TW201713663A - 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 - Google Patents

經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201713663A
TW201713663A TW105119779A TW105119779A TW201713663A TW 201713663 A TW201713663 A TW 201713663A TW 105119779 A TW105119779 A TW 105119779A TW 105119779 A TW105119779 A TW 105119779A TW 201713663 A TW201713663 A TW 201713663A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridin
compound
group
alkyl
carbonitrile
Prior art date
Application number
TW105119779A
Other languages
English (en)
Inventor
約翰Ｖ 鄧希亞
丹尼爾Ｓ 嘉納
約翰 海因斯
約翰Ｅ 馬寇爾
約瑟夫Ｂ 桑提拉
吳紅
薩第什 喀薩文 奈爾
梵卡崔姆 雷迪 派第
肯哈薩米 薩庫南
拉梅許 庫瑪 西斯特拉
索巴 羅 寶力梅拉
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201713663A publication Critical patent/TW201713663A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

揭示式(I)化合物， □或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；A為吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；且R3、Ra及Rb在本文中定義。亦揭示使用此化合物作為IRAK4調節劑之方法及包含此化合物之醫藥組合物。此等化合物可用於治療、預防或減緩發炎疾病及自體免疫疾病或治療癌症。

Description

經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
本發明大體上係關於適用作激酶抑制劑，包括調節IRAK-4之經雜芳基取代之胺基吡啶化合物。本文提供經雜芳基取代之胺基吡啶化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種根據本發明之化合物的醫藥組合物，其可用於治療與激酶調節相關之病狀；及抑制哺乳動物中包括IRAK-4之激酶之活性的方法。
Toll/IL-1受體家族成員為發炎及宿主抗性之重要調節劑。Toll樣受體(TLR)家族識別來源於包括細菌、真菌、寄生蟲及病毒之感染性生物體之分子模式(Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11：373-384(2010)中評述)。配位體結合於受體誘發銜接分子二聚及募集至受體中保守細胞質基元，稱為Toll/IL-1受體(TIR)結構域。除TLR3之外，所有TLR均募集銜接分子MyD88。IL-1受體家族亦含有細胞質TIR基元且在配位體結合時募集MyD88(Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10：89-102(2010)中評述)。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之IRAK家族之成員經由與MyD88相互作用而募集至受體。該家族由四個成員組成。若干條證據表明IRAK4在起始經由MyD88依賴性TLR及IL-1R家族成員之信號傳導中起關鍵及非多餘之作用。結構資料證實IRAK4直接與MyD88相互作用且隨後將 IRAK1或IRAK2募集至受體複合物以促進下游信號傳導(Lin,S.等人，Nature,465：885-890(2010))。IRAK4直接使IRAK1磷酸化以促進下游信號傳導至E3泛素接合酶TRAF6，從而活化絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1，隨後活化NFκB路徑及MAPK級聯(Flannery,S.等人，Biochem.Pharmacol.,80：1981-1991(2010))。鑑別缺乏IRAK4表現之人類患者之子集(Picard,C.等人，Science,299：2076-2079(2003))。來自此等患者之細胞無法對除TLR3之外的所有TLR促效劑以及IL-1家族成員(包括IL-1B及IL-18)起反應(Ku,C等人，J.Exp.Med.,204：2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4缺失引起IL-1、IL-18及除TLR3之外的所有TLR依賴性反應嚴重阻斷(Suzuki,N等人，Nature,416：750-754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A等人，J.Immunol.,163：978-984(1999)；Swantek,J.L等人，J.Immunol.,164：4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y等人，J.Biol.Chem.,284：10367-10375(2009))之缺失引起信號傳導部分喪失。此外，IRAK4為已展示激酶活性為起始信號傳導所需之IRAK家族之唯一成員。小鼠基因組中野生型IRAK4經激酶不活化突變體(KDKI)替換削弱經由所有MyD88依賴性受體(包括IL-1、IL-18及除TLR3之外的所有TLR)之信號傳導(Koziczak-Holbro,M等人，J.Biol.Chem.,282：13552-13560(2007)；Kawagoe,T等人，J.Exp.Med.,204：1013-1024(2007)；及Fraczek,J等人，J.Biol.Chem.,283：31697-31705(2008))。
與野生型動物相比，IRAK4 KDKI小鼠展示多發性硬化症(Staschke,K.A等人，J.Immunol.,183：568-577(2009))、類風濕性關節炎(Koziczak-Holbro,M等人，Arthritis Rheum.,60：1661-1671(2009))、動脈粥樣硬化(Kim,T.W等人，J.Immunol.,186：2871-2880(2011)及Rekhter,M等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,367：642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y等人，Circulation,120：1401-1414(2009))之小鼠 模型中疾病嚴重程度大大降低。如所描述，IRAK4抑制劑將阻斷所有MyD88依賴性信號傳導。已展示MyD88依賴性TLR參與多發性硬化症、類風濕性關節炎、心血管疾病、代謝症候群、敗血症、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、自體免疫性葡萄膜炎、哮喘、過敏、I型糖尿病及同種異體移植排斥之發病機制(Keogh,B等人，Trends Pharmacol.Sci.,32：435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108：1133-1145(2011)；Horton,C.G等人，Mediators Inflamm.,Article ID 498980(2010),doi：10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R等人，J.Heart Lung Transplant.,24：1721-1729(2005)；及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16：1583-1597(2010))。已鑑別對IRAK4抑制敏感之彌漫性大B細胞淋巴瘤中致癌活性MyD88突變(Ngo,V.N等人，Nature,470：115-121(2011))。全基因組定序亦鑑別出與慢性淋巴性白血病相關之MyD88突變，表明IRAK4抑制劑亦可用於治療白血病(Puente,X.S等人，Nature,475：101-105(2011))。
除阻斷TLR信號傳導之外，IRAK4抑制劑亦將阻斷藉由IL-1家族之成員的信號傳導。已展示IL-1之中和有效於多種疾病，包括痛風；痛風性關節炎；2型糖尿病；自體發炎性疾病，包括隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人斯蒂爾氏病(adult onset stills)；全身性幼年特發性關節炎；中風；移植物抗宿主病(GVHD)；鬱積型多發性骨髓瘤；復發性心包炎；骨關節炎；肺氣腫(Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41：1203-1217(2011)及Couillin,I等人，J.Immunol.,183：8195-8202(2009))。在阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之小鼠模型中，IL-1受體之阻斷改善認知缺陷、減毒τ病及減少β-澱粉狀蛋白之寡聚體形成(Kitazawa,M等人，J.Immunol.,187：6539-6549(2011))。 IL-1亦展示與適應性免疫極為相關，驅動TH17效應T細胞子集之分化(Chung,Y等人，Immunity,30：576-587(2009))。因此，預測IRAK4抑制劑有效於TH17相關疾病，包括多發性硬化症、牛皮癬、發炎性腸病、自體免疫性葡萄膜炎及類風濕性關節炎(Wilke,C.M等人，Trends Immunol.,32：603-661(2011))。
WO2013/106612、WO2013/106614、WO2013/106641、WO2014/074657及WO2014/074675揭示適用作激酶抑制劑，包括調節IRAK4之經取代之吡啶基化合物。
考慮到可得益於涉及調節蛋白激酶之治療的病狀，顯然能夠調節例如IRAK-4之蛋白激酶的新化合物及使用此等化合物之方法可為各種患者提供實質性治療益處。
本發明係關於一種新類別之經雜芳基取代之胺基吡啶化合物，發現其為包括IRAK-4之蛋白激酶之有效抑制劑。提供此等化合物以適用作具有合乎需要之穩定性、生物可用性、治療指數及對可用藥性而言重要之毒性值的藥劑。
本發明提供式(I)化合物，其適用作IRAK-4之抑制劑，且可用於治療增生性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病及發炎疾病，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種抑制IRAK-4之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種用於治療增生性疾病、代謝疾病、過敏性疾 病、自體免疫疾病及發炎疾病之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
一個實施例提供一種用於治療發炎疾病及自體免疫疾病之方法，其中發炎疾病之治療更佳。詳言之，發炎疾病及自體免疫疾病包括(但不限於)克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、牛皮癬、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、TNF受體相關之週期性症候群(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人斯蒂爾氏病、全身性幼年特發性關節炎、多發性硬化症、神經病性疼痛、痛風及痛風性關節炎。
一個實施例提供一種治療痛風及痛風性關節炎之方法。
一種替代性較佳實施例為一種用於治療代謝疾病，包括2型糖尿病及動脈粥樣硬化之方法。
一個實施例提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其係用於療法中。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其係用於製造供治療癌症用之藥物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間物。
本發明之此等及其他特徵將隨本發明之繼續而展開闡述。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；A為吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為：(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH(CH3)CH2OH、環丙基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基；或(ii)經0至2個獨立地選自以下各基之取代基取代的吡唑基：C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；Ra為：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基或C1-6羥基烷基；或(ii)C3-6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯啶酮基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，各經0至4個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3 氟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6環烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；各Rb係獨立地選自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3及環丙基；且各Ry獨立地為H或C1-3烷基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至1個Rb取代；A為吡唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為-CH(CH3)2、環丙基或2,2-二氟乙基吡唑基；Ra為-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氫 哌喃基、乙醯基氮雜環丁烷基或；且Rb為Cl或-CN。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A為經0或1個Ra取代之吡唑基；且HET、Ra及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括 如下化合物，其中A為、或。此實施例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH或四氫哌喃。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A為經0或1個Ra取代之吡唑基或咪唑基；且HET、Ra及R3如第一態樣中所定義。此實施 例中包括如下化合物，其中A為、、或 。此實施例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH或四氫哌喃。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A為經0或1個Ra取代之咪唑基；且HET、Ra及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括 如下化合物，其中A為。此實施例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH或四氫哌喃。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A為三唑基；且HET、Ra及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中A為或。此實施例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CH2CH3、四氫哌喃基、乙醯基氮雜環丁烷基或。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中A為吡唑基或三唑基；且HET、Ra及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中A為、、、或。此實施例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氫 哌喃基、乙醯基氮雜環丁烷基或。