CN103958495A - 作为gpr-119的调节剂的新型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为GPR-119的调节剂的式(A)和(B)的新型化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及用它们治疗、预防和/或改善GPR-119介导的疾病或病症的方法。

Description

作为GPR-119的调节剂的新型化合物
本申请要求日期为2011年6月9日的印度临时专利申请No.1958/CHE/2011，日期为2011年7月11日的印度临时专利申请No.2352/CHE/2011，日期为2011年10月7日的印度临时专利申请No.3462/CHE/2011，日期为2011年10月7日的印度临时专利申请No.3463/CHE/2011，日期为2012年1月9日的印度临时专利申请No.82/CHE/2012和日期为2011年10月4日的美国临时专利申请No.61/543152和日期为2011年10月4日的美国临时专利申请No.61/543157的权益，其每一篇通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及式(A)和(B)作为GPR-119的调节剂的新型化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和用它们治疗、预防和/或改善GPR-119介导的疾病或病症的方法。
发明背景
代谢病症一般且特别为肥胖症和糖尿病为发达国家中最常见的人类健康问题。估算在发达国家中约三分之一的人口至少20%超重。在美国，肥胖人口的百分比已从1970年代末期的25%增长至1990年代初期的33%。肥胖症为NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)的最重要的高危因素之一，所述NIDDM为热量摄取和能量消耗之间失衡产生的结果且在实验动物和人类中与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。
肥胖症为一种身体状况，其中过量的体脂肪已积聚至可对健康产生不利影响的程度，导致缩短的预期寿命和/或增加的健康问题。体重指数(BMI)，比较体重和身高的量度，如果其BMI在25和30kg/m2之间，那么将人定义为超重(预肥胖)，当其大于30kg/m2时，将人定义为肥胖(参见Haslam DW，James WP(2005)，"Obesity"，Lancet366(9492)：1197-209；World Health Organization-Obesity第6&9页，2000)。肥胖症增加各种疾病(特别为心脏病、2型糖尿病、睡眠期间呼吸困难、某些类型的癌症和骨关节炎的)可能性。肥胖症最通常地由过量的食品能量摄取、缺乏体育运动和遗传易感性的组合引起，但是一些情况主要由基因、内分泌紊乱、药物或精神病引起。支持该观点的证据为由于受限于缓慢的代谢，一些肥胖者吃的很少但是体重增加；由于需要能量以保持增加的体重，所以一般说来肥胖者具有比其瘦者更大的能量消耗。(http://en.wikipedia.org/wiki/Obesity)
饮食和体育运动为治疗肥胖症的主要支柱。此外，通过降低能量密集食物(诸如高脂肪和高糖的那些)的消耗和通过增加饮食纤维的摄入来改善饮食质量为重要的。为了补充这些或万一失败，可以服用抗肥胖症药物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在重症病例中，进行手术或内置胃气球以减小胃体积和/或肠长度，导致较早的饱食且降低从食物中吸收营养的能力。
肥胖症为全球主要的可预防死因，在成人和儿童中日益普遍且官方将其视为21世纪最严重的公众健康问题之一(参见Barness LA等人，"Obesity：genetic，molecular，and environmental aspects".Am.J.Med.Genet.A143A(24)：3016-34，2007)。虽然在历史的其它时期，肥胖症被视为财富和多产的象征，但是在大多数现代世界(特别是在西方世界)中其受到责难，低等和中等收入人群遭受肥胖症的痛苦。
肥胖症也大大增加了患心血管疾病的危险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病和心功能不全处于肥胖症诱发的心血管并发症的前列。据估算如果整个群体具有理想的体重，那么患冠状动脉功能不全的危险将减少25%，患心功能不全和脑血管意外的危险将减少35%。冠状动脉疾病的发病率在不到50岁的30%超重的受试者中加倍。
糖尿病为全世界过早生病和死亡的主要原因之一。发展中国家被曝光具有巨大群体(特别是低等和中等收入者)正遭受所述疾病的痛苦。缺乏充分的诊断和治疗的原因对患者来说为可用的。这可从2010年由糖尿病引起的死亡数反映出，所述死亡数示出比2007年的估算值有5.5%增加。虽然80%的2型糖尿病可通过改变饮食、增加体育运动和改善生存环境来预防，但是，如果无有效的预防和控制程序，糖尿病的发病率可能在全球持续上升。
据估算目前28500万人，对应于世界成人群体的6.4%，患有糖尿病。预计到2030年该数值增长至43800万，对应于成人群体的7.8%。目前受糖尿病影响最大的年龄组为40-59岁之间。到2030年，预计该“记录”将移至具有19600万病例的60-79岁年龄组。印度具有世界上最大的糖尿病群体，估算5080万人患有糖尿病，然后为中国，具有4320万。除非解决，否则来自糖尿病的死亡率和疾病负担及其它NCD将持续增加。WHO项目中，在全球由这些健康问题引起的死亡数在今后十年将增加17%，低等和中等收入的国家(主要在非洲(27%)和东部地中海(25%)地区)具有最大的增加(参见：IDF，DiabetesAtlas，第4版)
糖尿病为慢性疾病，其在当胰腺不能产生充足的胰岛素或当身体不能有效地使用其产生的胰岛素时发生。高血糖症或升高的血糖为不受控制的糖尿病的常见结果且随着时间的推移对多个身体系统产生严重损害。它牵涉肾疾病、眼疾病和神经系统问题的形成。在所有死亡中，糖尿病引起全球每年约5％的死亡，且在接下来的10年内可能增加＞50%。因此，医药行业一直在寻求表征更有希望的分子靶点以满足针对抗高血糖剂的严格新标准。
1型糖尿病，也称为胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)，由产生胰岛素的胰腺β-细胞的自身免疫破坏引起且需要外源胰岛素的定期施用。1型糖尿病通常始于童年或青年，表现为突然的高血糖症状(高血糖症)。
2型糖尿病，也称为非胰岛素-依赖型糖尿病(NIDDM)，表现为不能充分地调控血糖水平。NIDDM可以胰岛素分泌的缺陷或以胰岛素抗性为特征。NIDDM为由各种原因诸如易受促进NIDDM(诸如肥胖症、久坐的生活方式、吸烟和某些药物)的其它环境因素遗传影响而引起的遗传异质性疾病。NIDDM为由胰岛素分泌和敏感性两者的缺陷而产生的慢性疾病。在NIDDM患者中，胰岛β-细胞功能的逐渐丧失为与持续性高血糖症和不佳疗效相关的疾病恶化的特异性特征。对于促进血糖量正常的策略已集中于通过靶向G蛋白偶联受体(GPCR)，诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体，来增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，所述G蛋白偶联受体已示出调解该效应。在对NIDDM的临床治疗中，二甲双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷(thiazolidines)(TZD)和磺酰脲(SU)衍生物(SU)广泛地用作降血糖剂；然而，这些化合物的副作用包括降血糖发作、体重增加、胃肠问题和治疗反应性的丧失。
与对于治疗糖尿病作为主要靶标的GLP-1受体一起，GPR119激动剂也被视为治疗糖尿病的主要靶标，这在最近的美国化学学会第239届国家会议(2010，San Francisco)中进行了讨论。
此外，胰高血糖素样肽1受体激动剂通过2型糖尿病患者中的体重减轻已示出比现有治疗更有希望的治疗有益效果，然而这些现有的注射剂(依泽那太(Exenatide)，作为Byetta上市)缺乏患者依从性从而限制其使用。其它胰高血糖素样肽1受体激动剂诸如利拉鲁肽(Liraglutide(Victoza))、阿必鲁泰(Albiglutide)和他司鲁泰(Taspoglutide)也为注射剂。
类似于通过口服途径的胰高血糖素样肽1受体激动剂，GPR119激动剂很有可能在2型糖尿病患者中实现血糖控制和体重减轻。因此，口服GPR119激动剂将证明为糖尿病患者的药物治疗的优先选择。
GPR119，A类(视紫质样)G蛋白偶联受体，主要在人类胰腺和胃肠道内表达，作为NIDDM的药物靶标已吸引了相当多的关注。GPR119的激活增加cAMP的细胞内积累，导致增强葡萄糖-依赖型胰岛素分泌且升高内分泌激素GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GIP(葡萄糖-依赖型促胰岛素肽)的水平。(Overton H A等人，Cell Metab，2006，3，167-175)。在啮齿动物模型中，可口服利用的GPR119-特异性激动剂已示出减弱血糖水平同时体重减轻(Shah U.参见Curr Opin DrugDiscov Devel.2009年7月；12(4)：519-32.)。
在2型糖尿病和肥胖症的各种动物模型中，可口服利用的、有效的、选择性的、合成的GPR119激动剂：i)降低血糖而不会产生低血糖；ii)放慢糖尿病进展；并且iii)降低食物摄入和体重。
GPR119由Fredriksson等人(参见Fredriksson R等人，FEBS Lett.2003；554：381-388)首次描述为1类(视紫红质型)孤儿G-蛋白偶联受体，所述受体不具有与人类基因组相关的亲近的基本序列。独立地，已将GPR119以各种异名研究且描述于文献中，包括SNORF25(参见：Bonini等人，US6,221,660，US6,468,756)、RUP3(Jones等人，WO2004/065380.)、GPCR2(Takeda等人，FEBS Lett.2002；520：97-1012002)、19AJ(参见Davey等人，Expert Opin Ther Targets.2004；8：165-170.2004)、OSGPR116(参见US7,083,933)和葡萄糖-依赖型促胰岛素受体(Chu等人，Keystone Symposium.Diabetes：MolecularGenetics，Signalling pathways and Integrated Physiology，Keystone，Colorado，USA，2007年1月14-19日，摘要117和摘要230)。
GPR119作为有吸引力靶标的早期征兆由来自(OSI)Prosidion的Hilary Overton和同事的教导所建立，他们发现天然存在的脂质信号剂油酰乙醇胺能够降低大鼠的食物摄入并增加体重，且能够通过G蛋白偶联受体(GPCR)GPR119发挥其作用。GPR119主要发现于人类和小鼠的胰腺和消化道以及啮齿动物大脑中，GPR119的神秘/未知功能得到了解答。
GPR119激动剂刺激GLP-1释放的证明进一步印证这些试剂对体重具有作用，因为已知GLP-1引起胃减速并增加饱食感，该现象导致动物模型和人类受试者中减少热量摄入并且体重减轻(Meier等人，Eur J Pharmacol.；440：269-279，2002；Zander等人，2002；Lancet.；359：824-830.2002和Nielsen LL Drug Discov Today.10，703-710，2005)。可能由于其对GLP-1分泌的影响，选择性小分子GPR119激动剂在急性给药于大鼠时抑制胃排空且抑制食物摄入并未指示药物引起的不适感或条件味觉厌恶(Fyfe等人，Diabetes.55Suppl1：346-P，2006；Diabetes；56Suppl1：532-P，2007；Overton等人，Cell Metab.3，167-175，2006)。当在肥胖症的啮齿动物模型中亚慢性施用时，GPR119激动剂的降低食欲的作用导致减少的体重增加、脂肪垫质量和血浆瘦素/甘油三酸酯水平(Fyfe等人，Diabetes.55Suppl1：346-P，2006；Diabetes；56Suppl1：532-P，2007；Overton等人，Cell Metab.3，167-175，2006)。目前还未报道有效的、选择性激动剂对GPR119-缺陷小鼠模型中的食物摄入和体重作用的测试。
有证据表明关于GPR119的亚型已在许多哺乳动物物种(包括大鼠、小鼠、仓鼠、黑猩猩、恒河猴、牛和犬)中得到鉴定。例如参见Fredriksson等人FEBS Lett.；554：381-388，2003；US6,221,660；US6,468,756和EP1338651-A1。
因此，从临床角度来看，GPR119为有吸引力的靶标主要因为GPR119激动剂能够降低血糖而不会产生低血糖；放慢糖尿病进展；且最重要的有助于降低食物摄入和体重。
最近Unmesh shah等人，在第16章Vitamins&Harmones，第84卷，第415-448页(2010)，和第7章.Annual reports in Med Chem44第149-170页(2009)已提供关于GRP119的其它见解。
属于一些上述申请人的专利文献包括以下专利和/或专利申请：WO2011005929A1，WO2009126245A1，WO2008005576A1，WO2008005569A2，WO2007120702A2，WO2007120689A2，WO2007035355A2，WO06127595A1，WO06083491A2，WO06076455A2，WO2006076243A1，WO05121121A2，WO05007658A2，WO05007647A1，WO04076413A2，WO2004065380；WO2010009183A1，WO2009012277A1，WO2008137436A1，WO2008137435A1；WO2011041154A1，WO2010008739A2，WO2009014910A2，WO2009123992A1，WO2008083238A2；WO2010103335A1，WO2010103334A1，WO2010103333A1，WO2010004348A1，WO2010004347A1，WO2010001166A1，WO2009050523A1，WO2009050522A1，WO2009034388A1，WO2008081208A1，WO2008081207A1，WO2008081206A1，WO2008081205A1，WO2008081204A1，WO2007116230A1，WO2007116229A1，WO2007003964A1，WO2007003962A2，WO2007003961A2，WO2007003960A1，WO05061489A1；WO2011061679A1，WO2011036576A1，WO2010140092A1，WO2010128425A1，WO2010128414A1，WO2010106457A2；WO2011062889A1，WO2011062885A1，WO2011053688A1，WO2010114958A1，WO2010114957A1，WO2010075273A1，WO2010075271A1，WO2010075269A1，WO2010009208A1，WO2010009207A1，WO2010009195A1，WO2009143049A1，WO2009055331A2，WO2008130615A1，WO2008130584A1，WO2008130581A1，WO2008033465A1，WO2008033464A2，WO2008033460A2，WO2008033456A1，WO2008033431A1，WO2011030139A1，WO2011019538A1，WO2011014520A2，WO2011008663A1，WO2011044001A1，WO2011055770A1，WO2011066137A1，WO2011078306A1，WO2011093501A1，WO2011127051A1，WO2011127106A1，WO2011128394A1，WO2011128395A1，WO2011138427A2，WO2011140160A1，WO2011140161A1，WO2011147951A1，WO2011159657A1，WO2011146335A1，WO2011145718A1，WO2011148922A1，WO2012006955A1，WO2012011707A2，WO2012025811A1，WO2012037393A1，WO2012040279A1，WO2012046249A1，WO2012045363A1，WO2012066077A1，WO2012069948A1，WO2012069917A1。
关于GPR119分子的其它综述和文献公开已由以下给出：Sempl，G等人，(参见；Bio org.Med.Chem.Lett.(2011)，doi：10.1016/j.bmcl.2011.03.007)，Szewczyk，J.W.等人，(参见；Bio org.Med.Chem.Lett.(2011)，doi：10.1016/j.bmcl.2010.12.086)，Vincent Mascitti等人，(参见；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters21(2011)1306-1309)，Shigeru Yoshida等人，(参见；Biochemical and BiophysicalResearch Communications400(2010)745-751)，Yulin Wu等人，(参见；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters20(2010)2577-2581)，Chu等人，(参见；Endocrinology2008149：2038-2047)，Y Ning等人，(参见；British Journal of Pharmacology(2008)155，1056-1065)，HA Overton等人，(参见；British Journal of Pharmacology(2008)153，S76-S81)，Carolyn Root等人，(参见；Journal of Lipid Research，第43卷，2002，第1320-1330页)。所有这些专利和/或专利申请及文献公开为了所有目的通过引用整体并入本文。
尽管在治疗代谢病症且特别是治疗糖尿病和肥胖症中取得了进步，但是在涉及疾病的复杂性且最重要为预期来自任何治疗的安全性问题方面仍存在挑战。因此，本领域需要具有改善功效和安全性的其它GPR119调节剂。本文提供的化合物、组合物和药学方法旨在满足这些需求。
发明概述
本发明涉及用作GPR-119调节剂且特别是GPR-119激动剂的新型化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(A)和(B)
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，其中
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或Cy1；
L1不存在或选自NRa、O、S(O)q或CRaRb；
L2不存在或选自NRa、O、S(O)q或CRaRb；
X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N且X4为CR4或N；
X为CR或N；
Z为NR、CO、O或S(O)q；
Cy选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
Cy1选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
每次出现的R、R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基、-ORa、-S(=O)q-Ra、-NRaRb、-C(=Y)-Ra、-CRaRb-C(=Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C(=Y)-NRaRb-、-NRaRb-C(=Y)-NRaRb-、-S(=O)q-NRaRb-、-NRaRb-S(=O)q-NRaRb-、-NRaRb-NRaRb-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRc或S；
每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2；
每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；且
每次出现的q独立地表示0、1或2。
另一实施方案为式(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，其中
Z为NR、CO、O或S(O)q；对于式(A)或(B)的化合物，其中R和q如以上所定义；
D和E独立地选自CH或N；
R5选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2，其中Ra和Rb如式(A)或(B)中所定义；
每次出现的Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；或Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)(其中R’为H或烷基)；
每个r、s、t和u为0、1或2，条件是r+s+t+u≠0；且
对于式(A)和(B)的化合物所有其它变量与如上所述相同，
条件是
1.对于式(A-III)的化合物，其中Z为O或S且X4为N或CR4时，那么Ar不能为
2.对于式(A-IV)的化合物，其中Z为O或S且X1为N或CR1时，那么Ar不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NR1aR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NR1aR1，、-NR1a-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O、和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；且
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C6-C10)芳基、4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子，或4至10元杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Ar选自
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Ar为Cy1。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Cy1选自
其它优选的为式(A)或(B)的化合物，其中L1不存在。
其它优选的为式(A)或(B)的化合物，其中L2不存在。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Z为NH或N-CH3。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Z为O。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Z为S。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中X1为CR1或N，其中R1为H或卤素。
其它优选的为式(A)、(A-II)、(A-IV)、(B)、(B-II)或(B-IV)的化合物，其中X2为CH。
其它优选的为式(A)、(A-II)、(A-IV)、(B)、(B-II)或(B-IV)的化合物，其中X3为CH。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中X4为CR4或N，其中R4为H或卤素。
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中X为CR或N，其中R为H、氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基和取代或未取代的C3-6环烯基、-ORa、-NRaRb或-C(=Y)-Ra，且对于式(A)或(B)的化合物Ra、Rb和Y如以上所定义；
其它优选的为式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)或(B-IV)的化合物，其中Cy选自
再另一实施方案为式(A-IA)、(A-IIA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，其中
Ar为
G独立地选自
R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基。
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRd或S；
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2；
p为0、1、2、3或4；且
对于式(A)、(B)、(A-I)、(B-I)、(A-II)或(B-II)的化合物，所有其它变量(X1-X4、X和R5)与如上所述相同。
再另一实施方案为式(A-IIIA)和(A-IVA)的化合物
对于式(A-IIIA)或(A-IVA)，其中变量Ar、G、R6和p如以上所定义且对于式(A)、(B)、(A-I)、(B-I)、(A-II)或(B-II)的化合物，所有其它变量(X1-X4、X和R5)与如上所述相同。
条件是
1.对于式(A-IIIA)的化合物，其中Z为O或S且X4为N或CR4时，那么Ar-G不能为
2.对于式(A-IVA)的化合物，其中Z为O或S且X1为N或CR1时，那么Ar-G不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NR1aR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NR1aR1、-NR1a-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C6-C10)芳基、4-10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子或4至10元杂环，所述杂环含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中Ar选自
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中G选自
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中X1为CR1或N，其中R1为H或卤素。
其它优选的为式(A-IIA)、(A-IVA)、(B-IIA)或(B-IVA)的化合物，其中X2为CH。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIIA)、(B-IA)或(B-IIIA)的化合物，其中X3为CH。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中X4为CR4或N，其中R1为H或卤素。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中X为CH或N。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)或(A-IVA)(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中R5选自
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中R5为BOC(-C(O)OC(CH3)3)。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中R5为-C(O)OCH(CH3)2。
其它优选的为式(A-IIA)或(B-IIA)的化合物，其中X1为CH或CF。
在一个优选的实施方案中，X为N。
在一个优选的实施方案中，X为CH。
在一个优选的实施方案中，Z为S。
在一个优选的实施方案中，Z为O。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中p为0或1。
其它优选的为式(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中R6为卤素、取代或未取代的烷基或-ORa，其中Ra为取代或未取代的烷基。
其它优选的为式((A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物，其中R6为-F、-CH3、-CF3或-OCH3。
再另一实施方案为式(A-IB)和(A-IIB)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，其中
Z为O或S
Ar1-G为
p为0、1-7或8
且所有变量(R6、X1-X4、X和R5)与如上所述相同。
再另一实施方案为式(A-IIIB)和(A-IVB)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，其中
Z为O或S
Ar1-G为
p为0、1-7或8
且所有变量(R6、X1-X4、X和R5)与如上所述相同。
1.对于式(A-IIIB)的化合物，其中Z为O或S且X4为N或CR4时，那么Arl-G不能为
2.对于式(A-IVB)的化合物，其中Z为O或S且X1为N或CR1时，那么Ar1-G不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NR1aR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NR1aR1、-NR1a-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；且
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C6-C10)芳基、4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或4至10元杂环，所述杂环含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
再另一实施方案为式(A-V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或F；
R5如以上所定义；
G选自-SO2Ra、-C(O)RaRb、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和下式的四唑
每次出现的R6独立地为卤素；
每次出现的Ra和Rb独立地为氢或未取代或取代的C1-C6烷基；且
p为0、1、2或3。
在式(A-V)的化合物的一个优选的实施方案中，R5选自-COO-Ra和-SO2-Ra(其中Ra为未取代的C1-C4烷基，具有一个或多个卤素的C1-C4烷基或C3-C6环烷基)。
在式(A-V)的化合物的一个优选的实施方案中，G选自-SO2Ra(其中Ra为未取代的C1-C4烷基)、-C(O)RaRb(其中Ra和Rb独立地选自氢和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基)、被一个或多个卤素取代的C1-C2烷基和上式的四唑。
再另一实施方案为式(B-V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R5如以上所定义；
G选自-SO2Ra；
每次出现的R6独立地为卤素；
每次出现的Ra独立地为氢或未取代或取代的C1-C6烷基；且
p为0、1、2或3。
在式(B-V)的化合物的一个优选的实施方案中，R5为-COO-Ra，其中Ra为未取代的或取代的C1-C6烷基。更优选地，Ra为未取代C1-C6烷基，诸如未取代的C1-C4烷基。
在式(B-V)的化合物的一个优选的实施方案中，G选自-SO2Ra，其中Ra为未取代的C1-C4烷基，诸如甲基。
在式(B-V)的化合物的一个优选的实施方案中，p为1且R6为氟。更优选地，氟在苯并[d]噁唑基团的邻位。
本发明的代表性化合物包括下文指定的那些(包括表1和表2)及其药学上可接受的盐。本发明不应解释为限制它们。
1.2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑；
2.4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3.2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑；
4.4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5.4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6.4-{6-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
7.4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
8.4-{7-氟-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
9.4-[5-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
10.4-{5-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
11.4-{5-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
12.4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
13.4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
14.4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
15.4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
16.2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑：
17.4-[5-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
18.4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
19.4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
20.4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
21.4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
22.4-[5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
23.4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸环丁酯；
24.4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸仲丁酯；
25.4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸戊-3-基酯；
26.5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
27.4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
28.4-[5-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
29.4-{5-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
30.4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
31.4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
