CN108329330A - 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学领域，涉及式I结构所示的2‑苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，其中所述R,X,Y,Z与发明内容中的详细描述一致。该类化合物能抑制鞘磷脂合酶活性，可用于制备鞘磷脂合酶小分子抑制剂。本发明提了包括如式I结构所示的化合物或以其为有效活性成分的药物组合物及其在制备预防和治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起疾病的药物中的应用；所述由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病包括动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病等代谢综合症。

Description

2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，具体涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途。
背景技术
据资料显示，在我国，随着经济社会的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年显著增加至除肿瘤外总死因的第2位，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。据预测，2010 ~ 2030 年中国心血管病患者将增加 2130 万，心血管病死亡人数将增加770 万。研究显示，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是导致心脑血管等疾病的主要原因，因此，预防AS是预防心脑血管疾病的关键环节，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。
研究报道公开了动脉粥样硬化的主要病理表现为受累动脉内膜的脂质沉积、单核和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的增殖、迁移，泡沫细胞和纤维斑块形成，进而引起血管壁硬化，管腔狭窄和血栓形成。虽然其分子病理尚未完全阐明，但业内公认在已知的诸多因素中，血脂异常是动脉粥样硬化形成的最重要的诱导因素，脂质成分的异常表达与粥样斑块和硬化斑块的形成密切相关。通常，血脂异常是指脂肪代谢或转运异常导致血浆中脂质高于正常，血液粘稠度增高，其主要表现为低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平下降，因此，降低LDL和(或)升高HDL可以起到调节血脂的作用，并且调血脂药亦成为临床上用于抗动脉粥样硬化的主要药物。目前临床常用的调血脂药主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等。
随着研究的深入，有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标如：鞘磷脂合酶抑制剂、PPAR激动剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激活剂和磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂等；尤其是鞘磷脂(sphingomyelin, SM)及其代谢酶在引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演着重要的角色。
研究表明，鞘磷脂能通过多种途径诱发动脉粥样硬化：(1) 抑制甘油三酯(TG)的脂解(Park TS, Panek RL, et al. Atherosclerosis. 2006, 189(2): 264-72.)；(2) 延缓致AS的脂蛋白残粒的清除(Schlitt A, Hojjati MR, et al. J. Lipid Res. 2005, 46 (2): 196-200.)；(3) 影响HDL介导的胆固醇逆向转运，造成胆固醇清除障碍(Sano O,Kobayashi A, et al. J. Lipid Res. 2007, 48(11): 2377-84; Marmillot P, PatelS, et al. Metabolism. 2007, 56(2): 251-9.)；(4) 神经酰胺及SM合成或分解的相关产物是细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，影响着动脉粥样硬化斑块的生长与稳定(Park, T.-S.; Panek, R. L.; et al. Circulation. 2004, 110: 3465-3471.)；(5) 富含SM的LDL具有很强的凝聚和黏附，导致巨噬细胞更易于在动脉壁滞留聚集而形成泡沫细胞从而促进AS(Fan Y, Shi S,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010, 30: 2114-20.)。
流行病学调查显示，人类SM水平与动脉粥样硬化(AS)存在独立的相关性，血浆SM浓度是动脉粥样硬化的独立危险因子，在评价动脉粥样硬化发展过程中具有指标性的意义(Jiang, X.-C.; Paultre, F.; et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000, 20:2614-2618; Zhiqiang Li; Maria J. Basterr; et al. Biochimica et Biophysica Acta. 2005, 1735: 130–134.)；动物实验研究已经显示对SM从头生物合成的抑制确实能有效降低apoE-KO小鼠的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量，从而阻止AS病变的发展(Park, T.-S.; Panek, R. L.; et al.Circulation. 2004, 110: 3465-3471.)；因此，降低血浆中鞘磷脂水平或抑制SM的合成可达到减缓或阻止动脉粥样硬化发生发展的目的。
还有研究发现，鞘磷脂合酶(sphingomyelin synthase, SMS)可调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM，是鞘磷脂从头合成途径最后一步的关键酶。进一步的研究发现，SMS直接调控SM水平，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现象，也是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一(Xian-cheng Jiang; Furcy Paultre; et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000, 20: 2614-2618；Zhiqiang Li; Tiruneh K. etal. Bioch Bioph Acta. 2007, 1771: 1186–1194.)。SMS有三个亚型，即位于反面高尔基体(trans-Golgi complex)的SMS1，位于细胞质膜的SMS2，和无SMS活性的SMS相关蛋白(SMSrelated protein, SMSr)。基因敲除实验中，SMS1和SMS2单独缺乏会导致血浆鞘磷脂含量减少约50%，且SMS2基因敲除小鼠血浆神经酰胺水平增加，而敲除SMS1基因对该项浓度无影响 (Jiang XC. Chin J Hypertens. 2014, 22(7): 603-606.)；实验结果提示SMS1主要分布于巨噬细胞中，而SMS2主要分布于肝脏细胞中；动物实验显示SMS2缺乏增加血浆apoE水平，而SMS2过表达则降低血浆apoE水平从而促使AS形成（Liu J, Jiang XC. et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009, 29: 850-856.），SMS2和apoE双基因敲除小鼠模型的主动脉弓动脉粥样硬化斑块显著减小，头臂动脉中SM等脂质水平显著降低，同时对小鼠的正常生理未见影响(Fan Y, Shi S, et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010,30: 2114-2120.)，表明SMS催化合成SM的反应处于鞘磷脂生物合成循环的最后环节，抑制其活性引起潜在的毒副反应较小；综上研究结果，通过抑制鞘磷脂合酶降低鞘磷脂水平可成为治疗动脉粥样硬化的新方法，鞘磷脂合酶作为抗动脉粥样硬化的新靶标具有潜在优越性，鞘磷脂合酶抑制剂将成为新型的抗动脉粥样硬化的治疗药物。