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為 或；且A、Rb及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中Rb為Cl或-CN。亦包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2、環丙基或2,2-二氟乙基吡唑基。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其中該咪唑并[1,2-b]噠嗪基藉由該咪唑并[1,2-b]噠嗪基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該咪唑并[1,2-b]噠嗪基經0至2個Rb取代；且A、Rb及R3如第一態樣中所定義。此實施例 中包括如下化合物，其中HET為。亦包括如下化合物，其中Rb為Cl或-CN。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中HET為吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中該吡唑并[1,5-a]嘧啶基藉由該吡唑并[1,5-a]嘧啶基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該吡唑并[1,5-a]嘧啶基經0至2個Rb取代；且A、Rb及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中HET為。亦包括如下化合物，其中Rb為Cl或-CN。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R3為-CH(CH3)2、環丙基或2,2-二氟乙基吡唑基；且HET及A如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2或環丙基。亦包括如下化合物，其中R3為-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中Ra為F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基或C1-6羥基烷基；且HET、A及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中Ra為C2-4烷基、C2-4氟烷基、C1-3氰基烷基或C2-6羥基烷基。此實施 例中亦包括如下化合物，其中Ra為-CH2CH2CH3、-CH2CF3或-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH或-CH2CH2C(CH3)2OH。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中Ra為C3-6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯啶酮基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，各經0至4個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6環烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；且HET、A及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中Ra為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基或哌嗪基，各經0至4個獨立地選自以下各基之取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-2氟烷基、-O(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、-C(O)(C1-2氘烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)O(C1-4烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-S(O)2(C1-2烷基)及-OS(O)2(C1-2烷基)。此實施例中亦包括如下化合 物，其中Ra為四氫哌喃基、乙醯基氮雜環丁烷基或。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中各Rb係獨立地選自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3及環丙基；且HET、A及R3如第一態樣中所定義。此實施例中包括如下化合物，其中各Rb係獨立地選自F、Cl、-CN、-NH2及-CH3。亦包括如下化合物，其中各Rb係獨立地選自Cl及-CN。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中該化合物係選自：3-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(1)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-胺(2)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(3)；1-(4-(6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4)；3-(5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(5)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(6)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(7)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(8)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(9)；3-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(10)；2-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(11)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(12)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(13)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(14)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(15)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(16)；3-(5-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(17)；3-(4-(環丙基 胺基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(18)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-環丙基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(19)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(20)；(3R)-4-(4-(6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸甲酯(21)；3-(5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(22)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(23)；3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(24)；3-(4-(((1S,3S)-3-氟環戊基)胺基)-5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(25)；3-(5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(26)；3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(27)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(28)；及3-(5-(5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(29)。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.6μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.1μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.05μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.025μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.015μM之式(I)化合物。
一個實施例提供IRAK4 IC50值0.01μM之式(I)化合物。
定義
一般技術者在閱讀以下實施方式後可更容易地理解本發明之特徵及優勢。應瞭解，在單獨實施例之情形下，為清楚起見上文及下文所描述之本發明之某些特徵亦可組合形成單一實施例。相反地，為簡潔起見描述於單一實施例之情形下的本發明之各種特徵亦可組合形成其子組合。本文中鑑別為例示性或較佳之實施例意欲為說明性的且不具限制性。
除非本文中另有具體陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a)」及「一(an)」可指一個，或一或多個。
如本文所用，短語「化合物」係指至少一種化合物。舉例而言，式(I)化合物包括式(I)化合物及兩種或超過兩種式(I)化合物。
除非另外指示，否則假定具有不飽和價數之任何雜原子具有足以使價數飽和之氫原子。
本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述的定義。
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適用於該等術語，因為其單獨地或作為較大群組之一部分用於整個本說明書中(除非在特定情況下以其他方式加以限制)。
在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
根據此項技術中使用之協定，
在本文中結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2。
術語「側氧基」係指基團=O。
如本文所用，術語「烷基」係指含有例如1至12個碳原子，1至6個碳原子及1至4個碳原子之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字以下標形式出現在符號「C」後時，下標更明確地定義特定基團可含有之碳原子數目。舉例而言，「C1-6烷基」指示具有一至六個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。
如本文所用，術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-4氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基之代表性實例包括(但不限於)-CF3及-CH2CF3。
術語「氰基烷基」包括經一或多個氰基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「氰基烷基」包括-CH2CN、-CH2CH2CN及C1-4氰基烷基。
術語「羥基烷基」包括經一或多個羥基取代之分支鏈與直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基烷基」包括-CH2OH、-CH2CH2OH及C1-4羥基烷基。
如本文所用，術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子，衍生自非芳族單環或多環烴分子之基團。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當數字以下標形式出現在符號「C」後時，下標更明確地定義特定環烷基可含有之碳原子之數目。舉例而言，「C3-6環烷基」指示具有三至六個碳原子之環烷基。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應 或其他間題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
式(I)化合物可以非晶形固體或結晶固體形式提供。可採用凍乾提供呈非晶形固體狀之式(I)化合物。
應進一步瞭解式(I)化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」意謂式(I)化合物與一或多個溶劑分子(無論有機還是無機)之物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。示例性溶劑合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶合方法為此項技術中已知。
前藥之各種形式為此項技術中熟知且描述於以下中：a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press,1996)；b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard等人，第5章，第113-191頁(Harwood Academic Publishers,1991)；及d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa及Joachim M.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化以獲得含有以重量計量等於或大於99%之式(I)化合物之組合物(「實質上純」)，其隨後如本文所描述使用或調配。本文中亦涵蓋此類「實質上純」式(I)化合物作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固，在自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑後仍然存在之化合物。本發明 意欲體現穩定化合物。
「治療有效量」意欲包括有效用作IRAK4抑制劑或有效治療或預防自體免疫及/或發炎疾病病況，諸如多發性硬化症及類風濕性關節炎或有效治療癌症之單獨本發明化合物的量或所主張之化合物之組合的量或與其他活性成分組合之本發明化合物的量。
如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其產生；及/或(c)緩解該疾病病況，亦即使疾病病況消退。
本發明之化合物意欲包括本發明化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記之試劑代替原來使用之未經標記之試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基，諸如-CD3。
效用
本發明之化合物調節激酶活性，包括調節IRAK-4。可藉由本發明化合物調節之其他類型之激酶活性包括(但不限於)Pelle/IRAK家族及其突變體。
因此，式(I)化合物可用於治療與調節激酶活性，且尤其選擇性抑制IRAK-4活性或抑制IRAK及其他Pelle家族激酶相關之病狀。此類病狀包括其中細胞因子含量由於細胞內信號傳導而調節之TLR/IL-1家族受體相關疾病。此外，式(I)化合物對IRAK-4活性具有有利選擇性，較佳至少20倍至超過1,000倍更大選擇性。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其產生；及/或(c)實現症狀或疾病病況之全部或部分減少，及/或緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。