32.1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮；
33.4-{6-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
34.6-{2-[1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}烟酸；
35.5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑；
36.4-[5-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
37.4-[5-(4-氨甲酰基-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
38.4-[5-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
39.2-氟-4-{2-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
40.1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-3-甲基丁-1-酮；
41.5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑；
42.4-{5-[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
43.2-氟-4-[2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基]苯甲酰胺；
44.4-[6-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
45.4-{5-[3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
46.4-{5-[3-氟-4-(异丙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
47.4-{5-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
48.4-{5-[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
49.4-{5-[3-甲基-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
50.4-{5-[4-(环丙基氨甲酰基)-3-氟苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
51.2-氟-4-{2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
52.4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并呋喃-2-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
53.2-氟-4-{2-[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
56.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
57.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
58.5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑；
59.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
60.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
61.2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯；
62.5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑；
63.4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
64.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
65.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
66.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
67.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
68.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
69.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
70.4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
71.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
72.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
73.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
74.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸苄酯；
75.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丁酯；
76.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
77.4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
78.4-(2-对甲苯基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
79.3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基}丙-1-醇；
80.3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇；
81.3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇；
82.4-[2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
83.2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑：
84.4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
85.4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌嗪-1-羧酸异丙酯；
86.4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
87.4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
表-1
表-2
本发明的再另一实施方案为治疗GPR119受体相关的病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)或(B-V)的化合物。
本发明的再另一实施方案为治疗GPR119受体相关的病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)或(B-V)的化合物联合(同时地或顺序地)至少一种其它治疗剂。在优选的实施方案中，GPR119受体相关的病症为代谢病症且特别地所述代谢病症为糖尿病和/或肥胖症。
更特别地，可以施用如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)和(B-V)的化合物用于治疗、预防和/或改善GPR119受体相关的疾病或病症，包括但不限于糖尿病和其它代谢病症或疾病。
本发明的再另一实施方案涉及本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)或(B-V)的化合物或其组合物在制造调节GPR119受体活性的药物中的用途。
更特别地，本发明涉及本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)或(B-V)的化合物或其组合物在制造拮抗GPRl19受体的药物中的用途。
本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)和(B-V)的化合物可用于治疗多种代谢病症，包括但不限于糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、X综合征、高血压、胰腺β-细胞缺乏、肠内分泌细胞缺乏、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、周围神经病变、糖尿病冠状动脉疾病、糖尿病脑血管病、糖尿病外周血管疾病、糖尿病视网膜病变、代谢综合征、与糖尿病有关的病患、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍、神经退化性病症、在具有神经退化性病症的个体中通过增加血液GLP-1水平来改善的病患、由严重的癫痫性发作引起的兴奋性毒素的脑损害、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、朊病毒相关的疾病、中风、运动神经元疾病、外伤性脑损伤、脊髓损伤、肥胖症、延迟的伤口愈合、异常的心功能、心肌缺血、低HDL、高LDL、非心源性缺血、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质代谢紊乱、认知损害和痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良和青光眼。
更特别地，可以施用本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)、(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)和(B-V)的化合物用于治疗选自以下的代谢相关的病症：2型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、1型糖尿病、先天的1型糖尿病(Ib型)、成人中潜在的自身免疫糖尿病(LADA)、早发型2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年的成熟型糖尿病(MODY)、营养不良相关的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、血管再狭窄、再狭窄、血管成形术之后的再狭窄、外周血管疾病、跛行、间歇性跛行、细胞死亡相关的心肌梗塞(如细胞坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病患、葡萄糖代谢受损、葡萄糖代谢受损的病患、空腹血糖受损的病患、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、缺血性发作、短暂脑缺血发作、中风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、内皮功能紊乱和血管顺应性受损。
更特别地，可以施用本发明的化合物，诸如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)和(B-V)的化合物用于治疗2型糖尿病、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、1型糖尿病、血脂异常和X综合征。
本发明进一步提供包含一种或多种本发明的化合物连同药学上可接受载体的药物组合物。所述药物组合物可进一步包含以上鉴定的一种或多种活性成分，诸如其它抗癌剂。在一个实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，诸如至少一种如以上所定义的式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)、(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)或(B-V)的化合物。
再另一实施方案为在有需要的受试者中通过施用治疗有效量的本发明的化合物治疗代谢病症的方法。例如，本发明的化合物对于治疗糖尿病(如，II型糖尿病)和/或肥胖症为有效的。
附图说明
图1为根据口服葡萄糖耐量试验(生物测定程序E)在口服施用媒介物(对照)、化合物A(实施例64@30mg/kg)或西他列汀(10mg/kg@10mg/kg)之前和之后C57BI/6J小鼠中血糖随时间变化的图。
图2为根据口服葡萄糖耐量试验(生物测定程序E)在口服施用媒介物(对照)、化合物A(实施例42@10mg/kg)或西他列汀(10mg/kg@10mg/kg)之前和之后C57BI/6J小鼠中血糖随时间变化的图。
详述
应理解，本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供，其中，为清楚起见，所述某些特征描述于上下文的单独实施方案中。相反，本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合提供，其中，为简洁起见，所述各种特征描述于上下文的单独实施方案中。因此，本文描述的用途和医学适应症的所有组合被明确地包括在本发明中就如同用途和医学适应症的每个和每一子组合被个别地且明确地陈述。
除非另外指出，否则本文使用的以下定义将予以适用。此外本文定义的许多基团可任选地被取代。定义中所列出的取代基为示例性的且不应解释为限制说明书中别处定义的取代基。
术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和的、具有(除非另外指出)一至八个碳原子的直链或支链烃基且所述烃基通过单键连接于其余分子，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语取代或未取代的(C1-4)烷基是指具有高达4个碳原子的如以上所定义的烷基且术语取代或未取代的(C1-6)烷基是指具有高达6个碳原子的如以上所定义烷基。
术语“烯基”是指含有碳碳双键的脂族烃基团且所述脂族烃基团可以为具有(除非另外指出)2至约10个碳原子的直链或支链，如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语取代或未取代的(C2-6)烯基是指具有高达6个碳原子的如以上所定义的烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键且具有(除非另外指出)2至高达12个碳原子范围内的直链或支链烃基(目前优选具有约2至高达10个碳原子范围内的基团)，如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语取代或未取代的(C2-6)炔基是指如以上所定义具有高达6个碳原子的的炔基。
术语“烷氧基”表示经由氧键连接于其余分子的如以上所定义的烷基。这些基团的代表性实例为-OCH3和-OC2H5。术语“取代的烷氧基”是指其中烷基组分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基)，其中术语“取代的烷基”与以上所定义的“烷基”相同。例如“烷氧基”是指-O-烷基基团，包括(除非另外指出)通过氧连接于母体结构的1至8个碳原子的直链、支链或环状构型及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。
术语“环烷基”表示(除非另外指出)3至约12个碳原子的非芳族单或多环系，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基和降冰片基、桥连环基和螺旋双环基，如，螺(4，4)壬-2-基。
术语“C3-8环烷基”是指具有高达8个原子的如以上所定义的环烷基。
术语“环烷基烷基”是指含有(除非另外指出)3至高达约8个碳原子范围内的直接连接于烷基的环状含环基团，然后所述环状含环基团在来自烷基的任何碳处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生，诸如环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“C3-6环烷基烷基”是指具有高达6个碳原子的如以上所定义的环烷基烷基。
术语“环烯基”是指含有(除非另外指出)3至高达约8个碳原子范围内的具有至少一个碳碳双键的环状含环基团，诸如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。术语“环烯基烷基”是指直接连接于烷基的环烯基，然后所述烷基在来自烷基的任何碳处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。
术语“C3-6环烯基”是指具有高达6个原子的如以上所定义的环烯基。
术语“芳基”是指具有(除非另外指出)6至高达20个碳原子范围内的芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯基。
术语“芳基烷基”是指直接键合于如以上所定义的烷基的如以上所定义的芳基，如，-CH2C6H5和-C2H5C6H5。
术语“杂环”是指非芳族3至15元环基团，所述环基团由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的至少一个杂原子组成。为了本发明的目的，杂环基团可以为单-、二-、三-或四环环系，所述环系可包括稠合的、桥连的或螺旋环系，且在杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化状态。此外，氮原子可任选地被季胺化。所述杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。
术语“杂环基”是指如以上所定义的杂环基团。所述杂环基环基团可在任何杂原子或碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。
术语“杂环基烷基”是指直接键合于烷基的如以上所定义的杂环基团。所述杂环基烷基基团可在烷基中的碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。此类杂环烷基的实例包括但不限于二氧环戊基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自N、O和S作为环原子的杂原子的任选取代的5至14元芳环。所述杂芳基可以为单-、双-或三环环系。此类“杂环”或“杂芳”基团的实例包括但不限于噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧六环基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧环戊基、吲哚嗪基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基(tetrazoyl)、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哒嗪基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、二氢茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂膦杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、色满基和异色满基。所述杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。术语“取代的杂芳基”还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环系，诸如吡啶基N-氧化物。
术语“杂芳基烷基”是指直接键合于烷基的如以上所定义的杂芳基环基团。所述杂芳基烷基可以在来自烷基的任何碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。
术语“杂环基烷基”是指直接键合于烷基的如以上所定义的杂环基团。所述杂环基烷基可在烷基中的碳原子处连接于主要结构，这导致稳定结构的产生。
术语“环形环”是指含有(除非另外指出)3至10个碳原子的环形环。
术语“取代的”除非另外指明，否则是指具有以下取代基中的任一个或任意组合的取代基且可以相同或不同，取代基中的一个或多个选自诸如氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COOR’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)NR’R”、-C(O)ONR’R”、-NR’R”、-NR’CONR’R”、-N(R’)SOR”、-N(R’)SO2R”、-(=N-N(R’)R”)、-NR’C(O)OR”、-NR’R”、-NR’C(O)R”-、-NR’C(S)R”-NR’C(S)NR”R”’、-SONR’R-、-SO2NR’R”-、-OR’、-OR’C(O)NR”R”’、-OR’C(O)OR”-、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-R’NR”C(O)R”’、-R’OR”、-R’C(O)OR”、-R’C(O)NR”R”’、-R’C(O)R”、-R’OC(O)R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-ONO2其中在以上基团中的每个R’、R”和R”’可以独立地为氢、氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、亚胺基(=NR’)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基，或R’、R”和R”’中的任何两者可以进行接合以形成取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRX或S，或形成氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’，其中R’如以上所定义)。在上述“取代的”基团中的取代基不能进一步取代。例如，当在“取代的烷基”上的取代基为“取代的芳基”时，在“取代的芳基”上的取代基不能为“取代的烯基”。由本发明所设想的取代或取代基的组合优选为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用术语“稳定的”是指当经受使其分离、产生、检测及优选地其回收、纯化和并入药物组合物的条件时，化合物或结构大体上未改变的。
术语“卤基”、“卤化物”，或，可选地，“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，所述结构被一个或多个卤基基团或其组合取代。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别是指卤代烷基和卤代烷氧基，其中所述卤基为氟。
术语“保护基团”或“PG”是指用于阻断或保护特定官能团的取代基。化合物上的其它官能团可保持活性。例如，“氨基保护基团”为连接于氨基的取代基，所述取代基阻断或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基团保护但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基取代基。合适的羟基-保护基团包括但不限于乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团”是指阻断或保护羧基官能团的羧基取代基。合适的羧基保护基团包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、-2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。对于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，New York，1991。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是原子和基团的空间排列不同的化合物。这些包括对映体、非对映体、几何异构体、阻转异构体或构象异构体。
本文描述的化合物的所有立体异构体均在本发明的范围内。外消旋混合物也涵盖在本发明的范围内。因此，单个立体化学异构体以及本化合物的对映体、非对映体和几何(或构象)的化合物落在本发明的范围内。
本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心且因此可产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式，可根据绝对立体化学将所述形式定义为(R)-或(S)-。本化学个体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上的纯形式和中间体混合物。例如中间体混合物的非限制性实例包括比率为10∶90、13∶87、17∶83、20∶80或22∶78的异构体的混合物。旋光的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备或使用常规技术进行拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它几何学不对称中心时，且除非另外指明，否则化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。
术语“互变异构体”是指以平衡状态下异构体形式相对容易互变为特征的化合物。这些异构体旨在由本发明涵盖。“互变异构体”为通过互变异构化互变的结构上独特的异构体。“互变异构化”为一种异构化形式且包括质子异变或质子移动互变异构化，这被认为是酸-碱化学的子集。“质子异变互变异构化”或“质子移动互变异构化”涉及键级变化(常为单键与邻近双键互换)伴随的质子的迁移。在互变异构化可能的情况下(如在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的实例为酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体的实例为戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构化的另一实例为酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的具体实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。
“离去基团或原子”为在反应条件下将从起始材料裂开的任何基团或原子，从而在特定位点促进反应。此类基团的合适的实例(除非另外指明)为卤素原子和甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰基氧基和甲苯氧基。
术语“前药”是指化合物的无活性前体通过正常的代谢过程在体内转化成其活性形式的化合物。前药设计通常讨论于Hardma等人(编辑)，Goodman和Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16页(1996)。全面的讨论提供于Higuchi等人，Prodrugs asNovel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series，以及在Roche(编辑)，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。举例而言，前药可通过，例如，酯或酰胺键的水解转化成药理学活性形式，从而在所得产物上引入或暴露官能团。可以对前药进行设计以与内源性化合物反应形成进一步增强化合物的药理性质(例如，增加循环的半衰期)的水溶性缀合物。或者，可以对前药进行设计以使在具有例如，葡糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸或乙酸盐的官能团上经受共价修饰。所得缀合物可以为无活性的或在尿中排泄或变得比母体化合物更有效。高分子量缀合物也可被排泄至胆汁、经受酶促裂解并释放回循环系统，从而有效地增加最初使用化合物的生物半衰期。
术语“酯”是指通过酸和醇之间的反应消除水形成的化合物。酯可以由通式RCOOR′表示。
这些前药和酯旨在涵盖在本发明的范围内。
此外本发明还包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物例如用氘或氚替代氢或通过富含13C-或14C-的碳替代碳。
本发明的化合物还可在组成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，诸如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变型，不论放射与否，均涵盖在本发明的范围内。
形成本发明部分的药学上可接受的盐包括来源于无机碱(诸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)的盐；有机碱(诸如N，N′-二乙酰乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺素)的盐；手性碱诸如烷基苯基胺、乙醇胺和苯基乙醇胺；天然氨基酸(诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸)的盐；本发明化合物与烷基卤化物、烷基硫酸盐(诸如MeI和(Me)2SO4)的季铵盐；非天然氨基酸诸如D-异构体或取代的氨基酸；胍；和取代的胍，其中所述取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或取代的铵盐和铝盐。在合适的情况下，盐可包括酸加成盐，所述盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐(palmoates)、甲烷磺酸盐、苯并酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。
当本文使用的针对物理性质(诸如分子量)或化学性质(诸如化学式)的范围时，旨在包括其中的范围和具体实施方案的所有组合和亚组合。当涉及数值或数值范围时，术语“约”意指涉及的数值或数值范围为实验变异性内(或统计实验误差内)的近似值，且因此数值或数值范围可以，例如，在规定数值或数值范围的1%至15%之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关的术语诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)包括“由……组成”或“基本上由……组成”所述特征的那些实施方案，例如，物质、组成、方法或过程等的任何组合物的实施方案。
术语“激动剂”一般是指与受体相互作用且激活受体(诸如，GPRl19受体)并引发该受体的生理学或药理学反应的部分。例如，当结合于所述受体时，部分激活细胞内反应或增强GTP结合于细胞膜。
术语“接触(contact)”或“接触(contacting)”是指无论在体外系统还是体内系统中将所指示的部分合在一起。因此，将GPR119受体与本发明的化合物接触包括将本发明的化合物施用于具有GPR119受体的个体(优选为人类)，以及，例如，将本发明的化合物引入含有GPR119受体的包含细胞或更纯制剂的样品。
本文所用术语“水合物”意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间作用力的化学计量或非化学计量的结合水。
当涉及治疗时，术语“需要治疗”和“有需要的”互换使用以指由照护者做出判断(如在人的情况下为医师、护士或从业护士；在动物(包括非人类哺乳动物)的情况下为兽医)个体或动物需要或将从治疗中获益。基于多种因素做出所述判断，所述因素在照护者专门知识的范围内，但是包括由于通过本发明的化合物可治疗的疾病、病患或病症，个体或动物生病或将生病的知识。因此，可以以保护性或预防性的方式使用本发明的化合物；或可以使用本发明的化合物来减轻、抑制或改善所述疾病、病患或病症。
术语“调节(modulate)或调节(modulating)”是指增加或降低特定活性、功能或分子的量、质量、反应或效应。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂合物和水合物，由此组合物适于调查哺乳动物(例如，但不限于人类)中指定的、有效的结果。本领域普通技术人员将理解并了解适用于确定活性成分是否基于技术人员的需要具有所需的有效结果的技术。
本文所用术语“溶剂合物”意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒性的和/或以痕量施用于人类为可接受的。
除非另外指出，否则本文所用缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
本文所用术语“同时施用”、“组合施用”及其语法等同物涵盖将两种或多种试剂施用于动物使得试剂和/或其代谢物均同时存在于动物中。同时施用包括以分开的组合物同时施用、以分开的组合物于不同的次数施用或以两种试剂均存在的组合物施用。
术语“有效量”或“治疗上的有效量”是指本文所述的化合物足以产生预期应用的量，包括但不限于如以下定义的疾病治疗。治疗上的有效量可根据预期应用(体外或体内)或正在治疗的受试者和疾病病患(如，受试者的体重和年龄、疾病病患的严重性、施用方式等)而改变，所述有效量可易于由本领域普通技术人员确定。术语还适用于将诱导靶细胞中特定反应的剂量，如降低血小板粘附和/或细胞迁移。具体的剂量将根据选择的特定化合物、待遵照的给药方案、是否与其它化合物组合施用、施用时间、其施用组织和携带其的物理输送系统而改变。
本文所用“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“改善”互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指根除或改善正在治疗的潜在病症。另外，治疗益处用根除或改善与潜在病症相关的一个或多个生理学症状使得在受试者中观察到改善，尽管该受试者仍可患有潜在病症。对于预防益处，即使并未对该疾病进行诊断，组合物可以施用于处于发生特定疾病的危险中的受试者或施用于报道疾病的一个或多个生理学症状的受试者。
如本文所用术语“疗效”涵盖以上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病患的出现，延迟或消除疾病或病患症状的发作，放慢、停止或反转疾病或病患的进展或其任何组合。
术语“受试者”或“个体”或“受试者”旨在意指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类且最优选为人类。在另一实施方案中，个体为人类且在某些实施方案中，人类为婴儿、儿童、青少年或成人。在一个实施方案中，个体处于发生GPRl19-相关病症的危险中。在一个实施方案中，个体处于发生代谢-相关疾病或病症的危险。处于危险的个体包括但不限于具有代谢-相关疾病或病症的遗传历史的那些或将其置于处于发生代谢-相关疾病或病症的危险的身体健康的状态的那些。在另一实施方案中，由照顾者或在照顾者的指导下某人充当来确定个体具有代谢相关的疾病或病症。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、一个或多个合适的稀释剂、填料、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、控制释放基质、色素/调味剂、载体、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其组合。除了在任何常规的培养基或试剂与活性成分不相容的范围外，预期本发明在治疗组合物中的用途。还可将补充性活性成分并入组合物。
治疗方法
除了如本文公开的本发明化合物的前述有益用途之外，本发明化合物可用于治疗其它的疾病。这些包括(但不限于)以下。
