JP2014524898A - Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＧＰＲ−１１９のモジュレータとしての式（Ａ）および（Ｂ）の新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたＧＰＲ−１１９媒介疾患または障害の処置、予防および／または改善の方法に関する。

Description

本出願は、２０１１年６月９日出願のインド仮特許出願第１９５８／ＣＨＥ／２０１１号、２０１１年７月１１日出願のインド仮特許出願第２３５２／ＣＨＥ／２０１１号、２０１１年１０月７日出願のインド仮特許出願第３４６２／ＣＨＥ／２０１１号、２０１１年１０月７日出願のインド仮特許出願第３４６３／ＣＨＥ／２０１１号、２０１２年１月９日出願のインド仮特許出願第８２／ＣＨＥ／２０１２号、ならびに２０１１年１０月４日出願の米国仮特許出願第６１／５４３１５２号および２０１１年１０月４日出願の米国仮特許出願第６１／５４３１５７号の利益を主張し、これらはそれぞれ参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＧＰＲ−１１９のモジュレータとしての式（Ａ）および（Ｂ）の新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたＧＰＲ−１１９媒介疾患または障害の処置、予防および／または改善の方法に関する。
一般的な代謝障害、具体的には肥満および糖尿病は、先進国において最も一般的な人間の健康問題である。先進国においては、人口の約３分の１が、少なくとも２０％体重過多であると推定される。米国においては、肥満の人々のパーセンテージは、１９７０年代の終わりの２５％から、１９９０年代の初めの３３％まで増加した。肥満は、カロリー摂取とエネルギー消費との間の不均衡の結果であるＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）の最も重要な危険因子の１つであり、実験動物および人間におけるインスリン耐性および糖尿病に極めて関連している。
肥満は、過剰の体脂肪が、健康に悪影響を及ぼし得る程に蓄積し、寿命の短縮および／または健康問題の増加をもたらす病状である。体重および身長を比較した測定値であるボディマス指数（ＢＭＩ）は、ＢＭＩが２５から３０ｋｇ／ｍ２の間である場合は、その人を体重過多（プレ肥満（ｐｒｅ−ｏｂｅｓｅ））として、またＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２を超える場合は肥満として定義する。（Ｈａｓｌａｍ ＤＷ， Ｊａｍｅｓ ＷＰ （２００５）， “Ｏｂｅｓｉｔｙ”， Ｌａｎｃｅｔ ３６６ （９４９２）： １１９７−２０９； Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ − Ｏｂｅｓｉｔｙ ｐｇ ６ ＆ ９， ２０００を参照されたい）。肥満は、様々な疾患、特に心臓疾患、２型糖尿病、睡眠中の呼吸困難、ある特定の種類の癌、および骨関節炎の可能性を増加させる。肥満は、最も一般的には、過剰の食物エネルギー摂取、身体的活動の不足、および遺伝的感受性の組合せにより引き起こされるが、いくつかの原因は、主に遺伝子、内分泌系疾患、薬物、または精神病により引き起こされる。一部の肥満の人々は、食物摂取が少ないにもかかわらず代謝速度が遅いことにより体重が増えるという見解を裏付ける証拠は限られており、平均的に、肥満の人々は、増加した体重を維持するために必要なエネルギーに起因して、痩せた人々よりも多くのエネルギー消費を有する（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｏｂｅｓｉｔｙ）。
ダイエットおよび肉体的運動は、肥満に対する処置の中心である。さらに、脂肪および糖分が高いもの等のエネルギー密度の高い食品の消費を削減することにより、および食物繊維の摂取を増加させることにより、ダイエットの質を改良することが重要である。これを補助するために、または失敗した場合に、食欲を減退させる、または脂肪吸収を阻害するために抗肥満薬を摂取することができる。重症の場合には、手術を行うか、または胃内バルーンを設置して、胃の容積および／または腸の長さを低減し、より早期の飽満感および食物からの栄養物吸収能力の低減をもたらす。
肥満は、世界における主要な予防可能な死亡原因であり、成人および小児の有病率が増加しており、当局はこれを、２１世紀の最も深刻な公衆衛生問題の１つと見ている（Ｂａｒｎｅｓｓ ＬＡ ｅｔ．ａｌ．， “Ｏｂｅｓｉｔｙ： ｇｅｎｅｔｉｃ， ｍｏｌｅｃｕｌａｒ， ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｓｐｅｃｔｓ”． Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． Ａ １４３Ａ （２４）： ３０１６−３４， ２００７を参照されたい）。肥満は、歴史のある時代には、富と繁栄の象徴として広く認識されていたが、現代世界の多くにおいて（特に西洋諸国において）は恥ずかしいこととされており、低所得および中間所得層の人々が肥満に罹患している。
肥満はまた、循環器疾患を発症するリスクを著しく増加させる。冠不全、アテローム性疾患、および心不全は、肥満により誘発される循環器合併症の中心である。人口の全てが理想的な体重を有する場合、冠不全のリスクは２５％減少し、心不全および脳血管発作のリスクは３５％減少すると推定されている。冠動脈疾患の発生率は、３０％体重過多の５０歳未満の対象において２倍となる。
糖尿病は、世界における早期の病気および死亡の主要な原因の１つである。発展途上国では、前記疾患に罹患している膨大な人口、特に低所得および中間所得層の人々が見られる。その理由は、患者に利用可能な十分な診断および処置の不足である。これは、２０１０年における糖尿病に起因する死亡の数に反映されるが、これは２００７年の推定値から５．５％の増加を示している。しかしながら、２型糖尿行の８０％は、食生活の変更、身体的活動の増加、および生活環境の改良により予防され得る。ただし、効果的な予防およびコントロールプログラムがなければ、糖尿病の発生率は世界的に上昇し続ける可能性がある。
現在、世界の成人人口の６．４％に相当する２億８５００万の人々が、糖尿病と共に生活していると推定されている。この数は、２０３０年までに、成人人口の７．８％に相当する４億３８００万に増加すると予測される。現在糖尿病に罹患している最大の年齢層は、４０〜５９歳の間である。２０３０年までに、この「記録」は、６０〜７９歳の年齢層に移行し、１億９６００万症例に達すると予測される。インドは、推定５０８０万人の人々が糖尿病と共に生活している世界最大の糖尿病人口を有し、次いで中国が４３２０万人の糖尿病人口を有する。対応されない限り、糖尿病および他のＮＣＤによる死亡率および疾病の負担は増加し続けるだろう。ＷＨＯは、これらの健康問題により引き起こされる世界的な死亡が今後１０年で１７％増加し、低所得および中間所得層の国々、主にアフリカ（２７％）および地中海東岸（２５％）領域において最も増加するものと見積もっている（ＩＤＦ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｔｌａｓ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい）。
糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、または産生されるインスリンを身体が効果的に使用できない場合に生じる慢性疾患である。高血糖症、または血糖値上昇は、制御されていない糖尿病の一般的な影響であり、経時的に身体の系の多くに対し深刻な損傷をもたらす。糖尿病は、腎臓疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関与する。糖尿病は、毎年世界中の全ての死亡の約５％をもたらしており、今後１０年で５０％超増加する可能性がある。したがって、製薬産業は、抗高血糖薬のための、厳密な新しい指標を満足するより有望な分子標的の特性決定を模索している。
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても知られる１型糖尿病は、インスリン産生膵ベータ細胞の自己免疫性破壊により引き起こされ、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。１型糖尿病は、通常、小児期または若年成人期に始まり、突然の高血糖症状（高血糖症）を発現する。
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病は、血糖値を適正に制御する能力の不足により発現する。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌における欠陥、またはインスリン耐性を特徴とし得る。ＮＩＤＤＭは、肥満、体を動かすことのない生活習慣、喫煙、およびある特定の薬物等のＮＩＤＤＭに寄与する他の環境因子に対する遺伝的感受性等の様々な理由により引き起こされる、遺伝的に異質な疾患である。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌および感受性の両方における欠陥からもたらされる慢性疾患である。ＮＩＤＤＭ患者において、膵β細胞機能を徐々に喪失することが、持続する高血糖症および低い成果に関連する疾患進行の特徴的側面である。正常血糖を促進するための戦略は、この効果を媒介することが示されているＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、例えばグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体の標的化による、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）の向上に集中している。ＮＩＤＤＭの臨床治療において、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン（ＴＺＤ）、およびスルホニル尿素（ＳＵ）誘導体（ＳＵ）が、血糖降下薬として広く使用されるが、これらの化合物の副作用は、低血糖発作、体重増加、胃腸問題、および治療反応性の喪失を含む。
糖尿病の処置のための主要な標的としてのＧＬＰ−１受容体と共に、ＧＰＲ１１９作動薬もまた糖尿病の処置のための主要な標的として認識されており、最近Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２３９ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１０年、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）において議論された。
さらなるグルカゴン様ペプチド１受容体作動薬が、２型糖尿病において、体重の減少を用いた現行の治療に勝る有望な治療的有用性を示しているが、これらの注射製剤（Ｂｙｅｔｔａとして市販されているＥｘｅｎａｔｉｄｅ）は、患者コンプライアンスを欠いており、それによりその使用が制限されている。Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ（Ｖｉｃｔｏｚａ）、ＡｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅおよびＴａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ等の他のグルカゴン様ペプチド１受容体作動薬もまた注射製剤である。
ＧＰＲ１１９作動薬は、経口経路により、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬と同様に、２型糖尿病において体重減少と共に血糖制御を達成する可能性を有する。したがって、経口ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病の薬物治療の好ましい選択であることが分かる。
主に人間の膵臓および胃腸管に発現するクラスＡ（ロドプシン様）Ｇタンパク質結合受容体であるＧＰＲ１１９は、ＮＩＤＤＭ用薬物標的として著しい関心の的となった。ＧＰＲ１１９の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積を増加させ、グルコース依存性インスリン分泌の向上ならびに内分泌ホルモンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド）のレベルの増加をもたらす （Ｏｖｅｒｔｏｎ Ｈ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ， ２００６， ３， １６７−１７５）。げっ歯類モデルにおいて、経口的に利用可能なＧＰＲ１１９特異的作動薬は、体重の減少と同時に血糖値を減衰させることが示されている （Ｓｈａｈ Ｕ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ． ２００９ Ｊｕｌ；１２（４）：５１９−３２を参照されたい）。
２型糖尿病および肥満の様々な動物モデルにおいて、経口的に利用可能で有効な選択的合成ＧＰＲ１１９作動薬は、ｉ）低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、ｉｉ）糖尿病の進行を抑制し、ｉｉｉ）食物摂取および体重を低減する。
ＧＰＲ１１９は、Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎらにより、ヒトゲノムに対して近い１次配列を有さないクラス１（ロドプシン型）オーファンＧタンパク質結合受容体として最初に説明された（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ Ｒ， ｅｔ．ａｌ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２００３； ５５４：３８１−３８８を参照されたい）。ＧＰＲ１１９は、独立に、ＳＮＯＲＦ２５（Ｂｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ６，２２１，６６０、ＵＳ６，４６８，７５６を参照されたい）、ＲＵＰ３（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２００４／０６５３８０号）、ＧＰＣＲ２（Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２００２； ５２０：９７−１０１ ２００２）、１９ＡＪ（Ｄａｖｅｙ ｅｔ．ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００４；８：１６５−１７０．２００４を参照されたい）、ＯＳＧＰＲ１１６（ＵＳ７，０８３，９３３を参照されたい）、およびグルコース依存性インスリン分泌促進受容体（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， Ｋｅｙｓｔｏｎｅ， Ｃｏｌｏｒａｄｏ， ＵＳＡ， ２００７年１月１４〜１９日、要約１１７および要約２３０）を含む様々な同義語の下で研究および説明されている。
魅力的な標的としてのＧＰＲ１１９の初期の兆候は、自然発生的脂質シグナル伝達剤オレオイルエタノールアミドが、ラットにおいて食物摂取および体重増加を低減することができ、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ＧＰＲ１１９を介してその効果を発揮することができることを発見した（ＯＳＩ）Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ社のＨｉｌａｒｙ Ｏｖｅｒｔｏｎらの教示により確立された。ＧＰＲ１１９の謎めいた／未知の機能が、主にヒトおよびマウスの膵臓および消化管、ならびにげっ歯類の脳において発見され、解明された。
ＧＰＲ１１９作動薬がＧＬＰ−１の放出を刺激することの実証は、ＧＬＰ−１が、動物モデルおよび人間対象の両方において、カロリー摂取の低減および体重の減少をもたらす現象である胃の鈍化をもたらし満腹感を増加させることが知られているため、体重に対する効果を有するこれらの薬剤の信憑性をさらに高めている（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ；４４０：２６９−２７９， ２００２；Ｚａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００２； Ｌａｎｃｅｔ．； ３５９：８２４−８３０． ２００２およびＮｉｅｌｓｅｎ ＬＬ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ． １０，７０３−７１０， ２００５）。おそらくはそのＧＬＰ−１分泌に対する効果の結果、選択的小分子ＧＰＲ１１９作動薬は、ラットへの急な投薬後に、胃内容排出を阻害して食物摂取を抑制し、薬物誘因性倦怠感または条件付け味覚嫌悪の兆候を示さない（Ｆｙｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５５ Ｓｕｐｐｌ １：３４６−Ｐ， ２００６； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ；５６ Ｓｕｐｐｌ １：５３２−Ｐ， ２００７；Ｏｖｅｒｔｏｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ． ３，１６７−１７５， ２００６）。ＧＰＲ１１９作動薬の食欲減退作用は、肥満のげっ歯類モデルにおいて準慢性的に投与された場合、体重増加、脂肪体質量および血漿レプチン／トリグリセリドレベルの低減をもたらす（Ｆｙｆｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ５５ Ｓｕｐｐｌ １：３４６−Ｐ， ２００６；Ｄｉａｂｅｔｅｓ ；５６ Ｓｕｐｐｌ １：５３２−Ｐ， ２００７；Ｏｖｅｒｔｏｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ． ３，１６７−１７５， ２００６）。ＧＰＲ１１９欠損マウスモデルにおける食物摂取および体重の影響に関する有効な選択的作動薬の試験は、これまで報告されていない。
ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含むいくつかの哺乳動物種において同定されているＧＰＲ１１９のアイソフォームに関して示唆する証拠がある。例えば、Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．； ５５４：３８１−３８８ ，２００３；ＵＳ６，２２１，６６０；ＵＳ６，４６８，７５６およびＥＰ１３３８６５１−Ａ１を参照されたい。
したがって、主として、ＧＰＲ１１９作動薬が低血糖症をもたらさずに血糖を低減し、糖尿病の進行を抑制し、最も重要なことには食物摂取および体重の低減を補助することができるため、ＧＰＲ１１９は、臨床的観点から魅力的な標的である。
より最近では、Ｕｎｍｅｓｈ ｓｈａｈ ｅｔ． ａｌ．， Ｃｈａｐｔｅｒ−１６ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ＆ Ｈａｒｍｏｎｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ８４．， ｐｇ ４１５−４４８ （２０１０）およびＣｈａｐｔｅｒ−７．Ａｎｎｕａｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４４ ｐｇ １４９−１７０ （２００９）は、ＧＲＰ１１９に関する追加的な洞察を与えている。
これらの出願人の一部に属する特許文献は、以下の特許および／または特許出願を含む： 国際公開第２０１１００５９２９Ａ１号、国際公開第２００９１２６２４５Ａ１号、国際公開第２００８００５５７６Ａ１号、国際公開第２００８００５５６９Ａ２号、国際公開第２００７１２０７０２Ａ２号、国際公開第２００７１２０６８９Ａ２号、国際公開第２００７０３５３５５Ａ２号、国際公開第０６１２７５９５Ａ１号、国際公開第０６０８３４９１Ａ２号、国際公開第０６０７６４５５Ａ２号、国際公開第２００６ ０７６２４３Ａ１号、国際公開第０５１２１１２１Ａ２号、国際公開第０５００７６５８Ａ２号、国際公開第０５００７６４７Ａ１号、国際公開第０４０７６４１３Ａ２号、国際公開第２００４０６５３８０号、国際公開第２０１０００９１８３Ａ１号、国際公開第２００９０１２２７７Ａ１号、国際公開第２００８１３７４３６Ａ１号、国際公開第２００８ １３７４３５Ａ１号、国際公開第２０１１０４１１５４Ａ１号、国際公開第２０１０００８７３９Ａ２号、国際公開第２００９０１４９１０Ａ２号、国際公開第２００９ １２３９９２Ａ１号、国際公開第２００８０８３２３８Ａ２号、国際公開第２０１０１０３３３５Ａ１号、国際公開第２０１０１０３３３４Ａ１号、国際公開第２０１０ １０３３３３Ａ１号、国際公開第２０１０００４３４８Ａ１号、国際公開第２０１０００４３４７Ａ１号、国際公開第２０１０００１１６６Ａ１号、国際公開第２００９ ０５０５２３Ａ１号、国際公開第２００９０５０５２２Ａ１号、国際公開第２００９０３４３８８Ａ１号、国際公開第２００８０８１２０８Ａ１号、国際公開第２００８０８１２０７Ａ１号、国際公開第２００８０８１２０６Ａ１号、国際公開第２００８０８１２０５Ａ１号、国際公開第２００８０８１２０４Ａ１号、国際公開第２００７１１６２３０Ａ１号、国際公開第２００７１１６２２９Ａ１号、国際公開第２００７００３９６４Ａ１号、国際公開第２００７００３９６２Ａ２号、国際公開第２００７００３９６１Ａ２号、国際公開第２００７ ００３９６０Ａ１号、国際公開第０５０６１４８９Ａ１号、国際公開第２０１１０６１６７９Ａ１号、国際公開第２０１１０３６５７６Ａ１号、国際公開第２０１０ １４００９２Ａ１号、国際公開第２０１０１２８４２５Ａ１号、国際公開第２０１０１２８４１４Ａ１号、国際公開第２０１０１０６４５７Ａ２号、国際公開第２０１１ ０６２８８９Ａ１号、国際公開第２０１１ ０６２８８５Ａ１号、国際公開第２０１１０５３６８８Ａ１号、国際公開第２０１０１１４９５８Ａ１号、国際公開第２０１０ １１４９５７Ａ１号、国際公開第２０１０ ０７５２７３Ａ１号、国際公開第２０１００７５２７１Ａ１号、国際公開第２０１００７５２６９Ａ１号、国際公開第２０１０ ００９２０８Ａ１号、国際公開第２０１０ ００９２０７Ａ１号、国際公開第２０１０００９１９５Ａ１号、国際公開第２００９１４３０４９Ａ１号、国際公開第２００９ ０５５３３１Ａ２号、国際公開第２００８ １３０６１５Ａ１号、国際公開第２００８１３０５８４Ａ１号、国際公開第２００８１３０５８１Ａ１号、国際公開第２００８０３３４６５Ａ１号、国際公開第２００８ ０３３４６４Ａ２号、国際公開第２００８０３３４６０Ａ２号、国際公開第２００８０３３４５６Ａ１号、国際公開第２００８０３３４３１Ａ１号、国際公開第２０１１０３０１３９Ａ１号、国際公開第２０１１０１９５３８Ａ１号、国際公開第２０１１０１４５２０Ａ２号、国際公開第２０１１００８６６３Ａ１号、国際公開第２０１１０４４００１Ａ１号、国際公開第２０１１０５５７７０Ａ１号、国際公開第２０１１０６６１３７Ａ１号、国際公開第２０１１０７８３０６Ａ１号、国際公開第２０１１０９３５０１Ａ１号、国際公開第２０１１１２７０５１Ａ１号、国際公開第２０１１１２７１０６Ａ１号、国際公開第２０１１１２８３９４Ａ１号、国際公開第２０１１１２８３９５Ａ１号、国際公開第２０１１１３８４２７Ａ２号、国際公開第２０１１１４０１６０Ａ１号、国際公開第２０１１１４０１６１Ａ１号、国際公開第２０１１１４７９５１Ａ１号、国際公開第２０１１１５９６５７Ａ１号、国際公開第２０１１１４６３３５Ａ１号、国際公開第２０１１１４５７１８Ａ１号、国際公開第２０１１１４８９２２Ａ１号、国際公開第２０１２００６９５５Ａ１号、国際公開第２０１２０１１７０７Ａ２号、国際公開第２０１２０２５８１１Ａ１号、国際公開第２０１２０３７３９３Ａ１号、国際公開第２０１２０４０２７９Ａ１号、国際公開第２０１２０４６２４９Ａ１号、国際公開第２０１２０４５３６３Ａ１号、国際公開第２０１２０６６０７７Ａ１号、国際公開第２０１２０６９９４８Ａ１号、国際公開第２０１２０６９９１７Ａ１。
ＧＰＲ１１９分子に関するさらなる考察および文献の開示は、Ｓｅｍｐｌ， Ｇら（Ｂｉｏ ｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （２０１１）， ｄｏｉ： １０．１０１６ ／ ｊ． ｂｍｃｌ． ２０１１．０３．００７を参照されたい）、Ｓｚｅｗｃｚｙｋ ，Ｊ． Ｗ．ら（Ｂｉｏ ｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ．Ｌｅｔｔ． （２０１１）， ｄｏｉ：１０．１０１６ ／ ｊ．ｂｍｃｌ． ２０１０．１２．０８６を参照されたい）、Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｍａｓｃｉｔｔｉら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２１ （２０１１） １３０６−１３０９を参照されたい）、Ｓｈｉｇｅｒｕ Ｙｏｓｈｉｄａら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ４００ （２０１０） ７４５−７５１を参照されたい）、Ｙｕｌｉｎ Ｗｕら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０ （２０１０） ２５７７−２５８１を参照されたい）、Ｃｈｕら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００８ １４９：２０３８−２０４７を参照されたい）、Ｙ Ｎｉｎｇら（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００８） １５５， １０５６−１０６５を参照されたい）、ＨＡ Ｏｖｅｒｔｏｎら（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００８ ）１５３， Ｓ７６−Ｓ８１を参照されたい）、Ｃａｒｏｌｙｎ Ｒｏｏｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌｕｍｅ ４３， ２００２， Ｐｇ １３２０−１３３０を参照されたい）により与えられている。これらの特許および／または特許出願ならびに文献の開示の全ては、全ての目的において、参照文献としてその全内容が本明細書に組み込まれる。
代謝障害の処置、具体的には糖尿病および肥満の処置においてなされた進歩にもかかわらず、関与する疾患の複雑性、および最も重要なことには、任意の処置から予測される安全性に対する懸念に関して、課題が残されている。したがって、当該技術分野において、改良された有効性および安全性プロファイルを有するさらなるＧＰＲ１１９モジュレータが必要とされている。本明細書に提供される化合物、組成物および薬学的方法は、これらの必要性を満たすことを目的とする。
本発明は、ＧＰＲ−１１９モジュレータ、具体的にはＧＰＲ−１１９作動薬として有用な新規化合物に関する。
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ）および（Ｂ）：
またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシドを有し、
Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはＣｙ１から選択され；
Ｌ１は、存在しないか、またはＮＲａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑもしくはＣＲａＲｂから選択され；
Ｌ２は、存在しないか、またはＮＲａ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑもしくはＣＲａＲｂから選択され；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑであり；
Ｃｙは、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され；
Ｃｙ１は、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニル、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
Ｒｃは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；
Ｒｄは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり；
Ｙは、出現ごとに、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから独立に選択され；
ｑは、出現ごとに、独立に、０、１または２を表す。
別の実施形態は、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）：
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド（式中、
Ｚは、ＮＲ、ＣＯ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑであり、Ｒおよびｑは、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物に関して上に定義される通りであり；
ＤおよびＥは、ＣＨ またはＮから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、式（Ａ）または（Ｂ）において定義される通りであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；あるいは、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ の任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）を形成してもよく；
ｒ、ｓ、ｔおよびｕのそれぞれは、０、１または２であるが、但しｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕ≠０であり；
他の全ての変数は、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物に関して上述されるのと同じであるが、
但し、
１．ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物の場合、Ａｒは
とはなり得ず、
２．ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶ）の化合物の場合、Ａｒは
とはなり得ず、
式中、
Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクリルである）である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ａｒは、
から選択される）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ａｒは、Ｃｙ１である）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｃｙ１は、
から選択される）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）または（Ｂ）（式中、Ｌ１は、存在しない）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）または（Ｂ）（式中、Ｌ２は、存在しない）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｚは、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｚは、Ｏである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｚは、Ｓである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｘ２は、ＣＨである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｘ３は、ＣＨである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｘは、ＣＲまたはＮであり、Ｒは、Ｈ、水素、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａであり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＹは、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物に関して上に定義される通りである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）（式中、Ｃｙは、
から選択される）の化合物である。
さらに別の実施形態は、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）：
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド（式中、
Ａｒは、
であり、
Ｇは、
から独立に選択され、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され；
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｄもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
Ｒｄ は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
他の全ての変数（Ｘ１〜Ｘ４、Ｘ、およびＲ５）は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ−Ｉ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＩ）の化合物に関して上述されるのと同じである）である。
さらに別の実施形態は、式（Ａ−ＩＩＩＡ）および（Ａ−ＩＶＡ）：
（式中、変数Ａｒ、Ｇ、Ｒ６、およびｐは、式（Ａ−ＩＩＩＡ）または（Ａ−ＩＶＡ）に関して上に定義される通りであり、他の全ての変数（Ｘ１〜Ｘ４、Ｘ、およびＲ５）は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ−Ｉ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＩ）の化合物に関して上述されるのと同じであるが、
但し、
１．ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物の場合、Ａｒ−Ｇは
とはなり得ず、
２）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶＡ）の化合物の場合、Ａｒ−Ｇは
とはなり得ず、
式中、
Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクロである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ａｒは、
から選択される）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｇは、
から選択される）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｘ２は、ＣＨである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＩＩＡ）（式中、Ｘ３は、ＣＨである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）または（Ａ−ＩＶＡ） （Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｒ５は、
から選択される）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｒ５は、ＢＯＣ（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ） （Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＩＡ）（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＦである）の化合物である。
１つの好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎである。
１つの好ましい実施形態において、Ｘは、ＣＨである。
１つの好ましい実施形態において、Ｚは、Ｓである。
１つの好ましい実施形態において、Ｚは、Ｏである。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、ｐは、０または１である）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｒ６は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたは−ＯＲａであり、Ｒａは、置換または非置換アルキルである）の化合物である。
さらに好ましいのは、式（（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）（式中、Ｒ６は、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）の化合物である。
さらに別の実施形態は、式（Ａ−ＩＢ）および（Ａ−ＩＩＢ）：
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド（式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ａｒ１−Ｇは、
であり、
ｐは、０、１〜７または８であり、
全ての変数（Ｒ６、Ｘ１〜Ｘ４、Ｘ、およびＲ５）は、上述されるのと同じである）である。
さらに別の実施形態は、式（Ａ−ＩＩＩＢ）および（Ａ−ＩＶＢ）：
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド（式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ａｒ１−Ｇは、
であり、
ｐは、０、１〜７または８であり、
全ての変数（Ｒ６、Ｘ１〜Ｘ４、Ｘ、およびＲ５）は、上述されるのと同じであるが、但し、
１．ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩＢ）の化合物の場合、Ａｒ１−Ｇは
とはなり得ず、
２．ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶＢ）の化合物の場合、Ａｒ１−Ｇは
とはなり得ず、
式中、
Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクロである）である。
さらに別の実施形態は、式（Ａ−Ｖ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、水素またはＦであり；
Ｒ５は、上に定義される通りであり；
