JP2007314516A - 2以上の置換基を有するベンゼン化合物を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】 優れたLXR調節剤の提供。
【解決手段】 一般式(I)
【化1】
[式中、R1:−COR9(式中、R9:アルキル、置換可アルコキシ、置換可アミノ);R2:H、OH、アルコキシ、置換可アミノ等;R3:H、置換可アルキル、シクロアルキル、置換可アルコキシ、置換可アミノ、ハロゲノ等;R4、R5:H、置換可アルキル、ハロゲノ等;R6、R7:H、アルキル;R8:−X2R10[式中、R10:−COR11(式中、R11:OH、置換可アルコキシ、置換可アミノ等)、−SO2R12(式中、R12:置換可アルキル、置換可アミノ等)、テトラゾール−5−イル等;X2:単結合、置換可アルキレン等];X1:−NH−、−O−、−S−等;Y1:置換可フェニル、置換可5乃至6員芳香族ヘテロシクリル;Y2:置換可アリール、置換ヘテロシクリル等]で表される化合物等。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式(I)
【化1】
[式中、R1:−COR9(式中、R9:アルキル、置換可アルコキシ、置換可アミノ);R2:H、OH、アルコキシ、置換可アミノ等;R3:H、置換可アルキル、シクロアルキル、置換可アルコキシ、置換可アミノ、ハロゲノ等;R4、R5:H、置換可アルキル、ハロゲノ等;R6、R7:H、アルキル;R8:−X2R10[式中、R10:−COR11(式中、R11:OH、置換可アルコキシ、置換可アミノ等)、−SO2R12(式中、R12:置換可アルキル、置換可アミノ等)、テトラゾール−5−イル等;X2:単結合、置換可アルキレン等];X1:−NH−、−O−、−S−等;Y1:置換可フェニル、置換可5乃至6員芳香族ヘテロシクリル;Y2:置換可アリール、置換ヘテロシクリル等]で表される化合物等。
【選択図】 なし
Description
本発明は、Liver X receptors(LXR)の働きを調節して、脂質代謝異常を改善すること、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および抗炎症作用を示す、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルに関する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを含有するLXRモジュレーター、LXRアゴニスト、または、LXRアンタゴニスト、好適には、LXRモジュレーターまたはLXRアゴニスト、より好適には、LXRモジュレーターに関する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬組成物;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物;さらに好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のための医薬組成物;さらにより好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物;最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物に関する。また、本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有するABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬組成物に関する。
さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用に関する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの薬理的な有効量を、温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法に関する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの製造方法に関する。
先進文明国では、高血圧症、高脂血症、高血糖症などにより引き起こされる循環器疾患(例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等)が、大きな問題になっている。これら高血圧症、高脂血症および高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗高脂血症薬および抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、αおよびβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ACE阻害剤、および、A−II拮抗剤等が、抗高脂血症薬として、HMG−CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、および、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、および、グリタゾン類等が用いられている。これらの薬剤は、血圧および血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患および腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)の動脈壁への蓄積によるプラークの形成である(Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年, 第57巻, p.791-804; Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997年, 第272巻, p.20963-20966)。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
近年、核内受容体LXRが、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明らかになってきた(Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R., Mangelsdorf, D. J., Nature, 1996年, 第383巻, p.728-731)。LXRには2種類のアイソフォームLXRαとLXRβがある。LXRαは、哺乳動物の肝臓に高い割合で、腎臓、小腸、脾臓、副腎に少量分布し、LXRβは全身の臓器および組織に分布している。LXRは、血管壁のマクロファージ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、ABCA1(ATP Binding Cassette Transpoter-1)およびApoE(Apolipoprotein E)の発現を誘導し、血管壁からのコレステロールの引き抜きおよび肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる(Lu, T. T., Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J., J. Biol. Chem., 2001年, 第276巻, p.37735-37738)。また、LXRは、小腸においてもABCA1の発現を誘導し、食餌由来のコレステロールの消化管からの吸収を阻害する(Repa, J. J., Turley, S. D., Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mangelsdorf, D. J., Science, 2002年, 第289巻, p.1524-1529)。このようなコレステロール代謝におけるLXRの重要性を考慮すると、LXRを調節する薬剤は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、脂質関連疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防において、有用であると期待される。
アテローム性動脈硬化症は、また、慢性炎症性疾患とも考えられている(Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986年, 第314巻, p.488-500)。近年、LXRは、NO合成酵素(nitric oxide synthase)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX-2)、インターロイキン−6(IL-6)のような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、免疫機能の制御において重要な役割を果たしていることが、報告されている(Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al., Nat. Med., 2003年, 第9巻, p.213-219)。したがって、LXR調節剤は、脂質代謝の改善に加え、抗炎症作用により、動脈硬化の発生および進展を抑制することが期待される。さらに、天然に存在するおよび合成されたLXR活性化剤は、動物モデルにおいて、化学的に発生させた皮膚炎を縮小することが示されている(Fowler, A. J., et. al., J. Invest. Dermatol. 2003年, 第120巻, p.246-255)。このように、LXR調節剤は、多様な炎症性疾患の治療に有用であると期待される。
これまでLXR調節作用を有する(すなわち、ABCA1の発現に作用する)2以上の置換基を有するベンゼン化合物が知られているが、本発明の化合物とは構造が異なる(特許文献1乃至2参照)。
国際公開第2004/026816号パンフレット
国際公開第2002/024632号パンフレット
発明者らは、LXRに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、2以上の置換基を有するベンゼン化合物の合成および薬理活性について鋭意検討を行った結果、特定の2以上の置換基を有するベンゼン化合物が、LXRに対して優れた結合活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、LXRの働きを調節して、脂質代謝異常を改善すること、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および抗炎症作用を示す、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを含有するLXRモジュレーター、LXRアゴニスト、または、LXRアンタゴニスト、好適には、LXRモジュレーターまたはLXRアゴニスト、より好適には、LXRモジュレーターを提供する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬組成物;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物;さらに好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のための医薬組成物;さらにより好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物;最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物を提供する。また、本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有するABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの薬理的な有効量を、温血動物(特に、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法を提供する。
さらに本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの製造方法を提供する。
本発明は、
(1)一般式(I)
(1)一般式(I)
[式中、R1は、式−COR9[式中、R9は、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基、ハロゲノC1−C10アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C10アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C10アルコキシ基を示す)、フェニル−(C1−C10アルコキシ)基、C1−C10アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C10アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は同一または異なる)、または、ハロゲノ基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基、[ジ(C1−C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基(当該アルキル基は同一または異なる)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し;
R4およびR5は、同一または異なり、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、または、ハロゲノ基を示し;
R6およびR7は、同一または異なり、水素原子またはC1−C3アルキル基を示し;
R8は、式−X2R10
[式中、R10は、式−COR11[式中、R11は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12[式中、R12は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、または、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−N(R13)COR14[式中、R13は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示し、R14は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13)SO2R15[式中、R13は、上記と同意義を示し、R15は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2は、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
X1は、式−NH−、−NR16−(式中、R16は、C1−C4アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−、または、−SO2−を有する基を示し;
Y1は、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)を示し;
Y2は、6乃至10員アリール基、置換6乃至10員アリール基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合する)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)を示し;
置換基群αは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群βは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル−(C1−C6アルキル)基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C2−C7アルケニル基、C2−C7アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C6アルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、メルカプト(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルフィニル)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルホニル)−(C1−C6アルキル)基、アミノ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なり、ジ(C1−C6アルキル)アミノ部分の2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C8シクロアルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C3−C8シクロアルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C8シクロアルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
R2は、水素原子、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は同一または異なる)、または、ハロゲノ基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基、[ジ(C1−C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基(当該アルキル基は同一または異なる)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し;
R4およびR5は、同一または異なり、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、または、ハロゲノ基を示し;
R6およびR7は、同一または異なり、水素原子またはC1−C3アルキル基を示し;
R8は、式−X2R10
[式中、R10は、式−COR11[式中、R11は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12[式中、R12は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、または、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−N(R13)COR14[式中、R13は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示し、R14は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13)SO2R15[式中、R13は、上記と同意義を示し、R15は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2は、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
X1は、式−NH−、−NR16−(式中、R16は、C1−C4アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−、または、−SO2−を有する基を示し;
Y1は、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)を示し;
Y2は、6乃至10員アリール基、置換6乃至10員アリール基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合する)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)を示し;
置換基群αは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群βは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル−(C1−C6アルキル)基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C2−C7アルケニル基、C2−C7アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C6アルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、メルカプト(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルフィニル)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルホニル)−(C1−C6アルキル)基、アミノ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なり、ジ(C1−C6アルキル)アミノ部分の2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C8シクロアルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C3−C8シクロアルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C8シクロアルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
また、本発明は、2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを含有するLXRモジュレーター、LXRアゴニスト、または、LXRアンタゴニスト、好適には、LXRモジュレーターまたはLXRアゴニスト、より好適には、LXRモジュレーターを提供する。
また、本発明は、有効量の薬理活性を示す上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明は、温血動物における疾患の治療または予防のための上記医薬組成物を提供し、当該温血動物は、温血動物におけるLXR機能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、LXR機能の調節により治療または予防し得る疾患であり得、好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病からなる群より選択される疾患;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、および、糖尿病からなる群より選択される疾患;さらに好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、および、冠状動脈疾患からなる群より選択される疾患;さらにより好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、および、動脈硬化性心疾患からなる群より選択される疾患;最も好適には、動脈硬化症、であり得る。本発明は、上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有するABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬組成物をも提供する。
また、本発明は、医薬として使用するための上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
また、本発明は、温血動物における疾患の治療または予防のための医薬の製造における1以上の上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用を提供し、当該温血動物は、温血動物におけるLXR機能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、上記に示されたものと同様であり得る。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を、温血動物に投与することによる温血動物用の疾患の治療または予防のための方法を提供し、当該温血動物は、温血動物におけるLXR機能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、上記に示されたものと同様であり得る。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル;HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、血漿HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、アシル−コエンザイムA、cholesteryl ester transfer protein阻害剤(以下、CETP阻害剤という)、ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイアシンアミド、LDL受容体誘導物質、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、アンジオテンシンII阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、フィブリノーゲン阻害剤、アスピリン、および、利尿剤からなる群より選択される1以上の医薬;ならびに、担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明の上記(1)の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルにおいて、好適な化合物は、
(2)R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基である(1)に記載された化合物、
(3)R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基である(1)に記載された化合物、
(4)R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基である(1)に記載された化合物、
(5)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基である(1)に記載された化合物、
(6)R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(7)R2が、水素原子またはヒドロキシル基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(8)R2が、ヒドロキシル基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(9)R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(10)R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(11)R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(12)R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(13)R3が、トリフルオロメチル基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(14)R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(15)R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(16)R4およびR5が、水素原子である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(17)R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である(1)乃至(16)のいずれかに記載された化合物、
(18)R6およびR7が、水素原子である(1)乃至(16)のいずれかに記載された化合物、
(19)R8が、式−X2aR10a
[式中、R10aは、式−COR11a[式中、R11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
(2)R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基である(1)に記載された化合物、
(3)R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基である(1)に記載された化合物、
(4)R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基である(1)に記載された化合物、
(5)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基である(1)に記載された化合物、
(6)R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(7)R2が、水素原子またはヒドロキシル基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(8)R2が、ヒドロキシル基である(1)乃至(5)のいずれかに記載された化合物、
(9)R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(10)R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(11)R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(12)R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(13)R3が、トリフルオロメチル基である(1)乃至(8)のいずれかに記載された化合物、
(14)R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(15)R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(16)R4およびR5が、水素原子である(1)乃至(13)のいずれかに記載された化合物、
(17)R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である(1)乃至(16)のいずれかに記載された化合物、
(18)R6およびR7が、水素原子である(1)乃至(16)のいずれかに記載された化合物、
(19)R8が、式−X2aR10a
[式中、R10aは、式−COR11a[式中、R11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12a[式中、R12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ1は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、ジシクロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(20)R8が、式−X2bR10b
[式中、R10bは、式−COR11b[式中、R11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ2は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ1は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、ジシクロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(20)R8が、式−X2bR10b
[式中、R10bは、式−COR11b[式中、R11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ2は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(21)R8が、式−X2cR10c
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ3は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシ基、および、エトキシ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(22)R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ4は、メチル基、エチル基、および、ヒドロキシメチル基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(23)R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(24)R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(25)X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基である(1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、
(26)X1が、式−O−を有する基である(1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、
(27)Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり、
置換基群α1は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ3は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシ基、および、エトキシ基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(22)R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ4は、メチル基、エチル基、および、ヒドロキシメチル基からなる群である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(23)R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(24)R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基である(1)乃至(18)のいずれかに記載された化合物、
(25)X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基である(1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、
(26)X1が、式−O−を有する基である(1)乃至(24)のいずれかに記載された化合物、
(27)Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり、
置換基群α1は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
(28)Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)であり、
置換基群α2は、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
(29)Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
置換基群α2は、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
(29)Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
(30)Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)である(1)乃至(26)のいずれかに記載された化合物、
(31)Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)であり;
(31)Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群β1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、カルボキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C2−C5アルケニル基、C2−C5アルキニル基、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ホルミルアミノ基、(C1−C4アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C6シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C4アルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N−[(C3−C6シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C4アルキルスルホニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C4アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(32)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)であり;
置換基群β2は、C1−C4アルキル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、C3−C4シクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(33)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β2は、C1−C4アルキル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、C3−C4シクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(33)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β3は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(34)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β4は、メチル基、エチル基、および、フルオロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(35)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)であり;
置換基群β5は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(36)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)であり;
置換基群β6は、C1−C4アルキル基、メトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、または、
(37)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)であり;
置換基群β7は、メチル基、エチル基、メトキシ基、または、フルオロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物である。
(34)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β4は、メチル基、エチル基、および、フルオロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(35)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)であり;
置換基群β5は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、
(36)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)であり;
置換基群β6は、C1−C4アルキル基、メトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物、または、
(37)Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)であり;
置換基群β7は、メチル基、エチル基、メトキシ基、または、フルオロ基からなる群である(1)乃至(30)のいずれかに記載された化合物である。
本発明の上記(1)の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルにおいて、(2)乃至(5)から選択されたR1、(6)乃至(8)から選択されたR2、(9)乃至(13)から選択されたR3、(14)乃至(16)から選択されたR4およびR5、(17)乃至(18)から選択されたR6およびR7、(19)乃至(24)から選択されたR8、(25)乃至(26)から選択されたX1、(27)乃至(30)から選択されたY1、および、(31)乃至(37)から選択されたY2を任意に組み合わせて得られる化合物は、好適である。また、以下の組合わせにより得られる化合物は、より好適である;
(i)(22)乃至(23)から選択されたR8、および、(33)乃至(35)から選択されたY2;
(ii)(23)に示されるR8、および、(36)乃至(37)から選択されたY2;ならびに、
(iii)(24)に示されるR8、および、(36)乃至(37)から選択されたY2。
(i)(22)乃至(23)から選択されたR8、および、(33)乃至(35)から選択されたY2;
(ii)(23)に示されるR8、および、(36)乃至(37)から選択されたY2;ならびに、
(iii)(24)に示されるR8、および、(36)乃至(37)から選択されたY2。
そのような好適な化合物は、例えば、
(38)R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり;
R8が、式−X2aR10a
(38)R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり;
R8が、式−X2aR10a
[式中、R10aは、式−COR11a[式中、R11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12a[式中、R12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり;
式−SO2R12a[式中、R12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり;
Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)である(1)に記載された化合物、
(39)R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2bR10b
(39)R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2bR10b
[式中、R10bは、式−COR11b[式中、R11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である
(1)に記載された化合物、
(40)R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2cR10c
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である(1)に記載された化合物、
(40)R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2cR10c
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である(1)に記載された化合物、
(41)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)である(1)に記載された化合物、
(42)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)である(1)に記載された化合物、
(42)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)である(1)に記載された化合物、
(43)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)である(1)に記載された化合物、
(44)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
(43)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)である(1)に記載された化合物、
(44)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である(1)に記載された化合物、
(45)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である(1)に記載された化合物、
(46)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である(1)に記載された化合物、
(45)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である(1)に記載された化合物、
(46)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である(1)に記載された化合物、
(47)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である(1)に記載された化合物、または、
(48)(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、および、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸からなる群より選択される(1)に記載された化合物である。
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である(1)に記載された化合物、
(47)R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である(1)に記載された化合物、または、
(48)(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、および、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸からなる群より選択される(1)に記載された化合物である。
また、本発明は、
(49)R8における式−X2R10を有する基のR10に示された式−COR11を有する基におけるR11が、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基であり、
R8における式−X2R10を有する基のX2が、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)である(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、
(49)R8における式−X2R10を有する基のR10に示された式−COR11を有する基におけるR11が、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基であり、
R8における式−X2R10を有する基のX2が、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)である(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、
(50)R8が、式−X2gR10g
[式中、R10gは、式−COR11g[式中、R11gは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2gは、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、C1−C4アルキル基およびハロゲノ基からなる群より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群δは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、および、ハロゲノ基からなる群である(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルをも提供する。
[式中、R10gは、式−COR11g[式中、R11gは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2gは、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、C1−C4アルキル基およびハロゲノ基からなる群より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群δは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、および、ハロゲノ基からなる群である(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルをも提供する。
さらに、本発明は、
(51)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジオテンシンII阻害剤、および、利尿剤からなる群より選択される1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(52)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(53)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、
(54)HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンである(53)に記載された医薬組成物、および、
(55)HMG-CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンである(53)に記載された医薬組成物をも提供する。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、各置換基は以下のように定義される。
(51)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジオテンシンII阻害剤、および、利尿剤からなる群より選択される1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(52)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(53)(1)乃至(50)のいずれかに記載された一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物、
(54)HMG-CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンである(53)に記載された医薬組成物、および、
(55)HMG-CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンである(53)に記載された医薬組成物をも提供する。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、各置換基は以下のように定義される。
一般式(I)のR9における「C1−C10アルキル基」は、1乃至10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、1,1−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2−エチル−1−ブチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3−ヘプチル基、4−ヘプチル基、3−メチル−3−ヘキシル基、3−エチル−3−ペンチル基、3−オクチル基、4−オクチル基、3−エチル−3−ヘキシル基、4−ノニル基、5−ノニル基、4−エチル−4−ヘプチル基、4−デシル基、5−デシル基、または、4−(1−プロピル)−4−ヘプチル基であり得、好適には、C1−C6アルキル基であり、より好適には、C2−C6アルキル基であり、さらに好適には、C3−C5アルキル基である。
一般式(I)のR9における「C1−C10アルコキシ基」は、上記C1−C10アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基、2−メチル−1−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ブトキシ基、3−メチル−2−ブトキシ基、2−メチル−2−ブトキシ基、1−ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基、3−ヘキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−3−ペンチルオキシ基、2−エチル−1−ブトキシ基、2,3−ジメチル−1−ブトキシ基、1−ヘプチルオキシ基、3−ヘプチルオキシ基、4−ヘプチルオキシ基、3−メチル−3−ヘキシルオキシ基、3−エチル−3−ペンチルオキシ基、3−オクチルオキシ基、4−オクチルオキシ基、3−エチル−3−ヘキシルオキシ基、4−ノニルオキシ基、5−ノニルオキシ基、4−エチル−4−ヘプチルオキシ基、4−デシルオキシ基、5−デシルオキシ基、または、4−(1−プロピル)−4−ヘプチルオキシ基であり得、好適には、C1−C8アルコキシ基であり、より好適には、C1−C6アルコキシ基であり、さらに好適には、C2−C6アルコキシ基であり、さらにより好適には、C3−C6アルコキシ基であり、特に好適には、C3−C5アルコキシ基(特に、2−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基または2−メチル−2−ブトキシ基)であり、最も好適には、2−メチル−2−プロポキシ基である。
一般式(I)のR4、R5、R16、および、置換基群α等における「C1−C4アルキル基」は、1乃至4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、または、2−メチル−2−プロピル基であり得、好適には、C1−C3アルキル基であり、より好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
一般式(I)のR2、R4、R5、および、置換基群αにおける「C1−C4アルコキシ基」は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基、または、2−メチル−2−プロポキシ基であり得、好適には、C1−C3アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
一般式(I)のR9における「ハロゲノC1−C10アルコキシ基」は、1乃至7個の下記ハロゲノ基で置換された上記C1−C10アルコキシ基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ヨードエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3,3,3−トリフルオロ−1−プロポキシ基、1,1,1−トリフルオロ−2−プロポキシ基、1,1,1−トリクロロ−2−プロポキシ基、4,4,4−トリフルオロ−1−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−ブトキシ基、2−トリフルオロメチル−1−プロポキシ基、2−トリフルオロメチル−2−プロポキシ基、5,5,5−トリフルオロ−1−ペンチルオキシ基、5,5,5−トリフルオロ−2−ペンチルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−3−ペンチルオキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−2−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−2−ブトキシ基、6,6,6−トリフルオロ−1−ヘキシルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2−ヘキシルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−3−ヘキシルオキシ基、5,5,5−トリフルオロ−2−メチル−1−ペンチルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−3−ペンチルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2−エチル−1−ブトキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2,3−ジメチル−1−ブトキシ基、7,7,7−トリフルオロ−1−ヘプチルオキシ基、7,7,7−トリフルオロ−3−ヘプチルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−4−ヘプチルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−3−メチル−3−ヘキシルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−3−エチル−3−ペンチルオキシ基、8,8,8−トリフルオロ−3−オクチルオキシ基、8,8,8−トリフルオロ−4−オクチルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−3−エチル−3−ヘキシルオキシ基、9,9,9−トリフルオロ−4−ノニルオキシ基、9,9,9−トリフルオロ−5−ノニルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−4−エチル−4−ヘプチルオキシ基、9,9,9−トリフルオロ−4−デシルオキシ基、9,9,9−トリフルオロ−5−デシルオキシ基、または、1,1,1−トリフルオロ−4−(1−プロピル)−4−ヘプチルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)であり、より好適には、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)であり、さらに好適には、ハロゲノC3−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC3−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC3−C4アルコキシ基を示す)であり、最も好適には、1,1,1−トリフルオロ−2−プロポキシ基または2−トリフルオロメチル−2−プロポキシ基である。
一般式(I)のR9における「フェニル−(C1−C10アルコキシ)基」は、1個のフェニル基で置換された上記C1−C10アルコキシ基であり、例えば、フェニルメトキシ基、フェニルエトキシ基、3−フェニル−1−プロポキシ基、1−フェニル−2−プロポキシ基、4−フェニル−1−ブトキシ基、1−フェニル−2−ブトキシ基、3−フェニル−2−メチル−1−プロポキシ基、1−フェニル−2−メチル−2−プロポキシ基、5−フェニル−1−ペンチルオキシ基、5−フェニル−2−ペンチルオキシ基、1−フェニル−3−ペンチルオキシ基、4−フェニル−2−メチル−2−ブトキシ基、4−フェニル−3−メチル−2−ブトキシ基、4−フェニル−2−メチル−2−ブトキシ基、6−フェニル−1−ヘキシルオキシ基、6−フェニル−2−ヘキシルオキシ基、6−フェニル−3−ヘキシルオキシ基、5−フェニル−2−メチル−1−ペンチルオキシ基、1−フェニル−3−メチル−3−ペンチルオキシ基、4−フェニル−2−エチル−1−ブトキシ基、4−フェニル−2,3−ジメチル−1−ブトキシ基、7−フェニル−1−ヘプチルオキシ基、7−フェニル−3−ヘプチルオキシ基、1−フェニル−4−ヘプチルオキシ基、6−フェニル−3−メチル−3−ヘキシルオキシ基、1−フェニル−3−エチル−3−ペンチルオキシ基、8−フェニル−3−オクチルオキシ基、8−フェニル−4−オクチルオキシ基、6−フェニル−3−エチル−3−ヘキシルオキシ基、9−フェニル−4−ノニルオキシ基、1−フェニル−5−ノニルオキシ基、1−フェニル−4−エチル−4−ヘプチルオキシ基、9−フェニル−4−デシルオキシ基、1−フェニル−5−デシルオキシ基、または、1−フェニル−4−(1−プロピル)−4−ヘプチルオキシ基であり得、好適には、フェニル−(C1−C6アルコキシ)基であり、より好適には、フェニル−(C1−C4アルコキシ)基であり、さらに好適には、フェニル−(C1−C3アルコキシ)基であり、最も好適には、フェニルメトキシ基または1−フェニルエトキシ基である。
一般式(I)のR9における「C1−C10アルキルアミノ基」は、1個の上記C1−C10アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、1−プロピルアミノ基、2−プロピルアミノ基、1−ブチルアミノ基、2−ブチルアミノ基、2−メチル−1−プロピルアミノ基、2−メチル−2−プロピルアミノ基、1−ペンチルアミノ基、2−ペンチルアミノ基、3−ペンチルアミノ基、2−メチル−2−ブチルアミノ基、3−メチル−2−ブチルアミノ基、2−メチル−2−ブチルアミノ基、1−ヘキシルアミノ基、2−ヘキシルアミノ基、3−ヘキシルアミノ基、2−メチル−1−ペンチルアミノ基、3−メチル−3−ペンチルアミノ基、2−エチル−1−ブチルアミノ基、2,3−ジメチル−1−ブチルアミノ基、1−ヘプチルアミノ基、3−ヘプチルアミノ基、4−ヘプチルアミノ基、3−メチル−3−ヘキシルアミノ基、3−エチル−3−ペンチルアミノ基、3−オクチルアミノ基、4−オクチルアミノ基、3−エチル−3−ヘキシルアミノ基、4−ノニルアミノ基、5−ノニルアミノ基、4−エチル−4−ヘプチルアミノ基、4−デシルアミノ基、5−デシルアミノ基、または、4−(1−プロピル)−4−ヘプチルアミノ基であり得、好適には、C1−C6アルキルアミノ基であり、より好適には、C2−C6アルキルアミノ基であり、さらに好適には、C3−C6アルキルアミノ基であり、さらにより好適には、C3−C5アルキルアミノ基(特に、2−プロピルアミノ基、2−メチル−2−プロピルアミノ基または2−メチル−2−ブチルアミノ基)であり、最も好適には、2−メチル−2−プロピルアミノ基である。
一般式(I)のR9における「ジ(C1−C10アルキル)アミノ基」は、同一または異なる2個の上記C1−C10アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−メチルアミノ基等]、メチルブチルアミノ基[例えば、N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基等]、N−メチル−N−(2−メチル−2−ブチル)アミノ基、N−メチル−N−(3−メチル−3−ペンチル)アミノ基、N−メチル−N−(3−エチル−3−ペンチル)アミノ基、N−メチル−N−(3−エチル−3−ヘキシル)アミノ基、N−メチル−N−(4−エチル−4−ヘプチル)アミノ基、N−メチル−N−[4−(1−プロピル)−4−ヘプチル]アミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−エチルアミノ基等]、N−エチル−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、N−エチル−N−(2−メチル−2−ブチル)アミノ基、N−エチル−N−(3−メチル−3−ペンチル)アミノ基、N−エチル−N−(3−エチル−3−ペンチル)アミノ基、ジプロピルアミノ基[例えば、ジ(1−プロピル)アミノ基、ジ(2−プロピル)アミノ基等]、N−(1−プロピル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、ジブチルアミノ基[例えば、ジ(1−ブチル)アミノ基、ジ(2−ブチル)アミノ基等]、ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノ基、ジ(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、N−(1−ブチル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、ジペンチルアミノ基[例えば、ジ(1−ペンチル)アミノ基、ジ(2−ペンチル)アミノ基、ジ(3−ペンチル)アミノ基等]、ジ(2−メチル−1−ブチル)アミノ基、ジ(2−エチル−1−プロピル)アミノ基、N−(1−ペンチル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基[例えば、ジ(1−ヘキシル)アミノ基、ジ(2−ヘキシル)アミノ基、ジ(3−ヘキシル)アミノ基等]、ジ(2−メチル−1−ペンチル)アミノ基、ジ(3−メチル−1−ペンチル)アミノ基、ジ(4−メチル−1−ペンチル)アミノ基、ジ(2−メチル−2−ペンチル)アミノ基、ジ(3−メチル−2−ペンチル)アミノ基、ジ(4−メチル−2−ペンチル)アミノ基、ジ(2,2−ジメチル−1−ブチル)アミノ基、ジ(3,3−ジメチル−1−ブチル)アミノ基、ジ(2,3−ジメチル−1−ブチル)アミノ基、ジ(2−エチル−1−ブチル)アミノ基、N−(1−ヘキシル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、ジへプチルアミノ基[例えば、ジ(1−ヘプチル)アミノ基、ジ(2−ヘプチル)アミノ基等]、ジ(3−エチル−3−ペンチル)アミノ基、ジオクチルアミノ基[例えば、ジ(1−オクチル)アミノ基、ジ(2−オクチル)アミノ基、ジ(4−オクチル)アミノ基等]、ジ(3−エチル−3−ヘキシル)アミノ基、ジノニルアミノ基[例えば、ジ(5−ノニル)アミノ基等]、ジ(4−エチル−4−ヘプチル)アミノ基、ジデシルアミノ基[例えば、ジ(5−デシル)アミノ基等]、または、ジ[4−(1−プロピル)−4−ヘプチル]アミノ基であり得、好適には、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C2−C6アルキル)アミノ基またはN−(C1−C4アルキル)−N−(C2−C6アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、ジ(C3−C6アルキル)アミノ基またはN−(C1−C4アルキル)−N−(C3−C6アルキル)アミノ基であり、さらにより好適には、ジ(C3−C5アルキル)アミノ基またはN−(C1−C4アルキル)−N−(C3−C5アルキル)アミノ基であり、最も好適には、N−メチル−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、N−エチル−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、N−(1−プロピル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、N−(1−ブチル)−N−(2−メチル−2−プロピル)アミノ基またはジ(2−メチル−2−プロピル)アミノ基である。また、「ジ(C1−C10アルキル)アミノ基」は、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよく、この5乃至7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、または、パーヒドロアゼピニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至2個の原子を含有する5乃至6員飽和へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基である。
一般式(I)のR2、R4、R5、および、置換基群αにおける「ハロゲノC1−C4アルキル基」は、1乃至5個の下記ハロゲノ基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2−フルオロエチル基、2−ブロモエチル基、2−クロロエチル基、2−ヨードエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4−フルオロブチル基、または、4,4,4−トリフルオロブチル基であり得、好適には、ハロゲノC1−C2アルキル基(当該ハロゲノC1−C2アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C2アルキル基を示す)であり、より好適には、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
一般式(I)のR2における「C1−C4アルキルアミノ基」は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基(例えば、1−プロピルアミノ基、2−プロピルアミノ基)、1−ブチルアミノ基、2−ブチルアミノ基、2−メチル−1−プロピルアミノ基、または、2−メチル−2−プロピルアミノ基であり得、好適には、C1−C3アルキルアミノ基であり、より好適には、メチルアミノ基またはエチルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。
一般式(I)のR2における「ジ(C1−C4アルキル)アミノ基」は、同一または異なる2個の上記C1−C4アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−メチルアミノ基等]、メチルブチルアミノ基[例えば、N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ基等]、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−エチルアミノ基等]、ジプロピルアミノ基[例えば、ジ(1−プロピル)アミノ基、ジ(2−プロピル)アミノ基等]、ジ(1−ブチル)アミノ基、ジ(2−ブチル)アミノ基、ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノ基、または、ジ(2−メチル−2−プロピル)アミノ基であり得、好適には、ジ(C1−C3アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)であり、より好適には、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、または、ジプロピルアミノ基であり、さらに好適には、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。
一般式(I)のR2、R3、R4、R5、置換基群α、置換基群β、および、置換基群γにおける「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基またはブロモ基であり、より好適には、フルオロ基またはクロロ基であり、最も好適には、フルオロ基である。
一般式(I)のR3、R11、R12、R13、R14、R15、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルキル基」は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、2−エチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、または、2,3−ジメチル−1−ブチル基であり得、好適には、C1−C4アルキル基であり、より好適には、C1−C3アルキル基(特に、メチル基、エチル基またはプロピル基)であり、さらに好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
一般式(I)のR3および置換基群βにおける「ハロゲノC1−C6アルキル基」は、1乃至7個の上記ハロゲノ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2−フルオロエチル基、2−ブロモエチル基、2−クロロエチル基、2−ヨードエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4−フルオロブチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、5,5,5−トリフルオロペンチル基、6−フルオロヘキシル基、または、6,6,6−トリフルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)であり、より好適には、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のフルオロ、クロロもしくはブロモ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)であり、さらにより好適には、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基または2,2,2−トリフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基」は、1個の上記C1−C4アルコキシ基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、(1−プロポキシ)メチル基、(2−プロポキシ)メチル基、(1−ブトキシ)メチル基、(2−ブトキシ)メチル基、(2−メチル−2−プロポキシ)メチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、(1−プロポキシ)エチル基、(2−プロポキシ)エチル基、(1−ブトキシ)エチル基、(2−ブトキシ)エチル基、(2−メチル−2−プロポキシ)エチル基、メトキシ(1−プロピル)基、エトキシ(1−プロピル)基、(1−プロポキシ)−(1−プロピル)基、(1−ブトキシ)−(1−プロピル)基、メトキシ(1−ブチル)基、エトキシ(1−ブチル)基、(1−プロポキシ)−(1−ブチル)基、または、(1−ブトキシ)−(1−ブチル)基であり得、好適には、(C1−C2アルコキシ)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、メトキシメチル基またはエトキシメチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基」のC1−C4アルキルチオ部分は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、1−ブチルチオ基、2−ブチルチオ基、または、2−メチル−2−プロピルチオ基であり得、好適には、C1−C3アルキルチオ基であり、より好適には、メチルチオ基またはエチルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基」は、1個の上記C1−C4アルキルチオ基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、(1−プロピルチオ)メチル基、(2−プロピルチオ)メチル基、(1−ブチルチオ)メチル基、(2−ブチルチオ)メチル基、(2−メチル−2−プロピルチオ)メチル基、メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、(1−プロピルチオ)エチル基、(2−プロピルチオ)エチル基、(1−ブチルチオ)エチル基、(2−ブチルチオ)エチル基、(2−メチル−2−プロピルチオ)エチル基、メチルチオ(1−プロピル)基、エチルチオ(1−プロピル)基、(1−プロピルチオ)−(1−プロピル)基、(1−ブチルチオ)−(1−プロピル)基、メチルチオ(1−ブチル)基、エチルチオ(1−ブチル)基、(1−プロピルチオ)−(1−ブチル)基、または、(1−ブチルチオ)−(1−ブチル)基であり得、好適には、(C1−C2アルキルチオ)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、メチルチオメチル基またはエチルチオメチル基であり、最も好適には、メチルチオメチル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基」のC1−C4アルキルスルフィニル部分は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたスルフィニル基(−SO−)であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、2−プロピルスルフィニル基、1−ブチルスルフィニル基、2−ブチルスルフィニル基、または、2−メチル−2−プロピルスルフィニル基であり得、好適には、C1−C3アルキルスルフィニル基であり、より好適には、メチルスルフィニル基またはエチルスルフィニル基であり、最も好適には、メチルスルフィニル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基」は、1個の上記C1−C4アルキルスルフィニル基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、メチルスルフィニルメチル基、エチルスルフィニルメチル基、(1−プロピルスルフィニル)メチル基、(2−プロピルスルフィニル)メチル基、(1−ブチルスルフィニル)メチル基、(2−ブチルスルフィニル)メチル基、(2−メチル−2−プロピルスルフィニル)メチル基、メチルスルフィニルエチル基、エチルスルフィニルエチル基、(1−プロピルスルフィニル)エチル基、(2−プロピルスルフィニル)エチル基、(1−ブチルスルフィニル)エチル基、(2−ブチルスルフィニル)エチル基、(2−メチル−2−プロピルスルフィニル)エチル基、メチルスルフィニル(1−プロピル)基、エチルスルフィニル(1−プロピル)基、(1−プロピルスルフィニル)−(1−プロピル)基、(1−ブチルスルフィニル)−(1−プロピル)基、メチルスルフィニル(1−ブチル)基、エチルスルフィニル(1−ブチル)基、(1−プロピルスルフィニル)−(1−ブチル)基、または、(1−ブチルスルフィニル)−(1−ブチル)基であり得、好適には、(C1−C2アルキルスルフィニル)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、メチルスルフィニルメチル基またはエチルスルフィニルメチル基であり、最も好適には、メチルスルフィニルメチル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基」のC1−C4アルキルスルホニル部分は、1個の上記C1−C4アルキル基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、1−プロパンスルホニル基、2−プロパンスルホニル基、1−ブタンスルホニル基、2−ブタンスルホニル基、または、2−メチル−2−プロパンスルホニル基であり得、好適には、C1−C3アルキルスルホニル基であり、より好適には、メタンスルホニル基またはエタンスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基」は、1個の上記C1−C4アルキルスルホニル基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、メタンスルホニルメチル基、エタンスルホニルメチル基、(1−プロパンスルホニル)メチル基、(2−プロパンスルホニル)メチル基、(1−ブタンスルホニル)メチル基、(2−ブタンスルホニル)メチル基、(2−メチル−2−プロパンスルホニル)メチル基、メタンスルホニルエチル基、エタンスルホニルエチル基、(1−プロパンスルホニル)エチル基、(2−プロパンスルホニル)エチル基、(1−ブタンスルホニル)エチル基、(2−ブタンスルホニル)エチル基、(2−メチル−2−プロパンスルホニル)エチル基、メタンスルホニル(1−プロピル)基、エタンスルホニル(1−プロピル)基、(1−プロパンスルホニル)−(1−プロピル)基、(1−ブタンスルホニル)−(1−プロピル)基、メタンスルホニル(1−ブチル)基、エタンスルホニル(1−ブチル)基、(1−プロパンスルホニル)−(1−ブチル)基、または、(1−ブタンスルホニル)−(1−ブチル)基であり得、好適には、(C1−C2アルキルスルホニル)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、メタンスルホニルメチル基またはエタンスルホニルメチル基であり、最も好適には、メタンスルホニルメチル基である。
一般式(I)のR3における「(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基」は、1個の上記C1−C4アルキルアミノ基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、(1−プロピルアミノ)メチル基、(2−プロピルアミノ)メチル基、(1−ブチルアミノ)メチル基、(2−ブチルアミノ)メチル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、(1−プロピルアミノ)エチル基、(2−プロピルアミノ)エチル基、(1−ブチルアミノ)エチル基、(2−ブチルアミノ)エチル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)エチル基、メチルアミノ(1−プロピル)基、エチルアミノ(1−プロピル)基、(1−プロピルアミノ)−(1−プロピル)基、(1−ブチルアミノ)−(1−プロピル)基、メチルアミノ(1−ブチル)基、エチルアミノ(1−ブチル)基、(1−プロピルアミノ)−(1−ブチル)基、または、(1−ブチルアミノ)−(1−ブチル)基であり得、好適には、(C1−C2アルキルアミノ)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、メチルアミノメチル基またはエチルアミノメチル基であり、最も好適には、メチルアミノメチル基である。
一般式(I)のR3における「ジ(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基」は、同一または異なる2個の上記C1−C4アルキルアミノ基で置換された上記C1−C4アルキル基であり、例えば、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基[例えば、[N−(1−プロピル)−N−メチルアミノ]メチル基等]、メチルブチルアミノメチル基[例えば、[N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ]メチル基等]、ジエチルアミノメチル基、エチルプロピルアミノメチル基[例えば、[N−(1−プロピル)−N−エチルアミノ]メチル基等]、ジプロピルアミノメチル基[例えば、ジ(1−プロピル)アミノメチル基、ジ(2−プロピル)アミノメチル基等]、ジブチルアミノメチル基[例えば、ジ(1−ブチル)アミノメチル基、ジ(2−ブチル)アミノメチル基]、ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノメチル基、ジ(2−メチル−2−プロピル)アミノメチル基、ジメチルアミノエチル基[例えば、2−ジメチルアミノエチル基等]、メチルエチルアミノエチル基[例えば、2−(N−メチル−N−エチルアミノ)エチル基等]、メチルプロピルアミノエチル基[例えば、2−[N−メチル−N−(1−プロピル)アミノ]エチル基等]、メチルブチルアミノエチル基[例えば、2−[N−メチル−N−(1−ブチル)アミノ]エチル基等]、ジエチルアミノエチル基(例えば、2−ジエチルアミノエチル基等)、エチルプロピルアミノエチル基[例えば、2−[N−(1−プロピル)−N−エチルアミノ]エチル基等]、ジプロピルアミノエチル基[例えば、2−[ジ(1−プロピル)アミノ]エチル基等]、ジブチルアミノエチル基[例えば、2−ジ(1−ブチル)アミノエチル基等]、ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノエチル基[例えば、2−ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノエチル基等]、ジ(2−メチル−2−プロピル)アミノエチル基[例えば、2−ジ(2−メチル−2−プロピル)アミノエチル基等]、ジメチルアミノプロピル基[例えば、3−ジメチルアミノ−1−プロピル基等]、メチルエチルアミノプロピル基[例えば、3−(N−メチル−N−エチルアミノ)−1−プロピル基等]、ジエチルアミノプロピル基[例えば、3−ジエチルアミノ−1−プロピル基等]、ジプロピルアミノプロピル基[例えば、3−ジ(1−プロピル)アミノ−1−プロピル基等]、ジブチルアミノプロピル基[例えば、3−ジ(1−ブチル)アミノ−1−プロピル基等]、ジメチルアミノブチル基[例えば、4−ジメチルアミノ−1−ブチル基等]、メチルエチルアミノブチル基[例えば、4−(N−メチル−N−エチルアミノ)−1−ブチル基等]、ジエチルアミノブチル基[例えば、4−ジエチルアミノ−1−ブチル基等]、ジプロピルアミノブチル基[例えば、4−ジ(1−プロピル)アミノ−1−ブチル基等]、または、ジブチルアミノブチル基[例えば、4−ジ(1−ブチル)アミノ−1−ブチル基等]であり得、好適には、ジ(C1−C2アルキルアミノ)−(C1−C2アルキル)基であり、より好適には、ジメチルアミノメチル基またはジエチルアミノメチル基であり、最も好適には、ジメチルアミノメチル基である。
一般式(I)のR3、R4およびR5における「C3−C6シクロアルキル基」は、3乃至6個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、または、シクロヘキシル基であり得、好適には、C3−C5シクロアルキル基であり、より好適には、C3−C4シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
一般式(I)のR3における「C2−C6アルケニル基」は、1乃至2個の炭素−炭素二重結合および2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、2−プロペニル基、2−ブテニル基、1,3−ブタジエン−1−イル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−ペンテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、または、2−ヘキセニル基であり得、好適には、C2−C4アルケニル基であり、より好適には、C2−C3アルケニル基であり、最も好適には、ビニル基である。
一般式(I)のR3における「C2−C6アルキニル基」は、1乃至2個の炭素−炭素三重結合および2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、1−ブチニル基、1,3−ブタジイン−1−イル基、1−ペンチニル基、または、1−ヘキシニル基であり得、好適には、C2−C4アルキニル基であり、より好適には、C2−C3アルキニル基であり、最も好適には、エチニル基である。
