TW201713655A - 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

揭示式(I)化合物， □或其鹽，其中HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；且R1、R3及Rb在本文中定義。亦揭示使用此化合物作為IRAK4調節劑之方法及包含此化合物之醫藥組合物。此等化合物可用於治療、預防或減緩發炎疾病及自體免疫疾病或治療癌症。

Description

經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2015年6月24日申請之印度臨時專利申請案第1876/DEL/15號之益處，該臨時專利申請案全文併入本文中。
本發明大體上係關於適用作激酶抑制劑，包括調節IRAK-4之經雜芳基取代之胺基吡啶化合物。本文提供經雜芳基取代之胺基吡啶化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種根據本發明之化合物的醫藥組合物，其可用於治療與激酶調節相關之病狀；及抑制哺乳動物中包括IRAK-4之激酶之活性的方法。
鐸(Toll)/IL-1受體家族成員為發炎及宿主抗性之重要調節劑。鐸樣受體(TLR)家族識別來源於包括細菌、真菌、寄生蟲及病毒之感染性生物體之分子模式(Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11：373-384(2010)中評述)。配位體結合於受體誘發銜接分子二聚及募集至受體中保守細胞質基元，稱為鐸/IL-1受體(TIR)結構域。除TLR3之外，所有TLR均募集銜接分子MyD88。IL-1受體家族亦含有細胞質TIR基元且在配位體結合時募集MyD88(Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10：89-102(2010)中評述)。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之IRAK家族之成員經由與MyD88相互作用而募集至受體。該家族由四個成員組成。若干條證據表明IRAK4在起始經由MyD88依賴性TLR及IL-1R家族成員之信號傳導中起關鍵及非多餘之作用。結構資料證實IRAK4直接與MyD88相互作用且隨後將IRAK1或IRAK2募集至受體複合物以促進下游信號傳導(Lin,S.等人，Nature,465：885-890(2010))。IRAK4直接使IRAK1磷酸化以促進下游信號傳導至E3泛素接合酶TRAF6，從而活化絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1，隨後活化NFκB路徑及MAPK級聯(Flannery,S.等人，Biochem.Pharmacol.,80：1981-1991(2010))。鑑別缺乏IRAK4表現之人類患者之子集(Picard,C.等人，Science,299：2076-2079(2003))。來自此等患者之細胞無法對除TLR3之外的所有TLR促效劑以及IL-1家族成員(包括IL-1 β及IL-18)起反應(Ku,C.等人，J.Exp.Med.,204：2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4缺失引起IL-1、IL-18及除TLR3之外的所有TLR依賴性反應嚴重阻斷(Suzuki,N.等人，Nature,416：750-754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A.等人，J.Immunol.,163：978-984(1999)；Swantek,J.L.等人，J.Immunol.,164：4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.,284：10367-10375(2009))之缺失引起信號傳導部分喪失。此外，IRAK4為已展示激酶活性為起始信號傳導所需之IRAK家族之唯一成員。小鼠基因組中野生型IRAK4經激酶不活化突變體(KDKI)替換削弱經由所有MyD88依賴性受體(包括IL-1、IL-18及除TLR3之外的所有TLR)之信號傳導(Koziczak-Holbro,M.等人，J.Biol.Chem.,282：13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人，J.Exp.Med.,204：1013-1024(2007)；及Fraczek,J.等人，J.Biol.Chem.,283：31697-31705(2008))。
與野生型動物相比，IRAK4 KDKI小鼠展示多發性硬化症(Staschke,K.A.等人，J.Immunol.,183：568-577(2009))、類風濕性關節 炎(Koziczak-Holbro,M.等人，Arthritis Rheum.,60：1661-1671(2009))、動脈粥樣硬化(Kim,T.W.等人，J.Immunol.,186：2871-2880(2011)及Rekhter,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,367：642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y.等人，Circulation,120：1401-1414(2009))之小鼠模型中疾病嚴重程度大大降低。如所描述，IRAK4抑制劑將阻斷所有MyD88依賴性信號傳導。已展示MyD88依賴性TLR參與多發性硬化症、類風濕性關節炎、心血管疾病、代謝症候群、敗血症、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、自體免疫性葡萄膜炎、哮喘、過敏、I型糖尿病及同種異體移植排斥之發病機制(Keogh,B.等人，Trends Pharmacol.Sci.,32：435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108：1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人，Mediators Inflamm.,Article ID 498980(2010),doi：10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人，J.Heart Lung Transplant.,24：1721-1729(2005)；及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16：1583-1597(2010))。已鑑別對IRAK4抑制敏感之彌漫性大B細胞淋巴瘤中致癌活性MyD88突變(Ngo,V.N.等人，Nature,470：115-121(2011))。全基因組定序亦鑑別出與慢性淋巴性白血病相關之MyD88突變，表明IRAK4抑制劑亦可用於治療白血病(Puente,X.S.等人，Nature,475：101-105(2011))。
除阻斷TLR信號傳導之外，IRAK4抑制劑亦將阻斷藉由IL-1家族之成員的信號傳導。已展示IL-1之中和有效於多種疾病，包括痛風；痛風性關節炎；2型糖尿病；自體發炎性疾病，包括隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人斯蒂爾氏病(adult onset stills)；全身性幼年特發性關節炎；中風；移植物抗宿主病(GVHD)；鬱積型多發性骨髓瘤；復發性心包炎；骨關節炎；肺氣腫(Dinarello,C.A.,Eur.J. Immunol.,41：1203-1217(2011)及Couillin,I.等人，J.Immunol.,183：8195-8202(2009))。在阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之小鼠模型中，IL-1受體之阻斷改善認知缺陷、減毒τ病及減少β-澱粉狀蛋白之寡聚體形成(Kitazawa,M.等人，J.Immunol.,187：6539-6549(2011))。IL-1亦展示與適應性免疫極為相關，驅動TH17效應T細胞子集之分化(Chung,Y.等人，Immunity,30：576-587(2009))。因此，預測IRAK4抑制劑有效於TH17相關疾病，包括多發性硬化症、牛皮癬、發炎性腸病、自體免疫性葡萄膜炎及類風濕性關節炎(Wilke,C.M.等人，Trends Immunol.,32：603-661(2011))。
WO2013/106612、WO2013/106614、WO2013/106641、WO2014/074657及WO2014/074675揭示適用作激酶抑制劑，包括調節IRAK4之經取代之吡啶基化合物。
考慮到可得益於涉及調節蛋白激酶之治療的病狀，顯然能夠調節例如IRAK-4之蛋白激酶的新化合物及使用此等化合物之方法可為各種患者提供實質性治療益處。
本發明係關於一種新類別之經雜芳基取代之胺基吡啶化合物，發現其為包括IRAK-4之蛋白激酶之有效抑制劑。提供此等化合物以適用作具有合乎需要之穩定性、生物可用性、治療指數及對可用藥性而言重要之毒性值的藥劑。
本發明提供式(I)化合物，其適用作IRAK-4之抑制劑，且可用於治療增生性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病及發炎疾病，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種抑制IRAK-4之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種用於治療增生性疾病、代謝疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病及發炎疾病之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
一個實施例提供一種用於治療發炎疾病及自體免疫疾病之方法，其中發炎疾病之治療更佳。詳言之，發炎疾病及自體免疫疾病包括(但不限於)克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、牛皮癬、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人斯蒂爾氏病、全身性幼年特發性關節炎、多發性硬化症、神經病性疼痛、痛風及痛風性關節炎。
一個實施例提供一種治療痛風及痛風性關節炎之方法。
一種替代性較佳實施例為一種用於治療代謝疾病，包括2型糖尿病及動脈粥樣硬化之方法。
一個實施例提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其係用於療法中。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其係用於製造供治療癌 症用之藥物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間物。
本發明之此等及其他特徵將隨本發明之繼續而展開闡述。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-4羥基烷基)、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)經1至4個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6烷基：F、-CN、-OH、-OCH3、-OCD3、-NHC(O)(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)及C1-2氟烷氧基；(ii)-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基 及-S(O)2NH2之取代基取代；(iii)經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代的C4-6環烷基：-OH、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)及-NHC(O)(C1-4羥基烷基)；(iv)各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基：C1-4羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C1-6羥基-氟烷基)；或(v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；各Ry獨立地為H、F或-OH；且R3為：(i)C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、C1-4氟烷基、-CH2(C3-6環烷基)、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、 嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的苯基：F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)。
一個實施例提供至少一種式(I)化合物或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-4羥基烷基)、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)經1至4個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6烷基：F、-OH、-OCH3及-OCD3；(ii)-(CRyRy)1-3Rx或-(CH3)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基及-S(O)2NH2；(iii)經C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)或-NHC(O)(C1-4羥基烷基)取代之C4-6環烷基；(iv)四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C1-6羥基-氟烷基)；或 (v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；各Ry獨立地為H、F或-OH；且R3為：(i)C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.1]庚基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的苯基：F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CHF2、-OCH3、環丙基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基； R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2F、-CH2CH2C(CH3)2CN、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CHFC(CH3)2OCHF2或-CH2CH2CH2S(O)2CH3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(吡啶基)、-CH2CH2(噻吩基)、-CH2CH2(羥基環戊基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)、-CH2CH2(二羥基甲基環己基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-CH2CHF(哌啶基)或-CH2CHF(二甲基四氫哌喃基)；(iii)經-OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(iv)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；且R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH(CH3)F、-CH2CH2CHFCH3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、- CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2F、-OCH3及-OCH(CH3)2；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、C3-4環烷基、-S(O)2CH3、二氟環丁基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、環丙基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OCD3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、- CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)或-CH2CH2(二羥基甲基環己基)；(iii)經-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(iv)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(經基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基；或 (iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，各經0至2個Rb取代；且R1、R3及Rb如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中HET為經Cl或-CN取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基或吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基。亦包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為經0至2個Rb取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基；各Rb獨立地為H、F、Cl、-CN、-NH2或環丙基；R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CH2C(CH3)2CN、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OCHF2、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CH2CH2S(O)2CH3或-CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH3(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)或-CH2CH2(二羥基甲基環己基)；(iii)經-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；且R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH(CH3)F、-CH2CHFCH2CH3、-CH2CH2CHFCH3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、- CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基；或(iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3及-C(O)CH2CF3之取代基取代的苯基。此實施例中包括如下化合物，其中Rb為H、Cl或-CN。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CHFC(CH3)2OH。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為經0至2個Rb取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基；各Rb獨立地為H、F、Cl、-CN、-NH2或環丙基；R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OCD3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基、甲氧基環己基)或-CH2CH2(二羥基甲基環己基)；(iii)經-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；且R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、- CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2：(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基；或(iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3及-C(O)CH2CF3之取代基取代的苯基。此實施例中包括如下化合物，其中Rb為H、Cl或-CN。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CHFC(CH3)2OH。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為經0至1個Rb取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基；Rb為H、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CHF2、-OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH或羥基吡咯啶基；R1為(i)-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH或-CH2CHFC(CH3)2F；(ii)經-OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3或-NHC(O)OCH3取代之環己基；或(iii)-CH2CH2(吡啶基)、-CH2CH2(噻吩基)、-CH2CH2(羥基環戊基)、-CH2CHF(哌啶基)、-CH2CHF(二甲基四氫哌喃基)或-CH2CH2CH2(咪唑基)；且R3為(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CHF2、- CH2CH2CF3、-CH(CH3)CH2F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2OH或-CH2C(CH3)2OH；(ii)經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：H、-CH3、-OCH3、-C(CH3)2OH及-C(CH3)2F；或(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、環丙基、環丁基、二氟環丁基及氟嘧啶基。此實施例中包括如下化合物，其中R1為-CH2CHFC(CH3)2OH。亦包括如下化合物，其中R3為經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代的-CH(CH3)2、氧雜環丁烷基或吡唑基：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2F、-CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、環丙基、環丁基、二氟環丁基及氟嘧啶基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為經0至1個Rb取代之咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基；Rb為H、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH或羥基吡咯啶基；R1為經-C(CH3)2OH取代之-CH2CH2C(CH3)2OH或環己基；且R3為-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、環丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或羥基四氫呋喃基。此實施例中包括如下化合物，其中R1為-CH2CHFC(CH3)2OH。亦包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2或氧雜環丁烷基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為選自噁唑基及吡唑基之雜芳基，各經0至2個Rb取代；且R1、R3及Rb如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中HET為經氰基苯基或吡啶 基取代之噁唑基或吡唑基。亦包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為經1至4個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6烷基：F、-CN、-OH、-OCH3、-OCD3、-NHC(O)(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)及C1-2氟烷氧基；且HET及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為經1至4個獨立地選自以下各基之取代基取代的C4-6烷基：F、-CN、-OH、-OCH3及-OCD3；及如下化合物，其中R1為經1至4個獨立地選自以下各基之取代基取代的戊基：F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCD3及-S(O)2CH3。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2CN、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH2CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CHFC(CH2OH)2OH、-CH2CHFC(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CHFC(CH3)2OCHF2及-CH2CHFC(CH3)2OH。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為經1至4個獨立地選自F、-OH、-OCH3及-OCD3之取代基取代的C3-6烷基；且HET及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為經1至4個獨立地選自F、-OH、-OCH3及-OCD3之取代基取代的C4-6烷基；及如下化合物，其中R1為經1至4個獨立地選自F、-OH、-OCH3及-OCD3之取代基取代的戊基。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OCD3。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、吡啶基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基及- S(O)2NH2；且HET、R3及Ry如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-2C(O)Rx；或如下化合物，其中R1為-(CRyRy)3Rx或-(CH2)2C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、-CH3、-OCH3及-S(O)2NH2。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2(二羥基甲基環己基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)、-CH2CHF(二甲基四氫哌喃基)、-CH2CHF(哌啶基)、-CH2CHF(二甲基四氫哌喃基)、-CH2CH2(噻吩基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-CH2CH2(吡啶基)或-CH2CH2(羥基環戊基)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基及-S(O)2NH2；且HET、R3及Ry如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為-(CRyRy)1-2Rx或-(CH2)1-2C(O)Rx；或如下化合物，其中R1為-(CRyRy)2Rx或-(CH2)2C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、Cl、-OH、-CH3、-OCH3及-S(O)2NH2。亦包括如下化合物，其中R1為-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)或-CH2CH2(二羥基甲基環己基)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為經-OH、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、- C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)或-NHC(O)(C1-4羥基烷基)取代之C4-6環烷基；且HET及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為經-OH、C2-4羥基烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)2-3OCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-4環烷基)、-NHC(O)(C1-2烷基)或-NHC(O)(C2-4羥基烷基)取代之C5-6環烷基；及如下化合物，其中R1為經C2-4羥基烷基、C1-2烷氧基、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-4環烷基)、-NHC(O)(C1-2烷基)或-NHC(O)(C2-4羥基烷基)取代之環己基。亦包括如下化合物，其中R1為經-OH、-C(CH3)2OH、C1-2烷氧基、-C(CH3)2OCH3、-N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為經C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)或-NHC(O)(C1-4羥基烷基)取代之C4-6環烷基；且HET及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為經C2-4羥基烷基、C1-2烷氧基、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-4環烷基)、-NHC(O)(C1-2烷基)或-NHC(O)(C2-4羥基烷基)取代之C5-6環烷基；及如下化合物，其中R1為經C2-4羥基烷基、C1-2烷氧基、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C3-4環烷基)、-NHC(O)(C1-2烷基)或-NHC(O)(C2-4羥基烷基)取代之環己基。亦包括如下化合物，其中R1為經-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R1為四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑 基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：C1-4羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C1-6羥基-氟烷基)；且HET及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R1為四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基或哌嗪基，各經0至1個選自以下各基之取代基取代：C1-2羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-2烷基)、-CH2C(O)NH(C3-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C3-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C3-6羥基-氟烷基)；及如下化合物，其中R1為吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0至1個選自以下各基之取代基取代：C1-2羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-2烷基)、-CH2C(O)NH(C3-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C3-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C3-6羥基-氟烷基)。此實施例中亦包括如下化合物，其中R1為哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為C2-4烷基、C2-4氟烷基或C3-5羥基烷基；或如下化合物，其中R3為-(CH2)1-2Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-5環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0或1個選自-OH及-CH3之取代基取代。此實施例中亦包括如下化合物，其中R3為-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、- CH2CHFCH2CH3、-CH2CH2CHFCH3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為C2-4烷基、C2-4氟烷基或C3-5羥基烷基；或如下化合物，其中R3為-(CH2)1-2Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-5環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0或1個選自-OH及-CH3之取代基取代。此實施例中亦包括如下化合物，其中R3為-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、- C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基及C1-3烷氧基。亦包括如下化合物，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2F、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟烷基、C1-2羥基烷基及C1-3烷氧基。亦包括如下化合物，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、C1-4氟烷基、-CH2(C3-6環烷基)、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下各 基之取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-2羥基烷基、C1-4氟烷基、-(CH2)1-3OCH3、-CH2(C3-4環烷基)、-C(O)(C1-2氟烷基)、-S(O)2(C1-2烷基)、C3-6環烷基、C4-6氟環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基。亦包括如下化合物，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、-CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2C(CH3)2F、-C(O)CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、-S(O)CH3、環丙基、環丁基、二氟環丁基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.1]庚基，各經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.1]庚基，各經0或1個選自以下各基之取代基取代：F、-OH、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2氟烷基、-C(O)(C1-2氟烷基)、-S(O)2(C1-2烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基。亦包括如下化合物，其中R3為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻 唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為經0至3個獨立地選自以下各基之取代基取代的苯基：F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；且HET及R1如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為經0至2個或1至2個獨立地選自F、Cl、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。亦包括如下化合物，其中R3為經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中該化合物係選自：(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(1)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺(2)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(3及4)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(5)；N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺(6)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(7)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(8)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3,4-二羥基-3-(羥基甲基)丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(9)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(1-(2-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(10)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N- ((1R,4R)-4-甲氧基環己基)菸醯胺(11)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(12)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(13及14)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(15及16)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-氟-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(17)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(18及19)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(20)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(21)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(22)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(23)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(24)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(25)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(4-胺磺醯基苯乙基)菸醯胺(26)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(27)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(28)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(29)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(30)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(31)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)胺基)菸醯胺(32)；(R)-4-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(33)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)菸醯胺(34)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3-氰基-2-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(35)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(36)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(37)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(38)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(39)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(40)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(41)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(42)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(43)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(44)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(1-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)菸醯胺(45)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(46)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(47)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基 -3-甲基丁基)-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(48)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1S,4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(49)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3S)-3-(2-羥基丙-2-基)環戊基)胺基)菸醯胺(50)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)菸醯胺(51)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(52)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(53及54)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1,4-二羥基-4-甲基環己基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(55)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(56)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-三氘甲氧基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(57)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)菸醯胺(58)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)胺基)菸醯胺(59)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(60)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-氟丙基)胺基)菸醯胺(61)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)菸醯胺(62)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-側氧基-2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)菸醯胺(63)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)菸醯胺(64)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(65)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(66)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環戊基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-用基丁基)菸醯胺(67)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)菸醯胺(68)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(69及70)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(71)；(R)-4-(第三丁基胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(72)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)胺基)菸醯胺(73)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)菸醯胺(74)；(R)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(75及76)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(77)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(78)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-羥基-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(79)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺(80)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-羥基丁基)胺基)菸醯胺(81)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-羥基丁基)胺基)菸醯胺(82)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(83及84)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(85)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基- 3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(86)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(87)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(88)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(89)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(90)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(91)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(92)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(93)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(94)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(95)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(96)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(97)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(98)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(99)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)菸醯胺(100)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)菸醯胺(101)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(102)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基 