Ｇは、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＲａＲｂ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、および式
のテトラゾールから選択され；
Ｒ６は、出現ごとに、独立に、ハロゲンであり；
ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、独立に、水素または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３である）である。
式（Ａ−Ｖ）の化合物の１つの好ましい実施形態において、Ｒ５は、−ＣＯＯ−Ｒａおよび−ＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｒａは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、１つ以上のハロゲンを有するＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）から選択される。
式（Ａ−Ｖ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｇは、−ＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）ＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、および１つ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される）、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ２アルキル、ならびに上記式のテトラゾールから選択される。
さらに別の実施形態は、式（Ｂ−Ｖ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ５は、上に定義される通りであり；
Ｇは、−ＳＯ２Ｒａから選択され；
Ｒ６は、出現ごとに、独立に、ハロゲンであり；
Ｒａは、出現ごとに、独立に、水素または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３である）である。
式（Ｂ−Ｖ）の１つの好ましい実施形態において、Ｒ５は、−ＣＯＯ−Ｒａ（式中、Ｒａは、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである）である。より好ましくは、Ｒａは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
式（Ｂ−Ｖ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｇは、−ＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルである）から選択される。
式（Ｂ−Ｖ）の化合物の好ましい実施形態において、ｐは、１であり、Ｒ６は、フッ素である。より好ましくは、フッ素は、ベンゾ［ｄ］オキサゾール基のオルト位にある。
本発明の代表的な化合物は、以下（表１および表２を含む）に指定されるもの、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない。
１． ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
２． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
３． ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
４． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
５． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
６． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７． イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
８． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
９． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
１０． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１１． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１２． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１３． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１４． イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１５． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１６． ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
１７． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
１８． イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
１９． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２０． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
２１． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
２２． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
２３． シクロブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２４． Ｓｅｃ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２５． ペンタン−３−イル ４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２６． ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
２７． イソプロピル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２８． イソプロピル４−［５−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
２９． イソプロピル４−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
３０． イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
３１． イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロヘニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
３２． １−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン：
３３． イソプロピル４−｛６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
３４． ６−｛２−［１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ニコチン酸：
３５． ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
３６． イソプロピル４−［５−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
３７． イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
３８． イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
３９． ２−フルオロ−４−｛２−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
４０． １−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチルブタン−１−オン：
４１． ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
４２． イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
４３． ２−フルオロ−４−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ベンズアミド：
４４． イソプロピル４−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
４５． イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
４６． イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
４７． イソプロピル４−｛５−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
４８． イソプロピル４−｛５−［６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
４９． イソプロピル４−｛５−［３−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
５０． イソプロピル４−｛５−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
５１． ２−フルオロ−４−｛２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
５２． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
５３． ２−フルオロ−４−｛２−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
５６． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
５７． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
５８． ５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５９． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
６０． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
６１． ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ２，２，２−トリフルオロアセテート；
６２． ５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール．
６３． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
６４． イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
６５． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
６６． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
６７． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
６８． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
６９． エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７０． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７１． イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７２． エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７３． エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７４． ベンジル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７５． イソブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７６． イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７７． イソプロピル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
７８． イソプロピル４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
７９． ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
８０． ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
８１． ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
８２． Ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
８３． ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
８４． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
８５． イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：
８６． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
８７． Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
本発明のさらに別の実施形態は、ＧＰＲ１１９受容体関連障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、効果的な量の少なくとも１種の本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ） （Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、または（Ｂ−Ｖ）の化合物を投与することにより処置する方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、ＧＰＲ１１９受容体関連障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、効果的な量の少なくとも１種の本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、または（Ｂ−Ｖ）の化合物を、少なくとも１種の他の治療薬剤と組み合わせて（同時に、または順次に）投与することにより処置する方法である。好ましい実施形態において、ＧＰＲ１１９受容体関連障害は、代謝障害であり、具体的には、代謝障害は、糖尿病および／または肥満である。
より具体的には、上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、および（Ｂ−Ｖ）の化合物は、これらに限定されないが、糖尿病および他の代謝障害または疾患を含むＧＰＲ１１９受容体関連疾患または障害の処置、予防および／または改善のために投与され得る。
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、もしくは（Ｂ−Ｖ）の化合物、またはその組成物の、ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節するための医薬の製造における使用に関する。
より具体的には、本発明は、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、もしくは（Ｂ−Ｖ）の化合物、またはその組成物の、ＧＰＲ１１９受容体の作動のための医薬の製造における使用に関する。
本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ） （Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、および（Ｂ−Ｖ）の化合物は、これらに限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、脳梗塞、Ｘ症候群、高血圧、膵ベータ細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性ネフロパシー、尿病性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患、糖尿病性網膜症、代謝症候群、糖尿病に関連した状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、神経変性障害、神経変性障害に罹患した個体における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させることにより改善される状態、重度の癲癇発作により引き起こされる興奮毒性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳梗塞、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、肥満、創傷治癒の遅延、異常な心機能、心筋虚血、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管再狭窄、膵臓炎、神経変性疾患、脂質疾患、認識機能障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障を含む様々な代謝障害の処置に有用である。
より具体的には、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ）、（Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ） （Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、および（Ｂ−Ｖ）の化合物は、２型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、１型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年層の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心臓病、血管再狭窄、再狭窄、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行、間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、グルコース代謝障害、グルコース代謝障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化、虚血性脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、および血管コンプライアンス障害からなる群から選択される代謝関連障害の処置のために投与され得る。
より具体的には、本発明の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ） （Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、および（Ｂ−Ｖ）の化合物は、２型糖尿病、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、１型糖尿病、脂質異常症、およびＸ症候群の処置のために投与され得る。
本発明は、さらに、薬学的に許容される担体と共に１種以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、さらに、上に特定される活性成分、例えば他の抗癌剤の１種以上を含んでもよい。一実施形態において、薬学的組成物は、治療上効果的な量の本発明の１種以上の化合物、例えば上に定義されるような式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ） （Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、または（Ｂ−Ｖ）の少なくとも１種の化合物を含む。
さらに別の実施形態は、治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする対象における代謝障害を処置する方法である。例えば、本発明の化合物は、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）および／または肥満の処置に効果的である。
ビヒクル（対照）、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇでの実施例６４）、またはシタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇで１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与前および後の、経口耐糖能試験（生物学的アッセイ手順Ｅ）によるＣ５７ＢＩ／６Ｊマウスにおける経時的な血糖のグラフである。 ビヒクル（対照）、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇでの実施例４２）、またはシタグリプチン（１０ｍｇ／ｋｇで１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与前および後の、経口耐糖能試験（生物学的アッセイ手順Ｅ）によるＣ５７ＢＩ／６Ｊマウスにおける経時的な血糖のグラフである。
明確性のために別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組み合わせにおいて提供され得る。したがって、本明細書に記載の使用および医学的適応の全ての組合せが、使用および医学的適応のありとあらゆる部分的組み合わせが個々に、および明示的に本明細書に列挙されたのと同等に、本発明に具体的に包含される。
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。さらに、本明細書において定義される基の多くは、随意に置換されていてもよい。定義における置換基の列挙は例示であり、明細書の別の箇所で定義される置換基を制限するように解釈されるべきではない。
「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、別段に指定されない限り、１個から８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合した、炭素および水素原子のみから構成される直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。
置換または非置換（Ｃ１−４）アルキルという用語は、４個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキル基を指し、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、炭素間二重結合を含有し、別段に指定されない限り、２個から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。
置換または非置換（Ｃ２−６）アルケニルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルケニル基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間三重結合を有し、別段に指定されない限り、２個から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカル（約２個から１０個までの範囲の炭素原子を有するラジカルが現在好ましい）、例えば、エチニル、プロピニル、およびブトニルを指す。
置換または非置換（Ｃ２−６）アルキニルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上に定義されるようなアルキニル基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合した、上に定義されるようなアルキル基を示す。これらの基の代表例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成要素が置換されたアルコキシ基（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、「置換アルキル」という用語は、「アルキル」に関して上に定義されるのと同じである。例えば、「アルコキシ」は、別段に指定されない限り、１個から８個の炭素原子の、酸素を介して親構造に結合した直鎖、分岐鎖、環式構成およびそれらの組み合わせを含む基−Ｏ−アルキルを指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシを含む。
「シクロアルキル」という用語は、別段に指定されない限り、３個から約１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナプチチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基、ならびにスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを含む。
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、８個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルキル基を指す。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、別段に指定されない限り、アルキル基に直接結合した３個から約８個までの範囲の炭素原子を含有し、一方そのアルキル基が、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素で主要構造に結合する、環式環含有ラジカル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチイルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。
「Ｃ３−６シクロアルキルアルキル」という用語は、６個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルキルアルキル基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、別段に指定されない限り、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する３個から約８個の炭素原子を含有する環式環含有ラジカル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したシクロアルケニル基を指し、一方そのアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素で主要構造に結合する。
「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、６個までの原子を有する、上に定義されるようなシクロアルケニル基を指す。
「アリール」という用語は、別段に指定されない限り、６個から２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。
「アリールアルキル」という用語は、上に定義されるようなアルキル基に直接結合した、上に定義されるようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
「ヘテロ環式環」という用語は、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、非芳香族３〜１５員環ラジカルを指す。本発明の目的において、ヘテロ環式環ラジカルは、縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロ環式環ラジカル内の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、随意に様々な酸化状態まで酸化されてもよい。さらに、窒素原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロ環式環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロ環式環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の炭素原子で主要構造に結合してもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例は、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい５〜１４員芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってもよい。そのような「ヘテロ環式環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例は、これらに限定されないが、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルを含む。ヘテロアリール環ラジカルは、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。また、「置換ヘテロアリール」という用語は、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドを含む。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素原子で主要構造に結合してもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上に定義されるようなヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の炭素原子で主要構造に結合してもよい。
「環式環」という用語は、別段に指定されない限り、３個から１０個の炭素原子を含有する環式環を指す。
「置換」という用語は、別段に指定されない限り、以下の置換基のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせによる置換を指し、同じまたは異なってもよく、１つ以上は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯＲ’’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）Ｒ’’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’ −ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯＮＲ’Ｒ’’−、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’−、−ＯＲ’、−ＯＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ’ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−Ｒ’ＯＲ’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＯＮＯ２等の群から選択され、上記基のそれぞれにおけるＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ’）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロ環式アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであってもよく、あるいは、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の任意の２つが結合して、同じもしくは異なってもよく、Ｏ、ＮＲＸもしくはＳから選択されるヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、または、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、上に定義される通りである））を形成してもよい。上述の「置換」された基における置換基は、さらに置換され得ない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」とはなり得ない。本発明により想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。安定という用語は、本明細書で使用される場合、その単離、生成、検出および好ましくはその回収、精製、ならびに薬学的組成物への組込みを可能にする条件に曝された場合に、実質的に改変されない化合物または構造を指す。
「ハロ」、「ハライド」、または代替として「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を指す。
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能基性を遮断または保護するために使用される置換基を指す。化合物上の他の官能基の反応性は維持され得る。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基性を遮断または保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、これらに限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基は、アセチルおよびシリルを含むが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基は、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、−２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルを含む。保護基およびその使用に関する概要については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１を参照されたい。
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間中の原子および基の配置に関して異なる化合物を指す。これらは、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体または配座異性体を含む。
本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体が、本発明の範囲内である。ラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性体や、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体（または配座異性体）の混合が本発明の範囲に含まれる。
ある特定の本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生成し得る。本発明の化学物質、薬学的組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのそのような可能な異性体を含むことを意図する。例えば、中間混合物の限定されない例は、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、または２２：７８の比の異性体の混合物を含む。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して溶解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、および別段に指定されない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を含むことが意図される。
「互変異性体」という用語は、平衡状態にある異性体の比較的容易な相互変換を特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明に包含されることが意図される。「互変異性体」は、互変異性化により相互転換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、プロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を含み、これは、酸−塩基化学の部分集合とみなされる。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」には、プロトンの移動とそれに付随する結合次数の変化、しばしば単結合と隣接する二重結合との交換が関与する。互変異性化が可能である場合（例えば溶液中）、互変異性体は化学平衡に達し得る。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
「脱離基または原子」という用語は、反応条件下において、出発材料から開裂し、したがって指定部位での反応を促進する任意の基または原子である。そのような基の好適な例は、別段に指定されない限り、ハロゲン原子ならびにメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
