HPLC采用下面的条件纯化:柱:X Bridge C18,19*150mm,5um；流动相A:水/0.05％TFA,流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:30％B至70％B，在10min内；254nm，得到57.5mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ:8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.85(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.64-7.55(m,1H),7.18(q,J＝8.1,6.1Hz,3H),3.71-3.59(m,4H),3.57-3.19(m,7H),3.08(s,3H),2.88-2.77(m,2H),2.70-2.52(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.47-1.45(m,1H),1.21(s,3H),0.88(s,3H)；LCMS ES+595[M+H]+。
实施例47:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(2-(3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(甲基磺 酰基)乙基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:甲烷磺酸2-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙基酯
将2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)乙-1-醇(6.53g,26.94mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(7g,40.18mmol,1.49当量)和TEA(7mL,50.36mmol,1.86当量)的二氯甲烷(50mL)溶液在室温搅拌3h。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释并用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到3.6g标题化合物，为黄色油状物。
步骤2:4-(2-(甲硫基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
将甲烷磺酸2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基)乙基酯(3.6g,11.233mmol,1.00当量)和(甲基硫烷基)钠(945mg,13.48mmol,1.20当量)的DMF(30mL)溶液在80℃搅拌5h。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到2.2g标题化合物，为黄色油状物。
步骤3:5-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(甲硫基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑
在-78℃将4-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(700mg,2.56mmol,1.00当量)和n-BuLi(1.54mL,4.80mmol,1.87当量)的THF(20mL)溶液搅拌1.5h。将得到的溶液在搅拌下反应另外的60min，温度保持在-10℃。然后将环氧乙烷(2.3mL,5.22mmol,2.03当量)加至所述体系中。将得到的溶液在搅拌下反应另外的3h，温度保持在-10℃。然后CH3I(0.3mL,4.81mmol,1.87当量)加至所述体系中。完成后，将溶液通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。将得到的溶液用200mL EtOAc稀释并用3x80mL水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到250mg标题化合物，为黄色油状物。
步骤4:5-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑
将3-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(甲基硫烷基)乙基]-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(240mg,0.72mmol,1.00当量)和m-CPBA(375mg,2.17mmol,2.99当量)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温搅拌3h。当LCMS指示大部分原料被转化为所需的产物，将得到的溶液浓缩并用150mL二氯甲烷稀释，用3x50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到200mg标题化合物，为浅黄色油状物。
步骤5:3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑
将4-(2-甲烷磺酰基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑(200mg,0.55mmol,1.00当量)和三氟乙酸(2mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室温搅拌6h。将得到的混合物在真空下浓缩，得到325mg(粗品)标题化合物，为棕色油状物。
步骤6:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(2-(3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(甲基磺酰 基)乙基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将4-(2-甲烷磺酰基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(230mg,0.99mmol,1.00当量)、(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(691mg,1.73mmol,1.75当量)和碳酸钾(280mg,2.02mmol,2.04当量)的DMSO(4mL)溶液在100℃搅拌24h。将得到的溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。将粗产物通过Prep-HPLC采用下面的条件纯化:柱:XBridge C18,19*150mm,5um；流动相A:水/0.05％TFA,流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:30％B至70％B，在10min内；254nm，得到20.0mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ:8.85(d,J＝5.1Hz,1H),8.57(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.49-3.40(m,3H),3.38-3.30(m,5H),3.15-2.91(m,6H),2.69-2.51(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.20(s,3H),0.86(s,3H)；LCMS ES+595[M+H]+。
实施例48:(5R,8R)-8-(2-(3-(2-((环丙基甲基)磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑- 1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:3-((环丙基甲基)硫基)丙酸甲酯
将3-硫烷基丙酸甲酯(3.3g,27.5mmol,1.0当量)、(溴甲基)环丙烷(4g,29.6mmol,1.1当量)、碳酸铯(18g,55.2mmol,2.0当量)的DMF(20mL)溶液在室温搅拌2h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2.0g标题化合物，为棕色油状物。LCMS ES+175[M+H]+。
步骤2:3-((环丙基甲基)磺酰基)丙酸甲酯
将3-[(环丙基甲基)硫烷基]丙酸甲酯(2g,11.5mmol,1.0当量)、3-氯过氧苯甲酸(8.3g,48.1mmol,4.2当量)的二氯甲烷(20mL)溶液在25℃搅拌5h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.5g标题化合物，为棕色油状物。LCMS ES+207[M+H]+。
步骤3:3-((环丙基甲基)磺酰基)丙酰胺
将3-(环丙基甲烷)磺酰基丙酸甲酯(2g,9.7mmol,1.0当量)的MeOH(30mL,用氨饱和的)溶液在40℃搅拌5h。完成后，将溶液在真空下浓缩，得到1.8g(95％)3-(环丙基甲基磺酰基)丙酰胺，为白色固体。LCMS ES+192[M+H]+。
步骤4:3-(2-((环丙基甲基)磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑
将3-(环丙基甲烷)磺酰基丙酰胺(2g,10.5mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(3mL,22.4mmol,2.1当量)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(15mL)中。将溶液用AcOH(0.3mL,5.24mmol,0.5当量)处理，随后用肼一水合物(0.7mL,14.4mmol,1.4当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到600mg标题化合物，为粉色固体。LCMS ES+192[M+H]+。
步骤5:(5R,8R)-8-(2-(3-(2-((环丙基甲基)磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8R)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.5mmol,1.0当量)、3-[2-(环丙基甲烷)磺酰基乙基]-1H-1,2,4-三唑(130mg,0.6mmol,1.2当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(52mg,0.05mmol,0.1当量)、XantPhos(58mg,0.1mmol,0.2当量)和碳酸铯(326mg,1.0mmol,2.0当量)的1,4-二氧六环(5mL)溶液在110℃搅拌3h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(12:1)洗脱，得到67mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:9.47(s,1H),9.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.64(m,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,2H),3.64-3.55(m,2H),3.33(m,5H),2.45(m,2H),1.63(m,1H),1.31(m,1H),1.12(s,3H),1.11-1.02(m,1H),0.75(s,3H),0.68-0.57(m,2H),0.44-0.35(m,2H)；LCMS ES+578[M+H]+。
实施例49:(5R,8S)-8-(2-(3-(((环丙基甲基)磺酰基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:2-((环丙基甲基)硫基)乙酸甲酯
将2-硫烷基乙酸甲酯(1g,9.4mmol,1.0当量)、(溴甲基)环丙烷(1.4g,10.4mmol,1.1当量)和碳酸铯(6.1g,18.7mmol,2.0当量)的DMF(6mL)溶液在室温搅拌12小时。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，利用EtOAc/石油醚(10:1)，得到1.1g标题化合物，为无色油状物。LCMS ES+161[M+H]+。
步骤2:2-((环丙基甲基)磺酰基)乙酸甲酯
将2-[(环丙基甲基)硫烷基]乙酸甲酯(200mg,1.2mmol,1.0当量)和3-氯过氧苯甲酸(432mg,2.5mmol,2.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃搅拌10min。完成后，然后将溶液通过加入饱和亚硫酸氢钠(2mL)淬灭。然后将得到的溶液用2x25mL DCM萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用EtOAc/石油醚(5:1)洗脱，得到220mg标题化合物，为无色油状物。LCMS ES+193[M+H]+。
步骤3:2-((环丙基甲基)磺酰基)乙酰胺
将2-(环丙基甲烷)磺酰基乙酸甲酯(200mg,1.0mmol,1.0当量)的MeOH(20mL,用氨饱和的)溶液在50℃搅拌3h。完成后，将溶液在真空下浓缩，得到150mg标题化合物，为橙色固体。LCMS ES+178[M+H]+。
步骤4:3-(((环丙基甲基)磺酰基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
将2-(环丙基甲烷)磺酰基乙酰胺(5g,28.2mmol,1.0当量)的乙腈(20mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(6.7g,56.2mmol,2.1当量)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(20mL)中。将溶液用AcOH(3.4g,56.6mmol,2.0当量)处理，随后用肼一水合物(2.8g,55.9mmol,2.0当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到2.0g标题化合物，为黄绿色固体。LCMS ES+202[M+H]+。
步骤5:(5R,8S)-8-(2-(3-(((环丙基甲基)磺酰基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基) 嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(101mg,0.5mmol,1.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(104mg,0.1mmol,0.2当量)、XantPhos(58mg,0.1mmol,0.2当量)和碳酸铯(324mg,1.0mmol,2.0当量)的1,4-二氧六环(2mL)溶液在110℃搅拌3h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mLEtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至反相柱，用水/乙腈(60:40)洗脱，得到53.6mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ:9.57(d,J＝2.5Hz,1H),9.03(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.68–7.58(m,1H),7.34-7.29(m,2H),4.76(d,J＝2.6Hz,2H),3.29(m,3H),2.46(d,J＝11.6Hz,2H),1.65(m,1H),1.40-1.12(m,2H),1.10(s,3H),0.75(s,3H),0.68-0.65(m,2H),0.49(m,2H)；LCMS ES+564[M+H]+。
实施例50:3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇:
步骤1:1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
将1H-1,2,4-三唑(10.0g,144.8mmol,1.000当量)、NaH(4.9g,213.9mmol,1.2当量)的THF(300mL)溶液在0℃搅拌1h。然后将2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(24.3g,159.3mmol,1.1当量)加至混合物。将得到的溶液在25℃搅拌2h。完成后，将混合物在真空下浓缩并施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到15g标题化合物，为无色油状物。
步骤2:3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)氧杂环 丁-3-醇
在氮气下，将1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑(5.00g,25.085mmol,1.000当量)的THF(30mL)溶液在-78℃搅拌10min。然后在-78℃加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液)(10mL,26.1mmol,1.0当量)。30min后，在-78o加入氧杂环丁-3-酮(1.99g,27.6mmol,1.1当量)并在-78℃搅拌1h。完成后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到7g(粗品)标题化合物，为无色油状物。
步骤3:3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇
将3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇(1.50g,5.5mmol,1.0当量)、三氟乙酸(6.30g,55.3mmol,10.0当量)的THF(50mL)溶液在25℃搅拌2h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到1.2g(粗品)标题化合物，为无色油状物。
步骤4:3-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇
在氮气下，将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(300.0mg,0.75mmol,1.0当量)、3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁-3-醇(212.3mg,1.5mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(77.9mg,0.075mmol,0.1当量)、XantPhos(87.0mg,0.15mmol,0.2当量)、碳酸铯(490.2mg,1.5mmol,2.0当量)的1,4-二氧六环(6mL)溶在微波辐射下在110℃辐射1.5h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mLEtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(15:1)洗脱，得到78.5mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ:9.48(s,1H),8.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.3Hz,1H),7.82(t,J＝1.2Hz,1H),7.69-7.52(m,1H),7.29-7.13(m,2H),5.17(d,J＝6.9Hz,2H),4.90(m,2H),3.55-3.34(m,2H),2.68-2.60(m,1H),1.79-1.55(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.23(s,3H),0.89(s,3H)；LCMS ES+504[M+H]+。
实施例50:(5R,8S)-8-(2,6-双(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基) 吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-8-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6, 7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酸(1.00g,3.03mmol,1.0当量)、2,6-二氯吡啶(1.78g,12.03mmol,3.97当量)和硝酸银(2.0g,11.77mmol,3.89当量)在10％硫酸水溶液(5mL)中的溶液在110℃搅拌3h。然后在15min期间在110℃将新鲜制备的过硫酸铵(2.76g,12.10mmol,4.00当量)的水(5mL)溶液滴加加至混合物。将得到的溶液在110℃搅拌30h(在期间形成沉淀，并且大多数产物包含在固体中，溶剂中的主要部分是原料)。完成后，通过过滤收集固体(除去原溶剂，其几乎仅含有原料)，然后溶解在100mL DCM/MeOH(1:1)中(仅产物可以溶解，未知的杂质保持为不溶固体)。过滤后，将固体滤出，除去不溶杂质。收集滤液并在真空下浓缩。将粗产物(70-80％纯度)通过硅胶色谱法采用EtOAc/石油醚(2:3)洗脱纯化，得到300mg标题化合物和(5R,8S)-8-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉的混合物，为黄色固体。分离少量的各异构体并通过1H NMR鉴定。LCMS ES+432[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-8-(2,6-双(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡 啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(150mg,0.348mmol,1.0当量)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(68mg,0.386mmol,1.1当量)和碳酸钾(96mg,0.695mmol,2.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在80℃搅拌20h。完成后，将得到的体系通过反相柱用水:乙腈(5％～60％)纯化，得到60mg(5R,8S)-8-(2-氯-6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉，为黄色固体(LCMS ES+571[M+H]+)，和9.4mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):9.63(s,2H),8.16(s,2H),7.85(s,1H),7.61(t,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),3.72–3.63(m,4H),3.46–3.33(m,5H),3.21(m,1H),3.05(s,6H),2.65(m,1H),1.77(m,1H),1.49(m,1H),1.18(s,3H),0.85(s,3H)；LCMS ES+710[M+H]+。
