JP6995109B2 - ジメトキシフェニル置換インドール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月30日出願のインド仮出願201611026137に基づく優先権を主張し、これはその全体を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、一般にToll様受容体7、8または9(TLR7、TLR8、TLR9)を介するシグナル伝達の阻害剤として有用なジメトキシフェニル置換インドール化合物またはその組合せに関する。ここに提供されるのは、ジメトキシフェニル置換インドール化合物、そのような化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、炎症性および自己免疫性疾患などのTLR調節と関連する状態の処置に有用な少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物および哺乳動物におけるTLRの活性を阻害する方法に関する。
本発明は、Toll様受容体7、8または9を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置に有用である式(I)の化合物およびまたはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の第一の態様は、式(I):
[式中:
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3は:
(a)-L1-A;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(C1-3アルキル)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CRxRx)0-3NRxRy、-(CRxRx)0-3NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-CH2CH(OH)CH2NRxRy、-(CRxRx)1-2NHC(O)(CRxRx)1-4C≡CH、-C(O)H、-C(O)(C1-6アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxNRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2NRy(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(C1-2アルキル))、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH))、-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3フルオロアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(C1-4アルキル)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-4アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3フルオロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2NRxRx、-C(O)C(O)OH、-C(O)C(O)NRyRyまたは-C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRyであり;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-、-(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)0-2C(O)N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)1-2-、-C(O)(CRxRx)0-1O-、-C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-、-C(O)CRx(NH2)CRxRx-、-C(O)C(O)(CRxRx)0-2-、-C(O)NRx(CRxRx)1-2-または-S(O)2-であり;
Aは、2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタニル、4-オキサスピロ[2.5]オクタニル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2は、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raは:
(a)H、F、Cl、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NRyRy、-(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-NRxC(O)(C1-4アルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1、-NRxA1または-C(O)NRxA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各Rbは、独立して、F、-CH3、-CF3または-OCH3であり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
Rzは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各R4は、独立して、Fまたは-OHであるか;あるいは、同一炭素原子に結合している2つのR4は=Oを形成しており;
R5は、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
mは、0、1、2、3または4であり;および
nは、0、1または2である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない]
の少なくとも1つの化合物、あるいはその塩を提供する。
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3は:
(a)-L1-A;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(C1-3アルキル)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CRxRx)0-3NRxRy、-(CRxRx)0-3NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-CH2CH(OH)CH2NRxRy、-C(O)H、-C(O)(C1-6アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxNRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2NRy(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(C1-2アルキル))、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH))、-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3フルオロアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(C1-4アルキル)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-4アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3フルオロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2NRxRx、-C(O)C(O)OH、-C(O)C(O)NRyRyまたは-C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRyであり;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-、-(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)0-2C(O)N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)1-2-、-C(O)(CRxRx)0-1O-、-C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-、-C(O)CRx(NH2)CRxRx-、-C(O)C(O)(CRxRx)0-2-、-C(O)NRx(CRxRx)1-2-または-S(O)2-であり;
Aは、2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタニル、4-オキサスピロ[2.5]オクタニル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2は、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raは:
(a)H、F、Cl、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NRyRy、-(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-NRxC(O)(C1-4アルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル) から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1、-NRxA1または-C(O)NRxA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各々Rbは、独立して、F、-CH3、-CF3または-OCH3であり;
各々Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各々Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
Rzは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各々R4は、独立して、Fまたは-OHであるか;または同一炭素原子に結合している2つのR4は=Oを形成しており;
R5は、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
mは、0、1、2、3または4であり;および
nは、0、1または2である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない]
の少なくとも1つの化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-A;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CH2)1-3NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2NHC(O)(CH2)1-4C≡CH、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)(C1-3シアノアルキル)または-C(O)(CH2)1-3NRxC(O)(C1-3アルキル)であり;
L1が、結合、-CRxRx-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)CRxRxNRx-、-C(O)CRxRxO-または-C(O)NRx(CRxRx)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NH2、-(CRxRx)1-3NRx(C1-4アルキル)、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3C(O)OH、-(CRxRx)1-3C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されている;
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;または同一炭素原子に結合している2つのR4が=Oを形成しており;
R5が、F、-CH3または-OCH3であり;
Rbが、-CH3であり;
各々Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、0、1または2であり;および
nが、0または1である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-A;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CH2)1-3NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)(C1-3シアノアルキル)または-C(O)(CH2)1-3NRxC(O)(C1-3アルキル)であり;
L1が、結合、-CRxRx-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)CRxRxNRx-、-C(O)CRxRxO-または-C(O)NRx(CRxRx)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NH2、-(CRxRx)1-3NRx(C1-4アルキル)、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3C(O)OH、-(CRxRx)1-3C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル);
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;または同一炭素原子に結合している2つのR4が=Oを形成しており;
R5が、F、-CH3または-OCH3であり;
Rbが、-CH3であり;
各々Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
Rzが、H、C1-2アルキルまたは-CF3であり;
mが、0、1または2であり;および
nが、0または1である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が、
(a)-L1-Aであるか;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-(CH2)1-2NHC(O)(CH2)1-4C≡CH、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-2クロロアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRxCH2CN、-C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NH2、-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRxCH2CN、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OH、-C(O)CH2NRx(C1-2フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CN、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)であり;
L1が、結合、-CHRx-、-CHRxC(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NRx-、-C(O)CH2O-または-C(O)NRx(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;および
Raが、
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-OCF3、-S(O)2NRxRx、-OCH2CH2CH2NRxRx、-NHS(O)2(C1-2アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2C(O)OH、-CH2C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NHCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NHCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各々シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から選択される0~1つの置換基で置換されているか;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;および
R4、R5、Rb、Rx、mおよびnが、第一態様において定義されている、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-Aであるか;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、OCF3、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-2ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-2クロロアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRxCH2CN、-C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NH2、-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRxCH2CN、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OH、-C(O)CH2NRx(C1-2フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CN、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)であり;
L1が、結合、-CHRx-、-CHRxC(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NRx-、-C(O)CH2O-または-C(O)NRx(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は、-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-OCF3、-S(O)2NRxRx、-OCH2CH2CH2NRxRx、-NHS(O)2(C1-2アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2C(O)OH、-CH2C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NHCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NHCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各々シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から選択される0~1つの置換基で置換されているか;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これらは各々、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;あるいは、同一炭素原子に結合している2つのR4が=Oを形成しており;
R5が、F、-CH3または-OCH3であり;
Rbが、-CH3であり:
各々Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、0、1または2であり;および
nが、0または1である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない、
の式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-Aであるか;または
(b)H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-CH(CH3)CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)(CH2)4C≡CH、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CH2CF3、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CN、-C(O)CH2NHCH2C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2NHCH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CF3、-C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH3、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3)、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH(CH3)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NHC(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2C(O)NHCH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN、-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3または-CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2CH2C≡CHであり;
L1が、結合、-CHRx-、-CH2C(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2O-または-C(O)NH(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合または-CHRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)OH、-OCF3、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-NH(CH2CH(CH3)2)、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)NH2または-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各々シクロアルキルは、-OH、-CH3、-CH2OH、-CF3および-C(O)OCH2CH3から選択される0~1つの置換基で置換されているか;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-N(CH3)2、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;および
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;あるいは同一炭素原子に結合している2つのR4が=Oを形成しており;
R4、R5、Rb、Rx、mおよびnが、第一態様において規定されている、
の式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1が、H、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-Aであるか;または
(b)H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-CH(CH3)CH2N(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CH2CF3、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CN、-C(O)CH2NHCH2C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2NHCH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CF3、-C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3)、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH(CH3)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2C(O)NHCH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3であり;
L1が、結合、-CHRx-、-CH2C(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2O-または-C(O)NH(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CHRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)OH、-OCF3、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-NH(CH2CH(CH3)2)、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)NH2または-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここでこれら各々のシクロアルキルは、-OH、-CH3、-CH2OH、-CF3および-C(O)OCH2CH3から選択される0~1の置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-N(CH3)2、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されている;および
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;あるいは、同一炭素原子に結合した2つのR4が=Oを形成しており、
R5が、F、-CH3または-OCH3であり;
Rbが、-CH3であり:
各々Rxが、独立して、Hまたは-CH3;
mが、0、1または2であり;および
nが、0または1である、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R3が、-L1-Aであり;および
R1、R4、R5、L1、A、mおよびnが、第一態様において定義されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1、R4、R5、Rx、A、mおよびnが、第一態様において定義されている、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R1、R4、R5、L2、Ra、Rbが、定義されている、
式(I)の化合物またはその塩を提供する。
R3が、H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CH2)1-3NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)(C1-3シアノアルキル)または-C(O)(CH2)1-3NRxC(O)(C1-3アルキル)であり;およびR1、R4、R5、Rx、L1、A、mおよびnは、第一態様において定義されている化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、R3が、H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C-1-2ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-2クロロアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(エトキシピペリジニル)、-C(O)NRxCH2CN、-C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NH2、-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRxCH2CN、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OH、-C(O)CH2NRx(C1-2フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CN、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)である式(I)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、R3が、H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-CH(CH3)CH2N(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CH2C
F3、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CN、-C(O)CH2NHCH2C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2NHCH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CF3、-C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3)、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH(CH3)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2C(O)NHCH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3である、式(I)の化合物を提供する。
)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(74);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-ネオペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(75);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-(フラン-2-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(76);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(77);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(78);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3-メチルシクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(79);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(4-メチルシクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(80);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1''-メチル-[1,4':1',4''-ターピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(81);5-(1'-ブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(82);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(オキセタン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(83);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)シクロヘキサン-1-オール(84);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソブチルピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(85);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-イソブチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(89);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-イソブチルシクロヘキサン-1-アミン(90);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-メチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(91);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(92);5-(1-(1-シクロペンチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(93);5-(1-(1-(シクロプロピルメチル)アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(94);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソブチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(95);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(96);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-エチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(97);tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(99);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン(100);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピペリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(101);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン(102);5-(1-(アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(103);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(104);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン(105);5-([1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(106);(S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(107);(R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(108);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(109);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N,2-ジメチルプロパン-1-アミン(110);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-エチル-N-メチルエタン-1-アミン(111);N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(112);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタン-1-オン(113);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(114);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3,6-ジメチル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(115);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタノントリフルオロ酢酸(116);2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(117);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル-ジ-トリフルオロ酢酸(118);2-(3,4-2-(4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(119);3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(120);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-プロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(121);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(122);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(123);5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(124);5-(1'-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(125);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(126);エチル 5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(127);5-(1'-((1H-インドール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(128);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(129);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール(130);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(131);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-エチル-1H-インドール(132);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(133);5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)オキサゾール(134);2-(1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)エチル)オキサゾール(135);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(136);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(137);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(138);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((3-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(139);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(140);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(141);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(142);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-フェニルフラン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(143);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-エチル-1H-インドール(144);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ブタン-1,4-ジオール(145);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-(フラン-3-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(146);5-(1'-ベンジル-[1,4'-ビピ
ペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(147);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-エチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(149);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(150);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(151);5-(1'-シクロペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(152);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(153);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(155);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エタン-1-オン(157);2-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(158);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エタン-1-オン(159);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(160);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトニトリル(161);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(162);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ)エタン-1-オン(163);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)エタン-1-オン(164);2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(165);2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(166);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(167);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(168);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(169);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)エタン-1-オン(170);2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(171);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(172);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(173);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシヘキサン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(174);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート(175);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(176);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エタノン(177);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(178および179);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(180);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(181);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(182);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン(183);tert-ブチル 3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(184);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(185);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン(186);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(4-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(187);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン-ジ-トリフルオロ酢酸(188);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(189);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(190);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(191);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(192);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(193);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(194);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(195);5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール二塩酸塩(197);5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(198);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(199);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(200);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(201);5-(1'-シクロペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(202);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド,TFA(203);3-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド(204);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(205);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(206);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸(207);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(208);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(209);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エタン-1-オン(210);2-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(211);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エタン-1-オン(212);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(213);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトニトリル(214);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(215);2-((3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インド
ール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(216);2-(((3s,5s,7s)-アダマンタン-1-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(217);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ)エタン-1-オン(218);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)エタン-1-オン(219);2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(220);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エタン-1-オン(221);2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(222);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(223);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(224);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(225);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(226);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)エタン-1-オン(227);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトアミド(228);2-(4-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(229);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)エタン-1-オン(230);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(231);2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(232);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(233);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(234);(S)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(235);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(236);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシブチル)アミノ)エタン-1-オン(237);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(238);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(239);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(240);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(241);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オン(242);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(243);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(244);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(245);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(246);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(247および248);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(249および250);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)エタン-1-オン(251);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ヘキサ-5-インアミド(252);(S)-3-アミノ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(253);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(254および255);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(256);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタン-1-オン(257);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(258);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(259);N-(3-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(260);2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)チアゾール(261);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(262);5-(1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(263);3-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(264);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(265);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(266);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(267);5-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(268);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(269);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン(270);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(271);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(272);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(273);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(274);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(275);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(276);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド(277);(S)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-イ
ンドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(278);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(279);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド(280および281);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(282および283);(S)-2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(284);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド(285);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(286);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(287);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(288);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(289);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(290);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(291);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(292);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(293);(S)-2-(3-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(294);(S)-N-(2-アセトアミドエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(295);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(296);(S)-N-(シアノメチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(297);(S)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(298):1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(299);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(300);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((S)-3-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(301);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(302);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(303);(R)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(304);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(305);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(306);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(307);(R)-N-(シアノメチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(308);(R)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(309);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3R)-3-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(310);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3R)-3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(311);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(312);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン(313);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(314);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オン(315);tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(316);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(317および318);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(319および320);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(321、322、323および324);5-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(325);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-2-オン(326);3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(328);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(329);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(330);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-1-オン(331);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-インドール-3-イル)エタン-1-オン(332);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド(333);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタン-1-オン(334);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(335);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(336);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン(337);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)エタン-1-オン(33
8);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オン(339);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(340);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1-オン(341);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピラジン-2-イル)エタン-1-オン(342);N-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)アセトアミド(343);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(1H-ピロール-1-イル)プロパン-1-オン(344);1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(345);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブタンアミド(346);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタン-1-オン(347);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(348);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルオキシ)エタン-1-オン(349);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(350);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オン(351);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(352);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(353);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(354);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(355);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド(356);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-フェネチルピペリジン-1-カルボキサミド(357);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド(358);1-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(359);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(360);1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(361);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(362);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(363);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(364);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルアセトアミド(365);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(366);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアセトアミド(367);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(368);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド(369);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(370);(R)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(371);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチルアセトアミド(372);(R)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(373);(S)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(374);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アセトアミド(375);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド(376);N-(sec-ブチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(377);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(ペンタン-3-イル)アセトアミド(378);N-(2-アセトアミドエチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(379);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド(380);N-(シアノメチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(381);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アセトアミド(382);N-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(383);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミド(384);N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(385);2-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)エタン-1-スルホン酸(386);N-(5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(387);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)アセトアミド(388);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール(389);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(391および392);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(393);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-メチルブタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(394);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(395);2-(3,4-ジメ
トキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(396);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(397);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(398);1-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(399);2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(400);2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(401);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(402);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(404);(R)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(405);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシブチル)アミノ)エタン-1-オン(406);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(407);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オン(408);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(409);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(410);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘプタ-6-インアミド(411);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(412);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(413);tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(414);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(415);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(416);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(417);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(418および420-421);および1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(419)から選択される、化合物である。
本発明の性質および利点は、以下の詳細な記載を読んだ当業者にはさらに容易に理解され得る。明確性のために別の実施態様として、ここまでに、そしてまたこの後に記載する本発明のある特徴を組み合わせて、単一実施態様を形成し得ることも理解される。逆に、簡潔さのために、1つの実施態様として記載する本発明の種々の特徴を組み合わせて、その下位の組み合わせを形成し得ることも理解される。例示または好ましい形態としてここに記載する実施態様は説明を目的とするものであり、限定を意図するものではない。
用語“シアノ”は基-CNをいう。
用語“アミノ”は基-NH2をいう。
用語“オキソ”は基=Oをいう。
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G. Wermuth et al.,Ch 31,(Academic Press,1996);
b)Design of Prodrugs,edited by H. Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard,eds. Ch 5,pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers,1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa and Joachim M. Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
ヒト免疫系は、感染、疾患または死亡の原因となり得る微生物、ウイルスおよび寄生生物から体を守るために進化してきた。複雑な制御機構は、免疫系の種々の細胞成分が外来物質または生物を標的とし、同時に個体に永続的または顕著な損傷をもたらさないことを確実にする。開始事象は現時点では十分に理解されていないが、自己免疫性疾患状態において、免疫系はその炎症性応答を罹患個体の臓器に向ける。種々の自己免疫性疾患は、一般に罹患した主なまたは最初の標的臓器または組織により特徴付けられ、例えば、リウマチ性関節炎における場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、I型糖尿病の場合の膵臓および炎症性腸疾患の場合の腸などである。
治療に有効な本発明の化合物の組み合わせの量を含むことも意図する。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で製造できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学分野の当業者に既知の合成方法と共に使用して、または当業者に認識されるその変法により、合成できる。好ましい方法は、記載のものを含むが、これらに限定されない。ここに引用するすべての引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含される。
別の製造方法において、ブロモインドール2bを、ボロナート3と最初にカップリングして、還元することができる。塩素化を、3位で選択的に進行させて、次いで臭素化によりジ-ハロゲン化化合物7を得る。標的化合物を、次いで上記に概説した化学反応により得る。
方法A1:L3 Acquity:Column:(LCMS)BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相:(A)水;(B)アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%~98%B(0~1分)、98%B(1.5分まで)、98%~2%B(1.6分まで);グラジエント時間:1.6分;流量:0.8mL/分;分析時間:2.2分;検出:検出器1:254nmのUV;検出器2:MS(ESI+)。
方法B1:L2 Aquity(4);Column:(LCMS)BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相:(A)水;(B)アセトニトリル;緩衝液:0.05%TFA;グラジエント範囲:2%~98%B(0~1分)98%B(1.5分まで)98%~2%B(1.5分まで);グラジエント時間:1.8分;流量:0.8mL/分;分析時間:2.2分;検出:検出器1:254nmのUV;検出器2:MS(ESI+)。
方法C1 SCP:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む)。温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11mL/分;検出:220nmのUV。
方法D1 SCP:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11mL/分;検出:220nmのUV。
方法E1 iPAC:Column:Waters Xbridge C18,4.6x50mm,5um粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む)。温度:50℃;グラジエント:1分かけて0~100%B;流量:4mL/分;検出:220nmのUV。
方法F1 iPAC:Column:Waters Acquity BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:2.20分かけて0~100%B;流量:0.800mL/分;検出:220nmのUV。
方法F1 iPAC:Column:Waters Acquity BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:2.20分かけて0~100%B;流量:0.800mL/分;検出:220nmのUV。
(A):Column-Ascentis Express C18(50X2.1mm-2.7μm)M相A:10mM NH4COOH/水:ACN(98:02);M相B:10mM NH4COOH/水:ACN(02:98),グラジエント:3分かけて0~100%B,流量=1mL/分。
(B):Waters Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.7ミクロン;緩衝液:5mM酢酸アンモニウム pH5(HCOOHで調整済),溶媒A:緩衝液:ACN(95:5),溶媒B:緩衝液:ACN(5:95)、方法:%B:0分-5%:1.1分-95%:1.7分-95%,流量:0.8mL/分。
(C):Column-Ascentis Express C18(50X2.1mm-2.7μm),移動相A:0.1%HCOOH/水;移動相B:ACN。温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B;流量:1.0mL/分。
(D):Kinetex XB-C18(75x3mm),2.6ミクロン;溶媒A:10mM ギ酸アンモニウム/水:アセトニトリル(98:02);移動相B:10mM ギ酸アンモニウム/水:アセトニトリル(02:98);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B;流量:1.1mL/分;検出:220nmのUV。
(E):Column:Ascentis Express C18(50x2.1)mm,2.7μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B;流量:1.1ml/分。
(F):Column:Ascentis Express C18(50x2.1)mm,2.7μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B;流量:1.1ml/分。
(G):Column:Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm),1.7ミクロン;溶媒A=100%水(0.05%TFAを含む);溶媒B=100%アセトニトリル(0.05%TFAを含む);グラジエント=1分かけて2~98%B、次いで0.5分間98%Bで保持;流量:0.8mL/分;検出:220nmのUV。
(H):Column:Acentis Express C18(50X2.1mm),1.7μm,Acentis C8 NH4COOH5分。M,移動相A:-10mM ギ酸アンモニウム:ACN(98:2),移動相B:-10mM ギ酸アンモニウム:ACN(2:98),流量:1ml/分。
(I)Column:Sunfire C18(4.6x150)mm,3.5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:12分かけて10~100%B;流量:1ml/分。
(J)Column:Sunfire C18(4.6x150)mm,3.5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:25分かけて10~100%B;流量:1ml/分。
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩
(1)
中間体1A:5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール
(1A)
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(13.12g,58.6mmol)/THF(100mL)の溶液を、30分かけてLiAlH4(4.89g,129mmol)/THF(100mL)(還流コンデンサーを2首フラスコに取り付けた)の還流混合物に加えた。反応混合物を、8時間還流して、室温へ冷却して、ジエチルエーテル(~50mL)で処理した。反応混合物を、氷冷浴内で冷却しながら1N HClを用いて~pH3に酸性化した。反応混合物を、酢酸エチル(125mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を少量のDCMに溶解して、ISCOシリカゲル(80g)カラムに重層して、これを15分かけて0~50%酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントを用いて溶出した。画分を合わせて、濃縮して、5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール(5.5g,44.7%収率)を得た。LC保持時間 1.0分[方法A1].MS(E-)m/z:210/212(M-H).