丁基)-4-((2-羥基環戊基)胺基)菸醯胺(103)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(104)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,2S)-2-氟環戊基)胺基)菸醯胺(105)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-氟丁-2-基)胺基)菸醯胺(106)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-2-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(107)；6-(6-氰基-6H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基)胺基)菸醯胺(108)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(109)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)菸醯胺(110)；(R)-4-((3-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(111)；(R)-4-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(112)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)菸醯胺(113)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(114)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(115)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(116及117)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(118)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(119)；6- (6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(120)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(121)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(122及123)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(124)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-羥基丁基)胺基)菸醯胺(125)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(126)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺(127)；(R)-6-(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(128)；(R)-6-(5-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(129)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(130)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(131)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(132)；N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(133)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(134)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(135)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(136)；(S)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(137)； (R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(138)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(139)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(140)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(141)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(142)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(143)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(144)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(145)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(146)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(147)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(148)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(149)；(R)-6-(6-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(150)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(151)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(152)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(153)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(154)； (R)-6-(2-(3-氰基苯基)噁唑-5-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(155)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸醯胺(156)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(157)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-氟丁基)胺基)菸醯胺(158)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(159)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟丁基)胺基)菸醯胺(160)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(161)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(162)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(163)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-羥基丙基)胺基)菸醯胺(164)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-甲氧基環己基)胺基)菸醯胺(165)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(166)；(R)-N-(3-乙醯胺基丁基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(167)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(3-(甲基磺醯基)丙基)菸醯胺(168)；N-(3-氰基-3-甲基丁基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(169)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(170)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(171)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺 (172)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(173)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)菸醯胺(174)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(175)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(176)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(177)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(178)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(179)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(180)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(181)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3--基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(182)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(183)；(R)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(184)；(R)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(185)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(186)；(R)-4-(第三丁基胺基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(187)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(188)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(189)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺 基)菸醯胺(190)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(191)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3,3-二甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(192)；(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]噠嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(193)；(S)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(194)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(195)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-甲氧基環己基)胺基)菸醯胺(196)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-2-(哌啶-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(197)；(S)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺(198)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環丁基)胺基)菸醯胺(199)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)胺基)菸醯胺(200)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(201)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(202)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(203)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(204)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(205)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(206)；(S)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺 基)菸醯胺(207)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(208)；(S)-6-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(209)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(210)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(211)；(S)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-氟咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(212)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)菸醯胺(213)；N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(214)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(4-(二甲基胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(215)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)菸醯胺(216)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(1-羥基環戊基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(217)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(218)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(219)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(220)；(S)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-氟丙-2-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(221)；(R)-6-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(222)；((1r,4r)-4-(6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(223)；((1r,4r)-4-(6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(224)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸 醯胺(225)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(226)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(227)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(228)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(229)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(230)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(231)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(232)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(233)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(234)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(235)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(236)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(237)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(238)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(239)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基)菸醯胺(240)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(241)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(242)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(243)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(244)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(245)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(246)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(247)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(248)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(249)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(250)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(251)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸醯胺(252)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(253)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)菸醯胺(254)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(255)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(256)；((1r,4r)-4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(257)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(258)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(259)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(260)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(261)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(262)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(263)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)菸醯胺(264)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(265)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(266)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(267)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(268)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(269)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(270)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠 嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(271)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(272)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(273)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(274)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(275)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(276)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(277)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(278)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(279)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(280)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(281)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(282)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(283)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(284)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(285)； 6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環已基)菸醯胺(286)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(287)；及6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(288)。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.1μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.050μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.025μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.015μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.01μM之式(I)化合物。
定義
一般技術者在閱讀以下實施方式後可更容易地理解本發明之特徵及優勢。應瞭解，在單獨實施例之情形下，為清楚起見上文及下文所描述之本發明之某些特徵亦可組合形成單一實施例。相反地，為簡潔起見描述於單一實施例之情形下的本發明之各種特徵亦可組合形成其子組合。本文中鑑別為例示性或較佳之實施例意欲為說明性的且不具限制性。
除非本文中另有具體陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a)」及「一(an)」可指一個，或一或多個。
如本文所用，短語「化合物」係指至少一種化合物。舉例而言，式(I)化合物包括式(I)化合物及兩種或超過兩種式(I)化合物。
除非另外指示，否則假定具有不飽和價數之任何雜原子具有足以使價數飽和之氫原子。
本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述的定義。
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適用於該等術語，因為其單獨地或作為較大群組之一部分用於整個本說明書中(除非在特定情況下以其他方式加以限制)。
在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
根據此項技術中使用之協定，
在本文中結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文所用，術語「烷基」係指含有例如1至12個碳原子，1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字以下標形式出現在符號「C」後時，下標更明確地定義特定基團可含有之碳原子數目。舉例而言，「C1-6烷基」指示具有一至六個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文所用，術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-4氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基之代表性實例包括(但不限於)-CF3及-CH2CF3。
術語「羥基烷基」包括經一或多個羥基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基烷基」包括-CH2OH、-CH2CH2OH及C1-4羥 基烷基。
術語「羥基-氟烷基」包括經一或多個羥基及一或多個氟原子取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基-氟烷基」包括-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH及C1-4羥基-氟烷基。
如本文所用，術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子，衍生自非芳族單環或多環烴分子之基團。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當數字以下標形式出現在符號「C」後時，下標更明確地定義特定環烷基可含有之碳原子之數目。舉例而言，「C3-6環烷基」指示具有三至六個碳原子之環烷基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧原子連接於母分子部分之烷基，例如甲氧基(-OCH3)。舉例而言，「C1-3烷氧基」表示具有一至三個碳原子之烷氧基。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾提供呈非晶形固體狀之式(I)化合物。
應進一步瞭解式(I)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」意謂式(I)化合物與一或多個溶劑分子(無論有機還是無機)之物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。示例性溶劑合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶合方法為此項技術中已知。
前藥之各種形式為此項技術中熟知且描述於以下中：a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press,1996)；b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard等人，第5章，第113-191頁(Harwood Academic Publishers,1991)；及d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa及Joachim M.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化以獲得含有以重量計量等於或大於99%之式(I)化合物之組合物(「實質上純」)，其隨後如本文所描述使用或調配。本文中亦涵蓋此類「實質上純」式(I)化合物作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固，在自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑後仍然存在之化合物。本發明意欲體現穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括有效用作IRAK4抑制劑或有效治療或預防自體免疫及/或發炎疾病病況，諸如多發性硬化症及類風濕性關節炎或有效治療癌症之單獨本發明化合物的量或所主張之化合物之組合的量或與其他活性成分組合之本發明化合物的量。
如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其產生；及/或(c)緩解該疾病病況，亦即使疾病病況消退。
本發明之化合物意欲包括本發明化合物中存在之原子之所有同 位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記之試劑代替原來使用之未經標記之試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基，諸如-CD3。
效用
本發明之化合物調節激酶活性，包括調節IRAK-4。可藉由本發明化合物調節之其他類型之激酶活性包括(但不限於)Pelle/IRAK家族及其突變體。
因此，式(I)化合物可用於治療與調節激酶活性，且尤其選擇性抑制IRAK-4活性或抑制IRAK及其他Pelle家族激酶相關之病狀。此類病狀包括其中細胞因子含量由於細胞內信號傳導而調節之TLR/IL-1家族受體相關疾病。此外，式(I)化合物對IRAK-4活性具有有利選擇性，較佳至少20倍至超過1,000倍更大選擇性。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其產生；及/或(c)實現症狀或疾病病況之全部或部分減少，及/或緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。
考慮到式(I)化合物作為IRAK-4選擇性抑制劑之活性，其可用於治療TLR/IL-1家族受體相關疾病，但不限於發炎疾病，例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病；自體免疫疾病，例如格雷夫斯氏病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎疾病，包 括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂爾氏病、全身性幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨骼病症，諸如骨骼再吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆、多發性骨髓瘤相關之骨骼病症；增生性病症，諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，諸如血管生成病症，包括實體腫瘤、眼血管再生及嬰兒血管瘤；感染性疾病，諸如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病(Shigellosis)；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦缺血或由外傷性損傷引起之神經退化性疾病；腫瘤及病毒性疾病，分別諸如轉移性黑色素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更特定而言，可用本發明化合物治療之特定病狀或疾病包括(但不限於)胰臟炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白細胞減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病體質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β-細胞疾病；特徵為大規模嗜中性白血球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、大腦瘧疾、慢性肺部發炎疾病、矽肺病、肺部類肉瘤病、骨骼再吸收疾病、同種異體移植排斥、由感染引起之發熱及肌痛、繼發於感染之惡病體質、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流感、骨質疏鬆、骨關節炎、急性骨髓性白血 病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡堡氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由外傷性損傷引起之神經退化性疾病；血管生成病症，包括實體腫瘤、眼血管再生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性病及疱疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中缺血、器官低氧、血管增生、心肌及腎再灌注損傷、血栓、心肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合成酶-2相關之病狀及尋常天疱瘡。較佳治療方法為其中病狀選自克羅恩氏、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及尋常天疱瘡之彼等方法。或者較佳治療方法為其中病狀選自包括由中風產生之腦缺血再灌注損傷及由心肌梗塞產生之心臟缺血再灌注損傷的缺血再灌注損傷之彼等方法。另一較佳治療方法為其中病狀為多發性骨髓瘤之治療方法。
在一個實施例中，式(I)化合物可用於治療癌症，包括瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、皮膚彌漫性大B細胞淋巴瘤及原發性CNS淋巴瘤。
另外，本發明之激酶抑制劑抑制諸如前列腺素內過氧化物合成酶-2(PGHS-2)(亦稱為環加氧酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趨化因子)之誘導性促炎性蛋白質之表現。因此，其他IRAK-4相關病狀包括水腫、痛覺喪失、發熱及疼痛，諸如神經肌肉疼痛、頭痛、由癌症引起之疼痛、牙痛及關節炎疼痛。本發明化合物亦可用於治療獸醫學病毒感染，諸如慢病毒感染，包括(但不限於)馬傳染性貧血病毒；或逆轉錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫 缺陷病毒。
當本文使用術語「IRAK-4相關病狀」或「IRAK-4相關疾病或病症」時，各意欲涵蓋所有以上鑑別之病狀，如同詳細重複一樣，以及受IRAK-4激酶活性影響之任何其他病狀。
本發明因此提供用於治療此類病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括當單獨或組合投與時有效抑制IRAK-4及/或治療疾病之本發明化合物之量。
治療IRAK-4激酶相關病狀之方法可包含投與單獨或彼此組合及/或與可用於治療此類病狀之其他適合治療劑組合投與式(I)化合物。因此，「治療有效量」亦意欲包括有效抑制IRAK-4及/或治療與IRAK-4相關之疾病的所主張化合物之組合之量。
示例性此類其他治療劑包括皮質類固醇、洛利普南(rolipram)、鈣磷酸蛋白、遏制細胞因子之消炎藥(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧斯匹胍素(deoxyspergualin，DSG)；非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；類固醇，諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，諸如阿巴卡韋(abacavir)；抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine)；細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
當與本發明化合物組合使用時，上述其他治療劑可例如以 Physicians' Desk Reference(PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式測定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在本發明化合物投與之前、同時或之後投與。本發明亦提供能夠治療IRAK-4激酶相關病狀，包括如上所述之TLR及IL-1家族受體介導之疾病的醫藥組合物。
本發明組合物可含有如上文所描述之其他治療劑且可例如根據諸如醫藥調配領域中熟知之彼等技術的技術，藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及對於所需投與模式適當之類型之醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指用於將生物活性劑傳遞至動物，尤其哺乳動物之技術中普遍接受之介質。醫藥學上可接受之載劑根據一般技術者知道之許多因素調配。此等因素包括(但不限於)所調配之活性劑的類型及性質；投與含該試劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性與非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑可包括除活性劑以外之多種不同成分及添加劑，此類其他成分出於一般技術者熟知之多種原因包括於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。適合的醫藥學上可接受之載劑之描述及涉及其選擇之因素可見於多種容易獲得之來源中，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)，其以全文引用之方式併入本文中。
根據式(I)之化合物可藉由適用於待治療病狀之任何手段投與，可視定點治療之需要或待傳遞之式(I)化合物之量而定。
本發明內亦包涵包含式(I)化合物及一或多種無毒之醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及 (若需要)其他活性成分之一類醫藥組合物。式(I)化合物可藉由任何適合之途徑投與，較佳呈適於此類途徑之醫藥組合物形式且呈預期治療有效之劑量。本發明之化合物及組合物可以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式例如經口，經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有額外組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)。載劑混合物可填充至明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可例如以口服劑型或輸注形式投與。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可以包含約0.1至1000mg，較佳約0.25至250mg，且更佳約0.5至100mg範圍內之量之活性成分的錠劑或膠囊形式提供。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病狀及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法確定。
本文中涵蓋之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合之口服製劑經口傳遞。例示性口服製劑包括(但不限於)例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性及油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿劑及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知之任何方法製備以便製造意欲經口投與之醫藥組合物。為提供醫藥學上適口之製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之試劑。
錠劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造錠劑的無毒之醫藥學上可接受之賦形劑混合來製備。例示性賦形劑包括(但不限於)例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣 及磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯基-吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可無包衣，或藉由已知技術包覆包衣以掩蓋不良口味藥物之不佳味道，或延緩活性成分在胃腸道中崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味道掩蔽物質包括(但不限於)羥丙基-甲基纖維素及羥丙基-纖維素。例示性延時物質包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土)混合來製備。
軟明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)及至少一種油類介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備。
水性懸浮液可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合來製備。適用於製造水性懸浮液之示例性賦形劑包括(但不限於)例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、褐藻酸鈉、褐藻酸、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基-氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油及椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為提供適口之油性懸浮液，可將至少一種上文已描述之甜味劑及/或至少一種調味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。
可分散散劑及顆粒劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種分散劑及/或濕潤劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑混合來製備。適合分散劑、濕潤劑及懸浮劑如上文已描述。示例性防腐劑包括(但不限於)例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。另外，可分散散劑及顆粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)例如甜味劑、調味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物之乳液可例如製備成水包油乳液。包含式(I)化合物之乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。油相可由例如以下各者(但不限於)提供：植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟及其混合物。雖然該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。適合乳化劑包括(但不限於)例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油及脂肪兩者。總之，有或無穩定劑之乳化劑構成所謂乳化蠟，且蠟連同油及脂肪構成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳劑亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、 鯨蠟硬脂醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯或此項技術中所熟知之其他物質。
式(I)化合物亦可例如經由任何醫藥學上可接受且適合之可注射形式靜脈內、皮下及/或肌內傳遞。示例性可注射形式包括(但不限於)例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，該等媒劑及溶劑為諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可自無菌散劑或顆粒劑，使用針對用於經口投與之調配物所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中完全且廣泛已知。活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理鹽水、右旋糖或水)或具有環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下製備：1)使至少一種式(I)化合物溶解於油相，諸如大豆油與卵磷脂之混合物中；2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合；及3)處理組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉 例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如1,3-丁二醇製備；且無菌油性懸浮液可用無菌無毒可接受之溶劑或懸浮介質，諸如無菌不揮發性油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(諸如油酸)製備。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型之界面活性劑，諸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界面活性劑(BASF))或其他類似聚合物傳遞基質；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解液，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他溶解衍生物亦可有利地用於增強本文所描述之式之化合物的傳遞。
本發明之醫藥活性化合物可根據藥劑學習知方法進行加工以產生用於向包括人類及其他哺乳動物之患者投與之藥劑。醫藥組合物可經受諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
所投與之化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病狀之給藥方案視多種因素而定，該等因素包括個體之壽命、體重、 性別、醫學病狀；疾病類型；疾病嚴重程度；投與途徑及頻率；及所採用之特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可常規地使用標準方法確定。約0.001至100mg/kg體重，較佳約0.0025與約50mg/kg體重之間且最佳約0.005至10mg/kg體重之間的日劑量可為適當的。日劑量可以每天一至四次劑量投與。其他給藥時程包括每週一劑及每兩天週期一劑。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適於所指示之投與途徑之佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合且隨後經製錠或囊封以便於投與。此類膠囊或錠劑可含有如活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液中可提供之控制釋放調配物。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物且視情況包含選自任何醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之其他試劑。本發明之替代組合物包含本文所描述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；以及(c)闡述醫藥組合物可用於治療心血管病症、多尿症及/或尿鈉排泄之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書闡述醫藥組合物可與治療心血管病症、多尿症及/或尿鈉排泄之第二治療劑組合使用(如上文所定義)。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於該第二容器中，且組分(c)位於第二容器中或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將物品保 持於其邊界內。