实施例51:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基) 乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
在氢气下，将(5R,8S)-8-(2-氯-6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(60mg,0.11mmol,1.0当量)、AcOH(0.05mL,0.87mmol,8.0当量)和活化碳上的钯(10mg)的乙醇(2mL)溶液在60℃搅拌10h。完成后，将得到的体系通过反相柱纯化采用水:乙腈(5％～60％)，得到6.7mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):9.34(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.62–7.58(m,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,2H),3.65(dd,J＝9.1,6.7Hz,2H),3.42–3.33(m,3H),3.23–3.11(m,1H),3.04(s,3H),2.68–2.55(m,1H),1.69(m,H),1.45(m,1H),1.12(s,3H),0.80(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
实施例52:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-((氧杂环丁-3-基 磺酰基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:2-(氧杂环丁-3-基硫基)乙酸乙酯
将2-硫烷基乙酸乙酯(3g,24.96mmol,1.00当量)、3-碘氧杂环丁烷(5.5g,29.89mmol,1.19当量)、碳酸钾(6.9g,49.92mmol,2.00当量)的DMF(10mL)溶液在25℃搅拌6h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3.6g标题化合物，为棕色油状物。
步骤2:2-(氧杂环丁-3-基硫基)乙酰胺
在氨下，将2-(氧杂环丁-3-基硫烷基)乙酸乙酯(2g,11.34mmol,1.00当量)的甲醇(用氨饱和的,30mL)溶液在40℃搅拌6h。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到1.4g标题化合物，为白色固体。LCMS ES+148[M+H]+。
步骤3:3-((氧杂环丁-3-基硫基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
将2-(氧杂环丁-3-基硫烷基)乙酰胺(500mg,3.39mmol,1.00当量)的乙腈(10mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(810mg,6.79mmol,2.00当量)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(15mL)中。将溶液用AcOH(244mg,4.06mmol,1.19当量)处理，随后用肼一水合物(200mg,3.99mmol,1.17当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到363mg 3-[(氧杂环丁-3-基硫烷基)甲基]-1H-1,2,4-三唑，为橙色油状物。LCMS ES+172[M+H]+。
步骤4:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-((氧杂环丁-3-基硫 基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将3-[(氧杂环丁-3-基硫烷基)甲基]-1H-1,2,4-三唑(108mg,0.63mmol,1.00当量)、(1S,8R)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0^2,7]十一碳-2(7),3,5-三烯(300mg,0.75mmol,1.19当量)、碳酸钾(173mg,1.25mmol,1.98当量)的DMF(6mL)溶液在75℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(13:1)洗脱，得到203mg(65％)标题化合物，为白色固体。LCMS ES+534[M+H]+。
步骤5:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-((氧杂环丁-3-基磺酰 基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.37mmol,1.00当量)、NaIO4(237mg,1.10mmol,2.95当量)、KMnO4(321mg,2.03mmol,5.419当量)的甲醇(6mL)和水(1mL)溶液在25℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(14:1)洗脱，得到20.1mg(9％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.48(s,1H),8.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝5.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.23-7.19(m,2H),5.06-5.01(m,1H),4.96-4.84(t,J＝7.4Hz,2H),4.83-4.73(s,2H),4.71(s,1H),3.47-3.38(m,3H),2.62-2.62(m,1H),1.75-1.73(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.22(s,3H),0.89(s,3H)；LCMS ES+566[M+H]+。
实施例53:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基) 乙基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(90mg,0.80mmol,1.60当量)、碳酸钾(220mg,1.59mmol,3.17当量)的DMSO(5mL)溶液在80℃搅拌6h。完成后，将溶液用25mL水稀释并用3x25mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x15mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。这得到210mg标题化合物，为灰白色固体。LCMSES+475[M+H]+。
步骤2:甲烷磺酸2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基酯
将2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(210mg,0.44mmol,1.0当量)、TEA(90mg,0.89mmol,2.01当量)、甲磺酸酐(116mg,0.67mmol,1.51当量)的二氯甲烷(10mL)溶液在25℃搅拌30min。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，利用DCM/MeOH(10:1)。这得到240mg标题化合物，为白色固体。
步骤3:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙 基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将甲烷磺酸2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基酯(240mg,0.44mmol,1.0当量)、碘化钾(11mg,0.07mmol,0.15当量)、甲烷亚磺酸钠(110mg,1.08mmol,2.48当量)的DMF(5mL)溶液在85℃搅拌3h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(从100:0至95:5)洗脱。将粗产物通过Prep-HPLC采用下面的条件纯化:柱,XBridge Prep F-苯基OBD柱,19&#65533；100mm 5um 13nm；流动相,水(10MMOL/LNH4HCO3)和甲醇-(45％甲醇-直至65％，在15min内)；检测器,UV 220nm，得到121.6mg(52％)标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ:8.88(d,J＝5.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.68-7.52(m,1H),7.28-7.13(m,2H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),3.69-3.57(m,2H),3.53-3.24(m,4H),3.03(s,3H),2.70-2.52(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.21(s,3H),0.87(s,3H)；LCMS ES+537[M+H]+。
实施例54和55:((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立 体异构体A和((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体B
步骤1:(5R,8S)-8-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲 基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(300mg,0.75mmol,1.0当量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(175mg,0.9mmol,1.2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.1mmol,0.13当量)和CsF(152mg,1.0mmol,1.3当量)的乙醇(3mL)和水(0.5mL)溶液在110℃搅拌2h。完成后，将残留物施用至反相柱，用乙腈/水(40:60)洗脱，得到150mg标题化合物，为浅黄色固体。LCMS ES+431[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲硫基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(150mg,0.35mmol,1.0当量)、氯(甲基硫烷基)甲烷(50mg,0.52mmol,1.5当量)、Cs2CO3(225mg,0.7mmol,2当量)、DMF(1mL)溶液在80℃搅拌30h。完成后，将残留物施用至反相柱，用乙腈/水(60:40)洗脱，得到100mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+491[M+H]+。
步骤3:N-((Z)-((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(甲基)-λ4-硫烷亚基)-2,2, 2-三氟乙酰胺
将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(1-((甲硫基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(100mg,0.2mmol,1.0当量)、三氟乙酰胺(23mg,0.2mmol,1当量)、Rh2(OAc)4(18mg,0.04mmol,0.2当量)、MgO(16mg,0.4mmol,2当量)、碘苯二乙酸酯(66mg,0.2mmol,1.0当量)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温搅拌过夜。完成后，将固体滤出并将滤液在真空下浓缩，得到120mg(粗品)标题化合物，为黄色油状物。LCMSES+602[M+H]+。
步骤4:N-(((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫烷亚基)-2, 2,2-三氟乙酰胺
将N-((Z)-((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(甲基)-λ4-硫烷亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺(120mg,0.2mmol,1.0当量)、NaIO4(86mg,0.4mmol,2.0当量)、KMnO4(63mg,0.44mmol,2当量)的甲醇(2mL)和水(2mL)溶液在室温搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL二氯甲烷萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残留物提供100mg标题化合物，为黄色油状物。LCMS ES+618[M+H]+。
步骤5:((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体 A和((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8 (5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体B
将N-(((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(甲基)(氧代)-λ6-硫烷亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg,0.16mmol,1当量)、碳酸钾(45mg,0.33mmol,2当量)的甲醇(1mL)溶液在室温搅拌2h。完成后，将残留物施用至反相柱，用水/乙腈(50:50)洗脱，得到50mg粗产物。将粗产物通过Chiral-Prep-HPLC纯化:(柱:CHIRALPAK IA,2.12*15cm,5um；流动相A:Hex--HPLC,流动相B:MeOH:EtOH＝1:1--HPLC；流速:20mL/min；梯度:50B至50B，在14min内；220/254nm；RT1:9.08；RT2:11.85，得到标题化合物。
((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体A:6.3mg，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ:8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.26-7.15(m,2H),5.76(d,J＝14.4Hz,1H),5.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.49-3.35(m,2H),3.06(s,3H),2.60-2.50(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.20(s,3H),0.87(s,3H)；LCMS ES+522[M+H]+。
((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫酮立体异构体B:6.7mg，为白色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ:8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),7.79(t,J＝1.1Hz,1H),7.71-7.52(m,2H),7.26-7.15(m,2H),5.77(d,J＝14.4Hz,1H),5.58(d,J＝14.3Hz,1H),3.50-3.39(m,2H),3.06(s,3H),2.59-2.50(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.31(t,J＝7.3Hz,1H),1.20(s,3H),0.87(s,3H)；LCMS ES+522[M+H]+。
实施例56:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(1-((甲基磺酰基) 甲基)环丙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸
将环丙烷-1,1-二甲酸1,1-二乙酯(10.00g,53.70mmol,1.00当量)、氢氧化钠(2.15g,53.75mmol,1.00当量)的乙醇(50mL)溶液在25℃搅拌12h。完成后，将固体通过过滤收集，并从乙醇中重结晶。这得到6g标题化合物，为白色固体。
步骤2:1-(氯羰基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将1-(乙氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(6.00g,37.94mmol,1.00当量)、亚硫酰氯(50mL)溶液在60℃搅拌2h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩，得到(90％)标题化合物，为浅黄色固体。
步骤3:1-氨基甲酰基环丙烷-1-甲酸乙酯
将1-(氯羰基)环丙烷-1-甲酸酯(6.00g,33.98mmol,1.00当量)的二氯甲烷(60mL)溶液滴加加至氨(150mL)中。将得到的溶液在25℃搅拌10min。完成后，将得到的溶液用3x150mL二氯甲烷萃取并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5g标题化合物，为白色固体。
步骤4:1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将1-氨基甲酰基环丙烷-1-甲酸乙酯(5.00g,31.81mmol,1.00当量)的乙腈(10mL)溶液用DMF二甲基乙缩醛(7.50g,62.94mmol,1.98当量)处理并在60℃加热1.25小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(15mL)中。将溶液用AcOH(2.29g,38.13mmol,1.20当量)处理，随后用肼水合物(1.91g,38.15mmol,1.20当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到3g(52％)标题化合物，为白色固体。
步骤5:1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(400.00mg,1.00mmol,1.00当量)、1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(218.06mg,1.20mmol,1.20当量)、Cs2CO3(653.54mg,2.00mmol,2.00当量)的DMSO(10mL)溶液在80℃搅拌1h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到450mg标题化合物，为无色油状物。
步骤6:(1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)甲醇
将1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(400.00mg,0.74mmol,1.00当量的THF(20mL)溶液在0℃搅拌。然后将二异丁基氢化铝(1.05g,7.4mmol,10当量,THF溶液4mL)滴加加至体系中。然后将得到的溶液在0℃再搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭并将固体滤出。将残留物溶解在二氯甲烷中并施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到200mg标题化合物，为白色固体
步骤7:甲烷磺酸(1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)甲基酯
将(1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)甲醇(200.00mg,0.40mmol,1.000当量)、三乙醇胺(80.70mg,0.80mmol,2.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃搅拌5min。然后将甲磺酰氯(91.36mg,0.80mmol,2.00当量)滴加加至体系中，并将得到的溶液在25℃搅拌30min。完成后，将溶液用100mL二氯甲烷稀释并用3x15mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到200mg标题化合物，为无色粗油状物。
步骤8:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(1-((甲基磺酰基)甲 基)环丙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将甲烷磺酸(1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基)甲基酯(200.00mg,0.35mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基钠(70.45mg,0.69mmol,2.00当量)、KI(5.73mg,0.035mmol,0.10当量)的DMF(10mL)溶液在60℃搅拌5h。完成后，将溶液用80mL水稀释并用3x80mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x500mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到15.7mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ:9.15(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.17-7.05(m,2H),3.87-3.73(m,2H),3.35-3.23(m,2H),3.02(s,3H),2.63-2.50(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.66(t,J＝3.8Hz,2H),1.49-1.41(m,3H),1.24(s,3H),0.81(s,3H)；LCMS ES+564[M+H]+。
实施例57:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(3-甲基氧杂环 丁-3-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)膦酸二乙基酯
将3-(氯甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑(500mg,1.39mmol,1.00当量)的亚磷酸三乙酯(10mL)溶液在135℃搅拌3h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mLEtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到400mg(粗品)标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+461[M+H]+。