(1B)
40mlの反応バイアル内において、5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール(0.417g,1.985mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.041g,0.050mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.675g,2.183mmol)の混合物に、THF(10mL)、次いで3M リン酸三カリウム水溶液(1.985mL,5.95mmol)を加えた。このバイアルに、セプタム付きのTeflonキャップを取り付けた。この系を、減圧下で(窒素/減圧のマニホールド系統からニードルを介して)エバキュエートして、窒素ガスを用いて再度充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを除いて、バイアルを、75℃で18時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(125mL)で希釈した。混合物を、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を少量のDCMに溶解して、ISCOシリカゲル(24g)カラム上に重層して、これを20分かけて0~50%酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントを用いて精製した。画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.510g,82%収率)を、黄褐色油状物として得た。LC保持時間 1.10分[方法A1].MS(E-)m/z:313(M-H).
250mlの丸底フラスコにおいて、tert-ブチル 4-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.300g,4.16mmol)および酢酸エチル(20mL)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(0.325g,0.305mmol)を加えた。窒素ガスによる3回のポンピング/パージの後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。tert-ブチル 4-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.10g,88%収率)を集めて、オフホワイトの固体として得た。LC保持時間 1.15分[方法A1].MS(E-)m/z:315(M-H).
100ml丸底フラスコにおいて、tert-ブチル 4-(3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.100g,3.50mmol)およびDCE(20mL)を加えた。NBS(0.560g,3.15mmol)を、DCE(15ml)に溶解して、15分かけて滴下漏斗からこの反応溶液に滴加した。この添加後に、反応混合物を、室温にて15分間攪拌して、次いで10%亜硫酸ナトリウム水溶液(1.0ml)を用いてクエンチした。混合物を、DCM(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を少量のDCMに溶解して、ISCOシリカゲルカラム(40g)に重層して、これを、30分かけて0%~50%EtOAc/ヘキサンを用いるグラジエントで溶出して、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.05g,76%収率)を白色固体として得た。LC保持時間 1.16分[方法A1].MS(E-)m/z:337/339(M-H).
反応バイアル(40ml)において、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.21g,2.77mmol)、次いでDCM(5ml)および4M HCl/ジオキサン(1.70mL,6.94mmol)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで濃縮乾固して、窒素ガスストリーム下において、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl(0.973g,91%収率)を得た。LC保持時間 0.71分[方法A1].MS(E-)m/z:351(M-H)。更なる精製(10.0mg)を、以下の条件を用いる分取LC-MSを用いて実施した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(5.7mg,57%)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した:LC保持時間 1.18分[C1].MS(E+)m/z:351(M+H);LC保持時間=1.18分[D1].MS(E+)m/z:351(M+H).
5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール二塩酸塩
中間体2A:tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート
40mlの反応バイアルにおいて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl(0.612g,1.358mmol)およびDCM(5mL)を入れた。TEA(0.947mL,6.79mmol)、次いでtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(0.406g,2.037mmol)および酢酸(0.078mL,1.358mmol)を加えた。混合物を、室温で15分間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.256g,4.07mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で2時間攪拌して、水およびDCMで希釈して、この物質を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機物質を収集して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、褐色残留物へ濃縮した。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、ISCOシリカゲルカラム(12g)に入れて、これを0~20%MeOH/DCMで溶出した。合わせた画分を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.72g,100%収率)を黄褐色固体として収集した。LC保持時間 0.85分[方法A1].MS(E-)m/z:534(M-H).
40mlの反応バイアル中において、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.700g,1.312mmol)、次いでDCM(5ml)および4M HCl/ジオキサン(3.28mL,13.12mmol)を加えた。反応混合物を、攪室温で60分間拌して、次いで窒素ガスストリーム下において、濃縮乾固した。残留物を、DMF(1mL)に溶解して、固体を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:15分かけて0~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール,ビストリフルオロ酢酸(0.515g,78%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.18分[C1].MS(E-)m/z:434(M-H).(2)LC保持時間=1.04分[D1].MS(E-)m/z:434(M-H).
5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール
2ドラム反応バイアル中において、5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール二塩酸塩(0.015g,0.030mmol)、DCE、TEA(0.025ml,0.178mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド(4.15mg,0.059mmol)および酢酸(1.695μl,0.030mmol)を加えた。攪拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.44mg,0.118mmol)を15分後に加えた。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。反応をMeOH(0.1ml)でクエンチして、濃縮乾固させた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥して、5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(0.045g,30%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.11分[C1].MS(E-)m/z:488(M-H).(2)LC保持時間=1.35分[D1].MS(E-)m/z:488(M-H).
tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート
(99)
Tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメートを、tert-ブチル-(2-オキソエチル)カルバメートを出発物質として用いる実施例98の一般方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて25~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥して、tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート塩酸塩(0.078g,75%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.88分[C1].MS(E-)m/z:494(M-H).(2)LC保持時間=1.60分[D1].MS(E-)m/z:494(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン
(100)
N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン
(109)
2ドラムバイアル中において、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン二塩酸塩(0.018g,0.037mmol)、DMF(1mL)、TEA(0.026mL,0.187mmol)、オキセタン-3-オン(4.05mg,0.056mmol)および酢酸(2.145μl,0.037mmol)を、この順で加えた。これを攪拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.06mg,0.112mmol)を加えて、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応完了後に、反応混合物を、MeOHで希釈して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン ジ-トリフルオロ酢酸(0.0079g,44%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.00分[C1].MS(E-)m/z:464(M-H).(2)LC保持時間=1.00分[D1].MS(E-)m/z:464(M-H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタン-1-オン
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(0.020g,0.052mmol)およびTHF(5mL)を加えた。これに、TEA(0.018mL,0.129mmol)、次いで2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)酢酸(0.016g,0.078mmol)、HCTU(0.064g,0.155mmol)およびDMAP(0.032g,0.258mmol)を加えた。混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、水および酢酸エチルを用いて希釈して、層を分離した。有機物質を、飽和NaCl溶液で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(1ml)およびTFA(1ml)で希釈して、15分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、DMSO(1ml)で希釈して、0.45ミクロン シリンジフィルターにより濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタノン トリフルオロ酢酸(0.0112g,45%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.42分[C1].MS(E-)m/z:436(M-H).(2)LC保持時間=1.36分[D1].MS(E-)m/z:436(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン
2ドラム反応バイアル中において、0℃でtert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.055g,0.108mmol)、DMF(1ml)およびNaH(6.50mg,0.271mmol)を入れた。窒素雰囲気下において、アニオンを形成させて、0℃で20分かけて平衡化した。これに、ヨウ化メチル(0.020ml,0.325mmol)を加えて、反応混合物を室温まで温めて、1時間攪拌した。反応混合物を、注意深く水でクエンチして、混合物を、窒素ガスストリーム下において濃縮乾固した。残留物に、DCM(1ml)およびTFA(0.5ml)を加えた。反応容器にフタをして、反応混合物を30分間攪拌して、窒素ガスストリーム下において揮発性物質を除去した。残留物を、DMF(1ml)で希釈した。固体を濾去して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x250mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:30分かけて0~60%B、次いで6分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.0246g,52%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.57分[C1].MS(E-)m/z:422(M-H).(2)LC保持時間=1.25分[D1].MS(E-)m/z:422(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3,6-ジメチル-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸
中間体115A:3,6-ジメチル-1H-インドール
6-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(4.00g,25.1mmol)/THF(50mL)の溶液を、30分かけてLiAlH4(2.098g,55.3mmol)/THF(50mL)(還流コンデンサーを2首フラスコに取り付けた)還流混合物に加えた。反応混合物を、8時間還流して、室温に冷却して、エーテル(~50mL)で処理した。反応混合物を、氷冷浴内で冷却しながら1N HClを用いて~pH3まで酸性化した。反応混合物を、EtOAc(125mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を少量のDCMに溶解して、ISCO シリカゲル 80G カラムに重層して、これを、25分間、0%~50%酢酸エチル/ヘプタンによるグラジエントを用いて精製して、3,6-ジメチル-1H-インドール(2.6g,71.3%収率)を得た。LC保持時間 0.96分[1A].MS(E-)m/z:146(M-H).
(115B)
100ml丸底フラスコにおいて、3,6-ジメチル-1H-インドール(1.000g,6.89mmol)およびDCM(20mL)を加えた。NBS(1.164g,6.54mmol)を、DCE(5ml)に溶解して、この反応混合物に、15分かけて滴下漏斗から滴加した。この反応混合物を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチした。混合物を、DCM(50ml)で希釈した。フラスコの内容物を、分液漏斗に移して、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、最小量のDCMに溶かして、24G ISCOカラムに重層して、これを15分かけて0~50%酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、白色泡状物として2-ブロモ-3,6-ジメチル-1H-インドール(1.3g,84%収率)を収集した。
2ドラム反応バイアル中において、2-ブロモ-3,6-ジメチル-1H-インドール(0.737g,3.29mmol)をTHF(7mL)に溶かして、これに(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.628g,3.45mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.067g,0.082mmol)および3M リン酸三カリウム溶液(3.29mL,9.87mmol)を加えた。混合物にフタをして、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、減圧濃縮して、粗残留物を、DCM(1ml)で希釈して、24G ISCOカラムに重層して、これを15分かけて、0~50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるグラジエントで溶出した。分画物を濃縮した後に、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,6-ジメチル-1H-インドール(0.425g,46%収率)を白色固体として収集した。LC保持時間 1.07分[1A].MS(E-)m/z:282(M-H).
100mlの丸底フラスコに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,6-ジメチル-1H-インドール(0.200g,0.711mmol)、THF(5ml)、DMAPの結晶およびboc無水物(0.186g,0.853mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで酢酸エチルで希釈して、1N HClで希釈した。フラスコの内容物を、分液漏斗に移して、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。これに、DCM(3mL)およびNBS(0.120g,0.675mmol)(NBSをDCE(2ml)に溶解して、15分かけて滴下漏斗から反応溶液に滴加した)を加えた。反応混合物を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)を用いてクエンチして、DCM(50ml)で希釈した。フラスコの内容物を、分液漏斗に移して、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、最小量のDCMに溶かして、24G ISCOカラムに入れて、これを15分かけて0~50%酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,6-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.05g,15.28%収率)を収集した。LC保持時間 1.16分[1A].MS(E-)m/z:461(M-H).
100mlの丸底フラスコ中に、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,6-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.070g,0.151mmol)および酢酸エチル(5mL)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(8.05mg,7.57μmol)を加えた。窒素ガスで3回ポンピング/パージした後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を介して濾過して、濾液を濃縮した。これに4M 塩化水素溶液/1,4-ジオキサン(1.892mL,7.57mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において濃縮乾固して、生成物(0.05g,15.28%収率)を得た。LC保持時間 0.73分[1A].MS(E-)m/z:365(M-H).
2ドラムバイアル中において、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,6-ジメチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(0.030g,0.075mmol)およびDMF(1mL)を加えた。これに、TEA(0.052mL,0.374mmol)および1-イソプロピルピペリジン-4-オン(10.57mg,0.075mmol)および1滴の酢酸を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014g,0.224mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。この反応を、水でクエンチして、残留物を濃縮して、DMSO(1ml)で希釈した。固体をを濾去して、粗生成物を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3,6-ジメチル-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0065g,17%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.42分[C1].MS(E-)m/z:490(M-H).(2)LC保持時間=1.05分[D1].MS(E-)m/z:490(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、5-ブロモ-1H-インドール(0.257g,1.311mmol),Shvo触媒(0.014g,0.013mmol)、炭酸カリウム(9.06mg,0.066mmol)およびジイソブチルアミン(0.458ml,2.62mmol)を入れた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃で48時間加熱した。反応混合物を、窒素ガスストリームにおいて濃縮した。得られる残留物をDCMで希釈して、12G ISCOカラムに入れて、これを0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、黄色味を帯びた油状物として生成物(0.068g,21%)を収集した。LC保持時間=1.15分[方法A1].MS(E-)m/z:253(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを、5-ブロモ-3-イソブチル-1H-インドール(0.080g,84%収率)を出発中間体として用いるtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートについて中間体1Bに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 1.19分[方法A1].MS(E-)m/z:355(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、tert-ブチル 4-(3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.072g,97%)を出発中間体として用いるtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートについて中間体1Cに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 1.20分[方法A1].MS(E-)m/z:357(M-H).
Tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用いてtert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートについて中間体1Eに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 1.24分[方法A1].MS(E-)m/z:493(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HClを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.031g,100%収率)を用いてtert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートについて中間体1Fに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 0.9分[方法A1].MS(E-)m/z:393(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸を、出発中間体として2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HClを用いて2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン二塩酸塩について実施例98に記述した一般方法に従って製造した。
粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタノントリフルオロ酢酸(0.0024g,12%収率)。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.21分[C1].MS(E-)m/z:450(M-H).(2)LC保持時間=1.38分[D1].MS(E-)m/z:450(M-H).
2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸
中間体117A:5-ブロモ-3-シクロプロピルメチル-1H-インドール
30ml耐圧管に、5-ブロモ-1H-インドール(1.000g,5.10mmol)、Shvo触媒(0.055g,0.051mmol)、炭酸カリウム(0.035g,0.255mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(1.451g,20.40mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃で48時間加熱した。反応混合物を、DCMで希釈して、1N HClで洗い、有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、DCMで希釈して、40G ISCOカラムに重層して、これを0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-3-シクロプロピルメチル-1H-インドールを褐色油状物として収集した。
Tert-ブチル 4-(3-シクロプロピルメチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを、出発中間体として5-ブロモ-3-シクロプロピルメチル-1H-インドール(0.205g,43%収率)を用いてtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートについて中間体1Bに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 1.28分[方法A1].MS(E-)m/z:353(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-シクロプロピルメチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(3-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを用いてtert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートに対する中間体1Cに記述した一般方法に従って製造した。
2ドラムバイアル中において、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.065g,0.150mmol)およびDCM(5mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下に置いて、0℃に冷却して、臭化水素酸/酢酸(0.037mL,0.225mmol)をシリンジを介して滴加した。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。この反応をTEA(0.105mL,0.750mmol)でクエンチした。混合物に、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.029g,0.165mmol)/DCM(1ml)を加えた。反応混合物を、室温で15分間攪拌して、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.095g,0.450mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、水およびDCMで希釈して、層を分離した。有機層を合わせて、飽和NaCl溶液で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、12G ISCOカラムに重層して、次いでこれを0~20%MeOH/DCMで溶出した。分画物の濃縮の後に、黄色味を帯びた固体として(2-(4-(2-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.067g,91%収率)を収集した。
2ドラムバイアル中において、tert-ブチル(2-(4-(2-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.020g,0.041mmol)をTHF(1mL)に溶かして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.013g,0.049mmol)、ジ-tert-ブチル-ジ-ホスフィノパラジウムジクロリド(1.329mg,2.039μmol)および3M リン酸カリウム溶液(0.041mL,0.122mmol)を加えた。バイアルにフタをして、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、70℃で1時間加熱した。混合物を濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、これにTFA(0.1ml)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌して、次いで濃縮乾固させた。粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(0.009g,47%収率)。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.63分[C1].MS(E-)m/z:448(M-H).(2)LC保持時間=1.63分[D1].MS(E-)m/z:448(M-H).
2ドラムバイアル中において、5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニトリル(0.500g,2.262mmol)をTHF(2mL)に溶かして、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.190g,0.614mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.023g,0.028mmol)および3Mリン酸二カリウム溶液(0.559mL,1.676mmol)を加えた。バイアルにフタをして、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、窒素ガスストリーム下において濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、40G ISCOカラムに重層して、これを0~70%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、生成物を透明な油状物として収集した。油状物を、EtOAcを入れた100mlの丸底フラスコに移した。窒素パージ後に、Pd/C(0.059g,0.559mmol)を入れて、容器を窒素ガスでポンピング/パージして、次いでバルーンを介して水素ガスによる再度充填を行なった。反応混合物を、終夜大気圧で攪拌した。懸濁液を濾過して、ケーキをMeOHで洗った。生成物を、ロータリーエバポレーションにより濃縮乾固して、そのまま次工程に使用した(0.145g,80%収率)。LC保持時間 0.98分[方法A1].MS(E-)m/z:326(M-H).
40mlの反応バイアルに、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-シアノ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.040g,0.099mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.020g,0.109mmol)、THF(15mL)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.04mg,4.95μmol)および3M リン酸カリウム溶液(0.099mL,0.297mmol)を加えた。バイアルに、テフロンで裏打ちされたフタを取り付けて、1分間窒素でフラッシュした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、4G ISCOカラムに入れて、これを0~70%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、透明な油状物として生成物を回収した。これに、DCM(0.5ml)および4M HCl/ジオキサン(0.5ml)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌して、次いで窒素ストリーム下において濃縮乾固して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル塩酸塩(0.022g,60%)を得た。LC保持時間 0.67分[方法A1].MS(E-)m/z:362(M-H).