考慮到式(I)化合物作為IRAK-4選擇性抑制劑之活性，其可用於治療TLR/IL-1家族受體相關疾病，但不限於發炎疾病，例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病；自體免疫疾病，例如格雷夫斯氏病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂爾氏病、全身性幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨骼病症，諸如骨骼再吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆、多發性骨髓瘤相關之骨骼病症；增生性病症，諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，諸如血管生成病症，包括實體腫瘤、眼血管再生及嬰兒血管瘤；感染性疾病，諸如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病(Shigellosis)；神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦缺血或由外傷性損傷引起之神經退化性疾病；腫瘤及病毒性疾病，分別諸如轉移性黑色素瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更特定而言，可用本發明化合物治療之特定病狀或疾病包括(但不限於)胰臟炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自 體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白細胞減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病體質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β-細胞疾病；特徵為大規模嗜中性白血球浸潤之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、大腦瘧疾、慢性肺部發炎疾病、矽肺病、肺部類肉瘤病、骨骼再吸收疾病、同種異體移植排斥、由感染引起之發熱及肌痛、繼發於感染之惡病體質、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流感、骨質疏鬆、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡堡氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由外傷性損傷引起之神經退化性疾病；血管生成病症，包括實體腫瘤、眼血管再生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性病及疱疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中缺血、器官低氧、血管增生、心肌及腎再灌注損傷、血栓、心肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合成酶-2相關之病狀及尋常天疱瘡。較佳治療方法為其中病狀選自克羅恩氏、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及尋常天疱瘡之彼等方法。或者較佳治療方法為其中病狀選自包括由中風產生之腦缺血再灌注損傷及由心肌梗塞產生之心臟缺血再灌注損傷的缺血再灌注損傷之彼等方法。另一較佳治療方法為其中病狀為多發性骨髓瘤之治療方法。
在一個實施例中，式(I)化合物可用於治療癌症，包括瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、皮膚彌漫性大B細胞淋巴瘤及原發性CNS淋巴瘤。
另外，本發明之激酶抑制劑抑制諸如前列腺素內過氧化物合成酶-2(PGHS-2)(亦稱為環加氧酶-2(COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趨化因子)之誘導性促炎性蛋白質之表現。因此，其他IRAK-4相關病狀包括水腫、痛覺喪失、發熱及疼痛，諸如神經肌肉疼痛、頭痛、由癌症引起之疼痛、牙痛及關節炎疼痛。本發明化合物亦可用於治療獸醫學病毒感染，諸如慢病毒感染，包括(但不限於)馬傳染性貧血病毒；或逆轉錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒。
當本文使用術語「IRAK-4相關病狀」或「IRAK-4相關疾病或病症」時，各意欲涵蓋所有以上鑑別之病狀，如同詳細重複一樣，以及受IRAK-4激酶活性影響之任何其他病狀。
本發明因此提供用於治療此類病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括當單獨或組合投與時有效抑制IRAK-4及/或治療疾病之本發明化合物之量。
治療IRAK-4激酶相關病狀之方法可包含投與單獨或彼此組合及/或與可用於治療此類病狀之其他適合治療劑組合投與式(I)化合物。因此，「治療有效量」亦意欲包括有效抑制IRAK-4及/或治療與IRAK-4相關之疾病的所主張化合物之組合之量。
示例性此類其他治療劑包括皮質類固醇、洛利普南(rolipram)、鈣磷酸蛋白、遏制細胞因子之消炎藥(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧 斯匹胍素(deoxyspergualin，DSG)；非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；類固醇，諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，諸如阿巴卡韋(abacavir)；抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine)；細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
當與本發明化合物組合使用時，上述其他治療劑可例如以Physicians' Desk Reference(PDR)中所指示或如一般熟習此項技術者以其他方式測定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在本發明化合物投與之前、同時或之後投與。本發明亦提供能夠治療IRAK-4激酶相關病狀，包括如上所述之TLR及IL-1家族受體介導之疾病的醫藥組合物。
本發明組合物可含有如上文所描述之其他治療劑且可例如根據諸如醫藥調配領域中熟知之彼等技術的技術，藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及對於所需投與模式適當之類型之醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指用於將生物活性劑傳遞至動物，尤其哺乳動物之技術中普遍接受之介質。醫藥學上可接受之載劑根據一般技術者知道之許多因素調配。此等因素包括(但不限於)所調配之活性劑的類型及性質；投與含該試劑之組合物的個體；組合物之 預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性與非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。此類載劑可包括除活性劑以外之多種不同成分及添加劑，此類其他成分出於一般技術者熟知之多種原因包括於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。適合的醫藥學上可接受之載劑之描述及涉及其選擇之因素可見於多種容易獲得之來源中，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其以全文引用之方式併入本文中。
根據式(I)之化合物可藉由適用於待治療病狀之任何手段投與，可視定點治療之需要或待傳遞之式(I)化合物之量而定。
本發明內亦包涵包含式(I)化合物及一或多種無毒之醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及(若需要)其他活性成分之一類醫藥組合物。式(I)化合物可藉由任何適合之途徑投與，較佳呈適於此類途徑之醫藥組合物形式且呈預期治療有效之劑量。本發明之化合物及組合物可以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式例如經口，經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有額外組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)。載劑混合物可填充至明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可例如以口服劑型或輸注形式投與。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可以包含約0.1至1000mg，較佳約0.25至250mg，且更佳約0.5至100mg範圍內之量之活性成分的錠劑或膠囊形式提供。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病狀及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法確定。
本文中涵蓋之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合之口服製劑經口傳遞。例示性口服製劑包括(但不限於)例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性及油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿劑及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知之任何方法製備以便製造意欲經口投與之醫藥組合物。為提供醫藥學上適口之製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之試劑。
錠劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造錠劑的無毒之醫藥學上可接受之賦形劑混合來製備。例示性賦形劑包括(但不限於)例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯基-吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可無包衣，或藉由已知技術包覆包衣以掩蓋不良口味藥物之不佳味道，或延緩活性成分在胃腸道中崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味道掩蔽物質包括(但不限於)羥丙基-甲基纖維素及羥丙基-纖維素。例示性延時物質包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣、磷酸鈣及高嶺土)混合來製備。
軟明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)及至少一種油類介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備。
水性懸浮液可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合來製備。適用於製造水性懸浮液之示 例性賦形劑包括(但不限於)例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、褐藻酸鈉、褐藻酸、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基-氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油及椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為提供適口之油性懸浮液，可將至少一種上文已描述之甜味劑及/或至少一種調味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。
可分散散劑及顆粒劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物與至少一種分散劑及/或濕潤劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑混合來製備。適合分散劑、濕潤劑及懸浮劑如上文已描述。示例性防腐劑包括(但不限於)例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。另外，可分散散劑及顆粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)例如甜味劑、調味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物之乳液可例如製備成水包油乳液。包含式(I)化合物之乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。油相可由例如 以下各者(但不限於)提供：植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟及其混合物。雖然該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。適合乳化劑包括(但不限於)例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油及脂肪兩者。總之，有或無穩定劑之乳化劑構成所謂乳化蠟，且蠟連同油及脂肪構成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳劑亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯或此項技術中所熟知之其他物質。
式(I)化合物亦可例如經由任何醫藥學上可接受且適合之可注射形式靜脈內、皮下及/或肌內傳遞。示例性可注射形式包括(但不限於)例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，該等媒劑及溶劑為諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可自無菌散劑或顆粒劑，使用針對用於經口投與之調配物所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中完全且廣泛已知。活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理鹽水、右旋糖或水)或具有環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦 即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
無菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下製備：1)使至少一種式(I)化合物溶解於油相，諸如大豆油與卵磷脂之混合物中；2)將含有油相之式(I)與水及甘油混合物組合；及3)處理組合以形成微乳液。
無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如1,3-丁二醇製備；且無菌油性懸浮液可用無菌無毒可接受之溶劑或懸浮介質，諸如無菌不揮發性油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(諸如油酸)製備。
可用於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型之界面活性劑，諸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界面活性劑(BASF))或其他類似聚合物傳遞基質；血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解液，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β- 環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他溶解衍生物亦可有利地用於增強本文所描述之式之化合物的傳遞。
本發明之醫藥活性化合物可根據藥劑學習知方法進行加工以產生用於向包括人類及其他哺乳動物之患者投與之藥劑。醫藥組合物可經受諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