步骤2:(E)-3-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙烯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑
将[[1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基]膦酸酯(450mg,0.975mmol,1.00当量)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(146mg,1.46mmol,1.49当量)、t-BuOK(218.6mg,2.0mmol,2.0当量)的DMF(5mL)溶液在80℃搅拌2h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物。LCMS ES+407[M+H]+。
步骤3:(E)-3-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑
将3-[(E)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙烯基]-1-(三苯基甲基)-1H-1,2,4-三唑(400mg,0.98mmol,1.00当量)的三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(20mL)溶液在25℃搅拌2h。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到200mg标题化合物，为白色油状物。LCMSES+165[M+H]+。
步骤4:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-((E)-2-(3-甲基氧杂 环丁-3-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(500mg,1.25mmol,1.00当量)、3-[(E)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙烯基]-1H-1,2,4-三唑(208mg,1.25mmol,1.04当量)、碳酸钾(345mg,2.49mmol,2.0当量)的DMSO(5mL)溶液在75℃搅拌2h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到160mg标题化合物，为棕色油状物。LCMS ES+527[M+H]+。
步骤5:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(3-甲基氧杂环丁- 3-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氢气下，将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-((E)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(160mg,0.30mmol,1.00当量)、钯碳(3.2mg,0.03mmol,0.09当量)的乙醇(5mL)溶液在55℃搅拌12h。完成后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC用下面的条件纯化(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):柱,SunFirePrep C18OBD柱,19x150mm 5um 10nm；流动相,水(0.1％FA)和ACN(30.0％ACN直至47.0％，在15min内)；检测器,UV 254/220nm，得到8.6mg(5％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:8.64(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),8.40(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.4Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.48(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H),7.20-7.10(t,J＝8.0Hz,2H),4.47-4.35(m,2H),4.21(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),4.06-4.01(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.32-3.17(m,1H),3.14-3.02(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.25(d,J＝4.8Hz,3H),1.14(s,3H),0.83(s,3H)；LCMS ES+529[M+H]+。
实施例58:N-(2-(((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)乙基)乙酰 胺:
步骤1:(1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
在氮气下，将1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg,0.40mmol,1.00当量)、DIBAL-H(230mg,1.61mmol,3.95当量,1.0M的正己烷溶液)的THF(5mL)溶液在0℃搅拌15min。完成后，将得到的溶液用20mL饱和氯化铵水溶液淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到100mg标题化合物，为黄色固体。
步骤2:甲烷磺酸(1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基酯
将(1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(300mg,0.65mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(136mg,0.78mmol,1.19当量)和DIEA(0.16mL,0.97mmol,1.48当量)的二氯甲烷(20mL)溶液在室温搅拌50min。将得到的混合物在真空下浓缩，得到700mg(粗品)标题化合物，为黄色油状物。
步骤3:N-(2-(((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)乙基)乙酰胺
在氮气下，将甲烷磺酸(1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基酯(350mg,0.65mmol,1.00当量)、N-(2-硫烷基乙基)乙酰胺(155mg,1.30mmol,2.00当量)、Cs2CO3(424mg,1.30mmol,2.00当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液在室温搅拌12h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到280mg标题化合物，为浅黄色固体。
步骤4:N-(2-(((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)乙基)乙酰胺
将N-(2-(((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)乙基)乙酰胺(150mg,0.26mmol,1.00当量)、KMnO4(84mg,0.53mmol,1.99当量)和NaIO4(114mg,0.53mmol,1.99当量)的甲醇(10mL)和水(2mL)溶液在室温搅拌30min。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到60.1mg标题化合物，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ:9.48(s,1H),8.26-8.14(m,2H),7.93-7.77(m,3H),7.67-7.60(m,1H),7.34-7.27(m,2H),4.84(s,2H),3.59-3.33(m,5H),3.31-3.29(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.83(s,3H),1.67-1.52(m,1H),1.33-1.21(m,1H),1.10(s,3H),0.72(s,3H)；LCMS ES+594[M+H]+。
实施例59:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(5-(2-(甲基磺酰基) 乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)嘧啶-2-甲腈
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(500.00mg,1.25mmol,1.00当量)、NaCN(67.58mg,1.38mmol,1.10当量)的DMSO(10mL)溶液在80℃搅拌12h。完成后，将反应用饱和硫酸亚铁水溶液(100m L)淬灭并用3x100mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机层在真空下浓缩，得到400mg标题化合物，为黄色固体。
步骤2:4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)嘧啶-2-亚氨酸甲酯
将4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-甲腈(130.00mg,0.33mmol,1.00当量)、甲醇钠(18.07mg,0.33mmol,1.00当量)的甲醇(3mL)溶液在25℃搅拌5h。完成后，将得到的混合物在真空下在0℃浓缩，得到130mg(粗品)标题化合物，为黄色固体。
步骤3:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(5-(2-(甲硫基)乙基)- 1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-亚氨酸甲酯(150.00mg,0.36mmol,1.00当量)、3-(甲基硫烷基)丙烷酰肼(95.53mg,0.71mmol,2.00当量)的丙-2-醇(4mL)溶液在微波辐射下在130℃辐射3h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩并施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到80mg标题化合物，为黄色油状物。
步骤4:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(5-(2-(甲基磺酰基)乙 基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(5-(2-(甲硫基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(100.00mg,0.20mmol,1.00当量)、KMnO4(125.00mg,0.80mmol,4.00当量)、NaIO4(169.18mg,0.80mmol,4.00当量)的甲醇(10mL)和水(5mL)溶液在25℃搅拌3h。完成后，将固体滤出。将滤液收集并施用至硅胶柱上，利用DCM/MeOH(20:1)，得到30mg(28％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ:8.99(d,J＝5.3Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.80(s,1H)7.65-7.55(m,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,2H),3.78-3.64(m,3H),3.40-3.34(m,3H),3.05(s,3H),2.65-2.56(m,1H),1.74-1.59(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.18(s,3H),0.84(s,3H)；LCMS ES+538[M+H]+。
实施例60和61:5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二 氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)甲基) 吡咯烷-2-酮立体异构体A和5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7- 二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)甲 基)吡咯烷-2-酮立体异构体B
步骤1:甲烷磺酸(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯
将1-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2g,17.37mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(3.6g,20.66mmol,1.19当量)和TEA(4.7mL,33.81mmol,1.94当量)的二氯甲烷(40mL,629.20mmol,36.22当量)溶液在室温搅拌4h。当LCMS指示大部分原料转化为所需产物时，将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。这得到1.8g标题化合物，为黄色固体。
步骤2:硫代乙酸S-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)酯
将1-(巯基)乙-1-酮(975mg,8.54mmol,1.00当量)和甲烷磺酸(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基酯(1.1g,5.69mmol,0.67当量)的DMF(30mL)溶液在50℃搅拌12h。当LCMS指示大部分原料转化为所需产物时，将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱。这得到725mg标题化合物，为棕色固体。
步骤3:5-(巯基甲基)吡咯烷-2-酮
将5-[(乙酰基硫烷基)甲基]吡咯烷-2-酮(400mg,2.31mmol,1.00当量)和甲醇钠(150mg,2.78mmol,1.20当量)的甲醇(10mL,246.99mmol,106.96当量)溶液在室温搅拌30min。用HCl的1,4-二氧六环溶液(4M)将溶液的pH值调节至6.0。将得到的混合物在真空下浓缩，得到500mg(粗品)标题化合物，为棕色固体。
步骤4:5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)甲基)吡咯烷-2-酮
在氮气下，将甲烷磺酸(1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基酯(150mg,0.27mmol,1.00当量)、5-(硫烷基甲基)吡咯烷-2-酮(40mg,0.30mmol,1.09当量)和Cs2CO3(182mg,0.55mmol,2.00当量)的DMF(5mL)溶液在室温搅拌30min。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到200mg(粗品)标题化合物，为浅黄色固体。
步骤5:5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-2- 酮立体异构体A和5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷- 2-酮立体异构体B
将5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)甲基)吡咯烷-2-酮(200mg,0.35mmol,1.00当量)、KMnO4(165mg,1.04mmol,2.99当量)和NaIO4(225mg,1.05mmol,3.02当量)的甲醇(5mL)和水(1mL)溶液在室温搅拌30min。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。将产物通过HPLC和chiral-HPLC采用下面的条件纯化:柱:X Bridge C18,19*150mm,5um；流动相A:水/0.05％TFA,流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:30％B至70％B，在10min内；254nm。这得到标题化合物。
5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)甲基)吡咯烷-2-酮立体异构体A，为白色固体29.9mg.1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ:9.15(s,1H),7.99(t,J＝7.8Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.64(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,2H),6.40(s,1H),4.57(d,J＝2.0Hz,2H),4.39-4.27(m,1H),3.57(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),3.42(dd,J＝14.0,9.8Hz,1H),3.36-3.23(m,2H),2.58-2.43(m,2H),2.41-2.38(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.18(s,3H),0.81(s,3H)；LCMS ES+606[M+H]+。
5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫基)甲基)吡咯烷-2-酮立体异构体B，为白色固体26.6mg.％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ:9.15(s,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.73(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,2H),6.42(s,1H),4.57(d,J＝2.3Hz,2H),4.39-4.27(m,1H),3.56(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),3.51-3.29(m,3H),2.64-2.58(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.40-2.28(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.21(s,3H),0.83(s,3H)；LCMS ES+606[M+H]+。
实施例62:(5R,8S)-8-(5-溴-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-N-甲氧基-N,9,9-三甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-甲酰胺
将(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酸(3.3g,9.99mmol,1.00当量)、(COCl)2(2.54g,20.01mmol,2.00当量)、三乙胺(2.5g,24.71mmol,2.47当量)、甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.5g,15.37mmol,1.53当量)的二氯甲烷(20mL)和DMF(0.5mL)溶液在25℃搅拌3h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mLEtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2.6g标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+374[M+H]+。
步骤2:1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)乙-1-酮
将(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-N-甲氧基-N,9,9-三甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酰胺(2.5g,6.70mmol,1.00当量)、MeMgBr(1.6g,13.42mmol,2.00当量)的THF(20mL)溶液在0℃搅拌15min，然后在25℃搅拌另外的1h。完成后，然后将反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用EtOAc/石油醚(1:3)洗脱，得到1.9g(粗品)标题化合物，为灰色固体。LCMS ES+329[M+H]+。
步骤3:(E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)乙-1-酮(1.9g,5.78mmol,1.00当量)的DMF-DMA(20mL)溶液在125℃搅拌24h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.8g标题化合物，为橙色固体。LCMS ES+384[M+H]+。
步骤4:4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)嘧啶-2-胺
将(E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1.8g,4.69mmol,1.00当量)、胍盐酸盐(1.1g,11.51mmol,2.45当量)、碳酸钾(1.6g,11.57mmol,2.46当量)的乙醇(20mL)溶液在110℃搅拌40h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.9g(粗品)标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+380[M+H]+。
步骤5:5-溴-4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-胺
将4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-胺(1.4g,3.69mmol,1.00当量)、NBS(800mg,4.49mmol,1.21当量)、AIBN(300mg,1.82mmol,0.49当量)的DMF(10mL)溶液在25℃搅拌30h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1g标题化合物，为灰色固体。LCMS ES+458[M+H]+。
步骤6:5-溴-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2(1H)-酮