40mlの反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル塩酸塩(10.00mg,0.025mmol)およびDCM(1mL)を加えた。これに、TEA(0.018mL,0.126mmol)、次いでtert-ブチル(2-オキソエチル)カルバメート(4.80mg,0.030mmol)および酢酸(1.439μl,0.025mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌して、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.016g,0.075mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルを用いて希釈して、層を分離した。有機物質を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物を、DCM(1ml)およびTFA(1ml)で希釈して、25分間室温で攪拌して、次いで濃縮して粘性油状物を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0052g,47%収率)。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.33分[C1].MS(E-)m/z:419(M-H).(2)LC保持時間=0.95分[D1].MS(E-)m/z:419(M-H).
スクリューキャップバイアル内の5-ブロモ-1H-インドール(1.060g,5.41mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.110g,0.135mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.839g,5.95mmol)の混合物を、THF(13mL)、次いで3M リン酸三カリウム水溶液(5.41mL,16.22mmol)を加えた。バイアルに、テフロンで裏打ちしたセプタムキャップを付けた。この系を、減圧下で(窒素/減圧マニホールドラインからニードルを介して)エバキュエートし、窒素ガスで再度充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを取り外して、バイアルを70℃で18時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を少量のDCMに溶解して、ISCOシリカゲルカラム(24G)に重層し、これを20分かけて、0%~50%EtOAc/ヘキサンを用いるグラジエントで溶出して、tert-ブチル 4-(1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.42g,88%収率)を得た。LC保持時間 1.03分[方法A1].MS(E-)m/z:299(M-H).
250mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.300g,4.36mmol)および酢酸エチル(20mL)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(0.325g,0.305mmol)を加えた。窒素ガスで3回ポンピング/パージした後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を介して濾過して、濾液を減圧濃縮した。tert-ブチル 4-(1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.15g,88%収率)をオフホワイトの固体として収集した。LC保持時間 1.04分[方法A1].MS(E-)m/z:301(M-H).
100mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.210g,0.699mmol)およびDCM(6mL)を加えた。NCS(0.093g,0.699mmol)を、DCE(2ml)に溶解して、反応混合物を、15分かけて滴下漏斗から滴加した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチして、揮発物質を真空除去した。残留物を、DCM(5ml)中に溶かして、濾過して、24G ISCOカラムに重層して、これを15分かけて、0~50%酢酸エチル/ヘプタンを用いるグラジエントで溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(3-クロロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.201g,86%収率)を白色泡状物として得た。LC保持時間 1.10分[方法A1].MS(E-)m/z:335(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.075g,0.181mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.040g,0.218mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.40mg,9.06μmol)を加えた。この混合物に、窒素ガス雰囲気下において、THF(1ml)および3M リン酸カリウム溶液(0.181mL,0.544mmol)を加えた。バイアルにフタをして、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。冷却時に、混合物を、窒素ガスストリーム下において濃縮して、粗残留物を、DCM(1ml)で希釈して、12G ISCOカラムに重層して、これを15分かけて0~50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてグラジエントを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.072g,84%収率)をオフホワイトの固体としてを回収した。LC保持時間 1.17分[方法A1].MS(E-)m/z:471(M-H).
40mlの反応バイアルに、tert-ブチル 4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート3(0.027g,0.073mmol)、DCM(0.55mL)およびTFA(0.5ml)を加えた。反応混合物を、15分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において濃縮乾固した。この残留物に、DCM(1ml)、TEA(0.051mL,0.364mmol)およびtert-ブチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.014g,0.087mmol)を加えた。酢酸(4.17μl,0.073mmol)を加えて、混合物を、室温で15分間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.046g,0.218mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応を、MeOHでクエンチして、乾固させた。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、これにTFA(0.5ml)を加えた。混合物を、15分間攪拌して、窒素ガスストリーム下において濃縮した。残留物を、DMSO(2ml)で希釈して、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-2-(4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン-ジ-トリフルオロ酢酸(0.026g,81%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.41分[C1].MS(E-)m/z:428(M-H).(2)LC保持時間=1.10分[D1].MS(E-)m/z:428(M-H).
3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸
反応バイアル(4ml)に、tert-ブチル 4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート3(0.018g,0.038mmol)、DCM(0.55mL)およびTFA(0.5ml)を加えた。反応混合物を、15分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において、濃縮乾固した。この残留物に、DCM(1ml)およびTEA(0.027mL,0.192mmol)、4-イソブチル-ピペリドン(7.35mg,0.046mmol)および酢酸(2.202μl,0.038mmol)を加えた。混合物を、室温で15分間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.25mg,0.115mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応を、MeOHでクエンチして、窒素ガスストリーム下において、濃縮乾固した。残留物を、DMSO(2ml)で希釈して、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(0.018g,92%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.57分[C1]。MS(E-)m/z:510(M-H).(2)LC保持時間=1.17分[D1].MS(E-)m/z:510(M-H).
長型の反応バイアルに、5-ブロモ-1H-インドール(2.00g,10.20mmol)、Shvo触媒(0.111g,0.102mmol)、炭酸カリウム(70.0mg,0.510mmol)およびジプロピルアミン(2.06g,20.40mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃に48時間加熱した。混合物を、窒素ガスストリーム下において濃縮した。得られる残留物を、DCMで希釈して、120G ISCOカラムに重層して、これを0~100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-3-プロピル-1H-インドール(0.500g,21%)を、黄色味を帯びた油状物として収集した。LC保持時間=1.16分[E1].MS(E-)m/z:238/240(M-H).
250mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(3-プロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.75g,2.20mmol)および酢酸エチル(5mL)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(0.20g,0.250mmol)を加えた。窒素ガスで3回ポンピング/パージした後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を介して濾過して、濾液を減圧濃縮した。100ml丸底フラスコにおいて、tert-ブチル 4-(3-プロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.700g,2.044mmol)およびDCE(10mL)を加えた。NBS(0.346g,1.942mmol)を、DCE(10ml)に溶解して、反応混合物を、15分かけて滴下漏斗から滴加した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチして、揮発物質を真空除去した。残留物を、DCM(2ml)中に溶かして、濾過して、24G ISCOカラムに重層して、これを0~50%酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-プロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.79g,92%収率)をオフホワイトの固体として収集した。LC保持時間 1.25分[方法A1].MS(E-)m/z:422(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-プロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.039g,0.093mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.020g,0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.78mg,4.63μmol)およびTHF(1ml)を加えた。これに、3M リン酸カリウム溶液(0.093mL,0.278mmol)を加えて、バイアルにフタをして、3回窒素でポンピング/パージした。反応混合物を、70℃で1時間加熱した。混合物を、窒素ガスストリームにおいて濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、有機物質を、水、次いで塩水で洗った。抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。これに、DCM(1ml)およびTFA(0.071mL,0.926mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において、濃縮乾固した。残留物を、次いでDMF(1mL)に溶解して、これにTEA(0.065mL,0.463mmol)、1滴の酢酸および1-イソブチルピペリジン-4-オン(0.029g,0.185mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.017g,0.278mmol)を加えた。バイアルにフタをして、混合物を、室温で終夜攪拌した。懸濁液を、0.45ミクロン シリンジフィルターを介して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-プロピル-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0098g,20%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.68分[C1].MS(E-)m/z:518(M-H).(2)LC保持時間=1.25分[D1].MS(E-)m/z:518(M-H).
5-ブロモ-1H-インドール(2.80g,14.28mmol)、Shvo触媒(0.155g,0.143mmol)、炭酸カリウム(0.099g,0.714mmol)およびジエチルアミン(2.089g,28.6mmol)を、30mLの耐圧管中に入れた。反応混合物を、窒素でパージして、155℃で20時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、1N HClで洗った。有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物の分画物を合わせて、濃縮して、白色固体生成物(2.1g,9.37mmol,65.6%収率)を得た。LC保持時間 1.06分[1A].MS(E-)m/z:224/226(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-エチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.100g,6.43mmol)および酢酸エチル(20mL)を、250mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを、窒素ガスでパージした。Pd/C(0.479g,0.450mmol)を、この反応フラスコに加えて、次いで窒素ガスで3回ポンピング/パージした。水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで再度充填した。懸濁液を、襞付き濾紙を介して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、0~40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)により精製した。生成物の分画物を合わせて、濃縮して、生成物(1.15g,3.50mmol,54.4%収率)を白色固体として得た。LC保持時間 1.13分[1A].MS(E-)m/z:329(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.820g,5.54mmol)および1,2-ジクロロエタン(DCE,10mL)を、100mLの丸底フラスコに加えた。N-ブロモスクシンイミド(NBS,0.986g,5.54mmol)を、DCE(10mL)に溶解した。NBS溶液を、15分かけて反応混合物に滴下漏斗から滴加した。この反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチして、揮発物質を除去した。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶かして、濾過して、シリカゲルカラム上に重層した。カラムを、0~50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出した。生成物の分画物を合わせて、濃縮して、生成物(1.95g,4.79mmol,86%収率)を白色泡状物として得た。LC保持時間 1.20分[1A].MS(E-)m/z:408(M-H).
2ドラムバイアル中に、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.014g,0.034mmol)、THF(1mL)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(7.51mg,0.041mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.120mg,1.718μmol)および3M リン酸三カリウム溶液(0.034mL,0.103mmol)を加えた。容器にテフロンで裏打ちされたフタを取り付けて、混合物を窒素ガスで3回ポンピング/パージした。55℃で1時間加熱した後に、混合物を、窒素ガスストリームにおいて濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、1N HClで中和した。有機物質を収集して、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、24G ISCOカラムに重層して、これを0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、生成物を白色固体として収集した。LC保持時間 1.19分[A1].MS(E-)m/z:465(M-H).
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートおよび1:1のDCMおよびTFAの混合物を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌して、次いで窒素ストリーム下において濃縮乾固した。更なる精製(20mg)を、以下の条件を用いる分取LC-MSを用いて実施した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:19分かけて10~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,トリフルオロ酢酸(16.0mg,85%)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを用いて、最終純度を決定した:LC保持時間 1.32分[C1].MS(E+)m/z:365(M+H);LC保持時間=1.31分[D1].MS(E+)m/z:365(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸
中間体122E(16.0mg)を、DCM(1mL)およびTFA(0.026mL,0.344mmol)に加えて、滴加した。反応混合物を、30分間攪拌して、乾固させた。この残留物に、DMF(1.0ml)およびTEA(0.048mL,0.344mmol)、次いで1-イソブチルピペリジン-4-オン(10.67mg,0.069mmol)、1滴の酢酸を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.48mg,0.103mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で2時間加熱した。メタノールを加えて、揮発物質を、窒素ガスストリーム下において除去した。残留物をDMSO(1ml)に溶解した。固体を濾去して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0032g,18%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.65分[C1].MS(E-)m/z:504(M-H).(2)LC保持時間=1.22分[D1].MS(E-)m/z:504(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸
中間体155A:tert-ブチル(2-(4-(2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
2ドラム反応バイアル中において、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.323g,0.793mmol)およびDCM(5mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下に置いて、0℃に冷却して、48%臭化水素酸/酢酸(0.196mL,1.189mmol)を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を、0℃で15分間攪拌した。温度を0℃に維持しながら反応をTEA(0.553mL,3.96mmol)でクエンチした。次いで、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.151g,0.872mmol)/DCM(1ml)を加えた。この浴を外して、反応混合物を室温で15分間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.504g,2.379mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、水およびDCMで希釈して、内容物を分液漏斗に加えた。層を分離して、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、12G ISCOカラムに重層して、これを0~20%MeOH/DCMで溶出した。合わせた画分を濃縮した後に、tert-ブチル(2-(4-(2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.291g,79%収率)を黄色固体として収集した。LC保持時間 0.87分[方法A1].MS(E-)m/z:464/466(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、tert-ブチル(2-(4-(2-ブロモ-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.022g,0.047mmol)、THF(1mL)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(10.34mg,0.057mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.544mg,2.368μmol)および3M リン酸三カリウム溶液(0.047mL,0.142mmol)を加えた。容器にテフロンで裏打ちされたフタを取り付けて、混合物を窒素ガスで3回ポンピング/パージした。バイアルを70℃で1時間加熱して、室温へ冷却して、混合物を濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、これにTFA(0.1ml)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において濃縮乾固した。残留物をDMF(1ml)で希釈した。固体を濾去して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%水酸化アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0142g,68%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.53分[C1].MS(E-)m/z:422(M-H).(2)LC保持時間=1.23分[D1].MS(E-)m/z:422(M-H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エタン-1-オン
中間体157A:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩
Tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.220g,0.474mmol)およびジクロロメタン(1mL)を、2ドラム反応バイアル内に加えた。HCl/ジオキサン(4N,1.184mL,4.74mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで濃縮乾固させた。粗生成物(0.188g,0.469mmol,99%収率)を、次工程にそのまま使用した。LC保持時間 0.77分[F].MS(E-)m/z:379.3(M+H).
DIPEA(0.096ml,0.549mmol)を、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(40mg,0.110mmol)/THF(5mL)、次いでクロロアセチルクロリド(0.018ml,0.219mmol)に室温で加えた。次いで、反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。反応物質を濃縮して、石油エーテル:酢酸エチル(6:4)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の分画物を合わせて、濃縮して、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(40mg,0.091mmol,83%収率)を得た。LC保持時間2.41分[A].MS(E-)m/z:441.2(M+H).
マイクロウェーブバイアル中の2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(10mg,0.023mmol)、1-アミノプロパン-2-オール(2.55mg,0.034mmol)、DIPEA(0.012mL,0.068mmol)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、フタをして、砂浴に置いて、100℃で3時間予め加熱した。反応試料を、逆相分取HPLCにより精製して、目的の生成物(4.89mg,9.78μmol,43.1%収率)を得た。LC保持時間 1.356分[E].MS(E-)m/z:480.2(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
DIPEA(0.096mL,0.549mmol)を、2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(40mg,0.110mmol)/ジクロロメタン(50mL)溶液、次いで室温で、2-アセトキシイソブチリルクロリド(18.06mg,0.110mmol)を添加した。次いで、反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。反応生成物を濃縮して、prepHPLCにより精製して、目的の生成物17.5mg,0.036mmol,32.4%収率)を得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ=10.90(s,1 H),7.33(s,1 H),7.27(d,J=8.3Hz,1 H),7.18-7.07(m,3 H),6.95(dd,J=1.5,8.4Hz,1 H),3.83(d,J=12.8Hz,6 H),2.89-2.78(m,5 H),2.07(s,3 H),1.86(d,J=13.1Hz,2 H),1.53(s,8 H),1.26(t,J=7.5Hz,3 H). LC保持時間 2.32分[A].MS(E-)m/z:493.4(M+H).
1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸
中間体176A:エチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート
DIPEA(0.091mL,0.522mmol)を、室温で、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(115mg,0.261mmol)/THF(2mL)、次いでエチル ピペリジン-3-カルボキシレート(61.5mg,0.391mmol)に加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応物質を濃縮して、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、石油エーテル:酢酸エチル(6:4)で溶出して、分画物を回収して、濃縮して、ラセミ化合物のエチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(80mg,0.107mmol,41%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間 2.41分[A].MS(E-)m/z:560.2(M-H).
LiOH水溶液(12.79mg,0.534mmol)を、エチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(150mg,0.267mmol)/THF(2mL)およびMeOH(2.000mL)に加えた。反応温度を室温まで昇温させて、反応混合物を12時間攪拌した。反応生成物を濃縮して、得られる残留物を、prepHPLCにより精製して、ラセミ体の1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(120mg,0.225mmol,84%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ=1.26(t,J=7.60Hz,3H),1.52-1.57(m,2H),1.57-0.00(m,1H),1.72-1.89(m,4H),2.80-2.86(m,7H),3.24-0.00(m,2H),3.49-0.00(m,2H),3.80(s,6H),4.34-4.54(m,2H),6.97(t,J=4.40Hz,1H),7.07-7.12(m,1H),7.14-0.00(m,2H),7.27(d,J=8.40Hz,1H),7.34(s,1H). LC保持時間 1.94分[C1].MS(E-)m/z:534.2(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エタノン
DIPEA(0.032mL,0.181mmol)を、室温で、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(40mg,0.091mmol)/THF(2mL)、次いでチアゾール-2-アミン(13.63mg,0.136mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応生成物を濃縮して、得られる残留物をメタノールに溶かして、分取HPLCで精製して、1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エタノン(17mg,0.032mmol,35.3%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ=1.26(t,J=7.60Hz,3H),1.90-1.86(m,6H),2.86-0.00(m,1H),2.88-0.00(m,3H),3.60-3.67(m,2H),3.85(s,6H),4.34-4.54(m,4H),5.94(d,J=4.80Hz,1H),7.09(d,J=8.40Hz,1H),7.12-0.00(m,3H),7.27(d,J=8.40Hz,1H),7.34(s,1H). LC保持時間 2.215分[C1].MS(E-)m/z:505.2(M+H).
1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド
(178および179)
ジエチルアミン(0.020mL,0.187mmol)およびDIPEA(0.033mL,0.187mmol)を、1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(50mg,0.094mmol)/DMF(2mL)に加えた。次いで、HATU(53.4mg,0.141mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を12時間攪拌した。この反応を、氷冷水を用いてクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出して、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物(40mg,0.068mmol,72.5%収率)をラセミ体混合物として得た。ラセミ体(3.5mg)を含有する粗生成物を、キラルSFCカラムを用いて分割して、2つのホモキラル生成物を得た:実施例178(0.83mg,1.269μmol,21.34%収率,90%純度);LC保持時間 2.010分[A].MS(E-)m/z:603.5(M+H);実施例179(0.71mg,1.085μmol,18.26%収率).LC保持時間 2.010分[A].MS(E-)m/z:603.5(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
2-(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒド(20.75mg,0.165mmol)および酢酸(9.42μl,0.165mmol)を、2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(40mg,0.110mmol)/ジクロロメタン(5mL)に、室温で加えて、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(93mg,0.439mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈して、水でクエンチして、飽和NaHCO3で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、prepHPLCにより精製して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(8.9mg,0.019mmol,17.09%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ=10.88(s,1 H),7.36(s,1 H),7.26(d,J=8.3Hz,1 H),7.18-7.07(m,3 H),6.98(dd,J=1.5,8.3Hz,1 H),3.83(d,J=13.0Hz,6 H),2.85(d,J=7.5Hz,2 H),2.47(d,J=4.6Hz,1 H),2.38-2.29(m,2 H),2.25-2.15(m,2 H),2.02-1.88(m,2 H),1.79(br. s.,5 H),1.27(t,J=7.5Hz,3 H),1.14(d,J=6.8Hz,3 H). LC保持時間 2.574分[A].MS(E-)m/z:475.4(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
DIPEA(0.024mL,0.136mmol)を、室温で、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(30mg,0.068mmol)/THF(2mL)、次いでジメチルアミン(0.102mL,0.204mmol)に加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、prepHPLCにより精製して、1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(20mg,0.044mmol,65.4%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ=10.89(s,1 H),7.35(s,1 H),7.27(d,J=8.2Hz,1 H),7.18-7.07(m,4 H),6.97(dd,J=1.5,8.4Hz,1 H),4.54(d,J=12.3Hz,1 H),4.24-4.16(m,1 H),3.83(d,J=12.7Hz,8 H),3.15-3.05(m,3 H),2.85(q,J=7.3Hz,4 H),2.70-2.60(m,1 H),2.22(s,6 H),1.85(d,J=11.8Hz,2 H),1.71-1.62(m,1 H),1.54-1.46(m,1 H),1.37(s,1 H),1.27(t,J=7.5Hz,3 H). LC保持時間 1.779分[C].MS(E-)m/z:464.2(M+H).