所投與之化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病狀之給藥方案視多種因素而定，該等因素包括個體之壽命、體重、性別、醫學病狀；疾病類型；疾病嚴重程度；投與途徑及頻率；及所採用之特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可常規地使用標準方法確定。約0.001至100mg/kg體重，較佳約0.0025與約50mg/kg體重之間且最佳約0.005至10mg/kg體重之間的日劑量可為適當的。日劑量可以每天一至四次劑量投與。其他給藥時程包括每週一劑及每兩天週期一劑。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適於所指示之投與途徑之佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合且隨後經製錠或囊封以便於投與。此類膠囊或錠劑可含有如活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液中可提供之控制釋放調配物。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物且視情況包含選自任何醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之其他試劑。本發明之替 代組合物包含本文所描述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；以及(c)闡述醫藥組合物可用於治療心血管病症、多尿症及/或尿鈉排泄之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書闡述醫藥組合物可與治療心血管病症、多尿症及/或尿鈉排泄之第二治療劑組合使用(如上文所定義)。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於該第二容器中，且組分(c)位於第二容器中或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將物品保持於其邊界內。
第一容器為用於固持醫藥組合物之容器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製劑)或用於製造、固持、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。
第二容器為用於固持第一容器及視情況存在之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經膠帶、膠、釘或另一附接方法與第一容器之外部物理附接，或其可留在第二容器內部而不藉助於附接於第一容器之任何物理方式。或者，藥品說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器外部上時，藥品說明書較佳經膠帶、膠、釘或另一附接方法物理附接。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附接。
藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標註、標籤、標記物或其他書寫紙片。所述資訊通常將由控管出售 製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已審批用於之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可自上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成所需資訊(例如印刷或塗覆)之可印刷材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、膠黏紙或塑膠)。
製備方法
本發明之化合物可以熟習此項有機合成技術者熟知之多種方法製備。本發明之化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變體合成。較佳方法包括(但不限於)下述彼等方法。本文所述之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
此章節中描述之反應及技術在適於所採用之試劑及材料之溶劑中進行且適合於所實現之轉化。另外，在下述合成方法之描述中，應瞭解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇為熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應物相容。熟習此項技術者將顯而易知對與反應條件相容之取代基的此類限制，且因而須使用替代方法。有時需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定製程流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之執業醫生描述許多替代物之權威說明為Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley and Sons(1999))。
通式I之化合物可根據以下流程中所概述之方法製備。舉例而 言，在流程1中，溴化物1.1可與XXX反應，形成氯三唑1.2。隨後在金屬催化劑存在下與各種雜環交叉偶合試劑，諸如雜環錫烷或酸衍生物反應，可得到諸如1.3之化合物。
流程2說明獲得該通式化合物之替代步驟次序。以溴化物1.1為起始物，可使用標準交叉偶合方法，使諸如吡唑之雜環偶合。此等方法可尤其利用雜環酸或錫烷，得到式2.1之中間物。隨後與其他官能化雜環偶合，可得到諸如通式2.2之化合物。在第一步可取代其他官能化雜環。舉例而言，適當經取代之咪唑可替換流程2中之吡唑。諸如2.2之化合物的替代次序可自碘化物2.3開始。C4胺之烷基化可得到通式2.4之化合物，其在與各種雜環交叉偶合試劑反應後可形成諸如2.1之化合物。中間物2.1可如先前所述處理成2.2。
此等分子之合成的另一變化展示於流程3中。使胺3.1與適當胺(諸如異丙基胺)反應，可得到化合物3.2。用諸如LAH之還原試劑處理3.2可得到醇3.3，可用適當氧化試劑將其轉變成醛3.4。可在諸如甲醇 之溶劑中，使用鹼及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯，將醛3.4轉變成炔。在諸如銅之金屬存在下用烷基疊氮化物處理3.5，可得到三唑并吡啶，諸如3.6。可用六甲基二錫及鈀催化劑將3.6之氯化物轉變成烷基錫烷，得到3.7。3.7與多種雜環鹵化物反應，可得到式3.8之化合物。
此等化合物製備中之另一變化展示於流程4中。使用熟習此項技術者已知之標準轉化，可將酸4.1轉化成酮4.2。酮與含羰基之基團(諸如醛)反應，可形成二酮4.3。4.3與諸如肼之試劑反應可形成化合物4.4中所示之吡唑環。適當取代之吡唑(Ra等於反應性官能基，諸如酯)可使用標準化學操作進一步轉化。化合物4.4中之氯化物轉變成諸如4.5之錫烷或諸如硼衍生物之其他官能基將得到允許轉變成4.6之適用化合物。化合物4.6可使用各種交叉偶合方法，諸如斯蒂爾偶合(諸如Stille coupling)，在諸如鈀之催化劑存在下製備。
流程4
實例
本發明之化合物及用於製備本發明化合物之中間物可使用以下實例中所展示之程序及相關程序製備。用於此等實例中之方法及條件及此等實例中製備之實際化合物並不意欲為限制性的，而是意欲表明可如何製備本發明之化合物。當未藉由本文所描述之程序製備時，用於此等實例中之起始物質及試劑通常為市售或在化學文獻中報導或可藉由使用化學文獻中所描述之程序製備。本發明在以下實例中進一步定義。應瞭解實例僅為了說明而提供。依據以上論述及實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種改變及修改以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所述之說明性實例限制，而是由其隨附之申請專利範圍限定。
在所給出之實例中，短語「乾燥且濃縮」一般係指在有機溶劑中經硫酸鈉或硫酸鎂對溶液進行乾燥，接著自濾液過濾及移除溶劑(一般減壓及在適合於物質穩定性之溫度下)。使用Isco中壓層析設備(Teledyne Corporation)，利用預裝填之矽膠濾筒，用所指示之溶劑或溶劑混合物溶離進行管柱層析法。使用大小適於待分離物質之量，通 常用遞增濃度之甲醇或乙腈/水梯度溶離，亦含有0.05%或0.1%三氟乙酸或10mM乙酸銨，在適合於管柱大小及待實現之分離之溶離速率下之反相管柱(Waters Sunfire C18、Waters XBridge C18、PHENOMENEX® Axia C18、YMC S5 ODS或其類似管柱)來進行製備型高效液相層析法(HPLC)。使用ChemDraw Ultra,9.0.5版(CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫：
HPLC條件：
A. Sunfire C18(3×150mm)，3.5微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.05% TFA；移動相B：95：5 MeCN/水，0.05% TFA；1mL/min，12min梯度。
B. Xbridge Phenyl(3×150mm)，3.5微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.05% TFA；移動相B：95：5 MeCN/水，0.05% TFA；1mL/min，12min梯度。
C. Waters Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50mm)，移動相A：5：95 MeCN/10mM乙酸銨水溶液；移動相B：95：5 10mM乙酸銨水溶液/MeCN；梯度經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B下；50℃管柱溫度
D. Waters Acquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50mm)，移動相A：5：95 MeCN/0.1% TFA；移動相B；95：5 0.1% TFA/MeCN；梯度經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B下；50℃管柱溫度
E. Ascentis Express C18(2.1×50mm)，2.7微米，移動相A：98：2水/MeCN，10mM NH4OAc；移動相B：2：98水/MeCN，10mM NH4OAc；1.1mL/min，3min梯度
F. Ascentis Express C18(2.1×50mm)，2.7微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.01% TFA；移動相B：5：95水/MeCN，0.01% TFA；1.1mL/min，3min梯度
G. Xbridge Phenyl(4.6×150mm)，3.5微米，移動相A：95：5水/MeCN，0.05% TFA；移動相B：95：5 MeCN/水，0.05% TFA；1mL/min，18min梯度。
實例1
3-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈
中間物1A：1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向攪拌之2-氯-5-碘-N-異丙基吡啶-4-胺(400mg，1.35mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(189mg，1.35mmol)、CuI(51mg，0.27mmol)、K2CO3(373mg，2.7mmol)及反式-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(115mg，0.81mmol)。將混合物密封且在110℃下加熱14小時。移除溶劑且混合物分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(15% EtOAc/石油醚)純化，得到1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，72%產率)。LCMS 309.4(M+H)。
中間物1B：2-(1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2- 醇
在0℃下向攪拌之1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.72mmol)於THF(10mL)中之溶液添加MeMgBr(0.71mL，2.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅。移除溶劑且混合物分配於EtOAc與水之間。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(15% EtOAc/石油醚)純化，得到2-(1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇(45mg，30%產率)。LCMS 295.4(M+H)。
中間物1C：3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈
向攪拌之吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(0.7g，4.86mmol)於MeCN(20mL)中之溶液添加NBS(0.86g，4.86mmol)。接著反應混合物在25℃下攪拌3小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc(3次)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(33% EA/H)純化，得到呈琥珀色固體狀之3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(0.94g，78%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(s,1H),8.66(s,1H),8.34(s,1H)；LCMS 221.1(M+H)。
中間物1D：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈
向攪拌之3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(250mg，1.121mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加KOAc(220mg，2.242mmol)及BISPIN(1139mg，4.48mmol)且用氮氣脫氣20分鐘，接著添加雙(三苯基膦)Pd(II)Cl2(39.3mg，0.056mmol)。將反應混合物加熱至110℃，保持16小時。反應混合物冷卻且經矽藻土過濾且用戊烷洗滌。濾液在減壓下濃縮，得到呈黏性化合物之粗化合物。殘餘物用戊烷濕磨且將所得固體用戊烷洗滌，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(150mg，50%產率)。
實例1：
向攪拌之2-(1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(40mg，0.14mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(73mg，0.27mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液添加KOAc(40mg，0.407mmol)。混合物用N2脫氣5分鐘，接著添加肆(三苯基膦)Pd(0)(31mg，0.027mmol)。混合物進一步脫氣5分鐘，且接著在微波照射下在120℃下加熱1小時。混合物冷卻，過濾，且濃縮。產物經由製備型TLC(5% MeOH/DCM)純化，得到3-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(8mg，14%產率)。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 9.70(s,1H),8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.2(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),3.90(m,1H),1.61(s,6H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；LCMS 403.5(M+H)；HPLC rt 12.9min，條件G。
實例2
2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-胺
中間物2A：2-氯-5-碘吡啶-4-胺
向攪拌之2-氯吡啶-4-胺(5g，39mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加NIS(8.75g，39mmol)。接著反應混合物在80℃下加熱3小時。混合物冷卻且真空移除DMF。殘餘物分配於EtOAc與水之間且分離各層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(10% EtOAc/石油醚)純化，得到2-氯-5-碘吡啶-4-胺(4g，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),6.64(s,1H),6.50(br s,2H)；LC/MS：254.8(M+)。用12% EtOAc/石油醚進一步溶離，得到2-氯-3-碘吡啶-4-胺(4g，39%產率)。
中間物2B：2-氯-5-碘-N-異丙基吡啶-4-胺