将5-溴-4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-胺(400mg,0.87mmol,1.00当量)、NaNO2(180mg,2.61mmol,2.98当量)的HOAc(10mL)和水(3mL)溶液在室温搅拌12h。完成后，用氢氧化钠将溶液的pH值调节至6。将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到210mg标题化合物，为棕色油状物。LCMS ES+459[M+H]+。
步骤7:(5R,8S)-8-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6, 7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将5-溴-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2(1H)-酮(500mg,1.08mmol,1.00当量)、POCl3(6mL)的溶液在110℃搅拌5h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到230mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+478[M+H]+。
步骤8:(5R,8S)-8-(5-溴-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧 啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.42mmol,1.00当量)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(88mg,0.50mmol,1.20当量)、碳酸钾(115mg,0.83mmol,1.98当量)的DMF(3mL)溶液在70℃搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到77.1mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:9.06(s,1H),8.96(s,1H),7.60(s,1H),7.50-7.31(m,1H),7.15-7.00(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.53-3.39(m,2H),3.11(s,1H),2.95(m,3H),2.90-2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.58–1.49(m,1H),1.40(s,3H),1.16(s,3H)；LCMS ES+616[M+H]+。
实施例63:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-2-(3-(2-(甲基 磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
步骤1:1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)丙-1-酮
在氮气下，将((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-N-甲氧基-N,9,9-三甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酰胺(2g,5.3mmol,1.0当量)、EtMgBr(6mL,45.5mmol,8.5当量)的THF(15mL)溶液在0℃搅拌15min。然后将得到的溶液在室温搅拌1小时。完成后，然后将反应通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将溶液用30mL水稀释并用3x50mL二氯甲烷萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤，得到1.4g标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+343[M+H]+。
步骤2:(E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲 基噌啉-8(5H)-基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮
将1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)丙-1-酮(1.4g,4.1mmol,1.0当量)的DMF-DMA(15mL)溶液在130℃搅拌24h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩，得到1.5g标题化合物，为灰色固体。LCMS ES+398[M+H]+。
步骤3:4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
将E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(1.5g,3.8mmol,1.0当量)、胍盐酸盐(900mg,9.4mmol,2.5当量)、碳酸钾(1.3g,9.4mmol,2.5当量)的乙醇(20mL)溶液在110℃搅拌30h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用2x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。然后合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用EtOAc/石油醚(45:55)洗脱，得到900mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+394[M+H]+。
步骤4:6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌 啉-8(5H)-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
将4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(900mg,2.3mmol,1.0当量)、NaNO2(474mg,6.9mmol,3.0当量)的AcOH(10mL)和水(2mL)溶液在0℃搅拌1h。然后将得到的溶液在室温搅拌12h。完成后，用饱和氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至6。将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。然后合并有机层，并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到400mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+395[M+H]+。
步骤5:三氟甲烷磺酸4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基酯
将6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg,0.5mmol,1.0当量)、Tf2O(215mg,0.8mmol,1.5当量)、吡啶(162mg,2.0mmol,4.0当量)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃搅拌10min。然后将得到的溶液在室温搅拌2h。完成后，将溶液用150mL二氯甲烷稀释并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到220mg标题化合物，为棕色油状物。EtOAc/石油醚(45:55)，得到900mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+527[M+H]+。
步骤6:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-2-(3-(2-(甲基磺酰 基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将三氟甲烷磺酸4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-5-甲基嘧啶-2-基酯(200mg,0.380mmol,1.000当量)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(80mg,0.5mmol,1.2当量)、K3PO4(161mg,0.76mmol,2当量)、t-BuXPhos Pd-G3(60mg,0.08mmol,0.2当量)、t-BuXPhos(32mg,0.08mmol,0.2当量)的1,4-二氧六环(8mL)溶液在110℃搅拌2h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mLEtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。然后合并有机层，并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用水/CH3CN(65:35)洗脱，得到62.3mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:9.09(s,1H),8.69(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.30(m,1H),7.15-7.05(m,2H),3.70-3.55(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.12(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.67(s,4H),2.50(d,J＝11.8Hz,1H),2.33(s,1H),1.45(m,4H),1.16(s,3H)；LCMS ES+552[M+H]+。
实施例64:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(5-甲氧基-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙 基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-8-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基- 5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-甲酸(1g,3.02mmol,1.00当量)、2-氯-5-甲氧基嘧啶(880mg,6.08mmol,2.01当量)、AgNO3(120mg,0.71mmol,0.23当量)的CH3CN(10mL)和水(10mL)溶液在25℃搅拌10min。然后将(NH4)2S2O8(1.4g,6.13mmol,2.02当量)加至所述体系中，并将混合物在25℃搅拌10h。完成后，将溶液用100mL水稀释并用3x100mL EtOAc萃取并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到390mg标题化合物，为黄色固体。LCMS ES+429[M+H]+。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(5-甲氧基-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)- 1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.46mmol,1.00当量)、3-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑(122mg,0.69mmol,1.49当量)、碳酸钾(129mg,0.933mmol,2.01当量)的DMSO(6mL)溶液在90℃搅拌20h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用水:CH3CN(5％～60％)洗脱，得到56.5mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.05(s,1H),8.51(s,1H),7.54(s,1H),7.51-7.39(m,1H),7.15-7.08(m2H),4.00(s,3H),3.64(dd,J＝9.5,6.3Hz,2H),3.47(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),3.15(d,J＝4.1Hz,1H),2.98(s,3H),2.96-2.91(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.46-1.41(m,1H),1.33(s,3H),1.05(s,3H)；LCMS ES+568[M+H]+。
实施例65:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(4-(2-(甲基磺酰基) 乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)- 5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200mg,0.50mmol,1.00当量)、碳酸钾(145mg,1.05mmol,2.09当量)、哌嗪(55mg,0.64mmol,1.27当量)的DMF(3mL)溶液在75℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x30mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x15mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(9:1)洗脱，得到140mg标题化合物，为黄色固体。
步骤2:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙 基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(130mg,0.29mmol,1.00当量)、碳酸钾(80mg,0.58mmol,2.0当量)、甲烷磺酰基乙烯(34mg,0.32mmol,1.10当量)的甲醇(1mL)和1,4-二氧六环(4mL)溶液在80℃搅拌5h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x30mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x15mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(15:1)洗脱，得到(37％)标题化合物，为白色固体。1H NMR 300MHz,CDCl3):δ:8.35(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.12-7.02(m,3H),3.87(s,4H),3.22-3.08(m,7H),2.96(s,2H),2.60(s,4H),2.45-2.38(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.37-1.32(m,1H),1.13(s,3H),0.76(s,3H)；LCMS ES+555[M+H]+
实施例66:4-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁腈:
步骤1:4-氰基丁酰胺
将4-氰基丁酸(1.00g,8.84mmol,1.00当量)、草酰氯(2244.20mg,17.68mmol,2.00当量)、氨(3.01g,88.39mmol,10.00当量)的二氯甲烷(100mL)溶液在25℃搅拌1h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到600mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+113[M+H]+。
步骤2:4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁腈
将4-氰基丁酰胺(1g,8.91mmol,1.00当量)、DMF二甲基乙缩醛(2.10g,17.62mmol,1.97当量)的溶液在60℃搅拌2h。将冷却的混合物在真空下浓缩并溶取在乙腈(15mL)中。将溶液用AcOH((800mg,13.322mmol,1.494当量)处理，随后用肼一水合物(700mg,13.983mmol,1.568当量)处理，立即得到白色沉淀。将混悬液在60℃加热1.25小时，此时所有固体已经溶解，得到淡粉色溶液。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粘稠的粉色浆状物。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到650mg标题化合物，为橙色油状物。LCMS ES+137[M+H]+。
步骤3:4-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁腈
将4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁腈(100mg,0.73mmol,1.00当量)、(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(250mg,0.62mmol,0.85当量)、碳酸钾(200mg,1.44mmol,1.97当量)的DMSO(10mL)溶液在75℃搅拌4h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(12:1)洗脱，得到48.3mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.37(s,1H),8.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.22-7.16(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.31-3.30(m,1H),3.03(t,J＝7.3Hz,2H),2.63-2.60(m,3H),2.20-2.16(m,2H),1.74-1.72(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.19(s,3H),0.85(s,3H)；LCMS ES+499[M+H]+。
实施例67:3-(6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧杂环丁-3-醇:
步骤1:3-(呋喃-2-基)氧杂环丁-3-醇
在氮气下，将呋喃(5g,73.5mmol,1.0当量)、四甲基乙二胺(17.5g,150.60mmol,2.05当量)的THF(100mL)溶液在-78℃搅拌10min，然后在-78℃将n-BuLi(59mL,2.5M的THF溶液,2.0当量)加入体系中。30min后，将氧杂环丁-3-酮(5.5g,76.32mmol,1.04当量)加至所述体系中并将得到的溶液在室温搅拌3h。完成后，将得到的混合物用甲醇淬灭并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用EtOAc/石油醚(2:3)洗脱，得到7g标题化合物，为棕色油状物。
步骤2:3-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)呋喃-2-基)氧杂环丁-3-醇
在氮气下，将三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(500mg,0.98mmol,1.0当量)、碳酸钾(275mg,2.0mmol,2.0当量)、3-(呋喃-2-基)氧杂环丁-3-醇(2.75g,20mmol,20.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(140mg,0.2mmol,0.2当量)的DMF(3mL)溶液在100℃微波辐射1h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用EtOAc/石油醚(3:7)洗脱，得到100mg标题化合物，为棕色油状物。
步骤3:3-(6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧杂环丁-3-醇
将3-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)呋喃-2-基)氧杂环丁-3-醇(100mg,0.199mmol,1.0当量)的THF(5mL)和水(0.5mL)溶液在-35℃搅拌10min，然后在-35℃将NBS(39mg,0.219mmol,1.099当量)加至所述体系中。1h后，将肼(1.8mL,1.685mmol,8.451当量,1M的THF溶液)加至所述体系中，并将得到的混合物在25℃搅拌3h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物(70mg)通过快速-Prep-HPLC采用下面的条件纯化(IntelFlash-1):柱,硅胶；流动相,水(0.05％NH3H2O):ACN＝77:23增加至水(0.05％NH3H2O):ACN＝40:60，在7.5min内；检测器,UV 254nm，得到35.1mg(34％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ:8.81(d,J＝9Hz,1H),8.63-8.60(m,1H),8.28(d,J＝9Hz.1H),8.01-7.94(m,2H),7.50(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.09-7.04(m,2H),5.19(d,J＝7.2Hz,2H),4.81(d,J＝7.5Hz,2H),3.49-3.44(m,1H),3.20(d,J＝3.9Hz,1H),2.52-2.45(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.16(s,3H),0.78(s,3H)；LCMS ES+514[M+H]+。
实施例68:N-(6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺:
步骤1:(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(三丁基锡烷基)吡啶-2- 基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
在氮气下，将三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(1.00g,1.96mmol,1.00当量)、六-正丁基二锡(1.13g,1.95mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)4(225.93mg,0.20mmol,0.10当量)、LiCl(164.00mg,4.00mmol,2.00当量)的甲苯(10mL)溶液在100℃搅拌4h。完成后，将反应用饱和氟化钾水溶液淬灭并用3x150mL EtOAc萃取。合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至中性氧化铝柱，采用石油醚/EtOAc(4:1)，得到300mg标题化合物，为无色油状物。