除此之外，有研究发现SMS2缺乏可以防止高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，同时在SMS2基因敲除小鼠的肝脏中，很难观察到大的成熟的脂肪斑块，表明SMS2参与肝脏脂肪斑块的形成且可诱导肥胖和Ⅱ型糖尿病的发生(Susumu Mitsutake, Kota Zama, etal. J Biol Chem. 2011, 286(32): 28544-28555.)。SMS2缺乏导致的血浆中SM的降低可以改善动物组织和整个身体中胰岛素的敏感性(Li Z, Zhang H, et al. Mol Cell Biol.2011, 31(20): 4205-4218.)，因此，鞘磷脂合酶小分子抑制剂将可以预防和治疗肥胖、脂肪肝和Ⅱ型糖尿病等代谢综合症。
目前有文献报道的鞘磷脂合酶抑制剂之一是D609(Aimin Meng; ChiaraLuberto; et al. Exper Cell Res. 2004, 292: 385–392.)，该化合物的酶抑制活性较弱(SMS抑制活性 IC50 = 402.7 ± 8.6 μM，对小鼠肝匀浆；SMS2抑制活性 IC50 = 224.6 ±4.5 μM，对SMS2高表达昆虫细胞匀浆)，且化学结构上含有原磺酸酯而使得结构高度不稳定(Bai, A. et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309: 1051-1059.)，半衰期短；此外，有研究采用同源模建的方法首次构建出 hSMS1(人类SMS1型)的三维蛋白结构模型(ZhangYa; Lin Fu; et al. Chin J Chem 2011, 29: 2421-2429.)，采用该三维蛋白结构模型和经过验证的酶与底物结合的活性位点，发现了鞘磷脂合酶小分子抑制剂化合物D2(Xiaodong Deng, Fu Lin, et al. Eur J Med Chem,2014, 73: 1-7.)，其体外对SMS的抑制活性(SMS抑制活性 IC50 = 23.5 ± 3.2 μM，对小鼠肝匀浆；SMS2抑制活性 IC50 = 13.3± 0.26 μM，对SMS2高表达的昆虫细胞)虽较D609高，但仍存在如下缺陷：对SMS2的抑制活性有待提高，其含有潜在毒性风险较大的氰基基团，并且水溶性和稳定性等理化性质不佳。
基于现有技术的现状，本身的发明人拟提供2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，具体涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷和不足，提供2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，具体涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途以及在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病和相关代谢综合症的药物中的用途。
本发明的第一个目的是提供2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；所述的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物为具有如式I所示结构的游离碱或盐，
（I）
式中，X、Y和Z选自碳原子或者氮原子，可全为碳原子，最多只有一者为氮原子；R选自H，卤素，硝基，氰基，烷基，烷氧基，三氟甲氧基的其中任意一个或两个；R所在苯基可替换为吡啶基；取代苄氧基可取邻、对位。
进一步的，取代基R可为o-F，m-F，p-F，o-Cl，m-Cl，p-Cl，o-Br，m-Br，p-Br，o-NO2，m-NO2，p-NO2，o-CN，m-CN，p-CN，o-OCF3，m-OCF3，p-OCF3，o-CH3，m-CH3，p-CH3，o-OCH3，m-OCH3，p-OCH3中的任意一个或者两个。
可进一步地描述为式Ⅰ-1~式Ⅰ-33的化合物：
式Ⅰ-1、 式Ⅰ-2、 式Ⅰ-3、
式Ⅰ-4、 式Ⅰ-5、 式Ⅰ-6、
式Ⅰ-7、 式Ⅰ-8、 式Ⅰ-9、
式Ⅰ-10、 式Ⅰ-11、 式Ⅰ-12、
式Ⅰ-13、 式Ⅰ-14、 式Ⅰ-15、
式Ⅰ-16、 式Ⅰ-17、 式Ⅰ-18、
式Ⅰ-19、 式Ⅰ-20、 式Ⅰ-21、
式Ⅰ-22、 式Ⅰ-23、 式Ⅰ-24、
式Ⅰ-25、 式Ⅰ-26、 式Ⅰ-27、
式Ⅰ-28、 式Ⅰ-29、 式Ⅰ-30、
式Ⅰ-31、 式Ⅰ-32、 式Ⅰ-33。
本发明2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物的溶剂合物也属本发明的保护范围，其溶剂优选为水、乙醇或甲醇。
本发明的第二个目的是提供式Ⅰ所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物在制备鞘磷脂合酶小分子抑制剂中的用途。本发明采用文献报道的高效液相色谱(HPLC)荧光定量检测方法测定式Ⅰ所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物对鞘磷脂合酶的抑制活性(Xiaodong Deng; Hong Sun; et al. Analytical Letters, 2012, 45(12): 1581-1589.)，通过其中的NBD-ceramide和NBD-sphingomyelin的含量变化计算出抑制剂对鞘磷脂合酶催化神经酰胺转化为鞘磷脂的活性的改变。
基于高效液相色谱(HPLC)荧光定量法的活性测试实验表明，式Ⅰ所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物具有亚微摩尔级的鞘磷脂合酶抑制活性，是抑制鞘磷脂合酶的有效成分；且在SMS1和SMS2两个亚型中，对SMS2亚型选择性较高。采用高效液相色谱(HPLC)荧光定量方法检测所述化合物对鞘磷脂合酶2(SMS2)的抑制活性为：
1）（2-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-1）在10 μM下的抑制率为69%；
2）（2-（（2-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-2）在10 μM下的抑制率为52%；
3）（2-（（3-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-3）在10 μM下的抑制率为74%；
4）（2-（（4-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-4）在10 μM下的抑制率为20%；