2型糖尿病中最重要的病理学为在其靶组织处(“胰岛素抗性”)受损的胰岛素信号和胰腺的产胰岛素细胞不能分泌适当程度的胰岛素以响应高血糖信号。治疗后者的当前治疗包括β-细胞ATP-敏感性钾离子通道的抑制剂以触发内源性胰岛素备用品的释放或施用外源胰岛素。这些均未实现血糖水平的精确正常化且均携带有诱导低血糖症的危险。由于这些原因，在开发于葡萄糖-依赖型作用中发挥功能(即，葡萄糖信号的增强剂)的药物有强烈的兴趣。
以这种方式发挥功能的生理学信号系统为特征明显的且包括肠肽GLPl、GIP和PACAP。这些激素经由其同源的G-蛋白偶联受体起作用以刺激胰腺β-细胞中cAMP的产生。这些增加的cAMP似乎并未在空腹或餐前状态期间产生胰岛素释放的刺激。然而，以此种方式修饰一系列cAMP信号的生化靶(包括ATP-敏感性钾离子通道、电压-敏感性钾离子通道和外吐方法)使得对餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌性反应明显增强。因此，类似功能的新型激动剂，β-细胞GPCR(包括GPRl19)也将刺激2型糖尿病中内源性胰岛素的释放并随后促进血糖量正常。
已确定增加的cAMP(例如由于GLP-1刺激)促进β-细胞增殖、抑制β-细胞死亡并因此改善小岛团块。预计对β-细胞团块的积极效果有益于2型糖尿病(其中产生不足的胰岛素)和1型糖尿病(其中通过不适当的自身免疫反应β-细胞被破坏)。
一些β-细胞GPCR(包括GPRl19)也存在于下丘脑中，它们在下丘脑中调节饥饿、饱食感、减少食物摄入、控制或降低体重和能量消耗。因此，考虑到其在下丘脑回路中的功能，这些受体的激动剂或反激动剂缓和饥饿、促进饱食感并因此调节体重。
也充分确定代谢疾病对其它生理学系统产生负面影响。因此，常常有多发性疾病状态的共形成(如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合征”中的心血管疾病)或清楚地继发于糖尿病的疾病(如肾疾病、周围神经病变)。因此，预计糖尿病病患的有效治疗反过来将有益于此类互联的疾病状态。
在本发明的一些实施方案中，代谢相关的病症选自2型糖尿病、高血糖症、超高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、1型糖尿病、先天的1型糖尿病(Ib型)、成人中潜在的自身免疫糖尿病(LADA)、早发型2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年的成熟型糖尿病(MODY)、营养不良相关的糖尿病、妊娠糖尿病、心血管疾病、冠心病、血管再狭窄、再狭窄、血管成形术之后的再狭窄、外周血管疾病、跛行、间歇性跛行、细胞死亡相关的心肌梗塞(如细胞坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病患、葡萄糖代谢受损、葡萄糖代谢受损的病患、空腹血糖受损的病患、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、缺血性发作、短暂脑缺血发作、中风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、内皮功能紊乱和血管顺应性受损。
应理解本发明的治疗方法可用于人类医学和兽医医学的领域。因此，待治疗的个体可以为哺乳动物(优选为人类)或其它动物。就兽医目的而言，个体包括但不限于耕作动物包括牛、绵羊、猪、马和山羊；伴侣动物诸如犬和猫；外来的和/或动物园动物；实验动物包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和仓鼠；以及家禽诸如鸡、火鸡、鸭和鹅。
本发明还涉及治疗哺乳动物中糖尿病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。
此外，本文所述的化合物可用于治疗动脉硬化(包括动脉粥样硬化)。动脉硬化为描述介质或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化为特别地由于粥样斑块引起的动脉的硬化。
此外，本文所述的化合物可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎为主要的或次要的自身免疫肾脏病，特征为肾小球的炎症。它可以为无症状的或以血尿和/或蛋白尿存在。有许多公认的类型，分为急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因为传染性的(细菌、病毒或寄生的致病菌)，自身免疫或类肿瘤性。
此外，本文所述的化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿迪森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、全身性红斑狼疮、重症肌无力、夜间肌阵挛综合征(Opsoclonusmyoclonus syndrome)(OMS)、视神经炎、奥德甲状腺炎(ord′sthyroiditis)、骨关节炎(Ostheoarthritis)、葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔综合征、多发性大动脉炎(takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、普秃、查格斯疾病(chagas1disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白斑症、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
本发明还涉及治疗哺乳动物中心血管疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。心血管病患的实例包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉闭锁性病。
本发明进一步提供通过将GPR119受体与足以调节GPR119活性的量的本发明化合物接触来调节GPR119活性的方法。调节可以抑制或或激活GPR119活性。在一些实施方案中，本发明提供通过将GPR119受体与足以激活GPR119活性的量的本发明化合物接触来拮抗GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述溶液与足以激活所述溶液中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗在溶液中的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述细胞与足以激活所述细胞中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗细胞中GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述组织与足以激活所述组织中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗细胞中GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述生物体与足以激活所述生物体中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗生物体中GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述动物与足以激活所述动物中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗动物中GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述哺乳动物与足以激活所述哺乳动物中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗哺乳动物中GPR119活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过将所述人类与足以激活所述人类中GPR119受体活性的量的本发明化合物接触来拮抗人类中GPR119活性的方法。
组合治疗
本发明还提供组合治疗的方法，其中已知调节其它途径的试剂或相同途径的其它组分或甚至靶酶或受体的重叠组与本发明的化合物组合使用。在一个方面，此类治疗包括但不限于将主题化合物与其它试剂(诸如已知抗糖尿病、抗肥胖剂或用于治疗代谢病症的任何其它试剂)组合以提供协同的或附加的疗效。
在本发明的上下文中，本文所述化合物或其药物组合物可用于调节如本文所述的GPRl19受体活性相关的疾病、病患和/或病症。调节GPRl19受体活性相关的疾病的实例包括治疗代谢相关的病症。代谢相关的病症包括但不限于高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病和与以下相关的病患，诸如但不限于冠心病、缺血性发作、血管成形术之后的再狭窄、外周血管疾病、跛行、间歇性跛行、细胞死亡相关的心肌梗塞(如细胞坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐量受损(IGT)的病患、空腹血糖受损的病患、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、经前期综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、超高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损的病患、空腹血糖受损的病患、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、足溃疡、溃疡性结肠炎、内皮功能紊乱和血管顺应性受损。在一些实施方案中，代谢相关的病症包括1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合征。调节GPRl19受体活性相关疾病的其它实例包括通过减少食物摄入治疗肥胖症和/或超重、诱导饱食感(即，发胀的感觉)、控制体重增加、降低体重和/或影响代谢使得受者减轻体重和/或保持体重。
尽管可以以单独的活性药剂施用本发明的化合物(即，单一疗法)，但是本化合物也可与一个或多个药剂以一起施用或单独施用的组合使用(即，组合治疗)用于治疗本文所述的疾病/病患/病症。因此，本发明的另一方面包括代谢相关病症(包括体重相关的病症，诸如肥胖症)的治疗方法，所述方法包括向需要预防和/或治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物与本文所述的一个或多个其它的药剂组合。
可以与本发明的化合物组合使用的合适的药剂包括抗肥胖剂诸如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素(cholescystokinin)-A(CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如，西布曲明)、拟交感剂、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭)、促黑素细胞激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如，SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑色素浓集激素拮抗剂、轻子(leptons)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢利普司他汀，即，奥利司他)、厌食剂(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺剂、去氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、类高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM得自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter&Gamble Company，Cincinnati，OH)、人类刺鼠相关的蛋白(AGRP)、胃饥饿素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介肽U受体激动剂、去甲肾上腺素能厌食剂(例如，芬特明、马吲哚等)和食欲抑制剂(例如，安非他酮)。
其它抗肥胖剂(包括下文所列出的试剂)为本领域普通技术人员熟知的或鉴于本公开将对本领域技术人员显而易见。
应理解本发明化合物与其它抗肥胖剂、厌食剂、食欲抑制剂和相关试剂的组合治疗范围不限于以上列出的那些，但是基本上包括用于治疗超重和肥胖个体的任何药剂或药物组合物的任何组合。
应理解本发明化合物与其它药剂的组合治疗的范围不限于本文上下列出的那些，但是基本上包括用于治疗与代谢相关病症相连接的疾病、病患或病症的任何药剂或药物组合物的任何组合。
本发明的一些实施方案包括治疗本文所述的疾病、病症、病患或其并发症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的剂量与至少一种选自以下的药剂的组合：磺酰脲(例如，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和本领域已知的其它磺酰脲)、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈、那格列奈和本领域已知的其它氯茴苯酸类)、双胍类(例如，双胍类包括苯乙双胍、二甲双胍、丁福明和本领域已知的其它双胍类)、α-葡糖苷酶抑制剂[例如，阿卡波糖、N-(l，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(通用名称；伏格列波糖)、米格列醇和本领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂]、过氧化酶体激增剂-激活的受体-γ(即，PPAR-γ)激动剂(例如，罗格列酮、吡格列酮、替格列扎(tesaglitazar)、萘格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和本领域已知的PPAR-γ激动剂)、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，瑞舒伐他汀、普伐他汀及其钠盐、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、BMS的"超级他汀类药物(superstatin)"和本领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂)、降胆固醇药(例如，贝特类包括：苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、赛普贝特(ciplofibrate)、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯和本领域已知的贝特类；胆汁酸螯合剂，其包括：考来烯胺、考来替泊等；和烟酸)、抗血小板剂(例如，阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利；雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫维普利(moveltopril)，培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本领域已知的血管紧张素转换酶抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂[例如，氯沙坦(及钾盐形式)]、本领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂、脂连素、角鲨烯合成抑制剂(例如，(S)-α-[双[2，2-二甲基-l-氧基丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧苯丁磺酸、单钾盐(BMS-188494)和本领域已知的角鲨烯合成抑制剂)等。在一些实施方案中，本发明的化合物和药剂单独施用。在其它实施方案中，本发明的化合物和药剂一起施用。
可以结合本发明化合物施用的合适的药剂包括但不限于淀粉不溶素激动剂(例如，普兰林肽)、胰岛素促分泌素(例如，GLP-I激动剂；唾液素-4；促胰岛素(NN2211)；酰基CoA胆固醇乙酰基转移酶抑制剂(例如，依折麦布、依鲁麦布(eflucimibe)及类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依折麦布、帕马苷及类似化合物)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-I及类似化合物)、微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(例如，英普他派(implitapide)及类似化合物)、胆固醇调节剂(例如，NO-1886及类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如，GT103-279及类似化合物)、胰岛素信号途径调节剂、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的类似抑制剂、非小分子的模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂、影响肝葡萄糖生成失调的化合物、葡萄糖-6-磷酸酶(GóPase)的类似抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)的抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)的抑制剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)的胰高血糖素受体拮抗剂和抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强子、胰岛素分泌增强子、胃排空的抑制剂、α2-肾上腺素能拮抗剂、视黄醇类X受体(PvXR)激动剂和二肽肽酶-4(DPP-IV)抑制剂。
根据本发明，组合可以通过以下使用：将各自的有效成分、本发明的化合物和药剂一起或独立地与以上所述的生理学可接受载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合且以将所述混合物或多个混合物以药物组合物口服或非口服地施用。当本发明的化合物或化合物的混合物与另一活性化合物组合治疗施用时，考虑到相同时间或不同时间，可以将所述治疗剂配制成单独的药物组分；或可以将本发明化合物或化合物的混合物和治疗剂一起配制成单个单位剂量。
可以与主题化合物组合的其它治疗剂可见于Goodman和Gilman′s"The Pharmacological Basis of Therapeutics"由Hardman，Limbird和Gilman编辑的第十版或the Physician′s Desk Reference，两者均通过引用整体并入本文。
本文所述的化合物可以与本文公开的试剂或其它合适的试剂组合使用，这取决于正在治疗的病患。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物将与以上所述的其它试剂共施用。当在组合治疗中使用时，本文所述的化合物可以与第二试剂同时或单独施用。在组合中的所述施用可以包括呈相同剂型的两种试剂的同时施用、呈单独剂型的同时施用和单独施用。即，本文所述的化合物和以上所述的任何试剂可以以相同的剂型配制在一起且同时施用。或者本发明的化合物和以上所述的任何试剂可以同时施用，其中所述试剂均以单独的制剂存在。在另一替代方案中，本发明的化合物可以在以上所述任何试剂之后施用或反之亦然。在单独的施用方案中，本发明的化合物和以上所述的任何试剂可以分开几分钟或几小时或几天来施用。
根据本发明的方法可以包括将GPR119激动剂与一个或多个在治疗时增强激动剂的活性或补充其活性或用途的其它试剂施用。当与GPR119激动剂施用时，此类其它的因子和/或试剂可产生增强的或甚至协同作用或最小化副作用。
本文所述的以下一般方法提供制备和使用本发明化合物的方式和方法且为示例性的而非限制性的。也可以设计所提供方法的进一步修饰和其它的新方法以实现并服务于本发明的目的。因此，应理解有落在如由说明书定义的本发明的精神和范围内的其它实施方案。
本发明的代表性化合物包括在以上表1中指定的那些及其药学上可接受的盐。本发明还包括在实施例和说明书的其它地方讨论的中间化合物及其盐。本发明不应解释为限制它们。
制备本发明化合物的一般方法
本发明的化合物可以通过以下方法制备。除非另外指出，否则当在下式中使用时，变量(如Z、X、X1、X2、X3、X4、Cy、L和Ar)应理解为呈现与以上式(A)和(B)的描述有关的那些基团。
方案1：本方案提供制备式(A)的化合物的方法，其中L2为不存在、NH或O，X为N，Z为NR或O且其它变量诸如Cy、X1、X2、X3、X4与如上关于式(A)的描述相同。在以下方案中，将L2示为L。
方案1
式(1)的化合物(其中Hal表示卤素且Z为NH或O)可以与式(2)的化合物在存在合适的聚磷酸的情况下于非常高的温度下偶联得到化合物(3)。然后式(3)的化合物可以与式Ar-B(OH)2的化合物在存在催化剂(诸如四三苯基膦钯)和合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需化合物式(A)，即其中L不存在，X为N，Z为O或NR且其它变量与如上关于式(A)的描述相同。
类似地，式(3)的相应化合物可以与式Ar-NH2或Ar-OH的化合物在存在合适碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需化合物式(A)，其中L为NH或O，X为N，Z为O或NR且其它变量与如上关于式(A)的描述相同。
图解
方案2：本方案提供制备式(A-I)的化合物的方法，其中L1和L2不存在，X为N，Z为O，D为CH，E为N且其它变量诸如Re-l、X1、X3和X4与如上关于式(A-I)的描述相同。
方案2
式(1a)的化合物(其中Hal表示卤素)可以与式(2a)的化合物在存在合适的聚磷酸的情况下于非常高的温度下偶联得到式(3a)的化合物。然后式(3a)的化合物可以与式R5-Lg(其中Lg表示离去基团)在存在合适的碱(诸如二异丙基胺)的情况下偶联得到式(4)的化合物。然后式(4)的化合物可以与式Ar-B(OH)2在存在催化剂(诸如四三苯基膦钯)和合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需的式(A-I)化合物，其中X为N，Z为O，D为CH，E为N且其它变量与如上关于式(A-I)的描述相同。
图解
方案3：本方案提供制备式(A-II)的化合物的方法，其中L1和L2不存在，X为N，Z为O，D为CH，E为N且其它变量诸如Re-l、X1、X2和X4与如上关于式(A-II)的描述相同。
方案3
式(1b)的化合物(其中Hal表示卤素且Z为NH或O)可以与式(2b)的化合物在存在合适的聚磷酸的情况下于非常高的温度下偶联得到式(3b)的化合物。然后式(3b)的化合物可以与式R5-Lg(其中Lg为离去基团)的化合物在存在合适的碱(诸如二异丙基胺)的情况下偶联得到式(4a)的化合物。然后式(4a)的化合物可以与式Ar-B(OH)2的化合物在存在催化剂(诸如四三苯基膦钯)和合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需的式(A-II)化合物，X为N，Z为O，D为CH，E为N且其它变量与如上关于式(A-II)的描述相同。
方案3A：本方案提供制备式(A-II)的化合物的方法，其中L1和L2不存在，X为CH，Z为O，D为CH，E为N且其它变量诸如Re-l、X1、X2和X4与如上关于式(A-II)的描述相同。
方案3A
式(1d)的化合物可以与式(2c)的化合物在存在催化剂(诸如四三苯基膦钯)和合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到(3c)化合物。然后式(3c)的化合物被锂化随后用硼酸三异丙酯处理得到式(4b)的化合物。然后式(4b)的化合物可以与式(4c)的化合物偶联得到式(5a)的化合物，然后使用合适的还原剂将式(5a)化合物还原得到所需的式(A-II)化合物，其中X为C，Z为O，D为CH，E为N且所有其它变量与如上关于式(A-II)的描述相同。
图解
方案4：本方案提供制备式(B)的化合物的方法，其中L1为不存在、NH或O，X为N，Z为NR或O，L2不存在且其它变量诸如Ar、Cy、X1、X2、X3和X4与如上关于式(B)的描述相同。
方案4
式(1)的化合物(其中Hal表示卤素且Z为NH或O)可以与式(5)的化合物在存在聚磷酸的情况下于非常高的温度偶联得到式(6)的化合物。然后式(6)的化合物可以与式Cy-NH2或Cy-OH的化合物在存在合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需的式(B)化合物，其中L1为NH或O，X为N，Z为O或NR且其它变量与以上关于式(B)的描述相同。可选地，在Suzuki偶联条件下使用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)可以将式(6)的化合物转化成式(6a)的化合物。然后式(6a)的化合物可以与式Cy-Lg(其中Lg为离去基团)的化合物在存在催化剂(诸如四三苯基膦钯)和合适的碱(诸如碳酸钾)的情况下偶联得到所需的式(B)化合物，即其中L1不存在，X为N，Z为O或NR且其它变量与如上关于式(B)的描述相同。
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方案5：本方案提供制备式(B-I)的化合物的方法，其中L1和L2不存在，X为N，D为CH，E为N，Z为O且其它变量诸如Re-l、X1、X3和X4与如上关于式(B-I)的描述相同。
方案5
式(1b)的化合物(其中Hal表示卤素)可以与式(5)的化合物在存在聚磷酸的情况下于非常高的温度偶联得到式(6b)的化合物。然后使用Suzuki偶联式(6b)的化合物可以转化成式(6c)的化合物。然后式(6c)的化合物与式(7)的化合物(其中Pg为保护基团)在使用四三苯基膦钯和合适的碱(诸如碳酸钾)下偶联提供式(8)的化合物。然后式(8)的化合物可以经受氢化作用得到式(9)的化合物。然后式(9)的化合物进行脱保护随后与式R5-Lg的化合物(其中Lg为离去基团)偶联得到式(B-I)的所需化合物。
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方案6：本方案提供制备式(B-II)的化合物的方法，其中L1和L2不存在，X为N，D为CH，E为N，Z为O且其它变量诸如Re-l、X1、X2和X4与如上关于式(B-II)的描述相同。
方案6
图解
式(1c)的化合物(其中Hal表示卤素)可以与式(5)的化合物在存在聚磷酸的情况下于非常高的温度偶联得到式(6d)的化合物。然后使用Suzuki偶联式(6d)的化合物可以转化成式(6e)的化合物。然后式(6e)的化合物与式(7)的化合物在使用四三苯基膦钯和合适的碱(诸如碳酸钾)下偶联提供式(8a)的化合物。然后式(8a)的化合物可以经受氢化作用得到式(9a)的化合物。然后式(9a)的化合物进行脱保护随后与式R5-Lg的化合物(其中Lg为离去基团)偶联得到式(B-II)的所需化合物。
本领域技术人员已知的具有某些修改的类似方法可用于合成式(A)、(A-I)、(A-II)、(A-III)、(A-IV)、(A-IA)、(A-IIA)、(A-IIIA)、(A-IVA)、(A-IB)(A-IIB)、(A-IIIB)、(A-IVB)、(A-V)、(B)、(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)、(B-IVA)、(B-IB)(B-IIB)、(B-IIIB)、(B-IVB)和(B-V)的化合物，其中所有的变量应理解为使用合适的中间体和试剂可呈现以上关于式(A)或(B)描述的那些基团。
实验
除非另外提及，否则处理是指在水相和有机相之间反应混合物的分配(括号内指示有机层的分离和经Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到残余物)。除非另外陈述，否则纯化是指使用硅胶作为固定相和以合适极性的石油醚(在60-80℃沸腾)和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物作为流动相的柱色谱法。RT一般是指室温(25-28℃)。
中间体
表-3
中间体1：5-溴-2-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑：将4-溴苯-1，2-二胺(1.43g，7.64mmol)和哌啶-4-羧酸(0.99g，7.64mmol)溶解于聚磷酸(20g)。将混合物在190℃下加热三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH14。将固体过滤、用甲醇洗涤并干燥以获得暗褐色固体的标题化合物(1g)。
中间体2：5-溴-2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑：将中间体1(500mg，1.69mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(264mg，1.86mmol)溶解于丙-2-醇(25ml)。向该混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(1.8ml，10.1mmol)并在90℃下搅拌12h。在完成反应之后，去除丙-2-醇以获得粗品。将粗品使用AcOET和石油醚的混合物(40∶60)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈浅黄色固体的标题化合物(0.2g)。
中间体3：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环：将1-溴-2-氟-4-(甲磺酰基)苯(900mg，3.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.15g，4.5mmol)和乙酸钾(1.13g，11.48mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(30ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(85mg，0.1mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(20∶80)通过快速色谱纯化获得呈白色固体的标题化合物(900mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.97-7.92(m，1H)，7.70(dd，J1.4，7.7，1H)，7.60(dd，J1.2，8.1，1H)，3.05(s，3H)，1.37(s，12H)。
中间体4：4-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体1(200mg，0.68mmol)溶解于DCM(40ml)并加入TEA(0.2ml，0.68mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(0.2ml，0.68mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在完成反应之后，将反应混合物用水洗涤，DCM层经Na2SO4干燥并去除DCM获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚(35∶65)作为洗脱液通过快速色谱获得呈褐色固体的标题化合物(60mg)。
中间体5：5-溴-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑：将2-氨基-4-溴苯酚(1.2g，5.8mmol)和哌啶-4-羧酸(0.74g，5.8mmol)溶解于聚磷酸(30g)。将混合物在190℃下加热三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH9。处理(AcOEt/H2O)之后去除AcOEt获得呈浅黄色树胶状固体的标题化合物(0.8g)。
中间体6：5-溴-2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑：将中间体5(800mg，2.85mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(447mg，3.14mmol)溶解于丙-2-醇(25ml)。向该混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(3.1ml，17.12mmol)加入并在90℃下搅拌12h。在完成反应之后，去除丙-2-醇以获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚(8∶92)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈浅黄色固体的标题化合物(80mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.19(s，2H)，7.81(s，1H)，7.41(dd，J1.6，8.6，1H)，7.35(d，J8.6，1H)，4.72(d，J13.6，2H)，3.27-3.11(m，3H)，2.47(q，J7.6，2H)，2.21(dd，J2.6，13.1，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.19(t，J7.6，3H)。
中间体7：4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体5(500mg，1.78mmol)溶解于DCM(30ml)并加入TEA(180mg，1.78mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。在完成反应之后，将反应混合物用水洗涤，DCM层经Na2SO4干燥并去除DCM获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚(8∶92)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白固体的标题化合物(150mg)。
中间体8：4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体7(1.8g，6.6mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(2.2g，8.6mmol)和乙酸钾(2.1g，21.8mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(210mg，0.26mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理获得粗品(AcOEt/H2O)。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(10∶90)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈褐色固体的标题化合物(1.3g)。
中间体9：6-溴-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑：将2-氨基-5-溴苯酚(1.3g，6.9mmol)和六氢异烟酸(893mg，6.91mmol)溶解于聚磷酸(39g)。将混合物加热至190℃保持3h。在3h之后，将反应混合物冷却至室温并用10%NaOH水溶液碱化至pH8。处理(EtOAc/H2O)然后去除EtOAc获得呈黑色固体的标题化合物(500mg)。所述化合物在未进一步纯化下用于下一步骤中。
中间体10：4-(6-溴苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体9(500mg，1.77mmol)溶解于DCM(20mol)，冷却至0℃并加入TEA(0.25ml，1.77mmol)。向该混合物中加入(Boc)2O(0.4ml，1.77mmol)并在室温下搅拌3h。在该阶段，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(7.5%)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得标题化合物(500mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.65(d，J1.6，1H)，7.53(d，J8.4，1H)，7.43(dd，J1.7，8.4，1H)，4.13(d，J9.9，2H)，3.17-3.05(m，1H)，2.97(t，J12.6，2H)，2.20-2.08(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.47(s，9H)。