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド
(182)
トリエチルアミン(TEA,30.6μl,0.219mmol)を、室温で、2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(40mg,0.110mmol)/ジクロロメタン(5mL)、次いでイソプロピルイソシアネート(21.72μl,0.219mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応物質を、ジクロロメタン(10mL)で希釈して、水で洗い、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質をprepHPLCにより精製して、4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(25mg,0.056mmol,50.7%収率)を淡黄色固体として得た。LC保持時間 2.143分[C].MS(E-)m/z:450.2(M+H).
(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン:tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(17.5mg,0.031mmol)を、2:1TFA/DCM(1.2mL,0.031mmol)を用いて45分間Boc脱保護した。過剰な溶媒およびTFAを、N2ストリーム下において、反応混合物からエバポレートした。得られた2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,TFA塩(14.8mg)を得て、これを次のアミド化反応に直接用いた。m/z[M+H]+=365.2.
(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,TFA塩(14.8mg,0.031mmol)を、1ドラムバイアル内において、イソニコチン酸(4.58mg,0.037mmol)およびPyBOP(19.35mg,0.037mmol)を含有するCH2Cl2(0.500mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.016mL,0.093mmol)溶液に溶かした。バイアルにフタをして、反応混合物を室温にて攪拌した。アミドカップリング反応の完了時に(分析LCMSによりモニタリングした場合)、CH2Cl2(1.0mL)を、バイアルに入れて、反応混合物を水(2x1mL)で洗い、過剰な溶媒を、N2ストリーム下において、有機相からエバポレートした。粗製物質を、DMF(1mL)に溶解して、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて35~75%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は11.3mgであり、LCMS分析によるその算出純度は97%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。インジェクション1の条件:方法C1 SCP。インジェクション2の条件:方法D1 SCP。(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン(11.3mg,2工程にわたり75%収率)を得た。M/z[M+H]+=470.1. 1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),8.69(d,J=5.6Hz,2H),7.47(d,J=5.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),4.66(d,J=10.4Hz,1H),3.87-3.83(m,4H),3.81(s,3H),3.25-3.15(m,1H),2.95-2.81(m,4H),1.98-1.89(m,1H),1.73(d,J=16.8Hz,3H),1.27(t,J=7.4Hz,3H).
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(17.5mg,0.031mmol)を、2:1 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1.2mL,0.031mmol)を用いて45分間Boc脱保護した。過剰な溶媒およびTFAを、N2ストリーム下において反応混合物からエバポレートして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,TFA塩(0.031mmol)を得た。m/z[M+H]+=365.2.
中間体184B:
tert-ブチル 3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、2:1 TFA/DCM(1.5mL,0.031mmol)を用いて1時間、Boc脱保護した。過剰な溶媒を、反応混合物から蒸発させて、残留物をDMF(1mL)に溶かして、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は、24.1mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。インジェクション1の条件:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV。インジェクション2の条件:Column:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11mL/min;検出:220nmのUV。プロトンNMRを、重水素化DMSO中において取得した。(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピペリジン-3-イル)メタノン(24.1mg,99%収率)を得た。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),7.35(s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),4.56(d,J=12.2Hz,1H),4.06(d,J=13.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.64-3.50(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.97(br. s.,1H),2.83(d,J=7.4Hz,4H),2.77-2.57(m,3H),1.90(br. s.,1H),1.82(br. s.,2H),1.67-1.44(m,5H),1.25(t,J=7.4Hz,3H).
30mlの耐圧管に、6-メチル-1H-インドール(1.300g,9.91mmol)、Shvo触媒(0.107g,0.099mmol)、炭酸カリウム(0.068g,0.496mmol)およびジエチルアミン(1.450g,19.82mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃で48時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、DCMで希釈して、1N HClで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、0~70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する120G ISCOカラムで精製した。分画物を濃縮した後に、3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.493g,31%収率)を回収した。LC保持時間 1.01分[F1].MS(E-)m/z:160(M-H).
100mlの丸底フラスコに、3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.593g,3.72mmol)およびDCE(15mL)を加えた。NBS(0.630g,3.54mmol)を、DCE(5ml)に溶解して、反応混合物を、15分かけて滴下漏斗から滴加した。反応混合物を、更に15分間攪拌した。この反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチした。内容物を、分液漏斗に加えて、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、最小量のDCMに溶かして、24G ISCOカラムに重層して0~50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出した。分画物を濃縮した後に、2-ブロモ-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.660g,74.4%収率)を白色泡状物として収集した。LC保持時間 1.20分[方法A1].MS(E-)m/z:238/240(M-H).
テフロンで裏打ちされたフタを付けた40mlの反応バイアルに、2-ブロモ-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.737g,3.10mmol)をTHF(7mL)に溶かして、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.591g,3.25mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.063g,0.077mmol)およびリン酸カリウム溶液(3.10mL,9.29mmol)を加えた。バイアルにフタをして、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、窒素ガスストリーム下において濃縮した。粗残留物を、DCM(1ml)で希釈して、24G ISCOカラムに重層して、0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、生成物(0.425g,46%収率)を白色固体として収集した。LC保持時間 2.26分[C1].MS(E-)m/z:296(M-H).
100mlの丸底フラスコに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.230g,0.779mmol)およびDCE(3mL)を加えた。NBS(0.132g,0.740mmol)を、DCE(2ml)に溶解して、反応混合物を、15分かけて滴下漏斗から滴加した。反応混合物を、更に15分間攪拌して、次いで10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)を用いてクエンチした。内容物を、分液漏斗に加えて、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、最小量のDCMに溶かして、0~50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出する24G ISCOカラムに重層した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.050g,17.16%収率)を白色泡状物として収集した。LC保持時間 1.22分[方法A1].MS(E-)m/z:375(M-H).
100mlの丸底フラスコ内において、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.400g,1.069mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.022g,0.027mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.347g,1.122mmol)の混合物に、THF(35mL)、次いでリン酸三カリウム水溶液(1.069mL,3.21mmol)を加えた。バイアルをテフロンで裏打ちされたフタを取り付けた。この系を、減圧下でエバキュエートして(窒素/減圧マニホールドラインからニードルを介して)、窒素ガスで再度充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを除去して、バイアルを75℃で18時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、少量のDCMに溶解して、ISCO シリカゲル 24G ISCOカラムに重層して、これを20分かけて0%~50%EtOAc/ヘキサンを用いるグラジエントで溶出して、tert-ブチル-4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.350g,68.7%収率)を得た。LC保持時間 1.20分[方法A1].MS(E-)m/z:477(M-H).
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.030g,0.079mmol)、DCM(1mL)、TEA(0.055mL,0.396mmol)、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.021g,0.119mmol)および1滴の酢酸を加えた。5分後に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.067g,0.317mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、水で希釈して、DCMを加えた。層を分離して、有機物質を、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、HCl(4M/ジオキサン)(1ml)で処理した。反応混合物を、室温で30分間攪拌して、次いで蒸発乾固させて、DMF(1ml)で希釈した。固体を濾去して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて5~40%B、次いで5分間40%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン-ジ-トリフルオロ酢酸(0.0217g,63%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.41分[C1].MS(E-)m/z:436(M-H).(2)LC保持時間=1.10分[D1].MS(E-)m/z:436(M-H).
長型反応バイアルに、5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール(1.000g,4.67mmol)、Shvo触媒(0.051g,0.047mmol)、炭酸カリウム(0.032g,0.234mmol)およびジエチルアミン(0.683g,9.34mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃で12時間加熱した。反応混合物を、窒素ガスストリームにおいて濃縮した。得られる残留物を、DCMで希釈して、40G ISCOカラムに重層して、これを0~100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール(0.650g,57%)を、褐色味を帯びた油状物として収集した。LC保持時間=1.42分[方法A1].MS(E-)m/z:243(M-H).
5-ブロモ-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール(0.149g,0.615mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.013g,0.015mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.200g,0.646mmol)の混合物に、40mlの反応バイアル内において、THF(5mL)、次いで3M リン酸三カリウム水溶液(0.615mL,1.85mmol)を加えた。バイアルにテフロンで裏打ちされたフタを取り付けた。この系を、減圧下で(窒素/減圧マニホールドラインからニードルを介して)エバキュエートして、窒素ガスで再度充填した。この方法を3回繰り返した。ニードルを取り外して、バイアルを75℃で18時間加熱した。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗った。有機物質を回収して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。懸濁液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、24G ISCOシリカゲルカラムを用いて精製して、これを20分かけて0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを収集した。LC保持時間=1.52分[方法A1].MS(E-)m/z:345(M-H).
100mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.189g,0.546mmol)およびDCE(4mL)を加えた。NBS(0.092g,0.518mmol)を、DCE(1ml)に溶解して、反応混合物を、ピペットから2分かけて滴加した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(2ml)でクエンチして、揮発物質を真空除去した。残留物をDCM(1ml)に溶解して、濾過して、24G ISCOカラムに重層して、これを0~50%酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.210g,91%収率)を白色泡状物として収集した。LC保持時間 1.61分[方法A1].MS(E-)m/z:425/427(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.100g,0.235mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.047g,0.259mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.096g,0.120mmol)およびTHF(2ml)を加えた。これに、3M リン酸カリウム溶液(0.24mL,0.705mmol)を加えて、バイアルにフタをして、3回窒素でポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、窒素ガスストリームにおいて濃縮した。粗残留物を、DCMで希釈して、有機物質を、水、次いで塩水で洗った。合わせた抽出物を洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物を、24G ISCOカラムにソリッドロードして、これを0~20%DCM/MeOHを用いて溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.086g,76%収率)を白色泡状物として収集した。LC保持時間 1.26分[F1].MS(E-)m/z:483(M-H).
中間体189C(0.086g)に、DCM(1ml)および4M HCl/ジオキサン(0.071mL,0.926mmol)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において濃縮乾固した。残留物を、DMF(1mL)に溶かして、固体を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分間かけて0~100%B、次いで0分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.021g,65%収率)。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.34分[C1].MS(E-)m/z:383(M-H).(2)LC保持時間=1.28分[D1].MS(E-)m/z:383(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.017g,0.041mmol)およびDMF(1ml)を加えた。これに、TEA(0.028mL,0.203mmol)、1滴の酢酸および1-イソブチルピペリジン-4-オン(0.0063g,0.041mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、シアン水素化ホウ素ナトリウム(0.0076g,0.122mmol)を加えた。バイアルにフタをして、室温で、終夜攪拌した。懸濁液を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて20~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(0.0039g,18%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.79分[C1].MS(E-)m/z:522(M-H).(2)LC保持時間=1.28分[D1].MS(E-)m/z:522(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン
中間体191A:tert-ブチル-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
Tert-ブチル-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.020g,20%収率)を、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートを出発物質として用いる実施例98の一般方法に従って製造した。LC保持時間 0.89分[方法A1].MS(E-)m/z:540(M-H).
2ドラム反応バイアルに、tert-ブチル-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.014g,0.026mmol)、次いでDCM(0.5ml)および4M HCl/ジオキサン(0.071mL,0.926mmol)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において、濃縮乾固した。残留物を、DMF(1mL)中に溶かして、固体を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて15~55%B、次いで0分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.0104g,88%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.51分[C1].MS(E-)m/z:440(M-H).(2)LC保持時間=1.20分[D1].MS(E-)m/z:440(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール
中間体192A:5-ブロモ-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール
100mlの丸底フラスコに、3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール(0.150g,0.856mmol)およびDCM(4mL)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、NBS(0.289g,1.626mmol)/DCM(2ml)を、5分かけてピペットを介して滴加した。さらに0℃で5分間攪拌した後に、反応を、10%亜硫酸ナトリウム溶液(2ml)でクエンチした。混合物を、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗った。有機物質を回収して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。懸濁液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、2,5-ジブロモ-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドールを紫がかった固体として得た。LC保持時間 1.11分[B1].
MS(E-)m/z:333(M-H).
2ドラム反応バイアル中において、2,5-ジブロモ-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.156g,0.856mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.070g,0.086mmol)およびTHF(5ml)を入れた。バイアルにテフロンで裏打ちされたフタを取り付けて、これに3M リン酸三カリウム溶液(0.90mL)を加えた。混合物を、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、これにtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.397g,1.284mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.070g,0.086mmol)および3M リン酸三カリウム溶液(0.90mL)を加えた。混合物を窒素ガスで3回ポンピング/パージした。反応混合物を、75℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗った。有機物質を回収して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。懸濁液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、24G ISCOシリカゲルカラムを用いて精製して、これを20分かけて0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.100g,24%)を褐色固体として得た。LC保持時間=1.18分[B1].MS(E-)m/z:393(M-H).90%収率).LC保持時間=1.18分[B1].MS(E-)m/z:395(M-H).
パールボトルに、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.100g,0.203mmol)およびメタノール(5ml)を加えた。ボトルを、窒素ガスでパージして、Pd(OH)2(0.014g,0.020mmol)を加えた。このボトルをパール装置に置き、その後3回窒素ガスでポンピング/パージして、容器を水素ガスで55psiまで加圧した。反応混合物を、18時間この圧力で振とうした。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を介して濾過した。濾液を濃縮して、DCM(0.5ml)および4M HCl/ジオキサン(1ml)で希釈した。反応溶液にフタを閉めて、室温で1時間攪拌して、次いで次いで蒸発乾固させて、そのまま次工程に使用した。
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.020g,0.046mmol)およびDMF(1ml)を加えた。これに、TEA(0.028mL,0.203mmol)、1滴の酢酸および1-イソプロピルピペリジン-4-オン(0.0063g,0.041mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0076g,0.122mmol)を加えた。バイアルにフタをして、室温で終夜攪拌した。懸濁液を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて5~45%B、次いで5分間45%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(0.0134g,55%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.44分[C1].MS(E-)m/z:520(M-H).(2)LC保持時間=1.19分[D1].MS(E-)m/z:520(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミンを、出発物質としてtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートを用いる実施例98の一般方法に従って製造した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて5~55%B、次いで5分間45%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.0072g,31%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.42分[C1].MS(E-)m/z:452(M-H).(2)LC保持時間=1.12分[D1].MS(E-)m/z:452(M-H).
250mlの丸底フラスコに、トリエチルシラン(8.90g,77mmol)、トリクロロ酢酸(6.25g,38.3mmol)およびトルエン(50mL)を入れた。溶液を70℃に加熱して、次いでトルエン(30mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(5.0g,25.5mmol)およびアセトン(2.247mL,30.6mmol)溶液を、滴下漏斗から滴加した。得られる褐色溶液を、70℃で1.5時間加熱した。溶液を、10℃に冷却して、10%炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離して、乾燥させて、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5.5g,23.10mmol,95%収率)を油状物として得た。LC保持時間 1.42分[D].MS(E-)m/z:238.2(M+H).
250ml丸底フラスコ内における5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(5.5g,23.10mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(7.50g,24.25mmol)の混合物に、THF(50mL)、次いでリン酸二カリウム水溶液(12.07g,69.3mmol,20mL)を加えた。得られる反応混合物を、10分間窒素ガスで脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.472g,0.577mmol)を加えた。混合物を、5分間再度脱気した。得られる反応混合物を、75℃で18時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈して、分離漏斗に注ぎ入れて、水(2x50mL)、塩水(50mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.5g,83%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 1.21分[B].MS(E-)m/z:339(M-H).
tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(7.9g,23.20mmol)/酢酸エチル(150mL)の溶液に、窒素雰囲気下において、パラジウム炭素(0.617g,0.580mmol)を加えた。容器を、3回窒素ガスでポンピング/パージして、次いでエバキュエートした。水素ガスを、バルーンを介して導入して、混合物を、室温で5時間攪拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮して、粗化合物を得た。粗残留物を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する40gシリカカラムを用いるISCOにより精製した。画分を合わせて、回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.5g,82%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.48分[C].MS(E-)m/z:341(M-H).
tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.3g,18.40mmol)/DCE(60mL)の溶液に、0℃で10分かけてNBS(3.27g,18.40mmol)/DCE(50mL)を、滴下漏斗から滴加した。得られる褐色溶液を、室温で20分間攪拌した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(15mL)でクエンチして、揮発性物質を除去した。残留物をDCM(50mL)に溶かして、混合物を分液漏斗に注ぎ入れて、水層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、15%酢酸エチル/石油エーテルで溶出する40gシリカカラムを用いるISCOにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.4g,83%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 3.944分[D].MS(E-)m/z:421.2(M-H).
THF(40mL)および水(10mL)中の、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g,4.75mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.950g,5.22mmol)および炭酸カリウム(1.968g,14.24mmol)の脱気した溶液に(窒素ガス,10分)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.194g,0.237mmol)を加えた。反応混合物を、更に5分間脱気して、次いで70℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して、溶液を水で洗った。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、18%酢酸エチル/石油エーテルで溶出する24gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.4g,2.93mmol,61.6%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 3.871分[D].MS(E-)m/z:479.2(M+H).
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.4g,2.93mmol)/DCM(5mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(3.66mL,14.63mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。得られるスラリーを濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2X10mL)でトリチュレートして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(1.1g,99%収率)を淡黄色固体として得た。LC保持時間=1.41分[B1].MS(E-)m/z:379(M-H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミンを、出発物質としてtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメートを用いる実施例98の一般方法に従って製造した。粗製物質を、40G シリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)により精製して、35分間のグラジエント時間にわたり0~100%DCM:20%NH3/MeOHで溶出した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、減圧濃縮して、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.086g,44%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.22分[E1].MS(E-)m/z:339(M-H).
5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール二塩酸塩
40mlの反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(0.125g,0.301mmol)およびDMF(1mL)を加えた。TEA(0.210mL,1.506mmol)を、次いでtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(0.072g,0.361mmol)および酢酸(0.017mL,0.301mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.057g,0.904mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌して、水および酢酸エチルを用いて希釈して、この物質を分液漏斗に移した。層を分離して、有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機物質を回収して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して褐色残留物とする。残留物を、DCM(1ml)で希釈して、これに4M HCl/ジオキサン(2ml)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで該溶媒をデキャンテーションした。残留溶媒を、窒素ガスストリーム下において除去した後に、5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール,2HCl(0.12g,85%収率)を黄色固体として収集した。LC保持時間 0.69分[方法A1].MS(E-)m/z:462(M-H).
5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸
5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸を、出発中間体として5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.011g,56%収率)を用いる実施例3に記述した一般方法に従って製造した。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.48分[C1].MS(E-)m/z:516(M-H).(2)LC保持時間=1.21分[D1].MS(E-)m/z:516(M-H).