5）（2-（（4-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-5）在10 μM下的抑制率为22%；
6）（2-（（2-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-6）在10μM下的抑制率为46%；
7）（2-（（3-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-7）在10 μM下的抑制率为80%；
8）（2-（（4-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-8）在10 μM下的抑制率为30%；
9）（2-（（2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-9）在10 μM下的抑制率为71%；
10）（2-（（3-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-10）在10 μM下的抑制率为57%；
11）（2-（（2-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-11）在10 μM下的抑制率为32%；
12）（2-（（3-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-12）在10 μM下的抑制率为65%；
13）（2-（（4-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-13）在10 μM下的抑制率为10%；
14）（2-（（2-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-14）在10 μM下的抑制率为54%；
15）（2-（（3-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-15）在10 μM下的抑制率为93%；
16）（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-16）在10 μM下的抑制率为9%；
17）（2-（2-乙基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-17）在10 μM下的抑制率为78%；
18）（2-（（2-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-18）在10 μM下的抑制率为57%；
19）（2-（（3-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-19）在10 μM下的抑制率为28%；
20）（2-（（4-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-20）在10 μM下的抑制率为14%；
21）2-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-21）在10 μM下的抑制率为31%；
22）3-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-22）在10 μM下的抑制率为61%；
23）4-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-23）在10 μM下的抑制率为14%；
24）（2-（（3-氟-5-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-24）在10 μM下的抑制率为65%；
25）（2-（（3,5-二氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-25）在10 μM下的抑制率为62%；
26）（2-（（3-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-26）在10 μM下的抑制率为89%；
27）（2-（（5-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-27）在10 μM下的抑制率为66%；
28）（2-（（3-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-28）在10 μM下的抑制率为24%；
29）（2-（（5-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-29）在10 μM下的抑制率为64%；
30）（2-（吡啶-2-基甲氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-30）在10 μM下的抑制率为8%；
31）（2-（（2,6-二甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-31）在10 μM下的抑制率为83%；
32）（2-（苄氧基）苯基）苯并[d]噁唑（式Ⅰ-32）在10 μM下的抑制率为25%；
33）（4-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-33）在10 μM下的抑制率为8%。
本发明的进一步目的是提供式Ⅰ所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其溶剂合物在制备预防和治疗由鞘磷脂水平异常增加引起疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病等相关代谢综合症的药物中的用途。
在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
本发明的有益效果在于所提供的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物是一类结构新颖的鞘磷脂合酶抑制剂，具有亚型选择性和亚微摩尔级的分子水平抑制活性，具有良好的潜力和应用前景，可进一步制成治疗动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病等相关代谢综合症的药物。
具体实施方式
实施例1：制备（2-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-1）
一、（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）的合成
将1.0 g（9.08mmol, 1.05 eq）3-氨基-2-羟基吡啶在室温条件下溶于34.6 mL氢氧化钠水溶液（1 mol/L, 34.60 mmol, 4.0 eq）中，搅拌均匀后向其中加入1.4 g（8.65 mmol,1.0 eq）2-三氟甲基苯酚，80oC油浴加热反应2.0 h。TLC检测原料消失，停止加热。冷至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后PE-EA体系柱层析纯化，浓缩得到化合物1c白色固体1.40 g，产率76.3 %；
经检测，结构正确，检测结果如下：
化合物1c m.p.153.7-154.5 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 8.37(dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 2H), 7.12 – 7.02 (m, 2H); MS(ESI) (m/ z): 213.1(M+H)+.