中间体11：5-溴-7-氟-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑：将2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(1.7g，8.24mmol)和六氢异烟酸(1.06g，8.24mmol)溶解于聚磷酸(28g)。将混合物加热至195℃保持3h。在3h之后，将反应混合物冷却至室温并用NaOH水溶液碱化至pH14。将获得的固体过滤并干燥获得呈褐色固体的标题化合物(1.3g)。
中间体12：4-(5-溴-7-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体11(1.3g，4.36mmol)溶解于DCM(40mol)，冷却至0℃并加入TEA(1.2ml，8.72mmol)。向该混合物中加入(Boc)2O(950mg，4.36mmol)并在室温下搅拌3h。在该阶段，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(10∶90)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈砖褐色固体的标题化合物(200mg)。
中间体13：4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯：将中间体5(980mg，3.31mmol)溶解于DCM(50mol)并加入TEA(0.45ml，3.31mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸异丙酯(2.7ml，6.62mmol)并将反应混合物在室温下搅3h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚(15∶85)作为洗脱液通过60-120目硅胶上的柱纯化获得呈淡红固体的标题化合物(500mg)。
中间体14：4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯：将中间体7(0.35g，0.95mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(0.31g，1.23mmol)和乙酸钾(0.3g，3.14mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(31mg，0.04mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理获得粗品(AcOEt/H2O)。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(20∶80)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈淡红色固体的题化合物(0..3g)。
中间体15：4-(6-溴苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯：将中间体9(1.3g，4.4mmol)溶解于DCM(50mol)并加入TEA(1.22ml，8.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸异丙酯(2.6ml，6.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(15∶85)作为洗脱液通过快速色谱上的纯化获得呈褐色粘稠液的标题化合物(510mg)。
中间体16：4-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯：将中间体15(0.51g，1.4mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(0.45g，1.8mmol)和乙酸钾(0.4g，4.2mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(45mg，0.05mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理获得粗品(AcOEt/H2O)。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(15∶85)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈褐色粘稠液的标题化合物(0.36g)。
中间体17：5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-四唑：将2-氟-4-溴苯甲腈(300mg，1.5mmol)溶解于EtOH，加入叠氮化钠(320mg，4.9mmol)、氯化锌(240mg，1.8mmol)。将该混合物搅拌回流38h。处理(EtOAc/H2O)获得粗品。将粗品用石油醚洗涤获得呈白色固体的标题化合物(120mg)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：7.89-7.79(m，1H)，7.59(dd，J1.6，10.04，1H)，7.45(dd，J1.8，8.3，1H)。
中间体18：5-溴-2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑：
将中间体5(1g，3.4mmol)和2-氯-5-氟嘧啶溶解于异丙醇(20ml)并加入N，N-二异丙基乙胺(2.4ml)。将该混合物在90℃下搅拌90分钟。将异丙醇在旋转蒸发仪上去除获得残余物。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(7∶93)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈粉色固体的标题化合物。
中间体19：2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：将中间体18(0.28g，1.74mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(0.24g，1.0mmol)和乙酸钾(0.22g，2.2mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(24mg，0.03mmol)。将反应混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理获得粗品(AcOEt/H2O)。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(8∶92)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈粉色固体的标题化合物(0.15g)。
中间体20：4-(苯并呋喃-5-基)-2-氟苯甲酰胺：遵循一般程序-1，由5-溴苯并呋喃(200mg，1mmol)和2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(320mg，1.2mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(200mg)。1HNMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.05(d，J2.2，2H)，8.02(bs，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.01(d，J1.9，1H)。
中间体21：5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并呋喃-2-基硼酸：将中间体20(100mg.0.4mmol)溶解于THF(10ml)并将该混合物在N2氛围下冷却至-78℃。向以上混合物中加入n-BuLi(0.5ml，1.3mmol)并在相同温度下搅拌20分钟。将反应混合物升温至0℃并搅拌2小时。此后加入硼酸三异丙酯(88mg，0.47mmol)并将反应在室温下搅拌16h。将反应物质用2N HCl淬灭，将其处理(EtOAC/H2O)获得呈粗品的标题化合物(110mg)。所述化合物在未进一步纯化下用于下一步骤中。
中间体22：1-苄基-N-(5-溴-2-羟基苯基)哌啶-4-甲酰胺：将1-苄基哌啶-4-羧酸(29g，0.13mol)溶解于DCM(300ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(17.3ml，0.2mol)。向该混合物中加入催化剂量的DMF并在室温下搅拌2h。在2h之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM将残余物共蒸馏两次获得定量的1-苄基哌啶-4-碳酰氯。将2-氨基-4-溴苯酚(23g，0.12mol)溶解于DCM并在氮气氛围下加入吡啶(11.5g，0.15mol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在DCM(100ml)中的1-苄基哌啶-4-碳酰氯(29g，0.12mol)。在室温下持续搅拌2h之后，将DCM在旋转蒸发仪上去除获得标题化合物(47.6g)，所述混合物在未进一步纯化下用于下一步骤中。
中间体23：2-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴苯并[d]噁唑：将中间体22(47.6g，0.122mol)溶解于二甲苯(500ml)并加入对甲苯磺酸(46g，0.24mol)。将该混合物在dean-stark冷凝器下回流20h。去除二甲苯并使用NaHCO3水溶液将残余物的pH调节至9。处理(EtOAc/H2O)获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(10∶90)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱纯化获得呈褐色固体的标题化合物(11g)。
中间体24：4-(2-(1-苄基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-氟苯甲酰胺：遵循一般程序-3，由中间体23(6g，16.2mmol)和2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(4.7g，17.8mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(4.8g)。
中间体25：2-氟-4-(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺：将中间体24(100mg，0.23mmol)溶解于MeOH(10ml)并加入Pd/C(100mg)。将反应混合物在高压釜中于60Psi氢气氛下搅拌16。在16h之后，将反应物质通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除MeOH获得呈灰白色固体的标题化合物(80mg)。
中间体26：5-溴-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑：将4-溴苯-1，2-二胺(1.75g，9.39mmol)和2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(2g，9.39mmol)溶解于聚磷酸(70g)。将反应混合物在195℃下加热三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH9。处理(EtOAc/H2O)然后去除EtOAc获得粗品。将粗品用EtOAc和石油醚的梯度混合物(33∶67)在快速色谱上纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(1.5g)。
中间体27：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：将中间体26(1.5g，4.1mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.34g，5.3mmol)和乙酸钾(1.32g，13.5mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(60ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(133mg，0.16mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(33：67)通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(880mg)。
中间体28：5-溴-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑：将2-氨基-4-溴苯酚(1.77g，9.4mmol)和2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(2g，9.4mmol)溶解于聚磷酸(60g)。将该混合物在195℃下加热三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH9。处理(EtOAc/H2O)然后蒸发EtOAc获得粗品。将粗品用EtOAc和石油醚(33∶67)的梯度混合物在快速色谱上纯化获得呈会白色固体的标题化合物(2.8g)。
中间体29：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：将中间体28(2.8g，7.6mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(2.5g，9.9mmol)和乙酸钾(2.46g，25.08mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(150ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(248mg，0.3mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(33∶67)通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(1g)。
中间体30：5-溴-7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑：将2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(2.6g，9.7mmol)和2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(2.1g，9.7mmol)溶解于聚磷酸(63.5g)。将该混合物在195℃下搅拌三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH9。处理(EtOAc/H2O)然后通过蒸发EtOAc获得粗品。粗品(3.1g)在未进一步纯化下用于下一步骤中。
中间体31：7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：将中间体30(1.5g，3.87mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.28g，5mmol)和乙酸钾(1.25g，12.8mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(126mg，0.15mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(18：82)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(620mg)。
中间体32：N-(4-溴-2-氟苯基)-2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺：将2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(2g，9.2mmol)溶解于DCM(10ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(1.2ml，13.8mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次获得定量的2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯。将4-溴-2-氟苯胺(1.4g，7.37mmol)溶解于DCM并在氮气氛围下加入吡啶(0.7g，8.84mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟并加入2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯(2.08g，8.84mmol)。在室温下持续搅拌15分钟之后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液洗涤DCM层并在旋转蒸发仪上去除DCM获得固体。将固体用Et2O和石油醚的混合物(4∶1)研磨获得成褐色固体的标题化合物(1g)。
中间体33：N-(4-溴-2-氟苯基)-2-氟-4-(甲磺酰基)硫代苯甲酰胺：将中间体32(1g，2.56mmol)溶解于甲苯(10ml)并加入P2S5(0.57g，2.56mmol)。将混合物回流18h。在旋转蒸发仪上去除甲苯获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(20∶80)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈黄色固体的标题化合物(500mg)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：11.02(s，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.69(dd，J1.6，8.1，1H)，7.63(dd，J1.6，9，1H)，7.33-7.27(m，2H)，3.02(s，3H)。
中间体34：6-溴-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑：将中间体33(600mg，1.47mmol)溶解于DMF(7ml)并加入Na2CO3(156mg，1.47mmol)。将该混合物在110℃下搅拌17h。处理(EtOAc/H2O)获得粗品。将粗品用石油醚研磨并干燥获得呈白色固体的标题化合物(360mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.71-8.65(m，1H)，8.13(d，J1.9，1H)，8.01(d，J8.7，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.66(dd，J1.9，8.7，1H)，3.12(s，3H)。
中间体35：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑：将中间体34(360mg，0.94mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(300mg，1.2mmol)和乙酸钾(300mg，1.2mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(10ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(30mg，0.04mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(12∶88)作为洗脱液通过快速色谱获得呈灰白色固体的标题化合物(300mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.74-8.69(m，1H)，8.46(s，1H)，8.14(d，J8.2，1H)，7.97(dd，J1，8.2，1H)，7.91-7.83(m，2H)，3.12(s，3H)，1.38(s，12H)。
中间体36：N-(2，5-二溴苯基)-2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺：将2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(1g，4.6mmol)溶解于DCM(15ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(0.6ml，6.9mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次获得定量的2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯。将2，5-二溴苯胺(0.9g，3.59mmol)溶解于DCM(10ml)并在氮气氛围下加入吡啶(0.34g，4.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯(1.01g，3.59mmol)。在室温下持续搅拌15分钟之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液洗涤DCM层并在旋转蒸发仪上去除DCM获得固体。将固体用Et2O和石油醚的混合物(4∶1)研磨获得呈褐色固体的标题化合物(1.6g)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：10.34(s，1H)，8.34-7.99(m，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.92-7.89(m，1H)，7.68(d，J8.6，1H)，7.43(dd，J2.4，8.6，1H)，3.33(s，3H)。
中间体37：N-(2，5-二溴苯基)-2-氟-4-(甲磺酰基)硫代苯甲酰胺：将中间体36(1.5g，3.34mmol)溶解于甲苯(20ml)并加入P2S5(0.74g，3.34mmol)。将混合物回流18h。在旋转蒸发仪上去除甲苯获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(20∶80)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈黄色固体的标题化合物(480mg)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.26(s，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.78-7.72(m，2H)，7.55(dd，J2.3，8.6，1H)，3.32(s，3H)。
中间体38：5-溴-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑：将中间体37(0.48g，1.03mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(0.97ml)并加NaH(52mg，2.2mmol)。将该混合物在140℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用水稀释获得固体。将固体过滤并干燥获得粗品。将粗品使用60-120目硅胶的柱色谱法和DCM作为洗脱液纯化获得呈白色固体的标题化合物(260mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.71-8.66(m，1H)，8.32(d，J1.7，1H)，7.92-7.83(m，3H)，7.59(dd，J1.8，8.6，1H)，3.13(s，3H)。
中间体39：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噻唑：将中间体38(360mg，0.94mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(220mg，0.88mmol)和乙酸钾(220mg，2.2mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(10ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(22mg，0.03mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(12∶88)作为洗脱液通过快速色谱获得呈黄色固体的标题化合物(230mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.73-8.67(m，1H)，8.62(s，1H)，7.98(d，J8，1H)，7.90-7.81(m，3H)，3.12(s，3H)，1.39(s，12H)。
中间体40：6-溴-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑：将2-氨基-5-溴苯酚(1.72g，9.2mmol)和2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲酸(2g，9.2mmol)溶解于聚磷酸(30g)。将该混合物在195℃下加热三个半小时。将反应混合物冷却至室温并用冰水稀释(100ml)。将水层用氢氧化钠颗粒碱化至pH9。将形成的固体过滤并干燥获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶3)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈褐色固体的标题化合物(450mg)。
中间体41：2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：将中间体40(1.5g，4.1mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.35g，5.29mmol)和乙酸钾(1.32g，13.45mmol)在N2氛围下溶解于二噁烷(10ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(133mg，0.16mmol)。将该混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(1∶3)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈粉色固体的标题化合物(500mg)。
中间体42：N-(5-溴-2-羟基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺：将4-(三氟甲基)苯甲酸(1g，5.3mmol)溶解于DCM(10ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(0.7ml，7.9mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次以定量获得4-(三氟甲基)苯甲酰氯。将2-氨基-4-溴苯酚(0.8g，4.25mmol)溶解于DCM(20ml)并在氮气氛围下加入吡啶(0.4ml，5.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.06g，5.1mmol)。在室温下持续搅拌15分钟之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取，用NaHCO3水溶液洗涤DCM层并在旋转蒸发仪上去除DCM获得固体。将固体用Et2O和石油醚的混合物(4∶1)研磨获得呈褐色固体的标题化合物(1g)。1H-NMR(δppm，，DMSO-d6，400MHz)：10.15(bs，1H)，9.75(s，1H)，8.13(d，J8.1，2H)，7.92-7.87(m，3H)，7.20(dd，J2.5，8.6，1H)，6.88(d，J8.6，1H)。
中间体43：5-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑：将中间体42(1g，2.77mmol)溶解于1，4-二噁烷并加入磷酰氯(0.76ml，8.3mmol)。将混合物回流2h。在旋转蒸发仪上去除1，4-二噁烷获得残余物。将残余物用水洗涤获得固体。将固体过滤并干燥获得呈灰白色固体的标题化合物(630mg)。1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.35(d，J8.2，2H)，7.93(d，J1.5，1H)，7.79(d，J8.3，2H)，7.52-7.49(m，2H)。
中间体44：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑：将中间体43(630mg，1.84mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(600mg，2.4mmol)和乙酸钾(590mg，6.1mmol)在N2氛围下溶解于1，4-二噁烷(10ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(60mg，0.08mmol)。将该反应混合物在105℃下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(8∶92)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈黄色固体的标题化合物(400mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.38(d，J8.1，2H)，8.25(s，1H)，7.86(dd，J1，7.9，1H)，7.78(d，J8.3，2H)，7.59(d，J8.6，1H)，1.38(s，12H)。
中间体45：N-(4-溴-2-羟基苯基)-4-(二氟甲基)苯甲酰胺：将4-(二氟甲基)苯甲酸(0.7g，4mmol)溶解于DCM(20ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(0.8g，6.1mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次以定量获得4-(二氟甲基)苯甲酰氯。将2-氨基-5-溴苯酚(0.64g，3.4mmol)溶解于DCM(20ml)并在氮气氛围下加入吡啶(0.32ml，4.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入4-(二氟甲基)苯甲酰氯(0.77g，4.1mmol)。在室温下持续搅拌15分钟之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液洗涤DCM层并在旋转蒸发仪上去除DCM获得固体。将固体用Et2O和石油醚的混合物(4：1)研磨获得呈黄色固体的标题化合物(0.5g)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：10.27(s，1H)，9.62(s，1H)，8.07(d，J8.2，2H)，7.71(d，J8.2，2H)，7.61(d，J8.5，1H)，7.12(t，J55.7，1H)，7.07(d，J2.2，1H)，7.03-6.94(m，1H)。
中间体46：6-溴-2-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑：将N-(4-溴-2-羟基苯基)-4-(二氟甲基)苯甲酰胺(0.5g，1.5mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)并加入磷酰氯(0.4ml，4.4mmol)。将混合物回流2h。在旋转蒸发仪上去除1，4-二噁烷获得残余物。将残余物用水洗涤获得固体。将固体使用DCM作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(130mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.28(d，J8.4，2H)，7.74(d，J1.7，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.46(dd，J1.8，8.4，1H)，6.68(t，J56.2，1H)。
中间体47：2-[4-(二氟甲基)苯基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑：将中间体46(130mg，0.4mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(130mg，0.52mmol)和乙酸钾(110mg，1.2mmol)在N2氛围下溶解于1，4-二噁烷(15ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(13mg，0.02mmol)。将该混合物在105℃下搅拌4h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(8∶92)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈黄色固体的标题化合物(100mg)。
中间体48：4-{2-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：遵循一般程序-2，由中间体47(0.1g，0.27mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(89mg，0.27mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.34(d，J8.4，2H)，7.72(d，J8.4，1H)，7.67(d，J8.2，2H)，7.58(d，J1.4，1H)，7.43(dd，J1.6，8.4，1H)，6.72(t，J56.2，1H)，6.12(bs，1H)，4.12(d，J2.7，2H)，3.68(t，J5.6，2H)，2.60(bs，2H)，1.50(s，9H)。
中间体49：4-(2-对甲苯基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体48(45mg，0.14mmol)溶解于MeOH(10ml)并加入Pd/C(5%)(100mg)。将该混合物在高压釜中于60Psi氢压下搅拌15h。在完成反应之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除合并的MeOH层获得残余物。将残余物用石油醚研磨获得呈灰白色固体的标题化合物(40mg)。MS(m/z)：393.2[M+H]+。
中间体50：4-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：将5-溴苯并[d]噁唑-2-胺(824mg，3.9mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.8g，5.8mmol)、氟化钾(674mg，11.61mmol)在N2氛围下溶解于DMF。将该混合物用N2吹扫30分钟。将Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(252mg，0.3mmol)加入以上混合物并用N2吹扫30分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12h。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1：1)作为洗脱液通过在快速色谱上的柱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(550mg)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：7.38-7.36(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.02(d，J7.9，1H)，6.05(s，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.50(s，9H)。