「プロドラッグ」という用語は、体内で通常の代謝プロセスによりその活性形態に変換される、化合物の不活性前駆体である化合物を指す。プロドラッグ設計は、概して、Ｈａｒｄｍａ， ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．）， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ ｅｄ．， ｐｐ． １１−１６ （１９９６）において議論されている。徹底的な議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＳＣＤ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｒｏｃｈｅ （ｅｄ．）， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７）においてなされている。説明すると、プロドラッグは、例えばエステルまたはアミド連結の加水分解により、薬理学的に活性な形態に変換することができ、それにより、得られる生成物に官能基が導入または暴露される。プロドラッグは、内因性化合物と反応して、化合物の薬理学的特性、例えば増加した循環半減期をさらに促進する水溶性複合体を形成するように設計され得る。代替として、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、サルフェート、グルタチオン、アミノ酸、またはアセテートによる官能基上の共有結合修飾を生じるように設計され得る。得られる複合体は、不活性化されて尿中に排泄され得るか、または親化合物よりも有効なものとされ得る。高分子量複合体はまた、胆汁中に排泄され、酵素切断に供され、循環中に再び放出されて、それにより元々投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加させることができる。
「エステル」という用語は、酸とアルコールとの間の脱水を伴う反応により形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’により表すことができる。
これらのプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
さらに、本発明はまた、例えば水素の重水素もしくは三重水素との置換、または炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による置換等、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個以上における原子同位体の異常な特性を含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等で放射性標識化され得る。放射活性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体の種類が、本発明の範囲内に包含される。
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎ等の無機塩基から得られる塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミン等の有機塩基の塩、アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール等のキラル塩基、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リシン、アルギニン、およびセリン等の天然アミノ酸の塩、ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４等の、本発明の化合物のアルキルハライド、アルキルサルフェートとの四級アンモニウム塩、Ｄ−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸、グアニジン、ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムもしくは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンを含む。塩は、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでもよい。
本明細書において、分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性に関して範囲が使用される場合、範囲の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ、ならびにその範囲内の特定の実施形態が含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であり、したがって、数または数値範囲は、例えば、述べられた数または数値範囲の１％から１５％変動し得ることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連した用語）は、記載される特徴「から構成される」または「から実質的に構成される」実施形態、例えば任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセス等の実施形態を含む。
「作動薬」という用語は、一般に、ＧＰＲ１１９受容体等の受容体と相互作用してそれを活性化し、その受容体の生理学的または薬理学的反応特性を開始する部分を指す。例えば、部分は、受容体への結合後に細胞内反応を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を促進する。
「接触または接触させる」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系であるかを問わず、示された部分を一緒にすることを指す。したがって、ＧＰＲ１１９受容体を本発明の化合物と「接触させる」ことは、ＧＰＲ１１９受容体を有する個体、好ましくは人間に対する本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、ＧＰＲ１１９受容体を含有する細胞またはより精製された調製物を含有する試料内に、本発明の化合物を導入することを含む。
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
「処置を必要とする」および「それを必要とする」という用語は、処置に言及している場合、介護者（例えば、人間の場合は医師、看護士、またはナースプラクティショナー、人間以外の哺乳動物を含む動物の場合は獣医師）によりなされる、個体または動物が処置を必要とする、または処置から利益を受けるという判断を指すように、交換可能に使用される。この判断は、介護者の専門知識の領域内にある様々な因子に基づいてなされるが、これは、個体または動物が、本発明の化合物により処置可能な疾患、状態または障害の結果、病気である、または病気になるという知識を含む。したがって、本発明の化合物は、保護もしくは予防的に使用することができ、または、本発明の化合物は、疾患、状態もしくは障害を軽減、阻害もしくは改善するために使用することができる。
「調節または調節する」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、品質、反応または効果の増加または減少を指す。
「薬学的組成物」という用語は、これらに限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む少なくとも１種の活性成分を含む組成物を指し、それにより組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、人間）における特定の有効な成果について調査し易くなる。当業者の必要性に基づいて、活性成分が所望の有効な成果を有するかどうかを決定するための適切な技術が、当業者に理解および認識される。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、非共有結合的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性および／または人間に対する微量投与に許容されるものである。
別段に指定されない限り、本明細書において使用される略語は、化学的および生物学的分野における従来の意味を有する。
「併用投与」、「〜と組み合わせて投与される」およびれらの文法的に等価な用語は、本明細書で使用される場合、薬剤および／またはその代謝産物の両方が同時に動物内に存在するような、動物に対する２種以上の薬剤の投与を包含する。併用投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時点での投与、または両薬剤が存在する組成物としての投与を含む。
「効果的な量」または「治療上効果的な量」という用語は、これらに限定されないが、以下に定義されるような疾患処置を含む意図される用途を達成するために十分である、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療上効果的な量は、意図される用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ）、または対象および処置されている疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重傷度、投与様式等に依存して変動し得るが、これらは当業者により容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば血小板粘着および／または細胞移動の低減を誘発する用量にも適用される。特定の用量は、選択される具体的な化合物、従う投薬計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与する組織、および輸送する物理的送達システムに依存して変動する。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」または「改善する」は、交換可能に使用される。これらの用語は、これらに限定されないが、治療上の利益および／または予防上の利益を含む、有益または所望の結果を得るための手法を指す。治療上の利益とは、処置されている根本的な疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、対象がまだ根本的障害に罹患しているにもかかわらず、対象において向上が観察されるような、根本的な障害に関連した生理学的症状の１つ以上の根絶または改善により達成される。予防上の利益に関しては、組成物は、その疾患の診断がまだなされていない可能性があるにもかかわらず、特定の疾患を発症するリスクを有する対象、または疾患の生理学的症状の１つ以上を報告している対象に投与することができる。
「治療効果」は、本明細書においてこの用語が使用される場合、上述のような治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の抑制、停止、もしくは反転、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
「対象」または「個体」または「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは人間を含む任意の動物を意味するように意図される。別の実施形態において、個体は、人間であり、ある特定の実施形態において、人間は、乳幼児、小児、青年期または成人である。一実施形態において、個体は、ＧＰＲ１１９−関連障害を発症するリスクを有する。一実施形態において、個体は、代謝関連疾患または障害を発症するリスクを有する。リスクを有する個体は、これらに限定されないが、代謝関連疾患もしくは障害の遺伝的病歴を有する者、または彼らを代謝関連疾患もしくは障害のリスクに曝す肉体的健康状態にある者を含む。別の実施形態において、個体は、介護者または介護者の指導の下で行動する者により、代謝関連疾患または障害を有すると決定されている。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、これらに限定されないが、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、１種以上の好適な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤／香味料、担体、賦形剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、ならびにそれらの組み合わせを含む。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
処置の方法
本明細書に開示されるような本発明の化合物の上述の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の処置に有用である。限定されることなく、これらには以下が含まれる。
２型糖尿病における最も大きな病状は、その標的組織におけるインスリンシグナル伝達の異常（「インスリン耐性」）、および膵臓のインスリン産生細胞が血糖上昇シグナルに応答して適切な程度のインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性インスリン貯蔵部の放出を誘発するためのβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらのいずれも、血糖値の正確な正常化を達成せず、両方とも低血糖症を誘発するのリスクを有する。これらの理由から、グルコース依存性作用において機能する調剤、すなわちグルコースシグナル伝達の増強剤の開発に強い関心が寄せられている。
このようにして機能する生理学的なシグナル伝達系は、十分に特性決定されており、消化管ペプチドＧＬＰｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、それらの同種Ｇタンパク質結合受容体を介して、膵β細胞内のｃＡＭＰの産生を刺激するように作用する。増加したｃＡＭＰは、絶食中または食前の状態においては、インスリン放出の刺激をもたらさないようである。しかしながら、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電圧感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含むｃＡＭＰシグナル伝達の一連の生化学的標的は、食後グルコース刺激に対するインスリン分泌反応が著しく促進されるように改質される。したがって、ＧＰＲ１１９を含む新規な同様に機能するβ細胞ＧＰＣＲの作動薬はまた、内因性インスリンの放出を刺激し、結果的に２型糖尿病における正常血糖を促進する。
また、例えばＧＬＰ−１刺激の結果増加したｃＡＭＰは、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻害し、ひいては膵島質量を改良することが確立されている。β細胞量に対するこのプラスの効果は、インスリン産生が不十分である２型糖尿病、および不適切な自己免疫反応によりβ細胞が破壊される１型糖尿病の両方において有益であると推定される。
ＧＰＲ１１９を含むいくつかのβ細胞ＧＰＣＲはまた、視床下部に存在し、空腹感、満腹感を調節し、食物摂取を減少させ、体重およびエネルギー消費を制御または減少させる。したがって、視床下部回路内でのそれらの機能を考慮すると、これらの受容体の作動薬または逆作動薬は、空腹感を軽減し、満腹感を促進し、したがって体重を調節する。
また、代謝疾患が他の生理系にマイナスの影響を与えることが十分確立されている。したがって、複数の疾患状態（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満もしくは「Ｘ症候群」における心臓血管疾患）または明らかに糖尿病に続発する疾患（例えば、腎臓病、末梢神経障害）の同時発症がよく見られる。したがって、糖尿状態の効果的な処置が、一方でそのような相互に連携した疾患状態に有益となる。
本発明のいくつかの実施形態において、代謝関連障害は、２型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、１型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年層の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、血管再狭窄、再狭窄、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行、間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、グルコース代謝障害、グルコース代謝障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化、虚血性脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。
本発明の処置方法は、人間医学および獣医学の分野において有用であることが理解される。したがって、処置される個体は、哺乳動物、好ましくは人間、または他の動物であってもよい。獣医学目的においては、個体は、これらに限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギを含む農業動物、イヌおよびネコ等のペット用動物、珍しい動物および／または動物園用動物、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびハムスターを含む実験動物、ならびにニワトリ、シチメンチョウ、カモおよびガン等の家禽を含む。
本発明はまた、治療上効果的な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における糖尿病を処置する方法に関する。
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症の処置のために使用され得る。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化は、特に粥状斑に起因する動脈の硬化である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の処置のために使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または２次自己免疫性腎臓病である。これは、無症候性であるか、または血尿および／もしくはタンパク尿と共に存在し得る。多くの認識された種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分けられる。原因は、感染（細菌、ウイルスもしくは寄生性病原体）、自己免疫または腫瘍随伴症である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、ループス、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジゾン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性大腸炎、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症、ぶどう膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス１病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎の処置に使用され得る。
本発明はまた、治療上効果的な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における心臓血管疾患を処置する方法に関する。心臓血管状態の例は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患を含む。
本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９受容体をＧＰＲ１１９の活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、ＧＰＲ１１９活性を調節する方法を提供する。調節は、ＧＰＲ１１９活性の阻害または活性化であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体を、ＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、ＧＰＲ１１９活性を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、溶液を、前記溶液中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記溶液中で作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞を、前記細胞中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記細胞中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織を、前記組織中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記組織中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物を、前記生物中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記生物中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物を、前記動物中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記動物中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物を、前記哺乳動物中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記哺乳動物中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、人間を、前記人間中のＧＰＲ１１９受容体の活性を活性化するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより、前記人間中のＧＰＲ１１９を作動させる方法を提供する。
併用処置
本発明はまた、他の経路を調節することが知られている薬剤、または同じ経路の他の成分、またはさらに標的酵素もしくは受容体の重複する組が、本発明の化合物と組み合わせて使用される併用療法のための方法を提供する。一態様において、そのような療法は、これらに限定されないが、相乗的または追加的な治療効果を提供するための、主題の化合物と他の薬剤、例えば既知の抗糖尿病薬、抗肥満薬、または代謝障害の処置に使用される任意の他の薬剤との組み合わせを含む。
本発明の文脈において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物は、本明細書に記載のようなＧＰＲ１１９受容体関連疾患、状態および／または障害の活性を調節するために利用され得る。ＧＰＲ１１９受容体関連疾患の活性の調節の例は、代謝関連障害の処置を含む。代謝関連障害は、これらに限定されないが、高脂血症、１型糖尿病、２型糖尿病およびそれらに関連した状態、例えば、これらに限定されないが、冠状動脈性心臓病、虚血性脳梗塞、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、跛行、間欠性跛行、心筋梗塞に関連した細胞死（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、グルコース代謝障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、ならびに血管コンプライアンス障害を含む。いくつかの実施形態において、代謝関連障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症およびＸ症候群を含む。ＧＰＲ１１９受容体関連疾患の活性の調節の他の例は、食物摂取を低減する、飽満管（すなわち、満足感）を誘発する、体重増加を制御する、体重を低減する、ならびに／または受容者が体重を減らす、および／もしくは体重を維持するように代謝に作用することによる、肥満および／または過体重の処置を含む。
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投与され得るが（すなわち単剤療法）、化合物はまた、本明細書に記載の疾患／状態／障害の処置のために一緒にまたは別個に投与される１種以上の医薬品と組み合わせて使用され得る（すなわち、併用療法）。したがって、本発明の別の態様は、予防および／もしくは処置を必要とする個体に、本明細書に記載のような１種以上の追加的医薬品と組み合わせて治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、肥満等の体重関連障害を含む代謝関連障害の処置の方法を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬品は、抗肥満剤、例えばアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、交感神経様作用薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体拮抗薬［例えばＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ｌ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、食欲減退薬（例えばボンベシン作動薬）、神経ペプチド−Ｙ拮抗薬、甲状腺ホルモン剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（例えばＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬、ノルアドレナリン作動性食欲減退薬（例えば、フェンテルミン、マジンドール等）および食欲抑制剤（例えばブプロピオン）を含む。
以下に記載の薬剤を含む他の抗肥満薬は周知であり、または、本開示に照らして当業者に容易に明らかとなる。
本発明の化合物の、他の抗肥満薬、食欲減退薬、食欲抑制剤および関連した薬剤との併用療法の範囲は、上に列挙したものに限定されず、原則として、過体重および肥満の個体の処置に有用な任意の医薬品または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。
本発明の化合物の他の医薬品との併用療法の範囲は、本明細書において上または以下に列挙されるものに限定されず、原則として、代謝関連障害に関連した疾患、状態または障害の処置に有用な任意の医薬品または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載のような疾患、障害、状態またはその合併症の処置の方法であって、そのような処置を必要とする個体に、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよび当該技術分野において知られている他のスルホニル尿素）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよび当該技術分野において知られている他のメグリチニド）、ビグアニド（例えば、ビグアニドは、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンおよび当該技術分野において知られているビグアニドを含む）、α−グルコシダーゼ阻害薬［例えば、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（一般名；ボグリボース）、ミグリトール、および当該技術分野において知られているα−グルコシダーゼ阻害薬］、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ（すなわちＰＰＡＲ−γ）作動薬（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザル、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６および当該技術分野において知られているＰＰＡＲ−γ作動薬）、インスリン、インスリン類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、ロスバスタチン、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ＢＭＳの「スーパースタチン」、および当該技術分野において知られているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）、コレステロール低下剤（例えば、ベンザフィブレート、ベクロブラート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリン酸、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ニコフィブレート、ピリフィブレート、ロニフィブレート、シムフィブレート、テオフィブレート、および当該技術分野において知られているフィブレートを含むフィブレート；コレスチラミン、コレスチポール等を含む胆汁酸封鎖剤；ならびにナイアシン）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、およびクロピドグレル、チクロピジン等を含むアデノシン二リン酸受容体拮抗薬）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル；ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、および当該技術分野において知られているアンジオテンシン変換酵素阻害薬）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬［例えば、ロサルタン（およびカリウム塩形態）］、当該技術分野において知られているアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アディポネクチン、スクアレン合成阻害薬（例えば、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）および当該技術分野において知られているスクアラン合成阻害薬）等からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と組み合わせて、治療上効果的な量または用量の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および医薬品は、別個に投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および医薬品は、一緒に投与される。
本発明の化合物と併せて使用され得る好適な医薬品は、これらに限定されないが、アミリン作動薬（例えばプラムリンチド）、インスリン分泌促進剤（例えば、ＧＬＰ−Ｉ作動薬；エキセンジン−４；インスリノトロピン（ＮＮ２２１１）；アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランフェラーゼ阻害剤（例えば、エゼチミブ、エフルシミベ、および同様の化合物）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、パマクエシドおよび同様の化合物）、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−Ｉ、および同様の化合物）、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤（例えば、インプリタピド、および同様の化合物）、コレステロールモジュレータ（例えば、ＮＯ−１８８６、および同様の化合物）、胆汁酸モジュレータ（例えば、ＧＴ１０３−２７９および同様の化合物）、インスリンシグナル伝達経路モジュレータ、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）の阻害剤、非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、無調節肝グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ（ＧｏＰａｓｅ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性促進剤、インスリン分泌促進剤、胃内容排出阻害剤、α２−アドレナリン拮抗薬、レチノイドＸ受容体（ＰｖＸＲ）作動薬、ならびにジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤を含む。
本発明によれば、組み合わせは、それぞれの活性成分、本発明の化合物および医薬品を、全て一緒に、または独立に、上に記載されるような生理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、混合物（複数を含む）を、経口的または非経口的に薬学的組成物として投与することにより使用され得る。本発明の化合物または化合物の混合物が別の活性化合物との併用療法として投与される場合、治療薬剤は、同時もしくは異なる時点で与えられる別個の薬学的組成物として製剤化され得るか、または、本発明の化合物もしくは化合物の混合物、および治療薬剤（複数を含む）は、単一単位用量として一緒に製剤化され得る。
主題の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編集、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができ、それらは両方とも、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、処置されている状態に依存して、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、上述のような他の薬剤と併用投与される。併用療法において使用される場合、本明細書に記載の化合物は、同時または別個に第２の薬剤と共に投与され得る。この併用による投与は、同じ剤形の２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、および別個の投与を含み得る。つまり、本明細書に記載の化合物および上述の薬剤のいずれかは、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。代替として、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかは、同時に投与され得るが、両方の薬剤は別個の製剤として存在する。別の代替例において、本発明の化合物が投与された直後に、上述の薬剤のいずれかが投与されてもよく、またはその逆であってもよい。別個の投与のプロトコルにおいて、本発明の化合物、および上述の薬剤のいずれかは、数分間隔てて、または数時間隔てて、または数日隔てて投与されてもよい。
本発明による方法は、作動薬の活性を促進する、またはその活性もしくは処置における使用を補助する１種以上の他の薬剤と共に、ＧＰＲ１１９作動薬を投与することを含んでもよい。そのような追加的因子および／または薬剤は、ＧＰＲ１１９作動薬と共に投与されると、増強された、もしくはさらに相乗的な効果を生成するか、または副作用を最小限化し得る。
本明細書に記載される以下の一般的方法論は、本発明の化合物の作製および使用の様式およびプロセスを提供するが、限定的ではなく例示的である。本発明の目的を成就および達成するために、記載される方法論のさらなる修正および追加的な新しい方法もまた考案され得る。したがって、本明細書により定義されるような本発明の精神および範囲に包含される他の実施形態が存在し得ることを理解されたい。
本発明の代表的な化合物は、上で表１に指定されるもの、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。本発明はまた、実施例および明細書の他の箇所で議論される中間化合物、およびそれらの塩を含む。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない。
本発明の化合物の一般的調製方法
本発明の化合物は、以下のプロセスに従い調製され得る。別段の指定がない限り、変数（例えば、Ｚ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｃｙ、ＬおよびＡｒ）は、以下の式中で使用される場合、式（Ａ）および（Ｂ）に関連して上述されるそれらの群を表すと理解されたい。
スキーム１：このスキームは、式（Ａ）（式中、Ｌ２は、存在しない、ＮＨまたはＯであり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＮＲまたはＯであり、Ｃｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４等の他の変数は、式（Ａ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。Ｌ２は、以下のスキームにおいてＬとして示される。
スキーム１：
式（１）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｚは、ＮＨまたはＯである）の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（２）の化合物とカップリングし、（３）の化合物を生成することができる。次いで、式（３）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物とカップリングし、式（Ａ）（すなわち、式中、Ｌは、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＮＲであり、他の変数は、式（Ａ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
同様に、式（３）の対応する化合物を、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ａｒ−ＮＨ２またはＡｒ−ＯＨの化合物とカップリングし、式（Ａ）（式中、Ｌは、ＮＨまたはＯであり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＮＲであり、他の変数は、式（Ａ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
図：
スキーム２：このスキームは、式（Ａ−Ｉ）（式中、Ｌ１およびＬ２は、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｒｅ−ｌ、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４等の他の変数は、式（Ａ−Ｉ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム２：
式（１ａ）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（２ａ）の化合物とカップリングし、式（３ａ）の化合物を生成することができる。次いで、式（３ａ）の化合物を、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下で、式Ｒ５−Ｌｇ（式中、Ｌｇは、脱離基を表す）の化合物とカップリングし、式（４）の化合物を生成することができる。次いで、式（４）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物とカップリングし、式（Ａ−Ｉ）（式中、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、他の変数は、式（Ａ−Ｉ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