二、（2-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-1）的合成
将（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）310 mg（1.46 mmol, 1.0 eq）和无水碳酸钾404 mg（2.92 mmol, 2.0 eq）混合溶于15 ml乙腈中，搅拌均匀，在室温条件下缓慢加入300 mg 溴化苄（1.75 mmol, 1.2 eq），室温反应过夜，TLC检测原料消失。蒸除乙腈，以水和DCM萃取分液，水相以DCM洗涤，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌干燥，PE-EA体系柱层析纯化，得白色疏松固体Ⅰ-1，产率80%；
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-1 m.p.91.5-92.7 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.63– 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.27 (m, 4H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H); MS(ESI) (m/z): 303.1(M+H)+.。
实施例2：合成式Ⅰ-2，Ⅰ-3，Ⅰ-4，Ⅰ-5，Ⅰ-6，Ⅰ-7，Ⅰ-8，Ⅰ-9，Ⅰ-10，Ⅰ-11，Ⅰ-12，Ⅰ-13，Ⅰ-17，Ⅰ-18，Ⅰ-19，Ⅰ-20，Ⅰ-21，Ⅰ-22，Ⅰ-23，Ⅰ-24，Ⅰ-25的化合物
式Ⅰ R
Ⅰ-2 2-Cl
Ⅰ-3 3-Cl
Ⅰ-4 4-Cl
Ⅰ-5 4-CH3
Ⅰ-6 2-F
Ⅰ-7 3-F
Ⅰ-8 4-F
Ⅰ-9 2-CH3
Ⅰ-10 3-CH3
Ⅰ-11 2-NO2
Ⅰ-12 3-NO2
Ⅰ-13 4-NO2
Ⅰ-17 2-Et
Ⅰ-18 2-OCF3
Ⅰ-19 3-OCF3
Ⅰ-20 4-OCF3
Ⅰ-21 2-CN
Ⅰ-22 3-CN
Ⅰ-23 4-CN
Ⅰ-24 3-F; 5-OCH3
Ⅰ-25 3,5-二氟
参照实施实例1中第二步合成化合物式Ⅰ-1的条件，从（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）和市售的相应取代苄溴（化合物2d ~ 13d和化合物17d ~ 25d）得到化合物式Ⅰ-2至Ⅰ-13和式Ⅰ-17至Ⅰ-25，具体为：（2-（（2-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-2）；（2-（（3-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-3）；（2-（（4-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-4）；（2-（（4-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-5）；（2-（（2-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-6）；（2-（（3-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-7）；（2-（（4-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-8）；（2-（（2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-9）；（2-（（3-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-10）；（2-（（2-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-11）；（2-（（3-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-12）；（2-（（4-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-13）；（2-（2-乙基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-17）；（2-（（2-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-18）；2-（（3-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-19）；（2-（（4-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-20）； 2-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-21）； 3-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-22）；4-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-23）；（2-（（3-氟-5-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-24）；（2-（（3,5-二氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-25）；
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-2 m.p.119.9-121.3 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H),7.44 – 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H). MS(ESI) (m/z):337.1(M+H)+.
式Ⅰ-3 m.p.130.6-132.4 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 26.5, 8.1Hz, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 337.1(M+H)+.
式Ⅰ-4 m.p.124.8-125.8 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66– 7.57 (m, 3H), 7.51 – 7.42 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J =7.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 337.1(M+H)+.
式Ⅰ-5 m.p.91.2-91.5 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59(ddd, J = 8.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.20 – 7.12 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). MS(ESI) (m/z): 317.2(M+H)+.
式Ⅰ-6 m.p.108.6-109.5 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (dd, J = 4.9, 1.3Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.38(dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (ddd, J = 22.6, 10.2, 6.0 Hz, 3H), 5.37 (s,3H). MS(ESI) (m/z): 321.0(M+H)+.
式Ⅰ-7 m.p.111.5-113.6 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 4.9 Hz,1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15(dt, J = 16.3, 7.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 321.0(M+H)+.
式Ⅰ-8 m.p.95.8-97.0 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.6Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68– 7.58 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.26 – 7.13 (m, 3H), 5.33 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 321.0(M+H)+.
式Ⅰ-9 m.p.100.3-102.4 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69– 7.59 (m, 2H), 7.50 – 7.40 (m, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 2.36(s, 3H). MS(ESI) (m/z): 317.2(M+H)+.