中间体51：4-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体50(550mg，0.14mmol)溶解于MeOH(25ml)并加入Pd/C(5%)(700mg)。将该混合物在高压釜中于80Psi氢压下搅拌12h。在完成反应之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除MeOH获得残余物。将残余物用石油醚研磨获得呈灰白色固体的标题化合物(400mg)。
中间体52：4-(2-溴苯并[d]噁唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将中间体51(400mg，1.3mmol)溶解于乙腈(50ml)并加入CuBr2(563mg，2.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。将亚硝酸叔丁酯(259mg，2.5mmol)加入以上混合物保持5分钟并在45℃下搅拌2h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶3)作为洗脱液通在快速色谱上纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(130mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.28(bs，1H)，7.41(s，1H)，6.91(s，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，2.85(t，J11.3，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，11H)。
中间体53：N-(4-溴-2-羟基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺：将4-(三氟甲基)苯甲酸(0.8g，4.2mmol)溶解于DCM(20ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(0.8g，6.1mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次以定量获得4-(三氟甲基)苯甲酰氯。将2-氨基-5-溴苯酚(0.71g，3.8mmol)溶解于DCM(20ml)并在氮气氛围下加入吡啶(0.32ml，4.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.88g，4.2mmol)。在室温下持续搅拌15分钟之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液洗涤DCM层并在旋转蒸发仪上去除DCM获得固体。将固体用Et2O和石油醚的混合物研磨(4∶1)获得呈黄色固体的标题化合物(0.6g)。
中间体54：6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑：将中间体53(940mg，2.6mmol)溶解于二甲苯(25ml)并加入对甲苯磺酸(991mg，5.22mmol)。将混合物在dean-stork冷凝器下回流至160℃保持12h。从反应混合物中去除二甲苯并用NaHCO3水溶液(30ml)碱化残余物。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(5：95)作为洗脱液用快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(650mg)。
中间体55：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑：将中间体54(630mg，1.84mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(600mg，2.4mmol)和乙酸钾(590mg，3.3mmol)在N2氛围下溶解于1，4-二噁烷(30ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(60mg，0.074mmol)。将该混合物在105℃下搅拌17h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物(20∶80)作为洗脱液通过快速色谱获得呈灰白色固体的标题化合物(420mg)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.39(d，J8.1，2H)，8.05(s，1H)，7.84(dd，J0.8，8，1H)，7.82-7.76(m，3H)，1.38(s，12H)。
中间体56：N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺：将4-(三氟甲基)苯甲酸(2.45g，12.9mmol)溶解于DCM(30ml)，冷却至0℃并加入草酰氯(3.4ml，38.6mmol)。将催化剂量的DMF加入该混合物并在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用DCM共蒸馏残余物两次以定量获得4-(三氟甲基)苯甲酰氯。将2-羟基-3-氨基-5-溴代吡啶(2.4g，11.1mmol)溶解于DCM(15ml)并在氮气氛围下加入吡啶(1.74g，22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.4g，13.3mmol)。在室温下持续搅拌30分钟之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品在使用60-120目硅胶的柱上以及以MeOH和DCM的梯度混合物(2∶98)作为洗脱液纯化获得呈褐色固体的标题化合物(2.1g)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.43(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.37(d，J2.6，1H)，8.09(d，J8.2，2H)，7.91(d，J8.2，2H)，7.48(d，J2.6，1H)。
中间体57：6-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑[5，4-b]吡啶：将中间体56(2.1g，5.4mmol)溶解于二噁烷(30ml)并加入POCl3(1.5ml)。将混合物回流5h。在5h之后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷获得残余物。处理(EtOAc/H2O)残余物以获得粗品。将粗品使用DCM作为洗脱液在60-120目硅胶上通过柱纯化获得标题化合物(1.2g)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.46(d，J2.1，1H)，8.41(d，J8.2，2H)，8.24(d，J2.1，1H)，7.83(d，J8.2，2H)。
中间体58：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶：将中间体57(1.2g，3.5mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧硼戊环)(973mg，3.8mmol)和乙酸钾(1.03g，10.5mmol)在N2氛围下溶解于1，4-二噁烷(40ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(113mg，0.14mmol)。将该混合物在105℃下搅拌15h。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的梯度混合物(5∶95)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(1.2g)。1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.77(d，J1.5，1H)，8.46(d，J1.5，1H)，8.41(d，J8.1，2H)，7.80(d，J8.1，2H)，1.38(s，12H)。
Suzuki偶联的一般程序-1：
将芳基溴(1eq.)溶解于二噁烷和水中(5：1)并加入芳基硼酸(1.3eq)、Pd(PPh3)4(0.08eq)和Na2CO3(3.3eq)。将反应混合物用N2脱气30分钟并回流直到原材料均消失。处理(H2O/AcOEt)并纯化得到所需产物。
Suzuki偶联的一般程序-2：
将芳基溴(1eq)、芳基硼酸(1eq.)、碳酸钠(3eq)溶解于DMF和水中(4∶1)并用N2脱气15分钟。向该混合物中加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.08eq)并用N2脱气15分钟。将该混合物在微波中于80℃下照射105分钟。处理(H2O/AcOEt)并纯化得到所需产物。
Suzuki偶联的一般程序-3：
除了使用KF代替Na2CO3之外，其余与一般程序-2相同。。
Suzuki偶联的一般程序-4：
除了用二噁烷代替DMF之外，其余与一般程序-2相同。
实施例1
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑
遵循一般程序-1，由中间体2(80mg，0.199mmol)和中间体3(79mg，0.26mmol)制备呈黄色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：186.5-190℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.41(d，J4，1H)，8.26(s，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.79-7.50(m，2H)，7.40-7.32(m，1H)，4.66(d，J13.1，2H)，3.29(s，3H)，3.21(t，J8.3，1H)，3.09(t，J11.7，2H)，2.43(q，J7.73，2H)，2.06(d，J12.5，2H)，1.82-1.71(m，2H)，1.13(t，J7.5，3H)。
实施例2
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
遵循一般程序-1，由中间体4(100mg，0.25mmol)和中间体3(98mg，0.33mmol)制备呈黄色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：88-92℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.39(s，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.69-7.58(m，2H)，7.40-7.32(m，1H)，4.01(d，J12.5，2H)，3.30(s，3H)，3.12-3.05(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.00(d，J11.8，2H)，1.76-1.55(m，2H)，1.41(s，9H)。
实施例3
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑
遵循一般程序-1，由中间体6(80mg，0.21mmol)和中间体3(80mg，0.27mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：247-250℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.20(s，2H)，7.86(s，1H)，7.80(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.66(t，J7.5，1H)，7.59(d，J8.4，1H)，7.50(d，J8.5，1H)，4.75(d，J13.4，2H)，3.35-3.15(m，3H)，3.11(s，3H)，2.47(q，J7.6，2H)，2.31-2.22(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.20(t，J7.6，3H)。
实施例4
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
遵循一般程序-1，由中间体7(150mg，0.4mmol)和中间体3(154mg，0.51mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：144-147℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.87(s，1H)，7.82(d，J8，1H)，7.77(dd，J1.4，9.4，1H)，7.67(t，J7.5，1H)，7.59(d，J8.4，1H)，7.50(d，J8.5，1H)，4.15(d，J7.7，2H)，3.22-3.10(m，4H)，3.00(t，J11.3，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例5
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.17mmol)溶解于THF(15ml)并冷却至0℃。将氢化钠(9mg，0.342mmol)加入以上混合物并在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下向该混合物中加入甲基碘(48mg，0.342mmol)并在室温下搅拌反应混合物3h。将反应混合物用冰稀释并处理(EtOAc/H2O)。将粗品使用EtOAc：石油醚(3∶1)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈橙色固体的标题化合物(50mg)。M.P.：85-88℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.85-7.75(m，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，4.39-4.21(m，2H)，3.82(s，3H)，3.11(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.05-1.93(m，3H)，1.48(s，9H)。
实施例6
4-{6-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体10(100mg，0.26mmol)和中间体3(102mg，0.34mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(21mg)。M.P.：174-178.3℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.85-7.75(m，3H)，7.73-7.64(m，2H)，7.50(d，J8.2，1H)，4.15(d，J12.4，2H)，3.20-3.10(m，4H)，3.0(t，J12.5，2H)，2.20-2.12(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例7
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)溶解于DCM并加入三氟乙酸(0.75ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(190mg)。将5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(190mg，0.39mmol)溶解于DCM(20ml)并加入TEA(0.43ml，3.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸异丙酯(0.095g，0.78mmol)。在1h之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(35∶65)的混合物作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈浅黄色固体的标题化合物(120mg)。M.P.：96.5-101.2℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.87(s，1H)，7.81(dd，J1.7，8，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.67(t，J7.5，1H)，7.59(d，J8.4，1H)，7.50(d，J8.5，1H)，4.94(septet，J6.2，1H)，4.19(d，J10.9，2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.12(s，3H)，3.04(t，J10.9，2H)，2.22-2.14(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例8
4-{7-氟-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体12(200mg，0.50mmol)和中间体3(151mg，0.50mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(50mg)。M.P.：155.3-158.4℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.82(dd，J1.8，8.1，1H)，7.78(dd，J1.7，9.4，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.29(td，1.3，10.6，1H)，4.16(d，J11.2，2H)，3.22-3.16(m，1H)，3.11(s，3H)，3.00(t，J13.3，2H)，2.21-2.14(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例9
4-[5-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体7(140mg，0.37mmol)和4-氰基苯基硼酸(53mg，0.37mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(45mg)。M.P.：137.3-141.2℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.88(d，1.4，1H)，7.74(dd，J1.8，8.5，2H)，7.69(dd，J1.8，8.5，2H)，7.58(d，J8.5，1H)，7.53(dd，J1.8，8.5，2H)，4.15(d，J10.4，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00(t，J11.2，2H)，2.20-2.12(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例10
4-{5-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体8(100mg，0.23mmol)和4-溴-2-氟-1-(甲磺酰基)苯(70mg，0.37mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：174.3-177.5℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.03(t，J7.9，1H)，7.88(d，J1.6，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.46(dd，J1.6，11.1，1H)，4.15(d，J11.2，2H)，3.26(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，3.00(t，J12.2，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例11
4-{5-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体8(200mg，0.47mmol)和1-(4-溴苯基)-1H-四唑(100mg，0.44mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(80mg)。M.P.：207-211℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.02(s，1H)，7.91(d，J1.2，1H)，7.82-7.79(m，4H)，7.62-7.55(m，2H)，4.16(d，J10.6，2H)，3.21-3.12(m，1H)，3.00(t，J12.3，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例12
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体8(200mg，0.47mmol)和1-(4-溴-3-氟苯基)-1H-四唑(110mg，0.45mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(10mg)。M.P.：203-207℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.52(td，1.6，8.4，1H)，4.16(d，J10.8，2H)，3.21-3.12(m，1H)，3.00(t，J12.2，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例13
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体7(150mg，0.4mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(74mg，0.39mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：166-169℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.88(d，J1.2，1H)，7.73-7.67(m，4H)，7.59-7.52(m，2H)，4.15(d，J10，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00(t，J11.6，2H)，2.21-2.12(m，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例14
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)溶解于DCM并加入三氟乙酸(0.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg)。将5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(70mg，0.17mmol)溶解于DCM(15ml)并加入TEA(0.2ml，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸异丙酯(42mg，0.34mmol)。在1h之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚的混合物(35∶65)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：168-171℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(t，J8.2，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，4.95(septet，J6.2，1H)，4.20(d，J11.2，2H)，3.22-3.14(m，1H)，3.04(t，J11.2，2H)，2.22-2.15(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例15
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-3，由中间体8(100mg，0.23mmol)和1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-四唑(56mg，0.23mmol)制备呈浅黄色固体的标题化合物(22mg)。M.P.：154-159℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.14(d，J2.5，1H)，8.04(t，J7.8，1H)，7.91(d，J3.9，1H)，7.64-7.54(m，4H)，4.16(d，J10，2H)，3.21-3.13(m，1H)，3.01(t，J11.9，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例16
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)溶解于DCM(15ml)并加入三氟乙酸(0.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg)。将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(70mg，0.15mmol)溶解于IPA(10ml)，加入DiPEA(0.25ml，1.2mmol)并在室温下搅拌30分钟。将2-氯-5-乙基哌啶加入以上反应混合物并将反应混合物加热至90℃保持过夜。在完成反应之后，处理(EtOAc/H2O)然后使用乙酸乙酯和石油醚的梯度混合物(1：1)作为洗脱液通过快速色谱上的纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：188-192℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.03(s，1H)，8.20(s，2H)，7.88(s，1H)，7.68(t，J8.2，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.54-7.49((m，1H)，4.80-4.70(m，2H)，3.33-3.23(m，1H)，3.22(t，J14，2H)，2.48(q，J7.6，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.20(t，J7.6，3H)。
实施例17
4-[5-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-2，由中间体8(150mg，0.35mmol)和4-溴-2-氟苯腈(70mg，0.35mmol)制备呈白色固体的标题化合物(70mg)。M.P.：138-142℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.87(d，J1.6，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.59(d，J8.5，1H)，7.53-7.42(m，3H)，4.15(d，J10.6，2H)，3.20-3.11(m，1H)，3.00(t，J11.8，2H)，2.2-2.12(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.56(S，9H)。
实施例18
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)溶解于DCM(15ml)并加入三氟乙酸(0.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(120mg)。将5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(120mg，0.25mmol)溶解于DCM(15ml)并加入TEA(0.27ml，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸异丙酯(61mg，0.34mmol)。在1h之后，将反应物质用水稀释并用DCM萃取。去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(35∶65)的混合物作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：187-191℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.14(d，J2.6，1H)，8.02(t，J8.2，1H)，7.90(d，J1.4，1H)，7.63-7.55(m，4H)，4.95(septet，J6.2，1H)，4.20(d，J11.2，2H)，3.22-3.14(m，1H)，3.04(t，J11.4，2H)，2.18(d，J10.8，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例19
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-2，由中间体8(150mg，0.35mmol)和中间体17(85mg，0.35mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(6mg)。M.P.：163-167℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.15(s，1H)，8.11(t，J8，1H)，7.86(d，J12.2，1H)，7.82-7.77(m，3H)，3.95(d，J13.4，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.05-2.92(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.41(s，9H)。
实施例20
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-2，由中间体7(150mg，0.4mmol)和2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(110mg，0.4mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：169-171℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.03(s，1H)，7.87(bs，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.73-7.66(m，2H)，7.59(bs，1H)，7.52(d，J7.9，1H)，3.94(d，J12.9，2H)，3.30-3.22(m，1H)，3.08-2.92(m，2H)，2.09(d，J10.6，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.40(s，9H)。
实施例21
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-3，由中间体8(150mg，0.35mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰胺(77mg，0.35mmol)制备呈白色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：202-206℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.22(t，J8.3，1H)，7.89(s，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.37(dd，J1.6，13.24，1H)，6.71(d，J9.5，1H)，5.85(s，1H)，4.15(d，J10.7，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00(t，J11.8，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例22
4-[5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-3，由中间体8(150mg，0.35mmol)和4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯(81mg，0.35mmol)制备呈白色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：124-128℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.81(d，J1.4，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.05(t，J8.6，1H)，4.58(septet，J6.1，1H)，4.15(d，J10.4，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.99(t，J11.7，2H)，2.15(dd，J2.8，13.4，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.56(s，9H)，1.39(d，J6.1，6H)。
实施例23
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸环丁酯：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)溶解于DCM(15ml)并加入三氟乙酸(1.5ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(300mg)。将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg，0.31mmol)溶解于DMF(2.6ml)并加入N，N-羰基二咪唑(101mg，0.63mmol)及在室温下搅拌1h。向该混合物中加入环丁醇(0.05ml，0.63mmol)和TEA(0.13ml，0.94mmol)并在60℃下搅拌过夜。处理(EtOAc/H2O)并使用乙酸乙酯和石油醚的梯度混合物(1∶1)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：165-169℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.58(m，4H)，7.55-7.50(m，1H)，4.96(septet，J7.8，1H)，4.20(d，J12.4，2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.06(t，J9.8，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，2.15-2.02(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.78(q，J10，2H)。
实施例24