第一容器為用於固持醫藥組合物之容器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製劑)或用於製造、固持、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。
第二容器為用於固持第一容器及視情況存在之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經膠帶、膠、釘或另一附接方法與第一容器之外部物理附接，或其可留在第二容器內部而不藉助於附接於第一容器之任何物理方式。或者，藥品說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器外部上時，藥品說明書較佳經膠帶、膠、釘或另一附接方法物理附接。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附接。
藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標註、標籤、標記物或其他書寫紙片。所述資訊通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已審批用於之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可自上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成所需資訊(例如印刷或塗覆)之可印刷材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、膠黏紙或塑膠)。
製備方法
本發明之化合物可以熟習此項有機合成技術者熟知之多種方法製備。本發明之化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變體合成。較佳方法包括(但不限於)下述彼等方法。本文所述之所有參考文獻均以全文引用的 方式併入本文中。
此章節中描述之反應及技術在適於所採用之試劑及材料之溶劑中進行且適合於所實現之轉化。另外，在下述合成方法之描述中，應瞭解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇為熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應物相容。熟習此項技術者將顯而易知對與反應條件相容之取代基的此類限制，且因而須使用替代方法。有時需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定製程流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之執業醫生描述許多替代物之權威說明為Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,第三版，Wiley and Sons(1999))。
通式(I)化合物可根據流程1中所概述之方法製備。酯(1)水解成酸1.1，接著使用標準醯胺鍵形成條件，與胺反應，可得到二氯醯胺1.2。藉由與胺反應，選擇性置換C4氯化物，可得到單氯產物1.3。在諸如鈀之催化劑存在下1.3與適當雜環含硼偶合搭配物反應，可得到通式I之化合物。
或者，反應順序可修改以改變整體合成，從而允許在不同製備階段分子不同位置之變化。舉例而言，在流程2中，氯化物1可首先與胺反應，形成單氯化酯2.1。隨後與雜環含硼偶合搭配物反應，可形成二取代中間物2.2。酯水解成酸2.3，接著形成醯胺鍵，可得到最終類似物2.4。
取代順序之另一變化展示於流程3中。首先，二氯化物與胺反應，可得到化合物3.1。用諸如NaOH或KOH之鹼使酯水解，可得到酸3.2。可使用標準醯胺鍵形成反應條件，諸如HOBt、EDC及DIPEA，在適當溶劑中，使此酸與胺反應，形成醯胺3.3，類似於流程1中之醯胺1.3。隨後在諸如鈀之金屬催化劑存在下進行雜環含硼偶合，可得到最終化合物3.4。
流程3
另一變化涉及二溴化吡啶核心之合成，以允許在合成最後一個階段改變Het取代基。可使4,6-二溴菸酸乙酯與胺(諸如異丙胺)反應，得到經C4胺取代之4.1。此可進一步與皂化試劑(諸如LiOH或NaOH)反應，形成酸4.2。可使用標準醯胺鍵形成反應條件，諸如HOBt、EDC及DIPEA，在適當溶劑中，使此酸與胺反應，形成醯胺4.3。醯胺4.3可與錫烷化試劑(諸如六甲基二錫)反應，得到化合物4.4。最後，化合物4.4可與鹵化雜環在諸如Pd之催化劑存在下反應，得到化合物4.5。或者，可利用轉化順序之改變，諸如酯水解-醯胺鍵偶合-C4胺化來製備4.3及最終製備4.5。
亦應注意且熟習此項技術者顯而易見，併入R1、HET及R3基團之合成操作為可能的。一種例示性實例展示在流程5中。在諸如DCM之適當溶劑中用諸如DAST之氟化試劑處理後，併入化合物5.1中之二級 醇可轉化成氟類似物5.2。熟習此項技術者應顯而易見，除醇以外之其他官能基可存在，用於隨後官能化。舉例而言，硝基可容易轉變成胺且隨後官能化，且酯可容易轉變成酸、醯胺或雜環。另外，併入化合物5.3中之芳基或雜芳基可經由標準化學操作轉變成不同取代程度之類似物。舉例而言，當Y為硝基時，在標準還原條件下官能基可轉變成胺且進一步官能化為醯胺(Z為NHCOCH3)或磺醯胺(Z為NHSO2CH3)。當然，合成操作順序可依與流程1-4中所概述之方法一致的方式進行且不應限於實例製備之最終步驟。
另外，R1基團之變化可經由在併入吡啶骨架上後官能化來進行。舉例而言，在流程6中，經適當保護之胺、硫化物或酯可經由標準醯胺鍵形成條件與吡啶酸6.1偶合，形成6.2。化合物6.2可進一步操縱(胺保護基脫除/官能化；硫化物氧化；酯水解/醯胺或雜環形成)以形成通式6.3之化合物。
流程6
雜環取代基上之取代可經由流程7中所概述之方法實現。適當官能化前驅物，諸如化合物7.1(Rx為官能基，諸如胺、酯或鹵素)之製備及與多種試劑(諸如胺、芳基交叉偶合搭配物、氰化物)之反應可形成式9.2之化合物(Rx)。舉例而言，化合物7.3可經由與醛在還原劑存在下反應而轉變成化合物7.4。
實例
式(I)化合物及用於製備式(I)化合物之中間物可使用以下實例中所展示之程序及相關程序製備。用於此等實例中之方法及條件及此等實例中製備之實際化合物並不意欲為限制性的，而是意欲表明可如何製備式(I)化合物。當未藉由本文所描述之程序製備時，用於此等實例中之起始物質及試劑通常為市售或在化學文獻中報導或可藉由使用化學文獻中所描述之程序製備。
在所給出之實例中，短語「乾燥且濃縮」一般係指在有機溶劑中經硫酸鈉或硫酸鎂對溶液進行乾燥，接著自濾液過濾及移除溶劑 (一般減壓及在適合於所製備物質之穩定性之溫度下)。使用Isco中壓層析設備(Teledyne Corporation)，利用預裝填之矽膠濾筒，用所指示之溶劑或溶劑混合物溶離進行管柱層析法。使用大小適於待分離物質之量，通常用遞增濃度之甲醇或乙腈/水梯度溶離，亦含有0.05%或0.1%三氟乙酸或10mM乙酸銨，在適合於管柱大小及待實現之分離之溶離速率下之反相管柱(Waters Sunfire C18、Waters XBridge C18、PHENOMENEX® Axia C18、YMC S5 ODS或其類似管柱)來進行製備型高效液相層析法(HPLC)。使用ChemDraw Ultra,9.0.5版(CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫：
HPLC條件：
A. Sunfire C18(4.6×150mm)，3.5微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.05% TFA；移動相B：95：5 MeCN/水，0.05% TFA；1mL/min，12min梯度。
B. Xbridge Phenyl(4.6×150mm)，3.5微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.05% TFA；移動相B：95：5 MeCN/水，0.05% TFA；1mL/min，12min梯度。
C. Ascentis Express C18(2.1×50mm)，2.7微米，移動相A：95：5水/MeCN，10mM NH4OAc；移動相B：5：95水/MeCN，10mM NH4OAc；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
D. Ascentis Express C18(2.1×50mm)，2.7微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.01% TFA；移動相B：5：95水/MeCN，0.01% TFA；1.1mL/min，3min梯度，50℃。
E. Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米；移動相A：5：95 MeCN：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5 MeCN：水，含10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B下；流速：1.11mL/min；偵測：220nm下UV。
F. 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7微米；移動相A：5：95 MeCN：水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5 MeCN：水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B下；流速：1.11mL/min；偵測：220nm下UV。
G. 管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。
H. 管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經15分鐘5-100% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。
實例1
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物1A：6-氯-4-(異丙基胺基)菸酶乙酯
向4,6-二氯菸酸乙酯(10g，45mmol)於DMA(40mL)中之溶液添加丙-2-胺(5.3g，91mmol)及DIPEA(31.7mL，182mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物用MTBE稀釋且用水(3次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。產物藉由急驟矽膠層析法(10% EtOAc：石油醚作為溶離劑)純化，得到呈結晶固體狀之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(8.3g，75%產率)。LCMS m/z 243.7(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.86(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H)。
中間物1B：6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸
向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(7g，28.8mmol)於EtOH(70mL)中之溶液添加水(30mL)及LiOH(2.1g,87mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮且用1.5N HCl酸化。收集所得固體且乾燥，得到呈白色固體狀之6-氯-4-異丙基胺基菸酸(5.3g，85%產率)。LCMS m/z 215.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.32(br s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),6.79(s,1H),2.50(m,1H),1.20(s,3H),1.18(s,3H)。
中間物1C：(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(2.9g，13.51mmol)於DMF中之溶液添加(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(1.637g，13.51mmol)(WO 2014/074675 A1)、HATU(6.16g，16.21mmol)及DIPEA(9.44mL，54.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(3次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗化合物，其經由管柱層析法(10-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(2.8g，65%產率)。LCMS m/z 318.1(M+H)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(t,J=7.6Hz,1H),8.44(br d,J=10.4Hz,1H),8.38(s,1H),6.71(s,1H),4.24(m,1H),3.64(m 2H),3.42(m,1H),1.16(m,12H)。
中間物1D：3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃下向攪拌之6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.3g，1.954mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加NBS(0.348g，1.954mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到粗化合物。粗化合物未經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z 231.8(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d=9.63(d,J=2.3Hz,1H),8.70(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H)。
中間物1E：6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.290g，1.247mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環)(1.426g，5.61mmol)，接著添加乙酸鉀(0.441g，4.49mmol)且溶液藉由氮氣脫氣5分鐘。向此反應混合物添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.044g，0.062mmol)且混合物再脫氣15分鐘。將反應容器密封且加熱至110℃，保持16小時。反應混合物經矽藻土床過濾且用二噁烷洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗化合物藉由管柱純化，得到6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。LCMS m/z 198.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),8.37(s,1H),1.31(s,13H)。
實例1：
(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.085g，0.267mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)及0.2mL水中。添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.075g，0.267mmol)且混合物脫氣10分鐘。接著添加乙酸鉀(0.079g，0.802mmol)，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0.062g，0.053mmol)且將反應混合物在微波中加熱至100℃，保持1小時。反應混合物經矽藻土過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型TLC純化。此程序得到呈淺黃色固體狀之(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.032g，27.4%)。LCMS m/z 435(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.65-9.68(m,1 H)8.79-8.84(m,2 H)8.61-8.67(m,2 H)8.43(d,J=7.53Hz,1 H)7.74(s,1 H)4.82(s,1 H)4.27-4.45(m,1 H)3.63-3.83(m,2 H)3.36-3.45(m,1 H)1.27(d,J=6.53Hz,6 H)1.17(dd,J=5.27,1.25Hz,6 H)；HPLC rt 7.14min，條件B。
實例2
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺
中間物2A：4,6-二氯菸酸
向4,6-二氯菸酸乙酯(8g，36.4mmol)於THF(50mL)、乙醇(25 mL)及水(25mL)中之溶液添加LiOH(2.61g，109mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。殘餘物溶於水中且用1.5N HCl酸化至中性pH。沈澱固體過濾且用水(2×30mL)洗滌。固體真空乾燥，得到4,6-二氯菸酸(6.5g，83%產率)。LCMS m/z 194.1(M+2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),7.93(s,1H)。
中間物2B：(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
在0℃下向4,6-二氯菸酸(5g，26.0mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液添加(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(3.16g，26.0mmol)及TEA(18.15mL，130mmol)，接著添加1-丙烷膦酸環酸酐(50%於乙酸乙酯中)(24.86g，78mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。接著混合物用二氯甲烷稀釋且有機層用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由管柱層析法(40% EtOAc/石油醚)純化，得到(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(3.6g，46%產率)。LCMS m/z 297.2(M+2)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.98-8.81(m,1H),8.48(s,1H),7.92(s,1H),4.85(s,1H),4.46-4.33(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.89-3.66(m,2H),1.17(dd,J=7.5,1.5Hz,9H)。
中間物2C：(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯
在室溫下向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(1.1g，3.73mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加2-胺基噻唑-5-甲酸乙酯 (0.642g，3.73mmol)及Cs2CO3(2.429g，7.45mmol)。將反應混合物加熱至110℃，保持3小時。反應混合物真空濃縮且接著用EtOAc及水萃取。分離有機層且經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法純化，得到(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g，42%產率)。LCMS m/z 431.3(M+H)。
中間物2D：(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺
在0℃向(R)-2-((2-氯-5-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺甲醯基)吡啶-4-基)胺基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.430g，0.998mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加氯化甲基鎂(3M於THF中)(1.996mL，5.99mmol)。將反應混合物在25℃攪拌2小時。在0℃反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。混合物經由管柱層析法純化，得到(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺(0.17g，37%產率)。LCMS m/z 417.3(M+H)。
實例2：
向(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺(0.07g，0.168mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中添加0.2mL水，接著添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.070g，0.252mmol)及乙酸鉀(0.049g，0.504mmol)。反應混合物脫氣10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.039g，0.034mmol)且反應混合物再脫氣15分鐘。將反應管密封 且在微波中加熱至100℃歷1小時。反應混合物經矽藻土床過濾且用二噁烷洗。濾液真空濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體之(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺。LCMS m/z 534.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(br.s.,1H),9.68(s,1H),9.24(br.s.,1H),8.93-8.72(m,3H),7.20(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),4.87(br.s.,1H),4.51-4.28(m,1H),3.93-3.70(m,1H),3.54-3.37(m,1H),1.63-1.47(m,6H),1.26-1.12(m,6H)；HPLC rt 5.94min,條件A。
實例3(異構體1)及實例4(異構體2)
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺
中間物3A：6-氯-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺
在0℃下向攪拌之6-氯-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸酸(0.5g，1.948mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(1.021mL，5.84mmol)及HATU(1.111g，2.92mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘。(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.236g，1.948mmol)添加至反應混合 物且在25℃下攪拌3小時。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物用乙酸乙酯萃取，合併之有機萃取物用水及10% NaHCO3溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗化合物使用管柱層析法純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(0.57g，81%)。LCMS m/z 360.3(M+H)。
實例3及4：
在室溫下向6-氯-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(0.1g，0.278mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液添加0.2mL水，接著添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.117g，0.417mmol)及乙酸鉀(0.082g，0.834mmol)。反應混合物脫氣5分鐘且接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.064g，0.056mmol)。所得溶液再脫氣10分鐘。將反應管密封且在微波中加熱至100℃，保持1小時。反應混合物經矽藻土床過濾且用二噁烷洗滌。濾液在減壓下濃縮，得到所需產物，呈非對映異構體之混合物形式。藉由SFC分離非對映異構體。
實例3(異構體1)LCMS m/z 477.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68-9.64(m,1H),8.85-8.79(m,2H),8.73-8.63(m,3H),7.74(s,1H),4.84(s,1H),4.46-4.28(m,1H),3.91-3.73(m,1H),3.71-3.54(m,2H),3.47-3.36(m,1H),2.01(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),1.79-1.54(m,3H),1.18(dd,J=5.8,1.3Hz,6H)；HPLC rt 7.17min，條件B。
實例4(異構體2)LCMS m/z 477.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.67(d,J=2.5Hz,1H),8.84-8.79(m,2H),8.76-8.65(m,3H),7.74(s,1H),4.86(br.s.,1H),4.46-4.27(m,1H),3.91-3.72(m,2H),3.72-3.53(m,4H),3.47-3.36(m,2H),2.00(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),1.78-1.53(m,3H),1.18(dd,J=6.0,1.0Hz,6H)；HPLC rt 5.55min，條件A。
實例5
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺
中間物5A：6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸乙酯
將4,6-二氯菸酸乙酯(3.91g，17.79mmol)轉移至密封管且添加DMA(10mL)、氧雜環丁-3-胺(1.3g，17.79mmol)及DIPEA(12.43mL，71.1mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(100mL)洗滌且有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由管柱層析法(15% EtOAc：石油醚)純化，得到呈無色液體狀之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸乙酯(2.4g，44%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56-8.60(m,1 H)8.45(d,J=5.52Hz,1 H)6.63(s,1 H)4.87-4.93(m,2 H)4.77-4.87(m,1 H)4.46-4.52(m,2 H)4.34(q,J=7.03Hz,2 H)1.30-1.37(m,3 H)。
中間物5B：6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸
向攪拌之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸乙酯(2.35g，9.16mmol)於THF(10mL)、乙醇(4mL)及水(4mL)之混合物中之溶液添加LiOH(0.658g，27.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且真 空濃縮。所得殘餘物溶於水(5mL)中且使用飽和檸檬酸水溶液酸化至pH 4。所得固體過濾，用水(2×30mL)洗滌，且乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸(1.9g，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(br.s.,1 H)8.53(s,1 H)6.56(s,1 H)4.87-4.93(m,2 H)4.75-4.84(m,1 H)4.43-4.49(m,2 H)。
中間物5C：(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺
在0℃下向攪拌之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸(0.6g，2.62mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(2.292mL，13.12mmol)、HATU(1.996g，5.25mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.318g，2.62mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(3.5% MeOH：氯仿)純化，得到呈灰白色固體狀之(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(0.6g，65%產率)。LCMS m/z 332(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(d,J=6.53Hz,1 H)8.83(t,J=5.52Hz,1 H)8.43(s,1 H)6.52(s,1 H)4.86-4.92(m,2 H)4.83(s,1 H)4.71-4.77(m,1 H)4.27-4.46(m,3 H)3.63-3.79(m,1 H)3.34-3.45(m,1 H)1.17(dd,J=5.52,1.51Hz,6 H)。
實例5：
(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(0.07g，0.211mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)及0.2mL水中。添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 (0.088g，0.316mmol)且混合物脫氣10分鐘，接著添加乙酸鉀(0.062g，0.633mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.049g，0.042mmol)。反應混合物再脫氣15分鐘且在微波中加熱至100℃，保持2小時。反應混合物經矽藻土過濾，用10% MeOH\DCM(100mL)洗滌且濾液真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(3.5% MeOH：氯仿)純化，得到呈淺黃色固體狀之(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(0.0046g，5%產率)。LCMS m/z 449.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.68(d,J=2.01Hz,1 H)8.88(d,J=2.01Hz,1 H)8.79-8.82(m,2 H)8.74(t,J=5.52Hz,1 H)8.70(s,1 H)7.44(s,1 H)4.99(t,J=6.78Hz,2 H)4.84(s,1 H)4.70-4.77(m,1 H)4.53(t,J=6.53Hz,2 H)4.30-4.47(m,1 H)3.66-3.82(m,1 H)3.36-3.48(m,1 H)1.16-1.21(m,6 H)；HPLC rt 5.58min，條件B。
實例6
N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺
中間物6A：1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈
向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.5g，25mmol)及2-氯乙腈(1.89g，25mmol)之混合物逐滴添加第三丁醇鉀於第三丁醇(1.0M，25mL)中之溶液。將反應混合物攪拌隔夜且用水(50mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(10-60%乙酸乙酯/石油醚)純 化，得到呈黃色油狀之1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈(2.9g，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.95-3.80(m,4H),3.35(s,1H),2.18-2.01(m,1H),1.96-1.76(m,2H),1.67-1.50(m,1H)。
中間物6B：4-(2-胺基乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇
將1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈(3.0g，22mmol)及10% Pd/C(0.3g)於甲醇(40mL)中之混合物在氫氣球下攪拌2小時。混合物經矽藻土墊過濾且濾液真空濃縮。殘餘物溶於THF(50mL)中。溶液逐滴添加至氫化鋰鋁(1.6g，43mmol)及THF(100mL)之混合物且在回流溫度下攪拌混合物2小時。冷卻至0℃後，添加Na2SO4-10H2O(16g)及KF(2.5g)且攪拌混合物隔夜。過濾後，濾液真空濃縮，且殘餘物用4N HCl之1,4-二噁烷溶液酸化。混合物真空濃縮且殘餘物自乙醇醚結晶。沈澱過濾，得到呈HCl鹽形式之4-(2-胺基乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.1g，67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.65(m,6H),2.57(s,2H),1.95-1.51(m,6H)。
中間物6C：6-氯-N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(0.1g，0.47mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加HOBt(0.7g，0.51mmol)及EDC(0.1g，0.51mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著向此混合物添加4-(2-胺基乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇鹽酸鹽(0.09g，0.49mmol)及DIPEA(0.17mL，0.978mmol)。將混合物攪拌2小時，接著用水淬滅，攪拌，且過濾，得到 呈灰白色固體狀之6-氯-N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(67mg，42%產率)，其未經純化即使用。
實例6：
向6-氯-N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(10mg，0.03mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(9.0mg，0.032mmol)、2M K3PO4水溶液(0.044mL，0.088mmol)及PdCl2(dppf)(2.14mg，2.9μmol)。混合物用氮氣淨化，密封且加熱至120℃，歷時4小時。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經25分鐘5-55% B，接著5分鐘保持在55% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。此程序得到呈TFA鹽形式之N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺(0.6mg，4.5%產率)。LCMS m/z 460.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.65(d,J=2.0Hz,1H),8.88-8.75(m,2H),8.56(s,1H),8.44(d,J=6.4Hz,2H),7.72(s,1H),4.23-4.21(m,1H),3.76(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.44-3.27(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.60-1.41(m,4H),1.33-1.18(m,6H)；HPLC rt 1.57min，條件F。
實例7
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺
中間物7A：6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸乙酯
向攪拌之4,6-二氯菸酸乙酯(2.5g，11.36mmol)於DMA(12.5mL)中之溶液添加DIPEA(5.95mL，34.1mmol)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇(1.114g，12.50mmol)且在25℃下攪拌混合物16小時，接著在85℃下攪拌16小時。反應混合物藉由添加水來淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機萃取物先後用水(100mL)及鹽水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸乙酯(2.1g，68%產率)。LCMS m/z 273.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.56(s,1H),6.88(s,1H),5.27(t,J=5.3Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.43(d,J=5.0Hz,2H),1.37-1.25(m,9H)。
中間物7B：6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸
向攪拌之6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸乙酯(600mg，2.200mmol)於乙醇(12mL)及水(6mL)中之溶液添加LiOH(79mg，3.30mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃 縮。粗殘餘物溶於水(5mL)中，用1.5N HCl(pH 5)酸化且在室溫下攪拌10分鐘。所得固體過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸(450mg，83%)。LCMS m/z 245(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.66-12.92(m,1H),8.78(s,1H),8.52(s,1H),6.85(s,1H),5.35-5.05(m,1H),3.43(s,2H),1.42-1.17(m,6H)。
中間物7C：(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸酸(500mg，2.044mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(1.785ml，10.22mmol)及HATU(1554mg，4.09mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加含(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(272mg，2.248mmol)之DMF(1ml)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物藉由添加水來淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3溶液及水洗滌，接著用鹽水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗混合物經由管柱層析法(60% EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(300mg，38%)。LCMS m/z 348.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.72(t,J=5.5Hz,1H),8.33(s,1H),6.77(s,1H),5.17(t,J=5.3Hz,1H),4.84(s,1H),4.44-4.21(m,1H),3.76-3.56(m,1H),3.45-3.37(m,3H),1.35-1.25(m,6H),1.19-1.11(m,6H)。
實例7：
向攪拌之(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(50mg，0.144mmol)及6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(60.3mg，0.216mmol)於1,4-二噁烷(10mL)/水(0.5mL)混合物中之溶液添加乙酸鉀(42.3mg，0.431mmol)。混合物用氮氣脫氣5分鐘且添加Pd(PPh3)4(33.2mg，0.029mmol)。混合物再脫氣10分鐘且接著在微波中加熱至100℃，保持2小時。反應混合物接著冷卻至25℃且真空濃縮。粗殘餘物溶於10% MeOH/CHCl3中且經矽藻土過濾。濾液真空濃縮。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：Waters Xbridge C18，19×150mm，5μm；Guard管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM NH4OAc；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM NH4OAc；梯度：經25分鐘5-35% B，接著10分鐘保持在35% B下及5分鐘保持在100% B下；流速：15ml/min。含有所需產物之溶離份合併且使用Genevac離心蒸發器乾燥。此程序得到呈淺黃色固體狀之(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(13.7mg，19%產率)。LCMS m/z 465.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(d,J=2.0Hz,1H),8.87-8.77(m,3H),8.64-8.54(m,2H),8.05(s,1H),5.12(t,J=5.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.49-4.25(m,1H),3.73(br.s.,1H),3.50(d,J=5.0Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),1.42(s,6H),1.18(dd,J=5.8,1.3Hz,6H)；HPLC rt 1.17min，條件C。
實例8及9
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺及6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3,4-二羥基-3-(羥基甲基)丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物8A：3-乙烯基氧雜環丁-3-醇
在乾燥燒瓶中，在氮氣氛圍下，攪拌之氧雜環丁-3-酮(2.1g，29.1mmol)於無水THF(100mL)中之溶液冷卻至0℃且用溴化乙烯基鎂(1M THF溶液)(50mL，50.0mmol)以維持內部溫度低於10℃之速率逐滴處理。將反應混合物攪拌10分鐘，接著使其升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物傾倒至飽和氯化銨溶液(200mL)中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，分離各層，且水相用乙醚(75mL)萃取4次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之3-乙烯基氧雜環丁-3-醇(2.66g，91%產率)，其原樣用於下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.31(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.44(dd,J=17.4,0.7Hz,1H),5.29(dd,J=10.8,0.7Hz,1H),4.70(q,J=7.0Hz,4H),2.31(s,1H)。
中間物8B：3-(苯甲氧基)-3-乙烯基氧雜環丁烷
攪拌之3-乙烯基氧雜環丁-3-醇(1.0g，9.99mmol)於無水THF(50mL)中之溶液冷卻至5℃且用氫氧化鈉(60%於礦物油中)(0.799g，19.98mmol)處理。將混合物在5℃下攪拌1小時，接著用苯甲基溴(2.495mL，20.98mmol)及碘化四丁基銨(0.369g，0.999mmol)處理。使反應混合物緩慢達至室溫，且攪拌18小時，此刻，藉由TLC判斷其 完成(3：1己烷/乙酸乙酯；UV/KMnO4)。約一半THF經由旋轉蒸發器蒸發，且剩餘溶液傾倒至飽和氯化銨中。混濁混合物用乙醚萃取三次，接著合併之乙醚相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由MPLC，經80g矽膠管柱，以60mL/min用5%至25%乙炔/己烷溶離10管柱體積進行層析。將含有所需產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到3-(苯甲氧基)-3-乙烯基氧雜環丁烷(1.58g，83%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45-7.29(m,5H),6.14(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.54(dd,J=17.6,0.7Hz,1H),5.49(dd,J=10.9,0.8Hz,1H),4.81(d,J=7.0Hz,2H),4.65(d,J=7.3Hz,2H),4.42(s,2H)。
中間物8C：3-(苯甲氧基)-3-(環氧乙烷-2-基)氧雜環丁烷
攪拌之3-(苯甲氧基)-3-乙烯基氧雜環丁烷(3.13g，16.45mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液冷卻至5℃且用mCPBA(8.11g，36.2mmol)處理。使反應混合物緩慢達至室溫，在回流下加熱1小時，接著冷卻至室溫且攪拌42小時，此刻，藉由LCMS判斷其完成。混合物冷卻至5℃且用半飽和亞硫酸氫鈉(150mL)處理。使混合物達至室溫且攪拌30分鐘，接著大部分DCM經由旋轉蒸發器蒸發。所得非均質混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，接著合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，用鹽水洗滌一次，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到3-(苯甲氧基)-3-(環氧乙烷-2-基)氧雜環丁烷(3.32g，98%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45-7.30(m,5H),4.75(d,J=6.6Hz,1H),4.68(d,J=6.6Hz,1H),4.66(d,J=2.4Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.48(d,J=6.6Hz,1H),4.40(d,J=7.3Hz,1H),3.35(dd,J=3.6,2.8Hz,1H),3.00-2.95(m,1H),2.94-2.90(m,1H)。
中間物8D：2-疊氮基-1-(3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷-3-基)乙醇
將3-(苯甲氧基)-3-(環氧乙烷-2-基)氧雜環丁烷(3.7g，17.94mmol)及疊氮化鈉(1.749g，26.9mmol)於乙炔/水(1：1)(40mL)中之混合物在室溫下攪拌60小時。大部分乙炔蒸發，且剩餘反應混合物用飽和氯化銨(20mL)處理。混濁溶液用二氯甲烷(30mL)萃取三次，且合併之水相用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由MPLC，在40g矽膠管柱上，以40mL/min用5%至50%二氯甲烷/己烷梯度溶離12管柱體積進行層析。將含有所需產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈琥珀色油狀之2-疊氮基-1-(3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷-3-基)乙醇(2.31g，52%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.45-7.31(m,5H),4.94-4.81(m,4H),4.79(d,J=7.7Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.55-3.50(m,2H),2.38(d,J=6.6Hz,1H)。
中間物8E：3-(2-疊氮基-1-氟乙基)-3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷
攪拌之2-疊氮基-1-(3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷-3-基)乙醇(1.2g，4.81mmol)於無水二氯甲烷(30mL)中之溶液冷卻至-78℃且用二乙基胺基三氟化硫(1.209mL，9.15mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌2小時，接著使其達至室溫且攪拌42小時。反應混合物傾倒至攪拌之冰冷飽和碳酸鈉溶液(200mL)中，且將混合物攪拌30分鐘。分離各層，將水相用二氯甲烷(50mL)萃取兩次，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經由MPLC，在80g矽膠管柱上，以60mL/min用5%至30%乙炔/己烷梯度溶離10管柱體積進行層析。含有產 物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈無色油狀之3-(2-疊氮基-1-氟乙基)-3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷(0.65g，54%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.46-7.31(m,5H),5.04-4.82(m,5H),4.81-4.74(m,1H),4.63(d,J=7.5Hz,1H),3.70(ddd,J=19.6,13.6,7.0Hz,1H),3.58-3.43(m,1H)。
對映異構體藉由超臨界流體層析法(SFC)，使用以下條件解析：儀器：Thar Preparative SFC-350；管柱：Chiralpak AD(5×25cm，5μm)；BPR壓力：100巴；溫度：30℃；流速：270mL/min；移動相：CO2/MeOH(87/13)；偵測器波長：212nm；分離程式：依序注射；注射：0.90mL，循環時間3.25min。分離得到：第一溶離異構體：3-(2-疊氮基-1-氟乙基)-3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷，異構體1(0.25g，77%產率)；第二溶離異構體：3-(2-疊氮基-1-氟乙基)-3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷，異構體2(0.19g，53%產率)。
中間物8F：(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下向帕爾瓶(Parr bottle)饋入20%氫氧化鈀/碳(100mg，0.142mmol)，且催化劑用甲醇潤濕。向容器饋入3-(2-疊氮基-1-氟乙基)-3-(苯甲氧基)氧雜環丁烷異構體2(122mg，0.486mmol)於甲醇(5mL)及BOC-酸酐(0.135mL，0.583mmol)中之溶液，且混合物藉由在真空下排空容器且用氮氣再加壓三次來脫氣。混合物在50psi下氫化9小時，此刻，藉由LCMS判斷反應完成。催化劑藉由過濾來移除且用甲醇澈底沖洗。組合之濾液及沖洗物真空濃縮，得到呈微黃色油狀之(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯，異構體2(135mg)，其原樣用於下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.96 (bd,J=7.3Hz,1H),4.89(d,J=5.7Hz,1H),4.76-4.67(m,2H),4.66-4.48(m,3H),3.77-3.58(m,1H),3.45(tdd,J=15.8,6.2,4.2Hz,1H),1.47(s,9H)。
中間物8G：3-(2-胺基-1-氟乙基)氧雜環丁-3-醇TFA鹽
(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯異構體2(0.6g，2.55mmol)於無水二氯甲烷(3mL)中之溶液冷卻至5℃且用TFA(3mL，38.9mmol)處理。將反應混合物在5℃下攪拌1小時，此刻，藉由TLC判斷其完成。混合物真空濃縮，且殘餘物自1：1 DCM/甲苯(10mL)濃縮一次，接著自DCM(10mL)濃縮兩次，以移除殘餘TFA。殘餘物真空乾燥3小時，得到呈無色油狀之3-(2-胺基-1-氟乙基)氧雜環丁-3-醇，異構體2，TFA(0.66g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 5.11-4.94(m,1H),4.75(d,J=7.0Hz,1H),4.66-4.58(m,3H),3.30-3.23(m,1H)。
中間物8H：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯
在厚壁玻璃小瓶中，6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(109mg，0.449mmol)、6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(251mg，0.898mmol)、2M磷酸鉀(水溶液)(0.988mL，1.976mmol)及二噁烷(3mL)之混合物藉由氮氣起泡進行脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)(32.9mg，0.045mmol)，混合物再脫氣5分鐘，且密封小瓶。將反應混合物在120℃下攪拌3小時，此刻，藉由 LCMS判斷其完成。大部分二噁烷自混合物蒸發，且剩餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中。混合物經玻璃纖維濾紙過濾，且濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，用水洗滌一次且用鹽水洗滌一次。有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物經由管柱層析法(1%至10%甲醇/二氯甲烷梯度)純化。此程序得到呈琥珀色固體狀之6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(95mg，59%產率)。LCMS m/z 360.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(s,1H),8.86(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.76(s,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.93(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),1.42-1.37(m,3H),1.36(d,J=6.4Hz,6H)。
中間物8I：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸鋰
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(95mg，0.264mmol)於甲醇/THF/水(2：2：1)(5mL)中之懸浮液用氫氧化鋰(14mg，0.585mmol)處理，且將混合物在50℃下攪拌8小時。藉由LCMS判斷反應結束。反應混合物真空濃縮，且殘餘物自異丙醇濃縮兩次以移除殘餘水，得到6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸鋰。此產物原樣用於下一步。LCMS m/z 332.3(M+H)+。
實例8及9：
攪拌之3-(2-胺基-1-氟乙基)氧雜環丁-3-醇(異構體2)TFA鹽(26.9mg，0.108mmol)、6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸鋰(28mg，0.083mmol)及三乙胺(0.046mL，0.332mmol)於DMF(2mL)中之混合物用BOP(55.0mg，0.124mmol)處理。將反應混合物在 室溫下攪拌18小時，此刻，藉由LCMS判斷其完成。偵測到兩種產物。反應混合物過濾且產物經由HPLC，使用以下條件分離。
實例8：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經25分鐘0-40% B，接著5分鐘保持在40% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。物質進一步經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經25分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在55% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3,4-二羥基-3-(羥基甲基)丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(2.5mg，6%產率)。LCMS m/z 467.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.66(d,J=2.0Hz,1H),8.85-8.79(m,2H),8.66(br.s.,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J=6.7Hz,1H),7.74(s,1H),4.79-4.62(m,2H),3.88-3.29(m,4H),1.27(d,J=6.1Hz,6H)；HPLC rt 1.21min,條件E。
實例9：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經25分鐘0-40% B，接著5分鐘保持在40% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且乾燥經由離心蒸發。物質進一步經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-65% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到6-(6-氯吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(4.9mg，13%產率)。LCMS m/z 449.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.82(s,1H),9.55-9.44(m,1H),9.33-9.27(m,1H),9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),7.77(s,1H),5.00-4.64(m,1H),4.61(d,J=6.7Hz,1H),4.56-4.43(m,3H),4.09-3.95(m,1H),3.79-3.38(m,2H),2.86-2.78(m,1H),1.33(d,J=6.1Hz,6H)；HPLC rt 1.35min，條件E。
實例10
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(1-(2-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物10A：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯
向攪拌之KOH(9.9g，177mmol)於水(75mL)中之溶液添加4-硝基-1H-吡唑(10g，88mmol)於乙炔(40mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌。添加2-溴乙酸第三丁酯(17.3g，88mmol)於乙炔(40mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌12小時。乙炔真空移除且水相酸化至pH 4-5。水相用EtOAc(2×50mL)萃取，將合併之有機萃取物用水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色晶體狀之2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(13.8g，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(s,1 H)8.30(s,1 H)5.06(s,2 H)1.43(s,9 H)。
中間物10B：2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯
向2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(5g，22mmol)於甲醇(100mL)中之溶液添加Pd/C(1.2g，1.1mmol)且將混合物在室溫下在氫氣氛圍(5kg)下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土過濾且濾液真空濃縮，得到2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(4g，54%產率)，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 198(M+H)。
中間物10C：2-(4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯
向燒瓶饋入6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(2g，9.3mmol)、2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(1.8g，9.3mmol)及DMF(50mL)。反應混合物冷卻至0℃。向此混合物添加HATU(7.1g，18.6mmol)及DIPEA(4.9mL，28mmol)。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌12小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物用EtOAc(50mL)萃取。有機萃取物用10% NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化，得到呈橙色固體狀之2-(4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(3.1g，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.53(s,1 H)8.48(s,1 H),8.33-8.30(m,1H),8.08(s,1 H),7.58(s,1H),6.75(s,1H),4.92(s,2H),3.83-3.76(m,1H),1.43(s,9 H),1.19-1.17(m,6 H)。
中間物10D：2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯
向2-(4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(1g，2.54mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加0.2mL水，接著添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.065g，3.81mmol)及乙酸鉀(0.748g，7.62mmol)。溶液脫氣10分鐘。肆(三苯基膦)鈀(0)(0.587g，0.508mmol)添加至反應混合物且反應混合物再脫氣15分鐘。所得反應混合物在微波中加熱至100℃，保持2小時。反應混合物經矽藻土過濾且用10% MeOH\DCM(100mL)洗滌。濾液真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物經由管柱層析法純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.8g，47%產率)。LCMS m/z 511.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),9.69(d,J=2.0Hz,1H),8.86-8.81(m,2H),8.75(s,1H),8.31(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),4.93(s,2H),3.82(dd,J=13.3,6.3Hz,1H),1.96(s,1H),1.47-1.43(m,9H),1.30(d,J=6.5Hz,6H)。
中間物10E：2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
在室溫下向攪拌之2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙 基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(0.8g，1.566mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加TFA(1.206mL，15.66mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。溶劑在減壓下移除，得到粗殘餘物。殘餘物用石油醚濕磨，得到2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.65g，77%產率)。LCMS m/z 455.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.06(s,1H),10.92(br.s.,1H),9.88(d,J=2.0Hz,1H),9.25(br.s.,1H),9.09(s,1H),9.02(d,J=2.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.14(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,2H),7.57-7.42(m,2H),4.98(s,2H),4.05(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),1.36(d,J=6.5Hz,6H)。
實例10：
在室溫下向攪拌之2-(4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.05g，0.110mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加DIPEA(0.019mL，0.110mmol)，接著添加HATU(0.042g，0.110mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.013g，0.110mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。反應混合物接著用水稀釋且用乙酸乙酯(2次)萃取，合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：Waters Xbridge C18，19×150mm，5μm；Guard管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm；移動相A：5：95乙腈：水，含0.1%TFA；移動相B：95：5乙腈：水，含0.1%TFA；梯度：經25分鐘10-35% B，接著10分鐘保持在35% B下及5分鐘保持在100% B下；流速：15ml/min。含有所需產物之溶離份合併且使用Genevac離心蒸發器乾燥。此程序得到呈淺黃色固體狀之(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(1-(2-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.019g，30%產率)。LCMS m/z 558.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.12(dd,J=6.78,1.25Hz,6 H)1.34(d,J=6.52Hz,6 H)3.10-3.26(m,2 H)3.52-3.71(m,1 H)4.02(d,J=6.53Hz,1 H)4.10-4.29(m,1 H)4.84(s,2 H)7.59-7.65(m,1 H)7.80(s,1 H)8.07-8.13(m,1 H)8.33(t,J=5.52Hz,1 H)8.72(s,1 H)9.00(d,J=1.76Hz,1 H)9.06(s,1 H)9.85(s,1 H)10.85(br.s.,1 H)13.60(br.s.,1 H)；HPLC rt 1.443min，條件C。
實例11
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)菸醯胺
中間物11A：((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向(1R,4R)-4-胺基環己醇(1.0g，8.68mmol)於THF(10mL)中之溶液添加碳酸氫鈉(1.459g，17.37mmol)於水(10mL)中之溶液。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加二碳酸二第三丁酯(2.217mL，9.55mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.5g，80%產率)。LCMS m/z 160.2(M-tBu)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.48(s,1H),3.46-3.54(m,1H),3.31-3.33(m,1H),1.88-1.96(m,4H),1.40-1.43(m,9H),1.18-1.30(m,4H)。
中間物11B：((1r,4r)-4-甲氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯
((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，1.858mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中且混合物冷卻至0℃。氫化鈉(0.067g，2.79mmol)分部分添加。攪拌5分鐘後，逐滴添加MeI(0.116mL，1.858mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色漿狀之((1R,4R)-4-甲氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.32g，75%產率)。LCMS m/z 230.2(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 4.38(s,1H),3.45-3.46(m,1H),3.35(s,3H),3.10-3.16(m,1H),2.03-2.06(m,4H),1.46(s,9H),1.10-1.46(m,4H)。
中間物11C：(1r,4r)-4-甲氧基環己胺
((1R,4R)-4-甲氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，1.744mmol)添加至4M HCl(0.436mL，1.744mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之(1R,4R)-4-甲氧基環己胺HCl鹽(0.2g，89%產率)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ 3.19-3.30(m,1H),2.97-3.06(m,1H),2.68(s,3H),2.16-2.18(m,4H),1.37-1.51(m,4H)。
中間物11D：6-氯-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)菸醯胺
向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(0.3g，1.398mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液添加(1R,4R)-4-甲氧基環己胺(0.181g，1.398mmol)、HATU(0.531g，1.398mmol)及三乙胺(0.205mL，1.468mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著真空濃縮。所得粗殘餘物在乙酸乙酯(15mL)中萃取。有機萃取物用水(5mL)、10% NaHCO3(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(3%甲醇/氯仿)純化，得到6-氯-4-(異丙基胺基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)菸醯胺(0.45g，66%產率)。LCMS m/z 326.1(M+H)。
實例11：
向微波小瓶饋入6-氯-4-(異丙基胺基)-N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)菸醯胺(0.1g，0.307mmol)、(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)酸(0.091g，0.460mmol)及1,4-二噁烷(5.0mL)。向此混合物添加乙酸鉀(0.090g，0.921mmol)且反應混合物用氮氣淨化5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.071g，0.061mmol)且反應混合物再用氮氣淨化5分鐘。將反應混合物在微波中加熱至100℃，保持2小時。反應混合物經矽藻土床過濾，用DCM洗滌。濾液真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法(5% MeOH/CHCl3)純化，得到呈淺黃色固體狀之6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)菸醯胺(21mg，15%)。LCMS m/z 443.2(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 1.13-1.25(m,4H),1.29-1.39(m,8H),1.45-1.49(m,2H),1.93-2.07(m,2H),2.13-2.16(m,2H),3.37(s,1H),3.82-3.89(m,1H),4.07-4.14(m,1H),7.78(s,1H),8.48(s,1H),8.89(d,J=2.40Hz,1H),8.92(s,1H),9.48(d,J=2.00Hz,1H)；HPLC rt 6.885min，條件A。
實例12
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(20mg，0.046mmol)於DCM(5mL)中之溶液冷卻至-78℃。向此溶液添加DAST(0.012mL，0.093mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物真空濃縮。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-60% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。此程序得到6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(1.9mg，9%產率)。LCMS m/z 433.2(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J=1.7Hz,1H),9.04(br.s.,2H),8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.70(br.s.,1H),8.62(s,1H),7.42(s,1H),4.98(t,J=6.7Hz,2H),4.80-4.72(m,1H),4.54(t,J=6.2Hz,2H),3.47-3.30(m,1H),1.90(dt,J=19.8,7.8Hz,2H),1.39(s,3H),1.35(s,3H)；HPLC rt 1.31min，條件F。
實例13及14
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
中間物13A：6-氯-4-(環戊-3-烯-1-基胺基)菸酸乙酯
向攪拌之4,6-二氯菸酸乙酯(2.2g，10.00mmol)於DMA(20mL)中之溶液添加環戊-3-烯胺(0.914g，11.00mmol)及DIPEA(5.24mL，30.0mmol)。將反應混合物加熱至120℃，保持3小時。接著反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(15% EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(環戊-3-烯-1-基胺基)菸酸酯(0.2g，7%產率)。LCMS m/z 267(M+H)。
中間物13B：4-(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基胺基)-6-氯菸酸乙酯
6-氯-4-(環戊-3-烯-1-基胺基)菸酸乙酯(1.5g，5.62mmol)溶於DCM(20mL)中。向此溶液添加mCPBA(9.70g，56.2mmol)且混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用飽和溶液NaHCO3淬滅且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之4-(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基胺基)-6-氯菸酸乙酯(0.5g，31%產率)。LCMS m/z 283(M+H)。
中間物13C：6-氯-4-((3-羥基-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
4-(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基胺基)-6-氯菸酸乙酯(0.3g，1.061mmol))溶於MeOH(10mL)中。向此溶液添加H2SO4(0.057mL，1.061mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中且用飽和溶液NaHCO3洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到6-氯-4-((3-羥基-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 315(M+H)。
中間物13D：6-氯-4-((3-甲氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
向攪拌之6-氯-4-((3-羥基-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.23g，0.731mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(0.930g，2.192mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和溶液NaHCO3洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到6-氯-4-((3-甲氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 313(M+H)。
中間物13E：6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
向6-氯-4-((3-甲氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.23g，0.735mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DAST(0.291mL，2.206mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 335(M+H)。
中間物13F：6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸
6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.22g，0.657mmol)溶於MeOH(10mL)及水(2mL)中。向此溶液添加LiOH(0.047g，1.972mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物溶於水中且pH值調至4。所得固體過濾且真空乾燥。此程序得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 307(M+H)。
中間物13G：6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
向6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)菸酸(0.15g，0.489mmol)於DMF(5mL)中之溶液添加HATU(0.372g，0.978mmol)、(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.119g，0.978mmol)及DIPEA(0.256mL，1.467mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。反應混合物真空濃 縮。所得殘餘物經由管柱層析法(5%甲醇/氯仿)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺。LCMS m/z 410(M+H)。
實例13及14：
向6-氯-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(0.15g，0.366mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.205g，0.732mmol)及乙酸鉀(0.108g，1.098mmol)。小瓶脫氣10分鐘。添加Pd(Ph3P)4(0.085g，0.073mmol)且反應混合物再脫氣15分鐘。反應混合物接著在微波中加熱至120℃，保持2.5小時。反應混合物經矽藻土過濾且濾液真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(4%甲醇/氯仿)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物，純度低(<70%)。藉由製備型HPLC再純化，接著藉由製備型對掌性HPLC純化，得到所需對掌性化合物。
實例13：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺：LCMS m/z 527.2(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 1.31(d,J=1.51Hz,6 H)2.04-2.19(m,2 H)2.45-2.53(m,1 H)2.76-2.94(m,1 H)3.54(s,4 H)3.81-4.03(m,2 H)4.28-4.41(m,1 H)4.47-4.61(m,1 H)7.84-7.89(m,1 H)8.52-8.61(m,1 H)8.74-8.78(m,1 H)8.79-8.83(m,1 H)9.23-9.34(m,1 H)；HPLC rt 8.42min，條件B。
實例14：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺。LCMS m/z 527.2(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 1.31(d,J=1.51Hz,6 H)2.04-2.19(m,2 H)2.45-2.53(m,1 H)2.76-2.94(m,1 H)3.54(s,4 H)3.81-4.03(m,2 H)4.28-4.41(m,1 H)4.47-4.61(m,1 H)7.84-7.89(m, 1 H)8.52-8.61(m,1 H)8.74-8.78(m,1 H)8.79-8.83(m,1 H)9.23-9.34(m,1 H)；HPLC rt 8.40min，條件B。
實例15及16
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
中間物15A：6-氯-4-((3-羥基-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
4-(6-氧雜雙環[3.1.0]己-3-基胺基)-6-氯菸酸乙酯(0.5g，1.769mmol)溶於2-丙醇(20mL)中。向此混合物添加H2SO4(0.094mL，1.769mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物溶於乙酸乙酯中且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到6-氯-4-((3-羥基-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.4g，66%產率)，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 343(M+H)。
中間物15B：6-氯-4-((3-異丙氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
向攪拌之6-氯-4-((3-羥基-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.4 g，1.167mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(1.485g，3.50mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到6-氯-4-((3-異丙氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 341(M+H)。
中間物15C：6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯
向6-氯-4-((3-異丙氧基-4-側氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.23g，0.675mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DAST(0.267mL，2.025mmol)且將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸酯，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 363(M+H)。
中間物15D：6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸
6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)菸酸乙酯(0.22g，0.606mmol)溶於MeOH(10mL)及水(2mL)中。向此混合物添加LiOH(0.044g，1.819mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物溶於水中且pH值調至4。所得固體過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-((4-(異丙氧基)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-氯菸酸，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 335(M+H)。 中間物15E：6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
向4-((4-(異丙氧基)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-氯菸酸(0.15g，0.430mmol)於DMF(5mL)中之溶液添加HATU(0.327g，0.860mmol)、(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.052g，0.430mmol)及DIPEA(0.300mL，1.720mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物經由管柱層析法(5%甲醇/氯仿)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺。LCMS m/z 415(M+H)。
實例15及16：
向6-氯-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(0.15g，0.343mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液添加6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.192g，0.685mmol)及乙酸鉀(0.101g，1.028mmol)。反應混合物脫氣10分鐘。添加Pd(Ph3P)4(0.079g，0.069mmol)且混合物再脫氣15分鐘。將反應混合物在微波中加熱至120℃，保持2.5小時。反應混合物接著經矽藻土過濾且濾液真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(4%甲醇/氯仿)純化，得到所需化合物，呈部分純形式(<70%)。化合物藉由製備型HPLC再純化，得到呈非對映異構體混合物形式之產物。藉由製備型對掌性HPLC純化，得到所需對掌性化合物。
實例15：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺：LCMS m/z 555.2(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 1.21-1.25(m,6 H)1.30-1.32(m,6 H)1.90-2.21(m,1 H)2.35-2.47(m,1 H)2.70-2.96(m,2 H)3.44-3.54(m,1 H)3.77-3.99(m,2 H)4.14-4.26(m,1 H)4.30-4.42(m,1 H)4.46-4.61(m,1 H)7.79-7.92(m,1 H)8.53-8.60(m,1 H)8.71-8.83(m,2 H)9.26-9.35(m,1 H)；HPLC rt 6.11min,條件A。
實例16：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺。LCMS m/z 555.2(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 1.21-1.25(m,6 H)1.30-1.32(m,6 H)1.90-2.21(m,1 H)2.35-2.47(m,1 H)2.70-2.96(m,2 H)3.44-3.54(m,1 H)3.77-3.99(m,2 H)4.14-4.26(m,1 H)4.30-4.42(m,1 H)4.46-4.61(m,1 H)7.79-7.92(m,1 H)8.53-8.60(m,1 H)8.71-8.83(m,2 H)9.26-9.35(m,1 H)；HPLC rt 6.19min，條件A。
實例17
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-氟-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-羥基-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(10mg，0.020mmol)於DCM(5mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液添加DAST(5.27μL，0.040mmol)。使混合物升溫至室溫，隔夜。反應混合物傾倒至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中，用DCM(20mL)萃取且用鹽水洗滌。有機萃取物真空濃縮。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：Waters XBridge Shield RP18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈： 水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經25分鐘10-65% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。此程序得到呈TFA鹽形式之6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-氟-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(1.4mg，13%產率)。LCMS m/z 503.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.72(d,J=2.0Hz,1H),9.58(br.s.,1H),8.99-8.90(m,3H),8.54(s,1H),7.41(s,1H),5.03-4.95(m,2H),4.90(d,J=5.7Hz,1H),4.58(t,J=6.2Hz,2H),3.40(m,3H),3.20(s,3H),1.94-1.59(m,10H)；HPLC rt 1.36min,條件F。
實例18及19
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
中間物18A：6-氯-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯
向4,6-二氯菸酸乙酯(2.134g，9.70mmol)於DMA(20mL)中之攪拌溶液中添加(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇(1mL，9.70mmol)[反式外消旋]及DIPEA(5.08mL，29.1mmol)。將反應混合物加熱至80℃，保持4小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物溶於水中且攪拌30分 鐘。所需化合物呈灰白色小塊沈澱。收集固體且經由管柱層析法，使用(10-25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯[反式外消旋體](2.5g，87%產率)。LCMS m/z 287(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1 H),8.09(d,J=7.18Hz,1 H),7.02(s,1 H),5.57(d,J=3.02Hz,1 H),4.30(q,J=7.18Hz,2 H),3.99-4.13(m,2 H),3.92(dd,J=9.44,4.53Hz,2 H),3.70(dd,J=9.25,1.70Hz,1 H),3.53(dd,J=9.82,1.89Hz,1 H)1.27-1.37(m,3 H)。
中間物18B：6-氯-4-((4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酶乙酯
攪拌之6-氯-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(600mg，2.093mmol)於DCM(10mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(2.7g，6.28mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。接著添加額外戴斯-馬丁高碘烷(1.5g,3.49mmol)且在25℃下再攪拌混合物12小時。反應混合物經矽藻土過濾。濾液用10% NaHCO3水溶液洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(5-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(450mg，76%產率)。LCMS m/z 285(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),4.84-4.72(m,1H),4.63(t,J=8.3Hz,1H),4.39-4.26(m,2H),4.21(d,J=16.1Hz,1H),3.99(d,J=17.1Hz,1H),3.84(dd,J=10.0,8.5Hz,1H),1.38-1.28(m,3H)。
中間物18C：6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯
在0℃下向攪拌之6-氯-4-((4-側氧基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(0.250g，0.878mmol)於DCM(5mL)中之溶液逐滴添加DAST(0.290mL，2.195mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。接著反應混合物冷卻至0℃且藉由添加10% NaHCO3溶液來淬滅。有機層分離且水層用DCM(3×15mL)萃取，合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(5-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(110mg，41%產率)。LCMS m/z 307(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.81(dquin,J=14.4,7.2Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.21-3.98(m,2H),3.83-3.72(m,1H),1.38-1.28(m,3H)。
中間物18D：6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸
向攪拌之6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(110mg，0.359mmol)於乙醇(2mL)及水(0.2mL)中之溶液添加LiOH(25.8mg，1.076mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著真空濃縮。所得殘餘物溶於水中且使用1.5N HCl溶液中和。所得沈澱用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸(80mg，80%產率)。LCMS m/z 279(M+H)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.64(br.s.,1H),8.68-8.54(m,2H),7.00(s,1H),4.86-4.69(m,1H),4.38(dd,J=9.5,7.5Hz,1H),4.22-3.95(m,2H),3.75(dd,J=8.5,7.0Hz,1H)。