一般式(I)のR3、R11、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルコキシ基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基、2−メチル−1−プロポキシ基、2−メチル−2−プロポキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ブトキシ基、3−メチル−2−ブトキシ基、1−ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基、3−ヘキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−1−ペンチルオキシ基、2−エチル−1−ブトキシ基、2,2−ジメチル−1−ブトキシ基、または、2,3−ジメチル−1−ブトキシ基であり得、好適には、C1−C4アルコキシ基であり、より好適には、C1−C3アルコキシ基(特に、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基)であり、さらに好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
一般式(I)のR3および置換基群βにおける「ハロゲノC1−C6アルコキシ基」は、1乃至7個の上記ハロゲノ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ヨードエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3,3,3−トリフルオロ−1−プロポキシ基、1,1,1−トリフルオロ−2−プロポキシ基、1,1,1−トリクロロ−2−プロポキシ基、4,4,4−トリフルオロ−1−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−ブトキシ基、2−トリフルオロメチル−1−プロポキシ基、2−トリフルオロメチル−2−プロポキシ基、5,5,5−トリフルオロ−1−ペンチルオキシ基、5,5,5−トリフルオロ−2−ペンチルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−3−ペンチルオキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−2−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−2−ブトキシ基、6,6,6−トリフルオロ−1−ヘキシルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2−ヘキシルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−3−ヘキシルオキシ基、5,5,5−トリフルオロ−2−メチル−1−ペンチルオキシ基、1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−3−ペンチルオキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2−エチル−1−ブトキシ基、6,6,6−トリフルオロ−2,3−ジメチル−1−ブトキシ基であり得、好適には、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)であり、より好適には、ハロゲノC1−C2アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C2アルコキシ基は、1乃至5個のフルオロ、クロロもしくはブロモ基で置換されたC1−C2アルコキシ基を示す)であり、さらにより好適には、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基またはペンタフルオロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。
一般式(I)のR3、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルキルチオ基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、1−ブチルチオ基、2−ブチルチオ基、2−メチル−1−プロピルチオ基、2−メチル−2−プロピルチオ基、1−ペンチルチオ基、2−ペンチルチオ基、3−ペンチルチオ基、2−メチル−2−ブチルチオ基、3−メチル−2−ブチルチオ基、1−ヘキシルチオ基、2−ヘキシルチオ基、3−ヘキシルチオ基、2−メチル−1−ペンチルチオ基、3−メチル−1−ペンチルチオ基、2−エチル−1−ブチルチオ基、2,2−ジメチル−1−ブチルチオ基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルチオ基であり得、好適には、C1−C4アルキルチオ基であり、より好適には、C1−C3アルキルチオ基(特に、メチルチオ基、エチルチオ基またはプロピルチオ基)であり、さらに好適には、メチルチオ基またはエチルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
一般式(I)のR3、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルキルスルフィニル基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたスルフィニル基(−SO−)であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、2−プロピルスルフィニル基、1−ブチルスルフィニル基、2−ブチルスルフィニル基、2−メチル−1−プロピルスルフィニル基、2−メチル−2−プロピルスルフィニル基、1−ペンチルスルフィニル基、2−ペンチルスルフィニル基、3−ペンチルスルフィニル基、2−メチル−2−ブチルスルフィニル基、3−メチル−2−ブチルスルフィニル基、1−ヘキシルスルフィニル基、2−ヘキシルスルフィニル基、3−ヘキシルスルフィニル基、2−メチル−1−ペンチルスルフィニル基、3−メチル−1−ペンチルスルフィニル基、2−エチル−1−ブチルスルフィニル基、2,2−ジメチル−1−ブチルスルフィニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルスルフィニル基であり得、好適には、C1−C4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、C1−C3アルキルスルフィニル基(特に、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基またはプロピルスルフィニル基)であり、さらに好適には、メチルスルフィニル基またはエチルスルフィニル基であり、最も好適には、メチルスルフィニル基である。
一般式(I)のR3、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルキルスルホニル基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、1−プロパンスルホニル基、2−プロパンスルホニル基、1−ブタンスルホニル基、2−ブタンスルホニル基、2−メチル−1−プロパンスルホニル基、2−メチル−2−プロパンスルホニル基、1−ペンタンスルホニル基、2−ペンタンスルホニル基、3−ペンタンスルホニル基、2−メチル−2−ブタンスルホニル基、3−メチル−2−ブタンスルホニル基、1−ヘキサンスルホニル基、2−ヘキサンスルホニル基、3−ヘキサンスルホニル基、2−メチル−1−ペンタンスルホニル基、3−メチル−1−ペンタンスルホニル基、2−エチル−1−ブタンスルホニル基、2,2−ジメチル−1−ブタンスルホニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブタンスルホニル基であり得、好適には、C1−C4アルキルスルホニル基であり、より好適には、C1−C3アルキルスルホニル基(特に、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基またはプロパンスルホニル基)であり、さらに好適には、メタンスルホニル基またはエタンスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。
一般式(I)のR3、R11、R12、置換基群β、および、置換基群γにおける「C1−C6アルキルアミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、1−プロピルアミノ基、2−プロピルアミノ基、1−ブチルアミノ基、2−ブチルアミノ基、2−メチル−1−プロピルアミノ基、2−メチル−2−プロピルアミノ基、1−ペンチルアミノ基、2−ペンチルアミノ基、3−ペンチルアミノ基、2−メチル−2−ブチルアミノ基、3−メチル−2−ブチルアミノ基、1−ヘキシルアミノ基、2−ヘキシルアミノ基、3−ヘキシルアミノ基、2−メチル−1−ペンチルアミノ基、3−メチル−1−ペンチルアミノ基、2−エチル−1−ブチルアミノ基、2,2−ジメチル−1−ブチルアミノ基、または、2,3−ジメチル−1−ブチルアミノ基であり得、好適には、C1−C4アルキルアミノ基であり、より好適には、C1−C3アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ基、エチルアミノ基またはプロピルアミノ基)であり、さらに好適には、メチルアミノ基またはエチルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。
一般式(I)のR3、R11、R12、置換基群β、および、置換基群γにおける「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、同一または異なる2個の上記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−メチルアミノ基等]、メチルブチルアミノ基[例えば、N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ基等]、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、N−(1−プロピル)−N−エチルアミノ基等]、ジプロピルアミノ基[例えば、ジ(1−プロピル)アミノ基、ジ(2−プロピル)アミノ基等]、ジブチルアミノ基[例えば、ジ(1−ブチル)アミノ基、ジ(2−ブチル)アミノ基等]、ジ(2−メチル−1−プロピル)アミノ基、ジペンチルアミノ基[例えば、ジ(1−ペンチル)アミノ基、ジ(2−ペンチル)アミノ基、ジ(3−ペンチル)アミノ基等]、または、ジヘキシルアミノ基[例えば、ジ(1−ヘキシル)アミノ基、ジ(2−ヘキシル)アミノ基、ジ(3−ヘキシル)アミノ基等]であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C1−C3アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。また、「ジ(C1−C6アルキル)アミノ基」は、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよく、この5乃至7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、または、パーヒドロアゼピニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至2個の原子を含有する5乃至6員飽和へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、または、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基である。
一般式(I)のR3および置換基群βにおける「(C1−C6アルコキシ)カルボニル基」は、1個の上記C1−C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1−プロポキシカルボニル基、2−プロポキシカルボニル基、1−ブトキシカルボニル基、2−ブトキシカルボニル基、2−メチル−1−プロポキシカルボニル基、2−メチル−2−プロポキシカルボニル基、1−ペンチルオキシカルボニル基、2−ペンチルオキシカルボニル基、3−ペンチルオキシカルボニル基、2−メチル−2−ブトキシカルボニル基、3−メチル−2−ブトキシカルボニル基、1−ヘキシルオキシカルボニル基、2−ヘキシルオキシカルボニル基、3−ヘキシルオキシカルボニル基、2−メチル−1−ペンチルオキシカルボニル基、3−メチル−1−ペンチルオキシカルボニル基、2−エチル−1−ブトキシカルボニル基、2,2−ジメチル−1−ブトキシカルボニル基、または、2,3−ジメチル−1−ブトキシカルボニル基であり得、好適には、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
一般式(I)のR4およびR5における「ハロゲノC1−C4アルコキシ基」は、1乃至5個の上記ハロゲノ基で置換された上記C1−C4アルコキシ基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ヨードエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3,3,3−トリフルオロ−1−プロポキシ基、1,1,1−トリフルオロ−2−プロポキシ基、1,1,1−トリクロロ−2−プロポキシ基、4,4,4−トリフルオロ−1−ブトキシ基、4,4,4−トリフルオロ−2−ブトキシ基、2−トリフルオロメチル−1−プロポキシ基、または、2−トリフルオロメチル−2−プロポキシ基であり得、好適には、ハロゲノC1−C2アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C2アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C2アルコキシ基を示す)であり、より好適には、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基またはペンタフルオロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。
一般式(I)のR6およびR7における「C1−C3アルキル基」は、1乃至3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、または、2−プロピル基であり得、好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
一般式(I)のR11における「(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換された上記C1−C6アルコキシ基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、1−シクロプロピルエトキシ基、2−シクロプロピルエトキシ基、2−シクロブチルエトキシ基、2−シクロペンチルエトキシ基、2−シクロヘキシルエトキシ基、2−シクロヘプチルエトキシ基、3−シクロプロピル−1−プロポキシ基、2−シクロプロピル−1−プロポキシ基、2−シクロプロピル−2−プロポキシ基、3−シクロブチル−1−プロポキシ基、3−シクロペンチル−1−プロポキシ基、3−シクロヘキシル−1−プロポキシ基、4−シクロプロピル−1−ブトキシ基、4−シクロプロピル−2−ブトキシ基、3−シクロプロピル−2−メチル−1−プロポキシ基、3−シクロプロピル−2−メチル−2−プロポキシ基、4−シクロブチル−1−ブトキシ基、5−シクロプロピル−1−ペンチルオキシ基、5−シクロプロピル−2−ペンチルオキシ基、5−シクロプロピル−3−ペンチルオキシ基、4−シクロプロピル−2−メチル−2−ブトキシ基、4−シクロプロピル−3−メチル−2−ブトキシ基、6−シクロプロピル−1−ヘキシルオキシ基、6−シクロプロピル−2−ヘキシルオキシ基、6−シクロプロピル−3−ヘキシルオキシ基、5−シクロプロピル−2−メチル−1−ペンチルオキシ基、5−シクロプロピル−3−メチル−1−ペンチルオキシ基、4−シクロプロピル−2−エチル−1−ブトキシ基、4−シクロプロピル−2,2−ジメチル−1−ブトキシ基、または、4−シクロプロピル−2,3−ジメチル−1−ブトキシ基であり得、好適には、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基であり、より好適には、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基であり、さらに好適には、(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルメチルオキシ基である。
一般式(I)のR11および置換基群γにおける「C3−C8シクロアルキルオキシ基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、または、シクロオクチルオキシ基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルオキシ基であり、より好適には、C3−C4シクロアルキルオキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルオキシ基である。
一般式(I)のR11およびR12における「[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換された上記C1−C6アルキルアミノ基であり、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、1−シクロプロピルエチルアミノ基、2−シクロプロピルエチルアミノ基、2−シクロブチルエチルアミノ基、2−シクロペンチルエチルアミノ基、2−シクロヘキシルエチルアミノ基、2−シクロヘプチルエチルアミノ基、3−シクロプロピル−1−プロピルアミノ基、2−シクロプロピル−1−プロピルアミノ基、2−シクロプロピル−2−プロピルアミノ基、3−シクロブチル−1−プロピルアミノ基、3−シクロペンチル−1−プロピルアミノ基、3−シクロヘキシル−1−プロピルアミノ基、4−シクロプロピル−1−ブチルアミノ基、4−シクロプロピル−2−ブチルアミノ基、3−シクロプロピル−2−メチル−1−プロピルアミノ基、3−シクロプロピル−2−メチル−2−プロピルアミノ基、4−シクロブチル−1−ブチルアミノ基、5−シクロプロピル−1−ペンチルアミノ基、5−シクロプロピル−2−ペンチルアミノ基、5−シクロプロピル−3−ペンチルアミノ基、4−シクロプロピル−2−メチル−2−ブチルアミノ基、4−シクロプロピル−3−メチル−2−ブチルアミノ基、6−シクロプロピル−1−ヘキシルアミノ基、6−シクロプロピル−2−ヘキシルアミノ基、6−シクロプロピル−3−ヘキシルアミノ基、5−シクロプロピル−2−メチル−1−ペンチルアミノ基、5−シクロプロピル−3−メチル−1−ペンチルアミノ基、4−シクロプロピル−2−エチル−1−ブチルアミノ基、4−シクロプロピル−2,2−ジメチル−1−ブチルアミノ基、または、4−シクロプロピル−2,3−ジメチル−1−ブチルアミノ基であり得、好適には、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルメチルアミノ基である。
一般式(I)のR11、R12、置換基群β、および、置換基群γにおける「C3−C8シクロアルキルアミノ基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、または、シクロオクチルアミノ基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルアミノ基であり、より好適には、C3−C4シクロアルキルアミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノ基である。
一般式(I)のR11およびR12における「ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基」は、同一または異なる2個の下記(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジ(シクロプロピルメチル)アミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロブチルメチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロペンチルメチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロヘキシルメチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロヘプチルメチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロオクチルメチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロプロピルエチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−(3−シクロプロピル−1−プロピル)アミノ基、ジ(シクロブチルメチル)アミノ基、ジ(シクロペンチルメチル)アミノ基、ジ(シクロヘキシルメチル)アミノ基、ジ(シクロへプチルメチル)アミノ基、または、ジ(シクロオクチルメチル)アミノ基であり得、好適には、ジ[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基であり、より好適には、ジ[(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)]アミノ基であり、さらに好適には、ジ[(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)]アミノ基であり、最も好適には、ジ(シクロプロピルメチル)アミノ基である。
一般式(I)のR11、R12、置換基群β、および、置換基群γにおける「ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基」は、同一または異なる2個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−シクロブチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−シクロペンチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−シクロヘキシルアミノ基、N−シクロプロピル−N−シクロヘプチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−シクロオクチルアミノ基、ジシクロブチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジシクロヘプチルアミノ基、または、ジシクロオクチルアミノ基であり得、好適には、ジ(C3−C6シクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(C3−C4シクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノ基である。
一般式(I)のR11およびR12における「N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、1個の下記(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、および、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、N−シクロプロピルメチル−N−メチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−エチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−プロピルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−ブチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−ペンチルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−ヘキシルアミノ基、N−シクロプロピルエチル−N−メチルアミノ基、N−(3−シクロプロピル−1−プロピル)−N−メチルアミノ基、N−シクロブチルメチル−N−メチルアミノ基、N−シクロペンチルメチル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘキシルメチル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘプチルメチル−N−メチルアミノ基、または、N−シクロオクチルメチル−N−メチルアミノ基であり得、好適には、N−[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、N−[(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)]−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−[(C3−C4シクロアルキル)メチル]−N−メチルアミノ基であり、最も好適には、N−シクロプロピルメチル−N−メチルアミノ基である。
一般式(I)のR11、R12、置換基群β、および、置換基群γにおける「N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基、および、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−エチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−プロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−ブチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−ペンチルアミノ基、N−シクロプロピル−N−ヘキシルアミノ基、N−シクロブチル−N−メチルアミノ基、N−シクロペンチル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘプチル−N−メチルアミノ基、または、N−シクロオクチル−N−メチルアミノ基であり得、好適には、N−(C3−C6シクロアルキル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、N−(C3−C4シクロアルキル)−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−(C3−C4シクロアルキル)−N−メチルアミノ基であり、最も好適には、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基である。
一般式(I)のR11およびR12における「N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基」は、1個の下記(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、および、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、N−シクロプロピルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロブチルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロペンチルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロヘキシルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロヘプチルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロオクチルメチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピルエチル−N−シクロプロピルアミノ基、N−(3−シクロプロピル−1−プロピル)−N−シクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピルメチル−N−シクロブチルアミノ基、または、N−シクロプロピルメチル−N−シクロペンチルアミノ基であり得、好適には、N−[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]−N−(C3−C6シクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、N−[(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)]−N−(C3−C4シクロアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−[(C3−C4シクロアルキル)メチル]−N−(C3−C4シクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、N−シクロプロピルメチル−N−シクロプロピルアミノ基である。
一般式(I)のR11における「ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキル基および1個のヒドロキシル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ヒドロキシル(メチル)アミノ基、ヒドロキシル(エチル)アミノ基、ヒドロキシル(1−プロピル)アミノ基、ヒドロキシル(2−プロピル)アミノ基、ヒドロキシル(1−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−メチル−1−プロピル)アミノ基、ヒドロキシル(2−メチル−2−プロピル)アミノ基、ヒドロキシル(1−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−メチル−2−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−メチル−2−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−メチル−2−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(1−ヘキシル)アミノ基、ヒドロキシル(2−ヘキシル)アミノ基、ヒドロキシル(3−ヘキシル)アミノ基、ヒドロキシル(2−メチル−1−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−メチル−3−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(2−エチル−1−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(2,3−ジメチル−1−ブチル)アミノ基、ヒドロキシル(1−ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル(4−ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−メチル−3−ヘキシル)アミノ基、ヒドロキシル(3−エチル−3−ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−オクチル)アミノ基、ヒドロキシル(4−オクチル)アミノ基、ヒドロキシル(3−エチル−3−ヘキシル)アミノ基、ヒドロキシル(4−ノニル)アミノ基、ヒドロキシル(5−ノニル)アミノ基、ヒドロキシル(4−エチル−4−ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル(4−デシル)アミノ基、ヒドロキシル(5−デシル)アミノ基、または、ヒドロキシル[4−(1−プロピル)−4−ヘプチル]アミノ基であり得、好適には、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ヒドロキシル(メチル)アミノ基またはヒドロキシル(エチル)アミノ基であり、最も好適には、ヒドロキシルメチルアミノ基である。
一般式(I)のR12、R13、R14、R15、および置換基群βにおける「(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の下記C3−C8シクロアルキル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、1−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、2−シクロブチルエチル基、2−シクロペンチルエチル基、2−シクロヘキシルエチル基、2−シクロヘプチルエチル基、3−シクロプロピル−1−プロピル基、2−シクロプロピル−1−プロピル基、2−シクロプロピル−2−プロピル基、3−シクロブチル−1−プロピル基、3−シクロペンチル−1−プロピル基、3−シクロヘキシル−1−プロピル基、4−シクロプロピル−1−ブチル基、4−シクロプロピル−2−ブチル基、3−シクロプロピル−2−メチル−1−プロピル基、3−シクロプロピル−2−メチル−2−プロピル基、4−シクロブチル−1−ブチル基、5−シクロプロピル−1−ペンチル基、5−シクロプロピル−2−ペンチル基、5−シクロプロピル−3−ペンチル基、4−シクロプロピル−2−メチル−2−ブチル基、4−シクロプロピル−3−メチル−2−ブチル基、6−シクロプロピル−1−ヘキシル基、6−シクロプロピル−2−ヘキシル基、6−シクロプロピル−3−ヘキシル基、5−シクロプロピル−2−メチル−1−ペンチル基、5−シクロプロピル−3−メチル−1−ペンチル基、4−シクロプロピル−2−エチル−1−ブチル基、4−シクロプロピル−2,2−ジメチル−1−ブチル基、または、4−シクロプロピル−2,3−ジメチル−1−ブチル基であり得、好適には、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、(C3−C4シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、さらにより好適には、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基であり、最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
一般式(I)のR12、R13、R14、R15、および、置換基群βにおける「C3−C8シクロアルキル基」は、3乃至8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキル基であり、より好適には、C3−C5シクロアルキル基であり、さらに好適には、C3−C4シクロアルキル基(シクロプロピル基またはシクロブチル基)であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
一般式(I)のX2における「C1−C4アルキレン基」は、1乃至4個の炭素原子を有するアルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基[−(CH2)2−]、メチルメチレン基[−CH(Me)−]、トリメチレン基[−(CH2)3−]、メチルエチレン基[−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−]、テトラメチレン基[−(CH2)4−]、メチルトリメチレン基[−CH(Me)CH2CH2−、−CH2CH(Me)CH2−または−CH2CH2CH(Me)−]であり得、好適には、C1−C3アルキレン基であり、より好適には、メチレン基またはエチレン基であり、最も好適には、メチレン基である。
一般式(I)のY1における「5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至4個の原子を含有する5乃至6員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジニル基であり得、好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、チエニル基またはピリジル基であり、最も好適には、ピリジル基である。
一般式(I)のY2における「6乃至10員アリール基」は、6乃至10員の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基またはナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
一般式(I)のY2における「9乃至10員不飽和環状炭化水素基」は、9乃至10員芳香族炭化水素基が部分的に還元された基であって、飽和炭化水素基ではなく、Y1に結合する環状基がフェニル基である基を示す。9乃至10員不飽和環状炭化水素基は、例えば、インダニル基またはテトラヒドロナフチル基であり得、好適には、インダニル基である。
一般式(I)のY2における「5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される1乃至4個の原子を含む5乃至10員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、アゼピニル基、アゾシニル基、アゾニニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得、好適には、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基であり、さらに好適には、チエニル基、チアゾリル基またはピリジル基であり、最も好適には、ピリジル基である。
一般式(I)のY2における「9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基」は、9乃至10員芳香族ヘテロシクリル基が部分的に還元された基であって、飽和ヘテロシクリル基ではなく、Y1に結合する環状基が芳香環基である基を示す。9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基は、例えば、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基であり得、好適には、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、または、ジヒドロベンゾチエニル基である。
一般式(I)の置換基群βおよび置換基群γにおける「ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基」は、1個のヒドロキシル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ(1−プロピル)基、ヒドロキシ(2−プロピル)基、ヒドロキシ(1−ブチル)基、ヒドロキシ(2−ブチル)基、ヒドロキシ(2−メチル−1−プロピル)基、ヒドロキシ(2−メチル−2−プロピル)基、ヒドロキシ(1−ペンチル)基、または、ヒドロキシ(1−ヘキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、ヒドロキシ(C1−C3アルキル)基(特に、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基)であり、さらに好適には、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「カルボキシ(C1−C6アルキル)基」は、1個のカルボキシル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシ(1−プロピル)基、カルボキシ(2−プロピル)基、カルボキシ(1−ブチル)基、カルボキシ(2−ブチル)基、カルボキシ(2−メチル−1−プロピル)基、カルボキシ(2−メチル−2−プロピル)基、カルボキシ(1−ペンチル)基、または、カルボキシ(1−ヘキシル)基であり得、好適には、カルボキシ(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、カルボキシ(C1−C3アルキル)基(特に、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基またはカルボキシプロピル基)であり、さらに好適には、カルボキシメチル基またはカルボキシエチル基であり、最も好適には、カルボキシメチル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C1−C6アルコキシ)カルボニル−(C1−C6アルキル)基」は、1個の下記(C1−C6アルコキシ)カルボニル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、メトキシカルボニルペンチル基、または、メトキシカルボニルヘキシル基であり得、好適には、(C1−C4アルコキシ)カルボニル−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルコキシ)カルボニル−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メトキシカルボニルメチル基またはメトキシカルボニルエチル基であり、最も好適には、メトキシカルボニルメチル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「C2−C7アルケニル基」は、2乃至7個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基(1個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよい)であり、例えば、ビニル基、2−プロペニル基(アリル基)、2−ブテニル基、2−ペンテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、2−ヘキセニル基、3−メチル−2−ペンテニル基、2−ヘプテニル基、または、3−エチル−2−ペンテニル基であり得、好適には、C2−C5アルケニル基であり、より好適には、C2−C4アルケニル基であり、最も好適には、ビニル基または2−プロペニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「C2−C7アルキニル基」は、2乃至7個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基(1個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよい)であり、例えば、エチニル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、2−ペンチニル基、2−ヘキシニル基、または、2−ヘプチニル基であり得、好適には、C2−C5アルキニル基であり、より好適には、C2−C4アルキニル基であり、最も好適には、エチニル基または2−プロピニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基」は、カルボニルアミノ基(−CONH−)の炭素原子が1個の上記C1−C6アルキル基で置換された基であり、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、(1−プロピル)カルボニルアミノ基、(2−プロピル)カルボニルアミノ基、(1−ブチル)カルボニルアミノ基、(2−ブチル)カルボニルアミノ基、(2−メチル−1−プロピル)カルボニルアミノ基、(2−メチル−2−プロピル)カルボニルアミノ基、(1−ペンチル)カルボニルアミノ基、または、(1−ヘキシル)カルボニルアミノ基であり得、好適には、(C1−C4アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(C1−C3アルキル)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、メチルカルボニルアミノ基またはエチルカルボニルアミノ基であり、最も好適には、メチルカルボニルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基」は、カルボニルアミノ基(−CONH−)の炭素原子が1個の上記C3−C8シクロアルキル基で置換された基であり、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、シクロヘプチルカルボニルアミノ基、または、シクロオクチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、(C3−C6シクロアルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(C3−C5シクロアルキル)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、(C3−C4シクロアルキル)カルボニルアミノ基(シクロプロピルカルボニルアミノ基またはシクロブチルカルボニルアミノ基)であり、最も好適には、シクロプロピルカルボニルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「N−[(C1−C6アルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、上記(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基の窒素原子が1個の上記C1−C6アルキル基で置換された基であり、例えば、N−メチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−エチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−プロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−ブチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−ペンチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−ヘキシルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−メチルカルボニル−N−エチルアミノ基、N−メチルカルボニル−N−プロピルアミノ基、N−メチルカルボニル−N−ブチルアミノ基、N−メチルカルボニル−N−ペンチルアミノ基、または、N−メチルカルボニル−N−ヘキシルアミノ基であり得、好適には、N−[(C1−C4アルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、N−[(C1−C2アルキル)カルボニル]−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−メチルカルボニル−N−メチルアミノ基またはN−エチルカルボニル−N−メチルアミノ基であり、最も好適には、N−メチルカルボニル−N−メチルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「N−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、上記[(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基の窒素原子が1個の上記C1−C6アルキル基で置換された基であり、例えば、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロブチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロペンチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘキシルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロヘプチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロオクチルカルボニル−N−メチルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−エチルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−プロピルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−ブチルアミノ基、N−シクロプロピルカルボニル−N−ペンチルアミノ基、または、N−シクロプロピルカルボニル−N−ヘキシルアミノ基であり得、好適には、N−[(C3−C6シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、N−[(C3−C5シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−[(C3−C4シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、最も好適には、N−シクロプロピルカルボニル−N−メチルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「C1−C6アルキルスルホニルアミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、1−プロパンスルホニルアミノ基、2−プロパンスルホニルアミノ基、1−ブタンスルホニルアミノ基、2−ブタンスルホニルアミノ基、2−メチル−1−プロパンスルホニルアミノ基、2−メチル−2−プロパンスルホニルアミノ基、1−ペンタンスルホニルアミノ基、2−ペンタンスルホニルアミノ基、3−ペンタンスルホニルアミノ基、2−メチル−2−ブタンスルホニルアミノ基、3−メチル−2−ブタンスルホニルアミノ基、1−ヘキサンスルホニルアミノ基、2−ヘキサンスルホニルアミノ基、3−ヘキサンスルホニルアミノ基、2−メチル−1−ペンタンスルホニルアミノ基、3−メチル−1−ペンタンスルホニルアミノ基、2−エチル−1−ブタンスルホニルアミノ基、2,2−ジメチル−1−ブタンスルホニルアミノ基、または、2,3−ジメチル−1−ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、メタンスルホニルアミノ基またはエタンスルホニルアミノ基であり、最も好適には、メタンスルホニルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルホニル基および1個のC1−C6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−エチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−プロピルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−ブチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−ペンチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−へキシルアミノ基、N−エタンスルホニル−N−メチルアミノ基、N−プロパンスルホニル−N−メチルアミノ基、N−ブタンスルホニル−N−メチルアミノ基、N−ペンタンスルホニル−N−メチルアミノ基、または、N−ヘキサンスルホニル−N−メチルアミノ基であり得、好適には、N−(C1−C4アルキルスルホニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基であり、より好適には、N−(C1−C2アルキルスルホニル)−N−(C1−C2アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ基またはN−エタンスルホニル−N−メチルアミノ基であり、最も好適には、N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルホニル基および1個のC3−C8シクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、N−メタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−シクロブチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−シクロペンチルアミノ基、N−メタンスルホニル−N−シクロヘキシルアミノ基、N−エタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基、N−プロパンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基、N−ブタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基、N−ペンタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基、または、N−ヘキサンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基であり得、好適には、N−(C1−C4アルキルスルホニル)−N−(C3−C6シクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、N−(C1−C2アルキルスルホニル)−N−(C3−C4シクロアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、N−メタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基またはN−エタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基であり、最も好適には、N−メタンスルホニル−N−シクロプロピルアミノ基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C1−C6アルキル)カルボニル基」は、1個の上記C1−C6アルキル基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、メチルカルボニル基(アセチル基)、エチルカルボニル基、(1−プロピル)カルボニル基、(2−プロピル)カルボニル基、(1−ブチル)カルボニル基、(2−ブチル)カルボニル基、(2−メチル−1−プロピル)カルボニル基、(2−メチル−2−プロピル)カルボニル基、(1−ペンチル)カルボニル基、または、(1−ヘキシル)カルボニル基であり得、好適には、(C1−C4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(C1−C3アルキル)カルボニル基であり、さらに好適には、メチルカルボニル基またはエチルカルボニル基であり、最も好適には、メチルカルボニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基」は、1個の上記C1−C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、(1−プロピルアミノ)カルボニル基、(2−プロピルアミノ)カルボニル基、(1−ブチルアミノ)カルボニル基、(2−ブチルアミノ)カルボニル基、(2−メチル−1−プロピルアミノ)カルボニル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)カルボニル基、(1−ペンチルアミノ)カルボニル基、または、(1−ヘキシルアミノ)カルボニル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(C1−C3アルキルアミノ)カルボニル基であり、さらに好適には、メチルアミノカルボニル基またはエチルアミノカルボニル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「(C3−C8シクロアルキルアミノ)カルボニル基」は、1個の上記C3−C8シクロアルキルアミノ基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、シクロヘプチルアミノカルボニル基、または、シクロオクチルアミノカルボニル基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルアミノカルボニル基であり、より好適には、C3−C4シクロアルキルアミノカルボニル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基」は、1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)カルボニル基、(N−メチル−N−プロピルアミノ)カルボニル基[例えば、[N−(1−プロピル)−N−メチルアミノ]カルボニル基等]、(N−メチル−N−ブチルアミノ)カルボニル基[例えば、[N−(1−ブチル)−N−メチルアミノ]カルボニル基等]、(N−メチル−N−ペンチルアミノ)カルボニル基、(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)カルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基[例えば、ジ(1−プロピル)アミノカルボニル基、ジ(2−プロピル)アミノカルボニル基等]、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)であり、さらに好適には、ジメチルアミノカルボニル基またはジエチルアミノカルボニル基であり、最も好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。また、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基において、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよく、この場合、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基は、例えば、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、または、チオモルホリニルカルボニル基であり得、好適には、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、または、モルホリニルカルボニル基である。
一般式(I)の置換基群βにおける「N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基」は、1個の上記N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基(−CO−)であり、例えば、N−シクロプロピル−N−メチルアミノカルボニル基、N−シクロプロピル−N−エチルアミノカルボニル基、N−シクロプロピル−N−プロピルアミノカルボニル基、N−シクロプロピル−N−ブチルアミノカルボニル基、N−シクロプロピル−N−ペンチルアミノカルボニル基、N−シクロプロピル−N−ヘキシルアミノカルボニル基、N−シクロブチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−シクロペンチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−シクロヘキシル−N−メチルアミノカルボニル基、N−シクロヘプチル−N−メチルアミノカルボニル基、または、N−シクロオクチル−N−メチルアミノカルボニル基であり得、好適には、N−(C3−C6シクロアルキル)−N−(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、N−(C3−C4シクロアルキル)−N−(C1−C2アルキル)アミノカルボニル基であり、さらに好適には、N−(C3−C4シクロアルキル)−N−メチルアミノカルボニル基であり、最も好適には、N−シクロプロピル−N−メチルアミノカルボニル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C1−C6アルコキシ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシヘキシル基であり得、好適には、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルコキシ)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メトキシメチル基またはメトキシエチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「メルカプト(C1−C6アルキル)基」は、1個のメルカプト基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、メルカプト(1−プロピル)基、メルカプト(2−プロピル)基、メルカプト(1−ブチル)基、メルカプト(2−ブチル)基、メルカプト(2−メチル−1−プロピル)基、メルカプト(2−メチル−2−プロピル)基、メルカプト(1−ペンチル)基、または、メルカプト(1−ヘキシル)基であり得、好適には、メルカプト(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、メルカプト(C1−C3アルキル)基(特に、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基またはメルカプトプロピル基)であり、さらに好適には、メルカプトメチル基またはメルカプトエチル基であり、最も好適には、メルカプトメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C1−C6アルキルチオ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、ブチルチオメチル基、ペンチルチオシメチル基、ヘキシルチオメチル基、メチルチオエチル基、メチルチオプロピル基、メチルチオブチル基、メチルチオペンチル基、または、メチルチオヘキシル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルキルチオ)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メチルチオメチル基またはメチルチオエチル基であり、最も好適には、メチルチオメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C1−C6アルキルスルフィニル)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルフィニル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メチルスルフィニルメチル基、エチルスルフィニルメチル基、プロピルスルフィニルメチル基、ブチルスルフィニルメチル基、ペンチルスルフィニルシメチル基、ヘキシルスルフィニルメチル基、メチルスルフィニルエチル基、メチルスルフィニルプロピル基、メチルスルフィニルブチル基、メチルスルフィニルペンチル基、または、メチルスルフィニルヘキシル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルキルスルフィニル)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メチルスルフィニルメチル基またはメチルスルフィニルエチル基であり、最も好適には、メチルスルフィニルメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C1−C6アルキルスルホニル)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C1−C6アルキルスルホニル基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メタンスルホニルメチル基、エタンスルホニルメチル基、プロパンスルホニルメチル基、ブタンスルホニルメチル基、ペンタンスルホニルシメチル基、ヘキサンスルホニルメチル基、メタンスルホニルエチル基、メタンスルホニルプロピル基、メタンスルホニルブチル基、メタンスルホニルペンチル基、または、メタンスルホニルヘキシル基であり得、好適には、(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルキルスルホニル)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メタンスルホニルメチル基またはメタンスルホニルエチル基であり、最も好適には、メタンスルホニルメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「アミノ(C1−C6アルキル)基」は、1個のアミノ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノ(1−プロピル)基、アミノ(2−プロピル)基、アミノ(1−ブチル)基、アミノ(2−ブチル)基、アミノ(2−メチル−1−プロピル)基、アミノ(2−メチル−2−プロピル)基、アミノ(1−ペンチル)基、または、アミノ(1−ヘキシル)基であり得、好適には、アミノ(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、アミノ(C1−C3アルキル)基(特に、アミノメチル基、アミノエチル基またはアミノプロピル基)であり、さらに好適には、アミノメチル基またはアミノエチル基であり、最も好適には、アミノメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C1−C6アルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C1−C6アルキルアミノ基で置換された上記C1−C6アルキル基であり、例えば、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、(1−プロピルアミノ)メチル基、(2−プロピルアミノ)メチル基、(1−ブチルアミノ)メチル基、(2−ブチルアミノ)メチル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノエチル基、(1−プロピルアミノ)エチル基、(2−プロピルアミノ)エチル基、(1−ブチルアミノ)エチル基、(2−ブチルアミノ)エチル基、(2−メチル−2−プロピルアミノ)エチル基、メチルアミノ(1−プロピル)基、エチルアミノ(1−プロピル)基、(1−プロピルアミノ)−(1−プロピル)基、(1−ブチルアミノ)−(1−プロピル)基、メチルアミノ(1−ブチル)基、エチルアミノ(1−ブチル)基、(1−プロピルアミノ)−(1−ブチル)基、 (1−ブチルアミノ)−(1−ブチル)基、メチルアミノ(1−ペンチル)基、または、メチルアミノ(1−ヘキシル)基であり得、好適には、(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C1−C2アルキルアミノ)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、または、メチルアミノエチル基であり、最も好適には、メチルアミノメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「(C3−C8シクロアルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記C3−C8シクロアルキルアミノ基で置換された1個の上記C1−C6アルキル基であり、例えば、シクロプロピルアミノメチル基、シクロブチルアミノメチル基、シクロペンチルアミノメチル基、シクロヘキシルアミノメチル基、シクロヘプチルアミノメチル基、シクロオクチルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、シクロプロピルアミノプロピル基、シクロプロピルアミノブチル基、シクロプロピルアミノペンチル基、または、シクロプロピルアミノヘキシル基であり得、好適には、(C3−C6シクロアルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、(C3−C4シクロアルキルアミノ)−(C1−C2アルキル)基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノメチル基またはシクロプロピルアミノエチル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記ジ(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたC1−C6アルキル基であり、例えば、ジメチルアミノメチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、(N−メチル−N−プロピルアミノ)メチル基、(N−メチル−N−ブチルアミノ)メチル基、(N−メチル−N−ペンチルアミノ)メチル基、(N−メチル−N−ヘキシルアミノ)メチル基、ジエチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジメチルアミノブチル基、ジメチルアミノペンチル基、または、ジメチルアミノヘキシル基であり得、好適には、ジ(C1−C4アルキル)アミノ−(C1−C4アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なる)であり、より好適には、ジ(C1−C2アルキル)アミノ−(C1−C2アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なる)であり、さらに好適には、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、または、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基であり、さらにより好適には、ジメチルアミノメチル基または(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基であり、最も好適には、ジメチルアミノメチル基である。また、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基において、ジ(C1−C6アルキル)アミノ部分の2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよく、この場合、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基は、例えば、ピロリジニルメチル基、ピペリジルメチル基、ピペラジニルメチル基、モルホリニルメチル基、または、チオモルホリニルメチル基であり得、好適には、ピロリジニルメチル基、ピペリジルメチル基、または、モルホリニルメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基で置換されたC1−C6アルキル基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノメチル基、(N−シクロプロピル−N−シクロブチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−シクロペンチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−シクロヘキシルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−シクロヘプチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−シクロオクチルアミノ)メチル基、ジシクロブチルアミノメチル基、ジシクロペンチルアミノメチル基、ジシクロヘキシルアミノメチル基、ジシクロヘプチルアミノメチル基、ジシクロオクチルアミノメチル基、ジシクロプロピルアミノエチル基、ジシクロプロピルアミノプロピル基、ジシクロプロピルアミノブチル基、ジシクロプロピルアミノペンチル基、または、ジシクロプロピルアミノヘキシル基であり得、好適には、ジ(C3−C6シクロアルキル)アミノ−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、ジ(C3−C4シクロアルキル)アミノ−(C1−C2アルキル)基であり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノメチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「[N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基」は、1個の上記N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基で置換されたC1−C6アルキル基であり、例えば、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−エチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−ブチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−ペンチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−ヘキシルアミノ)メチル基、(N−シクロブチル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロペンチル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロヘプチル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロオクチル−N−メチルアミノ)メチル基、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)エチル基、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)プロピル基、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)ブチル基、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)ペンチル基、または、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)ヘキシル基であり得、好適には、[N−(C3−C6シクロアルキル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基であり、より好適には、[N−(C3−C4シクロアルキル)−N−(C1−C2アルキル)アミノ]−(C1−C2アルキル)基であり、最も好適には、(N−シクロプロピル−N−メチルアミノ)メチル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「C3−C8シクロアルキルチオ基」は、1個の上記C3−C8シクロアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、または、シクロオクチルチオ基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルチオ基であり、より好適には、C3−C5シクロアルキルチオ基であり、さらに好適には、C3−C4シクロアルキルチオ基(シクロプロピルチオ基またはシクロブチルチオ基)であり、最も好適には、シクロプロピルチオ基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「C3−C8シクロアルキルスルフィニル基」は、1個の上記C3−C8シクロアルキル基で置換されたスルフィニル基(−SO−)であり、例えば、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、または、シクロオクチルスルフィニル基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルスルフィニル基であり、より好適には、C3−C5シクロアルキルスルフィニル基であり、さらに好適には、C3−C4シクロアルキルスルフィニル基(シクロプロピルスルフィニル基またはシクロブチルスルフィニル基)であり、最も好適には、シクロプロピルスルフィニル基である。
一般式(I)の置換基群γにおける「C3−C8シクロアルキルスルホニル基」は、1個の上記C3−C8シクロアルキル基で置換されたスルホニル基(−SO2−)であり、例えば、シクロプロパンスルホニル基、シクロブタンスルホニル基、シクロペンタンスルホニル基、シクロヘキサンスルホニル基、シクロヘプタンスルホニル基、または、シクロオクタンスルホニル基であり得、好適には、C3−C6シクロアルキルスルホニル基であり、より好適には、C3−C5シクロアルキルスルホニル基であり、さらに好適には、C3−C4シクロアルキルスルホニル基(シクロプロパンスルホニル基またはシクロブタンスルホニル基)であり、最も好適には、シクロプロパンスルホニル基である。
一般式(I)の置換基群δにおける各置換基は、上記と同異議を示す。
一般式(I)において、X1は、好適には、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり、より好適には、式−O−を有する基である。
一般式(I)において、Y1がフェニル基または置換フェニル基であるとき、Y1に結合するX1およびY2の置換位置は、好適には、それぞれ1および3位(下記Y1aにより示される)、または、1および4位(下記Y1bにより示される)であり、より好適には、それぞれ1および4位である。Y1がチエニル基または置換チエニル基であるとき、X1およびY2の置換位置は、好適には、それぞれ2および4位、または、2および5位(下記Y1cにより示される)であり、より好適には、それぞれ2および5位である。Y1がピリジル基または置換ピリジル基であるとき、X1およびY2の置換位置は、好適には、それぞれ2および4位、2および5位(下記Y1dにより示される)、3および5位、または、5および2位(下記Y1eにより示される)であり、より好適には、それぞれ2および5位、または、5および2位であり、最も好適には、それぞれ5および2位である。
一般式(I)において、Y2がフェニル基または置換フェニル基であるとき、Y2に結合するY1およびR8の置換位置は、好適には、それぞれ1および3位(下記Y2aにより示される)、または、1および4位(下記Y2bにより示される)であり、より好適には、それぞれ1および4位である。Y2がチエニル基または置換チエニル基であるとき、Y1およびR8の置換位置は、好適には、それぞれ2および4位(下記Y2cにより示される)、2および5位(下記Y2dにより示される)、または、4および2位(下記Y2eにより示される)であり、より好適には、それぞれ2および5位である。Y2がチアゾリル基または置換チアゾリル基であるとき、Y1およびR8の置換位置は、好適には、それぞれ2および4位(下記Y2fにより示される)、2および5位(下記Y2gにより示される)、または、5および2位(下記Y2hにより示される)であり、より好適には、それぞれ2および5位である。Y2がピリジル基または置換ピリジル基であるとき、Y1およびR8の置換位置は、好適には、それぞれ2および4位(下記Y2iにより示される)、2および5位(下記Y2jにより示される)、または、3および5位(下記Y2kにより示される)であり、より好適には、それぞれ2および5位、または、3および5位であり、最も好適には、それぞれ3および5位である。
一般式(I)において、
(i)Y2が置換フェニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ1および4位である場合;
(ii)Y2が置換チエニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ2および5位である場合;または、
(iii)Y2が置換ピリジル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ2および5位である場合、Y2の当該置換基は、好適には、置換基群β1より選択される1乃至3個の基であり、より好適には、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、さらに好適には、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、さらにより好適には、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、最も好適には、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基である。(i)の場合におけるY2の当該置換基の置換位置は、好適には、2位、3位、2および3位、または、2および5位であり、より好適には、2位、3位、または、2および3位であり、最も好適には、2位または3位である。
(i)Y2が置換フェニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ1および4位である場合;
(ii)Y2が置換チエニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ2および5位である場合;または、
(iii)Y2が置換ピリジル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ2および5位である場合、Y2の当該置換基は、好適には、置換基群β1より選択される1乃至3個の基であり、より好適には、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、さらに好適には、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、さらにより好適には、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、最も好適には、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基である。(i)の場合におけるY2の当該置換基の置換位置は、好適には、2位、3位、2および3位、または、2および5位であり、より好適には、2位、3位、または、2および3位であり、最も好適には、2位または3位である。
一般式(I)において、
(iv)Y2が置換フェニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ1および3位である場合;または、
(v)Y2が置換ピリジル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ3および5位である場合、Y2の当該置換基は、好適には、置換基群β1より選択される1乃至3個の基であり、より好適には、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、さらに好適には、置換基群β6より選択される1個の基であり、最も好適には、置換基群β7より選択される1個の基である。Y2の当該置換基の置換位置は、好適には、(iv)の場合において2位、(v)の場合において4位である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、塩基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾患の治療に用いられる場合、これらは薬理上許容されるものでなければならない。
(iv)Y2が置換フェニル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ1および3位である場合;または、
(v)Y2が置換ピリジル基であり、Y2に結合するY1およびR8の置換位置がそれぞれ3および5位である場合、Y2の当該置換基は、好適には、置換基群β1より選択される1乃至3個の基であり、より好適には、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、さらに好適には、置換基群β6より選択される1個の基であり、最も好適には、置換基群β7より選択される1個の基である。Y2の当該置換基の置換位置は、好適には、(iv)の場合において2位、(v)の場合において4位である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、塩基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾患の治療に用いられる場合、これらは薬理上許容されるものでなければならない。
本発明の一般式(I)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好適には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過塩素酸塩;硫酸塩;もしくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよいC1−C6アルカンスルホン酸との塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のC1−C4アルキルで置換されてもよいC6−C10アリ−ルスルホン酸との塩;酢酸塩;りんご酸塩;フマ−ル酸塩:コハク酸塩;クエン酸塩;酒石酸塩;蓚酸塩;もしくはマレイン酸塩のような有機酸塩;または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の一般式(I)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;鉄塩;亜鉛塩;銅塩;ニッケル塩;もしくはコバルト塩のような金属塩;アンモニウム塩等の無機アミン塩;もしくは、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、コリン塩、トロメタミン塩[2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩]等の有機アミン塩のようなアミン塩;または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着することにより、水和物を形成することがあるが、これらの水和物も本発明に包含される。さらに、本発明の化合物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがあるが、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の化合物が1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体(ジアステレオマーを含む)が存在し得、これら異性体およびその混合物は、式(I)のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物(ラセミ体を含む)のいずれも包含する。
本発明は、一般式(I)で表される化合物のエステルを包含する。これらのエステルは、一般式(I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基が、当該分野で周知の方法に従い、保護基の付加により修飾された化合物である(例えば「Protective Groups in Organic Synthesis, Second Editio」, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
本発明は、一般式(I)で表される化合物のエステルを包含する。これらのエステルは、一般式(I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基が、当該分野で周知の方法に従い、保護基の付加により修飾された化合物である(例えば「Protective Groups in Organic Synthesis, Second Editio」, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾患の治療での使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し、一般式(I)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなければならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式(I)で表される化合物の「プロドラッグ」である。しかしながら、本発明の一般式(I)で表される化合物のエステルが、疾患の治療以外に用いられる場合(例えば、他の化合物の製造のための中間体として用いられる場合)は、このエステルは薬理上許容されるものである必要はない。