式Ⅰ-10 m.p.79.0-82.0 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64– 7.57 (m, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.36 – 7.31 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H),2.31 (s, 3H). MS(ESI) (m/z): 317.2(M+H)+.
式Ⅰ-11 m.p.152.0-153.2 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 – 8.28 (m, 3H),8.18 – 8.12 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.51 (dd,J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H),5.69 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 348.1(M+H)+.
式Ⅰ-12 m.p.180.0-183.2 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.38(dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.19 – 8.11 (m,2H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 15.7, 12.3, 4.7 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz,1H), 5.48 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 348.1(M+H)+.
式Ⅰ-13 m.p.170.5-173.3 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 – 7.61 (m, 1H), 7.51(dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H),5.52 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 348.1(M+H)+.
式Ⅰ-17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 – 7.58 (m,2H), 7.51 – 7.40 (m, 2H), 7.31 – 7.12 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS(ESI) (m/z): 330.1(M+H)+.
式Ⅰ-18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.28 (m, 5H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz,1H), 5.28 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 386.1(M+H)+.
式Ⅰ-19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.15(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 386.1(M+H)+.
式Ⅰ-20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m,2H), 7.62 (ddd, J = 8.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H),7.37 (dd, J = 16.9, 8.3 Hz, 3H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 5.39 (s, 2H). MS(ESI)(m/z): 386.1(M+H)+.
式Ⅰ-21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.3,1.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 327.1(M+H)+.
式Ⅰ-22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 – 8.34 (m, 1H), 8.31 – 8.21 (m,2H), 8.16 – 8.08 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.62 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 327.1(M+H)+.
式Ⅰ-23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.92 – 7.80 (m,4H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.28 – 7.14 (m, 1H), 5.45 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 327.1(M+H)+.
式Ⅰ-24 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).MS(ESI) (m/z): 350.1(M+H)+.
式Ⅰ-25 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 21.0, 7.6 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 16.9, 8.9Hz, 2H), 5.40 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 338.1(M+H)+.。
实施例3：合成式Ⅰ-14，Ⅰ-15，Ⅰ-16，Ⅰ-26，Ⅰ-27的化合物
合成化合物14d、15d、16d、26d和27d：
化合物 R
14e 2-OCH3
15e 3-OCH3
16e 4-OCH3
26e 2-CH3; 3-F
27e 2-CH3; 5-F
将1.0 g(7.24 mmol, 1.0 eq) 3-氟-2-甲基苯甲醛（化合物26e）溶解于15 ml无水乙醇中，加入328.6 mg (8.69 mmol, 1.2 eq) NaBH4，室温反应3.0 h，加少量水淬灭反应，蒸除乙醇，加入15 ml水，用EA(20 ml*2)萃取，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌干燥，浓缩得到0.7 g无色透明油状物（化合物26g），收率69.0%。参照上述反应操作，分别从化合物14e、15e、16e和27e制备得到化合物14g、15g、16g和27g；
将0.7 g(4.99 mmol, 1.0 eq)化合物26g溶于15 ml CH2Cl2，在冰水浴条件下加入1.62 g(5.99 mmol, 1.2 eq)PBr3，室温反应1.0 h后加入少量饱和NaHCO3洗有机相1次，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤蒸干，得到0.8 g油状物（化合物26d），收率78.9%。该粗产物不需纯化可直接进行下步反应。参照上述反应操作，分别从化合物14g、15g、16g和27g制备得到化合物14d、15d、16d和27d；
合成化合物式Ⅰ-14，Ⅰ-15，Ⅰ-16，Ⅰ-26和Ⅰ-27：
式Ⅰ R
Ⅰ-14 2-OCH3
Ⅰ-15 3-OCH3
Ⅰ-16 4-OCH3
Ⅰ-26 2-CH3; 3-F
Ⅰ-27 2-CH3; 5-F
参照实施实例1中第二步合成化合物式Ⅰ-1的条件，从（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）和实施实例3中第一步的相应取代苄溴（化合物14d、15d、16d、26d和27d）得到化合物式Ⅰ-14，Ⅰ-15，Ⅰ-16，Ⅰ-26和Ⅰ-27，具体为： （2-（（2-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-14）；（2-（（3-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-15）；（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-16）；（2-（（3-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-26）；（2-（（5-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-27）；
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-14 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5,1.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz,1H), 7.28 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.98 – 6.92 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). MS(ESI) (m/z):332.1 (M+H)+.
式Ⅰ-15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 – 8.34 (m, 1H), 8.25 (dd, J =7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.9, 7.2,1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.07 (m, 5H), 6.88 – 6.80(m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). MS(ESI) (m/z): 332.1 (M+H)+.
式Ⅰ-16 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J =8.8, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 –7.10 (m, 2H), 6.97 – 6.79 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS(ESI) (m/z):332.1 (M+H)+.