中間物18E：6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸(80mg，0.287mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液添加HATU(109mg，0.287mmol)、(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(34.8mg，0.287mmol)及DIPEA(0.201mL，1.148mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著真空濃縮。所得粗殘餘物溶於乙酸乙酯中且用10% NaHCO3水溶液洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(20-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(100mg，84%產率)。LCMS m/z 382(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98-8.87(m,2 H),8.50(s,1H),6.93(s,1H),4.84(s,1H),4.70(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),4.31-4.25(m,1H),4.18-3.96(m,2H),3.80-3.61(m,2 H),3.48-3.35(m,1H),3.19(s,1H),1.16(dd,J=6.0,1.5Hz,6H)。
實例18及19：
向6-氯-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(0.1g，0.262mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液添加乙酸鉀(0.077g，0.786mmol)。反應混合物用氮氣淨化5分鐘。接 著添加Pd(PPh3)4(0.061g，0.052mmol)且反應混合物在微波中加熱至100℃，保持2小時。反應混合物經矽藻土床過濾，矽藻土床用DCM洗滌且濾液真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法(5% MeOH/CHCl3)純化，得到部分純產物，其藉由製備型HPLC再純化，得到呈非對映異構體之混合物形式之所需產物。此混合物經由製備型對掌性HPLC進行對掌性分離，得到個別對映異構體。
實例18：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(37mg)；LCMS m/z 499.2(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.38(d,J=2.00Hz,1H),8.86(s,1H),8.82(d,J=2.40Hz,1H),8.64(s,1H),7.98(s,1H),4.60-4.70(m,1H),4.49-4.57(m,2H),4.36-4.39(m,1H),3.95-4.19(m,2H),3.80-3.90(m,1H),3.53-3.55(m,1H),1.40(s,6H)；HPLC rt 5.915min,條件A。
實例19：6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(18mg)。LCMS m/z 499.2(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.38(d,J=2.00Hz,1H),8.86(s,1H),8.82(d,J=2.40Hz,1H),8.64(s,1H),7.98(s,1H),4.60-4.70(m,1H),4.49-4.57(m,2H),4.36-4.39(m,1H),3.95-4.19(m,2H),3.80-3.90(m,1H),3.53-3.55(m,1H),1.40(s,6H)；HPLC rt 5.954min，條件A。
實例20
6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物20A：4,6-二氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)菸醯胺
在0℃下向4,6-二氯菸酸(250mg，1.302mmol)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(210mg，1.367mmol)及吡啶(0.263mL，3.26mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加三氯氧磷(319mg，2.083mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物傾倒至冰水中，用DCM(50mL)萃取，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗中間物3-(4,6-二氯菸醯胺基)丙酸乙酯接著溶於無水THF(5mL)中且置於氮氣氛圍下。所得溶液冷卻至0℃。添加溴化甲基鎂(2.60mL，7.81mmol)且將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和NH4Cl溶液(水溶液)淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗中間物4,6-二氯-N-(3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺溶於DCM(5mL)中且混合物冷卻至0℃。添加DAST(0.189mL，1.432mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用飽和NaHCO3(水)溶液淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法純化，得到4,6-二氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)菸醯胺(126mg，35%產率)。LCMS m/z 279.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.48-7.38(m,1H),6.70-6.50(m,1H),3.74-3.59(m,2H),2.06-1.90(m,2H),1.48(s,3H),1.43-1.42(m,3H)。
中間物20B：6-氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向4,6-二氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)菸醯胺(60mg，0.215mmol)於DMA(0.2mL)中之溶液添加丙-2-胺鹽酸鹽(22.60mg，0.236mmol)及DIPEA(0.078mL，0.451mmol)。將混合物加熱至110℃，保持4小時。粗物質經由HPLC純化，得到6-氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(42mg，65%產率)。
實例20
向6-氯-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(15mg，0.050mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之懸浮液添加6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(13.89mg，0.050mmol)、2MK3PO4水溶液(0.075mL，0.149mmol)及PdCl2(dppf)(2.91mg，3.98μmol)。反應小瓶用氮氣淨化，密封且加熱至120℃，保持2小時。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含10mM乙酸銨；梯度：經25分鐘25-100% B，接著5分鐘保持在100% B下；流速：20mL/min。含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。此程序得到6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(3.9mg，19%產率)。LCMS m/z 419.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.63(s,1H),8.83-8.75(m,2H),8.57-8.53(m,2H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),7.71(s,1H),3.84-3.70(m,1H),3.40-3.28(m,2H),1.87(dt,J=19.8,7.8Hz,2H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,J=6.1Hz,6H)。HPLC rt 1.91min.條件F。
實例21
(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物21A：4,6-二溴菸酸乙酯
向4,6-二氯菸酸乙酯(45g，204mmol)於甲苯(500mL)中之溶液添加氧溴化磷(205g，716mmol)且加熱至130℃，保持16小時。反應混合物冷卻至室溫且緩慢添加至飽和NaHCO3溶液。分離有機層且水層用MTBE(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱，使用10%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈無色漿狀之4,6-二溴菸酸乙酯(62g，98%產率)。LCMS[m/z 307.9(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.70-8.75(m,1 H)8.24(s,1 H)4.30-4.44(m,2 H)1.28-1.38(m,3 H)。
中間物21B：6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯
向攪拌之4,6-二溴菸酸乙酯(25g，81mmol)於DMA(100mL)中之溶液添加異丙胺(20.80mL，243mmol)及DIPEA(70.7mL，405mmol)且加熱至50℃，隔夜。反應混合物真空濃縮成殘餘物，其傾倒至水中且用乙醚(4×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠[ISCO，120g，液體注射]管柱，使用0-8%乙 酸乙酯/石油醚純化，得到呈無色漿狀之6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(22g，95%產率)。LCMS[m/z 289(M+H)]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(s,1 H)7.99(br.s.,1 H)6.97(s,1 H)4.19-4.35(m,2 H)3.76-3.95(m,1 H)1.30(t,J=7.28Hz,3 H)1.10-1.24(m,6 H)。
中間物21C：6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸
向攪拌之6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(22g，77mmol)於乙醇(80mL)及水(10mL)中之溶液添加LiOH(3.67g，153mmol)且攪拌4小時。反應混合物濃縮，得到粗鹽，其溶於水中且使用1.5N HCl中和。所得固體過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸(19g，96%產率)。LCMS[m/z 261(M+H)]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.36(br.s.,1 H)8.38-8.53(m,1 H)8.17(d,J=7.53Hz,1 H)6.92(s,1 H)3.72-3.91(m,1 H)1.11-1.26(m,6 H)。
中間物21D：(R)-6-溴-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向攪拌之6-溴-4-(異丙基胺基)菸酸(1.2g，4.63mmol)於DMF(10mL)中之溶液接連添加HATU(1.761g，4.63mmol)、(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.561g，4.63mmol)及DIPEA(0.809mL，4.63mmol)。將反應混合物攪拌1小時且濃縮。水(25mL)添加至粗化合物且攪拌15分鐘。固體過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之(R)-6-溴-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(1.2g， 72%產率)。LCMS：[m/z 364(M+H)]1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.76(t,J=5.29Hz,1 H)8.37-8.50(m,1 H)8.32(s,1 H)6.84(s,1 H)4.83(s,1 H)4.16-4.47(m,1 H)3.55-3.85(m,2 H)3.35-3.45(m,1H)1.07-1.21(m,12 H)。
中間物21E：(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺
向壓力管中攪拌之(R)-6-溴-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(125mg，0.345mmol)溶液添加含六甲基二錫(0.107mL，0.518mmol)之甲苯(4mL)。混合物脫氣10分鐘。添加Pd(Ph3P)4(80mg，0.069mmol)且加熱至115℃，保持2小時。反應混合物經矽藻土過濾且濃縮，得到呈黑色漿狀之(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺[200mg]，其未經任何純化即使用。LCMS[m/z 448(M+H)]。
中間物21F：6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪
向2-氯乙醛(55.1g，386mmol)溶液添加6-氯噠嗪-3-胺(5g，38.6mmol)且加熱至100℃，保持5小時。反應混合物濃縮，懸浮於水中且用乙酸乙酯萃取。水層使用NaHCO3溶液中和且所得固體過濾且用冷水洗滌，乾燥後得到呈淺棕色固體狀之6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(3g，51%)。LCMS[m/z 153.9(M+H)]1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,1 H)8.19-8.27(m,1 H)7.85(d,J=1.13Hz,1 H)7.37(d,J=9.44Hz,1 H)。
中間物21G：咪唑并[1,2-b]噠嗪
向攪拌之6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(800mg，5.21mmol)於甲醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)中之溶液添加三乙胺(0.8mL，5.74mmol)，接著添加Pd/C(100mg，0.094mmol)。將混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾且矽藻土床用甲醇洗滌。合併之濾液濃縮，接著懸浮於水中且用乙酸乙酯(3次)萃取。有機層經Na2SO4乾燥且過濾，得到呈灰白色固體狀之咪唑并[1,2-b]噠嗪(550mg，87%)。LCMS[m/z 120(M+H)]；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(dd,J=4.53,1.51Hz,1 H)8.29(d,J=0.76Hz,1 H)8.05-8.19(m,1 H)7.79(d,J=1.13Hz,1 H)7.22(dd,J=9.44,4.53Hz,1 H)。
中間物21H：3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪
在0℃下向攪拌之咪唑并[1,2-b]噠嗪(200mg，1.679mmol)於乙酸(10mL)中之溶液添加溴(0.2mL，3.88mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用1N氫氧化鈉中和，傾倒至EtOAc(20mL)及10% NaHCO3溶液。分離各層且水層用EtOAC(3×20ml)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪(120mg，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.68(dd,J=4.52,1.51Hz,1 H)8.19(dd,J=9.54,1.51Hz,1 H)7.94(s,1 H)7.28-7.39(m,1 H)。
實例21：
向攪拌之化合物(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(200mg，0.448mmol)於二噁烷(10mL) 中之溶液添加3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪(98mg，0.493mmol)、CuI(8.54mg，0.045mmol)及Pd(PPh3)4(51.8mg，0.045mmol)且用氮氣脫氣15分鐘，接著在微波反應器中加熱至100℃，保持30分鐘。冷卻後，反應混合物濃縮，得到深棕色固體，其藉由製備型TLC(10% MeOH/CHCl3)純化，得到淺黃色固體，其進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈淺黃色固體狀之(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(9.8mg，5%)。LCMS[401.2(M+H)]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.12-1.21(m,6 H)1.29(d,J=5.52Hz,6 H)3.37-3.47(m,1 H)3.71-3.87(m,2 H)4.28-4.46(m,1 H)4.83(s,1 H)7.33-7.41(m,1 H)8.04(s,1 H)8.25-8.33(m,1 H)8.46(s,1 H)8.54(d,J=7.03Hz,1 H)8.66-8.72(m,2 H)8.76(dd,J=4.27,1.76Hz,1 H)。
中間物I-1
(S)-6-氯-4-((1-氟丙-2-基)胺基)菸酸乙酯
在-20℃下向攪拌之(S)-6-氯-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)菸酸乙酯(100mg，0.387mmol)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加TEA(0.054mL，0.387mmol)及Deoxofluor(0.107mL，0.580mmol)且反應混合物接著在室溫下攪拌4小時。反應用10% NaHCO3溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型TLC盤，使用20% EtOAc：石油醚純化，得到(S)-6-氯-4-((1-氟丙-2-基)胺基)菸酸乙酯(40mg，40%產率)。LCMS m/z 261(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.93-8.49(m,1H),8.33(br.s.,1H),6.72-6.54(m,1H),4.55-4.43(m,1H),4.42-4.30(m,3H),3.87(td,J=12.8,6.6Hz, 1H),1.64-1.51(m,3H),1.45-1.30(m,3H)。
中間物I-2
(R)-6-氯-4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸酸乙酯
中間物I-2A：(R)-4-((1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-6-氯菸酸乙酯
向攪拌之4,6-二氯菸酸乙酯(1g，4.54mmol)於DMA(10mL)中之溶液添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.016g，5.45mmol)及DIPEA(3.17mL，18.18mmol)。將混合物加熱至130℃，保持2小時。反應混合物蒸發至乾且分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法(10%乙酸乙酯：石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之(R)-4-((1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-6-氯菸酸乙酯(1.3g，74%產率)。LCMS m/z 370.4(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55-8.61(m,1 H)8.13(br.s.,1 H)6.99(s,1 H)4.31(q,J=7.03Hz,3 H)3.63(dd,J=10.54,6.02Hz,1 H)3.35-3.42(m,2 H)3.16(dd,J=11.04,4.02Hz,1 H)2.21(br.s.,1 H)1.88(br.s.,1 H)1.37-1.47(m,9 H)1.28-1.36(m,3 H)。
中間物I-2B：(R)-6-氯-4-(吡咯啶-3-基胺基)菸酸乙酯
向攪拌之(R)-4-((1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)胺基)-6-氯菸酸乙酯(1.3g，3.52mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液添加含HCl之1,4-二噁烷(5ml，20mmol，4.0M)且在室溫下攪拌1小時。反應混合物蒸發至乾，得到粗(R)-6-氯-4-(吡咯啶-3-基胺基)菸酸乙酯(800mg，84%)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 270.4(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30-9.60(m,2 H)8.54-8.62(m,1 H)8.15(d,J=7.53Hz,1 H)6.96(s,1 H)4.38-4.49(m,1 H)4.25-4.37(m,2 H)3.45-3.60(m,2 H)3.05-3.39(m,3 H)2.36(dq,J=13.87,6.92Hz,1 H)1.85-2.00(m,1 H)1.26-1.38(m,3 H)。
中間物I-2：
向攪拌之(R)-6-氯-4-(吡咯啶-3-基胺基)菸酸乙酯(0.8g，2.97mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加2-氯-5-氟嘧啶(0.393g，2.97mmol)及Et3N(2.067mL，14.83mmol)且繼續攪拌13小時。反應混合物用100mL乙酸乙酯稀釋且用水(2×30mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(10%乙酸乙酯：石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(R)-6-氯-4-((1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸酸乙酯(0.8g，71%產率)。LCMS m/z 366.1(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.68-8.72(m,1 H)8.42(d,J=6.00Hz,1 H)8.21-8.26(m,2 H)6.62(s,1 H)4.29-4.37(m,2 H)4.18-4.27(m,1 H)3.96(dd,J=11.51,6.00Hz,1 H)3.72-3.81(m,2 H)3.60(dd,J=11.51,3.75Hz,1 H)2.43(dtd,J=13.16,7.80,7.80,5.75Hz,1 H)2.08-2.20(m,1 H)1.34-1.42(m,3 H)。
中間物I-3
2-((1R,4R)-4-胺基環己基)丙-2-醇
中間物I-3A：(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己烷甲酸苯甲酯
向攪拌之(1R,4R)-4-胺基環己烷甲酸鹽酸鹽(5.6g，31.2mmol)於乙腈(120mL)中之懸浮液添加碳酸鉀(15.08g，109mmol)且將混合物加熱至80℃，保持1小時。反應混合物冷卻至室溫且逐滴添加苯甲基溴(12.98mL，109mmol)於乙腈(30mL)中之溶液。將反應混合物加熱至回流，保持16小時。使反應混合物冷卻至室溫且其經矽藻土過濾且用乙腈洗滌。濾液真空濃縮，得到(1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己烷甲酸苯甲酯，其未經純化即進一步使用。LCMS m/z 414.8(M+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53-7.10(m,15H),5.08(s,2H),3.62(s,4H),2.64-2.41(m,1H),2.33-2.17(m,1H),2.12-1.86(m,4H),1.47-1.24(m,4H)。
中間物I-3B：2-((1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇
在0℃下向攪拌之(1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己烷甲酸苯甲酯(12.8g，31.0mmol)於無水四氫呋喃(130mL)中之溶液逐滴添加溴化甲基鎂(36.1mL，108mmol)，歷時30分鐘。使反應混合物達至室溫且再攪拌3天。反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液淬滅且添加EtOAc。分離各層且有機層先後用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗殘餘物經由管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚) 純化，得到2-((1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇(10.5g，86%產率)。LCMS m/z 339(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.40-7.25(m,8H),7.24-7.13(m,2H),3.94(s,1H),3.58(s,4H),2.34(d,J=3.0Hz,1H),1.84(t,J=13.3Hz,4H),1.33(d,J=12.0Hz,2H),1.18-1.07(m,1H),0.97(s,6H),0.84(d,J=12.5Hz,2H)。
中間物I-3：
2-((1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇(11.2g，33.2mmol)溶於甲醇(120mL)中。添加Pd/C(3.53g，3.32mmol)且將反應混合物在25℃下在氫氣球下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土床過濾且矽藻土床用甲醇洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-((1R,4R)-4-胺基環己基)丙-2-醇(4.8g，92%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.97(br.s.,1H),2.47-2.34(m,1H),1.85-1.62(m,4H),1.15-0.82(m,10H)。
中間物I-4
6-氯-N-((1R,4R)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺
中間物I-4A：(1r,4r)-4-((第三丁氧羰基)胺基)環己烷甲酸
(1R,4R)-4-胺基環己烷甲酸(2g，13.97mmol)溶於第三丁醇(10mL)中。氫氧化鈉(0.670g，16.76mmol)於水中之溶液添加至此混合物，接著添加二碳酸二第三丁酯(3.89mL，16.76mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下反應混合物用6N HCl酸化至pH 7。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到(1R,4R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)環己烷甲酸，其原樣用於下一反應。
中間物I-4B：((1r,4r)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(1R,4R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)環己烷甲酸(1.5g，6.17mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加HATU(2.344g，6.17mmol)、DIPEA(2.154mL，12.33mmol)及環丙胺(0.352g，6.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物真空濃縮。向所得殘餘物添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)且水層用MTBE(3×30mL)萃取，合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到((1R,4R)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)胺基甲酸第三丁酯，其原樣用於下一反應。
中間物I-4C：(1r,4r)-4-胺基-N-環丙基環己烷甲醯胺
在0℃下向((1R,4R)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，4.96mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加HCl之二噁烷溶液(15mL，60.0mmol，4M)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮。粗殘餘物用乙醚(5mL)濕磨且在減壓下乾燥。此程序得到6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸，其原樣用於下一反應。
中間物I-4：
在0℃下向攪拌之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸酸(0.25g，1.093mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(0.955mL，5.47 mmol)及HATU(0.832g，2.187mmol)，接著添加(1R,4R)-4-胺基-N-環丙基環己烷甲醯胺(0.199g，1.093mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析法(3.5% MeOH/氯仿)純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-N-((1R,4R)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(0.23g，45%產率)。LCMS m/z 393.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.40(m,2 H),0.55-0.63(m,2 H),1.30-1.50(m,4 H),1.74(d,J=11.04Hz,2 H),1.89(d,J=9.04Hz,2 H),1.94-2.05(m,1 H),2.60(tq,J=7.47,3.89Hz,1 H),2.86-2.93(m,1 H),3.68-3.78(m,1 H),4.43(t,J=6.02Hz,2 H),4.72(dq,J=12.86,6.09Hz,1 H),4.85-4.92(m,2 H),6.46-6.51(m,1 H),7.77(d,J=4.02Hz,1 H),8.34-8.42(m,2 H),8.89(d,J=6.53Hz,1 H)。
中間物I-5
6-氯-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯
在-78℃下向攪拌之6-氯-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸酸乙酯(1g，3.49mmol)(反式外消旋體)於DCM(10mL)中之溶液添加DAST(0.922mL，6.98mmol)且經1小時之時間使反應混合物升溫至0℃。在0℃下反應混合物逐滴傾倒至飽和NaHCO3水溶液。有機層分離且水層用DCM(2×50mL)萃取，合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈反式外消旋體形式之6-氯-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃- 3-基)胺基)菸酸乙酯(730mg，63%產率)。LCMS m/z 289(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55-8.64(m,1H),8.08(d,J=7.03Hz,1H),6.95(s,1H),5.13-5.34(m,1H),4.46(ddd,J=6.53,9.79,16.31Hz,1H),4.32(q,J=7.03Hz,2H),4.12-4.23(m,1H),3.87-4.08(m,2H),3.73(dd,J=3.51,9.54Hz,1H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。
中間物I-6
1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
中間物1-6A：4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑
在室溫下向攪拌之4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.84mmol)及氧雜環丁-3-醇(0.655g，8.84mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液添加三苯基膦(2.78g，10.61mmol)，接著添加偶氮二甲酸二第三丁酯(2.65g，11.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮。所得粗化合物經由管柱層析法(60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑(1.2g，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05-9.01(s,1H),8.43-8.39(s,1H),5.63(m,2H),4.98-4.85(m,2H),4.61(m,1H)。
中間物I-6：
向攪拌之4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑(1.2g，7.09mmol)於MeOH(15mL)中之溶液添加Pd/C(0.755g，0.709mmol)。反應混合物置於氫氣氛圍下(氣球)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土床過濾，用甲醇洗滌。濾液真空濃縮，得到呈油狀之1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺。粗化合物原樣用於下一反應。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ 7.17(s,1H),7.04(s,1H),5.36(q,J=7.1Hz,1H),4.91-4.75(m,4H),3.89(br.s.,2H)。
中間物I-7
2-((1S,3S)-3-胺基環戊基)丙-2-醇HCl鹽
中間物I-7A：((1S,3S)-3-(2-羥基丙-2-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下向(1S,3S)-3-((第三丁氧羰基)胺基)環戊烷甲酸甲酯(600mg，2.466mmol)於THF(15mL)中之溶液逐滴添加3M甲基鋰之二乙氧基甲烷溶液(3.29mL，9.86mmol)。添加結束後，反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物冷卻至0℃且用甲醇淬滅。混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之((1S,3S)-3-(2-羥基丙-2-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，82%產率)。LCMS m/z 487.3(M+H)+。
中間物I-7：
在室溫下向攪拌之((1S,3S)-3-(2-羥基丙-2-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，2.034mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液添加4N HCl之二噁烷溶液(2.54mL，10.17mmol)。72小時後，反應混合物自二氯甲烷(5次)真空濃縮，得到呈油狀之2-((1S,3S)-3-胺基環戊基)丙-2-醇HCl鹽(300mg，74%產率)。LCMS m/z 144.2(M+H)+。
中間物I-8
1-(胺基甲基)環丁醇
中間物I-8A：1-羥基環丁烷甲腈
環丁酮(5.000g，71.3mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液添加TMS-CN(11.48mL，86mmol)及碘化鋅(0.023g，0.071mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物藉由添加水(20mL)來淬滅且用DCM(2×50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-羥基環丁烷甲腈(2.8g，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.76(s,1H)2.62-2.69(m,2H)2.30-2.38(m,2H)1.94-2.01(m,2 H)。
中間物I-8：
在0℃下向1-羥基環丁烷甲腈(2.0g，20.59mmol)於無水THF(40mL)中之溶液逐滴添加氫化鋰鋁(15.45mL，30.9mmol，2.0M溶液)。使反應混合物經1小時升溫至室溫且繼續攪拌16小時。反應混合物用水(2mL)、2M NaOH溶液(5mL)及水(1mL)淬滅且在室溫下攪拌1小時。混合物經矽藻土過濾且用THF洗滌。濾液經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到1-(胺基甲基)環丁醇，其原樣用於下一反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.90(s,1H)1.80-1.94(m,6H)1.55-1.60(m,2H)1.37-1.40(m,2 H)。
中間物I-9
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺
中間物I-9A：4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑
在室溫下向攪拌之4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.84mmol)及四氫-2H- 哌喃-4-醇(0.903g，8.84mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液添加三苯基膦(2.78g，10.61mmol)，接著添加偶氮二甲酸二第三丁酯(2.65g，11.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮且所得殘餘物經由管柱層析法(60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(1.3g，75%產率)。LCMS m/z 198.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.67-7.59(m,4H),7.59-7.50(m,4H),4.52(tt,J=10.5,5.3Hz,1H)。
中間物I-9：
在室溫下向攪拌之4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(1.2g，6.09mmol)於MeOH(25mL)中之溶液添加Pd/C(0.648g，0.609mmol)。反應物料置於氫氣氛圍下(氣球)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土床過濾，用甲醇洗滌。濾液真空濃縮，得到1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 168.0(M+H)。
中間物I-10
(R)-2-氟-3-氘-甲氧基丙-1-胺
中間物I-10A：(R)-4-(二苯甲基胺基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇
(R)-3-(二苯甲基胺基)-2-氟丙酸甲酯(2.0g，6.64mmol)溶於THF(20mL)中且溶液冷卻至0℃。接著經5分鐘將1.4M溴化甲基鎂(10.43mL，14.60mmol)逐滴添加至此溶液。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌2小時。反應混合物接著冷卻至0℃且用飽和氯化銨溶液淬滅。水 層用二氯甲烷萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到(R)-4-(二苯甲基胺基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇(1.8g，80%產率)。LCMS m/z 301.5(M+H)+。
中間物I-10B：(R)-4-(二苯甲基胺基)-3-氟-2-三氘甲基丁-2-醇
(R)-4-(二苯甲基胺基)-3-氟-2-甲基丁-2-醇(900mg，2.99mmol)溶於THF(10mL)及DMF(10mL)中。所得溶液置於氮氣下且冷卻至0℃。添加NaH(143mg，3.58mmol)且混合物在0℃下攪拌10分鐘。接著添加氘-碘甲烷(0.185mL，2.99mmol)且混合物在0℃下攪拌1小時。再添加0.5當量NaH(60mg，1.50mmol)及氘-碘甲烷(0.09mL，1.50mmol)。1小時後，再添加0.5當量NaH(60mg，1.50mmol)及氘-碘甲烷(0.09mL，1.50mmol)。反應藉由逐滴添加水而小心淬滅。混合物用乙酸乙酯稀釋且用10% LiCl(2次)、飽和碳酸氫鈉(1次)及10% LiCl(1次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到無色油狀物(R)-N,N-二苯甲基-2-氟-3-氘-甲氧基丙-1-胺(900mg，85%)。LCMS m/z 319.4(M+H)+。
中間物I-10：
在氮氣氛圍下，向帕爾瓶小心饋入10% Pd/C(135mg，0.127mmol)及甲醇(10mL)。向容器饋入(R)-N,N-二苯甲基-2-氟-3-氘-甲氧基丙-1-胺(900mg，2.54mmol)於甲醇(10mL)中之溶液。添加少量DCM以提高穩定性。混合物在50psi壓力下氫化16小時。接著混合物脫氣且在氮氣下經玻璃纖維濾紙過濾。濾餅用甲醇(25mL)澈底沖洗且濾液真空濃縮，得到呈無色油狀之(R)-2-氟-3-氘-甲氧基丙-1-胺(350mg，90%產率)，其原樣用於下一反應。
中間物I-11
2-((1R,3R)-3-胺基環丁基)丙-2-醇HCl鹽
中間物I-11A：((1r,3r)-3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
(1R,3R)-3-((第三丁氧羰基)胺基)環丁烷甲酸甲酯(600mg，2.224mmol)溶於THF(15mL)中且溶液冷卻至-78℃。接著逐滴添加3M甲基鋰之二乙氧基甲烷(2.97mL，8.90mmol)。添加結束後，將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下16小時。混合物用甲醇淬滅且真空濃縮。此程序得到呈棕褐色固體狀之((1R,3R)-3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，74%產率)。LCMS m/z 215.0(M+H)+。
中間物I-11：
在室溫下向攪拌之((1R,3R)-3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.635mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液添加4N HCl之二噁烷溶液(2.044mL，8.18mmol)。20小時後，反應混合物自二氯甲烷(5次)真空濃縮，得到2-((1R,3R)-3-胺基環丁基)丙-2-醇HCl鹽(250mg，0.755mmol，46.1%產率)。
中間物I-12
(S)-6-氯-4-((2-羥基丙基)胺基)菸酸乙酯
中間物I-12A：(S)-6-氯-4-((2-羥基丙基)胺基)菸酸乙酯
向4,6-二氯菸酸乙酯(500mg，2.272mmol)及(S)-1-胺基丙-2-醇(171mg，2.272mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(1.191mL，6.82mmol)且將反應混合物加熱至120℃。20小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用10% LiCl(2次)、飽和碳酸氫鈉(1次)及10% LiCl(1次)沖洗。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈琥珀色油狀之(S)-6-氯-4-((2-羥基丙基)胺基)菸酸乙酯(600mg，77%產率)。LCMS m/z 259.0(M+H)+。
中間物I-12：
(S)-6-氯-4-((2-羥基丙基)胺基)菸酸乙酯(600mg，1.739mmol)於DCM(10mL)中之溶液冷卻至-40℃。經5分鐘逐滴添加DAST(0.460mL，3.48mmol)。使混合物升溫至室溫。反應混合物接著用2M磷酸氫二鉀及鹽水沖洗。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈琥珀色油狀之(S)-基6-氯-4-((2-羥基丙基)胺基)菸酸乙酯(450mg，84%產率)。LCMS m/z 261.1(M+H)+。
中間物I-13
3-胺基-1-嗎啉基丙-1-酮
中間物I-13A：3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸乙酯
在0℃下向攪拌之3-胺基丙酸乙酯(10g，85mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加三乙胺(35.7mL，256mmol)，接著添加二碳酸二第 三丁酯(21.80mL，94mmol)。使反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌15小時。反應混合物用DCM(15mL)稀釋，用水及10% NaHCO3洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗殘餘物經由管柱層析法，使用乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈無色漿狀之3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸乙酯(15g，81%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.04(s,1H),4.10-4.21(m,2H),3.38-3.44(m,2H),2.51-2.55(m,2H),1.46-1.49(m,9H),1.25-1.31(m,3H)。
中間物I-13B：3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸
3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸乙酯(1.4,6.44mmol)溶於乙醇(10mL)中且添加氫氧化鋰(0.154g，6.44mmol)於水(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物真空濃縮，得到粗殘餘物，其溶於水中且用DCM洗滌。水層用6N HCl中和且所得固體過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸(1.1g，90%產率)。LCMS m/z 188.2(M-H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.29(t,J=11.20Hz,2H),2.47(t,J=13.60Hz,2H),1.43(s,9H)。
中間物I-13C：(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯
向攪拌之3-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸(0.6g，3.17mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液添加嗎啉(0.276g，3.17mmol)、三乙胺(0.464mL，3.33mmol)及HATU(1.206g，3.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，得到粗殘餘物，其溶於乙酸乙酯中且用水(5mL)及10% NaHCO3(10mL)洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗殘餘物經由管柱層析法，使用 MeOH/CHCl3純化，得到呈白色固體狀之(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.77g，94%產率)。LCMS m/z 259.2(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.52-3.63(m,4H),3.64-3.69(m,4H),3.11-3.15(m,2H),2.55-2.63(m,2H),1.43(m,9H)。
中間物I-13：
(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.8g，3.10mmol)溶於DCM(5.0mL)中且冷卻至0℃。接著添加TFA(3.58mL，46.5mmol)且使反應混合物升溫至室溫且再攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，得到呈TFA鹽形式之3-胺基-1-嗎啉基丙-1-酮(0.48g，98%產率)。LCMS m/z 159.2(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.45-3.75(m,8H),3.19-3.24(m,2H),2.75-2.82(m,2H)。
中間物I-14
6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(2-側氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)菸醯胺
中間物I-14A：1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