図：
スキーム３：このスキームは、式（Ａ−ＩＩ）（式中、Ｌ１およびＬ２は、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｒｅ−ｌ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４等の他の変数は、式（Ａ−ＩＩ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム３：
式（１ｂ）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｚは、ＮＨまたはＯである）の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（２ｂ）の化合物とカップリングし、式（３ｂ）の化合物を生成することができる。次いで、式（３ｂ）の化合物を、ジイソプロピルアミン等の好適な塩基の存在下で、式Ｒ５−Ｌｇ（式中、Ｌｇは、脱離基を表す）の化合物とカップリングし、式（４ａ）の化合物を生成することができる。次いで、式（４ａ）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物とカップリングし、式（Ａ−ＩＩ）（Ｘは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、他の変数は、式（Ａ−ＩＩ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
スキーム３Ａ：このスキームは、式（Ａ−ＩＩ）（式中、Ｌ１およびＬ２は、存在せず、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｒｅ−ｌ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４等の他の変数は、式（Ａ−ＩＩ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム３Ａ：
式（１ｄ）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式（２ｃ）の化合物とカップリングし、（３ｃ）の化合物を生成することができる。次いで、式（３ｃ）の化合物をリチオ化し、続いてホウ酸トリイソプロピルで処理して、式（４ｂ）の化合物を生成することができる。次いで、式（４ｂ）の化合物を、式（４ｃ）の化合物とカップリングし、式（５ａ）の化合物を生成することができ、次いで、好適な還元剤を使用してこれを還元し、式（Ａ−ＩＩ）（式中、Ｘは、Ｃであり、Ｚは、Ｏであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、他の変数は全て、式（Ａ−ＩＩ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
図：
スキーム４：このスキームは、式（Ｂ）（式中、Ｌ１は、存在しない、ＮＨまたはＯであり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＮＲまたはＯであり、Ｌ２は、存在せず、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４ 等の他の変数は、式（Ｂ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム４：
式（１）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｚは、ＮＨまたはＯである）の化合物を、ポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（５）の化合物とカップリングし、式（６）の化合物を生成することができる。次いで、式（６）の化合物を、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ｃｙ−ＮＨ２またはＣｙ−ＯＨの化合物とカップリングし、式（Ｂ）（式中、Ｌ１は、ＮＨまたはＯであり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＮＲであり、他の変数は、式（Ｂ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。代替として、式（６）の化合物を、鈴木カップリング条件下で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を使用して、式（６ａ）の化合物に変換することができる。次いで、式（６ａ）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、式Ｃｙ−Ｌｇ（Ｌｇは、脱離基である）の化合物とカップリングし、式（Ｂ）（すなわち、式中、Ｌ１は、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＮＲであり、他の変数は、式（Ｂ）に関連して上述されるのと同じである）の所望の化合物を生成することができる。
図：
スキーム５：このスキームは、式（Ｂ−Ｉ）（式中、Ｌ１およびＬ２は、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｒｅ−ｌ、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４等の他の変数は、式（Ｂ−Ｉ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム５：
式（１ｂ）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物を、ポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（５）の化合物とカップリングし、式（６ｂ）の化合物を生成することができる。次いで、式（６ｂ）の化合物を、鈴木カップリングを使用して、式（６ｃ）の化合物に変換することができる。次いで、式（６ｃ）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および炭酸カリウム等の好適な塩基を使用して、式（７）（式中、Ｐｇは、保護基である）の化合物とカップリングし、式（８）の化合物を生成することができる。次いで、式（８）の化合物を、水素化に供して、式（９）の化合物を生成することができる。次いで、式（９）の化合物を脱保護し、続いて式Ｒ５−Ｌｇ（式中、Ｌｇは、脱離基である）の化合物とカップリングして、式（Ｂ−Ｉ）の所望の化合物を生成することができる。
図：
スキーム６：このスキームは、式（Ｂ−ＩＩ）（式中、Ｌ１およびＬ２は、存在せず、Ｘは、Ｎであり、Ｄは、ＣＨであり、Ｅは、Ｎであり、Ｚは、Ｏであり、Ｒｅ−ｌ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４等の他の変数は、式（Ｂ−ＩＩ）に関連して上述されるのと同じである）の化合物の調製のための方法を提供する。
スキーム６：
図：
式（１ｃ）（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表す）の化合物を、好適なポリリン酸の存在下で、十分高い温度で式（５）の化合物とカップリングし、式（６ｄ）の化合物を生成することができる。次いで、式（６ｄ）の化合物を、鈴木カップリングを使用して、式（６ｅ）の化合物に変換することができる。次いで、式（６ｅ）の化合物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および炭酸カリウム等の好適な塩基を使用して、式（７）の化合物とカップリングし、式（８ａ）の化合物を生成することができる。次いで、式（８ａ）の化合物を、水素化に供して、式（９ａ）の化合物を生成することができる。次いで、式（９ａ）の化合物を脱保護し、続いて式Ｒ５−Ｌｇ（式中、Ｌｇは、脱離基である）の化合物とカップリングして、式（Ｂ−ＩＩ）の所望の化合物を生成することができる。
当業者に知られているようなある特定の修正を加えた同様の方法を使用して、式（Ａ）、（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ａ−ＩＢ） （Ａ−ＩＩＢ）、（Ａ−ＩＩＩＢ）、（Ａ−ＩＶＢ）、（Ａ−Ｖ）、（Ｂ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）、（Ｂ−ＩＶ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＢ） （Ｂ−ＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＩＩＢ）、（Ｂ−ＩＶＢ）、および（Ｂ−Ｖ）（式中、全ての変数は、式（Ａ）または（Ｂ）に関連して上述されるそれらの群を表すと理解されたい）の化合物を、好適な中間体および試薬を用いて合成することができる。
実験
別段の言及がない限り、後処理とは、括弧内に示された水相と有機相との間の反応混合物の分配、有機層の分離およびＮａ２ＳＯ４上での乾燥、ならびに残渣を得るための溶媒の蒸発を指す。別段の指定がない限り、精製とは、固定相としてシリカゲルを使用し、移動相として好適な極性を有する石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールの混合物を使用した、カラムクロマトグラフィーを指す。ＲＴは、一般に、周囲温度（２５〜２８℃）を指す。
中間体
中間体１：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール： ４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．４３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（０．９９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（２０ｇ）に溶解した。この混合物を、１９０℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ１４まで塩基性化した。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させると、表題化合物（１ｇ）が暗褐色固体として得られた。
中間体２：５−ブロモ−２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール： 中間体１（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（２６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オール（２５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、プロパン−２−オールを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥＴおよび石油エーテル（４０：６０）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（０．２ｇ）が淡黄色固体として得られた。
中間体３： ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２０：８０）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（９００ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．９７−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ １．４， ７．７， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ １．２， ８．１， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）。
中間体４：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３５：６５）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（６０ｍｇ）が褐色固体として得られた。
中間体５：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：２−アミノ−４−ブロモフェノール（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（０．７４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（３０ｇ）に溶解した。この混合物を、１９０℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ９まで塩基性化した。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）に続くＡｃＯＥｔの除去により、表題化合物（０．８ｇ）が粘着性の淡黄色固体として得られた。
中間体６：５−ブロモ−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体５（８００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（４４７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（２５ｍｌ）中に溶解した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ、１７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、プロパン−２−オールを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（８：９２）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（８０ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．６， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ １３．６， ２Ｈ）， ３．２７−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ２．６， １３．１， ２Ｈ）， ２．０２−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ７．６， ３Ｈ）。
中間体７：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル） ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体５（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（８：９２）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体７（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１０：９０）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１．３ｇ）が褐色固体として得られた。
中間体９：６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール： ２−アミノ−５−ブロモフェノール（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸（８９３ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（３９ｇ）に溶解した。この混合物を、１９０℃に３時間加熱した。３時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続くＥｔＯＡｃの除去により、表題化合物（５００ｍｇ）が黒色固体として得られた。この化合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体９（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで３時間撹拌した。この段階で、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（７．５％）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（５００ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．６５ （ｄ， Ｊ １．６， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ １．７， ８．４， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ９．９， ２Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ １２．６， ２Ｈ）， ２．２０−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体１１：５−ブロモ−７−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（１．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸（１．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（２８ｇ）に溶解した。この混合物を、１９５℃に３時間加熱した。３時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４まで塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１．３ｇ）が褐色固体として得られた。
中間体１２：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体１１（１．３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで３時間撹拌した。この段階で、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１０：９０）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２００ｍｇ）が赤褐色固体として得られた。
中間体１３：イソプロピル４−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体５（９８０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｏｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４５ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソプロピル（２．７ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１５：８５）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラム精製により、表題化合物（５００ｍｇ）が淡赤色固体として得られた。
中間体１４：イソプロピル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体７（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２０：８０）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（０．３ｇ）が淡赤色固体として得られた。
中間体１５：イソプロピル４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体９（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｏｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１．２２ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソプロピル（２．６ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１５：８５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（５１０ｍｇ）が褐色粘凋液として得られた。
中間体１６：イソプロピル４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体１５（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１５：８５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（０．３６ｇ）が褐色粘凋液として得られた。
中間体１７：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール： ２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、アジ化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３８時間撹拌還流した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）により、粗生成物が得られた。粗生成物を石油エーテルで洗浄すると、表題化合物（１２０ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ７．８９−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ １．６， １０．０４， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．３， １Ｈ）．
中間体１８：５−ブロモ−２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
中間体５（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジンを、イソプロパノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ）を添加した。この混合物を９０℃で９０分間撹拌した。イソプロパノールをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（７：９３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物がピンク色の固体として得られた。
中間体１９：２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体１８（０．２８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（８：９２）の勾配混合物を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．１５ｇ）がピンク色の固体として得られた。
中間体２０：４−（ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド：一般手順１に従い、５−ブロモベンゾフラン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２００ｍｇ）が褐色固体として得られた。１ＨＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．０５ （ｄ， Ｊ ２．２， ２Ｈ）， ８．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ １．９， １Ｈ）。
中間体２１：５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イルボロン酸：中間体２０（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、この混合物をＮ２雰囲気下で−７８℃まで冷却した。上記混合物にｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、２時間撹拌した。その後、ホウ酸トリソプロピル（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１６時間反応物を撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、後処理（ＥｔＯＡＣ／Ｈ２Ｏ）すると、表題化合物（１１０ｍｇ）が粗生成物として得られた。この化合物を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。
中間体２２：１−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド：１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸（２９ｇ、０．１３ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１７．３ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで２時間撹拌した。２時間後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、１−ベンジルピペリジン−４−カルボニルクロリドが定量的に得られた。２−アミノ−４−ブロモフェノール（２３ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ピリジン（１１．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボニルクロリド（２９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。ｒｔで２時間撹拌を継続した後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（４７．６ｇ）が得られ、これを、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。
中間体２３：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体２２（４７．６ｇ、０．１２２ｍｏｌ）をキシレン（５００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（４６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ディーン−スターク濃縮器で２０時間還流した。キシレンを除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して残渣のｐＨを９に調整した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）により、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１０：９０）の勾配混合物を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより精製すると、表題化合物（１１ｇ）が褐色固体として得られた。
中間体２４：４−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンズアミド：一般手順３に従い、中間体２３（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４．８ｇ）を褐色固体として調製した。
中間体２５：２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンズアミド：中間体２４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、６０Ｐｓｉの水素雰囲気下で１６撹拌した。１６時間後、セライトを通して反応物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（８０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体２６：５−ブロモ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．７５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（７０ｇ）に溶解した。この混合物を、１９５℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ９まで塩基性化した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続くＥｔＯＡｃの除去により、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３３：６７）の勾配混合物によりコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（１．５ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体２７：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：中間体２６（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（６０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３３：６７）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（８８０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体２８：５−ブロモ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：２−アミノ−４−ブロモフェノール（１．７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（６０ｇ）に溶解した。この混合物を、１９５℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ９まで塩基性化した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続くＥｔＯＡｃの蒸発により、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３３：６７）の勾配混合物によりコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（２．８ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体２９：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体２８（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３３：６７）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体３０：５−ブロモ−７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（６３．５ｇ）に溶解した。この混合物を、１９５℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ９まで塩基性化した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続くＥｔＯＡｃの蒸発により、粗生成物が得られた。粗生成物（３．１ｇ）を、それ以上精製を行わずに次のステップに使用した。
中間体３１：７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体３０（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１８：８２）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（６２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体３２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１．２ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ピリジン（０．７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（２．０８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５分間撹拌を継続した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏおよび石油エーテルの混合物（４：１）と摺り混ぜると、表題化合物（１ｇ）が褐色固体として得られた。
中間体３３：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾチオアミド：中間体３２（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐ２Ｓ５（０．５７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流した。トルエンをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２０：８０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５００ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．１， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ １．６， ９， １Ｈ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体３４：６−ブロモ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール：中間体３３（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）により、粗生成物が得られた。粗生成物を石油エーテルと摺り混ぜて乾燥させると、表題化合物（３６０ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７１−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ １．９， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ８．７， １Ｈ）， ７．９１−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ １．９， ８．７， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体３５：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：中間体３４（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１２：８８）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７４−８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ １， ８．２， １Ｈ）， ７．９１−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）．
中間体３６：Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。２，５−ジブロモアニリン（０．９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．３４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（１．０１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５分間撹拌を継続した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏおよび石油エーテルの混合物（４：１）と摺り混ぜると、表題化合物（１．６ｇ）が褐色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ２．４， ８．６， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体３７：Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾチオアミド：中間体３６（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、Ｐ２Ｓ５（０．７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流した。トルエンをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２０：８０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４８０ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ２．３， ８．６， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体３８：５−ブロモ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール：中間体３７（０．４８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（０．９７ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈すると、固体が得られた。固体を濾過し、乾燥させると、粗生成物が得られた。粗生成物を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離液としてＤＣＭＣを使用したカラムクロマトグラフィー上で精製すると、表題化合物（２６０ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７１−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ １．７， １Ｈ）， ７．９２−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．６， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体３９：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：中間体３８（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１２：８８）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２３０ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）：８．７３−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ８， １Ｈ）， ７．９０−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２ Ｈ）。