2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド,TFA
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(16.8mg,0.037mmol)を、攪拌バーを入れたテフロン被覆された1ドラムバイアル内でDCM(369μl)に懸濁した。次いで、tert-ブチル 2-(メチルアミノ)アセテート,HCl(6.71mg,0.037mmol)を、反応バイアルに加えて、次いでDIPEA(19.35μl,0.111mmol)を加えた。バイアルにフタをして、反応混合物を、室温で20時間攪拌して、追加のDCM(~250μL)をバイアルに加えた。追加のtert-ブチル 2-(メチルアミノ)アセテート,HCl(4mg)をバイアルに加えて、反応混合物を、室温で22時間攪拌した。追加のDIPEA(19.35μl,0.111mmol)を加えて、反応混合物を、40℃で40分間加熱した。攪拌を、室温で26時間続けた。過剰な溶媒を、反応から蒸発させた。得られる黄色の残留物を、DMF(~1.2mL)に溶解して、目的の生成物の質量イオンでの分画収集をトリガーとするLCMS系で分取HPLCにより精製した。生成物を含有する分画物を、Biotage V-10 エバポレーターを用いて、シンチレーションバイアル中(20mL)で濃縮して、tert-ブチル 2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセテート,TFA塩(19.2mg,0.017mmol,46.0%収率)を明黄色固体として得た。LC保持時間 0.93分[B1].M/z[M+H]+=564.5.
反応混合物を、攪拌バーを入れたテフロン被覆された1ドラムバイアル内に入れた。Tert-ブチル 2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセテート,TFA(19.2mg,0.028mmol)を、バイアル中で秤量した。t-ブチル基を、4N HCl/ジオキサン(500μL,2.000mmol)を用いて40分間除去した。トリイソプロピルシラン(10μL)を、次いで反応混合物に加えて、攪拌を室温で更に1.5時間続けた。過剰な溶媒およびHClを留去して、粗製N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-メチルグリシン,HCl塩(14.2mg,0.28mmol)を得て、これを、次のカップリング反応に直接用いた。LC保持時間 0.81分[B1].m/z[M+H]+=508.4.
N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-メチルグリシン,HCl塩(14.2mg,0.28mmol)を、DCM(500μL)およびDIPEA(14.84μL,0.085mmol)に溶解した。ジエチルアミン(7.40μL,0.071mmol)を、反応混合物に加えた。次いで、HATU(16.16mg,0.042mmol)を、反応混合物に加えて、次いでDMF(500μL)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。過剰なDCMを、窒素ストリーム下において留去して、DMF(~0.6mL)を、残っている溶液に加えた。生成物を分取HPLCにより精製して、溶媒を、減圧下において、生成物を含有する分画からエバポレートして、2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド,TFA(5.0mg,6.65μmol,23.47%収率)を明黄色のガラスとして得た。LC保持時間 0.89分[B1]. M/z [M+H]+=563.5. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ 7.58(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-6.98(m,1H),4.70(d,J=13.0Hz,1H),4.35(br. s.,4H),3.97-3.93(m,1H),3.91(s,3H),3.91(s,3H),3.85-3.77(m,1H),3.49(q,J=6.7Hz,2H),3.42-3.35(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.07(s,3H),2.98-2.85(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.85(td,J=12.9,4.4Hz,1H),1.74(td,J=12.9,4.1Hz,1H),1.48(d,J=7.3Hz,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).
3-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド
中間体204A:tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(110mg,0.334mmol)を、攪拌バーを入れたテフロン被覆された2ドラムバイアル内でTHF(3335μl)に溶解した。tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(155mg,0.500mmol)を、バイアルに加えて、リン酸三カリウム(500μl,1.001mmol)を加えた。反応混合物を、1分間溶液にN2ストリームを通してバブリングすることにより脱気して、次いで第2世代Xphosプレ触媒(7.87mg,10.01μmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、N2雰囲気下に置いて、16時間攪拌しながら60℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。N2ストリーム下において、過剰THFを、反応混合物から蒸発させた。EtOAc(~3mL)および水(1mL)を反応混合物に加えて、得られる有機相および水相を分離した。過剰な溶媒を、有機相からエバポレートした。残留物をDCM(~4mL)に溶解して、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して24gSiO2カラムを用いるIsco Rf instrument上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(114.1mg,0.215mmol,64.6%収率)を明い桃色固体として得た。LC保持時間1.25分[B1].m/z[M+H]+=477.2. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.08(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.03(br. s.,1H),4.13(d,J=2.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.95(s,3H),3.71(t,J=5.7Hz,2H),3.38(quin,J=7.1Hz,1H),2.67(br. s.,2H),1.53(s,9H),1.51(d,J=7.0Hz,6H).
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタノン(37.5mg,0.083mmol)を、攪拌バーを入れたテフロン被覆された2ドラムバイアル内でNMP(394μl)に溶解した。3-(メチルアミノ)プロパン酸(12.81mg,0.124mmol)およびDIPEA(21.69μl,0.124mmol)を、反応混合物に加えて、反応混合物を、N2で脱気して、次いで65℃で終夜(16時間)加熱した。反応混合物を、室温に冷却した。DMF(1.2mL)を、この反応に加えて、反応混合物をHPLCにより精製した。生成物を含有する画分を、Biotage V-10濃縮器を用いて、油状物の20mLのシンチレーションバイアル内で固めた。3-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)プロパン酸(17.1mg,0.033mmol,39.8%収率)を明黄色固体として得た。LC保持時間 0.81分[B1].m/z[M+H]+=520.4.
反応混合物を、攪拌バーを入れたテフロン被覆された1ドラムバイアルに入れた。3-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)プロパン酸(17.1mg,0.033mmol)を、このバイアルに移した。DCM(329μl)およびDIPEA(17.24μl,0.099mmol)を、バイアルに加えて、PyBOP(22.26mg,0.043mmol)、次いでジエチルアミン(6.88μl,0.066mmol)を加えた。バイアルにふたをして、反応混合物(透明な橙色の溶液)を、室温で2.5時間攪拌した。追加のジエチルアミン(6.88μl,0.066mmol)を、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌して、過剰な溶媒を、反応混合物から蒸発させた。残留物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液(各々1.5mL)に分配して、相を分離して、水相を、EtOAc(3x1mL)で抽出した。過剰な溶媒を、合わせた有機抽出物から蒸発させた。湿性5%パラジウム炭素(10mg,0.033mmol)、MeOH(1.5mL)およびギ酸アンモニウム(20.75mg,0.329mmol)を、残留物を含有するバイアルに加えて、バイアルにフタをして、65℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトに通して濾過して、過剰な溶媒を、N2ストリーム下において、濾液から蒸発させた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて31~71%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物を、以下の条件を用いる分取LC/MSによりさらに精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて30~70%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/分。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。生成物の収量は4.2mgであり、LCMS分析によるその算出純度は90%であった。プロトンNMRを、重水素化DMSO中において獲得した。LC保持時間 1.85分[B1].M/z[M+H]+=577.3.
250mlの丸底フラスコに、トリエチルシラン(29.4ml,184mmol)、トリクロロ酢酸(15.0g,92.0mmol)およびトルエン(75mL)を加えた。溶液を、70℃に加熱して、次いでトルエン(25mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(8.0g,61.0mmol)およびアセトン(4.27g,73.6mmol)溶液を、滴下漏斗から滴加した。得られる褐色溶液を、90℃で4時間加熱した。溶液を、10℃に冷却して、2M リン酸カリウム塩溶液でクエンチして、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離して、乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、12分のランタイムにわたり0~15%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ISCO 750gカラム)、6-メチル-3-イソプロピル-1H-インドール(5.41g,31%収率)を褐色固体として得た。LCMS保持時間 1.17分。MS(E-)m/z:174(M-H).
100mlの丸底フラスコに、3-イソプロピル-6-メチル-1H-インドール(1.090g,6.29mmol)およびアセトニトリル(10mL)を加えた。NBS(1.064g,5.98mmol)を、アセトニトリル(5ml)に溶解して、反応混合物を、3分かけてピペットから滴加した。この紫色/褐色液体に、NCS(0.840g,6.29mmol)を加えて、バイアルにフタをして、80℃で35分間加熱した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(2ml)でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、生成物を分液漏斗に注いだ。水を加えて、層を分離した。有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-ブロモ-5-クロロ-3-イソプロピル-6-メチル-1H-インドール(1.88g,100%収率)を得た。この物質を、物質の分解を低減させるために-35℃で貯蔵した。LCMS保持時間 1.20分。MS(E-)m/z:278(M-H).
40mlの反応バイアルに、2-ブロモ-5-クロロ-3-イソプロピル-6-メチル-1H-インドール(0.400g,1.396mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.267g,1.465mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.028g,0.035mmol)、THF(7ml)および3Mリン酸三カリウム溶液(1.396mL,4.19mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスで5分間脱気して、次いで60℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を用いて希釈した。混合物を、分液漏斗に移して、層を分離した。有機物質を、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、40gISCOカラム上でソリッドロードして、これを実施時間12分間かけて0~30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。画分を合わせて、濃縮して、5-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-1H-インドール(0.112g,23%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.27分。MS(E-)m/z:344(M-H).
40mlの反応バイアル内において、5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール(0.112g,0.326mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.121g,0.391mmol)の混合物に、THF(3mL)、次いで3M リン酸三カリウム水溶液(0.326ml,0.927mmol)を加えた。得られる反応混合物を、テフロンで裏打ちされた耐圧キャップで密封して、10分間窒素ガスにより脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.013g,0.016mmol)を、次いで加えて、得られる懸濁液を、5分間再度脱気した。得られる反応混合物を、80℃で16時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2x50mL)で洗った。有機層を回収して、次いで飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(12g ISCOカラム)、0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する。画分を集めて、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-イソプロピル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 1.19分[F1].MS(E-)m/z:490(M-H).
Tert-ブチル-4-(3-イソプロピル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを、窒素雰囲気下において、メタノール中に溶解して、Pd(OH)2(0.023g,0.033mmol)を加えた。容器を、Parr装置に置いて、窒素ガスで3回ポンピング/パージした。これを、水素ガスで第二のポンピング/パージを行なった。この容器をエバキュエートして、水素ガスを用いて55psiに充填した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。懸濁液を、襞付き濾紙を通して濾過して、濃縮乾固させた。これに、4M HCl/ジオキサン(2ml)を加えて、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。揮発性物質を除去して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.056g,43%収率)を黄褐色の残留物として収集した。粗製固体(20mg)を、以下の条件を用いる分取LC/MSによりさらに精製した:Column:Waters XBridge C18,19x250mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて15~100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドールを得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.49分。MS(E-)m/z:393(M-H).(2)LC保持時間=1.46分。MS(E-)m/z:393(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール 二トリフルオロ酢酸
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン
2ドラム反応バイアル中において、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(0.050g,0.117mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.425mL,3.05mmol)、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.030g,0.175mmol)および酢酸(0.035mL,0.610mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.388g,1.831mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、DCMおよび水で希釈して、この物質を分液漏斗に移した。層を分離して、有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、約1mlまで濃縮して、これに4M HCl/ジオキサン(2ml)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで濃縮した。残留物をDMF(1mL)に移して、固体を、0.45micronシリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分間かけて0~100%B、次いで3分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール-ジトリフルオロ酢酸(0.0165g,31%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.67分[C1].MS(E-)m/z:450(M-H).(2)LC保持時間=1.30分[D1].MS(E-)m/z:450(M-H).
250ml丸底フラスコに、トリエチルシラン(2.83ml,17.69mmol)、トリクロロ酢酸(1.45g,8.85mmol)およびトルエン(10mL)を入れた。この溶液を、70℃に加熱して、次いでトルエン(20mL)中の5-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール(1.0g,5.90mmol)およびアセトン(0.52g,7.08mmol)溶液を、滴下漏斗から滴加した。得られる褐色溶液を、90℃で2.5時間加熱した。溶液を10℃に冷却した。反応を、2M リン酸カリウム溶液でクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離して、乾燥させて、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、10分間の実施時間にわたり0~40%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ISCO 24gカラム)、5-クロロ-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール(1.1g,88%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 1.21分[B1].MS(E-)m/z:212/214(M-H).
250ml丸底フラスコ内の5-クロロ-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール(1.790g,8.46mmol)、第2nd世代XPhosプレ触媒(0.166g,0.211mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.75g,8.88mmol)の混合物に、THF(25mL)、次いで3Mリン酸三カリウム水溶液(8.46mL,25.4mmol)に加えた。フラスコに、還流コンデンサーとセプタムを取り付けた。この系を、減圧下で(窒素/減圧マニホールドラインからニードルを介して)エバキュエートして、窒素ガスで再度充填した。
この方法を3回繰り返した。ニードルを外して、反応混合物を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、12分間の実施時間にわたり0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ISCO 40gカラム)、tert-ブチル 4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.4g,55%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 1.24分[B1].MS(E-)m/z:359(M-H).
100mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.4g,3.91mmol)および酢酸エチル(5ml)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(0.325g,0.305mmol)を加えた。窒素ガスで3回ポンピング/パージした後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、メタノール(100ml)で希釈して、襞付き濾紙を通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。tert-ブチル 4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.10g,88%収率)を集めて、オフホワイトの固体として得た。LC保持時間 1.25分[B1].MS(E-)m/z:361(M-H).
tert-ブチル 4-(6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.00g,2.77mmol)/DCM(20mL)の溶液に、0℃で、NBS(0.469g,2.64mmol)/DCM(20mL)を、10分かけて滴下漏斗から滴加した。得られる褐色溶液を、室温で15分間攪拌した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチした。残留物を、DCM(50mL)および水(20ml)で希釈して、混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。水層を分離した。次いで、有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、0~100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する24gシリカカラムを用いるISCOにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4g,33%収率)を褐色固体として得た。LC保持時間 1.23分[B1].MS(E-)m/z:439/441(M-H).
tert-ブチル 4-(2-ブロモ-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.300g,0.683mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.128g,0.683mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.028g,0.034mmol)、THF(7ml)および3M リン酸三カリウム溶液(0.68mL,2.05mmol)を、2ドラム反応バイアルに入れた。反応混合物を、窒素ガスで5分間脱気して、次いで60℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を用いて希釈した。混合物を、分液漏斗に移して、層を分離した。有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させた。残留物を、DCM(1ml)に溶解して、12g ISCOカラムに重層して、これを10分間の実施時間にて0~50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(0.175g,52%収率)を白色固体として得た。これに、DCM(0.5ml)および4M HCl/ジオキサン(2ml)を加えた。反応混合物にフタをして、室温で1時間攪拌して、次いで濃縮乾固して、窒素ガスストリーム下において、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.112g,45%収率)を得た。これに、2ドラム反応バイアルにおいて、中間体(0.025g,0.063mmol)を、DCM(1mL)、TEA(0.040mL,0.503mmol)、tert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.013g,0.076mmol)および1滴の酢酸を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.043g,0.201mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、DCMおよび水で希釈して、この物質を分液漏斗に移した。層を分離して、有機物質を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機物質を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、約1mlまで濃縮した。次いで、4M HCl/ジオキサン(2ml)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで濃縮した。残留物をDMF(1mL)に溶かして、固体を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:19分かけて20~60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.006g,25%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.65分[C1].MS(E-)m/z:454(M-H).(2)LC保持時間=1.22分[D1].MS(E-)m/z:454(M-H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(0.02g,0.044mmol)およびDIPEA(0.012mL,0.066mmol)を、THF(1mL)に加えた。溶液を攪拌した。ジメチルアミン(2.378mg,0.053mmol)を、この反応溶液に加えた。得られる反応混合物を、25℃で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルに溶解した。それを水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、5%メタノール:95%クロロホルムで溶出するprepTLCプレートを用いて精製した。生成物(2.5g,12.3%収率)を回収した。LC保持時間=1.779分[C].MS(E-)m/z:464.2(M+H).
DMF(3mL)中の2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.2g,0.528mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.093g,0.528mmol)の溶液に、室温で、DIPEA(0.277mL,1.585mmol)およびHATU(0.201g,0.528mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間攪拌した。DMFを減圧下で除去した。反応を、氷水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、12gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、5%メタノール/CHCl3に溶解して、分画物を合わせて、濃縮して、tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(0.18g,63.6%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=1.16分[B].MS(E-)m/z:536.3(M+H).
2-アミノ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(0.2g,0.459mmol)/DMF(2mL)の溶液に、室温で、ヘキサ-5-イン酸(0.051g,0.459mmol)、DIPEA(0.241mL,1.378mmol)およびHATU(0.175g,0.459mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。DMFを減圧下で除去して、残留物を、10%NaHCO3(10mL)で希釈して、酢酸エチル(2X20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、prepHPLCにより精製して、N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ヘキサ-5-インアミド(46mg,18.91%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=1.93分[F]
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.1g,0.264mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。DIPEA(0.231mL,1.321mmol)およびBOP(0.140g,0.317mmol)を、反応溶液に加えて、次いで4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.054g,0.264mmol)を滴加した。得られる反応混合物を、25℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルに溶解して、溶液を水で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、tert-ブチル(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)カルバメート(0.14g,94%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=2.184分[A].MS(E-)m/z:564.6(M+H).
Tert-ブチル(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)カルバメート(0.14g,0.248mmol)を、DCM(2mL)に溶解した。次いで、4M HCl/ジオキサン(0.310mL,1.242mmol)を、溶液に加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、10%炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離して、水層を、DCM(2x20mL)で2回抽出して、有機抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、4-アミノ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.05g,0.108mmol)を淡黄色固体として得た。LC保持時間=0.94分[B].MS(E-)m/z:464.2(M+H).
4-アミノ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.05g,0.108mmol)およびプロパン-2-オン(6.26mg,0.108mmol)を、THF(1mL)に溶解した。チタン(IV)イソプロポキシド(0.077g,0.270mmol)を、この反応に加えて、反応混合物を、60℃で12時間窒素下において攪拌した。25℃に達した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014g,0.216mmol)を加えて、25℃で4時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈して、水(2x10mL)で洗い、有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、prepHPLCで精製して、1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタン-1-オン(2mg,3.67%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=1.562分[C1].MS(E-)m/z:506.2(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl(25mg,0.060mmol)/DCM(0.5mL)の溶液を、トリエチルアミンを滴加して中和した(pH試験紙により確認した)。溶液を、室温で、1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(9.95mg,0.090mmol)、酢酸(0.01ml,0.175mmol)をバイアルに加えた。混合物を、室温で16時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.15mg,0.090mmol)を、反応混合物に加えて、混合物を、更に室温で6時間攪拌した。反応混合物を、逆相prep LCMSにより精製して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(1.27mg,4.34%収率,97.2%純度)を淡く色づいた固体として得た。LC保持時間=1.734分[E].MS(E-)m/z:473.2(M+H).
4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール HCl(25mg,0.060mmol)/DCM(1ml)の溶液に、トリエチルアミンを用いて中和して、次いで水(2mL)で希釈して、DCM(2X10mL)で抽出した。溶媒をエバポレートして、化合物を得た。別のバイアル内において、塩化亜鉛(10mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25mg)を、メタノール(0.5mL)に溶かして、室温で1時間攪拌した。バイアルの内容物を、次いで上記化合物および4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(13.48mg,0.090mmol)/DCM(0.5mL)を含有するバイアルに加えた。反応混合物を、室温で6時間攪拌した。反応混合物を、PrepHPLCにより精製して、4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン(8.99mg,29.1%収率,99.7%純度)を淡く色付いた固体として得た。LC保持時間=1.962分[E].MS(E-)m/z:512.2(M+H).
1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド
中間体272A:エチル 2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート
コンデンサーおよびラバーセプタムと共に窒素U字管を備えた25mLの2首フラスコに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(400mg,0.964mmol)/THF(10mL)の溶液を入れた。これに、DIPEA(3.87mL,22.17mmol)およびエチル 2-ブロモアセテート(0.129mL,1.157mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間攪拌して、次いで水(10mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x30mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、粗化合物(3.2g)を得た。粗生成物を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、この化合物を20~25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、エチル 2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート(350mg,78%収率)を淡黄色固体として得た。LC保持時間=2.128分[A].MS(E-)m/z:465.4(M+H).