向三甲基氧化鋶碘(13.81g，62.7mmol)於t-BuOH(20mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(7.04g，62.7mmol)且將反應混合物加熱至50℃，保持1小時。向此混合物添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，25.09mmol)於t-BuOH(20mL)中之溶液且將反應混合物加熱至50℃，保持48小時。反應混合物用1N HCl淬滅。水層用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法，使用 15%乙酸乙酯/石油醚純化，得到1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.3g，40%產率)。LCMS m/z 128.2(M-Boc)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.51-4.55(m,2H),3.40-3.42(m,4H),2.36-2.40(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.73-1.78(m,2H),1.44-1.46(m,9H)。
中間物I-14B：1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷
1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.0g，8.80mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃。接著添加TFA(0.452mL，5.87mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮，得到呈TFA鹽形式及棕色液體狀之1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(0.72g，97%產率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 5.62(s,1H),4.51-4.60(m,2H),3.64-3.69(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.53-3.56(m,2H),2.38-2.40(m,2H),1.76-1.83(m,2H)。
中間物I-14C：2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸甲酯
向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(1.0g，4.66mmol)及2-胺基乙酸甲酯(0.415g，4.66mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加三乙胺(0.682mL，4.89mmol)及HATU(1.771g，4.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水(5mL)及10% NaHCO3(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法，使用MeOH/CHCl3純化，得到呈黃色固體狀之2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸甲酯(0.72g，54%產率)。LCMS m/z 286.0(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.30(s, 1H),6.72(s,1H),4.09(s,2H),3.75(s,3H),3.74(m,1H),1.22-1.22(m,6H)。
中間物I-14D：2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸
向2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸甲酯(1.0g，3.50mmol)於乙醇(10mL)中之溶液添加氫氧化鋰(0.251g，10.50mmol)於水(10mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物溶於水中且用DCM洗滌。水層使用6N HCl中和且所得固體過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸(0.55g，58%產率)。LCMS m/z 272.0(M+H)。
中間物I-14：
向攪拌之2-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)乙酸(0.3g，1.104mmol)及1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(0.140g，1.104mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液添加DIPEA(0.771mL，4.42mmol)及HATU(0.672g，1.767mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物接著真空濃縮。所得粗殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水(5mL)及10% NaHCO3(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗物質經由管柱層析法，使用3% MeOH/CHCl3純化，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(2-側氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)菸醯胺(0.41g，97%產率)。LCMS m/z 381(M+H)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.74-8.76(m,1H),8.43(s,1H),6.75(s,1H),5.53(s,2H),4.30(d,J=4.00Hz,1H),4.19-4.19(m,1H),4.05-4.10(m,2H),3.65-3.80(m,6H),2.27-2.29(m,2H),1.23-1.28(m,6H)。
中間物I-15
(R)-6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
中間物I-15A：1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑
經5分鐘時間向4-硝基-1H-吡唑(5g,44.2mmol)於DMF(60mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(12.22g，88mmol)。將反應混合物在周圍溫度攪拌10分鐘。添加1,1-二氟-2-碘乙烷(11.03g，57.5mmol)且將反應混合物在90℃攪拌12小時。反應混合物接著分配於水(150mL)與EtOAc(150mL)之間且水層用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之EtOAc萃取物用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法純化，得到呈棕褐色固體之1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑(5.2g，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.35(s,1H),6.45(m,1H),4.75(td,J=15,3.5Hz,2H)。
中間物I-15B：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺
在氮氣氛圍下，向帕爾瓶小心饋入10% Pd/碳(1.56g，1.47mmol)且催化劑小心用MeOH(50mL)濕潤。向容器饋入1-(2,2-二氟乙基)-4-硝基-1H-吡唑(5.2g，29.4mmol)之溶液且藉由容器在真空下排氣及用氫氣再加壓來將混合物脫氣。混合物在15psi下氫化6小時。將混合物脫氣，且反應混合物在氮氣下經玻璃纖維濾紙過濾。濾餅用甲 醇徹底沖洗(200mL總沖洗體積)，且合併之濾液及沖洗液真空濃縮，得到1-(2,2-二氟乙基)-4-胺基-1H-吡唑(5.2g，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.07(s,1H),6.99(d,J=0.9Hz,1H),6.38-6.10(m,1H),4.40(td,J=15.1,4.0Hz,2H),3.18(m,2H)。
中間物I-15C：6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯
4,6-二氯菸酸乙酯(0.6g，2.73mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(0.401g，2.73mmol)及DIPEA(2.381mL，13.63mmol)於DMA(12mL)中之溶液在100℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物以移除DMA且添加水。產物用乙酸乙酯(3次)萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌。萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到棕色液體。此粗產物經由管柱層析法純化，得到6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(0.78g，86%產率)。LCMS m/z 331.0(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),6.67(s,1H),6.61-6.19(m,1H),4.64(td,J=15.2,3.6Hz,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.41-1.29(m,3H)。
中間物I-15D：6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸
向6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(0.4g，1.21mmol)於乙醇(10mL)及水(4mL)中之溶液添加LiOH(0.09g， 3.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮以移除乙醇且殘餘物用1.5N HCl酸化。收集所形成之白色固體，得到6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(0.35g，96%產率)，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 303.0(M+H)。
中間物I-15：
向6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(0.4g，1.322mmol)於DMF(8mL)中之溶液添加HATU(0.75g，2mmol)、DIPEA(1.15mL，6.6mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.19g，1.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加碳酸氫鈉且反應混合物用乙酸乙酯(3次)萃取，合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，接著經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得棕色液體經由管柱層析法純化，得到(R)-6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(0.51g，95%產率)。LCMS m/z 406.0(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,1H),8.95(t,J=5.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.63(d,J=0.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.60-6.18(m,1H),4.85(s,1H),4.62(td,J=15.1,3.8Hz,2H),4.48-4.25(m,1H),3.85-3.61(m,1H),3.50-3.36(m,1H),1.20-1.12(m,6H)。
中間物I-16
6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)菸醯胺
中間物I-16A：4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(1g，4.66mmol)於CHCl3(20mL)中之溶液添加DIPEA(2.441mL，13.98mmol)及HATU(2.126g，5.59mmol)，接著添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.933g，4.66mmol)。反應混合物在25℃下攪拌18小時。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法，使用20-30% EtOAc/石油醚純化，得到4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，81%產率)。LCMS m/z 397.2(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.31-8.19(m,1H),6.71(s,1H),4.11(d,J=13.6Hz,2H),4.02(tt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.84-3.69(m,1H),3.11-2.72(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.57-1.42(m,11H),1.27(d,J=6.5Hz,6H)。
中間物I-16B：6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(哌啶-4-基)菸醯胺
4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，3.78mmol)於DCM(10mL)中之溶液冷卻至0℃。添加含HCl之乙醚(18.90mL，18.90mmol)且混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著經1小時使反應混合物升溫至室溫。反應混合物真空濃縮，得到6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(哌啶-4-基)菸醯胺(1.1g，98%產率)。LCMS m/z 297.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),6.97(s,1H),4.14-3.76(m,2H),3.29(d,J=12.5Hz,2H),2.95(d,J=10.5Hz,2H),2.04-1.69(m,4H),1.27-1.11(m,6H)。
中間物I-16：
在0℃下向6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(哌啶-4-基)菸醯胺(200mg，0.674mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加異丙基磺醯氯(96mg，0.674mmol)及三乙胺(0.188mL，1.348mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物傾倒至水中且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法，使用40-50% EtOAc/石油醚純化，得到6-氯-4-(異丙基胺基)-N-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)菸醯胺(124mg，46%產率)。LCMS m/z 403.2(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.59-8.24(m,3H),6.70(s,1H),3.93(d,J=7.2Hz,2H),3.75(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),3.66(d,J=12.5Hz,2H),3.00(t,J=11.1Hz,2H),1.84(d,J=9.4Hz,2H),1.62-1.41(m,2H),1.19(m,12H)。
中間物I-17
6-氯-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物I-17A：(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-胺
向N-((3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2,2,2-三氯乙醯胺(6g，15.43mmol)於2-丙醇(50mL)中之溶液添加KOH(2.60g，46.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物真空濃縮，得到(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧 基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-胺，其原樣用於下一反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.86-5.55(m,2H),4.06-3.82(m,2H),3.64-3.47(m,2H),3.23(br.s.,1H),3.05(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),0.99-0.76(m,9H),0.04-0.01(m,6H)。
中間物I-17B：(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺
向(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-胺(300mg，1.232mmol)於甲醇(5mL)中之溶液添加Pd/C(131mg，0.123mmol)且在氫氣氛圍下(氣球)攪拌混合物24小時。反應混合物經矽藻土床過濾且濾液真空濃縮，得到呈棕色漿狀之(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(220mg，73%產率)，其原樣用於下一反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.85-3.77(m,1H),3.73(ddd,J=10.7,4.6,2.3Hz,1H),3.61-3.41(m,2H),3.39-3.23(m,2H),3.16(dtd,J=10.6,5.3,2.1Hz,1H),2.82(t,J=10.5Hz,1H),1.96-1.74(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.28-0.99(m,9H),0.04-0.01(m,6H)。
中間物I-17C：N-((3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(250mg，1.165mmol)於DMF(2mL)中之溶液添加HATU(576mg，1.514mmol)、(3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(286mg，1.165 mmol)及DIPEA(0.814mL，4.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著反應混合物真空濃縮且粗物質懸浮於水中且濾出。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中且用10% NaHCO3溶液(2×10mL)洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺棕色固體狀之N-((3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺(250mg，49%產率)。LCMS m/z 442(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.26(m,1H),6.69(s,1H),3.95-3.66(m,3H),3.64-3.38(m,3H),3.19-3.06(m,1H),1.95(d,J=13.6Hz,1H),1.79-1.66(m,1H),1.57(s,2H),1.42-1.03(m,7H),0.91-0.79(m,6H),0.11-0.02(m,6H)。
中間物I-17：6-氯-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
向攪拌之N-((3R,6S)-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺(250mg，0.566mmol)於DCM(1mL)中之溶液逐滴添加TFA(0.4mL，5.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中且用10% NaHCO3溶液(4×15mL)洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(0-3%甲醇/CHCl3)純化，得到呈淺棕色固體狀之6-氯-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(150mg，81%產率)。LCMS m/z 328(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.52-8.18(m,1H),6.74-6.58(m,1H),4.62(t,J=5.7Hz,1H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),3.94-3.67(m,4H),3.47-3.35(m,2H),2.13-1.86(m,6H),1.79-1.44(m,4H),1.37-0.91(m,19H)。
中間物I-18
6-氯-N-((1R,4R)-4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物I-18A：N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺
攪拌之((1R,4R)-4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(475mg，1.156mmol)於DCM(2mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。反應混合物真空濃縮，得到灰白色半固體，其與CHCl3共蒸發兩次。此程序得到呈灰白色固體狀之N-((1R,4R)-4-胺基環己基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 311(M+H)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.47-8.29(m,1H),7.82(m,2H),6.70(s,1H),4.66(br.s.,2H),3.74(m,1H),2.97(br.s.,1H),2.03-1.83(m,4H),1.45-1.27(m,4H),1.16(d,J=6.3Hz,6H)。
中間物I-18B：乙酸1-(((1r,4r)-4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯
向攪拌之N-((1R,4R)-4-胺基環己基)-6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺(200mg，0.643mmol)於DCM中之溶液添加Et3N(269μl,1.930mmol)。混合物冷卻至0℃且逐滴添加乙酸1-氯-2-甲基-1-側氧基丙-2- 基酯(106mg，0.643mmol)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌4小時。反應混合物用DCM稀釋且用水(2×10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此程序得到呈灰白色固體狀之乙酸1-(((1R,4R)-4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯(280mg，99%產率)，其原樣用於下一反應。LCMS m/z 439(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.42-34(m,2H),7.44(dd,J=12.5,8.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.41(s,1H),3.83-3.59(m,1H),3.49(br.s.,1H),2.09(s,3H),1.91-1.77(m,4H),1.75-1.57(m,6H),1.53-1.20(m,4H),1.20-1.06(m,6H)。
中間物I-18：
向攪拌之乙酸1-(((1R,4R)-4-(6-氯-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯(280mg，0.638mmol)於甲醇(5mL)中之溶液添加碳酸鉀(176mg，1.276mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮。所得粗殘餘物懸浮於水中且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質經由管柱層析法(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺粉色固體狀之6-氯-N-((1R,4R)-4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(200mg，79%產率)。LCMS m/z 397.1(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.32(m,2H),7.37-7.30(m,2H),6.68(s,1H),5.33(d,J=4.3Hz,1H),4.41(s,1H),3.89-3.62(m,2H),3.60-3.38(m,1H),1.93-1.61(m,4H),1.38(m,4H),1.22(d,J=2.7Hz,3H),1.15(m,6H)。
中間物I-19
6-氯-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺
中間物I-19A：6-氯-4-((3-羥基環戊基)胺基)菸酸乙酯
向3-胺基環戊醇鹽酸鹽(1.05g，7.63mmol)及4,6-二氯菸酸乙酯(1.679g，7.63mmol)於DMA(10mL)中之溶液添加DIPEA(6.66mL，38.2mmol)，接著反應混合物在100℃下加熱4小時。添加水(50mL)且混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將合併之有機層用冷水(2×50mL)及鹽水溶液(40mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥。濾液濃縮且產物，使用矽膠，用含40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，得到6-氯-4-((3-羥基環戊基)胺基)菸酸乙酯(1.5g，5.27mmol，69%產率)，其未經對掌性分離即用於下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.54(br.s.,1 H)8.03-8.42(m,1 H)6.78(d,J=9.54Hz,1 H)4.62-4.77(m,1 H)3.99-4.33(m,4 H)1.86-2.29(m,3 H)1.38-1.78(m,3 H)1.31(td,J=7.03,1.00Hz,3 H)；LCMS(M+H)285.0。
中間物I-19B：6-氯-4-((3-氟環戊基)胺基)菸酸乙酯
在-20℃下向6-氯-4-((3-羥基環戊基)胺基)菸酸乙酯(1.5g，5.27mmol)於DCM(20mL)中之溶液緩慢添加DAST(1.392mL，10.54mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，混合物用NaHCO3水溶液淬滅且用DCM(50mL)萃取。有機層用水(30mL)及鹽 水(20mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥。粗化合物經矽膠，用1：9 EtOAc及己烷溶離來純化，得到兩種分離非對映異構體。產率：非對映異構體1：540mg，非對映異構體2：320mg。
非對映異構體1：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.67(s,1 H)8.22(br.s.,1 H)6.58(s,1 H)5.16-5.34(m,1 H)4.33(q,J=7.03Hz,2 H)4.06-4.15(m,1 H)2.47-2.60(m,1 H)2.35(dq,J=13.18,7.99Hz,1 H)2.00-2.16(m,2 H)1.59-1.84(m,2 H)1.36-1.41(m,3 H)LC/MS287.0(M+H)。
非對映異構體2：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.67(s,1 H)8.42(br.s.,1 H)6.52(s,1 H)5.16-5.33(m,1 H)4.30-4.38(m,2 H)3.93-4.00(m,1 H)1.81-2.35(m,6 H)1.37(t,J=7.03Hz,3 H)LC/MS287.0(M+H)。
中間物I-19C：6-氯-4-((3-氟環戊基)胺基)菸酸
在0℃下向6-氯-4-((3-氟環戊基)胺基)菸酸乙酯(1.0g，3.49mmol)於EtOH(10mL)中之溶液添加2N LiOH水溶液(0.167g，6.98mmol)，接著在室溫下攪拌3小時。當反應完成時，移除EtOH且添加水(1mL)且用1.5N HCl酸化至pH 4。沈澱固體收集在濾紙上且未經對掌性分離即用於下一步。產率：88%(0.79g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.37(br.s.,1 H)8.52(d,J=9.04Hz,1 H)8.32(d,J=7.03Hz,1 H)6.83(s,1 H)5.17-5.35(m,1 H)4.19(dq,J=13.68,6.99Hz,1 H)2.21-2.47(m,2 H)1.73-2.17(m,3 H)1.47-1.57(m,1 H)LCMS(M+H)259.0。
中間物I-19：
向6-氯-4-((3-氟環戊基)胺基)菸酸(0.91g，3.52mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.511g，4.22mmol)於DMF(10mL)中之溶液添加DIPEA(1.843mL，10.55mmol)及HATU(2.68g，7.04mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋且有機層用冷水(3×20mL)及鹽水(15mL)洗滌。萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物，其經矽膠，用含60% EtOAc之己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之6-氯-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(0.98g，2.71mmol，77%產率)，其未經對掌性分離即用於下一步。1H NMR 400MHz,DMSO-d6：δ 8.71(t,J=7.20Hz,2H),8.38(s,1H),6.71(s,1H),5.14-5.27(m,1H),4.83(s,1H),4.24-4.39(m,1H),4.03(d,J=2.80Hz,1H),3.60-3.69(m,1H),3.31-3.37(m,1H),2.25-2.42(m,1H),2.14-2.18(m,1H),1.59-1.97(m,4H),1.15(dd,J=0.80,6.00Hz,6H),LCMS(M+H)362.2。
表1中之實例係使用實例1-20之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
表2中之實例係使用實例1-20之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。
表3中之實例係使用實例1-20之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。
表4中之實例係使用實例1-21之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。
表5中之實例係使用實例1-21之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。
實例157
(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物157A：(R)-6-溴-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
(R)-6-溴-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.6g，1.66mmol)於乙腈(10mL)中之溶液用氮氣淨化5分鐘。添加Cu(I)I(0.32g，1.66mmol)且反應混合物在回流下加熱。經10分鐘時間逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.295g，1.66mmol)(溶於10mL乙腈中)。再攪拌1小時後，反應混合物冷卻至室溫且藉由添加固體NaHCO3來淬滅。混合物用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(30% EtOAc：己烷)純化，得到(R)-6-溴-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.4g，59%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.85(t,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.35-8.24(m,1H),7.18-6.62(m,2H),4.71-4.39(m,1H),3.87-3.56(m,2H),3.38(d,J=2.6Hz,1H),1.39(d,J=5.3Hz,6H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)；LCMS m/z 412.0(M+H)。
中間物157B：(R)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺
(R)-6-溴-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(0.18g，0.44mmol)及六甲基二錫(0.26g，0.79mmol)於甲苯(10mL)中之溶液用氮氣淨化10分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.1g，0.09mmol)且再繼續攪拌5分鐘。閉合壓力管且在110℃下攪拌10小時。反應混合物冷卻且經矽藻土過濾，其用乙酸乙酯洗滌。合併之濾液真空濃縮， 得到(R)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(0.3g)；LCMS m/z 498(M+H)。
實例157：
在微波反應器小瓶中，(R)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(0.1g，0.20mmol)及7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(0.056g，0.20mmol)溶於二噁烷(10mL)中且用氮氣淨化10分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.047g，0.040mmol)且再繼續攪拌5分鐘。密封容器且在微波反應器中在150℃下加熱1小時。反應混合物冷卻且經具有乙酸乙酯(3×15mL)之矽藻土過濾。合併之濾液濃縮，產物經由製備型HPLC純化，得到(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(15mg，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.28(dd,J=6.02,1.0Hz,6 H),1.42(d,J=6.5Hz,6 H),3.36-3.47(m,1 H),3.64-3.85(m,2 H),4.49-4.68(m,1 H),6.69-7.09(m,1 H),7.90-7.94(m,1 H),8.46(s,1 H),8.52-8.56(m,1 H),8.58-8.61(m,1 H),8.69(s,1 H),8.79-8.84(m,1 H),8.87-8.91(m,1 H)；LCMS m/z 485.3(M+H)。
表6中之實例係使用實例1-20之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
實例169
N-(3-氰基-3-甲基丁基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物169A：(3-氰基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下經15分鐘時間向攪拌之LDA(2.68mL，5.35mmol)於THF(20mL)中之溶液添加異丁腈(0.370g，5.35mmol)於THF(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著在-78℃下經15分鐘時間逐滴添加含(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.46mmol)之THF(10mL)。移除冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物用NH4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮成油狀物。產物經由管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色液體狀之(3-氰基-3-甲基丁基)胺 基甲酸第三丁酯(0.5g，53%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.67(br s,1H),3.37-3.21(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.51-1.42(m,9H),1.41-1.32(m,6H)；LCMS m/z 213.2(M+H)。
中間物169B：4-胺基-2,2-二甲基丁腈
攪拌之(3-氰基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.12mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加TFA(0.6mL，7.8mmol)且攪拌1小時。蒸發反應混合物以移除過量TFA且粗化合物4-胺基-2,2-二甲基丁腈(225mg，95%產率)未經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.87(br s,2H),3.03-2.80(m,2H),1.89-1.73(m,2H),1.41-1.30(m,6H)。
中間物169C：6-氯-N-(3-氰基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
在27℃下向攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(420mg，1.96mmol)於DMF(2mL)中之溶液接連添加HATU(1488mg，3.91mmol)、4-胺基-2,2-二甲基丁腈(219mg，1.96mmol)及DIPEA(1.03mL，5.87mmol)且攪拌2小時。反應混合物濃縮至乾且用100 EtOAc稀釋。有機層用NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到6-氯-N-(3-氰基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(350mg，58%產率)。LCMS：m/z 309.1(M+H)。
實例169：
向攪拌之6-氯-N-(3-氰基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(50 mg，0.16mmol)於1,4二噁烷(2mL)中之溶液添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(87mg，0.324mmol)及乙酸鉀(48mg，0.486mmol)。反應混合物藉由氮氣鼓泡來脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(37.4mg，0.032mmol)且進一步脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱70分鐘。反應混合物經矽藻土床過濾，且用50mL乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮且用1.5N HCl(20mL)稀釋且用DCM(2×20mL)萃取。水層使用NaHCO3溶液鹼化且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，真空蒸發。經由製備型HPLC純化，得到N-(3-氰基-3-甲基丁基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-異丙基胺基)菸醯胺(4mg，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.74(br s,1 H),10.24(d,J=2.0Hz,1 H),9.41(br s,1 H),9.14-9.25(m,2 H),9.07(br s,1 H),8.59(s,1 H),7.69-7.82(m,1 H),4.00(dq,J=13.2,6.5Hz,1 H),3.32-3.49(m,3 H),1.78-1.91(m,2 H),1.37(d,6 H),1.32(d,J=6.5Hz,6 H)；LCMS：m/z 417.0(M+H)。
表7中之實例係使用實例169之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
實例173
6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物173A：3-(二苯甲基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯
向攪拌之鋅粉(4.98g，76mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加TMS-Cl(9.73mL，76mmol)，接著添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.40g，16.8mmol)。將混合物攪拌15分鐘，接著緩慢添加N-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-N-苯甲基-1-苯基甲胺(5g，15.22mmol)於THF(50mL)中之溶液。將反應混合物攪拌2小時。反應藉由添加10%碳酸氫鈉溶液緩慢淬滅。反應混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質經由管柱層析法純化，得到呈淺黃色油狀之3-(二苯甲基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(5g，95%產率)。LCMS 334.2(M+H)。
中間物173B：4-(二苯甲基胺基)-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇
在0℃下向3-(二苯甲基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(5.5g，16.5mmol)於THF(50mL)中之溶液逐滴添加溴化甲基鎂(3M乙醚溶液)(16.50mL，49.5mmol)。添加結束後，反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨溶液淬滅。水層用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到4-(二苯甲基胺基)-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(5g，90%產率)。LC/MS：320.2(M+H)。
中間物173C：4-胺基-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇
向4-(二苯甲基胺基)-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(5g，15.65mmol)於MeOH(50mL)中之溶液添加Pd/C(2.5g，23.5mmol)及Pd(OH)2(2.5g，15.7mmol)且在1atm壓力下氫化4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且通過小CELITE®塞。濾液濃縮，得到4-胺基-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(2g，91%產率)。產物未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.14(t,J=16.3Hz,2H),1.30(t,J=1.1Hz,6H)。
實例173：
向攪拌之6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸(20mg，0.062mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加HATU(47.2mg，0.124mmol)。接著添加4-胺基-3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(9.50mg，0.068mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液且將反應混合物攪拌3小時。產物直接經由製備型HPLC純化，得到6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(6mg， 20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(q,J=2.01Hz,2 H),8.68-8.79(m,3 H),8.46(d,J=7.5Hz,1 H),7.98(s,1 H),5.39(s,1 H),3.76-3.98(m,3 H),1.21-1.34(m,12 H)；LCMS m/z 444.3(M+H)。
實例174
6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)菸醯胺
中間物174A：2-((1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇
在0℃下向攪拌之(1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己烷甲酸苯甲酯(11g，26.6mmol)於THF(110mL)中之溶液添加溴化甲基鎂(26.6mL，80mmol)。反應混合物升溫至25℃且攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl淬滅，且水層用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(12% EtOAc：PE)純化，得到2-((1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇(6.5g，67%產率)。LCMS：338.2(M+H)。
中間物174B：(1R,4R)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己胺
在0℃下向攪拌之2-((1R,4R)-4-(二苯甲基胺基)環己基)丙-2-醇(500mg，1.48mmol)於THF(10mL)中之溶液逐份添加NaH(148mg，3.7mmol)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌15分鐘。反應混合物接著冷卻至0℃且添加碘甲烷(0.23mL，3.7mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。反應藉由傾倒至冰中淬滅且用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮成油狀物。產物經由管柱層析法(10% EtOAc：PE)純化，得到呈灰白色固體狀之(1R,4R)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己胺(450mg，71%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.41-7.24(m,8H),7.23-7.13(m,2H),3.58(s,4H),3.03(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.46-1.20(m,4H),0.97(s,6H),0.92-0.78(m,2H)；LCMS m/z 352.3(M+H)。
中間物174C：(1R,4R)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己胺
向攪拌之(1R,4R)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己胺(400mg，1.14mmol)於MeOH(12mL)中之懸浮液中添加Pd/C(121mg，0.11mmol)。反應容器填充氫氣(膀胱壓)且攪拌16小時。抽空混合物且溶液經矽藻土過濾且用甲醇洗滌。粗物質(1R,4R)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己胺(183mg，94%產率)未經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.47-2.35(m,1H),1.89-1.72(m,2H),1.71-1.54(m,2H),1.44-1.18(m,1H),1.13-0.81(m,9H)。
實例174：