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸仲丁酯：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.54mmol)溶解于DCM(15ml)并加入三氟乙酸(1ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(260mg)。将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg，0.31mmol)溶解于DMF(2.6ml)并加入N，N-羰基二咪唑(101mg，0.63mmol)及在室温搅拌1h。向该混合物中加入2-丁醇(46mg，0.63mmol)和TEA(0.13ml，0.94mmol)并在60℃下搅拌过夜。处理(EtOAc/H2O)并使用乙酸乙酯和石油醚的梯度混合物(1∶1)作为洗脱液通过快速色谱纯化粗品获得呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：118-122℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.58(m，4H)，7.55-7.50(m，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.21(d，J12.7，2H)，3.24-3.13(m，1H)，3.06(t，J11.6，2H)，2.19(d，J10.9，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.69-1.50(m，2H)，1.24(d，J6.2，3H)，0.92(t，J7.4，3H)。
实施例25
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸戊-3-基酯：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.54mmol)溶解于DCM(15ml)并加入三氟乙酸(1ml)。将该混合物在室温下搅拌2h。从反应混合物中去除DCM以获得5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(260mg)。将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg，0.31mmol)溶解于DMF(2.6ml)并加入N，N-羰基二咪唑(101mg，0.63mmol)及在室温搅拌1h。向该混合物中加入3-戊醇(46mg，0.63mmol)和TEA(0.13ml，0.94mmol)并在60℃下搅拌过夜。处理(EtOAc/H2O)并使用乙酸乙酯和石油醚的梯度混合物(1：1)作为洗脱液通过快速色谱纯化粗品获得呈灰白色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：114-117℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.58(m，4H)，7.54-7.50(m，1H)，4.69(quintet，J6，1H)，4.23(d，J13.5，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.07(t，J11.9，2H)，2.21-2.17(m，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)，0.91(t，J7.4，6H)。
实施例26
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑：
将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(50mg)溶解于DCM(15ml)并加入TEA(0.3ml)。将该混合物在室温搅拌3h。处理(DCM/H2O)然后使用MeOH和DCM(1∶5)作为洗脱液通过制备型TLC纯化粗品获得呈灰白色固体的标题化合物(15mg)。M.P.：148-151℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：10.17(s，1H)，8.03(d，J9.6，1H)，7.95-7.79(m，4H)，7.58(d，J8.5，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.07(d，J12.4，2H)，2.70(t，J11.2，2H)，2.06(d，J11.1，2H)，1.82-1.70(m，2H)。
实施例27
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-1，由中间体13(200mg，0.54mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(124mg，0.65mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(100mg)。M.P.：123-126℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.88(d，J1，1H)，7.72-7.68(m，4H)，7.60-7.53(m，2H)，4.95(septet，J6.3，1H)，4.20(d，J13.3，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.04(t，J11.3，2H)，2.17(dd，J2.6，13.2，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例28
4-[5-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-1，由中间体13(270mg，0.73mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(132mg，0.88mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(100mg)。M.P.：167-170℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：10.07(S，1H)，7.96(dd，J1.7，6.6，2H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J8.2，2H)，7.58(s，2H)，4.95(septet，J6.2，1H)，4.20(d，J11.1，2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.04(t，J11.3，2H)，2.18(dd，J2.8，13.3，2H)。
实施例29
4-{5-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-[5-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯(100mg，0.25mmol)溶解于DCM并加入DAST(123mg，0.76mmol)及将反应混合物在55℃下搅拌。处理(DCM/H2O)然后用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶4)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(35mg)。M.P.：151-154℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：7.88(s，1H)，7.68(d，J8.2，2H)，7.60(d，J8.2，2H)，7.58-7.52(m，2H)，6.70(t，J56.5，1H)，4.95(septet，J6.2，1H)，4.19(d，J11.1，2H)，3.21-3.13(m，1H)，3.04(t，J11.4，2H)，2.17(d，J10.4，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例30
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-2，由中间体13(150mg，0.41mmol)和2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(110mg，0.41mmol)制备呈浅黄色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：178-181℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.04(d，J1.7，1H)，7.88(bs，1H)，7.80(d，J1.7，1H)，7.77(d，J8.5，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.52(d，J8，1H)，4.78(septet，J6.2，1H)，3.97(d，J13.2，2H)，3.34-3.24(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.19(d，J6.2，6H)。
实施例31
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟代henyl)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-2，由中间体14(300mg，0.72mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰胺(157mg，0.72mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：184-187℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.08(d，J1.4，1H)，7.80-7.72(m，3H)，7.70-7.62(m，4H)，4.78(septet，6.2，1H)，3.97(d，J13.4，2H)，3.33-3.25(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.19(d，J6.2，6H)。
实施例32
1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮：
将4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)溶解于DCM(25ml)并加入三氟乙酸(0.4ml)。将该混合物在室温搅拌3h。在完成反应之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并将残余物于醚共蒸馏获得5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(100mg)。将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(100mg，0.21mmol)溶解于DMF(3ml)并加入异丁酸(202mg，0.23mmol)、EDC.HCl(99mg，0.52mmol)、HOBt(33mg，0.25mmol)和TEA(0.23ml，1.7mmol)。在完成反应之后，处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(65∶35)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈褐色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：190-194℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：9.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(t，J8.2，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.52(td，J1.6，8.4，1H)，4.58(d，J12.1，1H)，4.04(d，J13.2，1H)，3.35-3.22(m，2H)，2.96(t，J12，1H)，2.85(septet，J6.8，1H)，2.30-2.18(m，2H)，2.05-1.72(m，2H)，1.16(d，J6.8，6H)。
实施例33
4-{6-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-1，由中间体15(300mg，0.82mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(146mg，0.98mmol)制备呈灰白色固体的4-[6-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯(140mg)。将4-[6-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯(100mg，0.25mmol)溶解于DCM(5ml)并加入DAST(0.1ml，0.76mmol)。将该混合物回流搅拌2h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶4)作为洗脱液通过在快速色谱上纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(35mg)。M.P.：149-153℃.MS(m/z)：415.1[M+H]+。
实施例34
6-{2-[1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}烟酸：
遵循一般程序-2，由中间体14(400mg，0.97mmol)和6-氯烟酸甲酯(166mg，0.97mmol)制备呈褐色固体的6-{2-(1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基]烟酸甲酯(50mg)。将6-{2-(1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基]烟酸甲酯(35mg，0.08mmol)溶解于MeOH(5ml)并加入K2CO3(22mg，0.17mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上去除MeOH并使用乙酸将pH调节至6获得固体。将固体过滤并干燥获得呈灰色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：239-242℃.MS(m/z)：410.4[M+H]+。
实施例35
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑：
将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(30mg，0.06mmol)溶解于DCM(5ml)并加入TEA(60mg，0.6mmol)并在室温下将混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲烷磺酰氯(methanesulphonyl chloride)(14mg，0.12mmol)并在室温下搅拌2h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚(7：3)的梯度混合物作为洗脱液通过在快速色谱上纯化获得呈褐色固体的标题化合物(17mg)。M.P.：209-212℃.MS(m/z)：443.2[M+H]+。
实施例36
4-[5-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(250mg，0.6mmol)和6-氯烟酰胺(94mg，0.6mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：227-230℃.MS(m/z)：409.1[M+H]+。
实施例37
4-[5-(4-氨甲酰基-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(200mg，0.48mmol)和4-溴-3-氟苯甲酰胺(105mg，0.48mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(80mg)。M.P.：194-197℃.MS(m/z)：426.0[M+H]+。
实施例38
4-[5-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(200mg，0.48mmol)和4-溴-3-氯代苯甲酰胺(105mg，0.48mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(80mg)。M.P.：178-182℃.MS(m/z)：442.0[M+H]+。
实施例39
2-氟-4-{2-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺：
将4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.32mmol)溶解于DCM(25ml)并加入三氟乙酸(1ml)。将该混合物在室温下搅拌3h。在完成反应之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并将残余物与醚共蒸馏以获得2-氟-4-(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(140mg)。将2-氟-4-(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(140mg，0.31mmol)溶解于DMF(5ml)并加入异戊酸(34.6mg，0.34mmol)、EDC.HCl(147mg，0.77mmol)、HOBt(50mg，0.37mmol)和TEA(0.4ml，2.47mmol)。在完成反应之后，将水加入反应混合物以获得固体。将固体过滤并用醚洗涤以获得呈褐色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：186-190℃.MS(m/z)：424.1[M+H]+。
实施例40
1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-3-甲基丁-1-酮：
将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(140mg，0.29mmol)溶解于DMF(4ml)并加入异戊酸(38mg，0.37mmol)、EDC.HCl(147mg，0.73mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)和TEA(88mg，0.88mmol)。在完成反应之后，处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(7∶3)作为洗脱液在快速色谱上纯化粗品获得呈浅黄色固体的标题化合物(100mg)。.M.P.：168-172℃.MS(m/z)：449.1[M+H]+。
实施例41
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑：
将5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(30mg，0.06mmol)溶解于DMF(2ml)并加入K2CO3(40mg，0.29mmol)并将混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入甲磺酸2-甲氧基乙酯(45mg，0.29mmol)并在室温下搅拌17h。处理(EtOAc/H2O)然后使用DCM和MeOH(98∶2)的梯度混合物作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈褐色固体(15mg)的标题化合物(90mg)。M.P.：148-152℃.MS(m/z)：423.3[M+H]+。
实施例42
4-{5-[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(200mg，0.54mmol)和4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(200mg，0.54mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(80mg)。M.P.：116-120℃.MS(m/z)：440.3[M+H]+
实施例43
2-氟-4-[2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基]苯甲酰胺：
将4-[5-(4-氨甲酰基-3-fluro苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.32mmol)溶解于DCM(40ml)并加入三氟乙酸(1.5ml)。将该混合物在室温下搅拌3h。在完成反应之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并将残余物与醚共蒸馏获得2-氟-4-(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(190mg)。将2-氟-4-(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(190mg，0.42mmol)溶解于DMF(7ml)并加入异丁酸(47mg，0.46mmol)、EDC.HCl(200mg，1.04mmol)、HOBt(70mg，0.5mmol)和TEA(0.7ml，3.3mmol)。在完成反应之后，将水加入反应混合物获得固体。将固体过滤并用醚洗涤以获得呈褐色固体的标题化合物(120mg)。M.P.：193-196℃.MS(m/z)：410.2[M+H]+
实施例44
4-[6-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体16(360mg，0.87mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰胺(190mg，0.87mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(55mg)。M.P.：178-181℃.MS(m/z)：425.45[M+H]+。
实施例45
4-{5-[3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(200mg，0.54mmol)和4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(110mg，0.43mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(65mg)。M.P.：145-147℃.MS(m/z)：470.4[M+H]+
实施例46
4-{5-[3-氟-4-(异丙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体13(200mg，0.54mmol)和3-氟-4-(异丙基氨甲酰基)苯基硼酸(120mg，0.54mmol)制备呈灰色固体的标题化合物(45mg)。M.P.：147-150℃.MS(m/z)：468.4[M+H]+。
实施例47
4-{5-[4-(N-甲基氨磺酰)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体13(200mg，0.54mmol)和4-(N-甲基氨磺酰)苯基硼酸(120mg，0.54mmol)制备呈白色固体的标题化合物(35mg)。M.P.：179-181℃.MS(m/z)：458.3[M+H]+。
实施例48
4-{5-[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-1，由中间体13(300mg，0.82mmol)和N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶酰胺(256mg，0.98mmol)制备呈褐色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：158-161℃.MS(m/z)：423.5[M+H]+。
实施例49
4-{5-[3-甲基-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体13(250mg，0.68mmol)和N，2-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(187mg，0.68mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：151-154℃.MS(m/z)：436.5[M+H]+。
实施例50
4-{5-[4-(环丙基氨甲酰基)-3-氟苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
遵循一般程序-3，由中间体14(250mg，0.61mmol)和4-溴-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(156mg，0.61mmol)制备呈灰白色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：162-165℃.MS(m/z)：466.3[M+H]+。
实施例51
2-氟-4-{2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺：
遵循一般程序-3并使用DMF作为溶剂，由中间体19(150mg，0.35mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰胺(77mg，0.35mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：226-229℃.MS(m/z)：436.5[M+H]+。
实施例52
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并呋喃-2-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-4，由中间体21(1.5g，5.02mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.99g，6mmol)获得呈白色固体的标题化合物(370mg)。M.P.：189-191℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：7.95(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.69-7.58(m，6H)，6.91(s，1H)，6.50(s，1H)，4.10-4.05(m，2H)，3.56(t，J5.5，2H)，3.30-3.20(m，2H)，1.42(s，9H)。
实施例53
2-氟-4-{2-[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺：
将中间体25(80mg，0.24mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(35mg，0.35mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并加入丙烷-1-硫酰氯(33mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。处理(DCM/H2O)得到粗产物。将粗品使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(70∶30)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化获得呈白色固体的标题化合物(8mg)。M.P.：222-225℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.09(d，J1.3，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.71-7.61(m，4H)，3.67-3.58(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.69(hextet，J7.6，2H)，0.98(t，J7.4，3H)。
实施例56
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(880mg，2.12mmol)、4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(700mg，2.12mmol)和碳酸钠(1.13g，11.48mmol)在N2氛围下溶解于DMF(20ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(138mg，0.17mmol)。将该混合物在微波中于80℃下搅拌90分钟。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物通过快速色谱(35∶65)获得呈灰白色固体的标题化合物(240mg)。1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.80(s，1H)，8.49(t，J7.5，1H)，8.02(d，J10.4，1H)，7.92(d，J8.2，1H)，7.88-7.67(m，1H)，7.66-7.54(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，6.18(bs，1H)，4.02(bs，2H)，3.57(bs，2H)，3.34(s，3H)，2.60-2.55(m，2H)，1.43(s，9H)。
实施例57
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将实施例56(240mg，0.51mmol)溶解于MeOH(25ml)并加入10%Pd/C(100mg)。将该混合物在高压釜中于55psi氢气氛下搅拌14h。在14h之后，将反应物质过滤通过硅藻土垫并用甲醇充分地洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇以获得呈灰白色固体的标题化合物(200mg)。M.P.：208-211.5℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：12.71(s，1H)，8.47(t，J7.7，1H)，8.01(d，J10.4，1H)，7.91(dd，J1.4，8.2，1H)，7.65-7.40(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，4.08(d，J11.1，2H)，3.33(s，3H)，2.92-2.74(m，3H)，1.81(d，J12.2，2H)，1.54(d，J10.4，2H)，1.42(s，9H)。
实施例58
5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑：
将实施例57(150mg，0.3mmol)溶解于DCM(12ml)并加入TFA(0.45ml)。将混合物在室温下搅拌3h。在3h之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并与DCM共蒸馏以获得2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg)。将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg，0.4mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(60mg，0.4mmol)溶解于丙-2-醇(10ml)并加入DiPEA(0.6ml，3.2mmol)。将混合物在90℃下回流12h。在12h之后，在旋转蒸发仪上去除丙-2-醇以获得残余物。将残余物使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈白色固体的标题化合物(50mg)。M.P.：220-223.5℃.1H-NMR(δppm，，DMSO-d6，400MHz)：12.69(d，J12.8，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.24(s，2H)，8.00(dd，J1.5，10.4，1H)，7.91(d，J8.3，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.55-7.40(m，1H)，7.22-7.12(m，1H)，4.80(d，J12.6，2H)，3.33(s，3H)，2.97-2.91(m，3H)，2.43(q，J7.5，2H)，1.89(d，J12.4，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.13(t，J7.6，3H)。
实施例59
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(50mg，0.12mmol)、4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(39mg，0.12mmol)和碳酸钠(38mg，0.36mmol)在N2氛围下溶解于DMF(2ml)。将该混合物用氮脱气30分钟并加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10mg，0.009mmol)。将该混合物在微波中于80℃下搅拌90分钟。将反应混合物用水稀释并处理(AcOEt/H2O)获得粗品。将粗品使用AcOEt和石油醚的混合物通过快速色谱(27：73)获得呈灰白色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：149-151℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.47(t，J7.4，1H)，7.93-7.80(m，3H)，7.65-7.57(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.20-6.02(m，1H)，4.12(bs，2H)，3.68(t，J5.3，2H)，3.13(s，3H)，2.65-2.55(m，2H)，1.50(s，9H)。
实施例60
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将实施例59(300mg，0.64mmol)溶解于MeOH(25ml)并加入10%Pd/C(100mg)。将该混合物在高压釜中于55psi氢气氛下搅拌14h。在14h之后，将反应物质过滤通过硅藻土垫并用甲醇充分地洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇以获得呈灰白色固体的标题化合物(200mg)。M.P.：168-171℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.46(t，J7.1，1H)，7.87(t，J7.6，2H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J8.4，1H)，7.30(d，J7.7，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.13(s，3H)，2.90-2.75(m，3H)，1.90(d，J12.6，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.49(s，9H)。
实施例61
2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯：
将实施例60(170mg，0.36mmol)溶解于DCM(15ml)并加入TFA(0.6ml)。将该混合物在室温下搅拌3h。在3h之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并与DCM共蒸馏以获得2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(180mg)。M.P.：223-227℃.1H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.61(bs，1H)，8.47(t，J7.6，1H)，8.39(bs，1H)，8.07(d，J10，1H)，7.98(d，J8.1，1H)，7.83(d，J8.4，1H)，7.74(s，1H)，7.39(d，J8.3，1H)，3.45-3.33(m，5H)，3.10-2.98(m，3H)，2.02(d，J12.9，2H)，1.93-1.80(m，2H)。