MeOH(2mL)、THF(8.00mL)および水(8.00mL)中のエチル 2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート(250mg,0.538mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム(38.7mg,1.614mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、DCM(3X30mL)で抽出して、水(30mL)で洗い、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸(175mg,73%収率および98%純度)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=1.745分[A].MS(E-)m/z:437.2(M+H).
DCM(1mL)およびDMF(1mL)中の2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸(20mg,0.046mmol)およびN,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(8.44mg,0.046mmol)の混合物に、EDC(8.78mg,0.046mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、prepHPLCで精製して、1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(7mg,24.8%収率および98%純度)を淡く色付いた固体として得た。LC保持時間=2.741分[E].MS(E-)m/z:603.4(M+H).
1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド(エナンチオマー1および2)
THF(5mL)中の2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(0.25g,0.549mmol)およびメチルピペリジン-3-カルボキシレート(0.079g,0.549mmol)の混合物に、室温で、DIPEA(0.288mL,1.648mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈して、水(2x10mL)で洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得た。粗製物質を、12gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、28%酢酸エチル/石油エーテルに溶解して、分画物を合わせて、濃縮して、メチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.19g,61.6%収率)を淡黄色固体として得た。LC保持時間=2.114分[A].MS(E-)m/z:562.5(M+H).
メタノール(1mL)およびTHF(1mL)中のメチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.19g,0.338mmol)の溶媒混合物に、室温で、水酸化リチウム(0.024g,1.015mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去して、残留物を、水(1ml)に溶かして、水溶液を酸性化して、酢酸エチル(2X20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濾液を濃縮して、1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.16g,86%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=2.046分[A].MS(E-)m/z:548.2(M+H).
1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.05g,0.091mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。DIPEA(0.080mL,0.456mmol)およびHATU(0.035g,0.091mmol)を反応溶液に加えて、次いで1-イソプロピルピペリジン-4-アミン塩酸塩(0.016g,0.091mmol)を加えた。得られる反応混合物を、25℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮した;残留物を、酢酸エチルに溶解して、水で洗い、有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、粗製化合物を得た。粗生成物をPrepHPLC精製により精製して、分画物を回収して、濃縮して、凍結乾燥して、ラセミ体化合物を得た。ラセミ体化合物を、次いでキラルSFCにより分離して、エナンチオマー1(実施例280,4mg,6.52%収率),LC保持時間=2.517分[A],MS(E-)m/z:672.4(M+H)およびエナンチオマー-2(実施例281,3mg,4.89%収率),LC保持時間=2.518分[A],MS(E-)m/z:672.4(M+H)を得た。
(S)-2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
中間体284A-1および284A-2:tert-ブチル(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレートおよびtert-ブチル(R)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート
コンデンサーおよびラバーセプタムを付けた窒素U字管を備えた25mlの2首フラスコに、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(700mg,1.538mmol)/ジクロロメタン(20mL)溶液を入れた。次いで、DIPEA(1.344mL,7.69mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-3-カルボキシレート(855mg,4.62mmol)を、室温で加えた。得られる混合物を、窒素下において、室温で16時間攪拌した。この反応を、水(10mL)でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル(3x30mL)で抽出して、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を35%~65%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、ラセミ体化合物tert-ブチル 1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(590mg,0.977mmol,63.5%収率)を暗色固体として得た。ラセミ体化合物を、キラルSFCを用いるキラル分離に付して、白色固体として中間体284A-1(エナンチオマー1)(240mg)[LC保持時間=0.96分[G].MS(E-)m/z:604.8(M+H)]および白色固体として中間体284B-2(エナンチオマー2)(230mg)[LC保持時間=0.96分[G].MS(E-)m/z:604.8(M+H)]を得た。
(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(10mg,0.018mmol)およびHATU(10.41mg,0.027mmol)を、DMF(1mL)に溶解した。次いで、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(4.68mg,0.037mmol)を、反応混合物に加えて、DIPEA(9.57μl,0.055mmol)を添加した。得られる反応混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を、反応混合物から除去して、粗試料を得た。粗製物質を、prepHPLCにより精製して、(S)-2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(5mg,39.1%収率,94%純度)を淡く色付いた固体として得た。LC保持時間=1.615分[E].MS(E-)m/z:658.5(M+H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(30mg,0.079mmol)/THF(2mL)の溶液に、DIPEA(0.069mL,0.396mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(19.27mg,0.159mmol)を、室温で加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、prepHPLCにより精製して、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(15mg,0.030mmol,38.4%収率,94%純度)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=3.099分[D].MS(E-)m/z:464.2(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン(313)および1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(314)
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(50mg,0.110mmol)/DMF(1mL)の溶液に、室温で、プロパン-2-オール(6.60mg,0.110mmol)およびCs2CO3(35.8mg,0.110mmol)を加えた。混合物を、100℃まで1時間、マイクロウェーブ内において攪拌した。反応混合物を、分取HPLCにより精製した。反応により、2つの生成物を得た:1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(5mg,10.45μmol,9.51%収率),LC保持時間=2.057分[C1].MS(E-)m/z:479.4(M+H)、および1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン(1mg,2.291μmol,2.085%収率),LC保持時間=1.742分[C1].MS(E-)m/z:437.3(M+H).
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
3-メチルブタノイルクロリド(8.91mL,72.4mmol)/DCM(26mL)の溶液に、0℃で、AlCl3(9.65g,72.4mmol)を滴加した。懸濁液を、10分間攪拌して、次いで1,2-ジメトキシベンゼン(9.26mL,72.4mmol)/DCM(26mL)溶液を、約10分かけて滴下漏斗から滴加した。出発物質の添加が完了した後に、反応を、氷水(20mL)でクエンチして、溶液を、酢酸エチル(3x30mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗化合物(1.2g)を得た。粗製物質を、80gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、減圧濃縮して、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(10g,45.0mmol,62.2%収率)を油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.59-7.53 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
ポリリン酸(1.699ml,31.5mmol)中の(2-(4-ブロモフェニル)ヒドラジニル)クロロニウム(10.51g,47.2mmol)および1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オン(7g,31.5mmol)混合物を、155℃で1時間攪拌した。出発物質の添加完了後に、この反応を、氷(500g)でクエンチして、混合物を、酢酸エチル(7x100mL)で抽出して、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、粗化合物(8g)を得た。粗生成物を、120gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、減圧濃縮して、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(5g,13.36mmol,42.4%収率)を橙色の固体として得た。LC保持時間=2.807分[A].MS(E-)m/z:374.0(M+H).
ジオキサン(12mL)中の5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(0.2g,0.534mmol)およびtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.198g,0.641mmol)の混合物に、K3PO4(0.227g,1.069mmol,4mL)水溶液を加えた。混合物を、アルゴンで20分間脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.044g,0.053mmol)を添加して、添加後、更に5分間攪拌して、その後混合物を、75℃で12時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈して、分離漏斗に注ぎ入れて、水(2x50mL)、塩水(50mL)で洗い、乾燥して(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、12gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(150mg,0.280mmol,52.4%収率,89%純度)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=2.238分[A].MS(E-)m/z:477.4(M+H).
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1g,2.098mmol)/THF(50mL)の溶液に、室温で、DMAP(0.7g,5.73mmol)およびBoc2O(0.633mL,2.73mmol)を加えた。混合物を、室温で12時間攪拌して、反応混合物を濃縮して、粗化合物を得て、粗製物質を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、石油エーテル:酢酸エチル(8:2)で溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.8g,1.387mmol,66.1%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間=2.619分[A].MS(E-)m/z:577.4(M+H).
ボラン-メチルスルフィド複合体(0.659mL,6.94mmol)を、0℃で、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.8g,1.387mmol)/THF(15ml)の溶液に加えて、室温で3時間攪拌した。出発物質の添加が完了した後に、過酸化水素(5mL,82mmol)を、-10℃で滴加した。添加中に泡立ちが見られた。次いで、水酸化ナトリウム(5mL,1.387mmol)を滴加して、次いで反応混合物を、室温で10時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、有機層を分離して、乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、12gシリカカラムを用いてISCOにより精製した;化合物を、石油エーテル:エチルアセテート(8:2)に溶出して、分画物を回収して、濃縮して、ジアステレオマー混合物tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.65g,1.093mmol,79%収率)を白色固体として得た。LC保持時間=4.104分[D].MS(E-)m/z:495.2(M+H-Boc).
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(ラセミ体;ジアステレオマー1)
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(ラセミ体;ジアステレオマー2)
実施例317:LC保持時間=1.20分[E].MS(E-)m/z:395.30(M+H).
実施例318:LC保持時間=1.27分[E].MS(E-)m/z:395.30(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール
中間体319A:tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(60mg,0.101mmol)および4M HClの混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ジアステレオマー混合物を、PrepHPLC精製により分離して、2つのラセミ体化合物(ラセミ体1)である2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール[(実施例319,5mg,0.012mmol,12.42%収率,99%純度),LC保持時間=1.466分[C1].MS(E-)m/z:397.3(M+H)]および(ラセミ体2)である2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール[(実施例320,0.45mg,1.090mmol,1.084%収率,96%純度)を得た。LC保持時間=1.647分[C1].MS(E-)m/z:397.3(M+H)]を白色固体として得た。
5-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール
中間体325A:tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート
tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(20mg,0.034mmol)/DCM(5mL)の溶液に、室温で、デスマーチン・ペルヨージナン(28.5mg,0.067mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応生成物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この物質を、石油エーテル/酢酸エチル(8:2)に溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(15mg,0.025mmol,75%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間 3.96分[D].MS(E-)m/z:593.2(M+H).
DAST(0.033mL,0.253mmol)を、-78℃で、tert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.05g,0.084mmol)/DCM(5mL)の溶液に加えた。混合物を、室温で12時間攪拌した。反応を、氷冷水でクエンチして、混合物をジクロロメタンで抽出して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。LC保持時間 4.09分[D].MS(E-)m/z:615.2(M+H).
4M HCl/ジオキサン(5mL)中のTert-ブチル 5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-1-カルボキシレート(40mg,0.065mmol)を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、prepHPLCにより精製して、5-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(1mg,2.413μmol,3.71%収率)を、淡く色づいた固体として得た。LC保持時間=1.789分[C1].MS(E-)m/z:415.3(M+H).
4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-2-オン
Pd/C(21.69mg,0.204mmol)を、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg,0.204mmol)/酢酸エチル(10mL)の溶液に加えた。反応混合物を、水素ガスの下にて、16時間攪拌した。反応物質を、セライトベッドを通して濾過して、メタノールで洗い、濾液を回収して、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(100mg,0.203mmol,100%収率)を得た。LC保持時間=1.21分[D].MS(E-)m/z:393.3(M+H-Boc).
4M HCl/ジオキサン(0.2mL)を、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(100mg,0.203mmol)/DCM(1mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、prepHPLCで精製して、4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-2-オン(13mg,0.032mmol,15.99%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=10.85 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 3H), 3.82 (d, J=7.5 Hz, 6H), 3.22 (dd, J=12.3, 3.8 Hz, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 6H).LC保持時間=1.645分[C1].MS(E-)m/z:393.3(M+H).
トルエン(100mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(5.0g,25.5mmol)、TsCl(6.03g,31.6mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.63g,1.855mmol)の攪拌溶液に、NaOH(50%水溶液,10.20g,255mmol)を滴加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。反応を、水(20mL)でクエンチした。層を分離して、水層を、EtOAc(2X50mL)で抽出して、合わせた有機抽出物を、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して、粗物質を得た。粗製物質を、40gシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、4%EA/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール(7.1g,20.27mmol)を白色固体として得た。LC保持時間=2.230分[A].MS(E-)m/z:393.3(M-H).
AlCl3(6.85g,51.4mmol)/DCM(50mL)の懸濁液に、無水ジフルオロ酢酸(4.47g,25.7mmol)を加えた。反応混合物を、15分間攪拌して、次いで、5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール(3g,8.57mmol))/DCM(30mL)の溶液を加えた。反応混合物を、1時間周囲温度で攪拌した。反応を、氷水でクエンチして、混合物を、DCM(2X50mL)で抽出して、合わせた抽出物を、NaHCO3水溶液、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗物質を得た。粗製物質を、シリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を10%EtOAc/ヘキサンで溶出して、分画を回収して、濃縮して、1-(5-ブロモ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(2.21g,4.1mmol)を結晶固体として得た。LC保持時間=2.732分[A].MS(E-)m/z:428.0(M+H).
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2-ジフルオロエタノン(0.25g,0.912mmol)/THF(10mL)の攪拌溶液に、BH3DMS(1.368mL,2.74mmol)を、0℃で、窒素下において加えて、次いで混合物を、80℃で20時間攪拌した。反応を、0℃で、水(2ml)によりクエンチして、酢酸エチル(100ml)で希釈して、炭酸水素ナトリウム(2x25ml)および水(2x25ml)で洗い、有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカゲルカラムを用いるISCOで精製して、化合物を、8%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール(120mg,0.438mmol)を油状物として得た。LC保持時間=2.802分[D].MS(E-)m/z:260(M+H).
Tert-ブチル 4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを、出発中間体として5-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール(0.14g,80%収率)を用いて中間体194Aおよび194Bに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 3.075分[D].MS(E-)m/z:361.2(M-H).
Tert-ブチル 4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.9g,88%収率)を用いて中間体194Cに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 3.282分[D].MS(E-)m/z:265.0(M+H-Boc).
Tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g,52%収率)を用いて中間体194Dに記述した一般方法に従って製造した。LC保持時間 1.10分[G].MS(E-)m/z:389.0(M+2H-tBu).
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドールを、出発中間体としてtert-ブチル 4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g,56.5%収率)を用いて実施例194に記述した通りに製造した。LC保持時間=1.102分[C1].MS(E-)m/z:401.3(M+H).
4,4,4-トリフルオロブタン酸(10g,70.4mmol)/トルエン(100mL)の溶液に、0℃で、1,2-ジメトキシベンゼン(9.00mL,70.4mmol)を少量ずつ加えた。懸濁液を、0℃で10分間攪拌して、次いでポリリン酸(141mmol)を加えた。反応混合物を、75℃で16時間加熱した。反応を、水(50mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x100mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、無色液体を粗化合物(15.2g)として得た。粗化合物を、120gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、15%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(8g,30.5mmol,43.3%収率)を油状物として得た。LC保持時間 2.305分[D].MS(E-)m/z:263.2(M+H).
(4-ブロモフェニル)ヒドラジン(1.070g,5.72mmol)、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(1.5g,5.72mmol)および(4-ブロモフェニル)ヒドラジン(1.070g,5.72mmol)の混合物に、室温で、ポリリン酸(3.40ml,5.72mmol)を少量ずつ加えた。懸濁液を、室温で10分間攪拌して、次いで155℃で10~20分間攪拌した。次いで、反応を、水(20mL)でクエンチして、混合物を、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、粗化合物(15.2g)を得た。粗化合物を、40gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、20~25%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(900mg,2.173mmol,38.0%収率)を褐色固体として得た。LC保持時間 3.404分[D].MS(E-)m/z:413.0(M-H).
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1g,1.936mmol)/酢酸エチル(50mL)およびメタノール(50.0mL)の溶液混合物に、Pd/C(300mg,2.82mmol)を加えた。反応混合物を、室温で、水素バルーンの下で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、メタノール(20mL)で洗い、濾液を回収して、減圧濃縮して、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(900mg,1.736mmol,90%収率)を淡黄色固体として得た。LC保持時間 2.207分[A].MS(E-)m/z:517.2(M-H).
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(900mg,1.736mmol)/DCM(10mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(2mL,8.00mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗混合物を、ジエチルエーテル(3x10mL)で洗い、減圧乾燥して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール,HCl(700mg,1.400mmol,81%収率)を白色固体として得た。LC保持時間 1.842分[A].MS(E-)m/z:418.2(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール
MeOH(2mL)中の2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール塩酸塩(30mg,0.066mmol)およびHCHO(0.1mL,40%水溶液)溶液に、AcOH(0.038mL,0.659mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌して、NaCN(BH)3(12.5mg,0.33mmol)を0℃で加えて、反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、PrepLCMSにより精製して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(8mg,30%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間 2.043分[C1].MS(E-)m/z:433.2(M+H).
1-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
中間体359A:tert-ブチル 2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(300mg,0.717mmol)/DCM(20mL)の溶液に、室温で、DIPEA(0.501mL,2.87mmol)およびtert-ブチル 2-ブロモアセテート(0.151mL,1.075mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応を、水(10mL)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(3x30mL)で抽出して、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、12gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、70%EtOAc/石油エーテルで溶出して、分画物を回収して、減圧濃縮して、tert-ブチル 2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート(310mg,0.582mmol,81%収率)を褐色固体として得た。LC保持時間 0.90分[G].MS(E-)m/z:533.7(M+H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸(20mg,0.046mmol)/DMF(1mL)の溶液に、室温で、TEA(.032ml,0.23mmol)、1,4'-ビピペリジン(7.74mg,0.046mmol)およびHATU(35mg,0.092mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、prepHPLCで精製して、1-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(7mg,24.8%収率および98%純度)をオフホワイトの固体として得た。LC保持時間 1.231分[C1].MS(E-)m/z:627.5(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール
250mlの丸底フラスコに、トルエン(10mL)中のトリエチルシラン(2.444mL,15.30mmol)およびトリクロロ酢酸(1.250g,7.65mmol)を入れて、70℃に加熱した。このフラスコに、トルエン(10mL)中の5-ブロモ-1H-インドール(1g,5.10mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.613g,6.12mmol)混合物を、70℃で滴加した。反応混合物を、70℃に2時間加熱した。反応の進行を、LC/MSによりモニターした。得られる褐色溶液を、70℃で1.5時間加熱した。溶液を、10℃に冷却して、10%炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離して、乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、5-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール(0.6g,2.142mmol,42%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 3.01分[B].MS(E-)m/z:280(M+H).
250ml丸底フラスコ内で5-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール(0.5g,1.85mmol)およびtert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.63g,2.042mmol)の混合物に、THF(10mL)、次いでリン酸二カリウム水溶液(0.47g,2.27mmol)を加えた。得られる反応混合物を、窒素を用いて10分間脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.152g,0.186mmol)を加えた。反応混合物を、5分間再度脱気した。得られる反応混合物を、75℃で18時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)で希釈して、分離漏斗に入れて、水(2x5mL)、塩水(5mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.4g,1.046mmol,56.3%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 2.18分[C].MS(E-)m/z:283(M-Boc).
tert-ブチル 4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1g,2.61mmol)/酢酸エチル(15mL)の溶液を、窒素でパージした。次いで、パラジウム炭素(0.1g,0.65mmol)を加えて、混合物を、3回N2でパージした。水素ガスを、バルーンを介して混合物に導入した。反応混合物を、室温で5時間攪拌して、懸濁液を、セライトに通して濾過して、濾液を回収して、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、40gシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.7g,69%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.50分[H].MS(E-)m/z:383(M-H).
tert-ブチル 4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.1g,5.46mmol)/DCE(20mL)の溶液に、DCE(20mL)に溶解したNBS(1g,5.46mmol)を、滴下漏斗から0℃で10分かけて滴加した。得られる褐色溶液を室温で20分攪拌した。反応を、亜硫酸ナトリウム溶液(15mL)でクエンチして、揮発性物質を除去した。残留物を、DCM(20mL)に溶解して、水層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、40gシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、15%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8g,71%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 3.0分[C].MS(E-)m/z:363(M-Boc).