本発明の一般式(I)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるかどうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実験動物に静脈内投与し、動物の血液または体液を調べ、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物は薬理上許容されるエステルであると判断される。
本発明の一般式(I)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエステルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステル化された化合物であり得る。エステル残基は、エステル化された合物が中間体として使用される場合には、一般的保護基であり得、また、エステル化された化合物が薬理上許容されるものである場合には、生体内の代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
上記一般的保護基は、加水分解、加水素分解、電気分解、光分解のような化学的条件下で脱離し得るエステル保護基である。ヒドロキシル基が修飾された一般式(I)で表される化合物の製造に用いられるこれら一般的保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る:
(i)1乃至25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和C2−C10ジカルボン酸のエステル形成残基、1乃至25個の炭素原子を有するハロゲノアルキルカルボニル基、1乃至25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカルボニル基または、1乃至25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボニル基のような脂肪族アシル基;
(ii)アリールカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニル基、低級アルキルアリールカルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニトロ化アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアリールカルボニル基、または、アリール化アリールカルボニル基のような芳香族アシル基;
(iii)(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、ハロゲノ基およびトリ(C1−C6アルキル)シリル基からなる群より選択される1個以上の置換基で置換された(C1−C6アルコキシ)カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;
(iv)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロピラニル基もしくはテトラヒドロチオピラニル基;
(v)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロチオフラニル基;
(vi)トリ(C1−C6アルキル)シリル基、ジ(C1−C6アルキル)アリールシリル基またはジアリール(C1−C6アルキル)シリル基のようなシリル基;
(vii)(C1−C6アルコキシ)メチル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)メチル基、または、ハロゲノ基で置換された(C1−C6アルコキシ)メチル基のようなアルコキシメチル基;
(viii)(C1−C6アルコキシ)エチル基、または、ハロゲノ基で置換された(C1−C6アルコキシ)エチル基のような置換エチル基;
(ix)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいトリフェニルメチル基、または、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシアノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいベンジル基のようなアラルキル基;
(x)3乃至6個の炭素原子を有するアルケニルオキシカルボニル基;
(xi)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシアノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
(xii)C1−C10スルホン酸のエステル形成残基;
(xiii)炭酸エステル;
(xiv)炭酸モノ(C1−C6アルキル)エステルもしくは炭酸ジ(C1−C6アルキル)エステルとのエステル;
(xv)炭酸モノ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルとのエステル;
(xvi)リン酸エステル;
(xvii)リン酸モノ(C1−C6アルキル)エステルもしくはリン酸ジ(C1−C6アルキル)エステルとのエステル;または、
(xviii)リン酸モノ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルとのエステル。
(i)1乃至25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和C2−C10ジカルボン酸のエステル形成残基、1乃至25個の炭素原子を有するハロゲノアルキルカルボニル基、1乃至25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカルボニル基または、1乃至25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボニル基のような脂肪族アシル基;
(ii)アリールカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニル基、低級アルキルアリールカルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニトロ化アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアリールカルボニル基、または、アリール化アリールカルボニル基のような芳香族アシル基;
(iii)(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、ハロゲノ基およびトリ(C1−C6アルキル)シリル基からなる群より選択される1個以上の置換基で置換された(C1−C6アルコキシ)カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;
(iv)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロピラニル基もしくはテトラヒドロチオピラニル基;
(v)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいテトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロチオフラニル基;
(vi)トリ(C1−C6アルキル)シリル基、ジ(C1−C6アルキル)アリールシリル基またはジアリール(C1−C6アルキル)シリル基のようなシリル基;
(vii)(C1−C6アルコキシ)メチル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)メチル基、または、ハロゲノ基で置換された(C1−C6アルコキシ)メチル基のようなアルコキシメチル基;
(viii)(C1−C6アルコキシ)エチル基、または、ハロゲノ基で置換された(C1−C6アルコキシ)エチル基のような置換エチル基;
(ix)C1−C6アルキル、ハロゲノおよびC1−C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいトリフェニルメチル基、または、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシアノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいベンジル基のようなアラルキル基;
(x)3乃至6個の炭素原子を有するアルケニルオキシカルボニル基;
(xi)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシアノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基;
(xii)C1−C10スルホン酸のエステル形成残基;
(xiii)炭酸エステル;
(xiv)炭酸モノ(C1−C6アルキル)エステルもしくは炭酸ジ(C1−C6アルキル)エステルとのエステル;
(xv)炭酸モノ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルとのエステル;
(xvi)リン酸エステル;
(xvii)リン酸モノ(C1−C6アルキル)エステルもしくはリン酸ジ(C1−C6アルキル)エステルとのエステル;または、
(xviii)リン酸モノ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ(C6−C10芳香族炭化水素)エステルとのエステル。
生体内の代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し、一般式(I)で表される化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基としての保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る:
(i)1−[(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、1−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、または、1−[(C6−C12アリール)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基のような1−(アシルオキシ)-(C1−C6アルキル)基;
(ii)(C1−C6アルコキシ)カルボニルオキシアルキル基、または、置換されてもよいオキソジオキソレニルメチル基(当該置換基は、C1−C6アルキル基、および、C1−C6アルキルもしくはハロゲノで置換されてもよいアリール基からなる群より選択される基である)のような置換カルボニルオキシアルキル基;
(iii)C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されてもよいフタリジル基;
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基において示した脂肪族アシル基;
(v)ヒドロキシル基の一般的な保護基において示した芳香族アシル基;
(vi)コハク酸のハーフエステル残基;
(vii)リン酸エステル残基;
(viii)グルタメート、アスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基;
(ix)1乃至2個のC1−C6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基;または、
(x)1−(アシルオキシ)アルコキシカルボニル基(当該アシルオキシ基は、上記脂肪族アシルオキシ基もしくは上記芳香族アシルオキシ基を示す)。
(i)1−[(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、1−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基、または、1−[(C6−C12アリール)カルボニルオキシ]−(C1−C6アルキル)基のような1−(アシルオキシ)-(C1−C6アルキル)基;
(ii)(C1−C6アルコキシ)カルボニルオキシアルキル基、または、置換されてもよいオキソジオキソレニルメチル基(当該置換基は、C1−C6アルキル基、および、C1−C6アルキルもしくはハロゲノで置換されてもよいアリール基からなる群より選択される基である)のような置換カルボニルオキシアルキル基;
(iii)C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されてもよいフタリジル基;
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基において示した脂肪族アシル基;
(v)ヒドロキシル基の一般的な保護基において示した芳香族アシル基;
(vi)コハク酸のハーフエステル残基;
(vii)リン酸エステル残基;
(viii)グルタメート、アスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基;
(ix)1乃至2個のC1−C6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基;または、
(x)1−(アシルオキシ)アルコキシカルボニル基(当該アシルオキシ基は、上記脂肪族アシルオキシ基もしくは上記芳香族アシルオキシ基を示す)。
ヒドロキシル基が修飾された一般式(I)で表される化合物を生成するために用いられる、生体内の代謝過程(例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基において、脂肪族アシル基(特に、C1−C25アルキルカルボニル基)および置換カルボニルオキシアルキル基は、好適である。
一般式(I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表1、2または3に示される化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるものではない。
一般式(I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表1、2または3に示される化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるものではない。
下記の表1、2および3においては、以下の略号を用いる;
cBu:シクロブチル
cbx-cBu:1−カルボキシ−1−シクロブチル
cbx-cPr:1−カルボキシ−1−シクロプロピル
cPr:シクロプロピル
Dmbu:2,3−ジメチル−2−ブチル
Et:エチル
Ety:エチニル
iPr:2−プロピル
Mbu:2−メチル−2−ブチル
Me:メチル
Mpe:3−メチル−3−ペンチル
nPr:1−プロピル
tBu:2−メチル−2−プロピル
Tet:テトラゾリル
Tfe:2,2,2−トリフルオロエチル
Vin:ビニル。
[表1]
cBu:シクロブチル
cbx-cBu:1−カルボキシ−1−シクロブチル
cbx-cPr:1−カルボキシ−1−シクロプロピル
cPr:シクロプロピル
Dmbu:2,3−ジメチル−2−ブチル
Et:エチル
Ety:エチニル
iPr:2−プロピル
Mbu:2−メチル−2−ブチル
Me:メチル
Mpe:3−メチル−3−ペンチル
nPr:1−プロピル
tBu:2−メチル−2−プロピル
Tet:テトラゾリル
Tfe:2,2,2−トリフルオロエチル
Vin:ビニル。
[表1]
______________________________________
例示化合 R1 R2 R3 R4 R5 R8
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1-1 COCH2CMe3 OH CF3 H H CH2COOH
1-2 COCH2CMe3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-3 COOiPr OH iPr H H CH2COOH
1-4 COOiPr OH tBu H H CH2COOH
1-5 COOiPr OH CF3 H H CH2COOH
1-6 COOiPr OH CF3 H H cbx-cPr
1-7 COOiPr OH CF3 H H CH2COOMe
1-8 COOtBu H Me H H CH2COOH
1-9 COOtBu H Me H H cbx-cPr
1-10 COOtBu H Et H H CH2COOH
1-11 COOtBu H Et H H cbx-cPr
1-12 COOtBu H iPr H H CH2COOH
1-13 COOtBu H iPr H H cbx-cPr
1-14 COOtBu H tBu H H CH2COOH
1-15 COOtBu H tBu H H cbx-cPr
1-16 COOtBu H CF3 H H CH2COOH
1-17 COOtBu H CF3 H H CH2COOMe
1-18 COOtBu H CF3 H H CH(Me)COOH
1-19 COOtBu H CF3 H H C(Me)2COOH
1-20 COOtBu H CF3 H H cbx-cPr
1-21 COOtBu H Tfe H H CH2COOH
1-22 COOtBu H Tfe H H cbx-cPr
1-23 COOtBu H cPr H H CH2COOH
1-24 COOtBu H cPr H H cbx-cPr
1-25 COOtBu H Vin H H CH2COOH
1-26 COOtBu H Vin H H cbx-cPr
1-27 COOtBu H Ety H H CH2COOH
1-28 COOtBu H Ety H H cbx-cPr
1-29 COOtBu H OMe H H CH2COOH
1-30 COOtBu H OMe H H cbx-cPr
1-31 COOtBu H SMe H H CH2COOH
1-32 COOtBu H SMe H H cbx-cPr
1-33 COOtBu H SOMe H H CH2COOH
1-34 COOtBu H SOMe H H cbx-cPr
1-35 COOtBu H SO2Me H H CH2COOH
1-36 COOtBu H SO2Me H H cbx-cPr
1-37 COOtBu H F H H CH2COOH
1-38 COOtBu H F H H cbx-cPr
1-39 COOtBu H Cl H H CH2COOH
1-40 COOtBu H Cl H H cbx-cPr
1-41 COOtBu OH H H H CH2COOH
1-42 COOtBu OH H H H cbx-cPr
1-43 COOtBu OH Me H H CH2COOH
1-44 COOtBu OH Me H H cbx-cPr
1-45 COOtBu OH Et H H CH2COOH
1-46 COOtBu OH Et H H cbx-cPr
1-47 COOtBu OH iPr H H CH2COOH
1-48 COOtBu OH iPr H H cbx-cPr
1-49 COOtBu OH tBu H H CH2COOH
1-50 COOtBu OH tBu H H CH2COOMe
1-51 COOtBu OH tBu H H CH(Me)COOH
1-52 COOtBu OH tBu H H C(Me)2COOH
1-53 COOtBu OH tBu H H cbx-cPr
1-54 COOtBu OH CF3 H H COOH
1-55 COOtBu OH CF3 H H CH2COOH
1-56 COOtBu OH CF3 H H CH2COOMe
1-57 COOtBu OH CF3 H H CH2COOEt
1-58 COOtBu OH CF3 H H CH2COOnPr
1-59 COOtBu OH CF3 H H CH2CONH2
1-60 COOtBu OH CF3 H H CH2CONHMe
1-61 COOtBu OH CF3 H H CH2CONMe2
1-62 COOtBu OH CF3 H H CH(Me)COOH
1-63 COOtBu OH CF3 H H C(Me)2COOH
1-64 COOtBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-65 COOtBu OH CF3 H H cbx-cBu
1-66 COOtBu OH CF3 H H CF2COOH
1-67 COOtBu OH CF3 H H (CH2)2COOH
1-68 COOtBu OH CF3 H H 5-Tet
1-69 COOtBu OH CF3 F H CH2COOH
1-70 COOtBu OH CF3 F H cbx-cPr
1-71 COOtBu OH CF3 Cl H CH2COOH
1-72 COOtBu OH CF3 Cl H cbx-cPr
1-73 COOtBu OH Tfe H H CH2COOH
1-74 COOtBu OH Tfe H H cbx-cPr
1-75 COOtBu OH CH2OMe H H CH2COOH
1-76 COOtBu OH CH2OMe H H cbx-cPr
1-77 COOtBu OH CH2SMe H H CH2COOH
1-78 COOtBu OH CH2SMe H H cbx-cPr
1-79 COOtBu OH cPr H H CH2COOH
1-80 COOtBu OH cPr H H cbx-cPr
1-81 COOtBu OH Vin H H CH2COOH
1-82 COOtBu OH Vin H H cbx-cPr
1-83 COOtBu OH Ety H H CH2COOH
1-84 COOtBu OH Ety H H cbx-cPr
1-85 COOtBu OH OMe H H CH2COOH
1-86 COOtBu OH OMe H H cbx-cPr
1-87 COOtBu OH SMe H H CH2COOH
1-88 COOtBu OH SMe H H cbx-cPr
1-89 COOtBu OH SOMe H H CH2COOH
1-90 COOtBu OH SOMe H H cbx-cPr
1-91 COOtBu OH SO2Me H H CH2COOH
1-92 COOtBu OH SO2Me H H cbx-cPr
1-93 COOtBu OH F H H CH2COOH
1-94 COOtBu OH F H H cbx-cPr
1-95 COOtBu OH Cl H H CH2COOH
1-96 COOtBu OH Cl H H cbx-cPr
1-97 COOCH2CMe3 OH CF3 H H CH2COOH
1-98 COOCH2CMe3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-99 COOMbu OH CF3 H H CH2COOH
1-100 COOMbu OH CF3 H H cbx-cPr
1-101 COOMpe OH CF3 H H CH2COOH
1-102 COOMpe OH CF3 H H cbx-cPr
1-103 COODmbu OH CF3 H H CH2COOH
1-104 COODmbu OH CF3 H H cbx-cPr
1-105 COOC(Et)3 OH CF3 H H CH2COOH
1-106 COOC(Et)3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-107 COOC(CF3)Me2 OH CF3 H H CH2COOH
1-108 COOC(CF3)Me2 OH CF3 H H cbx-cPr
1-109 CONHtBu OH CF3 H H CH2COOH
1-110 CONHtBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-111 CON(Me)tBu OH CF3 H H CH2COOH
1-112 CON(Me)tBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-113 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2NHMe
1-114 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OH)COOH
1-115 COOtBu OH CF3 H H CH(OH)COOH
1-116 COOtBu OH CF3 H H CH(OEt)COOH
1-117 COOtBu OH CF3 H H CH2CH(OH)COOH
1-118 COOtBu OH CF3 H H CH2CON(Me)Et
1-119 COOtBu OH CF3 H H CH2CONH(iPr)
1-120 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2NMe2
1-121 COOtBu OH CF3 H H CH2CONHEt
1-122 COOtBu OH CF3 H H CH2CON(Me)iPr
1-123 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2Me
1-124 COOtBu OH CF3 H H C(COOH)=CH2
1-125 COOtBu OH CF3 H H C(CH2OH)2COOH
1-126 COOCH(Me)CF3 OH CF3 H H CH2COOH
1-127 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OMe)COOH
1-128 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OEt)COOH
1-129 COOtBu OH CF3 H OH CH2COOH
1-130 COOtBu OH CF3 H H CH(OMe)COOH
1-131 COOtBu OH CF3 H H CH2(5-Tet)
1-132 COOtBu OH CF3 H H CH(Et)COOH
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表2]
例示化合 R1 R2 R3 R4 R5 R8
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1-1 COCH2CMe3 OH CF3 H H CH2COOH
1-2 COCH2CMe3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-3 COOiPr OH iPr H H CH2COOH
1-4 COOiPr OH tBu H H CH2COOH
1-5 COOiPr OH CF3 H H CH2COOH
1-6 COOiPr OH CF3 H H cbx-cPr
1-7 COOiPr OH CF3 H H CH2COOMe
1-8 COOtBu H Me H H CH2COOH
1-9 COOtBu H Me H H cbx-cPr
1-10 COOtBu H Et H H CH2COOH
1-11 COOtBu H Et H H cbx-cPr
1-12 COOtBu H iPr H H CH2COOH
1-13 COOtBu H iPr H H cbx-cPr
1-14 COOtBu H tBu H H CH2COOH
1-15 COOtBu H tBu H H cbx-cPr
1-16 COOtBu H CF3 H H CH2COOH
1-17 COOtBu H CF3 H H CH2COOMe
1-18 COOtBu H CF3 H H CH(Me)COOH
1-19 COOtBu H CF3 H H C(Me)2COOH
1-20 COOtBu H CF3 H H cbx-cPr
1-21 COOtBu H Tfe H H CH2COOH
1-22 COOtBu H Tfe H H cbx-cPr
1-23 COOtBu H cPr H H CH2COOH
1-24 COOtBu H cPr H H cbx-cPr
1-25 COOtBu H Vin H H CH2COOH
1-26 COOtBu H Vin H H cbx-cPr
1-27 COOtBu H Ety H H CH2COOH
1-28 COOtBu H Ety H H cbx-cPr
1-29 COOtBu H OMe H H CH2COOH
1-30 COOtBu H OMe H H cbx-cPr
1-31 COOtBu H SMe H H CH2COOH
1-32 COOtBu H SMe H H cbx-cPr
1-33 COOtBu H SOMe H H CH2COOH
1-34 COOtBu H SOMe H H cbx-cPr
1-35 COOtBu H SO2Me H H CH2COOH
1-36 COOtBu H SO2Me H H cbx-cPr
1-37 COOtBu H F H H CH2COOH
1-38 COOtBu H F H H cbx-cPr
1-39 COOtBu H Cl H H CH2COOH
1-40 COOtBu H Cl H H cbx-cPr
1-41 COOtBu OH H H H CH2COOH
1-42 COOtBu OH H H H cbx-cPr
1-43 COOtBu OH Me H H CH2COOH
1-44 COOtBu OH Me H H cbx-cPr
1-45 COOtBu OH Et H H CH2COOH
1-46 COOtBu OH Et H H cbx-cPr
1-47 COOtBu OH iPr H H CH2COOH
1-48 COOtBu OH iPr H H cbx-cPr
1-49 COOtBu OH tBu H H CH2COOH
1-50 COOtBu OH tBu H H CH2COOMe
1-51 COOtBu OH tBu H H CH(Me)COOH
1-52 COOtBu OH tBu H H C(Me)2COOH
1-53 COOtBu OH tBu H H cbx-cPr
1-54 COOtBu OH CF3 H H COOH
1-55 COOtBu OH CF3 H H CH2COOH
1-56 COOtBu OH CF3 H H CH2COOMe
1-57 COOtBu OH CF3 H H CH2COOEt
1-58 COOtBu OH CF3 H H CH2COOnPr
1-59 COOtBu OH CF3 H H CH2CONH2
1-60 COOtBu OH CF3 H H CH2CONHMe
1-61 COOtBu OH CF3 H H CH2CONMe2
1-62 COOtBu OH CF3 H H CH(Me)COOH
1-63 COOtBu OH CF3 H H C(Me)2COOH
1-64 COOtBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-65 COOtBu OH CF3 H H cbx-cBu
1-66 COOtBu OH CF3 H H CF2COOH
1-67 COOtBu OH CF3 H H (CH2)2COOH
1-68 COOtBu OH CF3 H H 5-Tet
1-69 COOtBu OH CF3 F H CH2COOH
1-70 COOtBu OH CF3 F H cbx-cPr
1-71 COOtBu OH CF3 Cl H CH2COOH
1-72 COOtBu OH CF3 Cl H cbx-cPr
1-73 COOtBu OH Tfe H H CH2COOH
1-74 COOtBu OH Tfe H H cbx-cPr
1-75 COOtBu OH CH2OMe H H CH2COOH
1-76 COOtBu OH CH2OMe H H cbx-cPr
1-77 COOtBu OH CH2SMe H H CH2COOH
1-78 COOtBu OH CH2SMe H H cbx-cPr
1-79 COOtBu OH cPr H H CH2COOH
1-80 COOtBu OH cPr H H cbx-cPr
1-81 COOtBu OH Vin H H CH2COOH
1-82 COOtBu OH Vin H H cbx-cPr
1-83 COOtBu OH Ety H H CH2COOH
1-84 COOtBu OH Ety H H cbx-cPr
1-85 COOtBu OH OMe H H CH2COOH
1-86 COOtBu OH OMe H H cbx-cPr
1-87 COOtBu OH SMe H H CH2COOH
1-88 COOtBu OH SMe H H cbx-cPr
1-89 COOtBu OH SOMe H H CH2COOH
1-90 COOtBu OH SOMe H H cbx-cPr
1-91 COOtBu OH SO2Me H H CH2COOH
1-92 COOtBu OH SO2Me H H cbx-cPr
1-93 COOtBu OH F H H CH2COOH
1-94 COOtBu OH F H H cbx-cPr
1-95 COOtBu OH Cl H H CH2COOH
1-96 COOtBu OH Cl H H cbx-cPr
1-97 COOCH2CMe3 OH CF3 H H CH2COOH
1-98 COOCH2CMe3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-99 COOMbu OH CF3 H H CH2COOH
1-100 COOMbu OH CF3 H H cbx-cPr
1-101 COOMpe OH CF3 H H CH2COOH
1-102 COOMpe OH CF3 H H cbx-cPr
1-103 COODmbu OH CF3 H H CH2COOH
1-104 COODmbu OH CF3 H H cbx-cPr
1-105 COOC(Et)3 OH CF3 H H CH2COOH
1-106 COOC(Et)3 OH CF3 H H cbx-cPr
1-107 COOC(CF3)Me2 OH CF3 H H CH2COOH
1-108 COOC(CF3)Me2 OH CF3 H H cbx-cPr
1-109 CONHtBu OH CF3 H H CH2COOH
1-110 CONHtBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-111 CON(Me)tBu OH CF3 H H CH2COOH
1-112 CON(Me)tBu OH CF3 H H cbx-cPr
1-113 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2NHMe
1-114 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OH)COOH
1-115 COOtBu OH CF3 H H CH(OH)COOH
1-116 COOtBu OH CF3 H H CH(OEt)COOH
1-117 COOtBu OH CF3 H H CH2CH(OH)COOH
1-118 COOtBu OH CF3 H H CH2CON(Me)Et
1-119 COOtBu OH CF3 H H CH2CONH(iPr)
1-120 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2NMe2
1-121 COOtBu OH CF3 H H CH2CONHEt
1-122 COOtBu OH CF3 H H CH2CON(Me)iPr
1-123 COOtBu OH CF3 H H CH2SO2Me
1-124 COOtBu OH CF3 H H C(COOH)=CH2
1-125 COOtBu OH CF3 H H C(CH2OH)2COOH
1-126 COOCH(Me)CF3 OH CF3 H H CH2COOH
1-127 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OMe)COOH
1-128 COOtBu OH CF3 H H CH(CH2OEt)COOH
1-129 COOtBu OH CF3 H OH CH2COOH
1-130 COOtBu OH CF3 H H CH(OMe)COOH
1-131 COOtBu OH CF3 H H CH2(5-Tet)
1-132 COOtBu OH CF3 H H CH(Et)COOH
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表2]
______________________________________
例示化合 R2 R3 R6 R7 R8 X1 Y1 Y2 R13 R14
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
2-1 H CF3 H H 3-COOH O Ya Yf H H
2-2 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H H
2-3 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-4 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-5 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-6 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Me
2-7 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-F
2-8 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Cl
2-9 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Me
2-10 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-F
2-11 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Cl
2-12 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Me
2-13 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-F
2-14 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Cl
2-15 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-16 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-17 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Me
2-18 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-F
2-19 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-20 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F H
2-21 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Me
2-22 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Me
2-24 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-F
2-25 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-26 H CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-27 H CF3 H H CH2COOH O Ya Yl H H
2-28 OH CF3 H H 3-COOH O Ya Yf H H
2-29 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H H
2-30 OH CF3 H H 3-CH2COOMe O Ya Yf H H
2-31 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-32 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-33 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-34 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Me
2-35 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-F
2-36 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Cl
2-37 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Me
2-38 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-F
2-39 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Cl
2-40 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Me
2-41 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-F
2-42 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Cl
2-43 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-44 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-45 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-46 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-47 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Me
2-48 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-F
2-49 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-50 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-Me H
2-51 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-F H
2-52 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-Cl H
2-53 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-Me H
2-54 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F H
2-55 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Me
2-56 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Cl
2-57 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Me
2-58 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-F
2-59 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-60 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-Cl H
2-61 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Me
2-62 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-63 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-64 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-F
2-65 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-66 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf 3-F H
2-67 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 2-Me
2-68 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 2-Cl
2-69 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-Me
2-70 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-F
2-71 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-Cl
2-72 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F H
2-73 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 2-Me
2-74 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-Me
2-75 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-F
2-76 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-77 OH CF3 H H 4-CH2COOH NH Ya Yf H H
2-78 OH CF3 H H 4-CH2COOH NMe Ya Yf H H
2-79 OH CF3 H H 4-CH2COOH S Ya Yf H H
2-80 OH CF3 H H 4-CH2COOH SO Ya Yf H H
2-81 OH CF3 H H 4-CH2COOH SO2 Ya Yf H H
2-82 OH CF3 Me H 4-CH2COOH O Ya Yf H H
2-83 OH CF3 Me Me 4-CH2COOH O Ya Yf H H
2-84 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H H
2-85 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 2-Me
2-86 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-Me
2-87 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-F
2-88 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-Cl
2-89 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg 3-F H
2-90 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H H
2-91 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 2-Me
2-92 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-Me
2-93 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-F
2-94 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-Cl
2-95 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yh H H
2-96 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Ya Yh H H
2-97 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yi H H
2-98 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Ya Yi H H
2-99 OH H H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-100 OH H H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-101 OH Me H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-102 OH Me H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-103 OH Et H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-104 OH Et H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-105 OH iPr H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-106 OH iPr H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-107 OH tBu H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-108 OH tBu H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-109 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yj H H
2-110 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yj 3-F H
2-111 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-112 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yj 3-F H
2-113 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-114 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj 3-F H
2-115 OH CF3 H H 5-CH2COOMe O Ya Yj H H
2-116 OH CF3 H H 5-CH2COOEt O Ya Yj H H
2-117 OH CF3 H H 5-CH2COOnPr O Ya Yj H H
2-118 OH CF3 H H 5-CH2CONH2 O Ya Yj H H
2-119 OH CF3 H H 5-CH2CONHMe O Ya Yj H H
2-120 OH CF3 H H 5-CH2CONMe2 O Ya Yj H H
2-121 OH CF3 H H 5-CH(Me)COOH O Ya Yj H H
2-122 OH CF3 H H 5-CH(Me)COOH O Ya Yj 3-F H
2-123 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-124 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yj 3-F H
2-125 OH Tfe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-126 OH Tfe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-127 OH cPr H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-128 OH cPr H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-129 OH Vin H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-130 OH Vin H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-131 OH OMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-132 OH OMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-133 OH SMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-134 OH SMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-135 OH SOMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-136 OH SOMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-137 OH SO2Me H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-138 OH SO2Me H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-139 OH F H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-140 OH F H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-141 OH Cl H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-142 OH Cl H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-143 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yk H H
2-144 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yk 3-F H
2-145 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yk H H
2-146 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yk 3-F H
2-147 OH CF3 H H CH2COOH O Ya Yl H H
2-148 OH CF3 H H CH2COOH O Ya Yl 3-F H
2-149 OH CF3 H H cbx-cPr O Ya Yl H H
2-150 OH CF3 H H cbx-cPr O Ya Yl 3-F H
2-151 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Ym H H
2-152 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Ym 3-F H
2-153 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Ym H H
2-154 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Ym 3-F H
2-155 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Yb Yf H H
2-156 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Yb Yf H H
2-157 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yb Yf H H
2-158 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Yb Yf H H
2-159 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H H
2-160 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 2-Me
2-161 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-Me
2-162 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-F
2-163 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-Cl
2-164 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H H
2-165 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 2-Me
2-166 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-Me
2-167 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-F
2-168 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-Cl
2-169 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H H
2-170 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 2-Me
2-171 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-Me
2-172 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-F
2-173 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-Cl
2-174 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H H
2-175 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 2-Me
2-176 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-Me
2-177 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-F
2-178 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-Cl
2-179 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H H
2-180 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 2-Me
2-181 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-Me
2-182 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-F
2-183 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-Cl
2-184 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-OMe
2-185 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CF3
2-186 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Et
2-187 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yn H H
2-188 OH CF3 H H 3-SO2Me O Ya Yf H H
2-189 OH CF3 H H 4-CH2COOMe O Ya Yf H 2-Et
2-190 OH CF3 H H 3-NHSO2Me O Ya Yf H H
2-191 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NO2
2-192 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NH2
2-193 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NMe2
2-194 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-COCH3
2-195 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-iPr
2-196 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CF3
2-197 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CHO
2-198 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CH2OH
2-199 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CN
2-200 OH CF3 H H 3-(CH2)2COOH O Ya Yf H H
2-201 OH CF3 H H 3-CH2NHSO2Me O Ya Yf H H
2-202 OH CF3 H H COOH O Ya Yp H H
2-203 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-SO2Me
2-204 OH CF3 H H 3-N(Me)SO2Me O Ya Yf H H
2-205 OH CF3 H H 3-CH2N(Me)SO2Me O Ya Yf H H
2-206 OH CF3 H H 4-COOH O Ya Yg H H
2-207 OH CF3 H H 4-(CH2)2COOH O Ya Yg H H
2-208 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-nPr
2-209 OH CF3 H H 3-COMe O Ya Yf H H
2-210 OH CF3 H H 5-COMe O Ya Yg H H
2-211 OH CF3 H H 4-CH2COOMe O Ya Yf H 3-Cl
2-212 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-COEt
2-213 OH CF3 H H COOH O Ya Yo H H
2-214 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-OH
2-215 OH CF3 H H 3-SO2Me O Ya Yh H H
2-216 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yh H 2-Me
2-217 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CONMe2
2-218 OH CF3 H H 4-CH(CH2OH)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-219 OH CF3 H H 4-CH(CH2OH)COOH O Ya Yf H 3-F
2-220 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OH
2-221 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-cPr
2-222 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-NO2
2-223 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Et
2-224 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CN
2-225 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CH(OH)CH3
2-226 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CONMe2
2-227 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Et
2-228 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,3-di-F
2-229 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,3-di-Me
2-230 OH CF3 H H 4-CH(CH2NMe2)COOH O Ya Yf H 3-F
2-231 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-232 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H 3-Me
2-233 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Me
2-234 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-235 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-NO2
2-236 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Yd Yf H 2-Me
2-237 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-Et
2-238 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,5-di-Me
2-239 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,5-di-Me
2-240 OH CF3 H H COOH O Ya Yq H H
2-241 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-CF3
2-242 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-iPr
2-243 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,3-di-F
2-244 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,3-di-Me
2-245 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-cPr
2-246 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表3]
例示化合 R2 R3 R6 R7 R8 X1 Y1 Y2 R13 R14
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
2-1 H CF3 H H 3-COOH O Ya Yf H H
2-2 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H H
2-3 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-4 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-5 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-6 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Me
2-7 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-F
2-8 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Cl
2-9 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Me
2-10 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-F
2-11 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Cl
2-12 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Me
2-13 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-F
2-14 H CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Cl
2-15 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-16 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-17 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Me
2-18 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-F
2-19 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-20 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F H
2-21 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Me
2-22 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Me
2-24 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-F
2-25 H CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-26 H CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-27 H CF3 H H CH2COOH O Ya Yl H H
2-28 OH CF3 H H 3-COOH O Ya Yf H H
2-29 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H H
2-30 OH CF3 H H 3-CH2COOMe O Ya Yf H H
2-31 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-32 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-33 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-34 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Me
2-35 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-F
2-36 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 4-Cl
2-37 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Me
2-38 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-F
2-39 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 5-Cl
2-40 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Me
2-41 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-F
2-42 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 6-Cl
2-43 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Me
2-44 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-45 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-F
2-46 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-47 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Me
2-48 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-F
2-49 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-50 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-Me H
2-51 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-F H
2-52 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 2-Cl H
2-53 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-Me H
2-54 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F H
2-55 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Me
2-56 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 2-Cl
2-57 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Me
2-58 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-F
2-59 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-60 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf 3-Cl H
2-61 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Me
2-62 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Cl
2-63 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-OMe
2-64 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-F
2-65 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-Cl
2-66 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf 3-F H
2-67 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 2-Me
2-68 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 2-Cl
2-69 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-Me
2-70 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-F
2-71 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf H 3-Cl
2-72 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F H
2-73 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 2-Me
2-74 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-Me
2-75 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-F
2-76 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yf 3-F 3-Cl
2-77 OH CF3 H H 4-CH2COOH NH Ya Yf H H
2-78 OH CF3 H H 4-CH2COOH NMe Ya Yf H H
2-79 OH CF3 H H 4-CH2COOH S Ya Yf H H
2-80 OH CF3 H H 4-CH2COOH SO Ya Yf H H
2-81 OH CF3 H H 4-CH2COOH SO2 Ya Yf H H
2-82 OH CF3 Me H 4-CH2COOH O Ya Yf H H
2-83 OH CF3 Me Me 4-CH2COOH O Ya Yf H H
2-84 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H H
2-85 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 2-Me
2-86 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-Me
2-87 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-F
2-88 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg H 3-Cl
2-89 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yg 3-F H
2-90 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H H
2-91 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 2-Me
2-92 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-Me
2-93 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-F
2-94 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yg H 3-Cl
2-95 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yh H H
2-96 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Ya Yh H H
2-97 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yi H H
2-98 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Ya Yi H H
2-99 OH H H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-100 OH H H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-101 OH Me H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-102 OH Me H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-103 OH Et H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-104 OH Et H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-105 OH iPr H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-106 OH iPr H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-107 OH tBu H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-108 OH tBu H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-109 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yj H H
2-110 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yj 3-F H
2-111 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-112 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Yj 3-F H
2-113 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-114 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj 3-F H
2-115 OH CF3 H H 5-CH2COOMe O Ya Yj H H
2-116 OH CF3 H H 5-CH2COOEt O Ya Yj H H
2-117 OH CF3 H H 5-CH2COOnPr O Ya Yj H H
2-118 OH CF3 H H 5-CH2CONH2 O Ya Yj H H
2-119 OH CF3 H H 5-CH2CONHMe O Ya Yj H H
2-120 OH CF3 H H 5-CH2CONMe2 O Ya Yj H H
2-121 OH CF3 H H 5-CH(Me)COOH O Ya Yj H H
2-122 OH CF3 H H 5-CH(Me)COOH O Ya Yj 3-F H
2-123 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-124 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yj 3-F H
2-125 OH Tfe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-126 OH Tfe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-127 OH cPr H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-128 OH cPr H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-129 OH Vin H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-130 OH Vin H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-131 OH OMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-132 OH OMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-133 OH SMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-134 OH SMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-135 OH SOMe H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-136 OH SOMe H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-137 OH SO2Me H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-138 OH SO2Me H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-139 OH F H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-140 OH F H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-141 OH Cl H H 5-CH2COOH O Ya Yj H H
2-142 OH Cl H H 5-cbx-cPr O Ya Yj H H
2-143 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yk H H
2-144 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yk 3-F H
2-145 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yk H H
2-146 OH CF3 H H 5-cbx-cPr O Ya Yk 3-F H
2-147 OH CF3 H H CH2COOH O Ya Yl H H
2-148 OH CF3 H H CH2COOH O Ya Yl 3-F H
2-149 OH CF3 H H cbx-cPr O Ya Yl H H
2-150 OH CF3 H H cbx-cPr O Ya Yl 3-F H
2-151 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Ym H H
2-152 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Ym 3-F H