步骤2:6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺
在氮气下，将(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(三丁基锡烷基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(200.00mg,0.31mmol,1.00当量)、6-溴哒嗪-3-胺(106.67mg,0.61mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(43.03mg,0.06mmol,0.20当量)的DMF(4mL)溶液在120℃搅拌2h。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到50mg(36％)标题化合物，为黄色固体。
步骤3:N-(6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-基)甲烷磺酰胺
将6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(30.00mg,0.07mmol,1.00当量)、甲烷磺酰基甲烷磺酸酯(57.24mg,0.35mmol,5.00当量)、三乙醇胺(33.25mg,0.35mmol,5.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液在25℃搅拌12h。完成后，将得到的混合物在真空下浓缩。然后将残留物溶解在THF(10mL)中，并将氢氧化钠水溶液(5N,2mL)加至所述体系中。1小时后，用氯化氢(6N)将溶液的pH值调节至7。然后将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，利用DCM/MeOH(20:1)，得到11.4mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ:8.64(d,J＝9.7Hz,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.96-7.74(m,3H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.12(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.14(s,3H),2.69-2.51(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.42-1.34(m,1H),1.15(s,3H),0.85(s,3H)；LCMS ES+535[M+H]+。
实施例69:3-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥 亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇:
步骤1:3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
在氮气下，在-78℃将5-溴-2-碘嘧啶(2g,7.02mmol,1.00当量)的甲苯(30mL)溶液搅拌10min。然后在-78℃将正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(2.95mL,31.31mmol,4.461当量)加入体系中。30min后，在-78℃将氧杂环丁-3-酮(554mg,7.68mmol,1.09当量)加入体系中并在-78℃搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(25:1)洗脱，得到1.1g标题化合物，为棕色油状物。LCMSES+231[M+H]+。
步骤2:3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-基)氧杂环 丁-3-醇
在氮气下，将3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇(750mg,3.24mmol,1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.2g,32.29mmol,9.94当量)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(265mg,0.32mmol,0.10当量)、KOAc(940mg,9.57mmol,2.95当量)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在66℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(12:1)洗脱，得到300mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+279[M+H]+。
步骤3:3-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氧杂环丁-3-醇
在氮气下，将3-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(150mg,0.53mmol,1.00当量)、三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯(215mg,0.42mmol,0.77当量)、Pd(PPh3)2Cl2(38mg,0.05mmol,0.10当量)、CsF(164mg,1.08mmol,2.00当量)的乙醇(5mL)和水(1mL)溶液在110℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(13:1)洗脱，得到33.1mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.52(s,2H),8.11-8.03(m,2H),7.96(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.26-7.22(m,2H),5.19-5.18(m,2H),4.92-4.90(m,2H),3.52-3.49(m,1H),3.42(d,J＝4.1Hz,1H),2.64-2.63(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.48-1.46(m,1H),1.18(s,3H),0.88(s,3H)；LCMS ES+514[M+H]+。
实施例70:3-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,5'-联嘧啶]-2'-基)氧杂环丁-3-醇:
在氮气下，将3-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇(150mg,0.53mmol,1.00当量)、(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(216mg,0.54mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(38mg,0.05mmol,0.10当量)、CsF(165mg,1.08mmol,2.01当量)的乙醇(6mL)和水(1mL)溶液在110℃搅拌2h。完成后，将溶液用30mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取。然后合并有机层并用3x50mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(12:1)洗脱，得到51.1mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:9.83(s,2H),9.01(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(d,J＝5.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.22-7.18(m,2H),5.20-4.92(m,2H),4.91-4.88(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.38(d,J＝4.1Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.49-1.45(m,1H),1.23(s,3H),0.89(s,3H)；LCMS ES+515[M+H]+。
实施例71:4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚 甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-2-酮:
步骤1:4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
将(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(500mg,1.25mmol,1.00当量)、哌嗪-2-酮(251.2mg,2.50mmol,2.01当量)、碳酸钾(347mg,2.51mmol,2.00当量)的DMSO(5mL)溶液在80℃搅拌60min。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到550mg标题化合物，为白色固体。LCMS ES+462[M+H]+。
步骤2:4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基 噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-2-酮
将4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(200mg,0.43mmol,1.00当量)、1-氯-2-甲烷磺酰基乙烷(61mg,0.428mmol,1.0当量)、t-BuOK(120mg,1.06mmol,2.47当量)的THF(10mL)溶液在80℃搅拌120min。完成后，将溶液用50mL水稀释并用3x50mL EtOAc萃取并用3x25mL盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC用下面的条件纯化(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):柱,SunFire Prep C18OBD柱,19x150mm 5um10nm；流动相,水(0.05％NH3H2O)和ACN(25.0％ACN直至53.0％，在7min内)；检测器,UV 254/220nm，得到15.8mg(6％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δ:8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.40-7.25(m,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.08-3.95(m,2H),3.84-3.75(m,2H),3.61-3.52(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.10-2.90(m,4H),2.70-2.50(M,2H),2.45-2.35(s,1H),1.60-145(m,1H),1.42-1.23(m,1H),1.11(s,3H),0.85(s,3H)；LCMS ES+568[M+H]+。
实施例72:2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5, 8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈:
将2-氨基-5-溴-吡啶-3-甲腈(150mg,0.758mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(288mg,1.14mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11.7mg,0.015mmol)和乙酸钾(149mg,0.515mmol置于小瓶中。加入脱气的ACN(9.5mL)，并将反应混合物真空净化并用N2(3X)回填。将小瓶加盖，并将反应混合物在150℃微波处理30min，然后冷却至室温。然后向反应混合物加入(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(201mg,0.504mmol)、碳酸钠(137mg,1.29mmol)、乙酸钾(74.3mg,0.757mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11.7mg,0.015mmol)和水(3.8mL)。再将小瓶加盖，并将反应混合物在120℃微波处理30min，然后通过垫过滤除去Pd固体。将垫用iPrOAc充分淋洗，并将滤液用iPrOAc稀释。分离该双相溶液。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇/乙酸异丙酯洗脱，随后用反相prep-HPLC纯化，得到120.4mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.89(d,J＝5.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.69–7.57(m,2H),7.47(s,2H),7.35–7.26(m,2H),3.38–3.23(m,2H),2.49–2.41(m,1H),1.65–1.56(m,1H),1.33–1.24(m,1H),1.11(s,3H),0.74(s,3H)；LCMS ES+482.1[M+1]+。
实施例73:N-(3-氰基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二 氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺:
在0℃向搅拌的2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈(45mg,0.093mmol)的无水1,2-二甲氧基乙烷(9.3mL)溶液中加入叔戊醇钠(22mg,0.187mmol)，并将得到的黄色反应混合物在0℃搅拌15min。将甲磺酰氯(13mg,0.112mmol)的无水1,2-二甲氧基乙烷(1mL)溶液加入，并将反应混合物在室温搅拌15min，然后用iPrOAc稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法用甲醇/乙酸异丙酯洗脱纯化，随后用反相prep-HPLC纯化，得到23.7mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.81(s,1H),9.27(s,1H),8.93(d,J＝5.2Hz,1H),8.85–8.75(m,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.67–7.57(m,1H),7.36–7.26(m,2H),3.50–3.40(m,1H),3.15(s,3H),2.49–2.40(m,2H),1.66–1.56(m,1H),1.34–1.25(m,1H),1.13(s,3H),0.74(s,3H)；LCMS ES+560.1[M+1]+。
实施例74:6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8- 桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2，3'-联吡啶]-5'-甲腈:
按照对实施例72所述的方法，使用三氟甲烷磺酸6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)吡啶-2-基酯替换(5R,8S)-8-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.80(s,1H),7.66–7.55(m,2H),7.34–7.26(m,2H),7.21(s,2H),3.35–3.24(m,2H),2.50–2.39(m,1H),1.62–1.52(m,1H),1.30–1.20(m,1H),1.07(s,3H),0.72(s,3H)；LCMS ES+481.2[M+1]+。
实施例75:N-(5'-氰基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢- 5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)甲烷磺酰胺:
按照对实施例73所述的方法，使用6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈替换2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.38(s,1H),9.28(s,1H),8.96(s,1H),8.11–7.97(m,2H),7.81(t,J＝1.1Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.67–7.57(m,1H),7.35–7.26(m,2H),3.45–3.30(m,4H),3.29(d,J＝4.0Hz,1H),2.50–2.39(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.32–1.22(m,1H),1.08(s,3H),0.73(s,3H)；LCMS ES+559.1[M+1]+。
实施例76:4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环 [6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1-(2-甲基磺酰基乙基)吡啶-2- 酮:
向容纳4-[4-[(8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1H-吡啶-2-酮(21.5mg,0.0470mmol)的小瓶中加入Cs2CO3(30.6mg,0.0944mmol)，然后加入1-甲基磺酰基乙烯(7.5mg,0.0705mmol)的DMF(1.0mL)溶液。将混合物在室温搅拌16h，然后用1mL水和1mL10％MeOH的DCM溶液稀释。分离该两相溶液，并将水层用10％MeOH的DCM溶液(2X 1mL)萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。为了纯化，将该残留物与从采用相同方法由小批测试反应得到的粗残留物合并(5.0mg,0.011mmol,0.058mmol总共)。将合并的粗残留物通过反相制备HPLC(乙腈20-60％/0.1％甲酸的水溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(25.2mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.96–7.82(m,3H),7.62(ddd,J＝8.4,6.3,1.9Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),7.17(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.34(d,J＝6.1Hz,2H),3.27–3.19(m,1H),3.07(s,3H),1.65(ddd,J＝12.9,9.1,4.1Hz,1H),1.30(ddd,J＝12.8,9.1,3.9Hz,1H),1.12(s,3H),0.76(s,3H)；LCMS ES+564.1[M+1]+。
实施例77(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-乙烯基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉
向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(25mg,0.047mmol)的MeOH(0.23mL)溶液中加入甲醇钠5.25M(0.018mL)。将反应混合物在65℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，稀释在DCM(10mL)中，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％甲酸的水溶液)，得到标题化合物(14mg,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.56(m,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),6.83(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),6.28(dd,J＝17.6,1.8Hz,1H),5.65(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),3.45–3.21(m,2H),2.47–2.40(m,1H),1.63–1.54(m,1H),1.34–1.23(m,1H),1.08(s,H),0.71(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)457。
实施例78:(5R,8S)-4-氯-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺 酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉:
在0℃向(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉(50mg,0.093mmol)的DCE(0.46mL)溶液中一次性加入3-氯过氧苯甲酸77质量％(23mg,0.10mmol)。将混合物在0℃搅拌10min。然后，将反应混合物缓慢升温至室温并在该温度搅拌2h。然后，加入磷酰氯(86mg,0.56mmol)并将反应混合物在88℃搅拌20h。将混合物冷却至室温，并稀释在DCM(30mL)和饱和NaHCO3(35mL)中。分离两相，并将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残留物通过反相色谱法纯化(乙腈30-70％/0.1％氢氧化铵的水溶液)，得到标题化合物12mg，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.73–7.64(m,1H),7.36(td,J＝8.8,3.8Hz,2H),3.65–3.56(m,2H),3.48(d,J＝4.0Hz,1H),3.47–3.35(m,1H),3.29–3.18(m,3H),3.07(s,3H),1.70–1.60(m,1H),1.39–1.29(m,1H),1.09(s,3H),0.76(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)572。
在下面的表1中给出了上述化合物以及使用上述操作制备的另外的化合物，还给出了使用下文所述的测定法测定的选择的化合物的RORc IC50(微摩尔)。
表1.