式Ⅰ-26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m,1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.28 – 7.09 (m, 3H), 5.34(s, 2H), 2.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H). MS(ESI) (m/z): 334.1 (M+H)+.
式Ⅰ-27 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.62 (m, 2H), 7.56 – 7.43 (m,2H), 7.23 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.32(s, 3H). MS(ESI) (m/z): 334.1 (M+H)+.。
实施例4：合成式Ⅰ-28，Ⅰ-29和Ⅰ-31的化合物
合成化合物28d、29d和31d;
化合物 R
28f 2-CH3; 3-OCH3
29f 2-CH3; 5-OCH3
31f 2,6-dimethyl
将1.0 g(6.66 mmol, 1.0 eq)2,6-二甲基苯甲酸（化合物31f）溶于10 ml干燥的THF，在冰浴条件下滴加5 ml溶有0.5 g(13.3 mmol, 2.0 eq) LiAlH4的干燥THF溶液，滴毕在室温反应3.0 h。除去溶剂，在冰水浴条件下加入1 mol/L HCl(aq)至不再产生气泡后，用EA萃取(10 ml*2)，合并萃取液，用饱和NaHCO3洗2次，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌干燥，浓缩得到油状粗产品（化合物31g）0.85 g，产率93.7%，可不经纯化直接进行下步反应,参照上述还原反应的操作，分别对化合物28f和29f进行还原，得到相应的苄醇中间体化合物28g和29g;
参照实施实例3中第一步合成化合物26d的条件，分别从化合物28g、29g和31g经三溴化磷溴代反应得到化合物28d、29d和31d，可不经纯化直接用于下步反应;
合成化合物式Ⅰ-28，Ⅰ-29和Ⅰ-31:
式Ⅰ R
Ⅰ-28 2-CH3; 3-OCH3
Ⅰ-29 2-CH3; 5-OCH3
Ⅰ-31 2,6-dimethyl
参照实施实例1中第二步合成化合物式Ⅰ-1的条件，从（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）和实施实例4中第一步所得相应取代苄溴（化合物28d、29d和31d）得到化合物式Ⅰ-28，Ⅰ-29和Ⅰ-31，具体为：（2-（（3-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-28）；（2-（（5-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-29）；（2-（（2,6-二甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-31）;
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-28 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.40(m, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS(ESI) (m/z): 346.1 (M+H)+.
式Ⅰ-29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m,1H), 7.52 – 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS(ESI) (m/z): 346.1 (M+H)+.
式Ⅰ-31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 – 7.63 (m,1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dt, J =25.7, 7.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.38 (s, 6H). MS(ESI) (m/z): 330.1 (M+H)+.。
实施例5：合成式Ⅰ-30的化合物
将0.4 g (1.88 mmol，1.0 eq) （噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯酚（化合物1c）溶于15mL乙腈，加入0.52 g (3.77 mmol，2.0 eq)碳酸钾和0.57 g (2.26 mmol，1.2 eq) 2-（溴甲基）吡啶氢溴酸盐（化合物30d），常温反应过夜，蒸除溶剂，以二氯甲烷-水萃取分液，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌干燥，滤液浓缩得到粗产品，用PE-EA体系柱层析得到0.25 g白色固体2-（2-（吡啶-2-基甲氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（化合物Ⅰ-30），收率43.7%;
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-30 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J =3.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (q, J =7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 303.1 (M+H)+.。
实施例6：合成式Ⅰ-32的化合物
参照实施例一第一步合成化合物1c的方法，以2-氨基苯酚（化合物32a）和2-三氟甲基苯酚（化合物1b）为原料，合成中间体（苯并[d]噁唑-2-基）苯酚（化合物32c）;
经检测，结构正确，检测结果如下：
化合物32c m.p.127.2-127.9 ºC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H),8.00 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 5.2, 3.0, 1.1 Hz, 2H), 7.53 –7.41 (m, 3H), 7.13 – 7.04 (m, 2H). MS(ESI) (m/z): 212.1(M+H)+ .