ジオキサン(40mL)および水(10mL)中のtert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.8g,1.72mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.72g,3.97mmol)および炭酸セシウム(1.968g,5.18mmol)の溶液を、N2を用いて10分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.194g,0.173mmol)を加えて、混合物を、再度5分間脱気した。得られる反応混合物を、70℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、溶液を水で洗った。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、18%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.6g,2.93mmol,66%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 3.14分[H].MS(E-)m/z:519(M-H).
tert-ブチル 4-(2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g,0.192mmol)/DCM(5mL)の溶液に、TFA(0.2ml)を、室温で加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、固体が反応混合物からゆっくりと沈殿することが観察された。スラリーを濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2X10mL)でトリチュレートして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.05g,55%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.19分[H].MS(E-)m/z:421(M+H).
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
2-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール(0.5g,0.95mmol)/THF(15mL)の溶液に、DIPEA(0.8mL,0.769mol)およびクロロアセチルクロリド(0.15mL,0.269mol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、溶液を、水で洗った。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を合わせて、濃縮して、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.49g,84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.30分[H].MS(E-)m/z:497(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(1g,3.42mmol)/MeOH(5mL)の攪拌溶液に、NaBH4(0.259g,6.85mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を、水(2ml)でクエンチして、混合物を減圧濃縮して、MeOHを除去して、残留物を、酢酸エチル(25ml)で希釈して、水(2x10ml)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(0.6g,2.142mmol,42%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 2.644分[D].MS(E-)m/z:292.0(M-2H).
250ml丸底フラスコ内で1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(0.9g,3.06mmol)およびtert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.04g,3.37mmol)の混合物に、THF(25mL)、次いでリン酸二カリウム水溶液(0.78g,3.67mmol)を加えた。得られる反応混合物を、10分間窒素で脱気して、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.252g,0.30mmol)を加えた。反応混合物を、5分間再度脱気した。得られる反応混合物を、75℃で18時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2x5mL)、塩水(5mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.45g,1.046mmol,33.3%収率)を油状物として得た。LCMS保持時間 2.30分[H].MS(E-)m/z:395(M-H).
tert-ブチル 4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.45g,11.35mmol)/酢酸エチル(15mL)の溶液を、窒素でパージした。次いで、パラジウム炭素(0.18g,1.70mmol)を加えて、混合物を、3回N2でパージした。水素ガスを、バルーンを介して混合物に導入して、反応混合物を、室温で5時間攪拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過して、濾液を回収して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、40gシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g,66%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.1分[H].MS(E-)m/z:397(M-H).
tert-ブチル 4-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.3g,0.75mmol)/DCE(10mL)の溶液に、DCE(10mL)に溶解したNBS(0.13g,0.75mmol)を、滴下漏斗から0℃で10分かけて滴加した。得られる褐色溶液を、室温で20分攪拌した。反応を、亜硫酸ナトリウム溶液(15mL)でクエンチした。揮発物質を、反応混合物から除去して、残留物を、DCM(20mL)に溶解して、水層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、40gシリカカラムを用いるISCOにより精製して、化合物を、15%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を回収して、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.12g,22%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.51分[C].MS(E-)m/z:477(M+H).
ジオキサン(4mL)および水(1mL)中のtert-ブチル 4-(2-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.1g,0.21mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.082g,0.48mmol)および炭酸セシウム(0.20g,0.62mmol)溶液を、N2で10分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.024g,0.021mmol)を加えて、混合物を5分間再度脱気した。得られる反応混合物を、70℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、溶液を水で洗った。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、12gシリカカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、18%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を合わせて、濃縮して、tert-ブチル 4-(2-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.07g,44%収率)を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.47分[H].MS(E-)m/z:533(M-H).
tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.07g,0.131mmol)/DCM(5mL)の溶液に、室温で、TFA(0.2ml)を加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。固体物質が、反応混合物からゆっくりと沈殿することを観察した。スラリーを濃縮して、残留物を、ジエチルエーテル(2X10mL)でトリチュレートして、1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(0.05g,88%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.94分[H].MS(E-)m/z:435(M+H).
1-(2-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(0.05g,0.095mmol)/THF(5mL)の溶液に、DIPEA(0.08mL,0.460mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.015mL,0.184mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、溶液を水で洗った。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物を、50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を合わせて、濃縮して、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.049g,84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.31分[H].MS(E-)m/z:509(M-H).
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(40mg,0.078mmol)/THF(2mL)に、DIPEA(0.027mL,0.157mmol)、次いでジメチルアミン(0.117mL,0.235mmol)を滴加して、反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応生成物を濃縮して、残留物を、分取HPLCで精製して得た。LCMS保持時間 1.855分[H].MS(E-)m/z:520(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl
MS(E-)m/z:296(M-H).
100ml丸底フラスコ中に、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.230g,0.779mmol)およびDCE(3mL)を加えた。NBS(0.132g,0.740mmol)を、DCE(2ml)に溶解して、反応混合物を、滴下漏斗から15分かけて滴加した。反応混合物を、更に15分間攪拌した。反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(5ml)でクエンチした。混合物を、分液漏斗に加えて、層を分離した。有機物質を、水、次いで塩水で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、最小量のDCMに溶かして、0~50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出する24G ISCOカラムに重層した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール(0.050g,17.16%収率)を回収して、白色泡状物として得た。LC保持時間 1.22分[B1].MS(E-)m/z:375(M-H).
250mlの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.400g,0.839mmol)および酢酸エチル(5mL)を加えた。フラスコを、窒素ガスでパージして、Pd/C(0.045g,0.042mmol)を加えた。窒素ガスで3回ポンピング/パージした後に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。フラスコをエバキュエートして、窒素ガスで満たした。懸濁液を、襞付き濾紙を通して濾過して、濾液を濃縮した。これに、4M HCl/ジオキサン(2.098mL,8.39mmol)を加えて、反応容器にフタをして、混合物を、室温で1時間攪拌した。揮発物質を除去して、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl(0.29g,91%収率)を得た。LC保持時間 1.19分[B1].MS(E-)m/z:379(M-H).
4本の30ml耐圧管(各々800mg)に、6-メトキシ-1H-インドール(3.20g,21.74mmol)、Shvo触媒(0.236g,0.217mmol)、炭酸カリウム(0.150g,1.087mmol)およびジエチルアミン(3.18g,43.5mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスでパージして、155℃で12時間加熱した。反応混合物を、窒素ガスストリーム下において濃縮した。得られる残留物を、220G ISCOカラム(セライト上でソリッドローディング)に重層して、これを0~55%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。分画物を濃縮した後に、5-ブロモ-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール(2.65g,70%)を回収して、褐色味を帯びた油状物として得た。LC保持時間=1.07分[B1].MS(E-)m/z:176(M-H).
100mlの丸底フラスコに、3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール(0.150g,0.856mmol)およびDCM(4mL)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、NBS(0.289g,1.626mmol)/DCM(2ml)を、5分かけてピペットから滴加した。0℃で更に5分間攪拌後に、反応を、10%硫酸ナトリウム溶液(2ml)によりクエンチした。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈して、分液漏斗に注ぎ入れて、水(2X50mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗った。有機物質を回収して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。懸濁液を濾過して、濾液を減圧濃縮して、2,5-ジブロモ-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドールを紫がかった固体として得た。LC保持時間 1.11分[B1].MS(E-)m/z:333(M-H).
2ドラム反応バイアルに、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.090,0.180mmol)およびDCM(1ml)を加えて、次いで4M HCl/ジオキサン(0.071mL,0.926mmol)を加えた。反応混合物を、室温で60分間攪拌して、次いで窒素ガスストリーム下において濃縮乾固した。残留物を、DMF(1mL)に溶解して、固体を、0.45ミクロン シリンジフィルターを通して濾過して、粗生成物を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:25分かけて10~50%B、次いで5分間50%Bで保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-トリフルオロ酢酸塩(0.080g,100%収率)を得た。2つの分析用LC/MSインジェクションを使用して、最終純度を決定した。(1)LC保持時間 1.28分[C1].MS(E-)m/z:395(M-H).(2)LC保持時間=1.27分[B1].MS(E-)m/z:395(M-H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール
1-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(20mg,0.050mmol)/THF(3mL)の攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下において、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(7.29mg,0.060mmol)およびDIPEA(0.013mL,0.075mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20ml)で希釈して、氷冷水(2x10ml)で洗った。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、以下の条件を用いて分取LCMSにより精製した:Waters Xbridge C18,19x150mm,5μm;Guard Column:Waters XBridge C18,19x10mm,5μm;移動相A:5:95メタノール:水(10mM NH4OAcを含む);移動相B:95:5メタノール:水(10mM NH4OAcを含む);グラジエント:25分かけて15~65%B、次いで65%Bで10分間保持および5分間100%Bで保持;流量:15ml/min。生成物を含有する分画物を合わせて、Genevac遠心分離エバポレーターを用いて乾燥させて、2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(14mg,0.028mmol,46%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.15-11.19(m,1 H),7.41-7.45(m,1 H),7.24-7.32(m,1 H),7.14-7.20(m,1 H),7.07-7.13(m,1 H),6.99-7.05(m,1 H),3.12-3.18(m,2 H),3.03-3.09(m,3 H),2.91-2.98(m,2H),2.78-2.84(m,3 H),2.64-2.71(m,2 H),2.31-2.37(m,4 H),2.05-2.22(m,1 H),1.62-1.79(m,1 H). LC保持時間 1.424分[E].MS(E-)m/z:486.4(M+H).
2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(6mg,0.013mmol,25%収率)を、3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(20mg,0.050mmol)、2-クロロ-N-メチルアセトアミド(6.44mg,0.060mmol)およびDIPEA(0.013mL,0.075mmol)を用いて実施例400に記述した一般方法に従って製造した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.12-11.24(m,1 H),7.38-7.48(m,1 H),7.25-7.33(m,1 H),7.15-7.24(m,1 H),7.07-7.15(m,1 H),6.96-7.05(m,1 H),6.05-6.54(m,1 H),3.24-3.45(m,2 H),2.88-3.09(m,2 H),2.51-2.78(m,3 H),2.37-2.48(m,2 H),1.94-2.13(m,2 H),1.69-1.81(m,3 H). LC保持時間=1.595分[E].MS(E-)m/z:472.3(M+H).
1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
製造例402A:2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.3g,0.856mmol)/THF(5mL)の溶液に、DIPEA(0.449mL,2.57mmol)および2-クロロアセチルクロリド(0.116g,1.027mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、酢酸エチルに溶解した。溶液を、水で洗い、有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、24gシリカカラムを用いるcombiflashにより精製した。化合物を、50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、分画物を合わせて、濃縮して、2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(0.29g,84%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.10分[H].MS(E-)m/z:427(M+H).
2-クロロ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(0.1g,0.234mmol)/THF(2mL)溶液に、DIPEA(0.123mL,0.703mmol)、次いでジメチルアミン(10.56mg,0.234mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。残留物を、酢酸エチルで希釈して、溶液を水で洗った。有機層を、回収して、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗化合物を得た。粗製物質を、SCPにより精製して、1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(0.021g,20%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.69分[F].MS(E-)m/z:436.2(M+H).
N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘプタ-6-インアミド
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(0.5g,1.321mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、K2CO3(0.183g,1.321mmol)、次いでtert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート(0.296g,1.321mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。アセトニトリルを含有する残留物を、エバポレートして、粗製化合物を得た。粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン:酢酸エチルを用いるcombiflashにより精製して、tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(0.3g,44%)を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.99分[H].MS(E-)m/z:522(M+H).
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタンアミン(0.1g,0.237mmol)/DMF(2mL)の溶液に、ヘプタ-6-イン酸(0.030g,0.237mmol)、次いでHATU(0.090g,0.237mmol)およびDIPEA(0.041mL,0.237mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。DMFを含有する残留物をエバポレートして、粗化合物を得た。粗製物質を、SCPにより精製して、N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘプタ-6-インアミド(0.012g,8%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.79(s,1H),7.72(t,J=5.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.11-6.98(m,3H),6.95(dd,J=8.3, 1.5Hz,1H),3.82(d,J=7.5Hz,6H),3.31(dt,J=14.1,7.0Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),2.98(d,J=11.0Hz,1H),2.73(t,J=2.6Hz,1H),2.37(t,J=6.9Hz,2H),2.17(td,J=7.0,2.5Hz,2H),2.12-1.99(m,4H),1.87-1.76(m,6H),1.71-1.63(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.50-1.36(m,6H). LCMS保持時間 2.18分[F].MS(E-)m/z:530(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール
2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン
製造例413A:tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート(40mg,0.069mmol)/DCM(1mL)の溶液に、TFA(0.5ml,6.49mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。TFAおよびDCMを含有する残留物を、エバポレートして、粗化合物を得た。粗製物質を、SCPにより精製して、2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(0.007g,21%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 11.39(br. s.,1H),8.68(br. s.,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.23-7.07(m,4H),3.83(d,J=3.3Hz,6H),3.81-3.71(m,3H),2.66-2.62(m,6H),2.08(br. s.,3H),1.91(m,6H). LCMS保持時間 1.04分[H].MS(E-)m/z:476(M+H).
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール塩酸塩(40mg,0.088mmol)/DMF(2mL)の溶液に、BOC-SAR-OH(16.64mg,0.088mmol)、TEA(60mg,0.44mmol)、HATU(33.4mg,0.088mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。DMFを含有する残留物を、濃縮して、粗製生成物を得た。粗生成物を、さらに氷冷水で処理して、沈殿した得られる黄色固体を濾過して、乾燥して、tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(45mg,87%収率)を得た。LCMS保持時間 4.08分[H].MS(E-)m/z:588(M-H).
tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(40mg,0.068mmol)/DCM(2mL)の溶液に、HCl(0.2mL,ジオキサン中で4M)を加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間攪拌した。ジオキサンを含有する残留物を、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物質を、SCPにより精製して、1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン(0.0021g,11%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.19-7.08(m,3H),7.03(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),4.56(d,J=12.3Hz,1H),3.93(d,J=13.3Hz,1H),3.83(d,J=3.5Hz,8H),3.80-3.70(m,2H),3.50-3.34(m,1H),3.10(t,J=12.3Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.32(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.64(dd,J=12.3,3.3Hz,1H),1.52(dd,J=12.5,3.8Hz,1H). LCMS保持時間 1.37分[H].MS(E-)m/z:490(M+H).