在0℃下向攪拌之2-氯-5-碘吡啶-4-胺(4g，15.7mmol)於DMF(40mL)中之溶液添加NaH(2.26g，47.2mmol)。使混合物升溫至室溫且接著在80℃下加熱。逐滴添加含2-碘丙烷(3.14mL，31.4mmol)之4mL DMF且繼續加熱4小時。混合物冷卻至室溫且用碎冰淬滅。產物用DCM(2×20mL)萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。經由管柱層析法(10% EA/石油醚)純化，得到呈無色液體狀之2-氯-5-碘-N-異丙基吡啶-4-胺(2.8g，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(S,1H),6.61(s,1H),5-34(d,J=8.0Hz,1H),3.80(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)；LC/MS：296.6(M+)。
中間物2C：2-氯-N-異丙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺
向攪拌之2-氯-5-碘-N-異丙基吡啶-4-胺(500mg，1.7mmol)於DMF(10mL)及水(1mL)中之溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(496mg，1.7mmol)及K2CO3(700mg，5.06mmol)。混合物經由氮氣鼓泡來脫氣2分鐘且添加第二代Xphos前催化劑(133mg，0.169mmol)且再繼續脫氣2分鐘。混合物密封且在100℃下加熱3小時。反應混合物冷卻且濃縮。添加EtOAc(150mL)且有機層用冰冷水(2×20mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。產物經由管柱層析法(30% EtOAc/石油醚)純化，得到2-氯-N-異丙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(250mg，63%產率)。LC/MS：236.9(M+)。
中間物2D：2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺
向攪拌之2-氯-N-異丙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(200mg，0.845mmol)於DMF(4mL)中之溶液添加Cs2CO3(413mg，1.27mmol)及4-溴四氫-2H-哌喃(167mg，1.01mmol)。反應混合物在微波照射下在160℃下加熱2.5小時。冷卻後，混合物濃縮至乾且接著分配於EtOAc(150mL)與冰水(20mL)之間。分離各層且有機層再用冷水洗 滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(30% EtOAc/石油醚)純化，得到2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(80mg，30%產率)。LCMS 321.1(M+H)。
中間物2E：N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺
向攪拌之2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(70mg，0.218mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加六甲基二錫(0.090mL，0.436mmol)。添加1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(7.1mg，10.9μmol)且混合物脫氣5分鐘。反應混合物在密封管中在115℃下加熱3小時。反應混合物經矽藻土過濾，且用20mL乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，得到N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺(90mg，92%產率)，其未經進一步純化即使用。
中間物2F：7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪
將5-氯噠嗪-3-胺(14.4g，111mmol)及氯乙醛(81mL，556mmol)於2-丙醇(150mL)中之溶液在100℃加熱16小時。混合物冷卻至室溫且濃縮。向殘餘物添加水(400mL)且用EtOAc(3×500mL)洗。用飽和NaHCO3溶液使水層達至約pH 8且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質經由管柱層析法(40% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色固體之7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪 (10.2mg，59%產率)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.96(s,2H),7.78(s,1H)；LCMS 154.3(M+H)。
中間物2G：7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪
向7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(250mg，1.63mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加NIS(733mg，3.26mmol)且將反應混合物攪拌3小時。混合物濃縮至乾，接著分配於EtOAc(100mL)與冰水(30mL)之間。分離各層且有機層再用冷水洗。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(390mg，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H)；LCMS 279.9(M+)。
實例2：
向N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺(45mg，0.100mmol)及7-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪(28.0mg，0.100mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加CuI(1.91mg，10μmol)。混合物用N2脫氣5分鐘，接著添加肆(三苯基膦)Pd(0)(12mg，0.01mmol)。混合物進一步脫氣5分鐘，接著在密封管中在110℃加熱15小時。混合物冷卻，經矽藻土過濾且沖洗。濾液濃縮且分配於DCM與1.5N HCl之間。水層用DCM洗且接著用NaHCO3處理。產物萃取至EtOAc中且經由製備型HPLC純化，得到2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(7mg，17%產率)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.56(d,J=2.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),5.21(d,J=7.5Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.00(d,J=11.5Hz,2H),3.79(br.s.,1H),3.57-3.43 (m,2H),2.10-1.94(m,4H),1.27(d,J=6.5Hz,6H)；LCMS 438.3(M+H),HPLC rt 1.61min，條件E。
表1中之實例係使用針對實例2所概述之通用方法，使用適當起始物質製備。
實例11
2-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺
中間物11A：5-溴-2-氯-N-異丙基吡啶-4-胺
室溫下攪拌之5-溴-2,4-二氯吡啶(3.0g，13.22mmol)、異丙基胺(1.7mL，19.83mmol)及亨尼格鹼(11.6mL，66.1mmol)於DMF(5mL) 中之溶液接著在安全擋板後在120℃下加熱4小時，此刻，藉由LCMS判斷其完成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用10% LiCl(3次)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。產物藉由管柱層析法(己烷/EtOAc)純化，得到呈無色油狀之5-溴-2-氯-N-異丙基吡啶-4-胺(1.29g，37%產率)。LCMS m/z 249.0(M+H)。
中間物11B：2-氯-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺
在室溫下向攪拌之5-溴-2-氯-N-異丙基吡啶-4-胺(100mg，0.401mmol)、疊氮化鈉(52.1mg，0.801mmol)、抗壞血酸鈉(7.94mg，0.040mmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(10.60mg，0.120mmol)於乙醇(1.4ml)及H2O(0.600ml)中之懸浮液中鼓泡氮氣5分鐘，接著添加碘化銅(I)(15.26mg，0.080mmol)及戊-1-炔(136mg，2.0mmol)。反應混合物在90℃下加熱2小時，冷卻至25℃且添加如上另一組試劑。繼續加熱16小時，此刻，藉由LCMS判斷其完成。反應混合物用乙酸乙酯(2mL)稀釋，過濾，且真空濃縮。藉由MPLC(己烷/EtOAc)純化，得到2-氯-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(46mg，37%產率)。LCMS 252.2(M-N2)+。
中間物11C：3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃下向攪拌之6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.3g，1.954mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加NBS(0.348g，1.954mmol)。在相同溫度下將反應混合物攪拌5小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發，得到粗化合 物。粗化合物未經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z 231.8(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.63(d,J=2.3Hz,1H),8.70(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H)。
中間物11D：6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.0g，8.6mmol)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環)(5.46g，21.5mmol)，接著添加乙酸鉀(2.53g，25.8mmol)且溶液藉由氮氣脫氣5分鐘。向此反應混合物添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.35g，0.43mmol)且混合物再脫氣15分鐘。將反應容器密封且加熱至100℃，保持18小時。反應混合物經矽藻土床過濾且用3；2 EtOAc/石油醚洗滌。在減壓下濃縮濾液。粗化合物原樣使用，呈棕色固體狀之6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.2g，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.63(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),8.37(s,1H),1.31(s,13H)；LCMS m/z 198.0(M+H)。
中間物11E：咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈
1L瓶中7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(21g，137mmol)及DMA(420mL)之混合物用N2淨化5分鐘。添加氰化鋅(24.08g，205mmol)及鋅(1.788g，27.3mmol)且瓶用N2淨化5分鐘。添加DPPF(15.16g，27.3mmol) 及Pd2(dba)3(12.52g，13.67mmol)且反應混合物在130℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用乙酸乙酯洗滌。移除溶劑且殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離各層且有機層濃縮。添加MTBE(250mL)且所得固體充分攪拌且過濾，得到21g棕色固體，其經由管柱層析法(60-70% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡棕色固體狀之咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(12.8g，65%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.98(s,1H),8.89(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H)；LCMS m/z 145.0(M+H)。
中間物11F：3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈
在2L 4頸圓底燒瓶中製備咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(25g，173mmol)於MeCN(500mL)中之溶液。內含物冷卻至0-5℃且經30分鐘逐滴添加NBS(32.4g，182mmol)於MeCN(250mL)中之溶液。添加後，反應混合物緩慢達至25-30℃且攪拌2小時。反應混合物在50-55℃下真空濃縮且向粗殘餘物添加水(250mL)且攪拌10分鐘。收集所得固體且用水沖洗。固體在MTBE(150mL)中形成漿狀物，攪拌約10分鐘，過濾，且用新鮮MTBE(100mL)洗滌且在濾紙上乾燥。物質經由管柱層析法(含30-50%乙酸乙酯之石油醚)純化，再次在MTBE(100mL)中漿化後得到3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(18g，46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(m,2H),8.25(s,1H)；LCMS m/z 225.0(M+2H)。
實例11：
2-氯-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(30mg，0.107mmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)及DMA(0.5mL)中，接著添加0.2mL水、6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶(59.9mg，0.214mmol)及KOAc(31.6mg，0.322mmol)。混合物脫氣10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)Pd(0)(25mg，0.021mmol)且脫氣5分鐘。混合物在微波反應器中在100℃下加熱2小時。反應混合物冷卻，過濾，且濾液在高真空下濃縮。殘餘物溶於DMF中且經由製備型HPLC純化，得到2-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(9.7mg，18%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.75(s,1H),8.99(s,1H),8.93(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.27(br.s.,1H),3.97(d,J=6.5Hz,0.5H),3.58(br.s.,0.5H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),1.72(sxt,J=7.4Hz,2H),1.27(d,J=6.3Hz,6H),0.99(t,J=7.3Hz,3H)。
實例15
3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈
中間物15A：N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺
在適合加熱之小瓶中，攪拌之2-氯-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(70mg，0.250mmol)、六甲基二錫(0.062mL，0.300mmol)於甲苯(4mL)中之溶液用氮氣脫氣10分鐘。添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11.73mg，0.018mmol)且再脫氣5分鐘。閉合壓力管且在安全擋板後加熱至110℃，保持3小時。使混合物達至室溫且過濾。固體用甲苯(2mL)洗滌兩次，且組合之濾液及沖洗液真空濃縮，得到棕色油狀物(150mg，73%產率)，其立即原樣用於下一步。LCMS 409.1(M+H)。
實例15：
在5mL微波管中，N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺(100mg，0.184mmol)、3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(41mg，0.184mmol)及CuI(3.50mg，0.018mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘。混合物用肆(三苯基膦)Pd(0)(42.5mg，0.037mmol)處理，再脫氣5分鐘，接著小瓶密封。反應混合物經由微波反應器在150℃下加熱20分鐘。反應混合物過濾，且濾液在高真空下濃縮。殘餘物經由製備型HPLC純化，得到3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7- 甲腈(3.4mg，5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=7.2Hz,2H),8.71(br s,1H),8.52-8.32(m,2H),8.12(br s,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),3.94-3.74(m,1H),2.72(t,J=7.3Hz,2H),1.78-1.64(m,2H),1.27(d,J=6.2Hz,6H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)；LCMS 388.3(M+H)；HPLC rt 1.65min，條件C。
實例16
3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈
中間物16A：6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯
在裝備有特氟龍螺旋帽之厚壁燒瓶中，4,6-二氯菸酸乙酯(12.3g，55.9mmol)及異丙基胺(14.37mL，168mmol)於乙醇(100mL)中之混合物在80℃下攪拌18小時，此刻，藉由LCMS判斷反應完成。混合物濃縮至乾，且粗物質經由MPLC，在330g矽膠管柱上，用0-10%乙酸乙酯/己烷溶離進行層析。含有產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈無色固體狀之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(12.3g，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.69(s,1H),8.11(br.s.,1H),6.56(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.71(dq,J=13.3,6.5Hz,1H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.31(d,J=6.4Hz,6H)；LCMS 243.1(M+H)+。
中間物16B：(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)甲醇
攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯(1.42g,5.85mmol)溶液冷卻至-78℃，且用1M LAH之THF溶液(18.14mL，18.14mmol)逐滴處理10分鐘。當添加結束時，將反應混合物在-78℃下攪拌60分鐘，接著使其升溫至0℃。容器置於冰/水浴中，且反應小心用水(0.7mL)淬滅，接著1M NaOH(2.8mL)淬滅。攪拌1小時後，所得不溶性粉末藉由過濾來移除，用THF徹底沖洗，且組合之濾液及沖洗液真空濃縮，得到呈無色固體狀之(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)甲醇(1.14g，97%產率)。LCMS 201.2(M+H)+。
中間物16C：6-氯-4-(異丙基胺基)菸醛
攪拌之(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)甲醇(1.14g，5.68mmol)溶液用二氧化錳(2.469g，28.4mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌60小時(週末)，此刻，藉由LCMS判斷其完成。混合物過濾，固體用THF沖洗兩次且用二氯甲烷沖洗一次，且組合之濾液及沖洗液真空濃縮。殘餘物經由MPLC，在40g矽膠管柱上，以40mL/min用15-50%乙酸乙酯/己烷溶離進行層析。將含有所需產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈無色油狀之6-氯-4-(異丙基胺基)菸醛(967mg，86%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.84(d,J=0.7Hz,1H),8.56(br.s.,1H),8.30(s,1H),6.60(s,1H),3.81-3.66(m,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H)；LCMS 199.2(M+H)+。
中間物16D：2-氯-5-乙炔基-N-異丙基吡啶-4-胺
攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)菸醛(3.16g，15.91mmol)及碳酸鉀(5.50g，39.8mmol)於無水甲醇(30mL)中之混合物冷卻至5℃且用(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(7.64mL，31.8mmol)處理。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。LCMS展示反應未完成。混合物用碳酸鉀(1.646g，11.93mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.5g，7.81mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3天，此刻，藉由LCMS判斷其完成。大部分甲醇與氮氣流一起蒸發，且剩餘混合物傾倒至乙酸乙酯(75mL)中。混濁溶液用水洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉洗滌2次，用鹽水洗滌一次，接著有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物經由MPLC，在80g矽膠管柱上，以60mL/min用15%至50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離10管柱體積進行層析。將含有所需產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈紫色固體狀之2-氯-5-乙炔基-N-異丙基吡啶-4-胺(2.26g，73%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(s,1H),6.48(s,1H),4.97(br.s.,1H),3.70(dq,J=13.5,6.5Hz,1H),3.53(s,1H),1.30(d,J=6.4Hz,6H)；LCMS 194.9(M+H)+。
中間物16E：2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺
在密封小瓶中，將4-疊氮基四氫-2H-哌喃(111mg，0.873mmol)、2-氯-5-乙炔基-N-異丙基吡啶-4-胺(85mg，0.437mmol)、抗壞血酸鈉(17.30mg，0.087mmol)及硫酸銅(II)(6.97mg，0.044mmol) 之混合物在50℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌48小時。混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，且混濁溶液用水洗滌3次，用鹽水洗滌一次，接著經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物經由管柱層析法，在24g矽膠管柱上，以40mL/min用0.5%至10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離10管柱體積純化。將含有所需產物之溶離份彙集且真空濃縮，得到呈無色固體狀之2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(125mg，89%產率)。LCMS 322.1(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.30-8.14(m,2H),7.89(s,1H),6.60(s,1H),4.87-4.68(m,1H),4.20(dt,J=11.9,3.4Hz,2H),3.85-3.70(m,1H),3.70-3.49(m,2H),2.33-2.15(m,4H),1.59(s,3H),1.36(d,J=6.4Hz,6H)。
中間物16F：N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺
在5mL微波小瓶裏，2-氯-N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(55mg，0.171mmol)及六甲基二錫(0.043mL，0.205mmol)於甲苯(2mL)中之混合物藉由氮氣起泡進行脫氣5分鐘。混合物用1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11.1mg，0.017mmol)處理且再脫氣5分鐘，接著小瓶密封。將反應混合物在80℃下加熱18小時。使混合物達至室溫且過濾。將固體用甲苯(1mL)洗滌，且組合之濾液及沖洗液真空濃縮，得到深棕色油狀物，其原樣用於下一步。
實例16：
在5mL微波管中，N-異丙基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶-4-胺(77mg，0.17mmol)、3-溴咪 唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(45.5mg，0.204mmol)及CuI(3.24mg，0.017mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物藉由氮氣起泡進行脫氣5分鐘。混合物用肆(三苯基膦)Pd(0)(39.3mg，0.034mmol)處理，再脫氣5分鐘，接著小瓶密封。反應混合物經由微波在150℃下加熱。蒸發溶劑，且殘餘物溶解於DMSO(2mL)中。溶液過濾，經由製備型HPLC純化，得到3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(6mg，8%產率)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.05(br s,1H),9.01(s,1H),8.88(s,1H),8.69(br s,1H),8.66(s,1H),8.22(d,J=6.9Hz,1H),8.01(s,1H),4.86(br.s.,1H),4.01(d,J=12.8Hz,2H),2.19-2.01(m,4H),1.33(d,J=6.2Hz,6H)。
實例27
3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈
中間物27A：6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸乙酯
向6-氯-4-(異丙基胺基)菸酸(3g，14mmol)於DMF(20mL)中之溶液接連添加HATU(5.31g，14mmol)、N,O-二甲基鹽酸羥胺(1.36g，14mmol)及DIPEA(7.32mL，41.9mmol)。將反應混合物攪拌18小時。反應混合物真空濃縮且接著分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層進一步用乙酸乙酯(3次)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物經由矽膠層析法，使用0-15%乙酸乙酯/石油醚純化，得到呈無色漿狀之化合物6-氯-4-(異丙基胺基)-N-甲氧基-N-甲基菸醯胺(3.2g，89%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),6.71(s,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.54(s,3H),3.25(s,3H),1.31(m,6H)；LCMS 258.2(M+H)+。
中間物27B：1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)乙酮
在0℃下向攪拌之6-氯-4-(異丙基胺基)-N-甲氧基-N-甲基菸醯胺(3.2g，12.42mmol)於THF(45mL)中之溶液添加溴化甲基鎂(12.42 mL，37.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫且繼續攪拌1小時。反應混合物接著冷卻至-20℃且藉由添加NH4Cl(水溶液)來淬滅。混合物達至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機層分離且水層用乙酸乙酯(2次)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈淺黃色漿狀之1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)乙酮(2.5g，11.75mmol，95%產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS 213.1(M+H)+。
中間物27C：6-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-4,6-二側氧基己酸
在室溫下向1-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)乙酮(1.0g，4.7mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(0.471g，4.7mmol)[丁二酸酐]於THF中之溶液添加第三丁醇鉀(14.11mL，14.11mmol，1.0M THF溶液)。將所得微紅色溶液攪拌隔夜。添加額外7mL第三丁醇鉀(1.0M THF溶液)且繼續攪拌8小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。水層用1.5N HCl酸化且用乙酸乙酯(3次)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到6-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-4,6-二側氧基己酸(800mg，54%產率)，其未經進一步純化即使用。
中間物27D：3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸
向攪拌之6-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-4,6-二側氧基己酸(800mg，2.56mmol)於乙醇(10mL)中之溶液添加肼(0.080mL，2.56mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物真空濃縮且懸浮於水中。混合物用1.5N HCl溶液中和且所得固體過濾且乾燥， 得到呈棕色固體狀之3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸(680mg，86%產率)。
中間物27E：3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯
向攪拌之3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸(680mg，2.2mmol)於乙醇(0.129mL，2.2mmol)中之溶液逐滴添加亞硫醯氯(0.5mL，6.85mmol)。反應混合物在65℃下加熱3小時。濃縮反應混合物且所得紅色漿狀物用10% NaHCO3溶液處理。所得固體過濾且真空乾燥，得到呈淺紅色固體狀之3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(550mg，1.633mmol，74.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),8.53-8.42(m,1H),8.36-8.26(m,1H),6.70-6.60(m,2H),4.18-3.94(m,2H),3.87-3.71(m,1H),2.98-2.84(m,2H),2.77-2.63(m,2H),1.31-1.08(m,9H)；LCMS m/z 337.4(M+H)+。
中間物27F：4-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇
在0℃下向攪拌之3-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)丙酸乙酯(550mg，1.63mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴添加溴化甲基鎂(2.72mL，8.16mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌18小時。反應混合物冷卻至-20℃。反應藉由添 加NH4Cl水溶液來淬滅。產物用乙酸乙酯(2次)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。產物經由矽膠層析法，使用0-5%甲醇/DCM純化，得到呈棕色固體狀之4-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇(400mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.98-12.81(m,1H),8.59-8.42(m,1H),8.39-8.22(m,1H),6.72-6.54(m,2H),4.39-4.28(br s,1H),3.86-3.72(m,1H),2.76-2.62(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.34-0.94(m,12H)；LCMS m/z 323.3(M+H)+。
中間物27G：4-(3-(4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇
藉由氬氣鼓泡穿過反應混合物，使攪拌之4-(3-(6-氯-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇(210mg，0.650mmol)及六甲基二錫(0.162mL，0.781mmol)於甲苯(10mL)中之溶液脫氣10分鐘。添加1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(42.4mg，0.065mmol)且再脫氣5分鐘。閉合壓力管且加熱至110℃，保持3小時。反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈黑色漿狀之化合物4-(3-(4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇(250mg，85%產率)，其未經純化即進一步使用。
實例27：
向攪拌之4-(3-(4-(異丙基胺基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇(121mg，0.269mmol)於二噁烷(4mL)中之溶液[壓力管中]添加3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(50mg，0.224mmol)且混合物用氬氣脫氣10分鐘。向此混合物添加Pd(Ph3P)4(52 mg，0.045mmol)且再脫氣5分鐘。閉合壓力管且在110℃下加熱16小時。反應混合物經分析濾紙過濾，用乙酸乙酯徹底洗滌，且濃縮，得到粗化合物。產物經由製備型HPLC純化，得到3-(5-(5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(13.2mg，13.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.21(s,1H),9.21-9.19(m,2H),8.85(s,1H),8.74(s,1H),7.90(s,1H),6.88(s,1H),4.50(br s,1H),4.12-4.07(m,1H),2.76-2.72(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.38(d,J=6.4Hz,6H),1.15(s,6H)。
生物分析
本發明化合物之藥理學特性可藉由多種生物分析證實。已對本發明化合物進行下文所例示之生物分析。
IRAK4抑制分析
分析在U形底384孔盤中進行。最終分析體積為30μL，由分析緩衝液(20mM HEPES pH 7.2、10mM MgCl2、0.015% Brij 35及4mM DTT)中酶及受質(螢光化肽及ATP)及測試化合物的15μL添加物製備。反應藉由IRAK4與受質及測試化合物之組合開始。反應混合物在室溫 下培育60分鐘，且藉由添加45μL 35mM EDTA至各樣品終止。在Caliper LABCHIP® 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由電泳分離螢光受質及磷酸化產物來對反應混合物進行分析。藉由與100%抑制之無酶對照反應及0%抑制之僅媒劑反應進行比較來計算抑制資料。分析中試劑之最終濃度為ATP，500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5μM；IRAK4，0.6nM；以及DMSO，1.6%。
Caco-2滲透性分析方案
在分析前13天至27天，Caco-2細胞以1.45×105個細胞/平方公分，大約每孔4.8×104個細胞之密度接種至24孔transwell盤中經膠原蛋白塗佈之聚碳酸酯濾膜上。細胞在由補充有10%胎牛血清、10mM HEPES、1%非必需胺基酸、2mM L-麩醯胺酸、100U/mL青黴素-G及100μg/mL鏈黴素之DMEM組成之培養基中生長。培養基每3天置換且細胞維持95%相對濕度及5% CO2氛圍中37℃下。在即將分析時，評估細胞之緊密接面的形成。測試化合物在100% DMSO中溶解至10mM且在分析緩衝液中稀釋至3μM。滲透性研究藉由添加200μL分析緩衝液加上/減去化合物至頂部transwell隔室及600μL分析緩衝液加上/減去化合物至24孔transwell低結合簇盤之底外側隔室來開始。對於頂部至底外側(A至B)滲透性(吸收方向)，含有化合物之緩衝液置於頂部隔室(供體孔)中，而單獨緩衝液置於對應底外側隔室(接受孔)中。對於底外側至頂部(B至A)之滲透性(分泌方向)，含有化合物之緩衝液置於底外側隔室(供體孔)中，而單獨緩衝液置於對應頂部隔室(接收孔)中。接著在平緩攪拌下，Transwell在95%相對濕度及5% CO2氛圍中在37℃下培育2小時。培育後，自各頂部及底外側隔室移除100μL，且轉移至先前負載有100微升/孔含有250nM普萘洛爾(propranolol)、250nM雙氯芬酸(diclofenac)及500nM甲苯磺丁尿(tolbutamide)作為內標之乙腈的96孔低結合盤。隨後藉由LC-MS/MS分析樣品以確定化合物濃 度。
IRAK4全血分析
含有抗凝劑ACD-A之人類全血塗鋪在384孔盤(25微升/孔)中且與化合物在5% CO2培育箱中在37℃下一起培育60分鐘。在5% CO2培育箱中血液用25μL RPMI(Gibco)中TLR2促效劑10μg/mL最終濃度之脂磷壁酸(Invivogen,San Diego,CA)刺激5小時。在培育結束時，盤在2300rpm下離心5分鐘。收穫上清液且藉由流動式細胞量測術珠粒分析(BD Biosciences,San Jose,CA)分析IL-6含量。
PBMC TLR2誘發之IL-6分析
外周血單核細胞(PBMC)自含有抗凝劑EDTA(2.5mM)之人類血液藉由在Ficoll梯度上離心分離。PBMC(250000個細胞/孔)在分析培養基(具有10%熱失活FCS之RPMI)中與化合物在37℃下在5% CO2培育箱中一起培養30分鐘。用化合物預處理後，細胞用TLR2促效劑10μg/ml脂磷壁酸(Invivogen,San Diego,CA)刺激5小時。在培養結束時，盤在1800rpm下離心10分鐘以集結細胞。收穫上清液且藉由ELISA(BD Biosciences,San Jose,CA)分析IL-6含量。
下表列出在IRAK4抑制分析、IRAK4全血分析及Caco-2滲透性分析中量測的本發明之以下實例之IRAK4 IC50值、全血EC50值及Caco-2滲透性值。如以下實例所例示之本發明化合物展示小於0.6μM之IRAK IC50抑制值。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；A為吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為：(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH(CH3)CH2OH、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基或經0至2個F取代之C3-5環烷基；(ii)經0至2個獨立地選自以下之取代基取代的吡唑基：C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；Ra為：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基或C1-6羥基烷基；或(ii)C3-6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯啶酮基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，各經0至4個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C3-6環烷 基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6環烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；各Rb係獨立地選自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3及環丙基；且各Ry獨立地為H或C1-3烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之該吡啶基且其中該雜芳基經0至2個Rb取代；A為吡唑基、咪唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為：(i)-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH(CH3)CH2OH、環丙基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基；或(ii)經0至2個獨立地選自以下之取代基取代的吡唑基：C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；Ra為：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基或C1-6羥基烷基；或(ii)C3-6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯啶酮基、嗎啉基、吡咯啶基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，各經0至4個獨立地選自以下之取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C3-6環烷 基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6環烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)及-OS(O)2(C1-3烷基)；各Rb係獨立地選自F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3及環丙基；且各Ry獨立地為H或C1-3烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之該吡啶基且其中該雜芳基經0至1個Rb取代；A為吡唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為-CH(CH3)2、環丙基、二氟環丁基、氟環戊基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基或2,2-二氟乙基吡唑基；Ra為-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氫哌喃基、乙醯基氮雜 環丁烷基或；且Rb為Cl或-CN。
  4. 如請求項1或2中任一項之化合物或其鹽，其中：HET為選自咪唑并[1,2-b]噠嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基之雜芳基，其中該雜芳基係藉由該雜芳基中之碳環原子連接於該式(I)化合物中之該吡啶基且其中該雜芳基經0至1個Rb取代；A為吡唑基或三唑基，各經0或1個Ra取代；R3為-CH(CH3)2、環丙基或2,2-二氟乙基吡唑基；Ra為-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-C(CH3)2OH、- CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、四氫哌喃基、乙醯基氮雜 環丁烷基或；且Rb為Cl或-CN。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：A為、、、或 。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：A為、、或。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中HET為：
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：HET為或； R3為-CH(CH3)2、環丙基、、或 ；且Rb為Cl或-CN。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A為吡唑基。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A為三唑基。