实施例62
5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑：
将实施例61(150mg，0.31mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(48mg，0.34mmol)溶解于丙-2-醇(20ml)并加入DiPEA(0.4ml，2.45mmol)。将混合物在90℃下回流12h。在12h之后，在旋转蒸发仪上去除丙-2-醇获得残余物。将残余物使用乙酸乙酯和石油醚(35：65)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：190-194℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.49-8.43(m，1H)，8.20(s，2H)，7.90-7.84(m，2H)，7.71(s，1H)，7.57(d，J8.4，1H)，7.33(d，J7.6，1H)，4.91(d，J13.3，2H)，3.13(s，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.48(q，J7.5，2H)，2.00(d，J13，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.20(t，J7.6，3H)。
实施例63
4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体31(600mg，1.38mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(456mg，1.38mmol)获得4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(180mg)。将4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)溶解于MeOH并加入Pd/C(71mg)。将该混合物在高压釜中于55Psi氢气氛下搅拌12h。将反应混合物过滤通过硅藻土并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇以获得呈褐色固体的标题化合物(100mg)。M.P.：188-192.4℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.47(t，J7.12，1H)，7.89(t，J7.6，2H)，7.49(s，1H)，7.07(d，J11.2，1H)，4.28(bs，2H)，3.13(s，3H)，2.90-2.72(m，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)。1.49(s，9H)。
实施例64
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将实施例61(100mg，0.20mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(1.4ml)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将在甲苯中的氯甲酸异丙酯(50mg，0.41mmol)加入以上混合物并在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品用EA和石油醚(Petehter)(35：65)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(50mg)。M.P.：151.4-156.5℃.1H-NMR(δppm，，DMSO-d6，400MHz)：8.47(t，J7.8，1H)，8.05(d，J10.3，1H)，7.97(dd，J1.5，8.2，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.42(d，J8.6，1H)，4.79(heptet，J6.2，1H)，4.12(d，J11.6，2H)，3.29(s，3H)，2.95-2.80(m，3H)，1.86-1.77(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.20(d，J6.2，6H)。
实施例65
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体35(300mg，0.69mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(230mg，0.69mmol)获得呈褐色固体的标题化合物(140mg)。M.P.：159.9-163.5℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.68(t，J6.9，1H)，8.09(d，J8.6，1H)，7.94(d，J1.3，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.88(d，J1.7，8.2，1H)，6.18(s，1H)，4.13(d，J2.3，2H)，3.69(t，J5.6，2H)，3.12(s，3H)，2.62(bs，2H)，1.50(s，9H)。
实施例66
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体39(230mg，0.53mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(175mg，0.53mmol)获得呈黄色固体的标题化合物(120mg)。M.P.：170-174.8℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.71-8.67(m，1H)，8.13(d，J1.3，1H)，7.95-7.82(m，3H)，7.55(dd，J1.7，8.5，1H)，6.19(s，1H)，4.14(d，J2.6，2H)，3.70(t，J5.6，2H)，3.12(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，1.51(s，9H)。
实施例67
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由由中间体41(400mg，0.96mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(318mg，0.961mmol)获得4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(35mg)。将4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)溶解于MeOH并加入Pd/C(30mg)。将该混合物在高压釜中于55Psi氢气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(38∶62)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(18mg)。M.P.：166.2-169.3℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.48-8.46(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.78(d，J8.3，1H)，7.49(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.13(s，3H)，2.90-2.75(m，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.49(s，9H)。
实施例68
{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸酯：
将4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)溶解于MeOH并加入Pd/C(30mg)。将该混合物在高压釜中于55Psi氢气氛下搅拌87h。将反应混合物过滤通过硅藻土并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(20：80)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈浅黄色固体的标题化合物(12mg)。M.P.：173.3-178.1℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.71-8.65(m，1H)，7.99(s，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.35(dd，J1.5，8.3，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.12(s，3H)，2.91-2.79(m，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.50(s，9H)。
实施例69
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸乙酯：
将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(80mg，0.16mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(0.12ml，0.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将氯甲酸乙酯(35mg，0.33mmol)加入以上混合物并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(38∶62)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(20mg)。M.P.：145-148℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.49-8.44(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.69(d，J1.2，1H)，7.58(d，J8.5，1H)，7.30(dd，J1.6，8.5，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.17(q，J7.1，2H)，3.13(s，3H)，2.95-2.79(m，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.29(t，J7.1，3H)。
实施例70
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体44(200mg，0.51mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(170mg，0.511mmol)获得4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(90mg)。将4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)溶解于MeOH(30ml)并加入Pd/C(90mg)。将该混合物在高压釜中于55Psi氢气氛下搅拌12h。将反应混合物过滤通过硅藻土并用MeOH洗涤硅藻土。在旋转蒸发仪上去除甲醇获得粗品。将粗品用石油醚和EtOAc(1：1)研磨获得呈灰白色固体的标题化合物(50mg)。M.P.：161-164℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.36(d，J8.2，2H)，7.78(d，J8.4，2H)，7.63(d，J1.5，1H)，7.53(d，J8.4，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.34-4.20(m，2H)，2.90-2.75(m，3H)，1.93-1.84(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.49(s，9H)。
实施例71
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg，5.7mmol)溶解于THF(5ml)并加入Et2O.HCl(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在旋转蒸发仪上去除醚获得粗品。将粗品用醚研磨获得2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑盐酸盐(225mg)。将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑盐酸盐(70mg，0.17mmol)溶解于DCM(5ml)并加入TEA(0.11ml，0.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸异丙酯(42mg，0.34mmol)。在30分钟之后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(1∶3)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：170.3-174.3℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.47-8.44(m，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.78(d，J8.3，1H)，7.49(s，1H)，7.28(dd.J1.5，8.3，1H)，4.96(septet，J6.2，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.13(s，3H)，2.92-2.80(m，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.28(d，J6.2，6H)。
实施例72
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯：
将来自实施例71的2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑盐酸盐(70mg，0.17mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(0.12ml，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入氯甲酸乙酯(35mg，0.34mmol)。在30分钟之后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(1：3)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：153.5-157.5℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.49-8.43(m，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.78(d，J8.3，1H)，7.49(s，1H)，7.28(dd，J1.4，8.3，1H)，4.42-4.28(m，2H)，4.17(q，J7.1，2H)，3.13(s，3H)，2.95-2.80(m，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.29(t，J7.1，3H)。
实施例73
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯：
将4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.27mmol)溶解于DCM(5ml)并加入TFA(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品用醚研磨获得2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑2，2，2-三氟乙酸酯(150mg)。将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑2，2，2-三氟乙酸酯(105mg，0.21mmol)溶解于DCM(20ml)并加入TEA(0.23ml，1.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸异丙酯(51mg，0.42mmol)。在30分钟之后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(1∶3)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰色固体的标题化合物(60mg)。M.P.：174-177℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.71-8.65(m，1H)，8.00(d，J1.2，1H)，7.93-7.81(m，3H)，7.35(dd，J1.6，8.4，1H)，4.96(septet，J6.2，1H)，4.40-4.22(m，2H)，3.12(s，3H)，2.95-2.82(m，3H)，2.0-1.90(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)，1.28(d，J6.3，6H)。
实施例74
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸苄酯：
将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(实施例61)(70mg，0.14mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(0.1ml，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入在甲苯中的氯甲酸苄酯(48mg，0.28mmol)。在30分钟之后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。在旋转蒸发仪上去除DCM获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚(1∶2)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：172-175℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.49-8.43(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.68(d，J1.4，1H)，7.57(d，J8.5，1H)，7.42-7.22(m，6H)，5.17(s，2H)，4.42-4.25(bs，2H)，3.13(s，3H)，3.00-2.78(m，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)。
实施例75
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丁酯：
将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(实施例61)(140mg，0.29mmol)、异丁醇(42mg，0.58mmol)、N，N-羰基二咪唑(82mg，0.50mmol)和TEA(0.2ml，1.26mmol)溶解于DMF(2.4ml)。将反应混合物加热至60℃保持18h。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱色谱法纯化粗品获得呈白色固体的标题化合物。M.P.：169-173℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.49-8.43(m，1H)，7.83-7.90(m，2H)，7.69(d，J1.4，1H)，7.58(d，J8.5，1H)，7.30(dd，J1.7，8.5，1H)4.42-4.26(m，2H)，3.90(d，J6.7，2H)，3.13(s，3H)，3.00-2.78(m，3H)，2.00-1.88(m，3H)，1.80-1.65(m，2H)，0.96(d，J6.7，6H)。
实施例76
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.38mmol)溶解于DCM，冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.8ml)并将反应混合物在室温下搅拌3h。在旋转蒸发仪上去除DCM和三氟乙酸获得粗品。将粗品用石油醚洗涤获得呈灰白色固体的2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑(190mg)。将2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑(190mg，0.38mmol)溶解于DCM(20ml)。向该混合物中加入TEA(0.3g，3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并加入氯甲酸异丙酯(92mg，0.75mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。处理(DCM/H2O)然后通过在旋转蒸发仪上DCM的蒸发获得粗品。将粗品用二乙醚研磨并在高真空下干燥获得呈白色固体的标题化合物(60mg)。M.P.：163-166℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：
实施例77
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯：
将4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)溶解于DCM(15ml)，冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.1ml)并在室温下将反应混合物搅拌3h。在旋转蒸发仪上去除DCM和三氟乙酸获得粗品。将粗品用石油醚洗涤获得呈灰白色固体的5-(哌啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(90mg)。将5-(哌啶-4-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(90mg，0.19mmol)溶解于DCM(15ml)。向该混合物中加入TEA(0.1ml，0.56mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并加入氯甲酸异丙酯(46mg，0.38mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。处理(DCM/H2O)然后在旋转蒸发仪上蒸发DCM获得粗品。将粗品使用乙酸乙酯和石油醚的梯度混合物(15∶85)作为洗脱液用快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：145-148℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.36(d，J8.1，2H)，7.78(d，J8.3，2H)，7.62(d，J1.5，1H)，7.54(d，J8.5，1H)，7.29-7.21(m，1H)，4.96(septet，6.2，1H)，4.31(bs，2H)，2.95-2.76(m，3H)，1.90(d，J12.7，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.27(d，J6.2，6H)。
实施例78
4-(2-对甲苯基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯：
将中间体49(40mg，0.14mmol)溶解于DCM(10ml)并在0℃下加入三氟乙酸(0.15ml)。将该混合物在室温下搅拌3h。在3h之后，在旋转蒸发仪上去除DCM并用二乙醚洗涤获得的残余物以获得6-(哌啶-4-基)-2-对甲苯基苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(40mg)。将6-(哌啶-4-基)-2-对甲苯基苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(40mg，0.1mmol)溶解于DCM(10ml)并在0℃下加入TEA(0.1ml，0.79mmol)。向以上混合物中，加入氯甲酸异丙酯(24mg，0.2mmol)并在室温下搅拌15分钟。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚(2∶8)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(12mg)。1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.12(d，J8.2，2H)，7.66(d，J8.2，1H)，7.40(d，J1.2，1H)，7.32(d，J8，2H)，7.19(dd，J1.4，8.2，1H)，4.96(septet，J6.2，1H)，4.32(bs，2H)，2.93-2.75(m，3H)，2.44(s，3H)，1.90(d，J13.4，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.27(d，J6.2，6H)。
实施例79
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基}丙-1-醇：
将实施例59(200mg，0.42mmol)溶解于DCM(30ml)并加入TFA(1.5ml，9.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h并在旋转蒸发仪上去除DCM以获得残余物。将残余物与二乙醚共蒸馏以获得2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(210mg)。将2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯(200mg，0.4mmol)溶解于DCM(10ml)并加入TEA(0.46ml，3.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，将反应混合物冷却至0℃并加入3-(氯磺酰基)丙酸乙酯(164mg，0.4mmol)。将该反应在室温下持续搅拌30分钟。处理(H2O/DCM)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(45∶55)作为洗脱液通过在快速色谱上进行柱纯化得到2-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙酸乙酯(120mg)。将2-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)乙酸乙酯(100mg，0.19mmol)溶解于THF(5ml)并在0℃下加入氢化铝锂(14mg，0.38mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌90分钟。在完成反应之后，将反应物质用1NHCl(7ml)淬灭。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(80∶20)作为洗脱液通过在快速色谱上纯化获得呈白色固体的标题化合物(40mg)。M.P.：184-186℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.48(t，J8.1，1H)，8.06(dd，J1.6，10.1，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.84(d，J8.6，1H)，7.63(dd，J1.8，8.5，1H)，6.29(s，1H)，4.64(t，J5.3，1H)，3.94(d，J2.9，2H)，3.50-3.42(m，4H)，3.36(s，3H)，3.18-3.10(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)。
实施例80
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇：
将实施例61(0.2g，0.41mmol)溶解于DCM并加入TEA(0.33g，3.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在30分钟之后，将反应混合物冷却至0℃并加入3-(氯磺酰基)丙酸乙酯(245mg，1.2mmol)。将该反应在室温下持续处理30分钟。处理(H2O/DCM)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(65∶35)作为洗脱液通过在快速色谱上的柱纯化得到2-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}乙酸乙酯。将2-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}乙酸乙酯(100mg，0.19mmol)溶解于THF(5ml)并在0℃下加入氢化铝锂(14mg，0.37mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌90分钟。在完成反应之后，将反应物质用1N HCl(7ml)淬灭。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(65∶35)作为洗脱液通过在快速色谱上纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(120mg)。M.P.：204-206℃1H-NMR(δppm，，DMSO-d6，400MHz)：8.47(t，J8.03，1H)，8.06(dd，J1.6，10.1，1H)，7.97(dd，J1.6，8.2，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.43(dd，J1.5，8.6，1H)，4.66(t，J5.3，1H)，3.74(d，J12.1，2H)，3.50(q，J6.1，2H)，3.38(s，3H)，3.12-3.06(m，2H)，2.98-2.80(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)。
实施例81
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇：
将实施例61(150mg，和0.31mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(44mg，0.34mmol)溶解于异丙醇(20ml)。向该混合物中加入DiPEA(0.45ml)并加热至90℃保持12h。在旋转蒸发仪上去除异丙醇以获得残余物。将残余物使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(38∶62)作为洗脱液通过快速色谱纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(30mg)。M.P.：220-222℃.MS(m/z)：471.2[M+H]+。
实施例82
4-[2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将中间体52(40mg，0.1mmol)、2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(30mg，0.12mmol)和KF(18mg，0.3mmol)溶解于DMF(1ml)和水(0.4ml)的混合物中。将该混合物用N2吹扫30分钟。将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2加入以上混合物并用N2再次吹扫30分钟。将该反应混合物加热至90℃保持12h。处理(EtOAc和H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(55∶45)作为洗脱液通过在快速色谱上纯化获得呈灰白色固体的标题化合物(3mg)。MS(m/z)：439.5[M+H]+。
实施例83
2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑：
将中间体28(150mg，0.41mmol)、3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑盐酸盐(96mg，0.5mmol)、K2CO3(59mg，0.43mmol)、CuCl(2mg，0.02mmol)、乙酰基丙酮(5mg，0.05mmol)溶解于NMP(1ml)。将该反应混合物在N2氛围下于130℃搅拌16h。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(30∶70)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈浅黄色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：206-209℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.26(d，J8.2，1H)，7.97(d，J1.4，1H)，7.69(d，J1.4，1H)，7.63(dd，J1.5，8.2，1H)，7.56-7.48(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，3.15-3.04(m，5H)，3.03-2.93(m，2H)，2.25-2.16(m，4h)，1.36(d，J7，6H)。
实施例84
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序，由中间体55(420mg，1.08mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(358mg，1.08mmol)制备4-[2-(4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(260mg)。将4-[2-(4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(260mg，0.58mmol)溶解于甲醇(8ml)并加入Pd/C(5%)(520mg)。将该混合物在H2压下(6.5kg)搅拌12h。在旋转蒸发仪上蒸发合并的甲醇级分以获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1：9)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈白色固体的标题化合物(150mg)。M.P.：174-179℃.MS(m/z)：446.46[M+H]+。
实施例85
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌嗪-1-羧酸异丙酯：