2-153 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Ym H H
2-154 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ya Ym 3-F H
2-155 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Yb Yf H H
2-156 OH CF3 H H 3-cbx-cPr O Yb Yf H H
2-157 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yb Yf H H
2-158 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Yb Yf H H
2-159 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H H
2-160 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 2-Me
2-161 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-Me
2-162 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-F
2-163 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yc Yf H 3-Cl
2-164 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H H
2-165 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 2-Me
2-166 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-Me
2-167 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-F
2-168 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Yd Yf H 3-Cl
2-169 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H H
2-170 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 2-Me
2-171 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-Me
2-172 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-F
2-173 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ye Yf H 3-Cl
2-174 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H H
2-175 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 2-Me
2-176 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-Me
2-177 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-F
2-178 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ye Yf H 3-Cl
2-179 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H H
2-180 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 2-Me
2-181 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-Me
2-182 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-F
2-183 OH CF3 H H 4-cbx-cPr O Ye Yf H 3-Cl
2-184 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-OMe
2-185 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CF3
2-186 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-Et
2-187 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yn H H
2-188 OH CF3 H H 3-SO2Me O Ya Yf H H
2-189 OH CF3 H H 4-CH2COOMe O Ya Yf H 2-Et
2-190 OH CF3 H H 3-NHSO2Me O Ya Yf H H
2-191 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NO2
2-192 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NH2
2-193 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-NMe2
2-194 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-COCH3
2-195 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-iPr
2-196 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CF3
2-197 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CHO
2-198 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CH2OH
2-199 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CN
2-200 OH CF3 H H 3-(CH2)2COOH O Ya Yf H H
2-201 OH CF3 H H 3-CH2NHSO2Me O Ya Yf H H
2-202 OH CF3 H H COOH O Ya Yp H H
2-203 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-SO2Me
2-204 OH CF3 H H 3-N(Me)SO2Me O Ya Yf H H
2-205 OH CF3 H H 3-CH2N(Me)SO2Me O Ya Yf H H
2-206 OH CF3 H H 4-COOH O Ya Yg H H
2-207 OH CF3 H H 4-(CH2)2COOH O Ya Yg H H
2-208 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-nPr
2-209 OH CF3 H H 3-COMe O Ya Yf H H
2-210 OH CF3 H H 5-COMe O Ya Yg H H
2-211 OH CF3 H H 4-CH2COOMe O Ya Yf H 3-Cl
2-212 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-COEt
2-213 OH CF3 H H COOH O Ya Yo H H
2-214 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-OH
2-215 OH CF3 H H 3-SO2Me O Ya Yh H H
2-216 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yh H 2-Me
2-217 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CONMe2
2-218 OH CF3 H H 4-CH(CH2OH)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-219 OH CF3 H H 4-CH(CH2OH)COOH O Ya Yf H 3-F
2-220 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-OH
2-221 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-cPr
2-222 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-NO2
2-223 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-Et
2-224 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CN
2-225 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2-CH(OH)CH3
2-226 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 3-CONMe2
2-227 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-Et
2-228 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,3-di-F
2-229 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,3-di-Me
2-230 OH CF3 H H 4-CH(CH2NMe2)COOH O Ya Yf H 3-F
2-231 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-232 OH CF3 H H 5-CH2COOH O Ya Yj H 3-Me
2-233 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Me
2-234 OH CF3 H H 3-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-Et
2-235 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-NO2
2-236 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Yd Yf H 2-Me
2-237 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 3-Et
2-238 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,5-di-Me
2-239 OH CF3 H H 4-CH2COOH O Ya Yf H 2,5-di-Me
2-240 OH CF3 H H COOH O Ya Yq H H
2-241 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-CF3
2-242 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-iPr
2-243 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,3-di-F
2-244 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2,3-di-Me
2-245 OH CF3 H H 4-CH(Me)COOH O Ya Yf H 2-cPr
2-246 OH CF3 H H 3-CH2COOH O Ya Yf H 2-OMe
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
[表3]
______________________________________
例示化合 R3 R8 R15 R16
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
3-1 iPr 4-CH2COOH 2-Me H
3-2 iPr 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-3 iPr 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-4 iPr 4-CH2COOH 3-Me H
3-5 iPr 4-CH2COOH 2-Et H
3-6 iPr 4-CH2COOH 3-Et H
3-7 iPr 4-CH2COOH 2-iPr H
3-8 iPr 4-CH2COOH 3-iPr H
3-9 iPr 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-10 iPr 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-11 iPr 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-12 iPr 4-CH2COOH 2-cPr H
3-13 iPr 4-CH2COOH 3-cPr H
3-14 iPr 4-CH2COOH 2-OMe H
3-15 iPr 4-CH2COOH 3-OMe H
3-16 iPr 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-17 iPr 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-18 iPr 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-19 iPr 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-20 iPr 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-21 iPr 4-CH2COOH 2-COMe H
3-22 iPr 4-CH2COOH 2-COEt H
3-23 iPr 4-CH2COOH 2-CN H
3-24 iPr 4-CH2COOH 3-CN H
3-25 iPr 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-26 iPr 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-27 iPr 4-CH2COOH 2-F H
3-28 iPr 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-29 iPr 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-30 iPr 4-CH2COOH 3-F H
3-31 iPr 4-CH2COOH 2-Cl H
3-32 iPr 4-CH2COOH 3-Cl H
3-33 iPr 3-CH2COOH 2-Me H
3-34 iPr 3-CH2COOH 2-Et H
3-35 iPr 3-CH2COOH 2-OMe H
3-36 iPr 3-CH2COOH 2-F H
3-37 iPr 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-38 iPr 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-39 iPr 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-40 iPr 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-41 tBu 4-CH2COOH 2-Me H
3-42 tBu 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-43 tBu 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-44 tBu 4-CH2COOH 3-Me H
3-45 tBu 4-CH2COOH 2-Et H
3-46 tBu 4-CH2COOH 3-Et H
3-47 tBu 4-CH2COOH 2-iPr H
3-48 tBu 4-CH2COOH 3-iPr H
3-49 tBu 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-50 tBu 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-51 tBu 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-52 tBu 4-CH2COOH 2-cPr H
3-53 tBu 4-CH2COOH 3-cPr H
3-54 tBu 4-CH2COOH 2-OMe H
3-55 tBu 4-CH2COOH 3-OMe H
3-56 tBu 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-57 tBu 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-58 tBu 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-59 tBu 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-60 tBu 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-61 tBu 4-CH2COOH 2-COMe H
3-62 tBu 4-CH2COOH 2-COEt H
3-63 tBu 4-CH2COOH 2-CN H
3-64 tBu 4-CH2COOH 3-CN H
3-65 tBu 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-66 tBu 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-67 tBu 4-CH2COOH 2-F H
3-68 tBu 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-69 tBu 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-70 tBu 4-CH2COOH 3-F H
3-71 tBu 4-CH2COOH 2-Cl H
3-72 tBu 4-CH2COOH 3-Cl H
3-73 tBu 3-CH2COOH 2-Me H
3-74 tBu 3-CH2COOH 2-Et H
3-75 tBu 3-CH2COOH 2-OMe H
3-76 tBu 3-CH2COOH 2-F H
3-77 tBu 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-78 tBu 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-79 tBu 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-80 tBu 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-81 CF3 4-CH2COOH 3-iPr H
3-82 CF3 4-CH2COOH 3-cPr H
3-83 CF3 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-84 CF3 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-85 CF3 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-86 CF3 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-87 Cl 4-CH2COOH 2-Me H
3-88 Cl 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-89 Cl 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-90 Cl 4-CH2COOH 3-Me H
3-91 Cl 4-CH2COOH 2-Et H
3-92 Cl 4-CH2COOH 3-Et H
3-93 Cl 4-CH2COOH 2-iPr H
3-94 Cl 4-CH2COOH 3-iPr H
3-95 Cl 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-96 Cl 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-97 Cl 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-98 Cl 4-CH2COOH 2-cPr H
3-99 Cl 4-CH2COOH 3-cPr H
3-100 Cl 4-CH2COOH 2-OMe H
3-101 Cl 4-CH2COOH 3-OMe H
3-102 Cl 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-103 Cl 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-104 Cl 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-105 Cl 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-106 Cl 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-107 Cl 4-CH2COOH 2-COMe H
3-108 Cl 4-CH2COOH 2-COEt H
3-109 Cl 4-CH2COOH 2-CN H
3-110 Cl 4-CH2COOH 3-CN H
3-111 Cl 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-112 Cl 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-113 Cl 4-CH2COOH 2-F H
3-114 Cl 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-115 Cl 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-116 Cl 4-CH2COOH 3-F H
3-117 Cl 4-CH2COOH 2-Cl H
3-118 Cl 4-CH2COOH 3-Cl H
3-119 Cl 3-CH2COOH 2-Me H
3-120 Cl 3-CH2COOH 2-Et H
3-121 Cl 3-CH2COOH 2-OMe H
3-121 Cl 3-CH2COOH 2-F H
3-122 Cl 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-123 Cl 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-124 Cl 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-125 Cl 3-CH(Me)COOH 2-F H
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
上記例示化合物において、好適な化合物は、例示化合物番号1-16、1-55、1-62、1-64、1-114、1-132、2-29、2-31、2-43、2-46、2-47、2-48、2-49、2-54、2-61、2-62、2-63、2-64、2-65、2-70、2-113、2-165、2-184、2-185、2-186、2-188、2-189、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-213、2-216、2-218、2-219、2-221、2-222、2-223、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-238、2-239、2-241、2-242、2-243、2-244、または、2-245の化合物であり、より好適な化合物は、
例示化合物番号1-55:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号1-62:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号1-64:1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
例示化合物番号1-114:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
例示化合物番号1-132:2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸、
例示化合物番号2-31:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
例示化合物番号2-43:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-46:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-48:(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-49:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-63:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-64:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-70:1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
例示化合物番号2-184:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-185:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-186:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-189:tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
例示化合物番号2-191:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-192:(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-195:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-197:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-198:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-199:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-221:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-223:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-227:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
例示化合物番号2-230:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸、
例示化合物番号2-231:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-232:[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸、
例示化合物番号2-235:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-236:2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸、
例示化合物番号2-242:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-244:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、または、
例示化合物番号2-245:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸
の化合物である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のA法乃至P法に従って製造することができる。
例示化合 R3 R8 R15 R16
物番号
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
3-1 iPr 4-CH2COOH 2-Me H
3-2 iPr 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-3 iPr 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-4 iPr 4-CH2COOH 3-Me H
3-5 iPr 4-CH2COOH 2-Et H
3-6 iPr 4-CH2COOH 3-Et H
3-7 iPr 4-CH2COOH 2-iPr H
3-8 iPr 4-CH2COOH 3-iPr H
3-9 iPr 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-10 iPr 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-11 iPr 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-12 iPr 4-CH2COOH 2-cPr H
3-13 iPr 4-CH2COOH 3-cPr H
3-14 iPr 4-CH2COOH 2-OMe H
3-15 iPr 4-CH2COOH 3-OMe H
3-16 iPr 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-17 iPr 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-18 iPr 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-19 iPr 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-20 iPr 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-21 iPr 4-CH2COOH 2-COMe H
3-22 iPr 4-CH2COOH 2-COEt H
3-23 iPr 4-CH2COOH 2-CN H
3-24 iPr 4-CH2COOH 3-CN H
3-25 iPr 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-26 iPr 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-27 iPr 4-CH2COOH 2-F H
3-28 iPr 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-29 iPr 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-30 iPr 4-CH2COOH 3-F H
3-31 iPr 4-CH2COOH 2-Cl H
3-32 iPr 4-CH2COOH 3-Cl H
3-33 iPr 3-CH2COOH 2-Me H
3-34 iPr 3-CH2COOH 2-Et H
3-35 iPr 3-CH2COOH 2-OMe H
3-36 iPr 3-CH2COOH 2-F H
3-37 iPr 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-38 iPr 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-39 iPr 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-40 iPr 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-41 tBu 4-CH2COOH 2-Me H
3-42 tBu 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-43 tBu 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-44 tBu 4-CH2COOH 3-Me H
3-45 tBu 4-CH2COOH 2-Et H
3-46 tBu 4-CH2COOH 3-Et H
3-47 tBu 4-CH2COOH 2-iPr H
3-48 tBu 4-CH2COOH 3-iPr H
3-49 tBu 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-50 tBu 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-51 tBu 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-52 tBu 4-CH2COOH 2-cPr H
3-53 tBu 4-CH2COOH 3-cPr H
3-54 tBu 4-CH2COOH 2-OMe H
3-55 tBu 4-CH2COOH 3-OMe H
3-56 tBu 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-57 tBu 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-58 tBu 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-59 tBu 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-60 tBu 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-61 tBu 4-CH2COOH 2-COMe H
3-62 tBu 4-CH2COOH 2-COEt H
3-63 tBu 4-CH2COOH 2-CN H
3-64 tBu 4-CH2COOH 3-CN H
3-65 tBu 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-66 tBu 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-67 tBu 4-CH2COOH 2-F H
3-68 tBu 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-69 tBu 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-70 tBu 4-CH2COOH 3-F H
3-71 tBu 4-CH2COOH 2-Cl H
3-72 tBu 4-CH2COOH 3-Cl H
3-73 tBu 3-CH2COOH 2-Me H
3-74 tBu 3-CH2COOH 2-Et H
3-75 tBu 3-CH2COOH 2-OMe H
3-76 tBu 3-CH2COOH 2-F H
3-77 tBu 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-78 tBu 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-79 tBu 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-80 tBu 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-81 CF3 4-CH2COOH 3-iPr H
3-82 CF3 4-CH2COOH 3-cPr H
3-83 CF3 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-84 CF3 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-85 CF3 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-86 CF3 3-CH(Me)COOH 2-F H
3-87 Cl 4-CH2COOH 2-Me H
3-88 Cl 4-CH2COOH 2-Me 3-Me
3-89 Cl 4-CH2COOH 2-Me 5-Me
3-90 Cl 4-CH2COOH 3-Me H
3-91 Cl 4-CH2COOH 2-Et H
3-92 Cl 4-CH2COOH 3-Et H
3-93 Cl 4-CH2COOH 2-iPr H
3-94 Cl 4-CH2COOH 3-iPr H
3-95 Cl 4-CH2COOH 2-CH2OH H
3-96 Cl 4-CH2COOH 2-CF3 H
3-97 Cl 4-CH2COOH 3-CF3 H
3-98 Cl 4-CH2COOH 2-cPr H
3-99 Cl 4-CH2COOH 3-cPr H
3-100 Cl 4-CH2COOH 2-OMe H
3-101 Cl 4-CH2COOH 3-OMe H
3-102 Cl 4-CH2COOH 2-SO2Me H
3-103 Cl 4-CH2COOH 3-SO2Me H
3-104 Cl 4-CH2COOH 2-NH2 H
3-105 Cl 4-CH2COOH 2-NHMe H
3-106 Cl 4-CH2COOH 2-NMe2 H
3-107 Cl 4-CH2COOH 2-COMe H
3-108 Cl 4-CH2COOH 2-COEt H
3-109 Cl 4-CH2COOH 2-CN H
3-110 Cl 4-CH2COOH 3-CN H
3-111 Cl 4-CH2COOH 2-NO2 H
3-112 Cl 4-CH2COOH 3-NO2 H
3-113 Cl 4-CH2COOH 2-F H
3-114 Cl 4-CH2COOH 2-F 3-F
3-115 Cl 4-CH2COOH 2-F 5-F
3-116 Cl 4-CH2COOH 3-F H
3-117 Cl 4-CH2COOH 2-Cl H
3-118 Cl 4-CH2COOH 3-Cl H
3-119 Cl 3-CH2COOH 2-Me H
3-120 Cl 3-CH2COOH 2-Et H
3-121 Cl 3-CH2COOH 2-OMe H
3-121 Cl 3-CH2COOH 2-F H
3-122 Cl 3-CH(Me)COOH 2-Me H
3-123 Cl 3-CH(Me)COOH 2-Et H
3-124 Cl 3-CH(Me)COOH 2-OMe H
3-125 Cl 3-CH(Me)COOH 2-F H
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
上記例示化合物において、好適な化合物は、例示化合物番号1-16、1-55、1-62、1-64、1-114、1-132、2-29、2-31、2-43、2-46、2-47、2-48、2-49、2-54、2-61、2-62、2-63、2-64、2-65、2-70、2-113、2-165、2-184、2-185、2-186、2-188、2-189、2-191、2-192、2-193、2-194、2-195、2-196、2-197、2-198、2-199、2-213、2-216、2-218、2-219、2-221、2-222、2-223、2-227、2-228、2-229、2-230、2-231、2-232、2-233、2-234、2-235、2-236、2-238、2-239、2-241、2-242、2-243、2-244、または、2-245の化合物であり、より好適な化合物は、
例示化合物番号1-55:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号1-62:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号1-64:1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
例示化合物番号1-114:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
例示化合物番号1-132:2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸、
例示化合物番号2-31:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
例示化合物番号2-43:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-46:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-48:(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-49:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-63:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-64:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-70:1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
例示化合物番号2-184:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-185:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-186:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-189:tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
例示化合物番号2-191:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-192:(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-195:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-197:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-198:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-199:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-221:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-223:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
例示化合物番号2-227:(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
例示化合物番号2-230:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸、
例示化合物番号2-231:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-232:[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸、
例示化合物番号2-235:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-236:2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸、
例示化合物番号2-242:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
例示化合物番号2-244:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、または、
例示化合物番号2-245:2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸
の化合物である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のA法乃至P法に従って製造することができる。
上記A法乃至P法の化合物の構造式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X2、Y1、および、Y2、は、上記のものと同意義を示し、Raは、R9におけるC1−C10アルコキシ基、ハロゲノC1−C10アルコキシ基、フェニル−(C1−C10アルコキシ)基、C1−C10アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C10アルキル)アミノ基を示し、Rbは、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し、2個のRbが一緒となってエチレン基またはトリメチレン基(当該エチレン基またはトリメチレン基は、1乃至4個のメチル基で置換されてもよい)を形成してもよく、Rcは、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基を示し、Rdは、C1−C6アルキル基またはアリル基を示し、Reは、C1−C6アルキル基を示し、Rfは、R11におけるC1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基を示し、Rgは、アリル基を示し、Rhは、C1−C6アルキル基およびフェニル基からなる群より選択される3個の基で置換されたシリル基(好適には、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基またはトリイロプロピルシリル基)を示し、Riは、ヒドロキシル基の保護基を示し、好適には、C1−C6アルキル基およびフェニル基からなる群より選択される3個の基で置換されたシリル基(特に、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基またはトリイロプロピルシリル基)、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、または、アリル基であり、RjおよびRkは、C1−C4アルキル基を示し、一緒となってエチレン基またはトリメチレン基を形成してもよく、XaおよびXcは、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示し、Xbは、式−NH−、−NR12−、−O−、または、−S−を有する基を示し、Xdは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Allylは、アリル基を示し、Bocは、tert−ブトキシカルボニル基を示し、t-Buは、tert−ブチル基を示し、MOMは、メトキシメチル基を示す。
下記A法乃至P法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよく、また、必要に応じて適宜、導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常反応を進行させるために用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のような常法に従って行うことができる。
下記A法乃至P法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールのようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水;および、これらの混合物からなる。
下記A法乃至P法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、および、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸からなる。
下記A法乃至P法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド;リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド;n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノピリジン、2,6−ジ(tert−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機アミンからなる。
下記A法乃至P法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記A法乃至P法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、(i)必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒(例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等)を加えて、目的化合物を抽出し、(iii)有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、(iv)溶媒を留去することによって、目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
(A法)
A法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1)を、塩基の存在下または非存在下にて化合物(2)と反応させて、化合物(3)を製造する工程である。
(A法)
A法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(1)を、塩基の存在下または非存在下にて化合物(2)と反応させて、化合物(3)を製造する工程である。
A−1工程において、化合物(2)のRaがC1−C10アルコキシ基、ハロゲノC1−C10アルコキシ基またはフェニル−(C1−C10アルコキシ)基である場合には、塩基の非存在下にて、化合物(2)の代わりに化合物(2a)RaXe(式中、Xeは、アルカリ金属を示し、好適には、ナトリウムまたはカリウムである)を使用することができる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常エステル化反応またはアミド化反応反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
A−1工程は、化合物(1)の代わりにカルボン酸化合物を使用して、D−2工程と同様の方法に従い行うこともできる。
(A−2工程)
A−2工程は、A−1工程で得られる化合物(3)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(4)を製造する工程である。
(A−2工程)
A−2工程は、A−1工程で得られる化合物(3)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(4)を製造する工程である。
使用されるハロゲン化剤は、通常ハロゲン化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドのようなN−ハロゲノスクシンイミド、または、臭素、沃素のようなハロゲンであり得、好適には、N−ハロゲノスクシンイミドであり、より好適には、N−ブロモスクシンイミドである。A−2工程は、必要に応じて、アゾイソブチロニトリルのようなラジカル反応開始試薬(好適には、アゾイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイル)の存在下にて行うことができる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩化炭素である。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(A−3工程)
A−3工程は、A−2工程で得られる化合物(4)を、塩基存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(5)と反応させて、化合物(6)を製造する工程である。
(A−3工程)
A−3工程は、A−2工程で得られる化合物(4)を、塩基存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(5)と反応させて、化合物(6)を製造する工程である。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常フェノール類のアルキル化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
(A−4工程)
A−4工程は、A−3工程で得られる化合物(6)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、化合物(7)と反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(7)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、I法により製造することができる。
(A−4工程)
A−4工程は、A−3工程で得られる化合物(6)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、化合物(7)と反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(7)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、I法により製造することができる。
使用されるパラジウム触媒は、通常炭素−炭素結合生成反応に使用されるものであれば特に限定はなく、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty,2004年,John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス[メチレンビス(ジフェニルホスフィン)]ジパラジウム−ジクロロメタン付加物、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物、パラジウム(II)アセチルアセトナート、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド、ビス(アセタート)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)、trans-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、または、水酸化パラジウム−炭素であり得、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、または、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物である。
A−4工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty,2004年,John Wiley & Sons, Inc 等に記されたリン配位子であり得る。使用されるリン配位子は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−m−トリルホスフィン、トリ−p−トリルホスフィン、トリス(2,6−ジメトキシフェニル)ホスフィン、トリス[2−(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン、ビス(2−メトキシフェニル)フェニルホスフィン、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−t−ブチルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、1,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(2−ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S-PHOS)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−iso-プロピル−1,1’−ビフェニル(X-PHOS)、または、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)であり得、好適には、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、または、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルである。
使用される塩基は、上記塩基群より選択される塩基またはアルカリ金属リン酸塩であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルアセトアミド、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、テトラヒドロフランと水の混合物、または、ジメチルアセトアミドと水の混合物である。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
(B法)
B法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、A−3工程で得られる化合物(6)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(9)を製造する工程である。
(B法)
B法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、A−3工程で得られる化合物(6)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(9)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、A−4工程で示されたものと同様であり得、好適には、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物である。また、A−4工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用することができる。
使用される塩基は、上記塩基群に示された塩基、または、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好適には、酢酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、スルホキシド類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンである。
反応温度は、通常、20乃至200℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(B−2工程)
B−2工程は、B−1工程で得られる化合物(9)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10)と反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。
(B−2工程)
B−2工程は、B−1工程で得られる化合物(9)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10)と反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。
B−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(C法)
C法は、式(I)において、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ib)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(11)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(12)を製造する工程である。
(C法)
C法は、式(I)において、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ib)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(11)をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(12)を製造する工程である。
C−1工程は、A−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(C−2工程)
C−2工程は、C−1工程で得られる化合物(12)を、塩基存在下にて化合物(13)と反応させて、化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(13)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
(C−2工程)
C−2工程は、C−1工程で得られる化合物(12)を、塩基存在下にて化合物(13)と反応させて、化合物(Ib)を製造する工程である。化合物(13)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
C−2工程は、A−3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
C−2工程は、化合物(12)においてXaがメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基である化合物(12a)を用いて行うこともできる。
C−2工程で得られる化合物(Ib)においてXbが式−S−を有する基である化合物(Ib-1)を、溶媒(好適には、塩化メチレン等)中、1または2モルのメタクロロ過安息香酸で酸化することにより、式(I)においてR6およびR7が水素原子であり、X1が式−SO−または−SO2−を有する基である化合物(Ib-2)を製造するができる。
(D法)
D法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(D−1工程)
D−1工程は、A法、B法またはC法で得られる化合物(14)を酸で処理して、化合物(15)を製造する工程である。
(D法)
D法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R6およびR7が水素原子であり、X1がXbである化合物(Ia)を製造する方法である。
(D−1工程)
D−1工程は、A法、B法またはC法で得られる化合物(14)を酸で処理して、化合物(15)を製造する工程である。
使用される酸は、上記酸群より選択され、tert−ブチル基の脱離反応に使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、トリフルオロ酢酸または塩酸であり、より好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。
(D−2工程)
D−2工程は、D−1工程で得られる化合物(15)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(2)と反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。
(D−2工程)
D−2工程は、D−1工程で得られる化合物(15)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(2)と反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される縮合剤は、通常カルボン酸およびアミン、または、カルボン酸およびアルコールの縮合反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合わせ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と下記塩基の組合わせ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合わせ;
(iii)2,2’−ジピリジル ジスルフィド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合わせ;
(iv)2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージド、2−ブロモ−1−エチルピリジニウム クロリドのような2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と下記塩基の組合わせ;または、
(v)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類;または、
(vi)p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせであり得、好適には、カルボジイミド類と塩基の組合わせ、2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基の組合わせであり得、より好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと塩基の組合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージドと塩基の組合わせ、または、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせである。
(i)ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合わせ;
(ii)1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)のようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と下記塩基の組合わせ;上記カルボジイミド類とN−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキシ化合物の組合わせ;
(iii)2,2’−ジピリジル ジスルフィド、2,2’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合わせ;
(iv)2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージド、2−ブロモ−1−エチルピリジニウム クロリドのような2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と下記塩基の組合わせ;または、
(v)1,1’−オキザリルジイミダゾ−ル、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類;または、
(vi)p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせであり得、好適には、カルボジイミド類と塩基の組合わせ、2−ハロゲノ−1−低級アルキルピリジニウム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基の組合わせであり得、より好適には、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドと塩基の組合わせ、2−クロロ−1−メチルピリジニウム ヨージドと塩基の組合わせ、または、2,4,6−トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせである。
上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、好適には、上記塩基群の有機アミンであり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トリエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。D−2工程において化合物(12)がアミンである場合には、過剰量の化合物(12)を塩基として用いることもできる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
またD−2工程は、化合物(15)を溶媒(好適には、塩化メチレン等)中で、オキサリルクロリド、チオニルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基(好適には、トリエチルアミン等)の存在下にて化合物(2)もしくは上記の化合物(2a)と反応させることによって行うこともできる。
(E法)
E法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(E−1工程)
E−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(16)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、化合物(17)を製造する工程である。
(E法)
E法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(E−1工程)
E−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(16)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、化合物(17)を製造する工程である。
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
反応温度は、通常、−80乃至50℃であり、好適には、−50乃至20℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
E−1工程において、化合物(16)の種類に応じて、化合物(17)においてヒドロキシル基が−ORcである化合物が得られる場合がある。この場合には、得られた化合物を酸(好適には、無機酸、より好適には、塩酸)で処理してRcの除去反応を行うことにより、化合物(17)を得ることができる。
(E−2工程)
E−2工程は、
(E−2a工程):E−1工程で得られる化合物(17)を、酸存在下にてオルトギ酸メチルと反応させる工程;および、
(E−2b工程):E−2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチルエーテルと反応させて、化合物(18)を製造する工程からなる。
(E−2a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好適には、カンファースルホン酸である。
(E−2工程)
E−2工程は、
(E−2a工程):E−1工程で得られる化合物(17)を、酸存在下にてオルトギ酸メチルと反応させる工程;および、
(E−2b工程):E−2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチルエーテルと反応させて、化合物(18)を製造する工程からなる。
(E−2a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好適には、カンファースルホン酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(E−2b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
(E−2b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至48時間であり、好適には、3時間乃至24時間である。
(E−3工程)
E−3工程は、
(E−3a工程):E−2工程で得られる化合物(18)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程;および、
(E−3b工程):E−3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物(19)を製造する工程からなる。
(E−3a工程)
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。E−3a工程において、化合物(18)およびn−ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、1:1乃至1:3であり、より好適には、1:1.5乃至1:2.5である。
(E−3工程)
E−3工程は、
(E−3a工程):E−2工程で得られる化合物(18)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程;および、
(E−3b工程):E−3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物(19)を製造する工程からなる。
(E−3a工程)
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。E−3a工程において、化合物(18)およびn−ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、1:1乃至1:3であり、より好適には、1:1.5乃至1:2.5である。
使用される塩基は、リチウムイオンに配意する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。E−3a工程において、化合物(18)およびテトラメチルエチレンジアミンのモル数の比は、好適には、1:1乃至1:3であり、より好適には、1:1乃至1:2.5である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、−80乃至60℃であり、好適には、−50乃至40℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至10時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(E−3b工程)
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
(E−3b工程)
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(E−4工程)
E−4工程は、E−3工程で得られる化合物(19)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(21)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
(E−4工程)
E−4工程は、E−3工程で得られる化合物(19)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(21)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
使用されるアゾジカルボキシレート試薬は、通常Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジプロピルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ(tert−ブチル)アゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレート;ビス(2,2,2−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート;ジフェニルアゾジカルボキシレート;1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン;N,N,N’,N’−(テトラメチルアゾジカルボキサミド);または、ジベンジルアゾジカルボキシレートであり得、好適には、ジアルキルアゾジカルボキシレートまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンであり、より好適には、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンである。アゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定化されたアゾジカルボキシレート試薬[好適には、エトキシカルボニルアゾカルボキシメチル ポリスチレン(ノババイオケム社、製品番号01−64−0371)のようなポリスチレンに固定化されたアゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
使用されるホスフィン試薬は、通常Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス(メトキシフェニル)ホスフィン、トリス(クロロフェニル)ホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィンまたは、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルであり得、好適には、トリフェニルホスフィンまたはトリ−n−ブチルホスフィンである。ホスフィン試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定化されたホスフィン試薬(好適には、トリフェニルホスフィン ポリスチレンのようなポリスチレンに固定化されたトリフェニルホスフィン)を使用することもできる。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(E−5工程)
E−5工程は、
(E−5a工程):E−4工程で得られる化合物(21)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;
(E−5b工程):E−5a工程で得られる化合物のヒドロキシル基を、塩基存在下にてアリルブロミドと反応させる工程;
(E−5c工程):E−5b工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;および、
(E−5d工程):E−5c工程で得られる化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール[Me2NC[O(t-Bu)]2]と反応させて化合物(22)を製造する工程からなる。
(E−5a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸または塩酸である。
(E−5工程)
E−5工程は、
(E−5a工程):E−4工程で得られる化合物(21)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;
(E−5b工程):E−5a工程で得られる化合物のヒドロキシル基を、塩基存在下にてアリルブロミドと反応させる工程;
(E−5c工程):E−5b工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;および、
(E−5d工程):E−5c工程で得られる化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール[Me2NC[O(t-Bu)]2]と反応させて化合物(22)を製造する工程からなる。
(E−5a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸または塩酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類またはケトン類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたはアセトンである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
(E−5b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウムである。
(E−5b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分間乃至12時間である。
(E−5c工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、1,4−ジオキサンと水の混合物、2−メチル−2−プロパノールと水の混合物、または、1,4−ジオキサン/2−メチル−2−プロパノール/水の混合物である。
(E−5c工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、1,4−ジオキサンと水の混合物、2−メチル−2−プロパノールと水の混合物、または、1,4−ジオキサン/2−メチル−2−プロパノール/水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(E−5d工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
(E−5d工程)
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、通常、50乃至200℃であり、好適には、80乃至150℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
(E−6工程)
E−6工程は、
(E−6a工程):E−5工程で得られる化合物(22)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にて、アリル基を除去する工程;および、
(E−6b工程):E−6a工程で得られる化合物の塩基存在下における加水分解反応により化合物(Ic)を製造する工程からなる。
(E−6工程)
E−6工程は、
(E−6a工程):E−5工程で得られる化合物(22)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にて、アリル基を除去する工程;および、
(E−6b工程):E−6a工程で得られる化合物の塩基存在下における加水分解反応により化合物(Ic)を製造する工程からなる。
E−6工程において、化合物(22)のRdがアリル基である場合には、E−6a工程においてRdが同時に除去されるため、E−6b工程を行う必要はない。
(E−6a工程)
使用されるパラジウム試薬は、通常アリル基の脱離反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、A−4工程で示されたものと同様であり得、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
(E−6a工程)
使用されるパラジウム試薬は、通常アリル基の脱離反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、A−4工程で示されたものと同様であり得、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
E−6a工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用される補足剤は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ギ酸、酢酸、2−エチルヘキサン酸、2−メチルヘキサン酸ナトリウム塩、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、好適には、ピロリジンまたはモルホリンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、または、エーテル類および水の混合物であり、より好適には、ジオキサンおよび水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(E−6b工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
(E−6b工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物である。E−6b工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至36時間であり、好適には、2時間乃至24時間である。
(F法)
F法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2CORfである化合物(Id)を製造する方法である。
(F−1工程)
F−1工程は、E−5工程で得られる化合物(23)において、Reの除去反応を行うことにより、化合物(24)を製造する工程である。
(F法)
F法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2CORfである化合物(Id)を製造する方法である。
(F−1工程)
F−1工程は、E−5工程で得られる化合物(23)において、Reの除去反応を行うことにより、化合物(24)を製造する工程である。
F−1工程は、E−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F−2工程)
F−2工程は、F−1工程で得られる化合物(24)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25)と反応させて、化合物(26)を製造する工程である。
(F−2工程)
F−2工程は、F−1工程で得られる化合物(24)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25)と反応させて、化合物(26)を製造する工程である。
F−2工程は、D−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F−3工程)
F−3工程は、F−2工程で得られる化合物(26)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にてアリル基を除去することにより、化合物(Id)を製造する工程である。
(F−3工程)