再参照实施例一第二步合成式Ⅰ-1的方法，以化合物32c和溴化苄（化合物1d）为原料，得到（2-（苄氧基）苯基）苯并[d]噁唑（式Ⅰ-32）;
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-32 m.p.84.5-86.3 ºC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (dd, J = 7.7, 1.5Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 3H), 7.44– 7.26 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 301.1(M+H)+ 。。
实施例7：合成式Ⅰ-33的化合物
参照实施例一第一步合成化合物1c的方法，以3-氨基-2-羟基吡啶（化合物1a）和4-三氟甲基苯酚（化合物2b）为原料，合成中间体（噁唑并[5,4-b]吡啶-4-基）苯酚（化合物33c）;
再参照实施例一第二步合成式Ⅰ-1的方法，以33c和溴化苄（化合物1d）为原料，得到（4-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-33）;
经检测，结构正确，检测结果如下：
式Ⅰ-33 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J =11.5, 8.6 Hz, 3H), 7.42 (ddd, J = 19.8, 14.1, 6.0 Hz, 6H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.24 (s, 2H). MS(ESI) (m/z): 302.1(M+H)+ . 。
实施例8：测定2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物体外对鞘磷脂合酶2的抑制作用
实验仪器与材料:
1. 电热恒温水浴锅(上海一恒科技有限公司)。
2. 旋涡混合器(上海精科实业有限公司 型号XW-80A)。
3. 高速离心机(型号 Eppendorf 5804R)。
4. 高效液相色谱Agilent 1100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA,USA)，配四元泵，真空脱气，FLD 荧光检测器。
5. HPLC色谱柱 COSMOSIL 5C18-MS-Ⅱ (4.6mm I.D.×250mm)。
6. DMPC. 购自Santa Cruz (USA)，用乙醇溶解，浓度为40 mmol/L。
7.C6-NBD-Ceramide(6-((N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino)hexanoyl)-sphingosine). 购自Santa Cruz (USA).用DMSO溶解，浓度为1.16 mmol/L。
8. 所用有机溶剂均购于上海国药试剂公司，甲醇为色谱纯，水为Milli-Q泵过滤，去离子化，经0.22 µm膜超滤的超纯水，其他生物耗材购于国产公司。
9. 配制待测化合物溶液：精确称取各待测化合物1~2 mg，首先加入适量的DMSO精确配制成3 mmol/L的储备溶液。取一定体积的待测化合物的DMSO储备溶液，再加入适量体积的DMSO将待测化合物稀释至所需浓度的溶液。
10. SMS1、SMS2纯酶DDM溶液及缓冲液由国家蛋白质科学中心（上海）曹禹课题组提供。
2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物对鞘磷脂合酶2的抑制活性检测:
将0.03 μL SMS2纯酶DDM溶液（总蛋白含量为1.5 μg/μL）、1 μL 待测化合物的DMSO溶液或空白DMSO溶液、79.7 μL DDM缓冲液，加至1.5 mL的eppendorf管中，涡旋振荡30秒，在室温静置5 min,之后加入含有1 µL DMPC的乙醇溶液(40 mmol/L)和1 µL C6-NBD-Ceramide的DMSO溶液(1.16 mmol/L)的DDM缓冲液共20 μL，涡旋振荡30秒后，在37 ℃水浴下孵育0.5 h。取出，加入200 μL的无水乙醇，涡旋振荡30秒。取出200 μL混合液于4 ℃下储存，供高效液相色谱分析备用;
参考文献(Xiaodong Deng; Hong Sun; et al. Analytical Letters, 2012, 45 (12): 1581-1589.)，采用与文献相同的高效液相色谱方法进行上述所制备样品的荧光定量分析,分析并记录空白组、阳性对照组(化合物D2)及待测化合物组样品中C6-NBD-SM与C6-NBD-Ceramide在对应HPLC谱图上的峰面积Asm值和Acer值，依据下述公式计算出待测化合物的抑制率，
依据上述方法，测定化合物式Ⅰ-1 ~Ⅰ-33体外对鞘磷脂合酶2的抑制活性，活性结果为：
1）（2-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-1）在10 μM下的抑制率为69%；
2）（2-（（2-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-2）在10 μM下的抑制率为52%；
3）（2-（（3-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-3）在10 μM下的抑制率为74%；
4）（2-（（4-氯苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-4）在10 μM下的抑制率为20%；
5）（2-（（4-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-5）在10 μM下的抑制率为22%；
6）（2-（（2-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-6）在10μM下的抑制率为46%；
7）（2-（（3-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-7）在10 μM下的抑制率为80%；
8）（2-（（4-氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-8）在10 μM下的抑制率为30%；
9）（2-（（2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-9）在10 μM下的抑制率为71%；
10）（2-（（3-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-10）在10 μM下的抑制率为57%；
11）（2-（（2-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-11）在10 μM下的抑制率为32%；
12）（2-（（3-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-12）在10 μM下的抑制率为65%；
13）（2-（（4-硝基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-13）在10 μM下的抑制率为10%；
14）（2-（（2-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-14）在10 μM下的抑制率为54%；
15）（2-（（3-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-15）在10 μM下的抑制率为93%；