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自：3-(5-(4-(2-羥 基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(1)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-胺(2)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(3)；1-(4-(6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4)；3-(5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(5)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(6)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(7)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(8)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(9)；3-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(10)；2-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-異丙基-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-4-胺(11)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(12)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(13)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(14)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(15)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(16)；3-(5-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶- 2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(17)；3-(4-(環丙基胺基)-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(18)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-環丙基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(19)；2-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-異丙基-5-(1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(20)；(3R)-4-(4-(6-(7-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(環丙基胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸甲酯(21)；3-(5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(22)；4-(1-(6-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丁-2-醇(23)；3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)-5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(24)；3-(4-(((1S,3S)-3-氟環戊基)胺基)-5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(25)；3-(5-(4-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(26)；3-(5-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(異丙基胺基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(27)；3-(4-(異丙基胺基)-5-(5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-甲腈(28)；及3-(5-(5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲腈(29)。
  12. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽或如請求項12之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於療法中之藥劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽或如請求項12之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療發炎疾病、自體免疫疾病或癌症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、牛皮癬、隱熱蛋白(cryopyrin)相關之週期性症候群、TNF受體相關之週期性症候群、家族性地中海熱、成人斯蒂爾氏病(adult onset stills)、全身性幼年特發性關節炎、多發性硬化症、神經病性疼痛(neuropathic pain)、痛風及痛風性關節炎。
TW105119779A 2015-06-24 2016-06-23 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 TW201713663A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1880DE2015 2015-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201713663A true TW201713663A (zh) 2017-04-16

Family

ID=56345252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105119779A TW201713663A (zh) 2015-06-24 2016-06-23 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10202390B2 (zh)
EP (1) EP3313844B1 (zh)
JP (1) JP6720225B2 (zh)
CN (1) CN108026099B (zh)
AR (1) AR105114A1 (zh)
ES (1) ES2822956T3 (zh)
TW (1) TW201713663A (zh)
UY (1) UY36747A (zh)
WO (1) WO2016210037A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY36749A (es) * 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4, y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36747A (es) 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y modulantes de irak-4 y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016210034A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
SI3621960T1 (sl) 2017-05-11 2021-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Tienopiridini in benzotiofeni uporabni kot irak4 inhibitorji
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
TW202136268A (zh) 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN112566697B (zh) 2018-08-13 2024-04-16 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
EP3837259A1 (en) * 2018-08-13 2021-06-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
TWI727392B (zh) 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
US20220267335A1 (en) * 2019-07-18 2022-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[3,4-d]pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl compounds useful as irak4 inhibitors
EP4004000A1 (en) * 2019-07-23 2022-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Thienopyridinyl and thiazolopyridinyl compounds useful as irak4 inhibitors
WO2021168197A1 (en) * 2020-02-19 2021-08-26 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of interleukin-1 receptor-associated kinases and therapeutic use thereof
CN113149995A (zh) * 2021-03-31 2021-07-23 安徽驱石医药科技有限公司 一种7-氟吡唑并[1,2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法及应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1399440B1 (en) 2001-06-15 2009-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
AU2003244098A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
US20070043049A1 (en) 2003-07-10 2007-02-22 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
FR2896503B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AU2007292924A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
US8273759B2 (en) 2007-06-08 2012-09-25 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
EP2361902A4 (en) 2008-11-21 2012-04-25 Astellas Pharma Inc 4,6-DIAMINONICOTINSÄUREAMIDVERBINDUNG
EP2380877A4 (en) 2008-11-28 2012-06-27 Kowa Co PYRIDINE-3-CARBONSÄUREAMIDDERIVAT
US8586751B2 (en) 2009-06-12 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
JP5770198B2 (ja) 2009-10-30 2015-08-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オピオイド受容体調節因子としてのフェノキシ置換ピリミジン
EP2532656A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
CN103619854A (zh) 2011-04-29 2014-03-05 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
JP6096807B2 (ja) * 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリル置換されたピリジル化合物
CN104159896B (zh) 2012-01-13 2017-05-24 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物
CN104781254B (zh) 2012-11-08 2016-12-14 百时美施贵宝公司 可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物
EP2922840B1 (en) 2012-11-08 2016-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
SG11201503396UA (en) 2012-11-08 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co ALKYL-AMIDE-SUBSTITUTED PYRIDYL COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα RESPONSES
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
TW201609693A (zh) * 2014-01-03 2016-03-16 必治妥美雅史谷比公司 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物
UY36747A (es) 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y modulantes de irak-4 y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016210034A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018524331A (ja) 2018-08-30
EP3313844A1 (en) 2018-05-02
CN108026099B (zh) 2020-07-10
UY36747A (es) 2016-12-30
WO2016210037A1 (en) 2016-12-29
EP3313844B1 (en) 2020-08-26
ES2822956T3 (es) 2021-05-05
CN108026099A (zh) 2018-05-11
US10202390B2 (en) 2019-02-12
US20180179213A1 (en) 2018-06-28
AR105114A1 (es) 2017-09-06
JP6720225B2 (ja) 2020-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201713663A (zh) 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
JP6995109B2 (ja) ジメトキシフェニル置換インドール化合物
US10294229B2 (en) Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN107857755B (zh) 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
JP7154229B2 (ja) Ｉｒａｋ－４阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン
JP7104775B2 (ja) Ｔｌｒ７／８／９の阻害剤として有用な置換インドール化合物
CN105764514B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
CN110997670B (zh) [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基取代的吲哚化合物
JP2021506923A (ja) Ｔｌｒ阻害剤として有用なアミド置換されたインドール化合物
JP7287964B2 (ja) 置換インドールエーテル化合物
TW201713655A (zh) 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
CN108473478A (zh) TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途
JP2022545364A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な二環ヘテロアリール化合物
EP3535258B1 (en) Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as romk channel inhibitors
JP2022541522A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール化合物
EP4100408B1 (en) Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
JP2022541819A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物
JP2022541265A (ja) ＩＲＡＫ４阻害剤として有用なピラゾロ［３，４－ｄ］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル化合物
JP2022543143A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な二環ヘテロ環式化合物