F−3工程は、F−2工程で得られる化合物(26)のアリルオキシ基において、パラジウム試薬存在下にてアリル基を除去することにより、化合物(Id)を製造する工程である。
F−3工程は、E−6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G法)
G法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHまたは−X2CORfである化合物(Ie)または化合物(If)を製造する方法である。
(G−1工程)
G−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(27)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させて、化合物(28)を製造する工程である。
(G法)
G法は、式(I)において、R1が−CORaであり、R7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHまたは−X2CORfである化合物(Ie)または化合物(If)を製造する方法である。
(G−1工程)
G−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(27)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させて、化合物(28)を製造する工程である。
G−1工程は、E−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G−2工程)
G−2工程は、G−1工程で得られる化合物(28)を、化合物(29)と反応させて化合物(30)を製造する工程である。
(G−2工程)
G−2工程は、G−1工程で得られる化合物(28)を、化合物(29)と反応させて化合物(30)を製造する工程である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至100℃であり、好適には、20乃至60℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
G−2工程においては、化合物(29)の代わりに化合物R6MgClを使用することもできる。
(G−3工程)
G−3工程は、G−2工程で得られる化合物(30)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(31)と反応させて、化合物(32)を製造する工程である。化合物(31)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
(G−3工程)
G−3工程は、G−2工程で得られる化合物(30)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(31)と反応させて、化合物(32)を製造する工程である。化合物(31)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
G−3工程は、E−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G−4工程)
G−4工程は、
(G−4a工程):G−3工程で得られる化合物(32)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換する工程;
(G−4b工程):G−4a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;
(G−4c工程):G−4b工程で得られる化合物を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる上記の化合物(2)と反応させる工程;および、
(G−4d工程):G−4c工程で得られる化合物の−COORg基において、パラジウム試薬存在下にてRg基を除去して、化合物(Ie)を製造する工程からなる。
(G−4工程)
G−4工程は、
(G−4a工程):G−3工程で得られる化合物(32)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換する工程;
(G−4b工程):G−4a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程;
(G−4c工程):G−4b工程で得られる化合物を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる上記の化合物(2)と反応させる工程;および、
(G−4d工程):G−4c工程で得られる化合物の−COORg基において、パラジウム試薬存在下にてRg基を除去して、化合物(Ie)を製造する工程からなる。
G−4a工程、G−4b工程、G−4c工程、および、G−4d工程は、それぞれE−5a工程、E−5c工程、D−2工程、および、E−6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G−5工程)
G−5工程は、G−4工程で得られる化合物(Ie)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25)と反応させて、化合物(If)を製造する工程である。
(G−5工程)
G−5工程は、G−4工程で得られる化合物(Ie)を、縮合剤の存在下にて公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(25)と反応させて、化合物(If)を製造する工程である。
G−5工程は、D−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(H法)
H法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(H−1工程)
H−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(33)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(t-BuOCO)2O]と反応させ、化合物(34)を製造する工程である。
(H法)
H法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(H−1工程)
H−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(33)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(t-BuOCO)2O]と反応させ、化合物(34)を製造する工程である。
使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択され、好適には、n−ブチルリチウムである。
使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には、テトラメチルエチレンジアミンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルである。
反応温度は、通常、−80乃至50℃であり、好適には、−50乃至20℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。
(H−2工程)
H−2工程は、H−1工程で得られる化合物(34)において、シリル基(Rh)の除去反応を行うことにより、化合物(35)を製造する工程である。
(H−2工程)
H−2工程は、H−1工程で得られる化合物(34)において、シリル基(Rh)の除去反応を行うことにより、化合物(35)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常シリル基の除去反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、上記酸群に示された酸、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド、弗化カリウムのような弗化物イオン(F-)を生成する試薬、または、これらの混合物であり得、好適には、酢酸、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドまたはこれらの混合物であり、より好適には、酢酸およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドの混合物である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。H−2工程に使用される試薬および溶媒の組合わせとして、酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物も好適である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
(H−3工程)
H−3工程は、H−2工程で得られる化合物(35)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(36)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
(H−3工程)
H−3工程は、H−2工程で得られる化合物(35)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(36)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
H−3工程は、E−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(H−4工程)
H−4工程は、H−3工程で得られる化合物(36)において、メトキシメチル基の除去反応を行うことにより、化合物(37)を製造する工程である。
(H−4工程)
H−4工程は、H−3工程で得られる化合物(36)において、メトキシメチル基の除去反応を行うことにより、化合物(37)を製造する工程である。
使用される試薬は、通常メトキシメチル基の除去反応に使用されるものであり、−COO(t-Bu)基に影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドのようなシリルハライド類、および、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドのようなアンモニウムハライド類の組合わせであり得、好適には、トリメチルシリルクロリドおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの組合わせである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である
(H−5工程)
H−5工程は、H−4工程で得られる化合物(37)において、Rd基の除去反応を行うことにより、化合物(Ic)を製造する工程である。
(H−5工程)
H−5工程は、H−4工程で得られる化合物(37)において、Rd基の除去反応を行うことにより、化合物(Ic)を製造する工程である。
H−5工程は、E−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。また、化合物(37)のRdがアリル基である場合には、H−5工程は、E−6a工程と同様の方法に従って行うこともできる。
(I法)
I法は、A−4工程で使用される化合物(7)を製造する方法である。
(I−1工程)
I−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(7)を製造する工程である。
(I法)
I法は、A−4工程で使用される化合物(7)を製造する方法である。
(I−1工程)
I−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(10)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(7)を製造する工程である。
I−1工程は、B−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(J法)
J法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)を製造する方法である。
(J−1工程)
J−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(39)を製造する工程である。
(J法)
J法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)を製造する方法である。
(J−1工程)
J−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(39)を製造する工程である。
J−1工程は、B−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(J−2工程)
J−2工程は、J−1工程で得られる化合物(39)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40)と反応させ、化合物(41)を製造する工程である。
(J−2工程)
J−2工程は、J−1工程で得られる化合物(39)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40)と反応させ、化合物(41)を製造する工程である。
J−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(J−3工程)
J−3工程は、J−2工程で得られる化合物(41)において、Ri基の除去を行い、化合物(20)を製造する工程である。
(J−3工程)
J−3工程は、J−2工程で得られる化合物(41)において、Ri基の除去を行い、化合物(20)を製造する工程である。
J−3工程は、Ri基の種類に応じて常法(例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された方法)に従い行うことができる。
(K法)
K法は、J−3工程で使用される化合物(41)を製造する方法である。
(K−1工程)
K−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(42)を製造する工程である。
(K法)
K法は、J−3工程で使用される化合物(41)を製造する方法である。
(K−1工程)
K−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(40)を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(8)と反応させて、化合物(42)を製造する工程である。
K−1工程は、B−1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(K−2工程)
K−2工程は、K−1工程で得られる化合物(42)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38)と反応させ、化合物(41)を製造する工程である。
(K−2工程)
K−2工程は、K−1工程で得られる化合物(42)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(38)と反応させ、化合物(41)を製造する工程である。
K−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L法)
L法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)においてX2がメチレン基である化合物(47)を製造する方法である。
(L−1工程)
L−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(43)をシアノ化試薬と反応させ、化合物(44)を製造する工程である。
(L法)
L法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)においてX2がメチレン基である化合物(47)を製造する方法である。
(L−1工程)
L−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(43)をシアノ化試薬と反応させ、化合物(44)を製造する工程である。
使用されるシアノ化試薬は、通常ハロゲン化アルキルのシアノ化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、アルカリ金属シアン化物であり得、好適には、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水またはこれらの混合物であり、より好適には、エタノール、水またはこれらの混合物であり、さらに好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
(L−2工程)
L−2工程は、L−1工程で得られる化合物(44)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(46)を製造する工程である。
(L−2工程)
L−2工程は、L−1工程で得られる化合物(44)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(46)を製造する工程である。
L−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L−3工程)
L−3工程は、
(L−3a工程):L−2工程で得られる化合物(46)を、酸存在下にて加水分解する工程;および、
(L−3b工程):L−3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物RdOHと反応させ、化合物(47)を製造する工程からなる。
(L−3a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、好適には、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢酸の混合物である。
(L−3工程)
L−3工程は、
(L−3a工程):L−2工程で得られる化合物(46)を、酸存在下にて加水分解する工程;および、
(L−3b工程):L−3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物RdOHと反応させ、化合物(47)を製造する工程からなる。
(L−3a工程)
使用される酸は、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、好適には、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢酸の混合物である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、酢酸、水またはこれらの混合物であり、より好適には、水である。L−3a工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、20乃至180℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には、2時間乃至48時間である。
L−3a工程は、M−1a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(L−3b工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり、より好適には、硫酸である。
(L−3b工程)
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり、より好適には、硫酸である。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類である。L−3b工程において、化合物RdOHを溶媒として用いることが好ましい。
反応温度は、通常、20乃至180℃であり、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至36時間であり、好適には、2時間乃至24時間である。
L−3b工程は、M−1b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M法)
M法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)においてX2がメチレン基である化合物(47)を製造する方法である。
(M−1工程)
M−1工程は、
(M−1a工程):L−1工程で得られる化合物(44)を、塩基存在下にて加水分解する工程;および、
(M−1b工程):M−1a工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物RdXdと反応させ、化合物(48)を製造する工程からなる。
(M−1a工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
(M法)
M法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)においてX2がメチレン基である化合物(47)を製造する方法である。
(M−1工程)
M−1工程は、
(M−1a工程):L−1工程で得られる化合物(44)を、塩基存在下にて加水分解する工程;および、
(M−1b工程):M−1a工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物RdXdと反応させ、化合物(48)を製造する工程からなる。
(M−1a工程)
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水またはこれらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物であり、さらに好適には、エチレングリコールおよび水の混合物である。M−1a工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
反応温度は、通常、50乃至200℃であり、好適には、80乃至160℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至72時間であり、好適には、2時間乃至48時間である。
M−1a工程は、L−3a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M−1b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
(M−1b工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、1時間乃至24時間であり、好適には、2時間乃至12時間である。
M−1b工程は、L−3b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M−2工程)
M−2工程は、M−1工程で得られる化合物(48)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(47)を製造する工程である。
(M−2工程)
M−2工程は、M−1工程で得られる化合物(48)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(47)を製造する工程である。
M−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(N法)
N法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)において、X2がRjおよびRkで置換されたメチレン基である化合物(53)を製造する方法である。
(N−1工程)
N−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(49)を、塩基存在下にて化合物(50)および化合物(51)と順次反応させ、化合物(52)を製造する工程である。N−1工程は、化合物(50)および化合物(51)の代わりに化合物Xc−Rl−Xc(式中、Rlはエチレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して行うこともできる。
(N法)
N法は、E−4工程またはH−3工程で使用される化合物(20)において、X2がRjおよびRkで置換されたメチレン基である化合物(53)を製造する方法である。
(N−1工程)
N−1工程は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(49)を、塩基存在下にて化合物(50)および化合物(51)と順次反応させ、化合物(52)を製造する工程である。N−1工程は、化合物(50)および化合物(51)の代わりに化合物Xc−Rl−Xc(式中、Rlはエチレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して行うこともできる。
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。
(N−2工程)
N−2工程は、N−1工程で得られる化合物(52)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(53)を製造する工程である。
(N−2工程)
N−2工程は、N−1工程で得られる化合物(52)を、パラジウム触媒および塩基の存在下にて、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる化合物(45)と反応させ、化合物(53)を製造する工程である。
N−2工程は、A−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O法)
O法は、A−4工程またはB−1工程で使用される化合物(6)において、Raがt-ブトキシ基であり、R2がヒドロキシル基であり、Xbが式−O−を有する基である化合物(57)を製造する方法である。
(O−1工程)
O−1工程は、E−3工程で得られる化合物(19)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(54)と反応させて、化合物(55)を製造する工程である。化合物(54)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
(O法)
O法は、A−4工程またはB−1工程で使用される化合物(6)において、Raがt-ブトキシ基であり、R2がヒドロキシル基であり、Xbが式−O−を有する基である化合物(57)を製造する方法である。
(O−1工程)
O−1工程は、E−3工程で得られる化合物(19)を、アゾジカルボキシレート試薬およびホスフィン試薬の存在下にて化合物(54)と反応させて、化合物(55)を製造する工程である。化合物(54)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に得られる。
O−1工程は、E−4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O−2工程)
O−2工程は、
(O−2a工程):O−1工程で得られる化合物(55)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(O−2b工程):O−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
(O−2工程)
O−2工程は、
(O−2a工程):O−1工程で得られる化合物(55)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(O−2b工程):O−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
O−2a工程は、E−5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
O−2b工程は、E−5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O−3工程)
O−3工程は、
(O−3a工程):O−2工程で得られる化合物(56)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(O−3b工程):O−3a工程で得られる化合物のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程からなる。
(O−3a工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。
(O−3工程)
O−3工程は、
(O−3a工程):O−2工程で得られる化合物(56)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(O−3b工程):O−3a工程で得られる化合物のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程からなる。
(O−3a工程)
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機アミンであり、より好適には、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、2−メチル−2−プロパノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、30分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
(O−3b工程)
使用される塩基は、好適には、ピロリジンまたはピペリジンであり、より好適には、ピロリジンである。
(O−3b工程)
使用される塩基は、好適には、ピロリジンまたはピペリジンであり、より好適には、ピロリジンである。
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、通常、0乃至150℃であり、好適には、20乃至100℃である。
反応時間は、通常、10分間乃至12時間であり、好適には、30分間乃至6時間である。
(P法)
P法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(P−1工程)
P−1工程は、E−2工程で得られる化合物(18)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ヨウ化メチルと反応させる工程である。
(P法)
P法は、式(I)において、R1が−COO(t-Bu)であり、R2がヒドロキシル基であり、R6およびR7が水素原子であり、X1が式−O−を有する基であり、R8が−X2COOHである化合物(Ic)を製造する方法である。
(P−1工程)
P−1工程は、E−2工程で得られる化合物(18)を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ヨウ化メチルと反応させる工程である。
P−1工程は、E−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P−2工程)
P−2工程は、
(P−2a工程):P−1工程で得られる化合物(58)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(P−2b工程):P−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
(P−2工程)
P−2工程は、
(P−2a工程):P−1工程で得られる化合物(58)において、酸存在下にて、ジメトキシメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程;および、
(P−2b工程):P−2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび2−メチル−2−ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)により酸化する工程からなる。
P−2a工程は、E−5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
P−2b工程は、E−5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P−3工程)
P−3工程は、
(P−3a工程):P−2工程で得られる化合物(59)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(P−3b工程):P−3a工程で得られる化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(60)を製造する工程からなる。
(P−3工程)
P−3工程は、
(P−3a工程):P−2工程で得られる化合物(59)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O]と反応させる工程;および、
(P−3b工程):P−3a工程で得られる化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して、化合物(60)を製造する工程からなる。
P−3a工程は、O−3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
P−3b工程は、A−2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P−4工程)
P−4工程は、P−3工程で得られる化合物(60)を、塩基存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(61)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
(P−4工程)
P−4工程は、P−3工程で得られる化合物(60)を、塩基存在下にて化合物(20)と反応させて、化合物(61)を製造する工程である。化合物(20)は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、J法、L法もしくはM法により得ることができる。
P−4工程は、A−3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
P−4工程は、化合物(60)においてXaがメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基である化合物(60a)を用いて行うこともできる。
(P−5工程)
P−5工程は、P−4工程で得られる化合物(61)のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程である。
(P−5工程)
P−5工程は、P−4工程で得られる化合物(61)のヒドロキシル基上のBoc基を、塩基存在下にて除去する工程である。
P−5工程は、O−3b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P−6工程)
P−6工程は、P−5工程で得られる化合物(62)の塩基存在下における加水分解反応により、化合物(Ic)を製造する工程である。
(P−6工程)
P−6工程は、P−5工程で得られる化合物(62)の塩基存在下における加水分解反応により、化合物(Ic)を製造する工程である。
P−5工程は、E−6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
また、必要に応じて適宜、以下の反応条件下での置換基導入反応等を上記A法乃至P法に適用することができる;
(a)チオフェン環2位のブロモ化:N−ブロモスクシンイミド、酢酸(Jackson, P. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1990年,第11巻,p.2909-2918);
(b)ピラゾール環窒素上へのメトキシカルボニルメチル基の導入:ブロモ酢酸メチル、炭酸カリウム;
(c)ベンジル位へのヒドロキシメチル基の導入:パラホルムアルデヒド、炭酸水素ナトリウム;
(d)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入:
(d−1)テトラ−n−ブチルアンモニウム 硫酸水素塩、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド、および、
(d−2)ハロゲン化アルキル;
(e)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入:
(e−1)リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド、
(e−2)脂肪族アルデヒド、および、
(e−3)シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸;
(f)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのジメチルアミノメチル基の導入:
(f−1)N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール、および、
(f−2)シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸。
本発明において、「動脈硬化症」は、(i)喫煙、遺伝のような種々の要因(複合的な要因を含む)に起因する動脈硬化症;および、(ii)高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高血圧症のような動脈硬化症を引き起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、アテローム性動脈硬化症、細動脈硬化症、および、閉塞性動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、動脈硬化症に起因する心血管性疾患を示し、「心血管性疾患」は、例えば、虚血性心疾患、心不全、狭心症、および、心筋梗塞を包含する。
また、必要に応じて適宜、以下の反応条件下での置換基導入反応等を上記A法乃至P法に適用することができる;
(a)チオフェン環2位のブロモ化:N−ブロモスクシンイミド、酢酸(Jackson, P. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1990年,第11巻,p.2909-2918);
(b)ピラゾール環窒素上へのメトキシカルボニルメチル基の導入:ブロモ酢酸メチル、炭酸カリウム;
(c)ベンジル位へのヒドロキシメチル基の導入:パラホルムアルデヒド、炭酸水素ナトリウム;
(d)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入:
(d−1)テトラ−n−ブチルアンモニウム 硫酸水素塩、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド、および、
(d−2)ハロゲン化アルキル;
(e)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入:
(e−1)リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド、
(e−2)脂肪族アルデヒド、および、
(e−3)シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸;
(f)フェニル酢酸エステルのベンジル位へのジメチルアミノメチル基の導入:
(f−1)N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール、および、
(f−2)シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸。
本発明において、「動脈硬化症」は、(i)喫煙、遺伝のような種々の要因(複合的な要因を含む)に起因する動脈硬化症;および、(ii)高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高血圧症のような動脈硬化症を引き起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、アテローム性動脈硬化症、細動脈硬化症、および、閉塞性動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、動脈硬化症に起因する心血管性疾患を示し、「心血管性疾患」は、例えば、虚血性心疾患、心不全、狭心症、および、心筋梗塞を包含する。
本発明において、「炎症性疾患」は、炎症性サイトカインにより引き起こされる疾患を示し、例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、乾癬、および、骨粗鬆症を包含する。「自己免疫疾患」は、全身性エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、および、クローン病を包含する。「糖尿病合併症」は、網膜症、腎症、神経症、および、冠状動脈疾患を包含する。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルが、医薬として用いられる場合には、一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、下記の他の医薬を有効成分として含有する医薬組成物を形成することができ、このような医薬組成物は本発明に包含される。上記医薬組成物においては、必要に応じて適宜、各有効成分を「同時に投与する」ことができ、また「時間を置いて別々に投与する」こともできる。
上記医薬組成物の各有効成分を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する製剤、および、下記の他の医薬を含有する製剤(当該他の医薬が2以上である場合は、1または2以上の製剤)の組合わせ、すなわち別々の異なる製剤の組み合わせの形態で投与することができ、または、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルおよび下記の他の医薬を同時に含有する単一の製剤、すまわち配合剤の形態で投与することができ、別々の異なる製剤の組み合わせの形態で投与することが好ましい。
上記医薬組成物の各有効成分を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与形態は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、始めに、一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを投与して、一定の時間の後に、下記の他の医薬を投与したり、または、始めに下記の他の医薬を投与して、一定の時間の後に、一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを投与することができる。一方の有効成分を投与してから他方の有効成分を投与するまでの時間は特に限定はなく、始めに投与した一方の有効成分の作用が持続している時間内に他方の有効成分を投与することが好ましい。
上記「他の医薬」は、その目的に合致して、所望の効果を示すものであれば特に限定はなく、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、血漿HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、アシル−コエンザイムA、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイアシンアミド、LDL受容体誘導物質、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化ビタミン、アンジオテンシンII阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、フィブリノーゲン阻害剤、アスピリン、および、利尿剤からなる群より選択される1以上の医薬であり得、好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジオテンシンII阻害剤、および、利尿剤からなる群より選択される1以上の医薬であり、より好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される1以上の医薬であり、さらに好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤およびCETP阻害剤の組合わせ、または、HMG-CoA還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤の組合わせであり、最も好適には、HMG-CoA還元酵素阻害剤である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物(当該医薬組成物は、必要に応じてCETP阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤を含有してもよい)は、優れた脂質代謝改善作用を示し、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、脳血管性疾患;好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。また、当該医薬組成物は、温血動物用(特に、ヒト用)の医薬組成物として有用である。
上記HMG-CoA還元酵素阻害剤は、HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、特開昭57-2240号公報(米国特許第4346227号明細書)に記載された、(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸(プラバスタチン)[(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩(プラバスタチン ナトリウム)のようなプラバスタチンの塩を包含する]、特開昭57-163374号公報(米国特許第4231938号明細書)に記載された(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル (S)-2-メチルブチレート(ロバスタチン)、特開昭56-122375号公報(米国特許第4444784号明細書)に記載された(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレート(シンバスタチン)、特開昭60-500015号公報(米国特許第4739073号明細書)に記載された(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸(フルバスタチン)、特開平1-216974号公報(米国特許第5006530号明細書)に記載された(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジ-(1-メチルエチル)-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸(セリバスタチン)、特開平3-58967号公報(米国特許第5273995号明細書)に記載された(3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-フェニルアミノカルボニル-1H-ピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸(アトルバスタチン)、特開平1-279866号公報(米国特許第5854259号および第5856336号明細書)に記載された(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4’-(4”-フルオロフェニル)-2’-シクロプロピルキノリン-3’-イル]-6-ヘプテン酸(ピタバスタチン)、特開平5-178841号公報(米国特許第5260440号明細書)に記載された(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6(E)-ヘプテン酸(ロスバスタチン)、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、プラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンであり、より好適には、プラバスタチンである。
上記CETP阻害剤は、CETP阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、国際公開第00/17164号公報に記載されたcis-4-[(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)メトキシカルボニルアミノ-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸 エチルエステル、もしくは、エチル (2R,4S)-4-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](メトキシカルボニル)アミノ]-2-エチル-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート、または、特開平11-49743号公報もしくは特開平11-222428号公報に記載された2-メチルチオプロピオン酸 S-[2-[1-(2-エチルブチル)シクロヘキサンカルボニルアミノ]フェニル]エステルであり得る。
上記ACAT阻害剤は、ACAT阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、国際公開第92/09561号パンフレットに記載された(±)−N−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(2−オクチルオキシフェニル)アセタミド、米国特許第5491172号明細書、米国特許第5633287号明細書、米国特許第6093719号明細書、米国特許第6124309号明細書もしくは米国特許第6143755号明細書に記載された、2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル N−[[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファメート、米国特許第5120738号明細書に記載された(1S,2S)−2−[N−(2,2−ジメチルプロピル)−N−ノニルカルバモイル]アミノシクロヘキサン−1−イル 3−[N−(2,2,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキサン−4−カルボニル)アミノ]プロピオネート、米国特許第5990173号明細書に記載された(S)−2’,3’,5’−トリメチルー4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、米国特許第5849732号明細書に記載された2−[3−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ジメチルアミノフェニル)ウレイド]−4−メトキシ−6−tert−ブチルフェノールおよびその塩酸塩、国際公開第96/26948号パンフレットに記載された(−)−4−{(4R,5R)−2−[3−(2,6−ジイソプロピルフェニル)ウレイドメチル]−4,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル}フェニルフォスフェートおよびそのモノナトリウム塩、欧州特許0987254号明細書に記載されたN−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチル−3−ピリジル]−2−[4−[2−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)エチル]ピペラジン−1−イル]アセタミド、米国特許第5475130号明細書に記載されたN−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−テトラデシルチオアセタミド、米国特許第5733931号明細書に記載されたトランス−1,4−ビス[[1−シクロヘキシル−3−(4−ジメチルアミノフェニル)ウレイド]メチル]シクロヘキサン、国際公開第96/10559号パンフレットに記載された1−ベンジル−1−[3−(ピラゾール−3−イル)ベンジル]−3−[2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル]ウレア、米国特許第5990150号明細書もしくは米国特許第6127403号明細書に記載された、N−(4,6−ジメチル−1−ペンチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、米国特許第6063806号明細書もしくは米国特許第6200988号明細書に記載された、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩、N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1,4−ジアザシクロヘキシル]−(2E)−3−(3,5−ジメトキシ−4−オクチルオキシフェニル)−2−プロペンアミド、またはそれらの薬理上許容される塩であり得、好適には、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩である。
上記アンジオテンシンII阻害剤は、アンジオテンシンII阻害作用を有し、医薬として用いられる得るものであれば限定はなく、例えば、欧州特許出願公開第0459136号明細書もしくは欧州特許出願公開第0520423号明細書に記載された、カンデサルタンもしくは2-エトキシ-1-[p-(o-1H-テトラゾール-5-イルフェニル)ベンジル]-7-ベンズイミダゾールカルボン酸 1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルエステル(カンデサルタン シレキセチル)、国際公開第91/14679号パンフレットに記載された2-n-ブチル-4-スピロシクロペンタン-1-[((2'-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]-2-イミダゾリン-5-オン(イルベサルタン)、特開平5-78328号公報(米国特許第5459148号明細書)に記載された、オルメサルタンもしくは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート(オルメサルタン メドキソミル)、特開平5-320139号公報に記載された2-プロピル-8-オキソ-1-[(2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール(プラトサルタン)、欧州特許出願公開第0502314号明細書に記載された4'-[(1,4'-ジメチル-2'-プロピル[2,6'-bi-1H-ベンズイミダゾール]-1'-イル)メチル]-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(テルミサルタン)、欧州特許出願公開第0443983号明細書に記載された(S)-N-バレリル-N-([2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル)バリン(バルサルタン)、欧州特許出願公開第0403159号明細書に記載された、エプロサルタンもしくは3-[1-(4-カルボキシフェニルメチル)-2-n-ブチルイミダゾール-5-イル]-2-チエニルメチル-2-プロペン酸 メタンスルホネート(エプロサルタン メシレート)、欧州特許出願公開第0253310号明細書もしくは欧州特許出願公開第0511767号明細書に記載された、ロサルタンもしくは2-ブチル-4-クロロ-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール 一カリウム塩(ロサルタン カリウム)、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、オルメサルタンまたはオルメサルタン メドキソミルである。
上記コレステロール吸収阻害剤は、消化管からの食餌性コレステロールの吸収を阻害する作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3−(4−フルオロフェニル)−3(S)−ヒドロキシプロピル]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アゼチジノン(エゼチマイブ)であり得る。
上記胆汁酸吸着イオン交換樹脂は、コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸の排泄を増加させる作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、コレスチラミン、コレスチミドまたは塩酸コレセベラムであり得る。
上記フィブラート系薬剤は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、または、ゼムフィブラートであり得る。
上記ニコチン酸誘導体は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、ニセリトロールまたはニコモールであり得る。
上記利尿剤は、利尿作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ピレタニド(piretanide)、または、アゾセミド(azosemide)であり得る。
上記HMG-CoA還元酵素阻害剤、CETP阻害剤、ACAT阻害剤、アンジオテンシンII阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、または、利尿剤が、酸または塩基とともに塩を形成し得る場合、これらの薬剤はその塩を包含する。また上記薬剤に立体異性体が存在する場合、これらの薬剤は全ての立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを、上記疾患の治療または予防のための医薬として使用する場合には、それ自体(原末のまま)で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、同様に製造される注射剤、坐剤、貼付剤もしくは外用剤等の製剤として、非経口的に(好適には、経口的に)投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリンのようなデンプン誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記賦形剤に記載されたデンプン誘導体であり得る。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、または、上記賦形剤に記載された誘導体であり得る。
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース誘導体;または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;または、ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテームのような甘味料;クエン酸、リンゴ酸、酒石酸のような酸味料;または、メントール、レモンエキス、オレンジエキスのような香料であり得る。
希釈剤は、通常希釈剤として用いられる化合物であり得、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、または、これらの混合物である。
一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの投与量は、疾患、患者の年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当り下限0.01mg/kg(好適には、0.05mg/kg)、上限500mg/kg(好適には、100mg/kg)を、静脈内投与の場合には、1回当り下限0.001mg/kg(好適には、0.005mg/kg)、上限100mg/kg(好適には、20mg/kg)を成人に対して、1日当り1乃至6回、疾患およびその症状に応じて投与することが望ましい。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および、他の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、LXRモジュレーター、LXRアゴニスト、または、LXRアンタゴニスト、好適には、LXRモジュレーターまたはLXRアゴニスト、より好適には、LXRモジュレーターとして有用である。本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬として有用である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病;さらに好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患;さらにより好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬として有用である。
以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
以下の各実施例において、得られた化合物は、必要に応じて、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または、それらの組合わせにより精製することができる。
(実施例1)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−93)
(1−1)
2−フルオロ−5−メチルフェノール(4.19g,33.3mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(3.86g,133mmol)、塩化マグネシウム(6.32g,66.5mmol)、および、トリエチルアミン(11.6ml,83.3mmol)を加えて、90℃にて10日間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付し、粗製の3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物から、実施例(28−3)、および、実施例(28−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,3工程通算収率6%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.11-6.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.58 (9H, s) , 1.54 (9H, s).
(1−2)
実施例(28−5)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(1−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,1.91mmol)から、無色粉末の標記化合物(93mg,4工程通算収率34%)を得た。
上記の実施例(40−2)に相当する工程では、フェノール誘導体として実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59-7.46 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.19 (1H, app t J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.60 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 451 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−93)
(1−1)
2−フルオロ−5−メチルフェノール(4.19g,33.3mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(3.86g,133mmol)、塩化マグネシウム(6.32g,66.5mmol)、および、トリエチルアミン(11.6ml,83.3mmol)を加えて、90℃にて10日間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付し、粗製の3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物から、実施例(28−3)、および、実施例(28−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,3工程通算収率6%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.11-6.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.58 (9H, s) , 1.54 (9H, s).
(1−2)
実施例(28−5)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(1−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−フルオロ−6−メチル安息香酸(624mg,1.91mmol)から、無色粉末の標記化合物(93mg,4工程通算収率34%)を得た。
上記の実施例(40−2)に相当する工程では、フェノール誘導体として実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59-7.46 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.19 (1H, app t J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.60 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 451 ([M-H]+).
(実施例2)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−2)
(2−1)
氷冷した2−メチル−5−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(10.5g,47.2mmol)(Apollo Scientific社製)のテトラヒドロフラン溶液(180ml)にカリウムtert−ブトキシド(5.40g,48.1mmol)を少量ずつ加えた後、1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=60/1−20/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(9.90g,収率81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, br s), 7.57 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(2−2)
実施例(2−1)で得られたtert−ブチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.57g,6.03mmol)のベンゼン(25ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.18g,6.63mmol)、および、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg)を加えた後、60分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)にて精製し、白色粉末のtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.08,収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (1H, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.92 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(2−3)
実施例(2−2)で得られたtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.00g,5.90mmol)、および、4−ヨードフェノール(1.30g,5.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)に、氷冷下にて、炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1−50/1)にて精製し、無色固体のtert−ブチル 2−[(4−ヨードフェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.65g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.47 (2H, s), 1.61 (9H, s).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−2)
(2−1)
氷冷した2−メチル−5−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(10.5g,47.2mmol)(Apollo Scientific社製)のテトラヒドロフラン溶液(180ml)にカリウムtert−ブトキシド(5.40g,48.1mmol)を少量ずつ加えた後、1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=60/1−20/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(9.90g,収率81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, br s), 7.57 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(2−2)
実施例(2−1)で得られたtert−ブチル 2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.57g,6.03mmol)のベンゼン(25ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.18g,6.63mmol)、および、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg)を加えた後、60分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)にて精製し、白色粉末のtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.08,収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (1H, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.92 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(2−3)
実施例(2−2)で得られたtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.00g,5.90mmol)、および、4−ヨードフェノール(1.30g,5.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)に、氷冷下にて、炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/1−50/1)にて精製し、無色固体のtert−ブチル 2−[(4−ヨードフェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.65g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.47 (2H, s), 1.61 (9H, s).
(2−4)
実施例(2−3)で得られたtert−ブチル 2−[(4−ヨードフェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.71g,3.59mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[別称:ビス(ピナコラート)ジボロン](1.00g,3.94mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(146mg,0.179mmol)、および、酢酸カリウム(530mg,5.40mmol)を加えた後、80℃にて4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−8/1)にて精製し、tert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.14g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.73 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.52 (2H, s), 1.61 (9H, s), 1.34 (12H, s).
(2−5)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(88mg,0.18mmol)、および、3−ブロモフェニル酢酸(50mg,0.23mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(4.5mg,収率29%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.53 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.62 (9H, s).
実施例(2−3)で得られたtert−ブチル 2−[(4−ヨードフェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.71g,3.59mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[別称:ビス(ピナコラート)ジボロン](1.00g,3.94mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(146mg,0.179mmol)、および、酢酸カリウム(530mg,5.40mmol)を加えた後、80℃にて4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−8/1)にて精製し、tert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.14g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.73 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.52 (2H, s), 1.61 (9H, s), 1.34 (12H, s).
(2−5)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(88mg,0.18mmol)、および、3−ブロモフェニル酢酸(50mg,0.23mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(4.5mg,収率29%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.53 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.62 (9H, s).
(実施例3)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−16)
(3−1)
(4−ブロモフェニル)酢酸(101g,468mmol)のメタノール溶液(1000ml)に氷冷下にて、濃硫酸(30ml)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、メチル (4−ブロモフェニル)アセテート(107g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(3−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.21mmol)、および、実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(62mg,0.27mmol)から、tert−ブチル 2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(54mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.54-7.49 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−16)
(3−1)
(4−ブロモフェニル)酢酸(101g,468mmol)のメタノール溶液(1000ml)に氷冷下にて、濃硫酸(30ml)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、メチル (4−ブロモフェニル)アセテート(107g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(3−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.21mmol)、および、実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(62mg,0.27mmol)から、tert−ブチル 2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(54mg,収率52%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.54-7.49 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(3−3)
実施例(7)と同様にして、実施例(3−2)で得られたtert−ブチル 2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(52mg,0.10mmol)から、白色粉末の標記化合物(41mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, app d, J = 7.8 Hz), 7.53 (4H, app d, J = 7.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 486 (M+).
(実施例4)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−26)
(4−1)
文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従い、メチル 2−チエニルアセテートより合成したメチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート、および、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから、実施例(8−1)と同様の方法に従い、tert−ブチル 2−[4−({5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(53mg,収率13%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.52 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.62 (9H, s).
実施例(7)と同様にして、実施例(3−2)で得られたtert−ブチル 2−[({4'−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(52mg,0.10mmol)から、白色粉末の標記化合物(41mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, app d, J = 7.8 Hz), 7.53 (4H, app d, J = 7.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 486 (M+).
(実施例4)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−26)
(4−1)
文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従い、メチル 2−チエニルアセテートより合成したメチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート、および、実施例(2−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから、実施例(8−1)と同様の方法に従い、tert−ブチル 2−[4−({5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(53mg,収率13%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.52 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.62 (9H, s).
(4−2)
実施例7と同様にして、実施例(4−1)で得られたtert−ブチル 2−[4−({5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.62mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(53mg,収率17%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, br d, J = 2.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, br d, J = 2.9 Hz), 5.52 (2H, s), 3.88 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 492 (M+).
(実施例5)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−95)
(5−1)
2−クロロ−5−メチルフェノール(5.80g,40.8mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(4.73g,163mmol)、塩化マグネシウム(7.76g,81.7mmol)、および、トリエチルアミン(14.2ml,102mmol)を加えて、90℃にて10時間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、粗製の3−クロロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物より、実施例(28−3)、および、実施例(28−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,3工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.31 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.56 (9H, s).
(5−2)
実施例(28−5)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(5−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,5.32mmol)から、白色粉末の標記化合物(30mg,4工程通算収率1%)を得た。
上記の実施例(40−2)に相当する工程では、フェノール誘導体として実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52-7.46 (5H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.61 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 467 ([M-H]+).
実施例7と同様にして、実施例(4−1)で得られたtert−ブチル 2−[4−({5−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−チエニル}フェノキシ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.62mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(53mg,収率17%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, br d, J = 2.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, br d, J = 2.9 Hz), 5.52 (2H, s), 3.88 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 492 (M+).
(実施例5)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−クロロ−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−95)
(5−1)
2−クロロ−5−メチルフェノール(5.80g,40.8mmol)のアセトニトリル溶液(100ml)に、パラホルムアルデヒド(4.73g,163mmol)、塩化マグネシウム(7.76g,81.7mmol)、および、トリエチルアミン(14.2ml,102mmol)を加えて、90℃にて10時間激しく攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、粗製の3−クロロ−2−ヒドロキシ−6−メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物より、実施例(28−3)、および、実施例(28−4)と同様にして、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,3工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.31 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.56 (9H, s).
(5−2)
実施例(28−5)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(5−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−クロロ−6−メチル安息香酸(1.82g,5.32mmol)から、白色粉末の標記化合物(30mg,4工程通算収率1%)を得た。
上記の実施例(40−2)に相当する工程では、フェノール誘導体として実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52-7.46 (5H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.61 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 467 ([M-H]+).