16）（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-16）在10 μM下的抑制率为9%；
17）（2-（2-乙基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-17）在10 μM下的抑制率为78%；
18）（2-（（2-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-18）在10 μM下的抑制率为57%；
19）（2-（（3-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-19）在10 μM下的抑制率为28%；
20）（2-（（4-（三氟甲氧基）苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-20）在10 μM下的抑制率为14%；
21）2-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-21）在10 μM下的抑制率为31%；
22）3-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-22）在10 μM下的抑制率为61%；
23）4-（（2-（噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基）苯氧基）甲基）苄腈（式Ⅰ-23）在10 μM下的抑制率为14%；
24）（2-（（3-氟-5-甲氧基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-24）在10 μM下的抑制率为65%；
25）（2-（（3,5-二氟苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-25）在10 μM下的抑制率为62%；
26）（2-（（3-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-26）在10 μM下的抑制率为89%；
27）（2-（（5-氟-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-27）在10 μM下的抑制率为66%；
28）（2-（（3-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-28）在10 μM下的抑制率为24%；
29）（2-（（5-甲氧基-2-甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-29）在10 μM下的抑制率为64%；
30）（2-（吡啶-2-基甲氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-30）在10 μM下的抑制率为8%；
31）（2-（（2,6-二甲基苄基）氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-31）在10 μM下的抑制率为83%；
32）（2-（苄氧基）苯基）苯并[d]噁唑（式Ⅰ-32）在10 μM下的抑制率为25%；
33）（4-（苄氧基）苯基）噁唑并[5,4-b]吡啶（式Ⅰ-33）在10 μM下的抑制率为8%;
2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物Ⅰ-1 ~Ⅰ-33对鞘磷脂合酶2的半数抑制浓度（IC50）测定:
将单一浓度测试中抑制率高于70%的待测化合物3 mmol/L的DMSO储备溶液进行梯度稀释，配制6个浓度梯度的溶液并分别取1 μL添加至实施实例6第一步的测试体系中，按照实施实例6第一步的方法制备样品并经高效液相色谱方法测定化合物在6个浓度下的Asm值，分别计算6个浓度下的抑制率并拟合得到半数抑制浓度IC50，每个化合物平行测定3组;参照实施例8第一步中对鞘磷脂合酶2的抑制活性检测方法，采用SMS1纯酶，对待测化合物进行单一浓度抑制率测试，平行测定三组，实验结果取均值;
化合物式Ⅰ-1 ~Ⅰ-33对鞘磷脂合酶的半数抑制浓度（IC50）及对SMS1和SMS2的亚型选择性如表1所示：
表1. 化合物式Ⅰ-1~Ⅰ-33对鞘磷脂合酶的半数抑制浓度及亚型选择性
式Ⅰ 对SMS2 IC50 (μM) 对SMS1抑制率(100μM)*
D2 20.9 57%*1
Ⅰ-1 16.3 58%*2
Ⅰ-2 ~10 54%*2
Ⅰ-3 2.3**1 -1%*1
Ⅰ-4 >50
Ⅰ-5 >50
Ⅰ-6 >10
Ⅰ-7 2.3 12%*1
Ⅰ-8 >10
Ⅰ-9 1.7 32%*1
Ⅰ-10 17.5**1 55%*2
Ⅰ-11 >10
Ⅰ-12 ~10 1%*2
Ⅰ-13 >100
Ⅰ-14 19.1**2 62%*2
Ⅰ-15 3.0 1%*1
Ⅰ-16 >100
Ⅰ-17 5.0 61%*1
Ⅰ-18 ~10 59%*2
Ⅰ-19 >50
Ⅰ-20 >100
Ⅰ-21 >10
Ⅰ-22 ~10 22%*2
Ⅰ-23 >100
Ⅰ-24 ~10
Ⅰ-25 ~10
Ⅰ-26 2.3 11%*1
Ⅰ-27 ~10
Ⅰ-28 >50
Ⅰ-29 ~10
Ⅰ-30 >100
Ⅰ-31 4.4**1 53%*1
Ⅰ-32 >100
Ⅰ-33 >50
*1 SMS1抑制率数据N=3；*2 N=2；
**1 SMS2抑制活性的IC50数据N = 2；**2 N = 1；
无确切数值的数据为根据单一抑制率的估测值。

Claims (9)

1.式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；
（I）
式中，
X、Y和Z选自碳原子或者氮原子；
R选自H，卤素，硝基，氰基，烷基，烷氧基，三氟甲氧基的其中任意一个或两个；R所在苯基可替换为吡啶基；
取代苄氧基可取邻、对位，优选为邻位。
2.根据权利要求1所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；
式中，X、Y和Z为碳原子。
3.根据权利要求1所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；
式中，X、Y或Z最多只有一者为氮原子。
4.根据权利要求1所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；
式中，X为氮原子。
5.根据权利要求1所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物；
式中，取代苄氧基为邻位。
6.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物与医学上可接受的载体组成。
7.权利要求1～6任一权项所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物在制备鞘磷脂合酶小分子抑制剂中的用途。
8.权利要求1～6任一权项所述的式（I）结构所示的2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物在制备预防和治疗由鞘磷脂水平异常增加引起疾病的药物中的用途。
9.按权利要求8所述的用途，其中所述的由鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病为动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖或Ⅱ型糖尿病及其相关代谢综合症。
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