中間体４０：６−ブロモ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：２−アミノ−５−ブロモフェノール（１．７２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（３０ｇ）に溶解した。この混合物を、１９５℃で３時間半加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水（１００ｍｌ）で希釈した。水酸化ナトリウムペレットで水層をｐＨ９まで塩基性化した。形成した固体を濾過し、乾燥させると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（４５０ｍｇ）が暗褐色固体として得られた。
中間体４１：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体４０（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１：３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（５００ ｍｇ）がピンク色の固体として得られた。
中間体４２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．７ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。２−アミノ−４−ブロモフェノール（０．８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．４ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．０６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５分間撹拌を継続した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏおよび石油エーテルの混合物（４：１）と摺り混ぜると、表題化合物（１ｇ）が褐色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １０．１５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ７．９２−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ２．５， ８．６， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）。
中間体４３：５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体４２（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解し、オキシ塩化リン（０．７６ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間還流した。１，４−ジオキサンをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を水で洗浄すると、固体が得られた。固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（６３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３５ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ １．５， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ８．３， ２Ｈ）， ７．５２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体４４：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体４３（６３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（８：９２）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（４００ ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３８ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ １， ７．９， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．３， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。
中間体４５：Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド：４−（ジフルオロメチル）安息香酸（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、４−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。２−アミノ−５−ブロモフェノール（０．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．３２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、４−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５分間撹拌を継続した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏおよび石油エーテルの混合物（４：１）と摺り混ぜると、表題化合物（０．５ｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ５５．７， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ２．２， １Ｈ）， ７．０３−６．９４ （ｍ， １Ｈ）。
中間体４６：６−ブロモ−２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間還流した。１，４−ジオキサンをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を水で洗浄すると、固体が得られた。固体を、溶離液としてＤＣＭを使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより精製すると、表題化合物（１３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２８ （ｄ， Ｊ ８．４， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ １．７， １Ｈ）， ７．６５−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．４， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ５６．２， １Ｈ）。
中間体４７：２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体４６（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（８：９２）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１００ ｍｇ）が黄色固体として得られた。
中間体４８：Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：一般手順２に従い、中間体４７（０．１ｇ，、０．２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイトの固体として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３４ （ｄ， Ｊ ８．４， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．４， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ５６．２， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ２．７， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ５．６， ２Ｈ）， ２．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体４９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体４８（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、６０Ｐｓｉの水素圧力下で１５時間撹拌した。反応の完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたＭｅＯＨ層をロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を石油エーテルと摺り混ぜると、表題化合物（４０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
中間体５０：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート： ５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（８２４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６７４ｍｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦに溶解した。この混合物を、Ｎ２で３０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、再びＮ２で３０分間パージした。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上でのカラム精製により、表題化合物（５５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ７．３８−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ７．９， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体５１：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体５０（５５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）（７００ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、８０Ｐｓｉの水素圧力下で１２時間撹拌した。反応の完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を石油エーテルと摺り混ぜると、表題化合物（４００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体５２：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：中間体５１（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ＣｕＢｒ２（５６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１５分間撹拌した。亜硝酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に５分間添加し、４５℃で２時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（１３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ １１．３， ２Ｈ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４０ （ｍ， １１Ｈ）．
中間体５３：Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。２−アミノ−５−ブロモフェノール（０．７１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．３２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１５分間撹拌を継続した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏおよび石油エーテルの混合物（４：１）と摺り混ぜると、表題化合物（０．６ｇ）が黄色固体として得られた。
中間体５４：６−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体５３（９４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をキシレン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（９９１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ディーン−スターク濃縮器で、１６０℃に１２時間還流した。反応混合物からキシレンを除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で塩基性化した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（５：９５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュでの精製により、表題化合物（６５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体５５：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：中間体５４（６３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２０：８０）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（４２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３９ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ０．８， ８， １Ｈ）， ７．８２−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２ Ｈ）．
中間体５６：Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（３．４ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、触媒量のＤＭＦを添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をＤＣＭと共に２回共蒸留すると、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが定量的に得られた。２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−ブロモピリジン（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１．７４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３０分間撹拌を継続した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：９８）の勾配混合物を使用したカラム上で精製すると、表題化合物（２．１ｇ）が褐色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．４３ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ２．６， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ２．６， １Ｈ）．
中間体５７：６−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン ：中間体５６（２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を５時間還流した。５時間後、ジオキサンをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣の後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）により、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭを使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより精製すると、表題化合物（１．２ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４６ （ｄ， Ｊ ２．１， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ２．１， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）。
中間体５８：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：中間体５７（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９７３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（５：９５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１．２ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７７ （ｄ， Ｊ １．５， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ １．５， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２ Ｈ）。
鈴木カップリングの一般手順１：
臭化アリール（１等量）をジオキサンおよび水（５：１）に溶解し、アリールボロン酸（１．３等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８等量）およびＮａ２ＣＯ３（３．３等量）を添加した。反応混合物をＮ２で３０分間脱気し、出発材料の両方が消失するまで還流した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が得られた。
鈴木カップリングの一般手順２：
臭化アリール（１等量）、アリールボロン酸（１等量）、炭酸ナトリウム（３等量）を、ＤＭＦおよび水（４：１）に溶解し、Ｎ２で１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８等量）を添加し、再びＮ２で１５分間脱気した。この混合物に、８０℃で１０５分マイクロ波を照射した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が得られた。
鈴木カップリングの一般手順３：
一般手順２と同じであるが、但し、Ｎａ２ＣＯ３の代わりにＫＦを使用した。
鈴木カップリングの一般手順４：
一般手順２と同じであるが、但し、ＤＭＦの代わりにジオキサンを使用した。
実施例１
２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
一般手順１に従い、中間体２（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および中間体３（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５ｍｇ）を黄色固体として調製した。融点：１８６．５〜１９０℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．４１ （ｄ， Ｊ ４， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ １３．１， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ １１．７， ２Ｈ）， ２．４３ （ｑ， Ｊ ７．７３， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ １２．５， ２Ｈ）， １．８２−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ７．５， ３Ｈ）。
実施例２
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
一般手順１に従い、中間体４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および中間体３（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４０ｍｇ）を黄色固体として調製した。融点：８８〜９２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ １２．５， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ １１．８， ２Ｈ）， １．７６−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３
２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール
一般手順１に従い、中間体６（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および中間体３（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：２４７〜２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ７．５， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ １３．４， ２Ｈ）， ３．３５−３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ２．３１−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ７．６， ３Ｈ）。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
一般手順１に従い、中間体７（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および中間体３（１５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１４４〜１４７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ８， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ １．４， ９．４， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ７．５， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ７．７， ２Ｈ）， ３．２２−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １１．３， ２Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチル（４８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を氷で希釈して後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３：１）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）が橙色固体として得られた。融点：８５〜８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８５−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および中間体３（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２１ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１７４〜１７８．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８５−７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １２．４， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０ （ｔ， Ｊ １２．５， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例７
イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１９０ｍｇ）が得られた。５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４３ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（０．０９５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３５：６５）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１２０ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。融点：９６．５〜１０１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ １．７， ８， １Ｈ）， ７．８０−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ７．５， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ４．９４ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ １０．９， ２Ｈ）， ３．２２−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １０．９， ２Ｈ）， ２．２２−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例８
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１２（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体３（１５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、表題化合物（５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１５５．３〜１５８．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８２ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．１， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ １．７， ９．４， １Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， １．３， １０．６， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ １１．２， ２ Ｈ）， ３．２２−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １３．３， ２Ｈ）， ２．２１−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体７（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４５ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１３７．３〜１４１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８８ （ｄ， １．４， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．５， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．５， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．５， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １０．４， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１７４．３〜１７７．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．０３ （ｔ， Ｊ ７．９， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ １．６， １Ｈ）， ７．６１−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ １．６， １１．１， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １２．２， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体８（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：２０７〜２１１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ １．２， １Ｈ）， ７．８２−７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ １０．６， ２Ｈ）， ３．２１−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １２．３， ２Ｈ）， ２．２０−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１２
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体８（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１０ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：２０３〜２０７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｔｄ， １．６， ８．４， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ １０．８， ２Ｈ）， ３．２１−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １２．２， ２Ｈ）， ２．２１−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１３
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体７（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１６６〜１６９℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８８ （ｄ， Ｊ １．２， １Ｈ）， ７．７３−７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １０， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １１．６， ２Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４
イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ）が得られた。５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３５：６５）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１６８〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．６４−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ３．２２−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例１５
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２２ｍｇ）を淡黄色固体として調製した。融点：１５４〜１５９℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．１４ （ｄ， Ｊ ２．５， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ７．８， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ３．９， １Ｈ）， ７．６４−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ １０， ２Ｈ）， ３．２１−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ １１．９， ２Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１６
２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ）が得られた。５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ２，２，２−トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１０ｍｌ）に溶解し、ＤｉＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。２−クロロ−５−エチルピペリジンを上記反応混合物に添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応の完了後、後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１８８〜１９２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．６５−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４９ （（ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ １４， ２Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ２．３０−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ７．６， ３Ｈ）。
実施例１７
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順２に従い、中間体８（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（７０ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：１３８〜１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８７ （ｄ， Ｊ １．６， １Ｈ）， ７．７２−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．５３−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １０．６， ２Ｈ）， ３．２０−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １１．８， ２Ｈ）， ２．２−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （Ｓ， ９Ｈ）。
実施例１８
イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１２０ｍｇ）が得られた。５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３５：６５）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１８７〜１９１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．１４ （ｄ， Ｊ ２．６， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．６３−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ３．２２−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １１．４， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ １０．８， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例１９
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順２に従い、中間体８（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および中間体１７（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１６３〜１６７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ８， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ １２．２， １Ｈ）， ７．８２−７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ １３．４， ２Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２０
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順２に従い、中間体７（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１６９〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ７．９， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ １２．９， ２Ｈ）， ３．３０−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ １０．６， ２Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体８（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：２０２〜２０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．２２ （ｔ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ １．６， １３．２４， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ９．５， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １０．７， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ １１．８， ２Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２２
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体８（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロポキシベンゼン（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：１２４〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８１ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．５３−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ４．５８ （七重線， Ｊ ６．１， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ １０．４， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ １１．７， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ２．８， １３．４， ２Ｈ）， １．９７−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ６．１， ６Ｈ）。
実施例２３
シクロブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（３００ｍｇ）が得られた。５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。この混合物に、シクロブタノール（０．０５ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を用いたコンビフラッシュによる粗生成物の精製により、表題化合物（２５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１６５〜１６９℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （七重線， Ｊ ７．８， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ １２．４， ２Ｈ）， ３．２２−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ９．８， ２Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ １０， ２Ｈ）。
実施例２４
Ｓｅｃ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（２６０ｍｇ）が得られた。５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。この混合物に、２−ブタノール（４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を用いたコンビフラッシュによる粗生成物の精製により、表題化合物（３０ ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１１８〜１２２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ １２．７， ２Ｈ）， ３．２４−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ １１．６， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ １０．９， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ６．２， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ７．４， ３Ｈ）。
実施例２５
ペンタン−３−イル ４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物からＤＣＭを除去すると、５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（２６０ｍｇ）が得られた。５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。この混合物に、３−ペンタノール（４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を用いたコンビフラッシュによる粗生成物の精製により、表題化合物（２０ ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１１４〜１１７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ ６， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ １３．５， ２Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ １１．９， ２Ｈ）， ２．２１−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ７．４， ６Ｈ）。
実施例２６
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．３ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：５）を使用した分取ＴＬＣによる粗生成物の精製により、表題化合物（１５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１４８〜１５１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ９．６， １Ｈ）， ７．９５−７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ３．２２−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ １２．４， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ １１．２， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ １１．１， ２Ｈ）， １．８２−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７
イソプロピル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１００ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１２３〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８８ （ｄ， Ｊ １， １Ｈ）， ７．７２−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．３， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ １３．３， ２Ｈ）， ３．２２−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １１．３， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄｄ， Ｊ ２．６， １３．２， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例２８
イソプロピル４−［５−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１３（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１００ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１６７〜１７０℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： １０．０７ （Ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ １．７， ６．６， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ １１．１， ２Ｈ）， ３．２２−３．１３（ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １１．３， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ２．８， １３．３， ２Ｈ）。
実施例２９
イソプロピル４−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
イソプロピル４−［５−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＤＡＳＴ（１２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：４）の勾配混合物を用いたコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（３５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１５１〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ５６．５， １Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ １１．１， ２Ｈ）， ３．２１−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ １１．４， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ １０．４， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例３０
イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順２に従い、中間体１３（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として調製した。融点：１７８〜１８１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．０４ （ｄ， Ｊ １．７， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ １．７， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．７３−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ８， １Ｈ）， ４．７８ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ １３．２， ２Ｈ）， ３．３４−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例３１
イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロヘニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順２に従い、中間体１４（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（１５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１８４〜１８７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．０８ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．８０−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８ （七重線， ６．２， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ １３．４， ２Ｈ）， ３．３３−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例３２
１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をエーテルと共に共蒸留すると、５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１００ｍｇ）が得られた。５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、イソ酪酸（２０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（６５：３５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（２０ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１９０〜１９４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．６７−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔｄ， Ｊ １．６， ８．４， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ １２．１， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ １３．２， １Ｈ）， ３．３５−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ １２， １Ｈ）， ２．８５ （七重線， Ｊ ６．８， １Ｈ）， ２．３０−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ６．８， ６Ｈ）。
実施例３３
イソプロピル４−｛６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１５（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、イソプロピル４−［６−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。イソプロピル４−［６−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＤＡＳＴ（０．１ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流温度で２時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：４）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での粗生成物の精製により、表題化合物（３５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１４９〜１５３℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３４
６−｛２−［１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ニコチン酸：
一般手順２に従い、中間体１４（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびメチル６−クロロニコチネート（１６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、メチル６−｛２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ニコチネート（５０ｍｇ）を褐色固体として調製した。メチル ６−｛２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ニコチネート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流温度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨをロータベーパー上で除去し、酢酸を使用してｐＨを６に調製すると、固体が得られた。固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（２０ｍｇ）が灰色固体として得られた。融点：２３９〜２４２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３５
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで２時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（７：３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（１７ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：２０９〜２１２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３６
イソプロピル４−［５−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１４（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチンアミド（９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：２２７〜２３０℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３７
イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロベンズアミド（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１９４〜１９７℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３８
イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１４（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロベンズアミド（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１７８〜１８２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３９
２−フルオロ−４−｛２−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をエーテルと共に共蒸留すると、２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ）が得られた。２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、イソ吉草酸（３４．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応混合物に水を添加すると、固体が得られた。固体を濾過し、エーテルで洗浄すると、表題化合物（２０ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１８６〜１９０℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４０
１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチルブタン−１−オン：
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、イソ吉草酸（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（７：３）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での粗生成物の精製により、表題化合物（１００ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。融点：１６８〜１７２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４１
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。この混合物に、メタンスルホン酸２−メトキシエチル（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１７時間撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）の勾配混合物を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（９０ｍｇ）が褐色固体（１５ｍｇ）として得られた。融点：１４８〜１５２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４２
イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例３に従い、中間体１４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８０ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１１６〜１２０℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
２−フルオロ−４−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ベンズアミド：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、残渣をエーテルと共に共蒸留すると、２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（１９０ｍｇ）が得られた。２−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、イソ酪酸（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、反応混合物に水を添加すると、固体が得られた。固体を濾過し、エーテルで洗浄すると、表題化合物（１２０ ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１９３〜１９６℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
イソプロピル４−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１６（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（５５ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１７８〜１８１℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４５
イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６５ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１４５〜１４７℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４５ｍｇ）を灰色固体として調製した。融点：１４７〜１５０℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４７
イソプロピル４−｛５−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：１７９〜１８１℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４８
イソプロピル４−｛５−［６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体１３（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（２５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２０ｍｇ）を褐色固体として調製した。融点：１５８〜１６１℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例４９
イソプロピル４−｛５−［３−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１３（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１５１〜１５４℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例５０
イソプロピル４−｛５−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順３に従い、中間体１４（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体として調製した。融点：１６２〜１６５℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例５１
２−フルオロ−４−｛２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
一般手順３に従い、また溶媒としてＤＭＦを使用して、中間体１９（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４０ｍｇ）を褐色固体として得た。融点：２２６〜２２９℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例５２
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
一般手順４に従い、中間体２１（１．５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．９９ｇ、６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３７０ｍｇ）を白色固体として得た。融点：１８９〜１９１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ５．５， ２Ｈ）， ３．３０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５３
２−フルオロ−４−｛２−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
中間体２５（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、プロパン−１−スルホニルクロリド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）により、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡＣおよび石油エーテル（７０：３０）の勾配混合物を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（８ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：２２２〜２２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．０９ （ｄ， Ｊ １．３， １Ｈ）， ７．８２−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｈｅｘｔｅｔ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ７．４， ３Ｈ）。
実施例５６
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波中で８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３５：６５）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２４０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ７．５， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ １０．４， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．８８−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．５４ （ｍ，１Ｈ）， ７．４８−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５７
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例５６（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気下で５５ｐｓｉで１４時間撹拌した。１４時間後、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、セライトをメタノールで完全に洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（２００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：２０８〜２１１．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｔ， Ｊ ７．７， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ １０．４， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ １．４， ８．２， １Ｈ）， ７．６５−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ １１．１， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２−２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ １２．２， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ １０．４， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５８
５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
実施例５７（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。３時間後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、ＤＣＭと共に共蒸留すると、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ）が得られた。２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オール（１０ｍｌ）に溶解し、ＤｉＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間還流した。１２時間後、プロパン−２−オールをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１）を使用したコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：２２０〜２２３．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １２．６９ （ｄ， Ｊ １２．８， １Ｈ）， ８．４９−８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ １．５， １０．４， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ７．６７−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ １２．６， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｑ， Ｊ ７．５， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ １２．４， ２Ｈ）， １．６９−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ７．６， ３Ｈ）。
実施例５９
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波中で８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈して後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２７：７３）の混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１４９〜１５１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４７ （ｔ， Ｊ ７．４， １Ｈ）， ７．９３−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０−６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ５．３， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６０
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例５９（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気下で５５ｐｓｉで１４時間撹拌した。１４時間後、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、セライトをメタノールで完全に洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（２００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１６８〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４６ （ｔ， Ｊ ７．１， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ７．７， １Ｈ）， ４．３５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ １２．６， ２Ｈ）， １．６３−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６１