(実施例6)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−56)
(6−1)
実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(573mg,2.50mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(380mg,2.50mmol)のトルエン−エタノール(6:1,6ml)の混合溶液に、1M−炭酸ナトリウム水溶液(2.8ml)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg,0.10mmol)を加えた後、攪拌下、4時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−80/20)にて精製し、淡黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(617mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−2)
実施例(6−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(210mg,0.82mmol)、および、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(393mg,1.1mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、−78℃において三塩化ホウ素(1.0N−塩化メチレン溶液、2.0ml,2.0mmol)を加えた後、室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、メチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(155mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−3)
文献(Miller, J. A. et al., J. Org. Chem., 1993年, 第58巻, p. 2637-2639)に記載された方法に従って合成した2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]テトラヒドロ−2H−ピラン(21.4g,86.8mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(15.7ml,104mmol)のジエチルエーテル(230ml)溶液に、−20℃においてn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(65.9ml,104mmol)を10分間かけて滴下した。反応液を−20℃にて30分間攪拌した後、室温にて更に40分間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(13.5ml,174mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を1N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−10/1)により精製した。得られた淡黄色油状物質である2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより、淡黄色固体2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.7g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.70 (1H, s), 9.93 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体である2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの1H−NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.33 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 4.03-3.96 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 2.01-1.80 (2H, m), 1.67-1.50 (3H, m).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−56)
(6−1)
実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(573mg,2.50mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(380mg,2.50mmol)のトルエン−エタノール(6:1,6ml)の混合溶液に、1M−炭酸ナトリウム水溶液(2.8ml)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg,0.10mmol)を加えた後、攪拌下、4時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−80/20)にて精製し、淡黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(617mg,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−2)
実施例(6−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(210mg,0.82mmol)、および、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(393mg,1.1mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、−78℃において三塩化ホウ素(1.0N−塩化メチレン溶液、2.0ml,2.0mmol)を加えた後、室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、メチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(155mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−3)
文献(Miller, J. A. et al., J. Org. Chem., 1993年, 第58巻, p. 2637-2639)に記載された方法に従って合成した2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]テトラヒドロ−2H−ピラン(21.4g,86.8mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(15.7ml,104mmol)のジエチルエーテル(230ml)溶液に、−20℃においてn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(65.9ml,104mmol)を10分間かけて滴下した。反応液を−20℃にて30分間攪拌した後、室温にて更に40分間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(13.5ml,174mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を1N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−10/1)により精製した。得られた淡黄色油状物質である2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより、淡黄色固体2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.7g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.70 (1H, s), 9.93 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体である2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの1H−NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.33 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 4.03-3.96 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 2.01-1.80 (2H, m), 1.67-1.50 (3H, m).
(6−4)
実施例(6−3)で得られた2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.7g,167mmol)のメタノール(50ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル(130ml,1.19mol)、および、カンファースルホン酸(1.55g,6.67mmol)を加えた後、50℃において6時間攪拌した。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン(400ml)に溶解し、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン(50.9ml,292mmol)、および、クロロメチルメチルエーテル(15.4ml,203mmol)を順次加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を0.5N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=14/1−10/1)により精製し、淡黄色油状の1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(42.2g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6H, s).
(6−5)
実施例(6−4)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(39.3g,140mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(46.9ml,311mmol)のジエチルエーテル(410ml)溶液に、−25℃においてn−ブチルリチウム−1.59M n−ヘキサン溶液(196ml,312mmol)を20分間かけて滴下した。反応液を0℃において30分間攪拌した後、室温にて更に1.5時間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(41.9ml,541mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷0.1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を0.1N−塩酸、水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に精製することなく実施例(6−6)に用いた。
実施例(6−3)で得られた2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(31.7g,167mmol)のメタノール(50ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル(130ml,1.19mol)、および、カンファースルホン酸(1.55g,6.67mmol)を加えた後、50℃において6時間攪拌した。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン(400ml)に溶解し、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン(50.9ml,292mmol)、および、クロロメチルメチルエーテル(15.4ml,203mmol)を順次加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を0.5N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=14/1−10/1)により精製し、淡黄色油状の1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(42.2g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6H, s).
(6−5)
実施例(6−4)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(39.3g,140mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(46.9ml,311mmol)のジエチルエーテル(410ml)溶液に、−25℃においてn−ブチルリチウム−1.59M n−ヘキサン溶液(196ml,312mmol)を20分間かけて滴下した。反応液を0℃において30分間攪拌した後、室温にて更に1.5時間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(41.9ml,541mmol)を加えた後、室温にて更に1時間攪拌した。反応液を注意深く冷0.1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を0.1N−塩酸、水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に精製することなく実施例(6−6)に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.71 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FAB)(+0.1N KIaq.) (m/z): 347 ([M+K]+).
(6−6)
実施例(6−5)で得られた粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン−メタノール(5:1,100ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム(5.11g,135mmol)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、橙色油状の[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(22.6g,2工程通算収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.81 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 (1H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 309 ([M-H]+).
(6−7)
実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.20g,10.3mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.50g,10.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.10g,12.3mmol)、および、トリ−n−ブチルホスフィン(3.10ml,12.4mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌した。生成した白色沈殿物を濾別した後、沈殿物を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を3N−水酸化ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.16g,収率58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56-7.54 (2H, br s), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.51 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.48 (6H, s)
MS (FAB)(+0.1N KIaq.) (m/z): 347 ([M+K]+).
(6−6)
実施例(6−5)で得られた粗製の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン−メタノール(5:1,100ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム(5.11g,135mmol)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、橙色油状の[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(22.6g,2工程通算収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.81 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 (1H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 309 ([M-H]+).
(6−7)
実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.20g,10.3mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.50g,10.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.10g,12.3mmol)、および、トリ−n−ブチルホスフィン(3.10ml,12.4mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌した。生成した白色沈殿物を濾別した後、沈殿物を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を3N−水酸化ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.16g,収率58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56-7.54 (2H, br s), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.51 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.48 (6H, s)
(6−8)
実施例(6−7)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.38g,4.45mmol)のアセトン(14ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.01g,5.31mmol)を加えた後、室温にて14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、炭酸カリウム(738mg,5.34mmol)、および、アリルブロミド(0.462ml,5.34mmol)を順次加え、50℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1−2/1)にて精製し、メチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.81g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.52 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.16-6.04 (1H, m), 5.52-5.44 (3H, m), 5.39-5.34 (1H, m), 4.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−9)
実施例(6−8)で得られたメチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.71g,3.53mmol)のtert−ブチルアルコール(15ml)、1,4−ジオキサン(3.5ml)、および、2−メチル−2−ブテン(4.5ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(1.28g,14.2mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(1.28g,9.28mmol)の水溶液(7.5ml)を滴下した後、室温にて4時間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン(12ml)に溶解させた後、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(3.39ml,14.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の1,4−ジオキサン−水(30:1、12ml)の混合溶液にピロリジン(0.500ml,5.99mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(81.6mg,70.6mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=98/2−85/15)により精製し、淡黄色粉末の標記化合物(1.08g,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.63 (9H, s).
実施例(6−7)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.38g,4.45mmol)のアセトン(14ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.01g,5.31mmol)を加えた後、室温にて14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、炭酸カリウム(738mg,5.34mmol)、および、アリルブロミド(0.462ml,5.34mmol)を順次加え、50℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1−2/1)にて精製し、メチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.81g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.52 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.16-6.04 (1H, m), 5.52-5.44 (3H, m), 5.39-5.34 (1H, m), 4.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6−9)
実施例(6−8)で得られたメチル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.71g,3.53mmol)のtert−ブチルアルコール(15ml)、1,4−ジオキサン(3.5ml)、および、2−メチル−2−ブテン(4.5ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(1.28g,14.2mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(1.28g,9.28mmol)の水溶液(7.5ml)を滴下した後、室温にて4時間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン(12ml)に溶解させた後、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(3.39ml,14.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の1,4−ジオキサン−水(30:1、12ml)の混合溶液にピロリジン(0.500ml,5.99mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(81.6mg,70.6mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=98/2−85/15)により精製し、淡黄色粉末の標記化合物(1.08g,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(実施例7)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−55)
実施例(6−9)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(467mg,0.90mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に3N−水酸化ナトリウム水溶液(0.33ml,0.33mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた固体を、n−ヘキサン−酢酸エチルを用いて再沈殿することにより、白色粉末の標記化合物(372mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, acetone-d6): δ 12.26 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.71 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−55)
実施例(6−9)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(467mg,0.90mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に3N−水酸化ナトリウム水溶液(0.33ml,0.33mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた固体を、n−ヘキサン−酢酸エチルを用いて再沈殿することにより、白色粉末の標記化合物(372mg,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, acetone-d6): δ 12.26 (1H, br), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.71 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]+).
(実施例8)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−30)
(8−1)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.84g,17.5mmol)、および、文献(Muller, R. N. et al., Eur. J. Org. Chem., 2002年, 第23巻,p. 3966-3973)に記載された方法に従って合成したメチル (3−ブロモフェニル)アセテート(4.00g,17.5mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド―水(10:1,66ml)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g,0.88mmol)、および、炭酸カリウム(4.80g,37.0mmol)を加え、110℃にて6時間攪拌した。反応液を0.2N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、メチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(2.83g,収率67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (4H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 6.89 (2H, app d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8−2)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.96g,6.32mmol)、および、実施例(8−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.68g,6.95mmol)から、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.83g,収率54%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.62-7.56 (2H, m), 7.53-7.43 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.03 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.73-3.66 (8H, m), 3.49 (6H, s).
(8−3)
実施例(8−2)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.83g,3.43mmol)のアセトン(20ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.716g,3.77mmol)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20−70/30)にて精製し、メチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.26g,収率83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.38 (1H, s), 7.82 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.38 (2H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.11 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.03 (2H, m), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8−4)
実施例(12−5)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(8−3)で得られたメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.26g,2.84mmol)から、標記化合物(609mg,2工程通算収率42%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, br s), 7.72 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.30 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.04-6.97 (2H, m), 5.39 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s), 1.67 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−30)
(8−1)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.84g,17.5mmol)、および、文献(Muller, R. N. et al., Eur. J. Org. Chem., 2002年, 第23巻,p. 3966-3973)に記載された方法に従って合成したメチル (3−ブロモフェニル)アセテート(4.00g,17.5mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド―水(10:1,66ml)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g,0.88mmol)、および、炭酸カリウム(4.80g,37.0mmol)を加え、110℃にて6時間攪拌した。反応液を0.2N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、メチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(2.83g,収率67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (4H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 6.89 (2H, app d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8−2)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.96g,6.32mmol)、および、実施例(8−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.68g,6.95mmol)から、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.83g,収率54%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.62-7.56 (2H, m), 7.53-7.43 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.03 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.73-3.66 (8H, m), 3.49 (6H, s).
(8−3)
実施例(8−2)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.83g,3.43mmol)のアセトン(20ml)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.716g,3.77mmol)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20−70/30)にて精製し、メチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.26g,収率83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.38 (1H, s), 7.82 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.38 (2H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.11 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.03 (2H, m), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8−4)
実施例(12−5)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(8−3)で得られたメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(1.26g,2.84mmol)から、標記化合物(609mg,2工程通算収率42%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, br s), 7.72 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.30 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.04-6.97 (2H, m), 5.39 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s), 1.67 (9H, s).
(実施例9)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−29)
実施例7と同様にして、実施例(8−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−3−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(609mg,1.18mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(469mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 6.98 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.70 (2H, s) 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]+).
(実施例10)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−tert−ブチル−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−49)
(10−1)
文献(Hofslφkken, N. U. et al., Acta Chem.Scand., 1999年, 第53巻, p. 258-262)に記載された方法に従って合成した3−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(28.8g,162mmol)のメタノール(20ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル(106ml,0.972mol)、および、カンファースルホン酸(0.751g,3.24mmol)を加えた後、50℃において6時間攪拌した。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム(55%油性,7.77g,178mmol)を加えて30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(13.5ml,178mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を0.5N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=14/1−10/1)により精製し、1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(10.4g,収率24%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.08 (1H, app t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 5.06 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.38 (6H, s), 1.41 (9H, s).
(10−2)
実施例(10−1)で得られた1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.00g,14.9mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(4.72ml,31.3mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、−40℃においてsec−ブチルリチウム−1.00Mシクロヘキサン−n−ヘキサン混合溶液(29.8ml,29.8mmol)を20分間かけて滴下した。反応液を室温にて1時間攪拌した後、−20℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(2.30ml,31.3mmol)を加えた。反応液を室温に戻し更に1時間攪拌した後、反応液を注意深く冷0.1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。合わせた有機層を0.1N−塩酸、水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をメタノール(10ml)に溶解させ、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム(111mg,3.00mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−3/1)により精製し、[4−tert−ブチル−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール(350mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.74 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, t , J = 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.46 (6H, s), 1.39 (9H, s).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−29)
実施例7と同様にして、実施例(8−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−3−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(609mg,1.18mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(469mg,収率79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 6.98 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.70 (2H, s) 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]+).
(実施例10)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−tert−ブチル−3−ヒドロキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−49)
(10−1)
文献(Hofslφkken, N. U. et al., Acta Chem.Scand., 1999年, 第53巻, p. 258-262)に記載された方法に従って合成した3−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(28.8g,162mmol)のメタノール(20ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル(106ml,0.972mol)、および、カンファースルホン酸(0.751g,3.24mmol)を加えた後、50℃において6時間攪拌した。反応液を1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム(55%油性,7.77g,178mmol)を加えて30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(13.5ml,178mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を0.5N−塩酸、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=14/1−10/1)により精製し、1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(10.4g,収率24%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.08 (1H, app t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 5.06 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.38 (6H, s), 1.41 (9H, s).
(10−2)
実施例(10−1)で得られた1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.00g,14.9mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(4.72ml,31.3mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、−40℃においてsec−ブチルリチウム−1.00Mシクロヘキサン−n−ヘキサン混合溶液(29.8ml,29.8mmol)を20分間かけて滴下した。反応液を室温にて1時間攪拌した後、−20℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(2.30ml,31.3mmol)を加えた。反応液を室温に戻し更に1時間攪拌した後、反応液を注意深く冷0.1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。合わせた有機層を0.1N−塩酸、水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をメタノール(10ml)に溶解させ、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム(111mg,3.00mmol)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(4回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−3/1)により精製し、[4−tert−ブチル−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール(350mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.74 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, t , J = 6.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.46 (6H, s), 1.39 (9H, s).
(10−3)
実施例(10−2)で得られた[4−tert−ブチル−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール(161mg,0.540mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(144mg,0.594mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様の方法によりtert−ブチル 3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(52mg,3工程通算収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.05 (1H, s), 7.51-7.47 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.42 (9H, s).
(10−4)
実施例7と同様にして、実施例(10−3)で得られたtert−ブチル 3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(52mg,0.103mmol)から、白色粉末の標記化合物(44mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.08 (1H, br s), 7.55-7.47 (4H, m), 7.39 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.41 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 489 ([M-H]+).
実施例(10−2)で得られた[4−tert−ブチル−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール(161mg,0.540mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセテート(144mg,0.594mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様の方法によりtert−ブチル 3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(52mg,3工程通算収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.05 (1H, s), 7.51-7.47 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.42 (9H, s).
(10−4)
実施例7と同様にして、実施例(10−3)で得られたtert−ブチル 3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(52mg,0.103mmol)から、白色粉末の標記化合物(44mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.08 (1H, br s), 7.55-7.47 (4H, m), 7.39 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.41 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 489 ([M-H]+).
(実施例11)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−48)
(11−1)
4−ブロモ−2−フルオロベンジルブロミド(5.00g、18.7mmol)のエタノール−水(3:1,40ml)混合溶液に、シアン化カリウム(1.3g,20mmol)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、無色固体の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.75g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.26 (3H, m), 3.72 (2H, s).
(11−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(11−1)で得られた(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.0g,14mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.45g,14mmol)から、無色固体の(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.9g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 7.50-7.34 (5H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, s).
(11−3)
実施例(11−2)で得られた(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.4g,11mmol)に酢酸(10ml)、および、濃塩酸(10ml)を加えた後、110℃にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮して得られた残渣にアリルアルコール(20ml)、および、濃硫酸(1.5ml)を順次加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、無色固体のアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.0g,2工程通算収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.88 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, br s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s).
(11−4)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(11−3)で得られたアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.10g,10.9mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.70g,12.0mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.56 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.22 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.30 (1H, app d, J = 17.2 Hz), 5.23 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (6H, s).
(11−5)
実施例(12−4)、および、実施例(12−5)と同様にして、実施例(11-4)で得られたアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,6.7mmol)から、淡黄色固体のアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.55 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.16-6.08 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.52 (2H, s), 5.49 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.64 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s).
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−48)
(11−1)
4−ブロモ−2−フルオロベンジルブロミド(5.00g、18.7mmol)のエタノール−水(3:1,40ml)混合溶液に、シアン化カリウム(1.3g,20mmol)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、無色固体の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.75g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.26 (3H, m), 3.72 (2H, s).
(11−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(11−1)で得られた(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(3.0g,14mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(3.45g,14mmol)から、無色固体の(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.9g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ 7.50-7.34 (5H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, s).
(11−3)
実施例(11−2)で得られた(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(2.4g,11mmol)に酢酸(10ml)、および、濃塩酸(10ml)を加えた後、110℃にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮して得られた残渣にアリルアルコール(20ml)、および、濃硫酸(1.5ml)を順次加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)により精製し、無色固体のアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.0g,2工程通算収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.88 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, br s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s).
(11−4)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(11−3)で得られたアリル (3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.10g,10.9mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.70g,12.0mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.56 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.22 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.30 (1H, app d, J = 17.2 Hz), 5.23 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (6H, s).
(11−5)
実施例(12−4)、および、実施例(12−5)と同様にして、実施例(11-4)で得られたアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.89g,6.7mmol)から、淡黄色固体のアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.55 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.25 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.16-6.08 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.52 (2H, s), 5.49 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.64 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s).
(11−6)
実施例(11−5)で得られたアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,4.8mmol)のtert−ブチルアルコール(51ml)、1,4−ジオキサン(17ml)、および、2−メチル−2−ブテン(17ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.6g,29mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(2.6g,19mmol)の水溶液(22ml)を滴下した後、室温にて90分間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレン(50ml)、2−メチル−1−プロペン(150ml)、および、硫酸(1ml)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1-3/1)にて精製し、無色粉末のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(2.38g,収率83%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.96-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.31 (1H, app d, J = 17.0 Hz), 5.28 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(11−7)
実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(790mg,1.32mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液にモルホリン(0.27ml,3.3mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg,0.049mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−0/1)にて精製した後、塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物(323mg,収率47%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
実施例(11−5)で得られたアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1、1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.52g,4.8mmol)のtert−ブチルアルコール(51ml)、1,4−ジオキサン(17ml)、および、2−メチル−2−ブテン(17ml)混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.6g,29mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(2.6g,19mmol)の水溶液(22ml)を滴下した後、室温にて90分間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレン(50ml)、2−メチル−1−プロペン(150ml)、および、硫酸(1ml)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1-3/1)にて精製し、無色粉末のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(2.38g,収率83%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.96-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.31 (1H, app d, J = 17.0 Hz), 5.28 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(11−7)
実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(790mg,1.32mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液にモルホリン(0.27ml,3.3mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg,0.049mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−0/1)にて精製した後、塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物(323mg,収率47%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
(実施例12)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−51)
(12−1)
実施例(3−1)で得られたメチル 4−ブロモフェニルアセテート(17.4g,76.0mmol)の1,4−ジオキサン溶液(300ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[ビス(ピナコラート)ジボロン、21.2g,83.6mmol]、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(3.1g,3.8mmol)、および、酢酸カリウム(22.4g,228mmol)を加えた後、90℃にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えセライト濾過した後、濾液を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−9/1)にて精製し、油状のメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(21.0g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.35-1.32 (12H, m).
(12−2)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(1.38g,5.0mmol)、および、4−ブロモ−2−フルオロ−フェノール(1.15g,6.0mmol)を出発原料に用い、実施例(13−1)、(13−2)と同様の方法により白色粉末のアリル (3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(430mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50-7.45 (2H, m), 7.37-7.23 (4H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.34-5.21 (3H, m), 4.65-4.59 (2H, m), 3.69 (2H, s).
(12−3)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(12−2)で得られたアリル (3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(300mg,1.05mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(500mg,1.61mmol)から、アリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(618mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 7.03 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 5.95-5.84 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.57 (2H, s), 5.31-5.19 (2H, m), 5.03 (2H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−51)
(12−1)
実施例(3−1)で得られたメチル 4−ブロモフェニルアセテート(17.4g,76.0mmol)の1,4−ジオキサン溶液(300ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[ビス(ピナコラート)ジボロン、21.2g,83.6mmol]、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(3.1g,3.8mmol)、および、酢酸カリウム(22.4g,228mmol)を加えた後、90℃にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えセライト濾過した後、濾液を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1−9/1)にて精製し、油状のメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(21.0g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.35-1.32 (12H, m).
(12−2)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(1.38g,5.0mmol)、および、4−ブロモ−2−フルオロ−フェノール(1.15g,6.0mmol)を出発原料に用い、実施例(13−1)、(13−2)と同様の方法により白色粉末のアリル (3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(430mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50-7.45 (2H, m), 7.37-7.23 (4H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.34-5.21 (3H, m), 4.65-4.59 (2H, m), 3.69 (2H, s).
(12−3)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(12−2)で得られたアリル (3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(300mg,1.05mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(500mg,1.61mmol)から、アリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(618mg,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 7.03 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 5.95-5.84 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.57 (2H, s), 5.31-5.19 (2H, m), 5.03 (2H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
(12−4)
実施例(12−3)で得られたアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(618mg,1.06mmol)のアセトン溶液(10ml)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(223mg,1.18mmol)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、アリル (3’−フルオロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(476mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.68 (1H, s), 10.44 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.27 (4H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.34-5.21 (2H, m), 4.64-4.60 (2H, m), 3.69 (2H, s).
(12−5)
実施例(12−4)で得られたアリル (3’−フルオロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(476mg,0.975mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に、炭酸カリウム(148mg,1.07mmol)、および、アリルブロミド(0.091ml,1.1mmol)を順次加え、50℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、アリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,収率24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.54 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.25 (4H, m), 7.09 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 6.18-6.05 (1H, m), 5.97-5.86 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.53-5.19 (4H, m), 4.67-4.56 (4H, m), 3.69 (2H, s).
(12−6)
実施例(12−5)で得られたアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートのtert−ブチルアルコール(2.4ml)、1,4−ジオキサン(0.8ml)、および、2−メチル−2−ブテン(0.8ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(125mg,1.38mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(125mg,0.91mmol)の水溶液(1.1ml)を滴下した後、室温にて2時間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)により精製し、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’,1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(135mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.19 (4H, m), 7.00 (1H, app t, J = 8.4 Hz), 6.12-6.00 (1H, m), 5.96-5.84 (1H, m), 5.47-5.18 (6H, m), 4.62-4.58 (4H, m), 3.67 (2H, s).
(12−7)
実施例(12−6)で得られた2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’,1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(135mg,0.248mmol)のtert−ブチルアルコール(2ml)溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(9.5mg,0.077mmol)、および、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O](156mg,0.715mmol)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1−4/1)により精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(65mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.29 (3H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.97 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.95-5.85 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.31-5.19 (5H, m), 4.62-4.59 (2H, m), 4.58-4.54 (2H, m), 3.68 (2H, s), 1.59 (9H, s).
(12−8)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(12-7)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(65mg,0.108mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(45mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.29 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.92 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 5.43 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
実施例(12−3)で得られたアリル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(618mg,1.06mmol)のアセトン溶液(10ml)に、p−トルエンスルホン酸一水和物(223mg,1.18mmol)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、アリル (3’−フルオロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(476mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.68 (1H, s), 10.44 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.27 (4H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.34-5.21 (2H, m), 4.64-4.60 (2H, m), 3.69 (2H, s).
(12−5)
実施例(12−4)で得られたアリル (3’−フルオロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(476mg,0.975mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に、炭酸カリウム(148mg,1.07mmol)、および、アリルブロミド(0.091ml,1.1mmol)を順次加え、50℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、アリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,収率24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.54 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.25 (4H, m), 7.09 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 6.18-6.05 (1H, m), 5.97-5.86 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.53-5.19 (4H, m), 4.67-4.56 (4H, m), 3.69 (2H, s).
(12−6)
実施例(12−5)で得られたアリル (4’−{[3−(アリルオキシ)−2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートのtert−ブチルアルコール(2.4ml)、1,4−ジオキサン(0.8ml)、および、2−メチル−2−ブテン(0.8ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(125mg,1.38mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(125mg,0.91mmol)の水溶液(1.1ml)を滴下した後、室温にて2時間攪拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)により精製し、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’,1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(135mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.19 (4H, m), 7.00 (1H, app t, J = 8.4 Hz), 6.12-6.00 (1H, m), 5.96-5.84 (1H, m), 5.47-5.18 (6H, m), 4.62-4.58 (4H, m), 3.67 (2H, s).
(12−7)
実施例(12−6)で得られた2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’,1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(135mg,0.248mmol)のtert−ブチルアルコール(2ml)溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(9.5mg,0.077mmol)、および、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O](156mg,0.715mmol)を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=19/1−4/1)により精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(65mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.29 (3H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.97 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.95-5.85 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.31-5.19 (5H, m), 4.62-4.59 (2H, m), 4.58-4.54 (2H, m), 3.68 (2H, s), 1.59 (9H, s).
(12−8)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(12-7)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3−フルオロ−1’1−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(65mg,0.108mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(45mg,収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.29 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.92 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 5.43 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
(実施例13)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−60)
(13−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(2.41g,8.73mmol)、および、4−ブロモ−3−クロロフェノール(2.17g,10.5mmol)のトルエン−エタノール(5:1,36ml)の混合溶液に、2N−炭酸ナトリウム水溶液(12ml)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(504mg,0.436mmol)を加えた後、110℃にて8時間攪拌した。反応液を室温に戻し、エタノール(12ml)、および、1N−水酸化ナトリウム水溶液(15ml、15mmol)を加えた後、60℃にて3時間攪拌した。反応液を0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15−50/50)にて精製し、淡黄色粉末の(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(1.95g,収率85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.35-7.28 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 3.64 (2H, s).
MS (FAB) (m/z): 262 ([M]+).
(13−2)
実施例(13−1)で得られた(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(1.93g,7.35mmol)のベンゼン(30ml)溶液に、アリルアルコール(7.0ml,103mmol)、および、濃硫酸(0.1ml)を順次加えた後、1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10−65/35)にて精製し、白色粉末のアリル (2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.97g,収率89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.29 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.63 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.71 (2H, s).
MS (EI) (m/z): 302 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−60)
(13−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(2.41g,8.73mmol)、および、4−ブロモ−3−クロロフェノール(2.17g,10.5mmol)のトルエン−エタノール(5:1,36ml)の混合溶液に、2N−炭酸ナトリウム水溶液(12ml)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(504mg,0.436mmol)を加えた後、110℃にて8時間攪拌した。反応液を室温に戻し、エタノール(12ml)、および、1N−水酸化ナトリウム水溶液(15ml、15mmol)を加えた後、60℃にて3時間攪拌した。反応液を0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15−50/50)にて精製し、淡黄色粉末の(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(1.95g,収率85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.35-7.28 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 3.64 (2H, s).
MS (FAB) (m/z): 262 ([M]+).
(13−2)
実施例(13−1)で得られた(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(1.93g,7.35mmol)のベンゼン(30ml)溶液に、アリルアルコール(7.0ml,103mmol)、および、濃硫酸(0.1ml)を順次加えた後、1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10−65/35)にて精製し、白色粉末のアリル (2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.97g,収率89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.29 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.63 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.71 (2H, s).
MS (EI) (m/z): 302 ([M]+).
(13−3)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.04g,3.35mmol)、および、実施例(13−2)で得られたアリル(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.17g,3.86mmol)から、淡黄色油状のアリル (2’−クロロ−4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.88g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.98-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.51 (2H, br s), 5.29 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (1H, br d, J = 10.9 Hz), 5.04 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FAB) (m/z): 594 ([M]+).
(13−4)
実施例(13−3)で得られたアリル (2’−クロロ−4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.83g,3.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液(35ml)に4N−塩酸(3.5ml)を加え、45℃にて4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体を出発物質とし、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により淡黄色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(967mg,4工程通算収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (1H, overlapped with δ 7.38 or 7.34), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.14-6.01 (1H, m), 5.99-5.87 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.33-5.20 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 6.3 Hz), 4.58 (2H, br d, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.59 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 616 ([M]+).
以下に中間体として得られた粗製のアルデヒド体、アリル (2’−クロロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの1H−NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.61 (1H, br s), 10.31 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.05 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.28 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.22 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.61 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.70 (2H, s).
(13−5)
実施例(13−4)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(960mg,1.56mmol)の1,4−ジオキサン(9.5ml)、および、水(0.5ml)の混合溶液にピロリジン(0.525ml,6.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg,0.035mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25−40/60)にて精製し、白色粉末の標記化合物(446mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.36 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.04g,3.35mmol)、および、実施例(13−2)で得られたアリル(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.17g,3.86mmol)から、淡黄色油状のアリル (2’−クロロ−4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.88g,収率94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.98-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.51 (2H, br s), 5.29 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (1H, br d, J = 10.9 Hz), 5.04 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FAB) (m/z): 594 ([M]+).
(13−4)
実施例(13−3)で得られたアリル (2’−クロロ−4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.83g,3.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液(35ml)に4N−塩酸(3.5ml)を加え、45℃にて4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体を出発物質とし、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により淡黄色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(967mg,4工程通算収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (1H, overlapped with δ 7.38 or 7.34), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.14-6.01 (1H, m), 5.99-5.87 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.33-5.20 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 6.3 Hz), 4.58 (2H, br d, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.59 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 616 ([M]+).
以下に中間体として得られた粗製のアルデヒド体、アリル (2’−クロロ−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの1H−NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.61 (1H, br s), 10.31 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.05 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.97-5.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.28 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.22 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.61 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.70 (2H, s).
(13−5)
実施例(13−4)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(960mg,1.56mmol)の1,4−ジオキサン(9.5ml)、および、水(0.5ml)の混合溶液にピロリジン(0.525ml,6.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg,0.035mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25−40/60)にて精製し、白色粉末の標記化合物(446mg,収率74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.36 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
(実施例14)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−54)
(14−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(2.04g,7.39mmol)、および、4−ブロモ−3−フルオロフェノール(1.69g,8.87mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50ml)に、酢酸パラジウム(II)(50mg,0.22mmol)、および、トリ−o−トリルホスフィン(135mg,0.44mmol)、2N−炭酸ナトリウム水溶液(15ml)を加えた後、80℃にて3時間攪拌した。反応液を0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20−50/50)にて精製し、メチル (2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.13g,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 6.66-6.60 (2H, m), 5.25 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(14−2)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(14−1)で得られたメチル (2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.02g,3.94mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.71g,5.52mmol)から、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.01g,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.33-7.23 (4H, m), 6.83-6.73 (1H, m), 5.75 (1H, s), 5.49 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.48 (6H, s).
(14−3)
実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(14−2)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.01g,3.64mmol)から、tert−ブチル 6−[({2−フルオロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(568mg,2工程通算収率29%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, br s), 7.71 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 7.24 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, app dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.73 (1H, app dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(14−4)
実施例7と同様にして、実施例(14−3)で得られたtert−ブチル 6−[({2−フルオロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(568mg,1.06mmol)から、白色粉末の標記化合物(404mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.65 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 6.77 (1H, app dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.74 (1H, app dd, J = 12.7, 2.4 Hz), 5.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 1.53 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−54)
(14−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(2.04g,7.39mmol)、および、4−ブロモ−3−フルオロフェノール(1.69g,8.87mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(50ml)に、酢酸パラジウム(II)(50mg,0.22mmol)、および、トリ−o−トリルホスフィン(135mg,0.44mmol)、2N−炭酸ナトリウム水溶液(15ml)を加えた後、80℃にて3時間攪拌した。反応液を0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20−50/50)にて精製し、メチル (2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.13g,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 6.66-6.60 (2H, m), 5.25 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(14−2)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(14−1)で得られたメチル (2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.02g,3.94mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.71g,5.52mmol)から、メチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.01g,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58-7.51 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.33-7.23 (4H, m), 6.83-6.73 (1H, m), 5.75 (1H, s), 5.49 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.48 (6H, s).
(14−3)
実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(14−2)で得られたメチル (4’−{[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.01g,3.64mmol)から、tert−ブチル 6−[({2−フルオロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(568mg,2工程通算収率29%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, br s), 7.71 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 7.24 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, app dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.73 (1H, app dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(14−4)
実施例7と同様にして、実施例(14−3)で得られたtert−ブチル 6−[({2−フルオロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(568mg,1.06mmol)から、白色粉末の標記化合物(404mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.65 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 6.77 (1H, app dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.74 (1H, app dd, J = 12.7, 2.4 Hz), 5.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 1.53 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M-H]+).
(実施例15)
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(例示化合物番号:1−64)
(15−1)
実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(5.73g,25.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(55%油性)(2.40g,55.0mmol)を加えた後、室温にて10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、1,2−ジブロモエタン(2.37ml,27.5mmol)を加えた後、室温にて更に15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、油状のメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.97g,収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
(15−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(15−1)で得られたメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.96g,11.6mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.55g,11.6mmol)から、白色粉末のメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.64 (3H, s), 1.65-1.61 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m).
(15−3)
実施例7、および、実施例(13−2)と同様にして、実施例(15−2)で得られたメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,9.28mmol)から、白色粉末のアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.1g,2工程収率77%)を得た。
本工程では、実施例(7)に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47-7.41 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.77 (1H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 5.09 (1H, s), 4.57-4.54 (2H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m).
(15−4)
実施例(15−3)で得られたアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(479mg,1.63mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(505mg,1.63mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、および、実施例(12−6)と同様の方法により、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,4工程通算収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.87-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.30-5.23 (3H, m), 5.19-5.10 (2H, m), 4.61-4.58 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m).
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(例示化合物番号:1−64)
(15−1)
実施例(3−1)で得られたメチル (4−ブロモフェニル)アセテート(5.73g,25.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(55%油性)(2.40g,55.0mmol)を加えた後、室温にて10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、1,2−ジブロモエタン(2.37ml,27.5mmol)を加えた後、室温にて更に15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、油状のメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.97g,収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
(15−2)
実施例(8−1)と同様にして、実施例(15−1)で得られたメチル 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(2.96g,11.6mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.55g,11.6mmol)から、白色粉末のメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,収率80%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.64 (3H, s), 1.65-1.61 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m).
(15−3)
実施例7、および、実施例(13−2)と同様にして、実施例(15−2)で得られたメチル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.49g,9.28mmol)から、白色粉末のアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(2.1g,2工程収率77%)を得た。
本工程では、実施例(7)に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.47-7.41 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.77 (1H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 5.09 (1H, s), 4.57-4.54 (2H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m).
(15−4)
実施例(15−3)で得られたアリル 1−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(479mg,1.63mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(505mg,1.63mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、および、実施例(12−6)と同様の方法により、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,4工程通算収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.87-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.30-5.23 (3H, m), 5.19-5.10 (2H, m), 4.61-4.58 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m).
(15−5)
実施例(15−4)で得られた2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,0.317mmol)、および、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(0.300ml,1.27mmol)をトルエン(2ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.11 (4H, m), 4.58-4.53 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(15−6)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(15−5)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,0.2mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(63mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.72-1.68 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.33-1.28 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 527 ([M-H]+).
実施例(15−4)で得られた2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(175mg,0.317mmol)、および、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(0.300ml,1.27mmol)をトルエン(2ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11-6.00 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.11 (4H, m), 4.58-4.53 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(15−6)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(15−5)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(122mg,0.2mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(63mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.72-1.68 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.33-1.28 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 527 ([M-H]+).
(実施例16)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−45)
(16−1)
文献(deSolms. et al., J. Med. Chem., 2003年, 第46巻, p. 2973-2984)に記載された方法に従って合成した(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)メタノールから、実施例(17−1)と同様にして無色油状の(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.60g,収率75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31-7.24 (2H, m), 7.04 (1H, app d, J = 8.8 Hz), 3.75 (2H, s).
(16−2)
実施例(16−1)で得られた(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.6g,7.5mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.65g,7.5mmol)を出発原料に用い、実施例(8−1)、および、実施例(11−3)と同様の方法により、無色固体のアリル(2−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.78g,3工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, app s), 7.14 (1H, app d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, app d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.94-5.89 (1H, m), 5.30 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.5 Hz), 4.89 (1H, br s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s).
MS (ESI) (m/z): 285 ([M-H]+).
(16−3)
実施例(16−2)で得られたアリル(2−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(650mg,2.27mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(987mg,3.18mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、淡黄色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(360mg,5工程通算収率26%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, app s), 7.15 (1H, app d, J = 9.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, app d, J = 9.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.95-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.32-5.27 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(16−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(16−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(360mg,0.59mmol)から、無色粉末の標記化合物(144mg,収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22, (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, app d, J = 9.6 Hz), 6.97-6.94 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 543 ([M+Na]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−45)
(16−1)
文献(deSolms. et al., J. Med. Chem., 2003年, 第46巻, p. 2973-2984)に記載された方法に従って合成した(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)メタノールから、実施例(17−1)と同様にして無色油状の(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.60g,収率75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31-7.24 (2H, m), 7.04 (1H, app d, J = 8.8 Hz), 3.75 (2H, s).
(16−2)
実施例(16−1)で得られた(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.6g,7.5mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.65g,7.5mmol)を出発原料に用い、実施例(8−1)、および、実施例(11−3)と同様の方法により、無色固体のアリル(2−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.78g,3工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, app s), 7.14 (1H, app d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, app d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.94-5.89 (1H, m), 5.30 (1H, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.5 Hz), 4.89 (1H, br s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s).
MS (ESI) (m/z): 285 ([M-H]+).
(16−3)
実施例(16−2)で得られたアリル(2−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(650mg,2.27mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(987mg,3.18mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、淡黄色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(360mg,5工程通算収率26%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, app s), 7.15 (1H, app d, J = 9.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, app d, J = 9.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.95-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.32-5.27 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(16−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(16−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(360mg,0.59mmol)から、無色粉末の標記化合物(144mg,収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22, (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, app d, J = 9.6 Hz), 6.97-6.94 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 543 ([M+Na]+).
(実施例17)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−47)
(17−1)
文献(Dawson, M. I., et al., J. Med. Chem., 1984年, 第27巻, p. 1516-1531)に記載された方法に従って合成した(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール(3.7g,18.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素(6.7g,20mmol)、および、トリフェニルホスフィン(5.2g,20mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/0−10/1)により精製して、4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンの粗精製体を得た。得られた粗製の4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンのエタノール−水(3:1,40ml)混合溶液に、シアン化カリウム(1.3g,20mmol)を加え60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1−3/1)により精製し、淡橙色固体の(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(2.4g,2工程通算収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 3.61 (2H, s), 2.33 (3H, s).
(17−2)
実施例(17−1)で得られた(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(1.0g,4.8mmol)のエチレングリコール溶液(5ml)に水酸化カリウム(0.60g,11mmol)を加えて、130℃にて1時間半攪拌した。室温に冷却した後、濃塩酸を加えて反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を水で洗浄した後、減圧下にて乾燥して固体を得た。得られた固体のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(6ml)に炭酸カリウム(0.97g,7.0mmol)およびヨウ化メチル(0.37ml,5.9mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=99/1−10/1)により精製して、油状のメチル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセテートの粗精製体を得た。得られた粗製のメチル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセテート、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(814mg,3.7mmol)から、実施例(8−1)と同様にして無色固体のメチル (4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.70g,3工程通算収率56%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.36 (3H, s).
(17−3)
実施例(17−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.60g,2.3mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.0g,3.3mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、および、実施例(6−9)と同様の方法により、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(667mg,4工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(6−9)に相当する脱保護工程において、ピロリジンの代わりにモルホリンを用いた。また、ジオキサン−水の代わりにテトラヒドロフランを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.35 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(17−4)
実施例(17−3)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(667mg,1.26mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8.5ml)に1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml,3.0mmol)およびメタノール(0.5ml)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物(552mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26, (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−47)
(17−1)
文献(Dawson, M. I., et al., J. Med. Chem., 1984年, 第27巻, p. 1516-1531)に記載された方法に従って合成した(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール(3.7g,18.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素(6.7g,20mmol)、および、トリフェニルホスフィン(5.2g,20mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/0−10/1)により精製して、4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンの粗精製体を得た。得られた粗製の4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンのエタノール−水(3:1,40ml)混合溶液に、シアン化カリウム(1.3g,20mmol)を加え60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1−3/1)により精製し、淡橙色固体の(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(2.4g,2工程通算収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 3.61 (2H, s), 2.33 (3H, s).