向攪拌之6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸(20mg，0.06mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液中添加含HATU(47.2mg，0.12mmol)、DIPEA(0.033mL，0.17mmol)及(1R,4R)-4-(2-甲氧 基丙-2-基)環己胺(13mg，0.07mmol)之DMF(0.2ml)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時且接著直接經由製備型HPLC純化，得到6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1R,4R)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)菸醯胺(12mg，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(q,J=2.0Hz,2H),8.73-8.65(m,2H),8.52(d,J=7.5Hz,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.93(s,1H),4.13-4.06(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.85-3.63(m,2H),3.30(s,2H),3.20-3.14(m,2H),3.08(s,3H),1.91(d,J=10.0Hz,2H),1.75(d,J=13.1Hz,2H),1.46-1.30(m,3H),1.29-1.20(m,6H),1.16-1.07(m,2H),1.05(s,6H)；LCMS：m/z 476.4(M+H)。
實例175
6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺
中間物175A：6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸乙酯
在-78℃下向攪拌之6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)胺基)菸酸乙酯(500mg，1.3mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DAST(0.19mL，1.43mmol)且使反應混合物經30分鐘達至室溫。再攪拌1小時後，反應混合物用DCM(15mL)稀釋，冷卻至0℃，且用飽和 NaHCO3溶液淬滅。分離有機層且水層用DCM(3×15mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(40% EtOAc：PE)純化，得到6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸乙酯(360mg，71%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ 8.62(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),6.72(s,1H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),3.28(dd,J=7.6,3.8Hz,1H),2.31-2.10(m,2H),1.95(d,J=8.3Hz,2H),1.49-1.13(m,14H)；LCMS：m/z 389(M+H)。
中間物175B：6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸
向攪拌之6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸乙酯(350mg，0.90mmol)於乙醇(6mL)中之懸浮液中添加含LiOH(65mg，2.7mmol)之水(3mL)且繼續攪拌3小時。濃縮反應混合物以移除乙醇且使用1.5N HCl酸化至pH 4-5。所得固體攪拌5分鐘，過濾，且用水洗滌。乾燥後，獲得呈灰白色固體狀之6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸(270mg，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.34(br s,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),3.51(dd,J=7.5,3.5Hz,1H),2.01(d,J=11.0Hz,2H),1.77(d,J=11.5Hz,2H),1.54(d,J=11.0Hz,1H),1.39-1.11(m,10H)；LCMS m/z 361(M+H)。
中間物175C：6-溴-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺
向攪拌之6-溴-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸酸(270mg，0.75mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加含HATU(572mg，1.50mmol)、DIPEA(0.394mL，2.26mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(109mg，0.90mmol)之DMF(1mL)。將反應混合物攪拌3小時，用水稀釋，且用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)及鹽水(30mL)洗滌。接著萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮成殘餘物。產物經由管柱層析法(60% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體狀之6-溴-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(310mg，87%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.75(t,J=5.5Hz,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.32(s,1H),6.93(s,1H),4.83(s,1H),4.47-4.16(m,1H),3.80-3.54(m,2H),3.52-3.37(m,2H),2.06-1.91(m,2H),1.76(d,J=12.1Hz,2H),1.53(d,J=11.7Hz,1H),1.41-1.04(m,15H)；LCMS m/z 464(M+H)。
中間物175D：N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺
向攪拌之6-溴-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(150mg，0.32mmol)於甲苯(10mL)中 之懸浮液中添加Pd(PPh3)4(37.5mg，0.032mmol)。混合物用氮氣脫氣5分鐘，添加六甲基二錫(0.135mL，0.65mmol)，且進一步脫氣2分鐘。接著將反應混合物在120℃下加熱2小時，冷卻至25℃，且經矽藻土過濾。矽藻土墊用THF洗滌且合併之濾液濃縮，得到N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(550mg)，其未經純化即進一步使用。LCMS：m/z 548(M+H)+。
實例175：
向攪拌之N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(100mg，0.183mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(61.4mg，0.22mmol)、CuI(3.5mg，0.018mmol)及Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)。混合物用氮氣脫氣5分鐘，接著在110℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至25℃，經矽藻土墊過濾，且用5% MeOH：CHCl3洗滌。濃縮合併之濾液且殘餘物懸浮於MeOH(10mL)中且攪拌5分鐘。傾析上清液，且固體進一步藉由製備型HPLC純化，得到呈淺黃色固體狀之6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(8.1mg，8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=2.5Hz,1H),8.77-8.65(m,2H),8.61-8.52(m,2H),8.45(s,1H),7.94(s,1H),4.86(br s,1H),4.48-4.21(m,1H),3.82-3.55(m,2H),2.20(br s,2H),1.93-1.79(m,2H),1.59(d,J=11.0Hz,2H),1.42-1.21(m,10H),1.20-1.11(m,6H)；LCMS m/z 535.0(M+H)+。
實例176(對映異構體1)
6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺
中間物176A：2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯
攪拌之2-溴-2-氟乙酸乙酯(10g，54.1mmol)於亞磷酸三乙酯(25mL，143mmol)中之溶液在130℃下加熱24小時。反應混合物在真空下在110℃下用向下蒸餾冷凝器蒸餾，得到呈無色液體狀之2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.97-5.70(m,1H),4.31-4.06(m,6H),1.32-1.18(m,9H)。
中間物176B：2-(2,6-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)-2-氟乙酸乙酯
在0℃下向攪拌之2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯(3.78g，15.6mmol)於THF(30mL)中之溶液添加NaH(1.12g，47mmol)且攪拌10分鐘。反應混合物轉移至2,6-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2g，15.6mmol)於THF(30mL)中之溶液且繼續攪拌16小時。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由通過小矽膠墊，使用10%乙酸乙酯/石油醚純化，得到2-(2,6-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)-2-氟乙酸乙酯(2.5g，74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.27-4.17(m,1H),3.49-3.28(m,2H),2.75-2.67(m,1H),1.87-1.66(m,2H),1.29-1.22(m,3H),1.21-1.13(m,6H)。
中間物176C：2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酸乙酯
向2-(2,6-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)-2-氟乙酸乙酯(2.5g，11.6mmol)於乙醇(20mL)中之溶液添加Pd/C(1.23g，11.6mmol)。反應容器用H2回填且攪拌16小時。抽空氫氣且反應混合物經矽藻土過濾。濾液濃縮，得到2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酸乙酯(2.3g，91%產率)。
中間物176D：2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙醇
在0℃下攪拌之2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酸乙酯(2.3g，10.5mmol)於THF(20mL)中之溶液添加LAH(10.5mL，10.5mmol)。將反應混合物攪拌1小時，接著藉由添加乙酸乙酯來淬滅，接著Na2SO4溶液。有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙醇(1.6g，86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.86(t,J=5.5Hz,1H),4.25(br s,1H),4.16-4.09(m,1H),3.65-3.46(m,4H),3.39(dddd,J=10.8,6.3,4.0,2.0Hz,4H),1.99(s,2H),1.67(dt,J=13.1,2.0Hz,2H),1.53-1.46(m,2H),1.11-1.04(m,12H),0.93-0.82(m,4H)。
中間物176E：甲烷磺酸2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酯
2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙醇(1.8g，10.2mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加甲烷磺醯氯(1.2mL，15.3mmol)，接著添加Et3N(4.3mL，31mmol)且在室溫下攪拌3小時。反應用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/CHCl3)純化，得到呈白色固體狀之甲烷磺酸2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酯(2g，77%產率)。
中間物176F：4-(2-疊氮基-1-氟乙基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃
向攪拌之甲烷磺酸2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙酯(2g，7.86mmol)於DMF(5mL)中之溶液添加疊氮化鈉(1.53g，23.6mmol)。反應混合物在100℃下加熱16小時，接著冷卻且濃縮。粗物質分配於水與乙酸乙酯之間且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到4-(2-疊氮基-1-氟乙基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃(1.3g，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.55-4.48(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.39(d,J=7.0Hz,1H),3.62-3.57(m,1H),3.53(d,J=4.5Hz,1H),3.45-3.34(m,4H),2.01-1.86(m,2H),1.69(dt,J=12.8,1.9Hz,2H),1.51-1.42(m,2H),1.09(dd,J=6.3,4.8Hz,1H),0.97-0.82(m,1H)。
中間物176G：2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙胺
向4-(2-疊氮基-1-氟乙基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃(1.3g，6.5mmol)於乙醇(20mL)中之溶液添加Pd/C(60mg，0.56mmol)。容器用H2回填且攪拌16小時。接著反應容器抽空H2。反應混合物經矽藻土過 濾，且濃縮，得到呈無色液體狀之2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙胺(1g，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.25-4.16(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.38(dtd,J=17.0,6.1,2.0Hz,9H),2.78-2.62(m,4H),1.99-1.83(m,3H),1.67(dt,J=12.7,1.9Hz,3H),1.60-1.53(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.12-1.06(m,16H),0.93-0.82(m,5H)。
中間物176H：6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸第三丁酯
在0℃下向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(6.0g，28mmol)、TEA(11.7mL，84mmol)及DMAP(1.71g，14mmol)於甲苯(60mL)中之溶液添加BOC2O(32.4mL，140mmol)且在100℃下加熱16小時。反應物冷卻至室溫，在旋轉蒸發器上濃縮且分配於水與EtOAc之間。分離各層且有機層用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮成油性殘餘物。粗物質經由矽膠層析法(含20% EA之己烷)純化，得到呈無色油狀之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸第三丁酯(6.1g，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),7.97(d,J=5.7Hz,1H),6.80(s,1H),3.84(m,1H),1.51(s,9H),1.20(s,3H),1.19(s,3H)；LCMS m/z 271.2(M+H)+。
中間物176I：4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸酸第三丁酯
攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸第三丁酯(3.0g，11.1mmol)於1,4-二噁烷(40mL)中之溶液用氮氣脫氣5分鐘，接著添加1,1'-雙(二第 三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.36g，0.55mmol)。混合物再脫氣5分鐘且添加六甲基二錫(3.45mL，16.62mmol)。反應混合物在115℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫。混合物經矽藻土床過濾且用乙酸乙酯沖洗。濾液濃縮，得到粗錫烷，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z 401.4(M+H)+。
中間物176J：6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸第三丁酯
4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸酸第三丁酯(3.5g，8.8mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液經由N2鼓泡脫氣且添加3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(1.956g，8.77mmol)。混合物脫氣5分鐘，添加Pd(PPh3)4(1.01g，0.9mmol)，且接著混合物在120℃下在密封管中加熱18小時。反應混合物冷卻且經由小矽藻土墊過濾。濾液濃縮且粗物質藉由管柱層析法(含40% EA之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸第三丁酯(1.7g，51%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.10(m,2H),8.80(s,1H),8.69(s,1H),8.04(s,1H),3.85(m,1H),1.57(s,9H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)；LCMS m/z 379.3(M+H)+。
中間物176K：6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸
在0℃下向6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸 第三丁酯(1.7g，4.5mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之溶液添加TFA(3.5mL，45mmol)於1mL 1,2-二氯乙烷中之溶液。將混合物在45℃下攪拌18小時。反應混合物濃縮且殘餘物用乙醚(2次)洗滌，得到呈淺黃色固體狀之6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸(1.3g，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.19(m,2H),8.93(s,1H),8.91(s,1H),7.97(s,1H),4.02(m,1H),1.33(m,6H)；LCMS m/z 323.2(M+H)+。
實例176：
向6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸酸(0.05g，0.155mmol)於DMF(3mL)中之溶液添加HATU(0.118g，0.31mmol)及DIPEA(0.081mL，0.465mmol)，接著添加2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙胺(0.033g，0.186mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著濃縮反應混合物以移除DMF且粗殘餘物藉由急驟管柱，藉由使用5%甲醇/氯仿純化。進一步經由製備型HPLC，接著藉由SFC對掌性分離對映異構體來純化，得到兩種對映異構體6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺。對映異構體1：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.13-9.06(m,2H),8.82-8.75(m,1H),8.73-8.67(m,2H),8.51-8.44(m,1H),7.98-7.95(m,1H),4.56-4.46(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.48-3.35(m,4H),1.97-1.88(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,6H),1.15-1.08(m,1H),1.01-0.88(m,1H)。LCMS 480.2 m/z(M+H)+。
表8中之實例係使用實例173-176之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
表8
表9中之實例係使用實例XXXX之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
實例258
(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺
中間物258A：(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向攪拌之(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(500mg，4.1mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DMAP(504mg，4.1mmol)及BOC2O(1.44mL，6.2mmol)。將混合物攪拌14小時，接著用50mL DCM稀釋。有機層用水(2×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物藉由矽膠層析法(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(820mg，90%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 4.95(br s,1H),4.47-4.19(m,1H),3.83-3.53(m,1H),3.35-3.13(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.55-1.40(m,9H),1.36-1.22(m,6H)。
中間物258B：(R)-(2,3-二氟-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下攪拌之(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，3.62mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液添加DAST(0.956mL，7.24mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著使用NaHCO3溶液鹼化。產物用DCM(2×20mL)萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物藉由矽膠層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(R)-(2,3-二氟-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(220mg，27%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.86(br s,1H),4.51-4.29(m,1H),3.80-3.58(m,1H),3.28-3.11(m,1H),1.59-1.52(m,6H),1.51-1.42(m,9H)。
中間物258C：(R)-2,3-二氟-3-甲基丁-1-胺
攪拌之(R)-(2,3-二氟-3-甲基丁基)胺基甲酸第三丁酯(220mg，0.985mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加TFA(0.5mL，6.5mmol)且攪拌混合物1小時。反應混合物濃縮且與氯仿共蒸發，得到(R)-2,3-二氟-3-甲基丁-1-胺(120mg，99%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.77-4.50(m,1H),3.49-3.22(m,4H),1.53-1.35(m,6H)。
中間物258D：6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯
向壓力管中攪拌之4,6-二氯菸酸乙酯(2.5g，11.4mmol)於DMA(10mL)中之溶液添加1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(2.01g，13.6mmol)，接著添加DIPEA(1.98mL，11.4mmol)。密封容器且在120℃下加熱16小時。溶劑蒸發且產物藉由矽膠管柱層析法(30-40% EtOAc：己烷)純化，得到6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(2.8g，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),6.67(s,1H),6.58-6.18(m,1H),4.64(td,J=15.1,4.0Hz,2H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.3Hz,3H)；LCMS：m/z 331(M+H)。
中間物258E：6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸
向攪拌之6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(2.8g，8.47mmol)於乙醇(40mL)中之溶液添加含氫氧化鋰(0.608g，25.4mmol)之水(15mL)且在70℃下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮且殘餘物用水(20mL)稀釋且冷卻至0℃。添加6N HCl以酸化混合物且 所得固體過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(2.3g，90%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 9.96(br s,1H),9.24(s,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J=0.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.98-6.52(m,1H),5.08(td,J=14.7,3.8Hz,2H)；LCMS m/z 303(M+H)。
中間物258F：(R)-6-氯-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(300mg，0.99mmol)於DMF(15mL)中之溶液添加DIPEA(0.52mL，2.97mmol)、HATU(415mg，1.090mmol)及(R)-2,3-二氟-3-甲基丁-1-胺(134mg，1.09mmol)。將反應混合物攪拌18小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。產物藉由矽膠管柱層析法(45% EtOAc：石油醚)純化，得到呈淺黃色液體狀之(R)-6-氯-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(150mg，37%產率)。LCMS m/z 408.1(M+H)。
中間物258G：(R)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺
(R)-6-氯-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(0.1g，0.25mmol)及六甲基二錫(0.145g，0.44mmol)於甲苯(10mL)中之溶液用氮氣淨化10分鐘。添加Pd(PPh3)4 (0.057g，0.05mmol)且氮氣再繼續淨化5分鐘。將混合物在110℃下攪拌10小時，冷卻至室溫，且經矽藻土床過濾。矽藻土用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌且濾液濃縮，得到(R)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(240mg)，其未經純化即進一步使用。LCMS m/z 538.1(M+H)。
實例258：
在微波小瓶中，(R)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(0.2g，0.373mmol)及3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(0.083g，0.373mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中且用氮氣淨化5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.086g，0.08mmol)且再繼續淨化5分鐘。反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱1小時。反應混合物冷卻，經矽藻土過濾，且濾液濃縮。產物經由製備型TLC(5%甲醇/CHCl3)，接著製備型HPLC純化，得到(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(2.5mg，1.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.37-1.49(m,6 H),3.35-3.52(m,2 H),3.69-3.86(m,1 H),4.57-4.78(m,3 H),6.28-6.60(m,1 H),7.64-7.70(m,1 H),7.97-8.04(m,1 H),8.24-8.30(m,1 H),8.68-8.74(m,1 H),8.81-8.86(m,1 H),8.93-8.96(m,1 H),9.03-9.12(m,1 H),10.01-10.07(m,1 H)；LCMS：m/z 516.2(M+H)+。
實例259
(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
中間物259A：1-(3,3-二甲氧基環丁基)-4-硝基-1H-吡唑
在室溫下向攪拌之4-硝基-1H-吡唑(900mg，7.96mmol)於THF(15mL)中之溶液添加3,3-二甲氧基丁醇(1.05g，7.96mmol)及三苯基膦(2.7g，10.4mmol)。反應混合物冷卻至0℃且添加DTBAD(2.38g，10.4mmol)。使反應混合物達至室溫且攪拌16小時。反應混合物蒸發且粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-(3,3-二甲氧基環丁基)-4-硝基-1H-吡唑(1.1g，61%產率)。
中間物259B：1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-胺
在N2氛圍下向攪拌之1-(3,3-二甲氧基環丁基)-4-硝基-1H-吡唑(1.1g，4.84mmol)於甲醇(12mL)中之溶液添加鈀/碳10%(80mg，0.75mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下(氣球)攪拌2小時。混合物經矽藻土過濾，用MeOH洗滌，且合併之濾液濃縮，得到1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-胺(900mg，94%產率)。LCMS m/z 198.2(M+H)+。
中間物259C：6-氯-4-((1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯
向壓力管中攪拌之4,6-二氯菸酸乙酯(500mg，2.72mmol)於DMA(10mL)中之溶液添加1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-胺(448mg，2.72mmol)及DIPEA(1.19mL，6.8mmol)。將反應混合物在120℃下加熱5小時。反應混合物冷卻且濃縮且所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離各層且有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到6-氯-4-((1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(250mg，28%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),6.69(s,1H),4.67(t,J=8.0Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.20-3.06(m,6H),2.80-2.65(m,2H),2.60-2.52(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)LCMS：m/z 381.4(M+H)。
中間物259D：6-氯-4-((1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯
在100mL燒瓶中6-氯-4-((1-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(350mg，0.92mmol)及HCl(10mL，30mmol)在27℃下處理14小時。反應混合物使用10% NaHCO3溶液鹼化且用DCM(2×20mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到6-氯-4-((1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(280mg，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),6.75(s,1H),5.29-5.12(m,1H),4.35(q,J=7.4Hz,2H),3.64-3.53(m,4H),1.40-1.26(m,3H)LCMS：m/z 335.3(M-H)。
中間物259E：6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯
在室溫下向攪拌之6-氯-4-((1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(260mg，0.78mmol)於DCM(15mL)中之溶液添加DAST(0.23mL，1.71mmol)且攪拌14小時。反應混合物冷卻至0℃，使用10% NaHCO3溶液鹼化，且用DCM(2×20mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。所得粗物質使用矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(200mg，72%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),6.72(s,1H),5.01-4.83(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.27-3.06(m,4H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)；LCMS：m/z=357.3(M+H)。
中間物259F：6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸
向攪拌之6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸乙酯(200mg，0.56mmol)於乙醇(3mL)、THF(6mL)及水(3mL)中之溶液添加LiOH(40mg，1.68mmol)。將反應混合物攪拌2小時。反應混合物濃縮且粗鹽酸化至pH 6-7。所得固體過濾且真空乾燥，得到6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(165mg，82%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.92-13.41(m,1H),9.55(s,1H),8.61(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),6.71(s,1H),5.03-4.81(m,1H),3.24-3.06(m,4H)；LCMS：m/z 329.3(M+H)。
中間物259G：(R)-6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N- (2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺
向攪拌之6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸酸(160mg，0.49mmol)於DMF(6mL)中之溶液添加DIPEA(0.26mL，1.46mmol)及HATU(185mg，0.49mmol)，接著添加(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(59mg，0.49mmol)。將混合物攪拌14小時，接著濃縮。殘餘物用30mL EtOAc稀釋且用水(2×10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3%MeOH/DCM)純化，得到(R)-6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(180mg，75%產率)。LCMS：m/z 432.3(M+H)。
中間物259H：(R)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺
向攪拌之(R)-6-氯-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(80mg，0.19mmol)於甲苯(10mL)中之溶液添加六甲基二錫(0.077mL，0.371mmol)。混合物經由氮氣鼓泡來脫氣5分鐘，接著添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(12mg，0.02mmol)。反應混合物用氮氣進一步脫氣，接著在115℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用乙酸乙酯洗滌。合併之濾液濃縮，得到(R)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(100 mg，96%產率)，其未經純化即進一步使用。LCMS：m/z 562.2(M-H)。
實例259：
向攪拌之(R)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(三甲基錫烷基)菸醯胺(50mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中之溶液添加CuI(1.7mg，8.9μmol)。混合物藉由氮氣鼓泡進行脫氣5分鐘。添加Pd(PPh3)4(10.3mg，9μmol)。反應混合物再脫氣5分鐘，接著在110℃下加熱15小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。合併之濾液濃縮，接著懸浮於20mL 1.5N HCl中且用DCM(2×20mL)萃取。水層使用NaHCO3溶液鹼化且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物經由製備型HPLC純化，得到(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(9mg，19%產率)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1 H),9.10(d,J=2.01Hz,1 H),9.01(d,J=2.01Hz,1 H),8.95(t,J=5.27Hz,1 H),8.83(s,1 H),8.72(s,1 H),8.26(s,1 H),8.08(s,1 H),7.72(s,1 H),4.94-5.07(m,1 H),4.87(s,1 H),4.29-4.51(m,1 H),3.66-3.88(m,1 H),3.39-3.53(m,2 H),3.10-3.28(m,5 H),1.11-1.23(m,6 H)；LCMS：m/z 540.0(M+H)。
表10中之實例係使用實例259之通用方法，使用適當起始物質及胺製備。上述中間物用於合成以下實例及此申請案中之其他實例。
生物分析
本發明化合物之藥理學特性可藉由多種生物分析證實。已對本發明化合物進行下文所例示之生物分析。
IRAK4抑制分析
分析在U形底384孔盤中進行。最終分析體積為30μL，由分析緩衝液(20mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015% Brij 35及4mM DTT)中酶及受質(螢光化肽及ATP)及測試化合物的15μL添加物製備。反應藉由IRAK4與受質及測試化合物之組合開始。反應混合物在室溫下培育60分鐘，且藉由添加45μL 35mM EDTA至各樣品終止。在Caliper LABCHIP® 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由電泳分離螢光受質及磷酸化產物來對反應混合物進行分析。藉由與100%抑制之無酶對照反應及0%抑制之僅媒劑反應進行比較來計算抑制資料。分析中試劑之最終濃度為ATP，500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5 μM；IRAK4，0.6nM；以及DMSO，1.6%。
Caco滲透性分析
在分析前13天至27天，Caco-2細胞以1.45×105個細胞/平方公分，大約每孔4.8×104個細胞之密度接種至24孔transwell盤中經膠原蛋白塗佈之聚碳酸酯濾膜上。細胞在由補充有10%胎牛血清、10mM HEPES、1%非必需胺基酸、2mM L-麩醯胺酸、100U/mL青黴素-G及100μg/mL鏈黴素之DMEM組成之培養基中生長。培養基每3天置換且細胞維持於95%相對濕度及5% CO2氛圍中37℃下。在即將分析時，評估細胞之緊密接面的形成。測試化合物在100% DMSO中溶解至10mM且在分析緩衝液中稀釋至3μM。滲透性研究藉由添加200μL分析緩衝液加上/減去化合物至頂部transwell隔室及600μL分析緩衝液加上/減去化合物至24孔transwell低結合簇盤之底外側隔室來開始。對於頂部至底外側(A至B)滲透性(吸收方向)，含有化合物之緩衝液置於頂部隔室(供體孔)中，而單獨緩衝液置於對應底外側隔室(接受孔)中。對於底外側至頂部(B至A)之滲透性(分泌方向)，含有化合物之緩衝液置於底外側隔室(供體孔)中，而單獨緩衝液置於對應頂部隔室(接收孔)中。接著在平緩攪拌下，Transwell在95%相對濕度及5% CO2氛圍中在37℃下培育2小時。培育後，自各頂部及底外側隔室移除100μL，且轉移至先前負載有100微升/孔含有250nM普萘洛爾(propranolol)、250nM雙氯芬酸(diclofenac)及500nM甲苯磺丁尿(tolbutamide)作為內標之乙腈的96孔低結合盤。隨後藉由LC-MS/MS分析樣品以確定化合物濃度。
IRAK4全血分析
含有抗凝劑ACD-A之人類全血塗鋪在384孔盤(25微升/孔)中且與化合物在5% CO2培育箱中在37℃下一起培育60分鐘。在5% CO2培育箱中血液用25μL RPMI(Gibco)中TLR2促效劑10μg/mL最終濃度之脂 磷壁酸(Invivogen,San Diego,CA)刺激5小時。在培育結束時，盤在2300rpm下離心5分鐘。收穫上清液且藉由流動式細胞量測術珠粒分析(BD Biosciences,San Jose,CA)分析IL-6含量。
PBMC TLR2誘發之IL-6分析
外周血單核細胞(PBMC)自含有抗凝劑EDTA(2.5mM)之人類血液藉由在Ficoll梯度上離心分離。PBMC(250000個細胞/孔)在分析培養基(具有10%熱失活FCS之RPMI)中與化合物在37℃下在5% CO2培育箱中一起培養30分鐘。用化合物預處理後，細胞用TLR2促效劑10μg/ml脂磷壁酸(Invivogen,San Diego,CA)刺激5小時。在培養結束時，盤在1800rpm下離心10分鐘以集結細胞。收穫上清液且藉由ELISA(BD Biosciences,San Jose,CA)分析IL-6含量。
下表列出在IRAK4抑制分析、IRAK4全血分析及Caco-2滲透性分析中量測的本發明之以下實例之IRAK4 IC50值、全血EC50值及Caco-2滲透性值。如以下實例所例示之本發明化合物展示小於0.1μM之IRAK IC50抑制值。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物 或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-4羥基烷基)、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)經1至4個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6烷基：F、-CN、-OH、-OCH3、-OCD3、-NHC(O)(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)及C1-2氟烷氧基；(ii)-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基及-S(O)2NH2；(iii)經0至2個獨立地選自以下之取代基取代的C4-6環烷基：-OH、C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)及-NHC(O)(C1-4羥基 烷基)；(iv)四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C1-6羥基-氟烷基)；或(v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；各Ry獨立地為H、F或-OH；及R3為：(i)C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基，各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、C1-4氟烷基、-CH2(C3-6環烷基)、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3 氟烷基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：HET為選自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之該吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-4羥基烷基)、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)經1至4個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6烷基：F、-OH、-OCH3及-OCD3；(ii)-(CRyRy)1-3Rx或-(CH2)1-3C(O)Rx，其中Rx為苯基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、嗎啉基或C4-6環烷基，各經0至3個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、-OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基及-S(O)2NH2；(iii)經C1-4羥基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)NH(C3-6環烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)或-NHC(O)(C1-4羥基烷基)取代之C4-6環烷基；(iv)四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4羥基烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6羥基烷基)、-CH2C(O)NH(C1-6氟烷基)及-CH2C(O)NH(C1-6羥基-氟烷基)；或(v)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；各Ry獨立地為H、F或-OH；及 R3為：(i)C2-5烷基、C2-5氟烷基、C2-5羥基烷基、-(CH2)1-3Rz、-CH(CH3)Rz或-CH(CH2OH)CH2Rz，其中Rz為C4-6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苯基，各經0至1個選自-OH及-CH3之取代基取代；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6環烷基：F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.1]庚基，各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、-C(O)(C1-3氟烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)及-C(O)(C1-3氟烷基)。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CHF2、-OCH3、環丙基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2F、-CH2CH2C(CH3)2CN、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CHFC(CH3)2OCHF2或- CH2CH2CH2S(O)2CH3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環下烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(吡啶基)、-CH2CH2(噻吩基)、-CH2CH2(羥基環戊基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)、-CH2CH2(二羥基甲基環己基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-CH2CHF(哌啶基)或-CH2CHF(二甲基四氫哌喃基)；(iii)經-OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、-S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(iv)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；及R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH(CH3)F、-CH2CH2CHFCH3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6環烷基： F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2F、-OCH3及-OCH(CH3)2；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、C3-4環烷基、-S(O)2CH3、二氟環丁基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；或(iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中：各Rb係獨立地選自H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、環丙基、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、氰基苯基、吡啶基及羥基吡咯啶基；R1為：(i)-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2OH)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OCD3；(ii)-CH2CH2(胺磺醯基苯基)、-CH2CH2(氟四氫哌喃基)、-CH2CH2(羥基四氫哌喃基)、-CH2CHF(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2CH2C(O)(嗎啉基)、-CH2CH2(羥基甲氧基環己基)或-CH2CH2(二羥基甲基環己基)；(iii)經-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH(環丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)C(CH3)2OH或-NHC(O)CH(OH)CH3取代之環己基；(iv)哌啶基、吡唑基或四氫哌喃基，各經-CH2OH、- S(O)2CH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3或-CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH取代；或(iv)1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；及R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2；(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基；或(iv)經1至2個獨立地選自F、-CN、-C(O)NH2及-C(O)NHCH3之取代基取代的苯基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中HET為：