将中间体28(490mg，1.32mmol)、N-苄基哌嗪(280mg，1.6mmol)、K2CO3(190mg，1.4mmol)、CuCl(6.5mg，0.05mmol)、乙酰基丙酮(17mg，0.12mmol)溶解于NMP(2ml)。将该反应混合物在N2氛围下于130℃搅拌15h。处理(EtOAc/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶1)作为洗脱液通过在60-120目硅胶上的柱纯化得到呈黄色固体的5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑(250mg)。将5-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑(130mg，0.28mmol)溶解于DCM(15ml)并加入氯甲酸异丙酯(102mg，0.84mmol)。将该混合物在回流下搅拌18h。处理(DCM/H2O)然后使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(30∶70)作为洗脱液通过在230-400目硅胶上的柱色谱法纯化粗品获得呈浅黄色固体的标题化合物(25mg)。M.P.：231-234℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.28(d，J8.7，1H)，7.96(d，J1.6，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.57-7.47(m，2H)，4.95(septet，J6.2，1H)，3.71-3.63(m，4H)，3.12-3.06(m，4H)，1.26(d，J6.2，6H)。
实施例86
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
遵循一般程序-1，由中间体58(500mg，1.28mmol)和4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(467mg，1.4mmol)获得呈灰白色固体的标题化合物(230mg)。M.P.：207-212℃.1H-NMR(δppm，，CDCl3，400MHz)：8.44-8.38(m，3H)，8.04(d，J2.2，1H)，7.82(d，J8.3，2H)，6.13(bs，1H)，4.14(d，J2.6，2H)，3.70(t，J5.6，2H)，2.59(bs，2H)，1.50(s，9H)。
实施例87
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(170mg，0.38mmol)溶解于甲醇(10ml)并加入Pd/C(5%)(283mg)。将该混合物在H2压(6.5kg)下搅拌12h。在旋转蒸发仪上蒸发合并的甲醇级分获得粗品。将粗品使用EtOAc和石油醚的梯度混合物(1∶9)作为洗脱液在快速色谱上纯化获得呈白色固体的标题化合物(35mg)。M.P.：184-188℃.1H-NMR(δppm，CDCl3，400MHz)：8.40(d，J8.1，2H)，8.27(d，J2，1H)，7.93(d，J2，1H)，7.81(d，J8.3，2H)，4.31(d，J13.5，2H)，2.91-2.81(m，3H)，1.91(d，J12.9，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.50(s，9H)。
生物测定
本发明化合物的生物性质可以通过许多生物测定来确认。以下举例可以与本发明的化合物进行的生物测定。
A.体外环AMP测定：
根据制造商的方案，使用Cisbio dynamic2HTRF试剂盒(Cisbio，Bedford，MA)进行cAMP测量。简而言之，将HEK293细胞(0.2x106/孔)放在24孔板中并在37℃下温育过夜。使用Lipofectamine2000(Invitrogen)用空载体DNA或人类GPR119表达质粒DNA转染细胞。在24h之后，将转染细胞收获、计数并以1000个细胞/5ul放在黑色384孔小体积板中。将细胞用所需浓度的化合物处理并在室温下温育60分钟。加入含有cAMP-d2的裂解缓冲液和穴状缀合物并温育1h。在微量滴定板读数器(BMG Labtech.，Germany)上以337nm的激发波长以及665和620nm的发射波长用400μsec的积分时间测量HRTF比率。使用Graphpad Prism(Graphpad software；San Diego CA)对EC50测定进行数据分析。
结果：结果以诱导%@10μM给定于表I，以诱导%@10μM给定于表II且EC50以nM给定。
B.体外小鼠GPR119环AMP测定：
根据制造商的方案，使用Cisbio dynamic2HTRF试剂盒(Cisbio，Bedford，MA)进行cAMP测量。使用Lipofectamine2000(Invitrogen)用小鼠GPR119表达质粒DNA稳定转染HEK293细胞并保持培养。将细胞收获、计数并以1000个细胞/5ul放在黑色384孔小体积板中。将细胞用所需浓度的化合物处理并在室温下温育60分钟。加入含有cAMP-d2的裂解缓冲液和穴状缀合物并温育1h。在微量滴定板读数器(BMG Labtech.，Germany)上以337nm的激发波长以及665和615nm的发射波长用400μsec的积分时间测量HRTF比率。使用GraphpadPrism(Graphpad software；San Diego CA)对EC50测定进行数据分析。例如实施例12示出EC50＜25nM。
C.体外HIT-T15环AMP测试：
根据制造商的方案，使用Cisbio dynamic2HTRF试剂盒(Cisbio，Bedford，MA)进行cAMP测量。简而言之，将HIT-T15细胞收获、计数并以4000个细胞/5ul PBS-BSA溶液放在黑色384孔小体积板中。将细胞用所需浓度的化合物处理并在室温下温育60分钟。加入含有cAMP-d2的裂解缓冲液和穴状缀合物并温育1h。在微量滴定板读数器(BMG Labtech.，Germany)上以337nm的激发波长以及665和615nm的发射波长用400μsec的积分时间测量HRTF比率。使用GraphpadPrism(Graphpad software；San Diego CA)对EC50测定进行数据分析。例如实施例12示出EC50＜25nM。
D.体外HIT-T15胰岛素测定：
根据制造商的方案，使用Ultra Sensitive Insulin ELISA试剂盒(Crystal Chem Inc，USA)进行胰岛素测量。简而言之，将2.5x105个HIT-15细胞/孔放在24孔板并温育24小时。第二天，用带有10%马血清、2.5%FBS、1%pen-strep的DMEM-3mM葡萄糖替换培养基并进一步温育24h。将细胞用所需浓度的化合物处理并在室温下温育60分钟。将上清液收集、离心并在ELISA之后将汤类加入预先涂覆的条上。在450和630nM处测量吸光度。使用Graphpad Prism(Graphpad software；San Diego CA)对EC50测定进行数据分析。
表I
表II
E：在C57Bl/6J小鼠中的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：
OGTT的结果不仅诊断糖尿病而且可以确定受试者是否具有空腹血糖受损(IFG)或葡萄糖耐量受损(IGT)。具有这些病患的任一者指示显著增加将来患糖尿病的危险。
在隔离期之后，将6小时禁食动物根据其血糖水平随机且分成不同组。将测试化合物或标准药物(西他列汀)制备成由0.5%甲基纤维素组成的媒介物中的悬浮液且吐温80作为混悬剂。将标准药物、化合物A(实施例-64)、化合物B(实施例-42)或媒介物通过灌胃以10mL/kg的体积施用。在施用测试化合物、标准药物和媒介物1h之后，在2.0g/kg体重的口服葡萄糖负荷之后，于0分钟(基线)和30、60、90和120分钟时从小鼠的尾部血管取血样。将食物，但不是水，在实验期间扣留在笼中。将实验动物的曲线下的面积(AUC)与媒介物-处理的对照组的曲线下的面积进行比较。结果示于图1和2并在下文中论述。
结果：作为单一试剂给药的化合物A和西他列汀将AUC葡萄糖分别降低24%和59%，且作为单一试剂给药的化合物B和西他列汀将AUC葡萄糖分别降低22和50%。
F：在C57Bl/6J小鼠中腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)：
在隔离期之后，将6小时禁食动物根据其血糖水平随机且分成不同组。将测试化合物或标准药物制备成由0.5%甲基纤维素组成的媒介物中的悬浮液，其中吐温80作为混悬剂。化合物或媒介物通过灌胃以10mL/kg的体积施用。在施用药物或媒介物1h之后，在2.0g/kg体重的腹膜内施用葡萄糖溶液之后，于0分钟(基线)和30、60、90和120分钟时从小鼠的尾部血管取血样。实验动物的曲线下的面积(AUC)将与媒介物-处理的对照组的曲线下的面积进行比较。
G：CD-1小鼠中链脲霉素和烟酰胺诱导的2型糖尿病的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：
在隔离期之后，将动物根据其体重随机且分成不同组且将烟酰胺(100mg/kg)和链脲霉素(150mg/kg)通过腹膜内施用于动物以诱导糖尿病。用生理盐水腹膜内施用于假手术对照小鼠。两周以后，将糖尿病小鼠分组以在各组中提供类似的平均非空腹血糖水平，将6小时禁食动物根据其血糖水平随机且分成不同组。将测试化合物或标准药物制备成由0.5%甲基纤维素组成的媒介物中的悬浮液，其中吐温80作为混悬剂。将将化合物或媒介物通过灌胃以10mL/kg的体积待施用。在施用药物或媒介物1h之后，在2.0g/kg体重的口服葡萄糖负荷之后，于0分钟(基线)和30、60、90和120分钟时从小鼠的尾部血管取血样。将食物，但不是水，在实验期间扣留在笼中。将实验动物的曲线下的面积(AUC)与媒介物-处理的对照组的曲线下的面积进行比较。
H：CD-1小鼠中链脲霉素和烟酰胺诱导的2型糖尿病的测试化合物的亚急性治疗：
在隔离期之后，将动物根据其体重随机且分成不同组且将烟酰胺(100mg/kg)和链脲霉素(150mg/kg)通过腹膜内施用于动物以诱导糖尿病。用生理盐水腹膜内施用于假手术对照小鼠。两周以后，将糖尿病小鼠分组以在各组中提供类似的平均非空腹血糖水平，在0天时，将禁食动物根据其血糖水平随机且分成不同组。将测试化合物或标准药物制备成由0.5%甲基纤维素组成的媒介物中的悬浮液，其中吐温80作为混悬剂。将化合物或媒介物通过灌胃以10mL/kg的体积待施用。在施用药物或媒介物1h之后，在2.0g/kg体重的口服葡萄糖负荷之后，于0分钟(基线)和30、60、90和120分钟时从小鼠的尾部血管取血样。将食物，但不是水，在实验期间扣留在笼中。将实验动物的曲线下的面积(AUC)与媒介物-处理的对照组的曲线下的面积进行比较。在0天进行OGTT之后，处理将持续14天，在第14天时，6小时禁食动物将用于相同的OGTT程序。在进行OGTT之后，从动物中收集血样并用于脂质特征、胰岛素和GLP-1水平分析。
尽管已结合具体的实施方案描述本发明，但是应理解这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。因此应理解根据示例性实施方案可以进行多种修改且可以在不脱离本发明上述精神和范围的前提下设计其它排列。
本申请中引用的所有出版物和专利和/或专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请具体地且单独地指示通过引用并入本文。

Claims (33)

1.一种式(A-I)、(A-II)、(B-I)、(B-II)、(B-III)和(B-IV)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，
其中
Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或Cy1；X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N且X4为CR4或N；
X为CR或N；
Z为NR、CO、O或S(O)q；
Cy1选自取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
每次出现的R、R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基、-ORa、-S(=O)q-Ra、-NRaRb、-C(=Y)-Ra、-CRaRb-C(=Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C(=Y)-NRaRb-、-NRaRb-C(=Y)-NRaRb-、-S(==O)q-NRaRb-、-NRaRb-S(==O)q-NRaRb-、-NRaRb-NRaRb-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，或当两个Ra和／或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRc或S；
每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；
每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；且
每次出现的q独立地表示0、1或2；
D和E独立地选自CH或N；
R5选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2，或直接结合于常见原子的Ra和Rb中的任何两者可进行接合以形成(i)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRd或S，其中
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2，或直接结合于常见原子的Rd中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代代基(=O)、硫代代基(=S)或亚胺基(=NR’)；且
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代代基(=O)、硫代代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2；
每次出现的Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和R1独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；或Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、R1中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)(其中R’为H或烷基)；且
r、s、t和u每个为0、1或2，条件是r+s+t+u≠0。
2.一种式(A-III)和(A-IV)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，
其中
Ar、X1、X2、X3、X4、X、Z、D和E如权利要求1所定义，条件是
a)对于式(A-III)的化合物，其中Z为O或S且X4为N或CR4时，那么Ar不能为
b)对于式(A-IV)的化合物，其中z为O或S且x1为N或CR1时，那么Ar不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NR1aR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NR1aR1、-NR1a-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C1-C10)芳基、4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或4至10元杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
3.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar选自
4.一种根据权利要求1-2或3所述的化合物，其中Z为NH、N-CH3、O或S。
5.一种根据权利要求1-3或4所述的化合物，其中X1为CR1或N，且R1为H或卤素。
6.一种根据权利要求1-4或5所述的化合物，其中式(A)、(A-II)、(A-IV)、(B)、(B-II)或(B-IV)的化合物中的X2为CH。
7.一种根据权利要求1-5或6所述的化合物，其中式(A)、(A-II)、(A-IV)、(B)、(B-II)或(B-IV)的化合物中的X3为CH。
8.一种根据权利要求1-6或7所述的化合物，其中X4为CR4或N，且R4为H或卤素。
9.一种根据权利要求1-7或8所述的化合物，其中X为CR或N。
10.一种根据权利要求1-8或9所述的化合物，其中Cy选自
11.一种式(A-IA)、(A-IIA)、(B-IA)、(B-IIA)、(B-IIIA)或(B-IVA)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，
其中
Ar为
G独立地选自
R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基
X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N且X4为CR4或N；
X为CR或N；
每次出现的R、R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基、-ORa、-S(=O)q-Ra、-NRaRb、-C(=Y)-Ra、-CRaRb-C(=Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C(=Y)-NRaRb-、-NRaRb-C(=Y)-NRaRb-、-S(==O)q-NRaRb-、-NRaRb-S(==O)q-NRaRb-、-NRaRb-NRaRb-；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，或当两个Ra和／或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRc或S；
每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；
每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；且
每次出现的q独立地表示0、1或2
R5选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2，或直接结合于常见原子的Ra和Rb中的任何两者可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRd或S，其中
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2，或直接结合于常见原子的Rd中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)；且
每次出现的Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；或Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)(其中R’为H或烷基)；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2；
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，，或当两个Ra和／或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRd或S；
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2；
p为0、1、2、3或4。
12.一种式(A-IIIA)或(A-IVA)的化合物
其中所有其它变量(Ar、G、R5、X1-X4、X、R6和p)与如权利要求11所定义的相同
条件是
a)对于式(A-IIIA)的化合物，其中z为O或S且X4为N或CR4时，那么Ar-G不能为
b)对于式(A-IVA)的化合物，其中z为O或S且X1为N或CR1时，那么Ar-G不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NR1aR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NR1aR1、-NR1a-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C1-C10)芳基、4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或4至10元杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
13.一种式11或12的化合物，其中X1为CR1或N且R1为H或卤素。
14.一种根据权利要求11-12或13所述的化合物，其中式(A-IIA)、(A-IVA)、(B-IIA)或(B-IVA)的化合物中的X2为CH。
15.一种根据权利要求11-13或14所述的化合物，其中式(A-IA)、(A-IIIA)、(B-IA)或(B-IIIA)的化合物中的X3为CH。
16.一种根据权利要求11-14或15所述的化合物，其中X4为CR4或N，且R4为H或卤素。
17.一种根据权利要求11-15或16所述的化合物，其中X为CR或N。
18.一种根据权利要求11-16或17所述的化合物，其中R5选自
19.一种根据权利要求18所述的化合物，其中R5为-C(O)OC(CH3)3或-C(O)OCH(CH3)2。
20.一种根据权利要求11-18或19所述的化合物，其中p为0或1。
21.一种根据权利要求11-19或20所述的化合物，其中R6为卤素、取代或未取代的烷基或-ORa；其中Ra为取代或未取代的烷基。
22.一种根据权利要求21所述的化合物，其中R6为-F、-CH3、-CF3或-OCH3。
23.一种根据权利要求11-21或22所述的化合物，其中Ar-G选自
24.一种根据权利要求23所述的化合物，其中G独立地选自
25.一种根据权利要求23或24所述的化合物，其中X1为CH或CF；X为N或CH且Z为S或O。
26.一种根据权利要求25所述的化合物，其中X1为CH或CF；X为N或CH且Z为O。
27.一种式(A-IB)和(A-IIB)的化合物
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，
其中
Z为O或S
Arl-G为
p为0、1-7或8
X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N且X4为CR4或N；
X为CR或N；
每次出现的R、R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基、-ORa、-S(=O)q-Ra、-NRaRb、-C(=Y)-Ra、-CRaRb-C(=Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C(=Y)-NRaRb-、-NRaRb-C(=Y)-NRaRb-、-S(=O)q-NRaRb-、-NRaRb-S(=O)q-NRaRb-、-NRaRb-NRaRb-；
R5选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2；
Rb选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、-COORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ONRaRb、-NRaRb、-NRaCONRaRb、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-(=N-N(Ra)Rb)、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)Rb-、-NRaC(S)Rb-NRaC(S)NRaRb、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)NRaRb、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-RaNRbC(O)Ra、-RaORb、-RaC(O)ORb、-RaC(O)NRaRb、-RaC(O)Rb、-RaOC(O)Rb、-SRa、-SORa-SO2Ra和-ONO2；
每次出现的Y独立地选自O、S和NRa；且
每次出现的q独立地表示0、1或2
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基，或当两个Ra和／或Rb取代基直接结合于常见原子时，它们可进行接合以形成(i)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NRd)，或(ii)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-10元环，所述环任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NRc或S；
每次出现的Rc独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；
每次出现的Rd独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代基(=O)、硫代基(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基和-ONO2，或直接结合于常见原子的Rd中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)；且
每次出现的Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基烷基和取代或未取代的C3-6环烯基；或Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl中的任何两者可进行接合以形成(i)取代或未取代的、饱和或不饱和的3-14元环，所述环可任选地包括一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自O、NR’(其中R’为H或烷基)或S，或(ii)氧代基(=O)、硫代基(=S)或亚胺基(=NR’)(其中R’为H或烷基)。
28.一种式(A-IIIB)和(A-IVB)的化合物
或其互变异构体、立体异构体、对映体、非对映体、盐(如，药学上可接受的盐)、前药(如，酯)或N-氧化物，
其中
Z为O或S
Arl-G为
p为0、1-7或8
且所有变量(R5、X1-X4、X和R6)如权利要求27中所定义
条件是
a)对于式(A-IIIB)的化合物，其中z为O或S且X4为N或CR4时，那么Arl-G不能为
b)对于式(A-IVB)的化合物，其中z为O或S且X1为N或CR1时，那么Arl-G不能为
其中
对于式(A)的化合物，R1和R4如以上所定义
W为S(=O)2-R1、S(=O)2-NRlaR1、-C(=O)-R1、-C(=O)-O-R1、-C(=O)-NRlaRl、-NRla-S(=O)2-R1、卤基或4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
每次出现的R1a独立地为氢或(C1-C8)烷基；
R1为任选取代的(C1-C6)-烷基、任选取代的(C2-C6)-烯基、任选取代的(C2-C6)-炔基、任选取代的(C3-C12)-环烷基、任选取代的(C1-C10)芳基、4至10元任选取代的杂芳基，所述杂芳基含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或4至10元杂环基，所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
29.一种化合物，其选自
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑；
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑；
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{6-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{7-氟-5-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(4-氰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑；
4-[5-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[3-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸环丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(IH-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸仲丁酯；
4-{5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸戊-3-基酯；
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑；
4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-[5-(4-甲酰基苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮；
4-{6-[4-(二氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
6-{2-[1-(异丙氧羰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}烟酸；
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑；
4-[5-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-[5-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
2-氟-4-{2-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
1-{4-[5-(2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-基}-3-甲基丁-1-酮；
5-[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-[1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑；
4-{5-[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
2-氟-4-[2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基]苯甲酰胺；
4-[6-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-2-基]哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[3-氟-4-(异丙基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[3-甲基-4-(甲基氨甲酰基)苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{5-[4-(环丙基氨甲酰基)-3-氟苯基]苯并[d]噁唑-2-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
2-氟-4-{2-[1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
4-[5-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并呋喃-2-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
2-氟-4-{2-[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]苯并[d]噁唑-5-基}苯甲酰胺；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-(哌啶-4-基)苯并[d]噁唑2，2，2-三氟乙酸酯；
5-[1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑；
4-{7-氟-2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸乙酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸苄酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌啶-1-羧酸异丙酯；
4-(2-对甲苯基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基}丙-1-醇；
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇；
3-{4-[2-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-基磺酰基}丙-1-醇；
4-[2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[4-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]苯并[d]噁唑；
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]噁唑-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{2-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]苯并[d]噁唑-5-基}哌嗪-1-羧酸异丙酯；
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
30.一种药物组合物，其包含权利要求1-29中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗剂及其混合物。
32.一种调节GPR119受体活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物和任选地其它治疗剂。
33.一种治疗、预防和／或改善与GPR119受体相关的疾病或病症的方法，其包括向需要预防、抑制或治疗的哺乳动物受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-29中任一项所述的化合物和任选地其它治疗剂，其中：
(a)与GPR119受体相关的疾病或病症选自糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、中风、x综合征、高血压、胰腺β-细胞缺乏、肠内分泌细胞缺乏、糖尿、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、周围神经病变、糖尿病冠状动脉疾病、糖尿病脑血管病、糖尿病外周血管疾病、糖尿病视网膜病变、代谢综合征、与糖尿病有关的病患、心肌梗塞、学习障碍、记忆障碍、神经退化性病症、在具有神经退化性病症的个体中通过增加血液GLP-1水平来改善的病患、由严重的癫痫性发作引起的兴奋性毒素的脑损害、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、朊病毒相关的疾病、中风、运动神经元疾病、外伤性脑损伤、脊髓损伤、肥胖症、延迟的伤口愈合、异常的心功能、心肌缺血、低HDL、高LDL、非心源性缺血、血管再狭窄、胰腺炎、神经退化性疾病、脂质代谢紊乱、认知损害和痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良和青光眼；
(b)其它治疗剂选自抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂障碍剂(anti-dyslipidemic agents)、抗高血脂剂、抗高甘油三酯剂、抗高胆固醇剂、抗再狭窄剂、抗胰岛剂、降脂质剂、食欲抑制剂、对于心力衰竭的治疗和对于外周动脉疾病的治疗及抗炎剂。
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