(17−2)
実施例(17−1)で得られた(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(1.0g,4.8mmol)のエチレングリコール溶液(5ml)に水酸化カリウム(0.60g,11mmol)を加えて、130℃にて1時間半攪拌した。室温に冷却した後、濃塩酸を加えて反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を水で洗浄した後、減圧下にて乾燥して固体を得た。得られた固体のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(6ml)に炭酸カリウム(0.97g,7.0mmol)およびヨウ化メチル(0.37ml,5.9mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=99/1−10/1)により精製して、油状のメチル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセテートの粗精製体を得た。得られた粗製のメチル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセテート、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(814mg,3.7mmol)から、実施例(8−1)と同様にして無色固体のメチル (4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.70g,3工程通算収率56%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.36 (3H, s).
(17−3)
実施例(17−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(0.60g,2.3mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.0g,3.3mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、および、実施例(6−9)と同様の方法により、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(667mg,4工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(6−9)に相当する脱保護工程において、ピロリジンの代わりにモルホリンを用いた。また、ジオキサン−水の代わりにテトラヒドロフランを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.35 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(17−4)
実施例(17−3)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(667mg,1.26mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8.5ml)に1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml,3.0mmol)およびメタノール(0.5ml)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物(552mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26, (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例18)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−49)
(18−1)
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.0g,8.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドミド溶液(8ml)に炭酸カリウム(1.38g,10mmol)およびヨウ化メチル(0.623ml,10mmol)を氷冷下にて加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液(30ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(24ml,24mmol)を−78℃にて滴下した後、3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物(12g)を加え30分間室温で攪拌した後、セライト(12g)および無水硫酸マグネシウム(12g)を加えて室温で30分間攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾液から減圧下にて溶媒を留去し、固体の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールの粗精製物を得た。得られた粗製の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールから実施例(17−1)と同様の方法により、淡黄色固体の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.4g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
(18−2)
実施例(18−1)で得られた(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.37g,5.9mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.3g,5.9mmol)を出発原料に用い、実施例(8−1)、および、実施例(11−3)と同様の方法により、淡黄色固体のアリル (3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(698mg,2工程通算収率39%)を得た。
本工程では、実施例(8−1)に相当する反応を反応温度85℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.90 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1H, br s), 4.65 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
(18−3)
実施例(18−2)で得られたアリル(3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(560mg,1.85mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(807mg,2.6mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、無色固体のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,5工程通算収率54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.34-5.27 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.83 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(18−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(18−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,1.01mmol)から、無色粉末の標記化合物(337mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26, (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.86 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
Anal. calcd. for C27H24ClF3O6 :C, 60.40; H, 4.51; F, 10.62; Cl, 6.60; found: C, 60.20; H, 4.39; F, 10.72; Cl, 6.69.
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−49)
(18−1)
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(2.0g,8.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドミド溶液(8ml)に炭酸カリウム(1.38g,10mmol)およびヨウ化メチル(0.623ml,10mmol)を氷冷下にて加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液(30ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(24ml,24mmol)を−78℃にて滴下した後、3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物(12g)を加え30分間室温で攪拌した後、セライト(12g)および無水硫酸マグネシウム(12g)を加えて室温で30分間攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾液から減圧下にて溶媒を留去し、固体の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールの粗精製物を得た。得られた粗製の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールから実施例(17−1)と同様の方法により、淡黄色固体の(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.4g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
(18−2)
実施例(18−1)で得られた(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.37g,5.9mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.3g,5.9mmol)を出発原料に用い、実施例(8−1)、および、実施例(11−3)と同様の方法により、淡黄色固体のアリル (3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(698mg,2工程通算収率39%)を得た。
本工程では、実施例(8−1)に相当する反応を反応温度85℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.90 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1H, br s), 4.65 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
(18−3)
実施例(18−2)で得られたアリル(3−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(560mg,1.85mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(807mg,2.6mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、無色固体のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,5工程通算収率54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.88 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.34-5.27 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.83 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(18−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(18−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(622mg,1.01mmol)から、無色粉末の標記化合物(337mg,収率62%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26, (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.86 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
Anal. calcd. for C27H24ClF3O6 :C, 60.40; H, 4.51; F, 10.62; Cl, 6.60; found: C, 60.20; H, 4.39; F, 10.72; Cl, 6.69.
(実施例19)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−43)
(19−1)
文献(Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年, 第68巻, p. 7204-7218)に記載された方法に従って合成した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンを出発原料に用い、実施例(11−1)、および、実施例(8−1)と同様の方法により、淡黄色固体の(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,収率76%)を得た。
本工程では、実施例(8−1)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.16 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1H, br s), 3.75 (2H, s), 2.28 (3H, s).
(19−2)
実施例(11−3)と同様の方法により、実施例(19−1)で得られた(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,4.35mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.19g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.89 (1H, m), 5.32 (1H, app dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.24 (1H, app dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s).
(19−3)
実施例(19−2)で得られたアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.20g,4.3mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.84g,6.0mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、無色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,5工程通算収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.13 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.89 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 5.34-5.23 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.58 (9H, s).
(19−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(19−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,2.1mmol)から、無色粉末の標記化合物(652mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27, (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−43)
(19−1)
文献(Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年, 第68巻, p. 7204-7218)に記載された方法に従って合成した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンを出発原料に用い、実施例(11−1)、および、実施例(8−1)と同様の方法により、淡黄色固体の(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,収率76%)を得た。
本工程では、実施例(8−1)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.16 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1H, br s), 3.75 (2H, s), 2.28 (3H, s).
(19−2)
実施例(11−3)と同様の方法により、実施例(19−1)で得られた(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(969mg,4.35mmol)から、淡黄色油状のアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.19g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.89 (1H, m), 5.32 (1H, app dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.24 (1H, app dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s).
(19−3)
実施例(19−2)で得られたアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.20g,4.3mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.84g,6.0mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、無色油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,5工程通算収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.13 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.98-5.89 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 5.34-5.23 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.58 (9H, s).
(19−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(19−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(1.26g,2.1mmol)から、無色粉末の標記化合物(652mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27, (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例20)
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(例示化合物番号:2−70)
(20−1)
実施例(11−1)、および、実施例(11−3)と同様にして、4−ブロモ−2−フルオロベンジル ブロミド(6.0g,22mmol)から、メチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(3.41g,3工程収率62%)を得た。
では、実施例(11−3)に相当する反応に含まれるエステル化工程において、アリルアルコールの代わりにメタノールを用い、また、反応温度を50℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, app t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(20−2)
実施例(15−1)、実施例(15−2)、実施例7、および、実施例(13−2)と同様にして、実施例(20−1)で得られたメチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(1.24g,5.02mmol)から、白色粉末のアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.00g,収率64%)を得た。
本工程では、実施例7に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (1H, m), 5.28 (1H, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58-4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m).
(20−3)
実施例(20−2)で得られたアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(303mg,0.97mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(421mg,1.36mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,5工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.86-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.10 (4H, m), 4.58-4.54 (4H, m), 1.72-1.68 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(20−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(20−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,0.35mmol)から、白色無定形固体(アモルファス)の標記化合物(121mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.31-1.26 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 545 ([M-H]+).
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(例示化合物番号:2−70)
(20−1)
実施例(11−1)、および、実施例(11−3)と同様にして、4−ブロモ−2−フルオロベンジル ブロミド(6.0g,22mmol)から、メチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(3.41g,3工程収率62%)を得た。
では、実施例(11−3)に相当する反応に含まれるエステル化工程において、アリルアルコールの代わりにメタノールを用い、また、反応温度を50℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.23 (2H, m), 7.15 (1H, app t, J = 8.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(20−2)
実施例(15−1)、実施例(15−2)、実施例7、および、実施例(13−2)と同様にして、実施例(20−1)で得られたメチル (4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセテート(1.24g,5.02mmol)から、白色粉末のアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.00g,収率64%)を得た。
本工程では、実施例7に相当する加水分解工程を反応温度60℃にて行った。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (1H, m), 5.28 (1H, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58-4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m).
(20−3)
実施例(20−2)で得られたアリル 1−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(303mg,0.97mmol)、および、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(421mg,1.36mmol)を出発原料に用い、実施例(6−7)、実施例(12−4)、実施例(12−5)、実施例(12−6)、および、実施例(12−7)と同様の方法により、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,5工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.86-5.76 (1H, m), 5.45-5.38 (1H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 5.19-5.10 (4H, m), 4.58-4.54 (4H, m), 1.72-1.68 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(20−4)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(20−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]シクロプロピル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(219mg,0.35mmol)から、白色無定形固体(アモルファス)の標記化合物(121mg,収率63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.31-1.26 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 545 ([M-H]+).
(実施例21)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−47)
(21−1)
文献(James, R. et al., J. Med. Chem., 1980年, 第23巻, p. 1350-1357.)に記載された方法に従い合成した3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.06g,19.5mmol)のメタノール溶液(65ml)に、オルトギ酸トリメチル(2.35ml,21.4mmol)、および、塩化アンモニウム(52mg,0.98mmol)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=12/0−12/1)にて精製し、無色油状の1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.40 (1H, sp, J = 6.8 Hz), 3.37 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(21−2)
実施例(6−5)、実施例(6−6)、実施例(6−7)、実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(21−1)で得られた1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,17.7mmol)から、黄色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,5工程通算収率5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.78 (1H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.38 (1H, sp, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz).
(21−3)
実施例(7)と同様にして、実施例(21−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,0.880mmol)から、白色粉末の標記化合物(176mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.80 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.38 (1H, sp, J = 6.7 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (FAB) (m/z): 476 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−47)
(21−1)
文献(James, R. et al., J. Med. Chem., 1980年, 第23巻, p. 1350-1357.)に記載された方法に従い合成した3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.06g,19.5mmol)のメタノール溶液(65ml)に、オルトギ酸トリメチル(2.35ml,21.4mmol)、および、塩化アンモニウム(52mg,0.98mmol)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=12/0−12/1)にて精製し、無色油状の1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.40 (1H, sp, J = 6.8 Hz), 3.37 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(21−2)
実施例(6−5)、実施例(6−6)、実施例(6−7)、実施例(6−8)、および、実施例(6−9)と同様にして、実施例(21−1)で得られた1−(ジメトキシメチル)−3−イソプロピル−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.49g,17.7mmol)から、黄色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,5工程通算収率5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.78 (1H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.38 (1H, sp, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz).
(21−3)
実施例(7)と同様にして、実施例(21−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(432mg,0.880mmol)から、白色粉末の標記化合物(176mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.80 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.38 (1H, sp, J = 6.7 Hz), 1.58 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (FAB) (m/z): 476 ([M]+).
(実施例22)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−44)
(22−1)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.00g,9.66mmol)、および、4−ブロモフェノール(2.00g,11.6mmol)から、1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.46g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.46 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
(22−2)
実施例(8−3)、および、実施例(28−3)と同様にして、実施例(22−1)で得られた1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(17.6g,56.0mmol)から、6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(12.0g,2工程通算収率55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, S), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s).
(22−3)
実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(22−2)で得られた6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.22g,8.23mmol)から、tert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.26g,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 1.62 (9H, s).
(22−4)
実施例(2−4)と同様にして、実施例(22−3)で得られたtert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(10.2g,22.8mmol)、から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.3g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 1.33 (9H, s), 1.26 (12H, s).
(22−5)
メチル (4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセテート(1.70g,8.66mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、ピリジン(2.10ml,25.9mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.61ml,9.53mmol)、および、4−ジメチルアミノピリジン(30mg,0.25mmol)を加え氷冷下にて10分間攪拌した後、室温にて20分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、メチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(2.84g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (2H, s).
(22−6)
実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)、および、実施例(22−5)で得られたメチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(79mg,0.24mmol)のトルエン−エタノール(6:1,3.5ml)の混合溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.02mmol)、および、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos)(22mg,0.04mmol)を加えた後、100℃にて5時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより得られた化合物に実施例(17−4)と同様の操作を行い、淡黄色粉末の標記化合物(43mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-6.96 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.55 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−44)
(22−1)
実施例(6−7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(3.00g,9.66mmol)、および、4−ブロモフェノール(2.00g,11.6mmol)から、1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.46g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.46 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
(22−2)
実施例(8−3)、および、実施例(28−3)と同様にして、実施例(22−1)で得られた1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(17.6g,56.0mmol)から、6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(12.0g,2工程通算収率55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, S), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s).
(22−3)
実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(22−2)で得られた6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.22g,8.23mmol)から、tert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(2.26g,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 1.62 (9H, s).
(22−4)
実施例(2−4)と同様にして、実施例(22−3)で得られたtert−ブチル 6−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(10.2g,22.8mmol)、から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.3g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 1.33 (9H, s), 1.26 (12H, s).
(22−5)
メチル (4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセテート(1.70g,8.66mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、ピリジン(2.10ml,25.9mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.61ml,9.53mmol)、および、4−ジメチルアミノピリジン(30mg,0.25mmol)を加え氷冷下にて10分間攪拌した後、室温にて20分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を、水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、メチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(2.84g,収率99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (2H, s).
(22−6)
実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)、および、実施例(22−5)で得られたメチル (3−メトキシ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(79mg,0.24mmol)のトルエン−エタノール(6:1,3.5ml)の混合溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(0.5ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.02mmol)、および、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos)(22mg,0.04mmol)を加えた後、100℃にて5時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより得られた化合物に実施例(17−4)と同様の操作を行い、淡黄色粉末の標記化合物(43mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-6.96 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.55 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M-H]+).
(実施例23)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−46)
(23−1)
3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(3.7g、20mmol)のメタノール溶液に硫酸(1ml)を0℃で滴下した。反応液を室温に戻し、4時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)に付し、粗製のメチル (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセテートを得た。得られた粗製物の塩化メチレン溶液(30ml)にピリジン(8ml、99mmol)、および、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.4ml、20mmol)を氷冷下にて滴下し、1時間攪拌した。反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、希塩酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、無色固体のメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(6.3g,収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−2)
実施例(23−1)で得られたメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(317mg,1.0mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(152mg,1.0mmol)のトルエン−エタノール(5:1,9ml)の混合溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、25μmol)、および、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos)(28mg,52μmol)を加えた後、攪拌下、100℃にて5時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより固体のメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(192mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.36 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−3)
実施例(23−2)で得られたメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(228mg,0.73mmol)、および、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(325mg,0.88mmol)の塩化メチレン溶液(4ml)に、−78℃において三塩化ホウ素(1.0N−塩化メチレン溶液、1.8ml,1.8mmol)を加えた後、室温に昇温し、2時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(144mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.90 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−4)
実施例(2−3)、および、実施例(33−5)および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(23−3)で得られたメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(150mg,0.54mmol)および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(455mg、1.0mmol)から、無色の標記化合物(46mg,3工程通算収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−46)
(23−1)
3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(3.7g、20mmol)のメタノール溶液に硫酸(1ml)を0℃で滴下した。反応液を室温に戻し、4時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)に付し、粗製のメチル (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセテートを得た。得られた粗製物の塩化メチレン溶液(30ml)にピリジン(8ml、99mmol)、および、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.4ml、20mmol)を氷冷下にて滴下し、1時間攪拌した。反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、希塩酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、無色固体のメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(6.3g,収率95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−2)
実施例(23−1)で得られたメチル (3−クロロ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテート(317mg,1.0mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(152mg,1.0mmol)のトルエン−エタノール(5:1,9ml)の混合溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.5ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、25μmol)、および、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos)(28mg,52μmol)を加えた後、攪拌下、100℃にて5時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより固体のメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(192mg,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.36 (3H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−3)
実施例(23−2)で得られたメチル (2−クロロ−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(228mg,0.73mmol)、および、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(325mg,0.88mmol)の塩化メチレン溶液(4ml)に、−78℃において三塩化ホウ素(1.0N−塩化メチレン溶液、1.8ml,1.8mmol)を加えた後、室温に昇温し、2時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(144mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.90 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23−4)
実施例(2−3)、および、実施例(33−5)および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(23−3)で得られたメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(150mg,0.54mmol)および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(455mg、1.0mmol)から、無色の標記化合物(46mg,3工程通算収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]+).
(実施例24)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−184)
(24−1)
(4−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(2.00g,11.6mmol)を原料に用い、実施例(17−1)と同様の方法により、粗製の(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た。得られた粗製物に酢酸(6ml)、および、濃塩酸(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール(12ml)、および、濃硫酸(1.0ml)を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(1.37g,収率55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(24−2)
実施例(24−1)で得られたメチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(43mg,0.2mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.2mmol)のトルエン(2.0ml)溶液に、リン酸三カリウム(127mg、0.60mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.04mmol)、および、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−PHOS)(16mg,0.04mmol)を加えた後、70℃にて4時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(100mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(24−3)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(24−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(100mg,0.18mmol)から、白色粉末の標記化合物(75mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (1H, br), 11.45 (1H, br), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.51 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−184)
(24−1)
(4−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(2.00g,11.6mmol)を原料に用い、実施例(17−1)と同様の方法により、粗製の(4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た。得られた粗製物に酢酸(6ml)、および、濃塩酸(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の(4−クロロ−2−メトキシフェニル)酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール(12ml)、および、濃硫酸(1.0ml)を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(1.37g,収率55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(24−2)
実施例(24−1)で得られたメチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(43mg,0.2mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.2mmol)のトルエン(2.0ml)溶液に、リン酸三カリウム(127mg、0.60mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.04mmol)、および、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−PHOS)(16mg,0.04mmol)を加えた後、70℃にて4時間攪拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(100mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(24−3)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(24−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(100mg,0.18mmol)から、白色粉末の標記化合物(75mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (1H, br), 11.45 (1H, br), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.51 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M-H]+).
(実施例25)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−185)
(25−1)
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(2.00g,5.59mmol)を原料に用い、実施例(17−1)と同様にして、[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリルを得た。得られた[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリルに酢酸(6ml)、および、濃塩酸(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール(12ml)、および、濃硫酸(1.0ml)を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1.08g,2工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(25−2)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(25−1)で得られたメチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg,0.20mmol)と実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(24mg,2工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.24 (4H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 569 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−185)
(25−1)
[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(2.00g,5.59mmol)を原料に用い、実施例(17−1)と同様にして、[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリルを得た。得られた[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリルに酢酸(6ml)、および、濃塩酸(6ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸を得た。得られた粗製物にメタノール(12ml)、および、濃硫酸(1.0ml)を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(1.08g,2工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(25−2)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(25−1)で得られたメチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg,0.20mmol)と実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(24mg,2工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.24 (4H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.75 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 569 ([M-H]+).
(実施例26)
tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−189)
(26−1)
3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(9.0g,40mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(400mg,0.49mmol)、および、炭酸カリウム(24.0g、174mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(75ml)を室温で加えた。更にトリエチルボラン(1M−n−ヘキサン溶液50ml,50mmol)を滴下し、反応液を70℃で5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−5/1)にて精製し、油状の(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(2.6g,収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−2)
実施例(6−2)、および、実施例(22−5)と同様にして、実施例(26−1)で得られた(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(6.10g,34.8mmol)から、油状の4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(8.1g,2工程通算収率78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 3.77 (2H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(26−3)
実施例(26−2)で得られた4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(9.7g,33mmol)、4−メトキシフェニルほう酸(5.3g,35mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(2.7g,3.3mmol)、および、炭酸ナトリウム(10.0g,94mmol)にトルエン(150ml)、エタノール(30ml)、および、蒸留水(30ml)を加えた後、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1−6/1)にて精製し、油状の(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.17 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−4)
実施例(26−3)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,22mmol)に、酢酸(55ml)、および、臭化水素酸(55ml)を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(150ml)を加えた後、氷冷下で硫酸(3ml)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(5.0g,収率85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.76 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(26−5)
実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(5.09g,16.4mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液にトリエチルアミン(2.74ml,19.7mmol)を加えた。氷冷下にて塩化メタンスルホニル(1.33ml,17.2mmol)を滴下した後、反応液を同温度にて30分間攪拌した。反応液をセライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に、n−ヘキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、淡黄色の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(5.37g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, s), 5.65 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.45 (6H, s), 3.06 (3H, s).
(26−6)
実施例(40−2)、および、実施例(8−3)と同様にして、実施例(26−4)で得られた、メチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(4.90g,18.1mmol)、および、実施例(26−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(8.35g,21.5mmol)から、無色固体のメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,2工程通算収率79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.40 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.14 (2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−7)
実施例(28−3)、実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(26−6)で得られたメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,14.3mmol)から、無色固体の標記化合物(5.87g,3工程通算収率76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例27)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−32)
実施例(24−2)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(450mg,0.910mmol)、および、メチル (3−クロロ−2−フルオロフェニル)アセテート(184mg,0.910mmol)から、白色粉末の標記化合物(25mg,2工程通算収率5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.79 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−189)
(26−1)
3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(9.0g,40mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(400mg,0.49mmol)、および、炭酸カリウム(24.0g、174mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(75ml)を室温で加えた。更にトリエチルボラン(1M−n−ヘキサン溶液50ml,50mmol)を滴下し、反応液を70℃で5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−5/1)にて精製し、油状の(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(2.6g,収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−2)
実施例(6−2)、および、実施例(22−5)と同様にして、実施例(26−1)で得られた(3−エチル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(6.10g,34.8mmol)から、油状の4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(8.1g,2工程通算収率78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 3.77 (2H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(26−3)
実施例(26−2)で得られた4−(シアノメチル)−2−エチルフェニル トリフルオロメタンスルホネ−ト(9.7g,33mmol)、4−メトキシフェニルほう酸(5.3g,35mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(2.7g,3.3mmol)、および、炭酸ナトリウム(10.0g,94mmol)にトルエン(150ml)、エタノール(30ml)、および、蒸留水(30ml)を加えた後、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/1−6/1)にて精製し、油状の(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25-7.17 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−4)
実施例(26−3)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル(5.5g,22mmol)に、酢酸(55ml)、および、臭化水素酸(55ml)を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(150ml)を加えた後、氷冷下で硫酸(3ml)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1−2/1)にて精製し、無色固体のメチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(5.0g,収率85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.13 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.76 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(26−5)
実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(5.09g,16.4mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液にトリエチルアミン(2.74ml,19.7mmol)を加えた。氷冷下にて塩化メタンスルホニル(1.33ml,17.2mmol)を滴下した後、反応液を同温度にて30分間攪拌した。反応液をセライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に、n−ヘキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、淡黄色の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(5.37g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, s), 5.65 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.45 (6H, s), 3.06 (3H, s).
(26−6)
実施例(40−2)、および、実施例(8−3)と同様にして、実施例(26−4)で得られた、メチル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(4.90g,18.1mmol)、および、実施例(26−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(8.35g,21.5mmol)から、無色固体のメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,2工程通算収率79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.40 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.14 (2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26−7)
実施例(28−3)、実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(26−6)で得られたメチル (2−エチル−4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.77g,14.3mmol)から、無色固体の標記化合物(5.87g,3工程通算収率76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例27)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−32)
実施例(24−2)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(450mg,0.910mmol)、および、メチル (3−クロロ−2−フルオロフェニル)アセテート(184mg,0.910mmol)から、白色粉末の標記化合物(25mg,2工程通算収率5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.79 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例28)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−113)
(28−1)
実施例(6−4)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12.0g,42.9mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(9.70ml,64.4mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−40℃においてn−ブチルリチウム−1.59M n−ヘキサン溶液(40.0ml,64.4mmol)を5分間かけて滴下した。反応液を0℃において15分間攪拌した。反応液を−40℃に冷却した後、ヨウ化メチル(5.3ml,85.85mmol)を加え、室温にて更に30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、油状の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,収率57%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.43 (6H, s), 2.55 (3H, s).
(28−2)
実施例(8−3)と同様にして、実施例(28−1)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,24.4mmol)から、2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.58 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28−3)
実施例(28−2)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,22.8mmol)のtert−ブチルアルコール(90ml)、1,4−ジオキサン(30ml)、および、2−メチル−2−ブテン(30ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(6.0g,66.3mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(6.0g,43.5mmol)の水溶液(40ml)を滴下した後、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル、および、n−ヘキサンを用い結晶化し、無色の2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.73 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28−4)
実施例(28−3)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,19.1mmol)のtert−ブチルアルコール−テトラヒドロフラン(2:1,60ml)混合溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.7g,5.7mmol)、および、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O](16.7g,76.5mmol)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(6.27g,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.53 (9H, s).
(28−5)
実施例(28−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(18.6g,49.6mmol)の四塩化炭素(400ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.70g,54.5mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.7g)を加え、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン)により精製し、tert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.66g,収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.60 (2H, s), 1.63 (9H, s), 1.52 (9H, s).
(28−6)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.8g,3.65mmol)および、文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従って合成したエチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート(1.00g,4.01mmol)のトルエン−エタノール(5:1,24ml)混合溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg,0.12mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(61mg,0.2mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(4ml)を加えた後、80℃にて3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、エチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(0.73g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(28−7)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(366mg,0.8mmol)、および、実施例(28−6)で得られたエチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(211mg,0.8mmol)から、無色粉末の標記化合物(56mg,3工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (1H, s), 11.44 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 507 ([M-H]+).
(実施例29)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(4’−{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−113)
(29−1)
4−ブロモベンジル ブロミド(5.00g,20.0mmol)のアセトン溶液(40ml)に亜硫酸ナトリウム(2.52g,20.0mmol)の水溶液(40ml)を加え、48時間加熱還流した。反応液を濃縮して析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄して白色結晶を得た。得られた結晶を塩化メチレン(36ml)に懸濁し、オギザリル クロリド(0.742ml,8.65mmol)、および、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾別した後、減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物(1.94g)を得た。得られた反応混合物の一部(150mg)をテトラヒドロフラン(3ml)、および、tert−ブタノール(1.5ml)に溶解し、40%−メチルアミン水溶液(130μl)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、黄色固体の1−(4−ブロモフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.21 (2H, s), 4.03-3.99 (1H, m), 2.73 (3H, d, J = 4.7 Hz).
(29−2)
実施例(29−1)で得られた1−(4−ブロモフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(80mg,0.30mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(147mg,0.30mmol)のトルエン−エタノール混合溶液(6:1,1.2ml)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg,8.9μmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(0.33ml)を加え、加熱還流下8時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、淡黄色粉末の標記化合物(7mg,収率4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 5.1 Hz), 2.77 (3H, d, J = 5.1 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 551 ([M]+).
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−113)
(28−1)
実施例(6−4)で得られた1−(ジメトキシメチル)−2−(メトキシメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12.0g,42.9mmol)、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(9.70ml,64.4mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、−40℃においてn−ブチルリチウム−1.59M n−ヘキサン溶液(40.0ml,64.4mmol)を5分間かけて滴下した。反応液を0℃において15分間攪拌した。反応液を−40℃に冷却した後、ヨウ化メチル(5.3ml,85.85mmol)を加え、室温にて更に30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、油状の2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,収率57%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.70 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.43 (6H, s), 2.55 (3H, s).
(28−2)
実施例(8−3)と同様にして、実施例(28−1)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.19g,24.4mmol)から、2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,収率93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.58 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28−3)
実施例(28−2)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.65g,22.8mmol)のtert−ブチルアルコール(90ml)、1,4−ジオキサン(30ml)、および、2−メチル−2−ブテン(30ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム(6.0g,66.3mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物(6.0g,43.5mmol)の水溶液(40ml)を滴下した後、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、0.5N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル、および、n−ヘキサンを用い結晶化し、無色の2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.73 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28−4)
実施例(28−3)で得られた2−ヒドロキシ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.21g,19.1mmol)のtert−ブチルアルコール−テトラヒドロフラン(2:1,60ml)混合溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.7g,5.7mmol)、および、二炭酸ジ−tert−ブチル[(tBuOCO)2O](16.7g,76.5mmol)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(6.27g,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.53 (9H, s).
(28−5)
実施例(28−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(18.6g,49.6mmol)の四塩化炭素(400ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.70g,54.5mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.7g)を加え、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン)により精製し、tert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(11.66g,収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.60 (2H, s), 1.63 (9H, s), 1.52 (9H, s).
(28−6)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.8g,3.65mmol)および、文献(Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年, 第11巻, p. 2909-2918)に記載された方法に従って合成したエチル (5−ブロモ−2−チエニル)アセテート(1.00g,4.01mmol)のトルエン−エタノール(5:1,24ml)混合溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg,0.12mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(61mg,0.2mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(4ml)を加えた後、80℃にて3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、エチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(0.73g,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (1H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(28−7)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(366mg,0.8mmol)、および、実施例(28−6)で得られたエチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−チエニル]アセテート(211mg,0.8mmol)から、無色粉末の標記化合物(56mg,3工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (1H, s), 11.44 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 507 ([M-H]+).
(実施例29)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(4’−{[(メチルアミノ)スルホニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−113)
(29−1)
4−ブロモベンジル ブロミド(5.00g,20.0mmol)のアセトン溶液(40ml)に亜硫酸ナトリウム(2.52g,20.0mmol)の水溶液(40ml)を加え、48時間加熱還流した。反応液を濃縮して析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄して白色結晶を得た。得られた結晶を塩化メチレン(36ml)に懸濁し、オギザリル クロリド(0.742ml,8.65mmol)、および、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾別した後、減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物(1.94g)を得た。得られた反応混合物の一部(150mg)をテトラヒドロフラン(3ml)、および、tert−ブタノール(1.5ml)に溶解し、40%−メチルアミン水溶液(130μl)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、黄色固体の1−(4−ブロモフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.21 (2H, s), 4.03-3.99 (1H, m), 2.73 (3H, d, J = 4.7 Hz).
(29−2)
実施例(29−1)で得られた1−(4−ブロモフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(80mg,0.30mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(147mg,0.30mmol)のトルエン−エタノール混合溶液(6:1,1.2ml)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg,8.9μmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(0.33ml)を加え、加熱還流下8時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、淡黄色粉末の標記化合物(7mg,収率4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 5.1 Hz), 2.77 (3H, d, J = 5.1 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 551 ([M]+).
(実施例30)
[2−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]酢酸(例示化合物番号:2−187)
(30−1)
4−メトキシチオベンズアミド(1.62g,9.7mmol)、および、エチル 3−ブロモ−4−オキソブタノエート(2.02g,9.7mmol)を1,2−ジクロロエタン(25ml)に懸濁し、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、エチル [2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(1.79g,収率67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85-3.83 (5H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(30−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(30−1)で得られたエチル [2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(303mg,1.1mmol)から、アリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(195mg,収率65%)を得た。
本工程では、エステル化工程において、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (1H, br s), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.86 (1H, m), 5.36-5.23 (2H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 3.88 (2H, s).
(30−3)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(314mg,0.69mmol)、および、実施例(30−2)で得られたアリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(190mg,0.69mmol)から、無色粉末の標記化合物(33mg,3工程通算収率9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (1H, s), 11.40 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.91 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 508 ([M-H]+).
(実施例31)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−188)
3−ブロモフェニルメチルスルホン(235mg、1.0mmol)および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1.0mmol)のジオキサン(5.0ml)溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.0ml)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(81mg,0.1mmol)を加えた後、50℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(80mg,収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 521 ([M-H]+).
[2−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]酢酸(例示化合物番号:2−187)
(30−1)
4−メトキシチオベンズアミド(1.62g,9.7mmol)、および、エチル 3−ブロモ−4−オキソブタノエート(2.02g,9.7mmol)を1,2−ジクロロエタン(25ml)に懸濁し、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、エチル [2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(1.79g,収率67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85-3.83 (5H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(30−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(30−1)で得られたエチル [2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(303mg,1.1mmol)から、アリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(195mg,収率65%)を得た。
本工程では、エステル化工程において、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (1H, br s), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.86 (1H, m), 5.36-5.23 (2H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 3.88 (2H, s).
(30−3)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(314mg,0.69mmol)、および、実施例(30−2)で得られたアリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(190mg,0.69mmol)から、無色粉末の標記化合物(33mg,3工程通算収率9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (1H, s), 11.40 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.91 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 508 ([M-H]+).
(実施例31)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−188)
3−ブロモフェニルメチルスルホン(235mg、1.0mmol)および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1.0mmol)のジオキサン(5.0ml)溶液に、2M−炭酸ナトリウム水溶液(1.0ml)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(81mg,0.1mmol)を加えた後、50℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出(3回)した。有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[3’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(80mg,収率15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 521 ([M-H]+).
(実施例32)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−186)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(26−7)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.0g,9.2mmol)から、無色固体の標記化合物(4.79g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.16 (2H, br s), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
Anal. calcd. for C29H29F3O6:C, 65.65; H, 5.51; F, 10.74; found: C, 65.63; H, 5.53; F, 10.78.
(実施例33)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−31)
(33−1)
文献(Askam,V. et al., J. Chem. Soc. C; 1969年, p. 1935-1936.)に記載された方法に従い合成した(3−アミノ−2−メチルフェニル)酢酸(1.20g,17.2mmol)の10%硫酸溶液(72ml)に、亜硝酸ナトリウム(1.92g,11.6mmol)水溶液(2ml)を氷冷下滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液をヨウ化カリウム(3.66g,22.0mmol)水溶液(11ml)に滴下した。反応液を90℃に加温し、2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた反応混合物から、実施例(3−1)と同様にして、メチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(2.23g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.19 (3H, s).
(33−2)
実施例(33−1)で得られたメチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(950mg,3.27mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(498mg,3.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、酢酸パラジウム(II)(37mg,0.16mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(100mg,0.327mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えた後、80℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.12 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.18 (3H, s).
(33−3)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(33−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,0.22mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,収率50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (1H, m), 7.18-7.12 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.71 (5H, s), 2.18 (3H, s).
(33−4)
実施例(40−2)と同様にして、実施例(33−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,0.11mmol)から、無色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,収率28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.12 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.27 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(33−5)
実施例(33−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,0.030mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)にピロリジン(3μl,0.036mmol)を加え、40℃にて1時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.13 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.72 (5H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(33−6)
実施例(7)と同様にして、実施例(33−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,0.030mmol)から、褐色粉末の標記化合物(12mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.15 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例34)
[2−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−5−ピリミジニル]酢酸(例示化合物番号:2−151)
(34−1)
実施例(2−3)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(412mg,0.92mmol)および、アリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−ピリミジニル]アセテート(250mg,0.92mmol)から、tert−ブチル 6−{[4−(5−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−ピリミジニル)フェノキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(140mg,2工程通算収率28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 8.67 (2H, s), 8.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.96-5.85 (1H, m), 5.38 (2H, s), 5.34-5.23 (2H, m), 4.64-4.61 (2H, m), 3.66 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(34−2)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(34−1)で得られたtert−ブチル 6−{[4−(5−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−ピリミジニル)フェノキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(140mg,0.26mmol)から、無色粉末の標記化合物(94mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (1H, s), 11.42 (1H, s), 8.72 (2H, s), 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 505 ([M+H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−186)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(26−7)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(5.0g,9.2mmol)から、無色固体の標記化合物(4.79g,収率97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.16 (2H, br s), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
Anal. calcd. for C29H29F3O6:C, 65.65; H, 5.51; F, 10.74; found: C, 65.63; H, 5.53; F, 10.78.
(実施例33)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−31)
(33−1)
文献(Askam,V. et al., J. Chem. Soc. C; 1969年, p. 1935-1936.)に記載された方法に従い合成した(3−アミノ−2−メチルフェニル)酢酸(1.20g,17.2mmol)の10%硫酸溶液(72ml)に、亜硝酸ナトリウム(1.92g,11.6mmol)水溶液(2ml)を氷冷下滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液をヨウ化カリウム(3.66g,22.0mmol)水溶液(11ml)に滴下した。反応液を90℃に加温し、2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた反応混合物から、実施例(3−1)と同様にして、メチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(2.23g,収率66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.19 (3H, s).
(33−2)
実施例(33−1)で得られたメチル (3−ヨード−2−メチルフェニル)アセテート(950mg,3.27mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(498mg,3.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、酢酸パラジウム(II)(37mg,0.16mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(100mg,0.327mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えた後、80℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、黄色粉末のメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23-7.12 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.18 (3H, s).
(33−3)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(33−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(59mg,0.22mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,収率50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (1H, m), 7.18-7.12 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.71 (5H, s), 2.18 (3H, s).
(33−4)
実施例(40−2)と同様にして、実施例(33−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(28mg,0.11mmol)から、無色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,収率28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.12 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.27 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(33−5)
実施例(33−4)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(19mg,0.030mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)にピロリジン(3μl,0.036mmol)を加え、40℃にて1時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、無色油状のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.13 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.72 (5H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(33−6)
実施例(7)と同様にして、実施例(33−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(16mg,0.030mmol)から、褐色粉末の標記化合物(12mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.15 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例34)
[2−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−5−ピリミジニル]酢酸(例示化合物番号:2−151)
(34−1)
実施例(2−3)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(412mg,0.92mmol)および、アリル [2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−ピリミジニル]アセテート(250mg,0.92mmol)から、tert−ブチル 6−{[4−(5−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−ピリミジニル)フェノキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(140mg,2工程通算収率28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.24 (1H, s), 8.67 (2H, s), 8.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.96-5.85 (1H, m), 5.38 (2H, s), 5.34-5.23 (2H, m), 4.64-4.61 (2H, m), 3.66 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(34−2)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(34−1)で得られたtert−ブチル 6−{[4−(5−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2−ピリミジニル)フェノキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(140mg,0.26mmol)から、無色粉末の標記化合物(94mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (1H, s), 11.42 (1H, s), 8.72 (2H, s), 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 505 ([M+H]+).
(実施例35)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’− [(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−190)
(35−1)
実施例(26−5)と同様にして、3−ヨードアニリン(500mg,2.28mmol)から、淡黄色固体のN−(3−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(490mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.04 (3H, s).
(35−2)
実施例(31)と同様にして、実施例(35−1)で得られたN−(3−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(134mg,0.45mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、淡紫色粉末の標記化合物(20mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (1H, s), 9.76 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.26 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.01 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 537 (M+・).
(実施例36)
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)フェニル]酢酸(例示化合物番号:2−164)
(36−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(1.07g,3.86mmol)、および、2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(500mg,3.86mmol)のジメトキシエタン(20ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220mg,0.193mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(4.63ml)を加え、加熱還流下にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1−1/1)にて精製し、メチル [4−(5−ヒドロキシ−2−ピリジニル)フェニル]アセテート(230mg,収率24%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.30 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s).
(36−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(36−1)で得られたメチル [4−(5−ヒドロキシ−2−ピリジニル)フェニル]アセテート(64mg,0.26mmol)から、白色粉末の標記化合物(74mg,3工程通算収率67%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.25 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 504 ([M+H]+).
(実施例37)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−191)
(37−1)
実施例(29−2)、実施例(2−2)、実施例(11−1)、および、実施例(26−4)と同様にして、4−メトキシフェニルほう酸(17.0g,112mmol)、および、4−ブロモ−2−ニトロトルエン(22.1g,102mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.53g,4工程通算収率12%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.73-7.69 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.94-6.86 (2H, m), 3.80-3.67 (5H, m).
(37−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(37−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.71g,3.76mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.08g,3.76mmol)から、黄色油状の標記化合物(138mg,3工程通算収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’− [(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−190)
(35−1)
実施例(26−5)と同様にして、3−ヨードアニリン(500mg,2.28mmol)から、淡黄色固体のN−(3−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(490mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.04 (3H, s).