本発明の化合物の薬理学的性質は、多数の生物学的アッセイにより確認され得る。次の例示的な生物学的アッセイを、本発明の化合物で実施した。
ヒトTLR7、TLR8またはTLR9受容体を過剰発現するHEK-BlueTM-細胞(Invivogen)を、5つのNF-κBおよびAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモーター制御下において、誘発性SEAP(分泌型胚アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を使用するこれら受容体阻害剤のスクリーニングに使用した。すなわち、細胞をGreiner 384ウェルプレート(TLR7については15000細胞/ウェル、TLR8については20,000細胞/ウェルおよびTLR9については25,000細胞/ウェル)に播種し、次いで試験化合物/DMSOで処理して、0.05nM~50μMの最終用量応答濃度範囲を得た。室温で30分間、化合物前処理後、細胞をTLR7リガンド(7.5μM最終濃度のガーディキモド)、TLR8リガンド(15.9μM最終濃度のR848)またはTLR9リガンド(5nM最終濃度のODN2006)で刺激して、SEAP産生を誘発するNF-κBおよびAP-1を活性化させる。37℃、5%CO2で22時間インキュベーション後、SEAPレベルを、SEAPの検出を可能とする細胞培養培地であるHEK-BlueTM検出試薬(Invivogen)を製造者の仕様に従い添加して、決定する。パーセント阻害は、アゴニストに加えてDMSO単独で処理したウェルに存在するHEK-Blueシグナルの%減少を、既知阻害剤で処理したウェルと比較することにより決定される。
成熟雄C57BL/6マウスを本実験に使用した。マウス(7~10/群)を、体重に基づき異なる処置群に無作為化した。各処置群のマウスに、ビヒクルまたは試験化合物を経口投与した。ビヒクルまたは試験化合物経口投与30分後、マウスにTLR7 PDモデルに対してガーディキモドおよびTLR9 PDモデルに対してはCpG-ODNを腹腔内注射によりチャレンジした。ガーディキモド注射90分後およびCpG-ODN注射120分後、マウスをイソフルラン麻酔下に採血し、血漿IL-6レベルを、市販ELISAキット(BD Biosciences,PBL Life Sciences)を使用して推定した。実験の最後に、平均サイトカインデータをプロットし、一元配置ANOVAとダネット検定を実施して、試験化合物処置群対ビヒクル対照群の有意差を計算した。サイトカイン誘発のパーセント阻害を、試験化合物処置群対ビヒクル対照群で計算した。各試験化合物の複数試験のデータを表30に示す。
8~9週齢の雌性C57BL/6マウスを用いて、イミキモド誘導性乾癬に対するTLR7/8/9阻害剤の影響を評価した。マウス(7~10/群)を、体重に基づき異なる処置群に無作為化した。各処置群のマウスに、ビヒクルまたは試験化合物を、6日間、1回/日にて経口投与した。乾癬を、6日間毎日、マウスの毛を剃った背面にイミキモドクリームを塗布して誘導した。疾患の重症度を、皮膚厚、紅斑および鱗屑(scaling)を記録することにより毎日モニタリングした。累積疾患スコアを計算して、このモデルにおける全体の炎症の程度に対する影響を評価した。実験の終了時に、全てのマウスを、CO2窒息により安楽死させて、皮膚試料を組織検査に付した。実験の終了時に、一元配置ANOVAとダネット検定を実施して、試験化合物処置群対ビヒクル対照群の有意差を計算した。イミキモド誘導性乾癬における全体の軽減%を、試験化合物処置群対ビヒクル対照群について計算した。
各試験化合物の複数試験のデータを表31に示す。
12~14週齢のMRL/lprモデルを、抗dsDNA抗体力価および尿中NGAL(好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン)に基づき、スクリーニングし、無作為化した。マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で1日1回、8週間経口処置した。疾患重症度に対する試験化合物の効果を、タンパク尿、尿中NGAL、抗dsDNA Ab力価およびリンパ節腫大を含むエンドポイントの測定により評価した。これらのエンドポイントを、処置開始前と4~8週間処置後とを評価した。実験の最後に、全マウスをCO2窒息により屠殺し、腎臓サンプルを組織学的検査に付した。実験の最後に、一元配置ANOVAとダネット検定を実施して、試験化合物処置群対ビヒクル対照群の有意差を計算した。疾患重症度の減少%を、各パラメーターについての試験化合物処置群対ビヒクル対照群を計算した。累積疾患スコアおよび累積疾患スコアの減少%を、リンパ節腫大を除いた全てのパラメーターにおける平均阻害を考慮して計算し、疾患進行に関する全体的な重症度に対する影響を評価した。各試験化合物での複数試験のデータを表32に示す。
Claims (11)
- 式(I)
[式中:
R1は、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3は:
(a)-L1-A;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3シアノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(C1-3アルキル)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CRxRx)0-3NRxRy、-(CRxRx)0-3NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-CH2CH(OH)CH2NRxRy、-(CRxRx)1-2NHC(O)(CRxRx)1-4C≡CH、-C(O)H、-C(O)(C1-6アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(CH2)0-2O(C1-4アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxNRxS(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-3NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-2NRy(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(C1-2アルキル))、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx、-C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx、-C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(C1-3シアノアルキル)、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH))、-(CRxRx)1-2C(O)NRyRy、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3フルオロアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-4ヒドロキシアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRy(C1-3シアノアルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(C1-4アルキル)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx、-(CH2)0-2S(O)2(C1-4アルキル)、-(CH2)0-2S(O)2(C1-3フルオロアルキル)、-(CH2)0-2S(O)2NRxRx、-C(O)C(O)OH、-C(O)C(O)NRyRyまたは-C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRyであり;
L1は、結合、-(CRxRx)1-2-、-(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)1-2O-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)0-2-、-C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-、-(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-、-(CRxRx)0-2C(O)N(C1-2ヒドロキシアルキル)(CRxRx)1-2-、-C(O)(CRxRx)0-1O-、-C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-、-C(O)CRx(NH2)CRxRx-、-C(O)C(O)(CRxRx)0-2-、-C(O)NRx(CRxRx)1-2-または-S(O)2-であり;
Aは、2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタニル、4-オキサスピロ[2.5]オクタニル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピラニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2は、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raは:
(a)H、F、Cl、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)0-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NRyRy、-(CRxRx)1-3C(O)NRyRy、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-NRxC(O)(C1-4アルキル)、-(CRxRx)0-3C(O)OH、-C(O)(C1-5アルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRyRy、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1、-NRxA1または-C(O)NRxA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチル-フェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各Rbは、独立して、F、-CH3、-CF3または-OCH3であり;
各Rxは、独立して、Hまたは-CH3であり;
各Ryは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
Rzは、H、C1-2アルキルまたはC1-2フルオロアルキルであり;
各R4は、独立して、Fまたは-OHであるか;あるいは、同一炭素原子に結合している2つのR4は=Oを形成しており;
R5は、F、Cl、-CN、C1-2アルキル、C1-2フルオロアルキルまたは-OCH3であり;
mは、0、1、2、3または4であり;および
nは、0、1または2である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない]
の化合物またはその塩。 - R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシ-フルオロアルキル、-CRz=CH2、C3-6シクロアルキル、-CH2(C3-6シクロアルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-A、ここで該-L 1 -Aは、所望により-C(O)(テトラヒドロフラニル)、-C(O)(テトラヒドロピラニル)、-C(O)(ピペリジニル)および-C(O)(エトキシピペリジニルから選択されていてもよい;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CRxRx)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3、-(CH2)1-3NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-2NHC(O)(CH2)1-4C≡CH、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)(C1-3クロロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-3アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-3アルキル)、-C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRx(C1-3シアノアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2O(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5ヒドロキシ-フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)(CH2)1-3NRxRx、-C(O)(CH2)1-3NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3シアノアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-3アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)(C1-3シアノアルキル)または-C(O)(CH2)1-3NRxC(O)(C1-3アルキル)であり;
L1が、結合、-CRxRx-、-CRxRxC(O)-、-(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-、-CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-、-C(O)(CRxRx)0-3-、-C(O)CRxRxNRx-、-C(O)CRxRxO-または-C(O)NRx(CRxRx)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CRxRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4O(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3S(C1-3アルキル)、-(CRxRx)1-3NHC(O)O(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3NH2、-(CRxRx)1-3NRx(C1-4アルキル)、-O(C1-3フルオロアルキル)、-S(O)2NRxRx、-O(CRxRx)1-3NRxRx、-NHS(O)2(C1-3アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-(CRxRx)1-3C(O)OH、-(CRxRx)1-3C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-3シアノアルキル)、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル)であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から独立して選択された0~2つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;または、同一炭素原子に結合している2つのR4が=Oを形成しており;
R5が、F、-CH3または-OCH3であり;
Rbが、-CH3であり;
各々Rxが、独立して、Hまたは-CH3であり;
mが、0、1または2であり;および
nが、0または1である;
但し、R1が-CH3である場合、R3は-CH2CH2NH(CH3)ではない、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、H、Cl、-CN、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-A、ここで該-L 1 -Aは、所望により-C(O)(テトラヒドロフラニル)または-C(O)(エトキシピペリジニルであってもよい;または
(b)H、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NRxRx、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-(CH2)1-2NHC(O)(CH2)1-4C≡CH、-S(O)2NRxRx、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)(C1-3ヒドロキシアルキル)、-C(O)(C1-2クロロアルキル)、-C(O)(C1-3フルオロアルキル)、-C(O)CH2O(C1-3アルキル)、-C(O)CH2S(O)2(C1-2アルキル)、-C(O)CRxRxOC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)NRxCH2CN、-C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)NRxCH2C(O)NH2、-C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(C1-2アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NRxC(Rx)3、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRxCH2CN、-C(O)CH2NRxCH2C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRxRx、-C(O)CH2NRx(C1-2アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OH、-C(O)CH2NRx(C1-2フルオロアルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2NRxCH2CH2C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)CH2NRx(CH(CH2OH)(C1-4アルキル))、-C(O)CH2NRx(C1-4ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NRx(C1-6ヒドロキシアルキル)、-C(O)CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRxRx、-C(O)CH2CH2CH2NRx(C1-3アルキル)、-C(O)CH2CH(CH3)NRxRx、-C(O)CH2CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CN、-CH2C(O)NRxCH2C(O)NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3ヒドロキシアルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRxCH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-3アルキル)、-CH2C(O)NRxCH2CH2CH2NRxRx、-CH2C(O)NRx(C1-5アルキル)、-C(O)CH2NRxC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NRxC(O)(C1-2アルキル)であり;
L1が、結合、-CHRx-、-CHRxC(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NRx-、-C(O)CH2O-または-C(O)NRx(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、C3-6シクロアルキル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は、-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;および
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-5ヒドロキシアルキル、-(CH2)1-4OCH3、-(CRxRx)1-3SCH3、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CHRxCH2NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-OCF3、-S(O)2NRxRx、-OCH2CH2CH2NRxRx、-NHS(O)2(C1-2アルキル)、-NRxRx、-NRx(C1-4アルキル)、-CH2CH2CH2C(O)OH、-CH2C(O)NH(C1-3アルキル)、-C(O)OH、-C(O)(C1-3アルキル)、-C(O)CH2N(C1-3アルキル)2、-C(O)O(C1-3アルキル)、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NRx(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-3アルキル)2、-C(O)NHCH2C(O)NRxRxまたは-C(O)NHCH2CH2NHC(O)(C1-3アルキル);
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、ここで各々シクロアルキルは、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-2フルオロアルキルおよび-C(O)O(C1-3アルキル)から選択される0~1つの置換基で置換されているか;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、この各々は、-OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-C(O)(C1-2アルキル)、-C(O)O(C1-3アルキル)、-NRxRx、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されている、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、H、Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)OH、-CH2(シクロプロピル)またはテトラヒドロピラニルであり;
R3が:
(a)-L1-A;または
(b)H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-CH(CH3)CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHC(O)(CH2)4C≡CH、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CH2CF3、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CN、-C(O)CH2NHCH2C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2NHCH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CF3、-C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH3、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3)、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH(CH3)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NHC(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2C(O)NHCH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CN、-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3または-CH2CH2NHC(O)CH2CH2CH2CH2C≡CHであり;
L1が、結合、-CHRx-、-CH2C(O)-、-(CH2)2NRx(CH2)0-1-、-CH2C(O)NRx(CH2)0-4-、-C(O)(CH2)0-3-、-C(O)CH2NH-、-C(O)CH2O-または-C(O)NH(CH2)1-2-であり;
Aが、アダマンタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アゼパニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジアゼパニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフタレニル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルから選択される環であり、これら各々は、-L2-Raおよび0~4つのRbで置換されており;
L2が、結合であるか、または-CHRx-であり;
Raが:
(a)H、-CN、-OH、C1-6アルキル、-CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2C(O)OH、-OCF3、-OCH2CH2CH2N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-NH(CH2CH(CH3)2)、-S(O)2NH2、-NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CN、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)N(C1-2アルキル)2、-C(O)N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)NH2または-C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3であり;
(b)C3-6シクロアルキルまたは-C(O)NH(C3-6シクロアルキル)であり、この各々シクロアルキルは、-OH、-CH3、-CH2OH、-CF3および-C(O)OCH2CH3から選択された0~1つの置換基で置換されており;または
(c)A1、-CH2A1、-C(O)A1または-C(O)NHA1であり、ここでA1は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルであり、これら各々は、-OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-N(CH3)2、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、-CH2(ブロモフェニル)および-CH2CH2(ピロリジニル)から独立して選択される0~3つの置換基で置換されており;および
各々R4が、独立して、Fまたは-OHであるか;または同一炭素原子に結合した2つのR4が=Oを形成している、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3が、-L1-Aである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R3が、H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2N(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH2CH2CH2NH(CH3)、-CH(CH3)CH2N(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CH2CF3、-C(O)CH2OCH(CH3)2、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)CH2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH3、-C(O)CH2NHCH2CN、-C(O)CH2NHCH2C(O)CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH3、-C(O)CH2NHCH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CF3、-C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH3、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)OH、-C(O)CH2NH(CH2OH)(CH2CH2CH2CH3)、-C(O)CH2NH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2NH(CH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH、-C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH(CH3)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)NH2、-C(O)CH2CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CN、-CH2C(O)NHCH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)CH3、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2OH、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(O)NHCH(CH3)(CH2CH3)、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2CH2CNまたは-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH3;
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(1);5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール二塩酸塩(2);5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(3);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(4);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール(5);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(6);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(7);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-フェニルピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(8);5-(1'-ベンジル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(9);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(10);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(11);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)エタン-1-オン(12);エチル 3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(13);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン(14);5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)キノリン(15);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(16);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(17);2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)キノリン(18);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルナフタレン-1-アミン(19);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(20);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(21);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1',2',2',6',6'-ペンタメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(22);5-(1'-シクロプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(23);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-エチル-[1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(24);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-アミン(25);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(26);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(27);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(28);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(29);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(30);6-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)イソキノリン(31);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)キノリン(32);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(33);5-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(34);2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)キノリン(35);8-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)キノリン(36);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン(37);3-(4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(38);5-(1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(39);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(40);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール(41);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(42);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール(43);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-エチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(44);5-(1-((1-ベンジルピロリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(45);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(4-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(46);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(47);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(2',2',6',6'-テトラメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(48);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(49);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(50);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(2-メチルブチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(51);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロパン-1,2-ジオール(52);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3-(メチルチオ)プロピル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(53);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-(2-エチルブチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(54);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-ペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(55);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ブタン-2-オール(56);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-(5-メトキシペンチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(57);5-(1'-(シクロヘキシルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(58);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(59);エチル 2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(60);5-(1'-シクロブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(61);5-(1'-シクロペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(62);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-プロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(63);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(チオフェン-2-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(64);5-(1'-(シクロペンチルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(65);5-(1'-(sec-ブチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(66);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3-メチルシクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(67);5-(1'-シクロヘキシル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(68);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(69);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ブタン酸(70);5-(1'-(sec-ブチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(71);2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)チアゾール(72);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(73);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,4'-ビピペ
リジン]-4-イル)-1H-インドール(74);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-ネオペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(75);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-(フラン-2-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(76);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(77);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(78);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(3-メチルシクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(79);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(4-メチルシクロヘキシル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(80);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1''-メチル-[1,4':1',4''-ターピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(81);5-(1'-ブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(82);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1'-(オキセタン-3-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(83);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)シクロヘキサン-1-オール(84);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソブチルピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(85);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-イソブチル-N-メチルシクロヘキサン-1-アミン(89);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-イソブチルシクロヘキサン-1-アミン(90);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-メチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(91);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソプロピルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(92);5-(1-(1-シクロペンチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(93);5-(1-(1-(シクロプロピルメチル)アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(94);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-イソブチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(95);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(1-(オキセタン-3-イル)アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(96);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(1-エチルアゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(97);tert-ブチル(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバメート(99);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-アミン(100);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピペリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(101);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルプロパン-1-アミン(102);5-(1-(アゼパン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(103);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(104);3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン(105);5-([1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール(106);(S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(107);(R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-5-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(108);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N-メチルオキセタン-3-アミン(109);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N,2-ジメチルプロパン-1-アミン(110);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-エチル-N-メチルエタン-1-アミン(111);N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(112);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタン-1-オン(113);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(114);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3,6-ジメチル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(115);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(エチルアミノ)エタノントリフルオロ酢酸(116);2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(117);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル-ジ-トリフルオロ酢酸(118);2-(3,4-2-(4-(3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(119);3-クロロ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(120);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-プロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(121);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(122);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(123);5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(124);5-(1'-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(125);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール(126);エチル 5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート(127);5-(1'-((1H-インドール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(128);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(129);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール(130);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(131);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-エチル-1H-インドール(132);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(133);5-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)オキサゾール(134);2-(1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)エチル)オキサゾール(135);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(136);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(137);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)メチル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(138);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((3-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(139);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(140);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(141);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-(チオフェン-3-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(142);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((5-フェニルフラン-2-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(143);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-エチル-1H-インドール(144);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)ブタン-1,4-ジオール(145);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-(フラン-3-イルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(146);5-(1'-ベンジル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル
)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(147);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-エチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(149);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(150);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(151);5-(1'-シクロペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール(152);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-((2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(153);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(155);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エタン-1-オン(157);2-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(158);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エタン-1-オン(159);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(160);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトニトリル(161);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(162);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ)エタン-1-オン(163);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)エタン-1-オン(164);2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(165);2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(166);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(167);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(168);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(169);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)エタン-1-オン(170);2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(171);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(172);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(173);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシヘキサン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(174);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート(175);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボン酸(176);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エタノン(177);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(178および179);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(180);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン(181);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(182);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン(183);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル(ピペリジン-3-イル)メタノン(184);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(185);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン(186);(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)(4-メチルピペリジン-4-イル)メタノン(187);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン ジ-トリフルオロ酢酸(188);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(189);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(190);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(191);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(192);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(193);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩(194);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(195);5-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール二塩酸塩(197);5-(1'-(シクロプロピルメチル)-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(198);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(199);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(200);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-1H-インドール(201);5-(1'-シクロペンチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(202);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルアセトアミド,TFA(203);3-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド(204);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(205);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール ジ-トリフルオロ酢酸(206);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メチル-1H-インドール-ジ-トリフルオロ酢酸(207);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-フルオロ-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン(208);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(209);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エタン-1-オン(210);2-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(211);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エタン-1-オン(212);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(213);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトニトリル(214);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(215);2-((3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インド
ール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(216);2-(((3s,5s,7s)-アダマンタン-1-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(217);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(((1r,3s,5R,7S)-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ)エタン-1-オン(218);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)エタン-1-オン(219);2-((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(220);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エタン-1-オン(221);2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(222);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(223);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(224);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(225);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(226);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)エタン-1-オン(227);2-((2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトアミド(228);2-(4-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(229);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)アミノ)エタン-1-オン(230);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(231);2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(232);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(233);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(234);(S)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(235);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)エタン-1-オン(236);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシブチル)アミノ)エタン-1-オン(237);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(238);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(239);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(240);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(241);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オン(242);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(243);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(244);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(245);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エタン-1-オン(246);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(247および248);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(249および250);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)エタン-1-オン(251);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ヘキサ-5-インアミド(252);(S)-3-アミノ-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(253);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(254および255);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(256);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタン-1-オン(257);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(258);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(259);N-(3-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(260);2-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)チアゾール(261);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(262);5-(1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(263);3-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(264);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-(2-エチルブチル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(265);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(266);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-((4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(267);5-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(268);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(269);4-((4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルアニリン(270);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-5-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(271);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(272);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド(273);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(274);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(275);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(276);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド(277);(S)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-イ
ンドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(278);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(279);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド(280および281);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(282および283);(S)-2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(284);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド(285);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(286);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(287);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(288);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(289);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(290);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(291);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(292);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(293);(S)-2-(3-(4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(294);(S)-N-(2-アセトアミドエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(295);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(296);(S)-N-(シアノメチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(297);(S)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(298):1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(299);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3S)-3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(300);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((S)-3-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(301);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-イソプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(302);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(303);(R)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N-イソプロピル-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(304);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(305);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(306);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(307);(R)-N-(シアノメチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(308);(R)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(309);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3R)-3-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(310);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3R)-3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(311);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(312);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン(313);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(314);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オン(315);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-3-オール 2,2,2-トリフルオロアセテート(317および318);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(319および320);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール(321、322、323および324);5-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール(325);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-2-オン(326);3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール(328);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(329);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(330);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-1-オン(331);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-インドール-3-イル)エタン-1-オン(332);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド(333);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エタン-1-オン(334);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(335);(S)-1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(336);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン(337);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)エタン-1-オン(338);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オン(339
);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(340);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1-オン(341);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピラジン-2-イル)エタン-1-オン(342);N-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル)アセトアミド(343);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(1H-ピロール-1-イル)プロパン-1-オン(344);1-(4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(345);4-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブタンアミド(346);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルスルホニル)エタン-1-オン(347);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(348);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イルオキシ)エタン-1-オン(349);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オン(350);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オン(351);(S)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(352);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン(353);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(354);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(355);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-エチルピペリジン-1-カルボキサミド(356);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-フェネチルピペリジン-1-カルボキサミド(357);4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド(358);1-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(359);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(360);1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(361);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(362);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(363);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(364);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルアセトアミド(365);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(366);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアセトアミド(367);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(368);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキサミド(369);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)アセトアミド(370);(R)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(371);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-エチルアセトアミド(372);(R)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(373);(S)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(374);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アセトアミド(375);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アセトアミド(376);N-(sec-ブチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(377);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(ペンタン-3-イル)アセトアミド(378);N-(2-アセトアミドエチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(379);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アセトアミド(380);N-(シアノメチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(381);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アセトアミド(382);N-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(383);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェネチル)アセトアミド(384);N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(385);2-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)エタン-1-スルホン酸(386);N-(5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド(387);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)アセトアミド(388);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール(389);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(391および392);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(393);(R)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-メチルブタン-2-イル)アミノ)エタン-1-オン(394);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(395);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール,HCl(396);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-
イル)-1H-インドール(397);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(398);1-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(399);2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(400);2-(4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド(401);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン(402);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(404);(R)-2-((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)-1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(405);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((3-ヒドロキシブチル)アミノ)エタン-1-オン(406);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(407);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エタン-1-オン(408);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(409);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタン-1-オン(410);N-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘプタ-6-インアミド(411);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソプロピル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール(412);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン(413);1-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン(414);2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(415);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(416);2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(1'-イソブチル-[1,3'-ビピペリジン]-4-イル)-3-メチル-1H-インドール(417);1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミド(418、420および421);および1-(2-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N,N-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(419)から選択される、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 請求項1~7いずれか一項記載の化合物またはその塩;および医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1~7いずれか一項記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための、請求項8または9記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)およびシューグレン症候群から選択される、請求項10記載の医薬組成物。
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