表1
选择的化合物的另外的质子NMR数据如下所示，其中下面的化合物编号与表1中的编号相对应：
化合物21,1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.92(s,1H),8.72(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.49(t,J＝1.4Hz,1H),7.42(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.07(app.t,J＝8.2Hz,2H),4.23-4.34(m,2H),4.09(dd,J＝13.7,8.0Hz,1H),3.29-3.38(m,2H),3.18(d,J＝4.1Hz,1H),2.48(ddt,J＝12.7,10.7,4.3Hz,1H),1.75(ddd,J＝13.1,9.1,4.1Hz,1H),1.39(ddd,J＝12.9,9.3,4.1Hz,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(s,3H),0.82(s,3H)
化合物300,1H NMR(400MHz,CDCl3)d 9.18(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝1.3Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.11-7.03(m,1H),4.34-4.26(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.33-3.09(m,5H),2.59-2.49(m,1H),1.79(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.44(ddd,J＝3.9,9.1,12.9Hz,1H),1.22(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物241:1H NMR(400MHz,CDCl3)d 9.09(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.79(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.49(t,J＝1.3Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.10-7.02(m,2H),3.61(t,J＝7.8Hz,2H),3.42(t,J＝7.7Hz,2H),3.30(ddd,J＝4.0,10.6,13.1Hz,1H),3.17(d,J＝4.0Hz,1H),2.96(s,3H),2.54-2.44(m,1H),1.74(ddd,J＝4.1,9.1,13.1Hz,1H),1.40(ddd,J＝3.9,9.1,12.8Hz,1H),1.15(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物108:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),9.03-9.02(m,1H),8.31(s,1H),7.85(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.34-7.28(m,2H),3.30-3.18(m,3H),2.96-2.92(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.16(m,2H),1.09(s,3H),0.80(s,3H)。
化合物136:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),9.16-9.15(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.09-7.04(m,2H),5.84-5.84(m,1H),5.35-5.35(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.20(d,J＝4.0Hz,1H),3.03-2.98(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.54-2.44(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.16(s,3H),0.82(s,3H)。
化合物3:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28-9.27(m,1H),9.03(s,1H),8.31-8.30(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.34-7.28(m,2H),4.22(d,J＝5.6Hz,2H),3.23-3.17(m,1H),2.99(s,3H),2.48-2.43(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.36-1.22(m,2H),1.09(s,3H),0.81(s,3H)。
化合物223:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.46-7.36(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.59-5.45(m,2H),4.62-4.56(m,1H),4.53-4.47(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.14(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物97:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.47-7.33(m,3H),7.08-7.02(m,2H),4.31-4.27(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.91(d,J＝5.1Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.45-3.36(m,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),2.89(t,J＝6.2Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.15(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物19:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.23-8.23(m,1H),7.83(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.33-7.28(m,2H),4.65(t,J＝6.9Hz,2H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),2.96-2.95(m,3H),2.47-2.40(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.33-1.24(m,1H),1.09(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物80:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.08-7.02(m,2H),4.46(t,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.38(m,1H),3.13(d,J＝4.0Hz,1H),3.02(t,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.41(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.16(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物76:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.43(ddd,J＝9.6,9.6,9.6Hz,2H),7.08-6.98(m,3H),4.49-4.45(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.15-3.12(m,1H),3.06-3.00(m,2H),2.52-2.42(m,1H),1.72(ddd,J＝3.9,9.0,12.9Hz,1H),1.40-1.31(m,1H),1.16(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物77:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.75(m,3H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.05(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H),4.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.76-3.70(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.13(d,J＝4.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.46(tt,J＝9.4,8.5Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.40-1.31(m,1H),1.16(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物78:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(ddd,J＝16.7,16.7,6.3Hz,3H),7.05(qdt,J＝5.7,4.5,4.4Hz,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),4.31-4.21(m,2H),4.09-4.02(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.12(d,J＝4.0Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.35(ddd,J＝3.9,9.1,12.4Hz,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.17(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物299:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.09(dd,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.95(dd,J＝1.0,7.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(td,J＝7.2,26.0Hz,2H),7.08-7.03(m,2H),5.43-5.41(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),3.08-3.07(m,3H),2.52-2.42(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.41-1.33(m,1H),1.17(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物214:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.38-7.28(m,3H),6.83-6.78(m,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),3.23(ddd,J＝3.7,10.0,13.9Hz,2H),2.91-2.86(m,2H),2.45(tt,J＝6.6,5.6Hz,3H),1.66-1.58(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.11(s,3H),0.76(m,3H)。
化合物215:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.86(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.40-7.28(m,3H),6.82(s,1H),6.50(d,J＝2.6Hz,1H),3.24(ddd,J＝3.7,10.0,13.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.40(ddd,J＝4.1,11.4,15.5Hz,3H),1.69-1.61(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.10(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物164:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝5.2Hz,1H),8.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H),3.31(dt,J＝4.2,9.0Hz,1H),3.21(d,J＝3.9Hz,1H),2.99(s,3H),2.57-2.47(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.21(s,3H),0.78(s,3H)。
化合物197:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),9.03(s,1H),8.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.50-7.50(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.09-7.04(m,2H),6.50(d,J＝2.6Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.28-3.19(m,2H),3.03-3.02(m,3H),2.54-2.45(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.15(s,3H),0.83(s,3H)。
化合物177:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.80(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.33-7.28(m,2H),5.20(d,J＝5.5Hz,1H),4.88(t,J＝5.5Hz,1H),4.59(dd,J＝3.4,13.8Hz,1H),4.33(dd,J＝8.3,13.9Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.37(ddd,J＝5.5,5.5,5.5Hz,2H),3.27(d,J＝3.4Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.31-1.22(m,1H),1.06(s,3H),0.75(s,3H)。
化合物225:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝5.3Hz,1H),8.36-8.35(m,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝5.3Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.34-7.29(m,2H),5.10-5.00(m,2H),4.90(d,J＝5.7Hz,1H),4.75(t,J＝5.7Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.44-3.35(m,3H),3.31-3.25(m,1H),2.48-2.41(m,5.0Hz,1H),1.64-1.55(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.08(s,3H),0.71(s,3H)。
化合物157:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.90(s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.34-7.28(m,2H),5.09(d,J＝5.7Hz,1H),4.85(t,J＝5.6Hz,1H),4.64(dd,J＝3.9,13.6Hz,1H),4.42(dd,J＝8.4,13.6Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.46(tdd,J＝5.5,17.1,17.1Hz,2H),3.26(ddd,J＝3.2,10.0,13.1Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.34-1.22(m,1H),1.09(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物109:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.31(s,1H),9.04(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.34-7.29(m,2H),3.23(ddd,J＝3.6,10.9,13.7Hz,2H),2.50(s,3H在DMSO信号下),2.49-2.42(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.37-1.28(m,1H),1.13(s,3H),0.82(s,3H)。
化合物149:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70-10.60(m,1H),9.38-9.37(m,2H),7.94-7.84(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.09-7.03(m,2H),3.54(s,3H),3.48(td,J＝5.1,18.0Hz,1H),3.17(d,J＝4.0Hz,1H),2.55-2.45(m,1H),1.74(dt,J＝3.4,10.7Hz,1H),1.38(dd,J＝12.4,15.8Hz,1H),1.17(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物220:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,2H),7.89(dt,J＝10.1,9.4Hz,2H),7.80(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.40-7.28(m,3H),4.73(d,J＝4.8Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.30-3.26(m,4H),2.47-2.40(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.10-1.07(m,6H),0.73(s,3H)。
化合物142:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34-9.32(m,2H),8.95(s,1H),8.58(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝6.3Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.34-7.28(m,2H),4.37(d,J＝6.2Hz,2H),3.29-3.24(m,2H),2.97(s,3H),2.45(ddd,J＝5.4,5.4,5.4Hz,1H),1.74-1.65(m,1H),1.31(ddd,J＝4.1,9.7,13.1Hz,1H),1.12(s,3H),0.81(s,3H)。
化合物147:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.40(s,1H),8.79-8.76(m,1H),8.53-8.52(m,2H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(ddd,J＝5.9,8.9,14.9Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.20(d,J＝6.3Hz,3H),2.57-2.46(m,1H),2.31(s,3H),1.78-1.70(m,1H),1.46-1.37(m,1H),1.19(s,3H),0.77(s,3H)。
化合物161:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.70(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.52(s,1H),7.44(ddd,J＝7.0,7.0,7.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),3.32(ddd,J＝7.9,7.9,13.2Hz,1H),3.23(s,3H),3.21(d,J＝4.8Hz,1H),2.69(s,3H),2.49(ddt,J＝4.2,10.6,11.2Hz,1H),1.75(ddd,J＝4.0,9.3,12.8Hz,1H),1.45-1.36(m,1H),1.11(s,3H),0.84(s,3H)。
化合物330:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.78(dd,J＝1.7,7.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(ddd,J＝7.9,7.9,15.4Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.26-3.23(m,3H),3.19-3.12(m,2H),2.54-2.44(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.15(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物232:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(ddd,J＝7.3,7.3,15.0Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),5.15(s,1H),4.64(s,2H),3.33-3.21(m,2H),3.05(s,3H),2.62-2.49(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.23(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物301:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(tt,J＝7.1,7.1Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),4.75-4.68(m,2H),4.59-4.51(m,2H),4.14-4.03(m,1H),3.27(m,2H),2.62-2.49(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.22(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物255:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),8.99(d,J＝5.3Hz,1H),7.87-7.85(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.34-7.29(m,2H),3.30-3.24(m,2H),3.19-3.10(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.48-2.41(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.11(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物217:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18-9.17(m,1H),8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.10-7.05(m,2H),5.40(t,J＝5.8Hz,1H),3.68-3.62(m,2H),3.30-3.17(m,4H),2.99-2.98(m,3H),2.62-2.49(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.45(ddd,J＝3.8,9.1,13.0Hz,1H),1.23(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物235:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(tt,J＝7.3,7.2Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),4.60(s,2H),3.32-3.22(m,2H),3.16(s,3H),2.62-2.49(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.23(s,3H),0.79(s,3H)。
化合物303:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19-9.18(m,1H),8.86(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(tt,J＝7.1,7.3Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.50-3.48(m,2H),3.32-3.21(m,2H),2.58-2.42(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.45(ddd,J＝4.1,8.6,12.4Hz,1H),1.30(td,J＝4.9,7.3Hz,2H),1.21(s,3H),1.08-1.03(m,2H),0.78(s,3H)。
化合物374:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝2.0Hz,1H),9.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.98–7.90(m,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.68–7.57(m,1H),7.37–7.26(m,2H),3.42–3.21(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),1.69–1.59(m,1H),1.37–1.28(m,1H),1.12(s,3H),0.74(s,3H)。
化合物375:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝5.1Hz,1H),8.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.73(s,2H),7.63(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),3.41–3.17(m,2H),2.50–2.41(m,1H),1.69–1.58(m,1H),1.36–1.25(m,1H),1.12(s,3H),0.76(s,3H)。