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート：
実施例６０（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を添加する。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。３時間後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、ＤＣＭと共に共蒸留すると、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（１８０ｍｇ）が得られた。融点：２２３〜２２７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｔ， Ｊ ７．６， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ １０， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ８．１， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ３．４５−３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０−２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ １２．９， ２Ｈ）， １．９３−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６２
５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
実施例６１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（２０ｍｌ）に溶解し、ＤｉＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間還流した。１２時間後、プロパン−２−オールをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（３５：６５）を使用したコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１９０〜１９４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４９−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ７．６， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ １３．３， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５−２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ７．５， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ １３， ２Ｈ）， １．８３−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ７．６， ３Ｈ）。
実施例６３
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体３１（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（７１ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気中で５５ｐｓｉで１２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（１００ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１８８〜１９２．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４７ （ｔ， Ｊ ７．１２， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ７．６， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ １１．２， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）。１．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６４
イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例６１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１．４ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（３５：６５）を用いたコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１５１．４〜１５６．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．４７ （ｔ， Ｊ ７．８， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ １０．３， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ １．５， ８．２， １Ｈ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ４．７９ （ｈｅｐｔｅｔ， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ １１．６， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例６５
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体３５（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１４０ｍｇ）を褐色固体として得た。融点：１５９．９〜１６３．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．６８ （ｔ， Ｊ ６．９， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ １．３， １Ｈ）， ７．９０−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ １．７， ８．２， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ２．３， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ５．６， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６６
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体３９（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。融点：１７０〜１７４．８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７１−８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ １．３， １Ｈ）， ７．９５−７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ １．７， ８．５， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ２．６， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ５．６， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６７
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体４１（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３５ｍｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気下で５５Ｐｓｉで１２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３８：６２）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１８ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１６６．２〜１６９．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４８−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６８
｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気下で５５Ｐｓｉで８７時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２０：８０）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（１２ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。融点：１７３．３〜１７８．１℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７１−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ １．５， ８．３， １Ｈ）， ４．３５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１−２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６９
エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール ２，２，２−トリフルオロアセテート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ．で抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３８：６２）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１４５〜１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４９−８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ １．２， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．５， １Ｈ）， ４．４０−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ７．１， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ７．１， ３Ｈ）。
実施例７０
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体４４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）から、Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ内で、水素雰囲気中で５５ｐｓｉで１２時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。メタノールをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（１：１）と摺り混ぜると、表題化合物（５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１６１〜１６４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３６ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．４， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ １．５， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ８．４， １Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７１
イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。エーテルをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をエーテルと摺り混ぜると、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（２２５ｍｇ）が得られた。２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡＣおよび石油エーテル（１：３）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１７０．３〜１７４．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４７−８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ． Ｊ １．５， ８．３， １Ｈ）， ４．９６ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．４０−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例７２
エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
実施例７１からの２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、クロロギ酸エチル（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：３）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１５３．５〜１５７．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４９−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．３， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ １．４， ８．３， １Ｈ）， ４．４２−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ７．１， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ７．１， ３Ｈ）。
実施例７３
エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニヘニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をエーテルと摺り混ぜると、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール ２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ）が得られた。２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル） フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール ２，２，２−トリフルオロアセテート（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：３）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（６０ｍｇ）が灰色固体として得られた。融点：１７４〜１７７℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．７１−８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ １．２， １Ｈ）， ７．９３−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．４， １Ｈ）， ４．９６ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．４０−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ６．３， ６ Ｈ）。
実施例７４
ベンジル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例６１）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、トルエン中のクロロ炭酸ベンジル（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：２）を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１７２〜１７５℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４９−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．４２−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．２５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７５
イソブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例６１）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、イソブタノール（４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物が白色固体として得られた。融点：１６９〜１７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４９−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ １．７， ８．５， １Ｈ）４．４２−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ６．７， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０−１．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ６．７， ６Ｈ）。
実施例７６
イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸をロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を石油エーテルで洗浄すると、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物にＴＥＡ（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソプロピル（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続くロータベーパー上でのＤＣＭの蒸発により、粗生成物が得られた。粗生成物をジエチルエーテルと摺り混ぜ、高真空で乾燥させると、表題化合物（６０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１６３〜１６６℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）：
実施例７７
イソプロピル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸をロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を石油エーテルで洗浄すると、５−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（９０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。５−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物にＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソプロピル（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続くロータベーパー上でのＤＣＭの蒸発により、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルおよび石油エーテル（１５：８５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１４５〜１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．３６ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ８．３， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ １．５， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ８．５， １Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （七重線， ６．２， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９５−２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ １２．７， ２Ｈ）， １．７５−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例７８
イソプロピル４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体４９（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を０℃で添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌した。３時間後、ＤＣＭをロータベーパー上で除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、６−（ピペリジン−４−イル）−２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（４０ｍｇ）が得られた。６−（ピペリジン−４−イル）−２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。上記混合物に、クロロギ酸イソプロピル（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで１５分間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２：８）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラム精製により、表題化合物（１２ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．１２ （ｄ， Ｊ ８．２， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ １．２， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ８， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ １．４， ８．２， １Ｈ）， ４．９６ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ １３．４， ２Ｈ）， １．７５−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例７９
３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
実施例５９（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３時間撹拌し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣をジエチルエーテルと共に共蒸留すると、２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（２１０ｍｇ）が得られた。２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．４６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、エチル３−（クロロスルホニル）プロパノエート（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、ｒｔで３０分間継続した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（４５：５５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上でのカラム精製により、エチル２−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アセテート（１２０ｍｇ）が得られた。エチル２−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を同じ温度で９０分間撹拌した。反応の完了後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）でクエンチした。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（８０：２０）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（４０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１８４〜１８６℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４８ （ｔ， Ｊ ８．１， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ １．６， １０．１， １Ｈ）， ８．００−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ８．６， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ １．８， ８．５， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ５．３， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ２．９， ２Ｈ）， ３．５０−３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８０
３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
実施例６１（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（０．３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、エチル３−（クロロスルホニル）プロパノエート（２４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、ｒｔで３０分間継続した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（６５：３５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上でのカラム精製により、エチル２−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝アセテートが得られた。エチル ２−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を同じ温度で９０分間撹拌した。反応の完了後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）でクエンチした。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（６５：３５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（１２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：２０４〜２０６℃ １Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： ８．４７ （ｔ， Ｊ ８．０３， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ １．６， １０．１， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ １．６， ８．２， １Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ １．５， ８．６， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ５．３， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ １２．１， ２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ６．１， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８１
３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
実施例６１（１５０ｍｇ、および０．３１ｍｍｏｌ）ならびに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物に、ＤｉＰＥＡ（０．４５ｍｌ）を添加し、９０℃に１２時間加熱した。イソプロパノールをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３８：６２）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：２２０〜２２２℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例８２
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体５２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）の混合物に溶解した。この混合物を、Ｎ２で３０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２を、上記混合物に添加し、再びＮ２で３０分間パージした。この反応混合物を、９０℃に１２時間加熱した。後処理（ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（５５：４５）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（３ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例８３
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
中間体２８（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１３０℃で１６時間撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３０：７０）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上での精製により、表題化合物（２５ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。融点：２０６〜２０９℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２６ （ｄ， Ｊ ８．２， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ １．４， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ １．５， ８．２， １Ｈ）， ７．５６−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１６ （ｍ， ４ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ７， ６Ｈ）。
実施例８４
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
一般手順に従い、中間体５５（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２６０ｍｇ）を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５２０ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２圧力下（６．５ｋｇ）で１２時間撹拌した。合わせたメタノール分画をロータベーパー上で蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：９）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１７４〜１７９℃。ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例８５
イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：
中間体２８（４９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１３０℃で１５時間撹拌した。後処理（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：１）の勾配混合物を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラム精製により、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２５０ｍｇ）が黄色固体として得られた。５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸イソプロピル（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流温度で１８時間撹拌した。後処理（ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ）に続く、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３０：７０）の勾配混合物を使用した２３０〜４００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物（２５ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。融点：２３１〜２３４℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．２８ （ｄ， Ｊ ８．７， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ １．６， １Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （七重線， Ｊ ６．２， １Ｈ）， ３．７１−３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２−３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ６．２， ６Ｈ）。
実施例８６
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
一般手順１に従い、中間体５８（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。融点：２０７〜２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４４−８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ２．２， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ８．３， ２Ｈ）， ６．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ２．６， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ５．６， ２Ｈ）， ２．５９ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８７