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中R1為-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH(CH3)F、-CH2CH2CHFCH3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CH2CH(CH3)F、-CH2CH2CHFCH3、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-6環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2F、-OCH3及-OCH(CH3)2；或(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基；各經0至2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、-C(CH3)2OH、- CH2CH2OCH3、-CH2(環丙基)、C3-4環烷基、-S(O)2CH3、二氟環丁基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中R3為：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)F、-CH2C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)C(CH3)2OH、-CH(CH3)苯基、-CH2(羥基氧雜環丁烷基)、-CH2(甲基氧雜環丁烷基)、-CH2(羥基環丁基)、-CH2(羥基四氫哌喃基)或-CH(CH2OH)CH2(苯基)；(ii)經0至3個獨立地選自以下之取代基取代的C3-5環烷基：F、-OH、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3及-OCH(CH3)2；或(iii)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氟四氫呋喃基、二氟四氫呋喃基、羥基四氫呋喃基、四氫哌喃基、氟四氫哌喃基、羥基丙基噻唑基、三氟丙醯基-哌啶基、雙環[1.1.1]戊基、嘧啶基-吡咯啶基、氟嘧啶基-吡咯啶基、甲氧基嘧啶基-吡咯啶基、四氫哌喃基-吡唑基、氧雜環丁烷基-吡唑基、二氟乙基吡唑基或甲基胺磺醯基哌啶基。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自：(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(1)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-基)胺基)菸醯胺(2)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(3及4)；(R)-6-(6-氯吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(5)；N-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺(6)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(7)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(8)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3,4-二羥基-3-(羥基甲基)丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(9)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(1-(2-((2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)胺基)-2-側氧基(oxo)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(10)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1R,4R)-4-甲氧基環己基)菸醯胺(11)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(12)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-甲氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(13及14)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-4-異丙氧基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(15及16)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-氟-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(17)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((4,4-二氟四氫呋喃-3-基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(18及19)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(20)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(21)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(22)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(23)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(24)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(25)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(4-胺磺醯基苯乙基)菸醯胺(26)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(27)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(28)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(異丙基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(29)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(30)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(31)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)胺基)菸醯胺(32)；(R)-4-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(33)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)菸醯胺(34)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3-氰基-2-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(35)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(36)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(37)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(38)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(39)；6- (6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(40)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(環丙基胺甲醯基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(41)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(42)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(43)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R,4S)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(44)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(1-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)菸醯胺(45)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(46)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(47)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(48)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1S,4r)-4-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(49)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1S,3S)-3-(2-羥基丙-2-基)環戊基)胺基)菸醯胺(50)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)菸醯胺(51)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(52)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(53及54)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1,4-二羥基-4-甲基環己基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(55)；(R)-6- (6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(56)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-三氘甲氧基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(57)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)菸醯胺(58)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,3R)-3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)胺基)菸醯胺(59)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(60)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-氟丙基)胺基)菸醯胺(61)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)菸醯胺(62)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-側氧基-2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙基)菸醯胺(63)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)菸醯胺(64)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(65)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(66)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環戊基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(67)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)菸醯胺(68)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(69及70)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(71)；(R)-4-(第三丁基胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(72)；(R)-6-(6-氯吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)胺基)菸醯胺(73)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)菸醯胺(74)；(R)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(75及76)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(77)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(78)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-(1-羥基-4-甲氧基環己基)乙基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(79)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺(80)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-羥基丁基)胺基)菸醯胺(81)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-羥基丁基)胺基)菸醯胺(82)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(83及84)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(85)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(86)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(87)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(88)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(89)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(90)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(91)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(92)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(93)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(94)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)菸醯胺(95)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(96)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(97)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(98)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(99)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)菸醯胺(100)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)菸醯胺(101)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)菸醯胺(102)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2-羥基環戊基)胺基)菸醯胺(103)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(104)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1R,2S)-2-氟環戊基)胺基)菸醯胺(105)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-氟丁-2-基)胺基)菸醯胺 (106)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((3,3-二氟-2-羥基環戊基)胺基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(107)；6-(6-氰基-6H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)哌啶-3-基)胺基)菸醯胺(108)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(109)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)胺基)菸醯胺(110)；(R)-4-((3-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(111)；(R)-4-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(112)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)菸醯胺(113)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)菸醯胺(114)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(115)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3S,4R)-4-氟四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(116及117)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(118)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(嘧啶-5-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(119)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(120)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(121)； 6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基)菸醯胺(122及123)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(124)；6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-羥基丁基)胺基)菸醯胺(125)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(126)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)菸醯胺(127)；(R)-6-(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(128)；(R)-6-(5-胺基-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(129)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(130)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(131)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(132)；N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(133)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(134)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((4-羥基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(135)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(136)；(S)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(137)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(138)；(R)- N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(139)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(140)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(141)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(142)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(143)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(144)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(145)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)菸醯胺(146)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(147)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(148)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(149)；(R)-6-(6-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(150)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(151)；N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(6-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(152)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(153)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3- 基胺基)菸醯胺(154)；(R)-6-(2-(3-氰基苯基)噁唑-5-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(155)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)菸醯胺(156)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(157)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-2-氟丁基)胺基)菸醯胺(158)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(159)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟丁基)胺基)菸醯胺(160)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(161)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(162)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(163)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-羥基丙基)胺基)菸醯胺(164)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-甲氧基環己基)胺基)菸醯胺(165)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(166)；(R)-N-(3-乙醯胺基丁基)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(167)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(3-(甲基磺醯基)丙基)菸醯胺(168)；N-(3-氰基-3-甲基丁基)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(169)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-2-氟-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(170)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)-N-(2-氟-3- 羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(171)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(172)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(173)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)菸醯胺(174)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(175)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(176)；(R)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(177)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(178)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(丙基胺基)菸醯胺(179)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(180)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)菸醯胺(181)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(182)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(183)；(R)-4-(環丙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(184)；(R)-4-(環丁基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)菸醯胺(185)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(186)；(R)-4-(第三丁基胺基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(187)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4- (乙基胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(188)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(189)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(190)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙-2-基)環己基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(191)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3,3-二甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(192)；(R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]噠嗪-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(193)；(S)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(194)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(195)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-甲氧基環己基)胺基)菸醯胺(196)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-2-(哌啶-4-基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(197)；(S)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺(198)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環丁基)胺基)菸醯胺(199)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)胺基)菸醯胺(200)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((四氫呋喃-3-基)胺基)菸醯胺(201)；4-(((R)-第二丁基)胺基)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(202)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-氟乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(203)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟- 3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((1r,4R)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)胺基)菸醯胺(204)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)菸醯胺(205)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(206)；(S)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺(207)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((3-氟環戊基)胺基)菸醯胺(208)；(S)-6-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(209)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(210)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(211)；(S)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-6-(7-氟咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(212)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)菸醯胺(213)；N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(214)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(4-(二甲基胺基)環己基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(215)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)菸醯胺(216)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-(1-羥基環戊基)乙基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(217)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(218)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(219)；N-((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺(220)；(S)-6-(7-氰基咪唑并[1,2- b]噠嗪-3-基)-4-((1-氟丙-2-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(221)；(R)-6-(7-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)菸醯胺(222)；((1r,4r)-4-(6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(223)；((1r,4r)-4-(6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-甲基環丙基)胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(224)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(225)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(226)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(227)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(228)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(229)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(230)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(231)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(232)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(233)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(234)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)- 1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(235)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(236)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(237)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(238)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(239)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(240)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(241)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(242)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(243)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(244)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(245)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(246)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(247)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(248)；(R)-6-(6-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(環丙基甲 基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(249)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(250)；(R)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(251)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)菸醯胺(252)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(253)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)菸醯胺(254)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(255)；6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(256)；((1r,4r)-4-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺基)環己基)胺基甲酸甲酯(257)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(258)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(259)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(260)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(261)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(262)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1- (2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(263)；6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)菸醯胺(264)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(265)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(266)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(267)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(268)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(269)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(270)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(271)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(272)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(273)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(274)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(275)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(276)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(3,3-二氟環丁 基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(277)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(278)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(279)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((5-(2,2-二氟乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(280)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(281)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3-二氟-3-甲基丁基)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(282)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-(3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(283)；(R)-6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(284)；(R)-6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丁基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸醯胺(285)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙-2-基)環己基)菸醯胺(286)；6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)菸醯胺(287)；及6-(7-氰基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基)菸醯胺(288)。
  10. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽或如請求項10之組合物的用途，其係用於製造用於療法中之藥劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽或如請求項10之組合物的用途，其係用於製造用於治療發炎疾病、自體免疫疾病或癌症之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、牛皮癬、隱熱蛋白(cryopyrin)相關之週期性症候群、TNF受體相關之週期性症候群、家族性地中海熱、成人斯蒂爾氏病(adult onset stills)、全身性幼年特發性關節炎、多發性硬化症、神經病性疼痛(neuropathic pain)、痛風及痛風性關節炎。
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