化合物376:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝5.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.63(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.22(d,J＝54.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),3.38–3.20(m,2H),2.50–2.41(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.35–1.25(m,1H),1.12(s,3H),0.76(s,3H)。
实施例79体外RORc配体结合测定法
通过测定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用该测定法测定了化合物抑制RORc活性的效能。本实施例中所用的消耗品如下面的表2中所示。
表2
表2
滤板制备
在测定的当天，将100uL 0.05％CHAPS(在去离子H2O中)加至GFB Unifilter板的所有孔中，使其浸泡1h。制备50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl和5mM MgCl2的洗涤缓冲液以洗涤滤板。为了制备试验缓冲液，将BSA加至洗涤缓冲液中，使其浓度达到0.01％，加入DTT，使其浓度达到1mM。
化合物
对于IC50模式，将10mM化合物储备液在DMSO中用DMSO进行系列稀释，产生在DMSO中的20×所需最终浓度(15uL化合物+30uL DMSO)。将20×化合物储备液在DMSO中用测定缓冲液稀释4倍，使其在25％DMSO中达到5×最终测试浓度(10uL化合物+30uL测定缓冲液)。采用设定为50uL体积的吸管通过数次抽吸将溶液混合。为了进行测定，将10uL在25％DMSO中的5×化合物储备液一式两份地加至测定板中。
为了进行两个点的筛选，将10mM储备化合物溶液在DMSO中稀释，获得200uM(20×高测试浓度)，然后进一步稀释10倍达到20uM(20×低测试浓度)。将20×储备液用测定缓冲液稀释4倍(10uL化合物+30uL测定缓冲液)，达到5×测试浓度(50uM和5uM)，将10uL加至两个测定板用于一式两份的孔中。对于2个板上测试的每个浓度，80种化合物的每一个组采用4个测定板(1uM和10uM，n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品、总结合(TB)样品和无受体(无R)样品
如上面针对化合物所述那样在DMSO中制备用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇(1uM)，然后在测定缓冲液中稀释，得到5uM的终浓度。对于在25％DMSO/75％测定缓冲液中的25-羟基胆固醇；每孔10uL用于NSB样品。用于总结合样品和无受体样品测定的孔每孔含有10uL 25％DMSO/75％测定缓冲液。
放射性配体(25-[3H]羟基胆固醇)制备
将25-[3H]羟基胆固醇在测定缓冲液中稀释，获得15nM浓度，涡旋混合。向所有孔中加入20uL，使其在测定中达到6nM终浓度。
受体制备
发现RORc受体的最佳浓度为0.6ug/mL。将储备受体溶液在测定缓冲液中稀释，获得在测定缓冲液中1.5ug/mL的浓度。向所有孔中加入20uL。对于无受体样品而言，用20uL测定缓冲液替代受体溶液。
向板中加入样品和孵育
测定板为96-孔聚丙烯V-底板。向测试孔中加入10uL 5×化合物在25％DMSO/75％测定缓冲液中的溶液。向总结合孔或无受体孔中加入10uL 25％DMSO/75％测定冲液。向NSB孔中加入10uL 5uM的25-羟基胆固醇在25％DMSO/75％测定冲液中的溶液。向所有孔中加入20uL在测定缓冲液中制备的15nM的25-[3H]羟基胆固醇。向孔中加入20uL 1.5ug/mL的RORc受体(或者向无R孔中加入40uL测定缓冲液)。加入孔中后，将板于25℃孵育3h。
过滤
在转移孵育的样品后用Packard Filtermate Harvester将滤板洗涤4次。将板充分干过滤(在50℃下2h或在室温下过夜)。向所有孔中加入50uL Microscint 0，在Topcountprotocol Inverted上读数。
终浓度
终浓度如下：50mM HEPES缓冲液(pH7.4)；150mM NaCl；1mM DTT；5mM MgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mL RORc受体；6nM 25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔，还存在1uM25-羟基胆固醇。
实施例80:RORc共活化物肽结合测定法
在黑色384Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)中以16-μL的反应体积进行测定。在含有5mM DTT的共调节物(coregulator)缓冲液D(Invitrogen PV4420)中混合除测试配体之外的所有测定组分，以2倍于它们的终浓度在8μL体积中加入到板中。然后将2x终浓度的测试配体在8μL含有5mM DTT和4％DMSO的共调节物缓冲液D中加入到孔中。最终的孵育物含有1x共调节物缓冲液D、5mM DTT、测试配体、2％DMSO、50nM生物素基-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company；Vista,CA)、2nM铕抗-GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM链霉抗生物素-D2(Cisbio610SADAB)、50mM KF和10nM含有N-末端6xHis-GST-标签和Accession NP_005051的262-507残基的细菌表达的人RORc配体结合结构域蛋白。一式两份地测试了10种测试配体浓度。于室温(22-23℃)在黑暗中将反应板孵育3h后，用EnVision板读数器(PerkinElmer)按照铕/D2HTRF方案(激发波长320，发射波长615和665，100s延滞时间，100次闪，500μs窗)读板。用在665nm的时间分辨FRET信号除以在615nm的时间分辨信号，得到每个孔的信号比。求含有RORc和肽、但不含测试配体的孔的信号比的平均值，将其设定至0％效应，同时求含有共活化物肽、但不含RORc的空白孔的信号比的平均值，将其设定为-100％效应。在本测定法中RORc显示基底(组成)信号，测试配体可以增加或减小相对于该基底信号水平的信号比。在本测定法中RORc激动剂增加信号比，产生正％效应值。反向激动剂减小信号比，产生负％效应值。EC50值是提供半数最大效应(增加或减小测定信号)的测试化合物浓度，用Genedata 软件(Genedata；Basel,瑞士)使用下面的方程进行计算：
％效应＝S0+{(Sinf–S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
其中S0等于测试化合物在0浓度下的活性水平，Sinf是测试化合物在无穷大浓度下的活性水平，EC50是活性达到50％最大效应时的浓度，c是相当于剂量响应曲线图的x-轴上的值的以对数单位计的浓度，n是Hill系数(EC50处的曲线斜率)。
实施例81:关节炎小鼠模型
将8至10周龄的雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd,Harlan Laboratories)小鼠饲养在无特定病原体(SPF)的动物设施中。通过在尾根皮下注射两次胶原诱导关节炎。初始注射(第0天)使用在含有4mg/mL结核分枝杆菌(M.tuberculosis)(Chondrex)的等体积CFA中乳化的牛II型胶原(2mg/mL,来自Chondrex,Redmond,Wash.)。在第29天CII加强注射是在不完全弗氏佐剂(IFA)中乳化的。每只动物通过在离小鼠身体2至3cm的尾部皮下/真皮内注射接受0.1mL乳剂。加强注射部位是在初始注射部位附近但是不同的部位，并且更靠近动物身体。OR-1050如上面配制在HRC-6中。在工作日，动物口服(2.5ml/kg)接受两个剂量(上午和下午)的HRC-6或50mg/kg OR-1050。在周末，施用100mg/kg(5ml/kg)的单剂量。
基于下面的定性等级每天观察小鼠的CIA临床症状。每只爪子逐一检查并且打分。0级，正常；1级，踝或腕轻度但明确发红和肿胀，或局限于各个趾的明显发红和肿胀，不管受侵袭的趾的数量多少；2级，踝或腕中度发红和肿胀；3级，包括趾在内的整个爪子严重发红和肿胀；4级，涉及多个关节的最严重发炎的四肢。为了评估每只动物的累积的疾病严重性，通过合计24至48天之间每天后爪测量值计算每只动物的曲线得分下面积。
实施例82:肌肉硬化小鼠模型I
用体重17-20g的属于C57BL/6品系的4-6周龄雌性小鼠进行实验。使用95％纯的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55)(Invitrogen)主动诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。麻醉每只小鼠，使其接受在100uL磷酸盐缓冲盐水中乳化的200ug MOG35-55肽和15ug来自皂树皮(Quilija bark)的皂草苷提取物。在4个腹侧区域皮下注射25uL体积。还给小鼠腹膜内注射在200uL PBS中的200ng百日咳毒素。48h后给予第二次相同的百日咳毒素注射。
以选择的剂量施用本发明的化合物。对照动物接受25uL DMSO。每日治疗从免疫接种后的第26天延伸至第36天。从免疫接种后第0天至第60天每天获得临床评分。使用如下方案给临床征候评分：0，无可检测到的征候；0.5，远端尾软弱无力，弯成弓状的外观和安静的举止；1，完全软弱无力的尾；1.5，软弱无力的尾和后肢虚弱(不稳定步态和后肢抓握差)；2，单侧部分后肢瘫痪；2.5，双侧后肢瘫痪；3，完全双侧后肢瘫痪；3.5，完全后肢瘫痪和单侧前肢瘫痪；4，后肢和前肢全部瘫痪(Eugster等人,Eur J Immunol 2001,31,2302-2312)。
根据来自EAE小鼠CNS的切片的组织学情况评价炎症和脱髓鞘。在30或60天后处死小鼠，取出整个脊髓，在4℃下置于0.32M蔗糖溶液中过夜。制备组织并切片。用勒克司坚牢蓝(Luxol fast blue)染色观察脱髓鞘区域。通过深染色单核细胞的核用苏木精和曙红染色凸显炎症区域。在光学显微镜下以双盲方式计数用H&E染色的免疫细胞。将切片分成灰质和白质，对每个部分进行手动计数，然后合并，得到切片的总数。用抗-CD3+单克隆抗体免疫标记T细胞。洗涤后，将切片与山羊抗-大鼠HRP第二抗体一起孵育。然后洗涤切片并且用甲基绿复染色。用裂解缓冲液处理免疫后30和60天时从小鼠分离得到的脾细胞以除去红细胞。然后将细胞重新混悬于PBS并且计数。将细胞以约3x106个细胞/mL的密度与20ug/mLMOG肽一起孵育过夜。使用适合的小鼠IFN-γ免疫测定系统测定来自刺激的细胞的上清液的IFNγ蛋白质水平。
实施例83:肌肉硬化小鼠模型II
在该模型中，用异氟烷麻醉雌性啮齿动物并且在本研究的第0天在背部两个部位注射含有1mg/mL神经元抗原(例如髓磷脂碱蛋白、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白、蛋白脂质蛋白)和4mg/mL结核分枝杆菌的弗氏不完全佐剂。然后从第0天至研究结束时以有效剂量每日以皮下、腹膜内或口服方式施用关注的化合物。将瘫痪程度的每日观察结果用作有效性的量度。
实施例84:银屑病小鼠模型I
严重合并免疫缺陷(SCID)小鼠模型可用于评价化合物用于治疗人的银屑病的有效性(Boehncke,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50,213-34；和Bhagavathula等人,J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008,324(3),938-947)。简言之，将SCID小鼠用作组织接受者。将每个正常或银屑病志愿者(人)的一个活检组织移植在接受者小鼠的背部表面上。移植后1-2周开始治疗。将具有人皮肤移植物的动物分入治疗组。每日两次治疗动物，治疗14天。在治疗结束时，给动物拍照，然后安乐死。手术取出移植的人组织连同周围的小鼠皮肤，在10％福尔马林中固定，得到的样品用于显微镜检查。测定表皮厚度。用针对增殖相关抗原Ki-67的抗体和抗-人CD3.sup.+单克隆抗体染色组织切片以检测移植组织中的人T淋巴细胞。还用针对c-myc的抗体和β连环蛋白探测切片。对治疗的积极响应反映为银屑病皮肤移植物的平均表皮厚度的减小。积极响应还与胶质细胞中减少的Ki-67表达相关。
实施例85:银屑病小鼠模型II
使用咪喹莫特(Imidquimod)皮肤炎症模型(Fits等人,Journal of Immunology,2009,182：5836-5845)，给10-12周龄的BALB/c,Il17c+/+或Il17c-/-或Il17re+/+或Il17re-/-小鼠在剃毛的背部和右耳每日施用50mg Aldara乳膏(5％咪喹莫特,Graceway,3M)，施用5天。每日进行临床评分和耳厚度测量。基于银屑病症状的表现例如红斑、脱屑(scaling)和厚度评分：0，无疾病；1，非常轻微的红斑，伴有非常轻微的增厚和脱屑，涉及小面积；2，轻度红斑，伴有轻度增厚和脱屑，涉及小面积；3，中度红斑，伴有中度增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及小面积(<25％)；4，严重红斑，伴有明显的增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及中等面积(25-50％)；5，严重的红斑，伴有明显的增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及大面积(>50％)。在第5天收获耳和背部组织用于组织学评价。在咪喹莫特(IMQ)银屑病小鼠模型中比较化合物的有效性。如上所述，Balb/c小鼠(10只雄性/组)在剃毛的背部和右耳每日接受局部IMQ(5％乳膏剂)5天。动物从-5天至+5天接受口服剂量的代表性化合物或DMF(45或90mg-eq MMF/kg，每日两次)或溶媒。红斑评分是主要的结果测量。
实施例86:肠激惹病小鼠模型I
可以如Jurjus等人,J Pharmaocol Toxicol Methods 2004,50,81-92；Villegas等人,Int'l Immunopharmacol 2003,3,1731-1741；和Murakami等人,BiochemicalPharmacol 2003,66,1253-1261所述评价在治疗炎症性肠病中的有效性。简言之，将雌性ICR小鼠分入治疗组，对其给予水(对照组)，在实验开始时给予5％在自来水中的DSS以诱发结肠炎，或不同浓度的测试化合物。在施用测试化合物1周后，还将5％在自来水中的DSS施用于接受测试化合物的组达1周。在实验结束时，处死所有小鼠，取出大肠。得到结肠粘膜样品，匀化。对促炎介质(例如IL-1α、IL-1β、TNFα、PGE2和PGF2α)和蛋白质浓度进行定量。通过组织学方法检查每个切下的大肠并且对结肠损害评分。
实施例87:慢性阻塞性肺疾病小鼠模型
Martorana等人,Am J Respir Crit Care Med 2005,172,848-835；和Cavarra等人.,Am J Respir Crit Care Med 2001,164,886-890的香烟烟雾模型(cigarette smokemodel)可用于评价治疗肺气肿的有效性。简言之，使6周龄的C57B1/6J雄性小鼠暴露于室内空气或五支香烟的烟雾达20分钟。为了进行急性研究，将小鼠分成三组，每组40只动物。然后将这些组分成如下各四个亚组，每个亚组10只小鼠：(1)不治疗/暴露于空气；(2)不治疗/暴露于烟雾；(3)第一剂量测试化合物+暴露于烟雾；和(4)第二剂量测试化合物。在第一组中，在支气管肺泡灌洗液中在暴露结束时评价trolox当量抗氧化能力(trolox equivalentantioxidant capacity)。在第二组中，在4小时时使用商购的细胞因子组(panel)测定支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子；在第三组中，在24小时时评价支气管肺泡灌洗液细胞计数。
在长期研究中，使小鼠暴露于室内空气或三支香烟/天，暴露5天/周，持续7个月。使用五组动物：(1)不治疗/暴露于空气；(2)第一剂量测试化合物+暴露于空气；(3)不治疗/暴露于烟雾；(4)第二剂量测试化合物+暴露于烟雾；和(5)第一剂量测试化合物+暴露于烟雾。长期暴露于室内空气或香烟烟雾后7个月，处死每个组中5-12只动物，用福尔马林气管内固定肺。通过水置换测量肺容量。将肺染色。肺气肿的评价包括平均线性截距和内表面积。根据点计数测定用抗-小鼠Mac-3单克隆抗体免疫组织化学标记的巨噬细胞体积密度。当至少一个或多个中等大小的支气管/肺对锁链素测定显示阳性过碘酸-希夫染色时，认为小鼠具有杯形细胞组织变形，匀化新鲜的肺，处理，通过高压液相色谱法进行分析。
实施例88:哮喘小鼠模型
单次吸入变应原攻击可在一些个体和动物模型中诱导气道反应性的急性增加。然而，反复变应原吸入已经显示更显著的、持续性的和延长的气道反应性增加。这种长期反复吸入变应原的小鼠模型已经用于研究肺的变应性疾病的长期作用，以及用于描绘诱导人的肺的气道高反应性中所涉及的细胞、机制、分子和介质。
结晶OVA得自Pierce Chem.Co.(Rockford,Ill.)，硫酸钾铝(alum)得自SigmaChem.Co.(St.Louis,Mo.)，无热原蒸馏水得自Baxter,Healthcare Corporation(Deerfield,Ill.)，0.9％氯化钠(生理盐水)得自Lymphomed(Deerfield,Ill.)，Trappsol.TM.HPB-L100(羟丙基β环糊精水溶液；45重量/体积％水溶液)得自CyclodextrinTechnologies Development,Inc.(Gainesville,Fla.)。将OVA(在生理盐水中500ug/ml)与等体积的10％(重量/体积)alum在蒸馏水中的溶液混合。将在室温下孵育60分钟后的混合物(使用10N NaOH使pH为6.5)以750g离心5分钟；将沉淀物在蒸馏水中重新混悬至原体积并且在1小时内使用。将选择性5-脂氧化酶(5-lipoxtgenase)抑制剂齐留通(N-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-N-羟基脲；J.Pharmacol Exp Ther.1991；256：929-937)溶于Trappsol.TM.Histatek,Inc.(Seattle,Wash.)，得到肥大细胞脱粒抑制剂f-Met-Leu-Phe-Phe("HK-X")。
雌性BALB/c(6-8周龄)接受1次i.p.注射0.2ml(100ug)含有alum的OVA(J.ExpMed.1996；184：1483-1494)。用0.2ml i.p.在生理盐水中的氯胺酮(0.44mg/ml)/赛拉嗪(6.3mg/ml)麻醉小鼠，然后在不同的天分别接受鼻内(i.n.)剂量的在0.05ml生理盐水中的100ug OVA和i.n.剂量的在0.05ml生理盐水中的50ug OVA。使用两个对照组：第一组接受i.p.含alum的生理盐水和i.n.不含alum的生理盐水；第二组接受i.p.含alum的OVA、i.n.不含alum的OVA和单独的生理盐水。
获得气管和左肺(右肺可以如下所述用于支气管肺泡灌洗("BAL"))，在室温下在10％中性甲醛溶液中固定约15h。包埋在石蜡中后，将组织切成5-um的切片，用不同的染色或免疫标记处理。用Discombe嗜酸性粒细胞染色对用亚甲蓝复染色的细胞数量进行计数。通过形态测定法测定每单位气道面积(2,200um2)中的嗜酸性粒细胞数(J.Pathol.1992；166:395-404；Am Rev Respir Dis.1993；147:448-456)。用马森三色染色(Masson’strichrome staining)鉴定纤维化。通过下列染色方法鉴定气道粘液：亚甲蓝、苏木精和曙红、粘蛋白胭脂红、爱茜蓝、和爱茜蓝/过碘酸-希夫(PAS)反应(Troyer,H.,"Carbohydrates",Principles and Techniques of Histochemistry,Little,Brown andCompany,Boston,Mass.,1980：89-121；Sheehan,D.C.等人,"Carbohydrates",Theory andPractice of Histotechnology,Battle Press,Columbus,Ohio,1980:159-179)。将粘蛋白用粘蛋白胭脂红溶液染色；使用间胺黄(metanil yellow)复染色。用爱茜蓝pH 2.5染色酸性粘蛋白和硫酸化粘液物质；使用核固红复染色。通过爱茜蓝pH 2.5和PAS反应鉴定中性和酸性粘液物质。还通过形态测定法评价气道的粘液栓塞程度(0.5-0.8mm直径)。将被粘液阻塞的气道直径的百分比根据0至4+的半定量等级进行分类。由对方案设计盲性的个体进行组织学和形态测定分析。
第28天，生理盐水或OVA最后一次i.n.施用后24小时，可以如之前所述的那样(10,1958；192：364-368；J.Appl.Physiol.1988；64：2318-2323；J.Exp.Med.1996；184：1483-1494)通过体积描记方法体内测定小鼠对醋甲胆碱的静脉内输注的肺力学。
在主干支气管处扎紧左肺后，可以用0.4ml生理盐水灌洗右肺3次。使用血细胞计数器对来自合并的样品的0.05-ml等分试样的支气管肺泡灌洗(BAL)液细胞进行计数，将剩余的流体在4℃下以200g离心10分钟。可以将上清液贮存在70℃，直至进行类二十烷酸分析。在含有10％牛血清白蛋白("BSA")的生理盐水中重新混悬细胞沉淀物后，将BAL细胞在载玻片上涂片。为了染色嗜酸性粒细胞，用Discombe稀释流体(0.05％曙红和5％丙酮(体积/体积)在蒸馏水中的水溶液；J.Exp.Med.1970；131：1271-1287)将干燥的载玻片染色5-8分钟，用水冲洗0.5分钟，用0.07％亚甲蓝复染色2分钟。
尽管已经参照其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和替代为等效方案。此外，可以进行许多变型以使特定的情形、材料、物质的组合物、方法、一个或多个方法步骤适合于本发明的目标精神和范围。所有这类变型均在所附的权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式I化合物
或其药用盐，
其中:
A是选自以下的杂芳基：
吡啶基；
嘧啶基；
哒嗪基；和
吡嗪基；
B是选自以下的杂芳基：
噁唑基；
异噁唑基；
噻唑基；
异噻唑基；
吡咯基；
咪唑基；
吡唑基；
三唑基；
噁二唑基；
噻二唑基；
吡啶基；
嘧啶基；
吡嗪基；
哒嗪基；或
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；
或B是哌啶基；
m是：0；1；或2；
n是：0；或1；
p是：0；或1；
q是：0；或1；
R1是:
卤代；
R2是：
氢；
卤代；或
甲氧基；
R3是：
氢；
氰基；
C1-6烷基；或
卤代；
R4是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C2-6烯基；
氰基；
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
氧代；
羟基；
C1-6烷基亚磺酰基；
卤代；
R5是：
-(CRa1Ra2)p-NRbRc；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-SO2-Rd；
-(CRa1Ra2)p-NRb-(CHRc)q-C(O)-Re；
-(CRa1Ra2)p-CN；
-C2-6烯基-CN；
-(CRa1Ra2)p-Z；
-(CRa1Ra2)p-SO2-Z；
C1-6烷基磺亚氨酰氨基；或
C1-6烷基磺亚氨酰基C1-6烷基；
R6是：
C1-6烷基；
卤代；或
羟基；
R7是：
C1-6烷基；
C1-6烷氧基；
卤代；或
羟基；
Z是：
C3-6环烷基，其可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；
C1-6烷基-杂环基，其中所述杂环基是选自以下的四或五元杂环基：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或四氢噻吩基，其各自可以是未被取代的或被Rf取代一次或两次；或
C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；
p是：0；1；2；或3
q是：1；或2；
Ra1是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Ra2是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基；
或Ra1和Ra2可以一起形成＝CH2基团；
Rb是：
氢；
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；或
羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基部分可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rc是：
氢；或
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
Rd是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C3-6环烷基；
C3-6环烷基-C1-6烷基；
羟基C1-6烷基；或
NRbRc；
Re是：
C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
C1-6烷氧基；
羟基-C1-6烷基或；
羟基；或
NRbRc；且
Rf是：C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤代取代一次或多次；
卤代；
氧代；
氰基C1-6烷基；
羟基；
-CH2COOH；
羟基C1-6烷基；或
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
和其中所述化合物选自：
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氧杂环丁-3-醇；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲胺；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙胺；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基脲；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,2-二醇；
(S)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(R)-环丙基-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(1R)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2-二氟-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇
(1S)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-甲基磺酰基乙基]噁唑；
4-(异丙基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙腈；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
5-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]氨基甲酸乙酯；
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲烷磺酰胺；
2-甲基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]乙酰胺；
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]乙酰胺；
4-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1,1-二氟-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]乙酰胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙烷-1,3-二醇；