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）（２８３ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２圧力下（６．５ｋｇ）で１２時間撹拌した。合わせたメタノール分画をロータベーパー上で蒸発させると、粗生成物が得られた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：９）の勾配混合物を使用したコンビフラッシュ上で精製すると、表題化合物（３５ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１８４〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ （δ ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．４０ （ｄ， Ｊ ８．１， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ２， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ２， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ８．３， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ １３．５， ２Ｈ）， ２．９１−２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ １２．９， ２Ｈ）， １．７８−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の生物学的特性は、いくつかの生物学的アッセイにより確認することができる。本発明の化合物と共に行うことができる生物学的アッセイを、以下に例示する。
Ａ． Ｉｎ ＶｉｔｒｏサイクリックＡＭＰアッセイ：
Ｃｉｓｂｉｏダイナミック２ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ社、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用し、製造者のプロトコルに従ってｃＡＭＰ測定を行った。簡潔には、ＨＥＫ２９３細胞（０．２×１０６／ウェル）を２４ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、空ベクターＤＮＡまたはヒトＧＰＲ１１９発現プラスミドＤＮＡを細胞に導入した。２４時間後、導入された細胞を採取し、計数し、黒色の３８４ウェルの小容積プレートに１０００細胞／５μｌで播種した。細胞を、所望の濃度の化合物で処理し、室温で６０分インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｄ２およびクリプテート複合体を含有する溶解緩衝液を添加し、１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、３３７ｎｍの励起波長ならびに６６５および６２０ｎｍの発光波長で、４００μ秒の積分時間でＨＲＴＦ比を測定した。ＥＣ５０決定のために、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用してデータを分析した。
結果： 結果は、表Ｉにおいて１０μＭでの％誘発、表ＩＩにおいて１０μＭでの％誘発およびｎＭでのＥＣ５０として示される。
Ｂ． Ｉｎ ＶｉｔｒｏマウスＧＰＲ１１９サイクリックＡＭＰアッセイ：
Ｃｉｓｂｉｏダイナミック２ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ社、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用し、製造者のプロトコルに従ってｃＡＭＰ測定を行った。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞にマウスＧＰＲ１１９発現プラスミドＤＮＡを安定に導入し、培養物中に維持した。細胞を採取し、計数し、黒色の３８４ウェルの小容積プレートに１０００細胞／５μｌで播種した。細胞を、所望の濃度の化合物で処理し、室温で６０分インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｄ２およびクリプテート複合体を含有する溶解緩衝液を添加し、１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、３３７ｎｍの励起波長ならびに６６５および６１５ｎｍの発光波長で、４００μ秒の積分時間でＨＲＴＦ比を測定した。ＥＣ５０決定のために、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用してデータを分析した。例えば、実施例１２は、２５ｎＭ未満のＥＣ５０を示した。
Ｃ． Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ＨＩＴ−Ｔ１５サイクリックＡＭＰアッセイ：
Ｃｉｓｂｉｏダイナミック２ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ社、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用し、製造者のプロトコルに従ってｃＡＭＰ測定を行った。簡潔には、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を採取し、計数し、黒色の３８４ウェルの小容積プレートに４０００細胞／５μｌ ＰＢＳ−ＢＳＡ溶液で播種した。細胞を、所望の濃度の化合物で処理し、室温で６０分インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｄ２およびクリプテート複合体を含有する溶解緩衝液を添加し、１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、３３７ｎｍの励起波長ならびに６６５および６１５ｎｍの発光波長で、４００μ秒の積分時間でＨＲＴＦ比を測定した。ＥＣ５０決定のために、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用してデータを分析した。例えば、実施例１２は、２５ｎＭ未満のＥＣ５０を示した。
Ｄ． Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ＨＩＴ−Ｔ１５インスリンアッセイ：
Ｕｌｔｒａ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃｈｅｍ Ｉｎｃ、ＵＳＡ）を使用して、製造者のプロトコルに従いインスリン測定を行った。簡潔には、２．５×１０５ ＨＩＴ−１５細胞／ウェルを２４ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。翌日、培地を、１０％ウマ血清、２．５％ＦＢＳ、１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ−３ｍＭグルコースに置き換え、さらに２４時間インキュベートした。細胞を、所望の濃度の化合物で処理し、室温で６０分インキュベートした。上澄みを回収し、遠心分離し、スープを事前コーティングされたストリップに加え、ＥＬＩＳＡを行った。４５０および６３０ｎＭでの吸光度を測定した。ＥＣ５０決定のために、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用してデータを分析した。
Ｅ：Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）：
ＯＧＴＴの結果は、糖尿病を診断するだけでなく、対象が空腹時血糖異常（ＩＦＧ）または耐糖能異常（ＩＧＴ）を有するかどうかを決定することができる。これらの状態のいずれかを有しているということは、将来糖尿病を発症する危険性が極めて増加していることを示す。
検疫期間後、６時間絶食動物を無作為化し、血糖値に従い様々な群に分割した。試験化合物または標準薬物（シタグリプチン）を、０．５％メチルセルロースおよび懸濁化剤としてのＴｗｅｅｎ８０からなるビヒクル中の懸濁液として調製した。標準薬物、化合物Ａ（実施例−６４）、化合物Ｂ（実施例−４２）またはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与により投与した。試験化合物、標準薬物およびビヒクルの投与から１時間後、２．０ｇ／ｋｇ体重の経口グルコース負荷から０分（ベースライン）ならびに３０、６０、９０および１２０分の時点でマウスの尾静脈から血液を採取した。実験期間中は、水以外の食物をケージに与えなかった。実験動物の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ビヒクル処理対照群の曲線下面積と比較した。結果を、図１および２に示すと共に、以下で議論する。
結果： 単一の薬剤として投薬された化合物Ａおよびシタグリプチンは、ＡＵＣｇｌｕｃｏｓｅをそれぞれ２４％および５９％低下させ、単一薬剤として投薬された化合物Ｂおよびシタグリプチンは、ＡＵＣｇｌｕｃｏｓｅをそれぞれ２２％および５０％低下させた。
Ｆ：Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける腹腔内耐糖能試験（ＩＰＧＴＴ）：
検疫期間後、６時間絶食動物を無作為化し、血糖値に従い様々な群に分割する。試験化合物または標準薬物を、０．５％メチルセルロースおよび懸濁化剤としてのＴｗｅｅｎ８０からなるビヒクル中の懸濁液として調製する。化合物またはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与により投与する。薬物またはビヒクルの投与から１時間後、２．０ｇ／ｋｇ体重のグルコース溶液の腹腔内投与から０分（ベースライン）ならびに３０、６０、９０および１２０分の時点でマウスの尾静脈から血液を採取する。実験期間中は、水以外の食物をケージに与えない。実験動物の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ビヒクル処理対照群の曲線下面積と比較する。
Ｇ：ＣＤ−１マウスのストレプトゾトシンおよびニコチンアミド誘発２型糖尿病における経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）：
検疫期間後、動物を無作為化して体重に従い様々な群に分割し、動物にニコチンアミド（１００ｍｇ／ｋｇ）およびストレプトゾトシン（１５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して糖尿病を誘発する。擬似対照マウスに生理食塩水を腹腔内投与する。２週間後、糖尿病マウスを、各群において同様の平均非空腹時血糖値を提供するように群分けし、６時間絶食動物を無作為化して、血糖値に従い様々な群に分割する。試験化合物または標準薬物を、０．５％メチルセルロースおよび懸濁化剤としてのＴｗｅｅｎ８０からなるビヒクル中の懸濁液として調製する。化合物またはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与により投与する。薬物またはビヒクルの投与から１時間後、２．０ｇ／ｋｇ体重の経口グルコース負荷から０分（ベースライン）ならびに３０、６０、９０および１２０分の時点でマウスの尾静脈から血液を採取する。実験期間中は、水以外の食物をケージに与えない。実験動物の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ビヒクル処理対照群の曲線下面積と比較する。
Ｈ：ＣＤ−１マウスのストレプトゾトシンおよびニコチンアミド誘発２型糖尿病における試験化合物の亜急性処置：
検疫期間後、動物を無作為化して体重に従い様々な群に分割し、動物にニコチンアミド（１００ｍｇ／ｋｇ）およびストレプトゾトシン（１５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して糖尿病を誘発する。擬似対照マウスに生理食塩水を腹腔内投与する。２週間後、糖尿病マウスを、各群において同様の平均非空腹時血糖値を提供するように群分けし、０日目に、絶食動物を無作為化して、血糖値に従い様々な群に分割する。試験化合物または標準薬物を、０．５％メチルセルロースおよび懸濁化剤としてのＴｗｅｅｎ８０からなるビヒクル中の懸濁液として調製する。化合物またはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、強制経口投与により投与する。薬物またはビヒクルの投与から１時間後、２．０ｇ／ｋｇ体重の経口グルコース負荷から０分（ベースライン）ならびに３０、６０、９０および１２０分の時点でマウスの尾静脈から血液を採取する。実験期間中は、水以外の食物をケージに与えない。実験動物の曲線下面積（ＡＵＣ）を、ビヒクル処理対照群の曲線下面積と比較する。０日目にＯＧＴＴを行った後、処置を１４日間継続し、１４日目に、６時間絶食動物を同じＯＧＴＴ手順に使用する。ＯＧＴＴを行った後、動物から血液試料を採取し、脂質プロファイル、インスリン、およびＧＬＰ−１レベルに関して分析する。
本明細書において、具体的実施形態を参照しながら本発明を説明したが、これらの実施形態は、単に本発明の原理および応用の例示であることを理解されたい。したがって、上述のような本発明の精神および範囲から逸脱せずに、例示的実施形態に多くの修正を行うことができ、また他の配置を考案することができることを理解されたい。
本出願において引用される全ての出版物ならびに特許および／または特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれることが具体的および個々に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (33)

  1. 式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ｂ−Ｉ）、（Ｂ−ＩＩ）、（Ｂ−ＩＩＩ）および（Ｂ−ＩＶ）：
    の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド
    （式中、
    Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはＣｙ１から選択され；
    Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
    Ｚは、ＮＲ、ＣＯ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｑであり；
    Ｃｙ１は、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニル、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−から独立に選択され；
    ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
    Ｒｃは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；
    Ｙは、出現ごとに、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから独立に選択され；
    ｑは、出現ごとに、独立に、０、１または２を表し、
    ＤおよびＥは、ＣＨ またはＮから独立に選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲａおよびＲｂの任意の２つは、連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｄもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環を形成してもよく、
    Ｒｄ は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｄの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）を形成してもよく；
    Ｒｄ は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり；
    Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；あるいは、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）を形成してもよく；
    ｒ、ｓ、ｔおよびｕのそれぞれは、０、１または２であるが、但しｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕ≠０である）。
  2. 式（Ａ−ＩＩＩ）および（Ａ−ＩＶ）：
    の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド
    （式中、
    Ａｒ、Ｘ１；Ｘ２；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ、Ｚ、ＤおよびＥは、請求項１に定義される通りであるが、
    但し、
    ａ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物の場合、Ａｒは
    とはなり得ず、
    ｂ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶ）の化合物の場合、Ａｒは
    とはなり得ず、
    式中、
    Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
    Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
    Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクリルである）。
  3. Ａｒは、
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳである、請求項１〜２または３に記載の化合物。
  5. Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜３または４に記載の化合物。
  6. 式（Ａ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）の化合物におけるＸ２は、ＣＨである、請求項１〜４または５に記載の化合物。
  7. 式（Ａ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＶ）、（Ｂ）、（Ｂ−ＩＩ）または（Ｂ−ＩＶ）におけるＸ３は、ＣＨである、請求項１〜５または６に記載の化合物。
  8. Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜６または７に記載の化合物。
  9. Ｘは、ＣＲまたはＮである、請求項１〜７または８に記載の化合物。
  10. Ｃｙは、
    から選択される、請求項１〜８または９に記載の化合物。
  11. 式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）：
    の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド
    （式中、
    Ａｒは、
    であり、
    Ｇは、
    から独立に選択され、
    Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
    Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニル、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−から独立に選択され；
    ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
    Ｒｃは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；
    Ｙは、出現ごとに、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから独立に選択され；
    ｑは、出現ごとに、独立に、０、１または２を表し、
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲａおよびＲｂの任意の２つは、連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｄもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環を形成してもよく、
    Ｒｄ は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｄの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）を形成してもよく；
    Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；あるいは、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）を形成してもよく；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され；
    ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｄもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
    Ｒｄ は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり；
    ｐは、０、１、２、３または４である）。
  12. 式（Ａ−ＩＩＩＡ）または（Ａ−ＩＶＡ）：
    （式中、他の全ての変数（Ａｒ、Ｇ、Ｒ５、Ｘ１〜Ｘ４、Ｘ、Ｒ６およびｐ）は、請求項１１に定義されるのと同じであるが、
    但し、
    ａ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩＡ）の化合物の場合、Ａｒ−Ｇは
    とはなり得ず、
    ｂ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶＡ）の化合物
    の場合、Ａｒ−Ｇは
    とはなり得ず、
    式中、
    Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
    Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり、；
    Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
    Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクリルである）の化合物。
  13. Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである、式１１または１２の化合物。
  14. 式（Ａ−ＩＩＡ）、（Ａ−ＩＶＡ）、（Ｂ−ＩＩＡ）または（Ｂ−ＩＶＡ）の化合物におけるＸ２は、ＣＨである、請求項１１〜１２または１３に記載の化合物。
  15. 式式（Ａ−ＩＡ）、（Ａ−ＩＩＩＡ）、（Ｂ−ＩＡ）または（Ｂ−ＩＩＩＡ）の化合物におけるＸ３は、ＣＨである、請求項１１〜１３または１４に記載の化合物。
  16. Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり、Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンである、請求項１１〜１４または１５に記載の化合物。
  17. Ｘは、ＣＲまたはＮである、請求項１１〜１５または１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５は、
    から選択される、請求項１１〜１６または１７に記載の化合物。
  19. Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１８に記載の化合物。
  20. ｐは、０または１である、請求項１１〜１８または１９に記載の化合物。
  21. Ｒ６は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたは−ＯＲａであり、式中、Ｒａ は、置換または非置換アルキルである、請求項１１〜１９または２０に記載の化合物。
  22. Ｒ６は、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ａｒ−Ｇは、
    から選択される、請求項１１〜２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｇは、
    から独立に選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｘ１は、ＣＨまたはＣＦであり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、ＳまたはＯである、請求項２３または２４に記載の化合物。
  26. Ｘ１は、ＣＨまたはＣＦであり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、Ｏである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 式（Ａ−ＩＢ）および（Ａ−ＩＩＢ）：
    の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド
    （式中、
    Ｚは、ＯまたはＳであり、
    Ａｒ１−Ｇは、
    であり、
    ｐは、０、１〜７または８であり、
    Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｘは、ＣＲまたはＮであり；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニル、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒａ、−ＣＲａＲｂ−Ｙ−ＣＲａＲｂ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲａＲｂ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲａＲｂ−、−ＮＲａＲｂ−ＮＲａＲｂ−から独立に選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ −ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＲａＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ −ＳＯ２Ｒａ、および−ＯＮＯ２から選択され；
    Ｙは、出現ごとに、Ｏ、Ｓ、およびＮＲａから独立に選択され；
    ｑは、出現ごとに、独立に、０、１または２を表し、
    ＲａおよびＲｂは、出現ごとに、同じまたは異なってもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され、あるいは、２つのＲａおよび／またはＲｂ置換基が共通の原子に直接結合している場合、それらは連結して、（ｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｄ）、または（ｉｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲｃもしくはＳから選択される１つ以上のへテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく；
    Ｒｃは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；
    Ｒｄは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロ環式アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、および−ＯＮＯ２であり、あるいは、共通の原子に直接結合しているＲｄの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）を形成してもよく；
    Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、出現ごとに、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、および置換または非置換Ｃ３−６シクロアルケニルから独立に選択され；あるいは、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌの任意の２つは、連結して、（ｉ）同じもしくは異なってもよく、またＯ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）もしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を随意に含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルである）を形成してもよい）。
  28. 式（Ａ−ＩＩＩＢ）および（Ａ−ＩＶＢ）：
    の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、塩（例えば薬学的に許容される塩）、プロドラッグ（例えばエステル）、もしくはＮ−オキシド
    （式中、
    Ｚは、ＯまたはＳであり、
    Ａｒ１−Ｇは、
    であり、
    ｐは、０、１〜７または８であり、
    全ての変数（Ｒ５、Ｘ１〜Ｘ４、ＸおよびＲ６）は、請求項２７に定義される通りであるが、
    ただし、
    ａ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ４がＮまたはＣＲ４である式（Ａ−ＩＩＩＢ）の化合物の場合、Ａｒ１−Ｇは
    とはなり得ず、
    ｂ）ＺがＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である式（Ａ−ＩＶＢ）の化合物
    の場合、Ａｒ１−Ｇは
    とはなり得ず、
    式中、
    Ｒ１およびＲ４は、式（Ａ）の化合物に関して上に定義される通りであり、
    Ｗは、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１ａＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１、−ＮＲ１ａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１、ハロ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ１ａは、各発生において、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
    Ｒ１は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員の任意に置換されていてもよいヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のへテロ原子を含有する４〜１０員ヘテロシクリルである）。
  29. ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    シクロブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｓｅｃ−ブチル４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ペンタン−３−イル ４−｛５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    イソプロピル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−［５−（４−ホルミルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロヘニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    １−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン：
    イソプロピル４−｛６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ６−｛２−［１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ニコチン酸：
    ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    イソプロピル４−［５−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−［５−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−フルオロ−４−｛２−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
    １−｛４−［５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチルブタン−１−オン：
    ５−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−フルオロ−４−［２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ベンズアミド：
    イソプロピル４−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［３−フルオロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［３−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛５−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−フルオロ−４−｛２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
    ２−フルオロ−４−｛２−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ベンズアミド：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール２，２，２−トリフルオロアセテート；
    ５−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール．
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    エチル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ベンジル ４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソブチル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート：
    イソプロピル４−（２−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
    ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
    ３−｛４−［２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−イルスルホニル｝プロパン−１−オール：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート：
    ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
    イソプロピル４−｛２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
    Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートから選択される化合物。
  30. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  31. １種以上の追加の治療薬剤およびそれらの混合物をさらに含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
  32. ＧＰＲ１１９受容体の活性を調節する方法であって、それを必要とする哺乳動物対象に、治療上効果的な量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、および随意に追加の治療薬剤を投与することを含む方法。
  33. ＧＰＲ１１９受容体に関連する疾患または障害の処置、予防および／または改善のための方法であって、予防、阻害、または処置を必要とする哺乳動物対象に、治療上効果的な量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および随意に追加の治療薬剤を投与することを含み、
    （ａ）ＧＰＲ１１９受容体に関連した疾患または障害は、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、脳梗塞、Ｘ症候群、高血圧、膵ベータ細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性ネフロパシー、尿病性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性冠動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢血管疾患、糖尿病性網膜症、代謝症候群、糖尿病に関連した状態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、神経変性障害、神経変性障害に罹患した個人における血中ＧＬＰ−１レベルを増加させることにより改善される状態、重度の癲癇発作により引き起こされる興奮毒性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳梗塞、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、肥満、創傷治癒の遅延、異常な心機能、心筋虚血、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管再狭窄、膵臓炎、神経変性疾患、脂質疾患、認識機能障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーならびに緑内障からなる群から選択され；
    （ｂ）追加の治療薬剤は、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎臓病薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常症薬、抗脂肪血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓病薬、脂質低下剤、食欲抑制剤、心不全用治療薬、および末梢動脈疾患用治療薬、ならびに抗炎症薬からなる群から選択される、方法。
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