4-(1-乙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(1-环丙基磺酰基-1-甲基-乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-羟基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]丙酰胺；
N-甲基-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(E)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-烯腈；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2,2,2-三氟-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
(2R)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(2S)-2-羟基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙酰胺；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙胺；
2,2,2-三氟-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙基]乙胺；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]氨基甲酸乙酯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基氨基]乙酰胺；
(1R)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(1S)-2,2,2-三氟-1-[5-甲基-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]乙醇；
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[6-(甲基磺酰基甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]噁唑；
4-[(1R)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-[(1S)-1-环丙基磺酰基乙基]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-甲基-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]氧杂环丁-3-基]乙腈
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-1-[2-[6-[(氨基-甲基-氧代-λ6-硫烷亚基)氨基]-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-甲基-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-磺酰胺；
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]丙-2-醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
N-[(1S)-1-甲基-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-4-磺酰胺；
5-氯-4-(甲基磺酰基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
[5-(羟基甲基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲醇；
(2S)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(2R)-2-甲基-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]乙醇；
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-4-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-氯-4-(2-甲基磺酰基乙基)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-[[5-甲基-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙-2-醇；
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-3-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2R)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]环丁醇；
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]乙腈；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡啶-2-胺；
(2S)-2-羟基-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]丙酰胺；
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺；
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氮杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[6-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[3-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
N-(2-羟基乙基)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-6-甲基-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺；；
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1H-吡唑-3-基]甲醇；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-甲基-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-胺；
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙酰胺；
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙烷-1,2-二醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[3-甲基-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-胺；
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-甲基-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙醇；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]丙酰胺；
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]甲烷磺酰胺；
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
N-[4-甲基-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙酰胺；
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(1S,8R)-1-[6-[5-(环丙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸；
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]丙酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]丙烷-2-磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[5-(乙基磺酰基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[3-(异丙基磺酰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-2-吡啶基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]咪唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-噁二唑；
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-5-乙烯基-1,2,4-噁二唑；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲；
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊烷1,1-二氧化物；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1R)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[5-[(1S)-1-乙基磺酰基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-羟基-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
2-(2-甲基磺酰基乙基)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,3,4-噁二唑；
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2S)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(2R)-2-甲基磺酰基丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(氧杂环丁-3-基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(环丙基甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[2-(2-甲基磺酰基乙基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙酰胺；
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(环丙基甲基磺酰基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[5-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(6-甲基磺酰基-2-吡啶基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[1-(甲基磺酰基甲基)咪唑-4-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-乙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-异丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-环丙基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)-1-氧负离子基-嘧啶-1-鎓-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基亚磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-(3-甲基磺酰基-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1R)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[(1S)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,3-二醇；
(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-4-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(3-甲基磺酰基丙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-6-氯-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-[2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基]-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-((5R,8S)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉-3-基)-3,5-二氟苯酚；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[4-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
3-[4-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；和
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[[1-[4-甲基-6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
N,N-二甲基-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R,8R)-5-(3-氯-2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1R,8R)-5-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙腈；
2,2-二甲基-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙腈；
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙酰胺；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-λ6-硫烷；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[2-[3-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(氧杂环丁-3-基磺酰基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
亚氨基-甲基-氧代-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]甲基]-λ6-硫烷；
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基]乙基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[5-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
(1S,8R)-1-[5-溴-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[5-甲基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[5-甲氧基-2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁腈；
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]氧杂环丁-3-醇；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮；
2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈；
N-(3-氰基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈；
N-(5'-氰基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)甲烷磺酰胺；
1-(2-甲基磺酰基乙基)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-酮；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺；
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺；
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
(1R)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
N-[3-(羟基甲基)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(5R,8S)-3-(2,6-二氟-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-烯基磺酰基]乙醇；
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-[1,1-二氧代-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]硫杂环戊-3-基]乙酸；
1-甲基-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基磺酰基甲基]吡咯烷-2-酮；
[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]氧杂环丁-3-基]甲醇；
1-氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
1,1-二氟-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]嘧啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙烷-1,2-二醇；和
(5R,8S)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-(6-(3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉。
2.权利要求1的化合物，其选自:
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其选自:
(1S)-2-甲基-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙-1-醇；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙腈；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
2-甲基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲烷磺酰胺；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]氧杂环丁-3-基]乙腈；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-2-羟基-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]丙酰胺；
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]三唑-2-基]丙烷-1,2-二醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-3-基]甲基]甲烷磺酰胺；
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]乙酰胺；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]-2-羟基-丙酰胺；
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]乙烷-1,2-二醇；
(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸；
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲烷磺酰胺；
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氧杂环丁-3-醇；
2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈；
6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈；和
(5R,8S)-8-(2-(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其选自:
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙腈；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
2-甲基-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]噁唑-4-基]丙腈；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-1-[6-[1-(2-乙基磺酰基乙基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]吡唑-1-基]丁-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙-2-醇；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙腈；
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]氧杂环丁-3-基]乙腈；
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]吡嗪-2-基]-2-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺；
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺；
(2S)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-甲基-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]丙酰胺；
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]吡唑-1-基]乙酰胺；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[6-[1-(甲基磺酰基甲基)吡唑-4-基]吡嗪-2-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯；
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氨基]丙-2-醇；
(5R,8S)-8-(6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基噌啉；
2-氨基-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)嘧啶-2-基)烟腈；和
6'-氨基-6-((5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-桥亚甲基噌啉-8(5H)-基)-[2,3'-联吡啶]-5'-甲腈；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-1-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基)-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶-4-基]-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求4的化合物，其中所述化合物是N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-二氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲烷磺酰胺，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求2的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求2的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物和治疗惰性载体。
11.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、幼年关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、胆绞痛、肾绞痛、腹泻型肠易激综合征、肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化。
12.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物，其用于治疗或预防类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、幼年关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、胆绞痛、肾绞痛、腹泻型肠易激综合征、肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化。
13.根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、幼年关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、胆绞痛、肾绞痛、腹泻型肠易激综合征、肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化。
14.用于治疗疾病的方法，所述疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、幼年关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、胆绞痛、肾绞痛、腹泻型肠易激综合征、肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化，该方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-8中任何一项的化合物。
15.如上文所述的发明。
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