(35−2)
実施例(31)と同様にして、実施例(35−1)で得られたN−(3−ヨードフェニル)メタンスルホンアミド(134mg,0.45mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、淡紫色粉末の標記化合物(20mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (1H, s), 9.76 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.26 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.01 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 537 (M+・).
(実施例36)
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)フェニル]酢酸(例示化合物番号:2−164)
(36−1)
実施例(12−1)で得られたメチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(1.07g,3.86mmol)、および、2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(500mg,3.86mmol)のジメトキシエタン(20ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220mg,0.193mmol)、および、2N−炭酸ナトリウム水溶液(4.63ml)を加え、加熱還流下にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1−1/1)にて精製し、メチル [4−(5−ヒドロキシ−2−ピリジニル)フェニル]アセテート(230mg,収率24%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.30 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s).
(36−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(36−1)で得られたメチル [4−(5−ヒドロキシ−2−ピリジニル)フェニル]アセテート(64mg,0.26mmol)から、白色粉末の標記化合物(74mg,3工程通算収率67%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.25 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 504 ([M+H]+).
(実施例37)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−191)
(37−1)
実施例(29−2)、実施例(2−2)、実施例(11−1)、および、実施例(26−4)と同様にして、4−メトキシフェニルほう酸(17.0g,112mmol)、および、4−ブロモ−2−ニトロトルエン(22.1g,102mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(3.53g,4工程通算収率12%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.73-7.69 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.94-6.86 (2H, m), 3.80-3.67 (5H, m).
(37−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(37−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.71g,3.76mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.08g,3.76mmol)から、黄色油状の標記化合物(138mg,3工程通算収率7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+).
(実施例38)
(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−192)
実施例(37−2)で得られた、(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(130mg,0.237mmol)のメタノール溶液(4ml)にロジウム−アルミナ(Rh5%)(100mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトにより濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色アモルファスの標記化合物(63mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 5.36 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 516 ([M-H]+).
(実施例39)
[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ジメチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:2−193)
実施例38で得られた、(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(50mg,0.096mmol)のアセトニトリル溶液(4ml)に36%ホルマリン水溶液(0.5ml)、酢酸(100μl)、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(36mg,0.59mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色油状の標記化合物(48mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.87 (4H, m), 5.34 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.53 (6H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 544 ([M-H]+).
(実施例40)
(2−アセチル−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−194)
(40−1)
実施例(22−5)、および、(26−3)と同様にして、文献(Watanabe, T. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998年, 第46巻, p. 53-68)に記載された方法に従って合成したメチル (3−アセチル−4−ヒドロキシフェニル)アセテート(1.02g,4.90mmol)から、メチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(644mg,2工程通算収率51%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (2H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 6.90-6.83 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.01 (3H, s).
(40−2)
実施例(40−1)で得られたメチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,0.429mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(181mg,0.429mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、炭酸セシウム(209mg,0.644mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、tert−ブチル 6−[({2’−アセチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(93mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.21 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.99 (3H, s), 1.56 (9H, s) , 1.53 (9H, s).
(40−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(40−2)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−アセチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(93mg,0.14mmol)から、黄色油状の標記化合物(48mg,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.36 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.00 (3H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−192)
実施例(37−2)で得られた、(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(130mg,0.237mmol)のメタノール溶液(4ml)にロジウム−アルミナ(Rh5%)(100mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトにより濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色アモルファスの標記化合物(63mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 5.36 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 516 ([M-H]+).
(実施例39)
[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ジメチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:2−193)
実施例38で得られた、(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(50mg,0.096mmol)のアセトニトリル溶液(4ml)に36%ホルマリン水溶液(0.5ml)、酢酸(100μl)、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(36mg,0.59mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、黄色油状の標記化合物(48mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.87 (4H, m), 5.34 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.53 (6H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 544 ([M-H]+).
(実施例40)
(2−アセチル−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−194)
(40−1)
実施例(22−5)、および、(26−3)と同様にして、文献(Watanabe, T. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998年, 第46巻, p. 53-68)に記載された方法に従って合成したメチル (3−アセチル−4−ヒドロキシフェニル)アセテート(1.02g,4.90mmol)から、メチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(644mg,2工程通算収率51%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (2H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 6.90-6.83 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.01 (3H, s).
(40−2)
実施例(40−1)で得られたメチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,0.429mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(181mg,0.429mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4ml)に、炭酸セシウム(209mg,0.644mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機層を水(3回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、tert−ブチル 6−[({2’−アセチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(93mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.21 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.99 (3H, s), 1.56 (9H, s) , 1.53 (9H, s).
(40−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(40−2)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−アセチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(93mg,0.14mmol)から、黄色油状の標記化合物(48mg,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.36 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.00 (3H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例41)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:1−114)
(41−1)
実施例(6−9)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.77mmol)に、ジメチルスルホキシド(3ml)、パラホルムアルデヒド(純度90%,300mg)、および、炭酸水素ナトリウム(300mg,3.57mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−1/3)にて精製し、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(246mg,収率58%)、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(37mg,収率9%)、および、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(112mg,収率25%)を得た。
以下に得られた化合物の1H−NMRスペクトルを示す。
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.91-3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.26-2.23 (1H, m), 1.65 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (1H, s), 5.95 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.85 (3H, s), 1.65 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.39-4.35 (2H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.89-2.86 (2H, m), 1.64 (9H, s).
(41−2)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(41−1)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(65mg)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.98 (2H , d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.21-4.17 (1H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:1−114)
(41−1)
実施例(6−9)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.77mmol)に、ジメチルスルホキシド(3ml)、パラホルムアルデヒド(純度90%,300mg)、および、炭酸水素ナトリウム(300mg,3.57mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−1/3)にて精製し、無色固体のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(246mg,収率58%)、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(37mg,収率9%)、および、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(112mg,収率25%)を得た。
以下に得られた化合物の1H−NMRスペクトルを示す。
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.18-4.14 (1H, m), 3.91-3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.26-2.23 (1H, m), 1.65 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (1H, s), 5.95 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.85 (3H, s), 1.65 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.39-4.35 (2H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.89-2.86 (2H, m), 1.64 (9H, s).
(41−2)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(41−1)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(65mg)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.98 (2H , d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.21-4.17 (1H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
(実施例42)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−195)
(42−1)
臭化亜鉛(473mg,2.1mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム−0.63Mテトラヒドロフラン溶液(3.2ml,2.0mmol)を氷冷下で滴下した。15分間攪拌した後、反応液を−78℃に冷却した。3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(226mg,1.0mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(32mg,0.04mmol)を−78℃で加えた後、反応液を室温に昇温し、更に5時間攪拌した。反応液に1N−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)に付し、粗製の(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12-7.11 (2H, m), 6.83 (1H , d, J = 9.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz).
(42−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(42−1)で得られた(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリルの粗精製物(158mg)から、粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.64 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(42−3)
実施例(22−5)、実施例(29−2)、および、実施例(26−4)と同様にして、実施例(42−2)で得られた粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)から、粗製のメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(147mg)を得た。
本工程では、実施例(29−2)に相当する鈴木カップリングの工程において、tert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに4−メトキシフェニルほう酸を用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.12 (5H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.67(2H, s), 3.09-3.02 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(42−4)
実施例(40−2)、および、実施例(8−3)と同様にして、実施例(42−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(147mg)、および、実施例(26−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(252mg,0.65mmol)から、粗製のメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(169mg)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.39 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (3H, m), 7.12-7.10 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.37 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.05-3.02 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz).
(42−5)
実施例(28−3)、実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(42−4)で得られたメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(169mg)から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)を得た。
本工程では、実施例(33−5)に相当する工程において、化合物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに引き続き、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ジーエルサイエンス、イナ−トシルODS−3;溶離液:アセトニトリル:水=93/7−98/2)を用いて行なった。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.26 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.09-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.5 Hz).
(42−6)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(42−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)から、無色固体の標記化合物(84g,収率94%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.07-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−195)
(42−1)
臭化亜鉛(473mg,2.1mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム−0.63Mテトラヒドロフラン溶液(3.2ml,2.0mmol)を氷冷下で滴下した。15分間攪拌した後、反応液を−78℃に冷却した。3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(226mg,1.0mmol)、および、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(32mg,0.04mmol)を−78℃で加えた後、反応液を室温に昇温し、更に5時間攪拌した。反応液に1N−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=8/1−6/1)に付し、粗製の(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12-7.11 (2H, m), 6.83 (1H , d, J = 9.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz).
(42−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(42−1)で得られた(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリルの粗精製物(158mg)から、粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.64 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(42−3)
実施例(22−5)、実施例(29−2)、および、実施例(26−4)と同様にして、実施例(42−2)で得られた粗製のメチル (4−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)アセテート(163mg)から、粗製のメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(147mg)を得た。
本工程では、実施例(29−2)に相当する鈴木カップリングの工程において、tert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに4−メトキシフェニルほう酸を用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.12 (5H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.67(2H, s), 3.09-3.02 (1H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(42−4)
実施例(40−2)、および、実施例(8−3)と同様にして、実施例(42−3)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(147mg)、および、実施例(26−5)で得られた2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート(252mg,0.65mmol)から、粗製のメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(169mg)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.66 (1H, s), 10.39 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (3H, m), 7.12-7.10 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.37 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.05-3.02 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz).
(42−5)
実施例(28−3)、実施例(28−4)、および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(42−4)で得られたメチル (4’−{[2−ホルミル−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1−1’−ビフェニル−4−イル)アセテートの粗精製物(169mg)から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)を得た。
本工程では、実施例(33−5)に相当する工程において、化合物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに引き続き、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ジーエルサイエンス、イナ−トシルODS−3;溶離液:アセトニトリル:水=93/7−98/2)を用いて行なった。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.26 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.09-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.5 Hz).
(42−6)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(42−5)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({2’−イソプロピル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(91mg,0.16mmol)から、無色固体の標記化合物(84g,収率94%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.07-3.04 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例43)
4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(例示化合物番号:1−54)
(43−1)
実施例(13−2)と同様にして、4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(820mg,3.82mmol)から、灰白色固体のアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(582mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.44-5.20 (1H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.01 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz).
(43−2)
実施例(43−1)で得られたアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(190mg,0.75mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.88mmol)を用い、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(13−5)と同様にして、無色粉末の標記化合物(293mg,3工程通算収率80%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (1H, br s), 11.4 (1H, br s), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 489 ([M+H]+).
(実施例44)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−196)
(44−1)
4−ブロモ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,8.4mmol)の四塩化炭素(20ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.49g,6.63mmol)、および、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg)を加えた後、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン)に付し、粗製の4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。得られた粗製の4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンのエタノール−水(3:1,12ml)混合溶液に、シアン化カリウム(365mg,5.6mmol)を加え70℃にて3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−5/1)により精製し、固体の[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(1.14g,通算収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.70 (3H, s).
(44−2)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(44−1)で得られたメチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg,0.20mmol)と実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(24mg,2工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 11.44 (1H, s), 7.90-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.57 (9H, s).
4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(例示化合物番号:1−54)
(43−1)
実施例(13−2)と同様にして、4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸(820mg,3.82mmol)から、灰白色固体のアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(582mg,収率60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.44-5.20 (1H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.01 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz).
(43−2)
実施例(43−1)で得られたアリル 4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート(190mg,0.75mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.88mmol)を用い、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(13−5)と同様にして、無色粉末の標記化合物(293mg,3工程通算収率80%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (1H, br s), 11.4 (1H, br s), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 489 ([M+H]+).
(実施例44)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−196)
(44−1)
4−ブロモ−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,8.4mmol)の四塩化炭素(20ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.49g,6.63mmol)、および、2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg)を加えた後、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン)に付し、粗製の4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。得られた粗製の4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンのエタノール−水(3:1,12ml)混合溶液に、シアン化カリウム(365mg,5.6mmol)を加え70℃にて3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−5/1)により精製し、固体の[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル(1.14g,通算収率52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.70 (3H, s).
(44−2)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(44−1)で得られたメチル[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート(51mg,0.20mmol)と実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(24mg,2工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 11.44 (1H, s), 7.90-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.57 (9H, s).
(実施例45)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−197)
(45−1)
実施例(1−1)、実施例(22−5)、および、実施例(26−3)と同様にして、メチル 4−ヒドロキシフェニルアセテート(15.6g,110mmol)から、メチル (2−ホルミル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.32g,3工程通算収率21%)を得た。
本工程では、実施例(1−1)に相当する反応において、反応時間を12時間とした。また、実施例(26−3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.96 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.55 (1H, app d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.75-3.71 (5H, m).
(45−2)
実施例(2−3)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.60g,8.56mmol)、および、実施例(45−1)で得られたメチル (2−ホルミル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.10g,7.78mmol)から、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.06g,収率61%)を得た。
本工程では、N,N−ジメチルホルムアミドの代わりにアセトンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.93 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.75-3.70 (5H, m) , 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(45−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(88mg,0.14mmol)から、白色粉末の標記化合物(28mg,2工程通算収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 9.94 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例46)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−198)
実施例(6−6)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg,0.371mmol)から、白色粉末の標記化合物(62mg,3工程通算収率31%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.30-7.18 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−197)
(45−1)
実施例(1−1)、実施例(22−5)、および、実施例(26−3)と同様にして、メチル 4−ヒドロキシフェニルアセテート(15.6g,110mmol)から、メチル (2−ホルミル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(6.32g,3工程通算収率21%)を得た。
本工程では、実施例(1−1)に相当する反応において、反応時間を12時間とした。また、実施例(26−3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.96 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.55 (1H, app d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.75-3.71 (5H, m).
(45−2)
実施例(2−3)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.60g,8.56mmol)、および、実施例(45−1)で得られたメチル (2−ホルミル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(2.10g,7.78mmol)から、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(3.06g,収率61%)を得た。
本工程では、N,N−ジメチルホルムアミドの代わりにアセトンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.93 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.75-3.70 (5H, m) , 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(45−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(88mg,0.14mmol)から、白色粉末の標記化合物(28mg,2工程通算収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 9.94 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例46)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−198)
実施例(6−6)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg,0.371mmol)から、白色粉末の標記化合物(62mg,3工程通算収率31%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.30-7.18 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M-H]+).
(実施例47)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−199)
(47−1)
実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(198mg,0.307mmol)のエタノール溶液(4ml)に、ピリジン(49μl,0.62mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(42mg,0.62mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)のジクロロメタン溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)、および、メタンスルホニルクロリド(23μl,0.31mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)を加え、14時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)の1,4−ジオキサン溶液(4ml)にピロリジン(33μl,0.39mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、tert−ブチル 6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(47−2)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(47−1)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.184mmol)から、白色アモルファスの標記化合物(80mg,82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.29 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 528 ([M+H]+).
(実施例48)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−53)
実施例(6−7)、実施例(6−8)、実施例(6−9)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(985mg,3.18mmol)、および、メチル (4’−ヒドロキシ−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(626mg,2.44mmol)から、無色結晶の標記化合物(198mg,4工程通算収率16%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.24 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例49)
tert−ブチル 6−[({4’−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−61)
実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(168mg,0.334mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩(41mg,0.502mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(96mg,0.50mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg,0.50mmol)、および、トリエチルアミン(0.10ml)を加えた。10時間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−塩化メチレン/メタノール=15/1)にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物(303mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.47 (4H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.03 (3H, s), 2.98 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (530) (m/z): 530 ([M+H]+).
(実施例50)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−トリフルオロメチルベンゾエート(例示化合物番号:1−60)
実施例(49)と同様にして、実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(216mg,0.431mmol)、および、メチルアミン塩酸塩(50mg,0.74mmol)から、無色結晶の標記化合物(160mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56-7.53 (4H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.61 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (516) (m/z): 516 ([M+H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−199)
(47−1)
実施例(45−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−ホルミル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(198mg,0.307mmol)のエタノール溶液(4ml)に、ピリジン(49μl,0.62mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(42mg,0.62mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg)のジクロロメタン溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)、および、メタンスルホニルクロリド(23μl,0.31mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール溶液(4ml)にトリエチルアミン(71μl,0.51mmol)を加え、14時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)を得た。
得られた粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(125mg)の1,4−ジオキサン溶液(4ml)にピロリジン(33μl,0.39mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製し、tert−ブチル 6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(47−2)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(47−1)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−シアノ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg,0.184mmol)から、白色アモルファスの標記化合物(80mg,82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.29 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 528 ([M+H]+).
(実施例48)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−53)
実施例(6−7)、実施例(6−8)、実施例(6−9)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(6−6)で得られた[2−(ジメトキシメチル)−3−(メトキシメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(985mg,3.18mmol)、および、メチル (4’−ヒドロキシ−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(626mg,2.44mmol)から、無色結晶の標記化合物(198mg,4工程通算収率16%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.24 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例49)
tert−ブチル 6−[({4’−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−61)
実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(168mg,0.334mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩(41mg,0.502mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(96mg,0.50mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg,0.50mmol)、および、トリエチルアミン(0.10ml)を加えた。10時間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1−塩化メチレン/メタノール=15/1)にて精製し、淡黄色結晶の標記化合物(303mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.47 (4H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.03 (3H, s), 2.98 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (530) (m/z): 530 ([M+H]+).
(実施例50)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−トリフルオロメチルベンゾエート(例示化合物番号:1−60)
実施例(49)と同様にして、実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(216mg,0.431mmol)、および、メチルアミン塩酸塩(50mg,0.74mmol)から、無色結晶の標記化合物(160mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56-7.53 (4H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.61 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (516) (m/z): 516 ([M+H]+).
(実施例51)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−85)
(51−1)
実施例(40−2)と同様にして、tert−ブチル 6−(ブロモメチル)−3−メトキシ−2−(メトキシメチル)ベンゾエート(1.20g,2.33mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(619mg,2.56mmol)から、tert−ブチル 3−メトキシ−2−(メトキシメトキシ)−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(306mg,収率25%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.46 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.59 (3H, s), 1.54 (9H, s).
(51−2)
実施例(51−1)で得られたtert−ブチル 3−メトキシ−2−(メトキシメトキシ)−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(180mg,0.344mmol)のジクロロメタン(4.0ml)溶液に、トリメチルシリルブロミド(55μl,0.414mmol)を加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(146mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.61 (1H, s), 7.55-7.43 (5H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 7.06-6.95 (3H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.57 (9H, s).
(51−3)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(51−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(146mg,0.305mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(110mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.56-7.46 (4H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.11-6.91 (4H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.57 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 463 ([M-H]+).
(実施例52)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−6−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−41)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(424mg,0.858mmol)、および、メチル (3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセテート(200mg,0.858mmol)から、白色粉末の標記化合物(220mg,2工程通算収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例53)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)(ヒドロキシ)酢酸(例示化合物番号:1−115)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(100mg,0.41mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg,0.34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(14mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (1H, br), 11.40 (1H, br, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.85 (1H, br), 5.35 (2H, s), 5.04 (1H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 518 (M+・).
(実施例54)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)(エトキシ)酢酸(例示化合物番号:1−116)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4−ブロモフェニル)(エトキシ)アセテート(110mg,0.4mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg,0.34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(35mg,収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (1H, br, s), 11.41 (1H, br, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.58 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.36 (2H, s), 4.87 (1H, s), 3.61-3.52 (1H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB+) (m/z): 546 (M+・).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−85)
(51−1)
実施例(40−2)と同様にして、tert−ブチル 6−(ブロモメチル)−3−メトキシ−2−(メトキシメチル)ベンゾエート(1.20g,2.33mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(619mg,2.56mmol)から、tert−ブチル 3−メトキシ−2−(メトキシメトキシ)−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(306mg,収率25%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.46 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.59 (3H, s), 1.54 (9H, s).
(51−2)
実施例(51−1)で得られたtert−ブチル 3−メトキシ−2−(メトキシメトキシ)−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(180mg,0.344mmol)のジクロロメタン(4.0ml)溶液に、トリメチルシリルブロミド(55μl,0.414mmol)を加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(146mg,収率89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.61 (1H, s), 7.55-7.43 (5H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 7.06-6.95 (3H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.57 (9H, s).
(51−3)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(51−2)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]ベンゾエート(146mg,0.305mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(110mg,収率78%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.56-7.46 (4H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.11-6.91 (4H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.57 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 463 ([M-H]+).
(実施例52)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−6−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−41)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(424mg,0.858mmol)、および、メチル (3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセテート(200mg,0.858mmol)から、白色粉末の標記化合物(220mg,2工程通算収率38%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例53)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)(ヒドロキシ)酢酸(例示化合物番号:1−115)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)アセテート(100mg,0.41mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg,0.34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(14mg,収率8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (1H, br), 11.40 (1H, br, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.85 (1H, br), 5.35 (2H, s), 5.04 (1H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 518 (M+・).
(実施例54)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)(エトキシ)酢酸(例示化合物番号:1−116)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4−ブロモフェニル)(エトキシ)アセテート(110mg,0.4mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(170mg,0.34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(35mg,収率19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (1H, br, s), 11.41 (1H, br, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.58 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.36 (2H, s), 4.87 (1H, s), 3.61-3.52 (1H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB+) (m/z): 546 (M+・).
(実施例55)
3−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−200)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.607mmol)、および、メチル 3−(3−ブロモフェニル)プロパノエート(148mg,0.607mmol)から、白色粉末の標記化合物(111mg,2工程通算収率35%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例56)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−5−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−38)
実施例(24−2)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.809mmol)、および、メチル (3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセテート(164mg,0.809mmol)から、白色粉末の標記化合物(59mg,2工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 10.2, 2.0, 1.6 Hz), 7.00-6.96 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例57)
tert−ブチル 6−{[(4’−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−120)
実施例(29−1),および、実施例(29−2)と同様にして、4−ブロモベンジル ブロミドから、白色粉末の標記化合物(6mg)を得た。
本工程では、実施例(29−1)に相当する工程において、40%−メチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミンを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.25 (2H, s), 2.78 (6H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 565 ([M]+).
(実施例58)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(3’− {[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−201)
実施例(31)と同様にして、N−(3−ブロモベンジル)メタンスルホンアミド(119mg,0.45mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、淡褐色粉末の標記化合物(49mg,収率20%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (1H, br s), 7.79(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.49 (5H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (M+・).
3−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−200)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.607mmol)、および、メチル 3−(3−ブロモフェニル)プロパノエート(148mg,0.607mmol)から、白色粉末の標記化合物(111mg,2工程通算収率35%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例56)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−5−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−38)
実施例(24−2)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400mg,0.809mmol)、および、メチル (3−クロロ−5−フルオロフェニル)アセテート(164mg,0.809mmol)から、白色粉末の標記化合物(59mg,2工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 10.2, 2.0, 1.6 Hz), 7.00-6.96 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例57)
tert−ブチル 6−{[(4’−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−120)
実施例(29−1),および、実施例(29−2)と同様にして、4−ブロモベンジル ブロミドから、白色粉末の標記化合物(6mg)を得た。
本工程では、実施例(29−1)に相当する工程において、40%−メチルアミン水溶液の代わりにジメチルアミンを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.25 (2H, s), 2.78 (6H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 565 ([M]+).
(実施例58)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(3’− {[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−201)
実施例(31)と同様にして、N−(3−ブロモベンジル)メタンスルホンアミド(119mg,0.45mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、淡褐色粉末の標記化合物(49mg,収率20%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (1H, br s), 7.79(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.49 (5H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (M+・).
(実施例59)
tert−ブチル 6−[({4’−[2−(エチルアミノ)2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−121)
実施例(49)と同様にして、実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(187mg,0.374mmol)、および、エチルアミン塩酸塩(61mg,0.75mmol)から、無色粉末の標記化合物(129mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.50 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (530) (m/z): 530 ([M+H]+).
(実施例60)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メチルスルホニル)メチル]−1、1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−123)
実験例(24−3)と同様にして、1−クロロ−4−[(メチルスルホニル)メチル]ベンゼン(204mg,1.0mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1.0mmol)から、標記化合物(62mg,収率12%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.63 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.36 (2H, s), 4.50 (2H, s), 2.92 (3H,s), 2.08 (9H, s).
MS (EI) (m/z): 535 ([M-H]-).
(実施例61)
[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:2−203)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(150mg,0.30mmol)、および、メチル [4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル]アセテート(93mg,0.30mmol)から、黄色結晶の標記化合物(93mg,2工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.17 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 580 ([M]+).
(実施例62)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−204)
N−(3−ヨードフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(310mg,1mmol、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(82mg,0.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(166mg,0.3mmol)、および、炭酸セシウム(460mg,3mmol)を加え、60℃にて4時間加熱撹拌した後、室温で一晩放置した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を加え70℃にて9時間加熱撹拌して、室温にて一週間放置した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水(2回)で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製した後に、テトラヒドロフラン、および、ジイソプロピルエーテルを用いて再結晶を行い、灰白色結晶の標記化合物(115mg,収率21%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (1H, br s), 7.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (M+・).
(実施例63)
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ニコチン酸(例示化合物番号:2−206)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 6−クロロニコチネ−ト(177mg,1.02mmol)から、無色粉末の標記化合物(220mg,4工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (1H, s), 11.41 (1H, s), 9.07 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 1.55 (9H. s).
ESI(ES-)(m/z): 488([M-H]+).
tert−ブチル 6−[({4’−[2−(エチルアミノ)2−オキソエチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−121)
実施例(49)と同様にして、実施例(7)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル酢酸(187mg,0.374mmol)、および、エチルアミン塩酸塩(61mg,0.75mmol)から、無色粉末の標記化合物(129mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.50 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (530) (m/z): 530 ([M+H]+).
(実施例60)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[(メチルスルホニル)メチル]−1、1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−123)
実験例(24−3)と同様にして、1−クロロ−4−[(メチルスルホニル)メチル]ベンゼン(204mg,1.0mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1.0mmol)から、標記化合物(62mg,収率12%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.63 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.36 (2H, s), 4.50 (2H, s), 2.92 (3H,s), 2.08 (9H, s).
MS (EI) (m/z): 535 ([M-H]-).
(実施例61)
[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:2−203)
実施例(6−1)、および、実施例(7)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(150mg,0.30mmol)、および、メチル [4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル]アセテート(93mg,0.30mmol)から、黄色結晶の標記化合物(93mg,2工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.17 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 580 ([M]+).
(実施例62)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({3’−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−204)
N−(3−ヨードフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(310mg,1mmol、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(494mg,1mmol)の1,4−ジオキサン(5ml)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(82mg,0.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(166mg,0.3mmol)、および、炭酸セシウム(460mg,3mmol)を加え、60℃にて4時間加熱撹拌した後、室温で一晩放置した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)を加え70℃にて9時間加熱撹拌して、室温にて一週間放置した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水(2回)で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製した後に、テトラヒドロフラン、および、ジイソプロピルエーテルを用いて再結晶を行い、灰白色結晶の標記化合物(115mg,収率21%)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (1H, br s), 7.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (M+・).
(実施例63)
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ニコチン酸(例示化合物番号:2−206)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 6−クロロニコチネ−ト(177mg,1.02mmol)から、無色粉末の標記化合物(220mg,4工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (1H, s), 11.41 (1H, s), 9.07 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 1.55 (9H. s).
ESI(ES-)(m/z): 488([M-H]+).
(実施例64)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−95)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (5−ブロモ−3−ピリジニル)アセテート(397mg,1.72mmol)から、無色粉末の標記化合物(86mg,4工程通算収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (1H, s), 11.41 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 502([M-H]+).
(実施例65)
3−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:1−67)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 3−(4−ブロモフェニル)プロピオネート(131mg,0.51mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、無色粉末の標記化合物(26mg,収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (1H, br), 11.40 (1H, br), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.24 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 516(M+・).
(実施例66)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−プロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−208)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4’−ヒドロキシ−2−プロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(140mg,0.493mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(228mg,0.542mmol)から、黄色アモルファスの標記化合物(128mg,収率48%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.10 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.57-2.50 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.53-1.43 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例67)
tert−ブチル 6−{[(3’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−209)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、および、実施例(33−5)と同様にして、1−(3−ブロモフェニル)エタノン(231mg,1.16mmol)から、無色粉末の標記化合物(205mg,3工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 8.14-8.12 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 1H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J =8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 2.65 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 485([M-H]+).
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−95)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (5−ブロモ−3−ピリジニル)アセテート(397mg,1.72mmol)から、無色粉末の標記化合物(86mg,4工程通算収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (1H, s), 11.41 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 502([M-H]+).
(実施例65)
3−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:1−67)
実施例(31)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 3−(4−ブロモフェニル)プロピオネート(131mg,0.51mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.51mmol)から、無色粉末の標記化合物(26mg,収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (1H, br), 11.40 (1H, br), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.24 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 516(M+・).
(実施例66)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−プロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−208)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル (4’−ヒドロキシ−2−プロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(140mg,0.493mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(228mg,0.542mmol)から、黄色アモルファスの標記化合物(128mg,収率48%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.10 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.57-2.50 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.53-1.43 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例67)
tert−ブチル 6−{[(3’−アセチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−209)
実施例(8−1)、実施例(40−2)、および、実施例(33−5)と同様にして、1−(3−ブロモフェニル)エタノン(231mg,1.16mmol)から、無色粉末の標記化合物(205mg,3工程通算収率36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 8.14-8.12 (1H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 1H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J =8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 2.65 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 485([M-H]+).
(実施例68)
tert−ブチル 6−[({3’−クロロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−211)
実施例(18−4)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(60mg,0.11mmol)のベンゼン−メタノール(4:1,2.5ml)混合溶液に、氷冷下にてトリメチルシリルジアゾメタン−0.6Mヘキサン溶液(0.20ml、0.12mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル=9/1/1)にて精製し、標記化合物(45mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.74 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例69)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−プロピオニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−212)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(289mg,0.688mmol)、および、メチル (4’−ヒドロキシ−2−プロピオニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(174mg,0.626mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(194mg,収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.69 (2H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.63 (9H, s) 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 557 ([M-H]+).
(実施例70)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸(例示化合物番号:1−124)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(41−1)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(29mg、0.055mmol)から、無色固体の標記化合物(7.3mg,収率25%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.50 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.39 (2H, s), 1.65 (9H, s)
ESI(ES-)(m/z): 513 ([M-H]+).
tert−ブチル 6−[({3’−クロロ−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−211)
実施例(18−4)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(60mg,0.11mmol)のベンゼン−メタノール(4:1,2.5ml)混合溶液に、氷冷下にてトリメチルシリルジアゾメタン−0.6Mヘキサン溶液(0.20ml、0.12mmol)を加え1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル=9/1/1)にて精製し、標記化合物(45mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.74 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例69)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−プロピオニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−212)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(289mg,0.688mmol)、および、メチル (4’−ヒドロキシ−2−プロピオニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(174mg,0.626mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(194mg,収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.69 (2H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.63 (9H, s) 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 557 ([M-H]+).
(実施例70)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸(例示化合物番号:1−124)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(41−1)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(29mg、0.055mmol)から、無色固体の標記化合物(7.3mg,収率25%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58-7.50 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.53 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.39 (2H, s), 1.65 (9H, s)
ESI(ES-)(m/z): 513 ([M-H]+).
(実施例71)
[6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−85)
(71−1)
実施例(76−1)、実施例(76−2)、実施例(6−6)、実施例(26−5)、および、実施例(11−1)と同様にして、2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(2.64g,10.5mmol)から、[6−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(320mg,5工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.41 (3H, s).
(71−2)
実施例(71−1)で得られた[6−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(314mg,1.32mmol)を47%臭化水素酸(5ml)に加え、120℃にて8時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、メタノールにて共沸(2回)した。再びメタノール(5ml)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1−1/4)にて精製し、メチル [6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセテート(240mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, br), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
(71−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(71−2)で得られたメチル [6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセテート(330mg,1.28mmol)から、無色粉末の標記化合物(240mg,3工程通算収率37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 11.45 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.32 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例72)
(4’−{[3−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−5)
(72−1)
2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(150mg,0.29mmol)、2−プロパノール(26μl,0.34mmol)、および、トリフェニルホスフィン(180mg,0.68mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に、室温にて、ジエチル アゾジカルボキシレート(108μl,0.68mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、減圧下にて反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、イソプロピル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(141mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.97-5.87 (1H, m), 5.32-5.22 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.68 (2H, s), 1.34 (6H, d, J = 6.3 Hz).
(72−2)
実施例(13−5)と同様にして、実施例(72−1)で得られたイソプロピル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(141mg,0.248mmol)から、黄色結晶の標記化合物(111mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 5.39 (1H, sp, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 488 ([M]+).
(実施例73)
[4’−({3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−[(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)カルボニル]ベンジル}オキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:1−126)
実施例(72−1)、および、実施例(13−5)と同様にして、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(150mg,0.29mmol)、および、1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(31μl,0.34mmol)から、黄色結晶の標記化合物(68mg,2工程通算収率43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.66 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.65 (1H, qq, J = 6.6, 6.3 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.32 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 542 ([M]+).
[6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−85)
(71−1)
実施例(76−1)、実施例(76−2)、実施例(6−6)、実施例(26−5)、および、実施例(11−1)と同様にして、2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(2.64g,10.5mmol)から、[6−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(320mg,5工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.41 (3H, s).
(71−2)
実施例(71−1)で得られた[6−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(314mg,1.32mmol)を47%臭化水素酸(5ml)に加え、120℃にて8時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、メタノールにて共沸(2回)した。再びメタノール(5ml)に溶解し、室温にて終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1−1/4)にて精製し、メチル [6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセテート(240mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, br), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
(71−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(71−2)で得られたメチル [6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−3−ピリジニル]アセテート(330mg,1.28mmol)から、無色粉末の標記化合物(240mg,3工程通算収率37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, s), 11.45 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.32 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例72)
(4’−{[3−ヒドロキシ−2−(イソプロポキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−5)
(72−1)
2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(150mg,0.29mmol)、2−プロパノール(26μl,0.34mmol)、および、トリフェニルホスフィン(180mg,0.68mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に、室温にて、ジエチル アゾジカルボキシレート(108μl,0.68mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、減圧下にて反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、イソプロピル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(141mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.97-5.87 (1H, m), 5.32-5.22 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.68 (2H, s), 1.34 (6H, d, J = 6.3 Hz).
(72−2)
実施例(13−5)と同様にして、実施例(72−1)で得られたイソプロピル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(141mg,0.248mmol)から、黄色結晶の標記化合物(111mg,収率92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 5.39 (1H, sp, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 488 ([M]+).
(実施例73)
[4’−({3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−[(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)カルボニル]ベンジル}オキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]酢酸(例示化合物番号:1−126)
実施例(72−1)、および、実施例(13−5)と同様にして、2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(150mg,0.29mmol)、および、1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール(31μl,0.34mmol)から、黄色結晶の標記化合物(68mg,2工程通算収率43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.66 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.65 (1H, qq, J = 6.6, 6.3 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.32 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 542 ([M]+).
(実施例74)
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸(例示化合物番号:2−213)
(74−1)
1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエタンジアゾニウム
メチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(410mg,1.91mmol)、および、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(871mg,5.73mmol)のアセトニトリル(6ml)溶液を、4−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルアジド(580mg,2.4mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液に室温で滴下し、4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、黄色固体の標記化合物(400mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s).
(74−2)
メチル 6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート
実施例(74−1)で得られた1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエタンジアゾニウム(200mg,0.83mmol)のトルエン(5ml)溶液に室温にて窒素ガスを5分間吹き込んだ。窒素ガスを吹き込みながら反応液を80℃に加熱し、テトラキス(トリフェニルアセテート)ジロジウム(II)(1mg)を加え、15分間撹拌した。室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、淡黄色油状の標記化合物(127mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 4.70 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 3.78 (3H, s).
(74−3)
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(74−2)で得られたメチル 6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート(125mg,0.59mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,0.71mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(22mg,収率8%)を得た。
本工程では、実施例(24−2)に相当する工程において、トルエンの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (1H, br, s), 11.43 (1H, br, s), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.03 (3H, m), 5.37 (2H, s), 4.79 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 530 (M+・).
(実施例75)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−215)
(75−1)
4−[5−(メチルチオ)−3−ピリジニル]フェノール(200mg,0.92mmol)を出発原料として、実施例(40−2)と同様にして得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルチオ)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(410mg,0.69mmol)を塩化メチレン−メタノール(1:1、10ml)に溶解させた。この溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物(860mg、1.39mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3−0/10)にて精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.53 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
ESI(ES+)(m/z): 624([M+H]+).
(75−2)
実施例(33−5)と同様にして、実施例(75−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,0.56mmol)から、無色粉末の標記化合物(215mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.21 (1H, s), 9.06-9.04 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 522([M-H]+).
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸(例示化合物番号:2−213)
(74−1)
1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエタンジアゾニウム
メチル (4−クロロ−2−メトキシフェニル)アセテート(410mg,1.91mmol)、および、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(871mg,5.73mmol)のアセトニトリル(6ml)溶液を、4−(アセチルアミノ)ベンゼンスルホニルアジド(580mg,2.4mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液に室温で滴下し、4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、黄色固体の標記化合物(400mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s).
(74−2)
メチル 6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート
実施例(74−1)で得られた1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−メトキシ−2−オキソエタンジアゾニウム(200mg,0.83mmol)のトルエン(5ml)溶液に室温にて窒素ガスを5分間吹き込んだ。窒素ガスを吹き込みながら反応液を80℃に加熱し、テトラキス(トリフェニルアセテート)ジロジウム(II)(1mg)を加え、15分間撹拌した。室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、淡黄色油状の標記化合物(127mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 4.70 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 3.78 (3H, s).
(74−3)
6−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(74−2)で得られたメチル 6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート(125mg,0.59mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,0.71mmol)から、灰白色粉末の標記化合物(22mg,収率8%)を得た。
本工程では、実施例(24−2)に相当する工程において、トルエンの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (1H, br, s), 11.43 (1H, br, s), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.03 (3H, m), 5.37 (2H, s), 4.79 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 530 (M+・).
(実施例75)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:2−215)
(75−1)
4−[5−(メチルチオ)−3−ピリジニル]フェノール(200mg,0.92mmol)を出発原料として、実施例(40−2)と同様にして得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルチオ)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(410mg,0.69mmol)を塩化メチレン−メタノール(1:1、10ml)に溶解させた。この溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・六水和物(860mg、1.39mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出(2回)した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3−0/10)にて精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,2工程通算収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.53 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
ESI(ES+)(m/z): 624([M+H]+).
(75−2)
実施例(33−5)と同様にして、実施例(75−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−({4−[5−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]フェノキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(350mg,0.56mmol)から、無色粉末の標記化合物(215mg,収率73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.21 (1H, s), 9.06-9.04 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 522([M-H]+).
(実施例76)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−216)
(76−1)
文献(Gu, Y. G. and Bayburt, E. K., Tetrahedron Lett., 第37巻, 1996年, p. 2565-2568.)に記載された方法に従って合成した3,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(7.46g,29.73mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(4.52g,29.73mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド−水(20:1,100ml)混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.03g,0.89mmol)、および、炭酸カリウム(8.22g、59.5mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温にして酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾過により除去した。得られた濾液を水(2回)および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)により精製し、3−ブロモ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(3.83g,収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.35 (3H, s).
(76−2)
実施例(76−1)で得られた3−ブロモ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(1.55g、5.57mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(3.9ml,6.13mmol)を滴下し5分間攪拌した。同温度にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.87ml,11.2mmol)を滴下し30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/3)にて精製し、5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルニコチンアルデヒド(0.56g,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.34 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.58 (3H, s).
(76−3)
実施例(6−6)、実施例(90−4)、および、実施例(11−1)と同様にして、実施例(76−2)で得られた5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルニコチンアルデヒド(406mg,1.79mmol)から、[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(227mg,3工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.30 (3H, s).
(76−4)
実施例(71−2)と同様にして、実施例(76−3)で得られた[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(300mg,1.26mmol)から、メチル [5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセテート(0.31g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (2H, s), 7.94 (1H, br), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (5H, s), 2.24 (3H, s).
(76−5)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(76−4)で得られたメチル [5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセテート(150mg,0.58mmol)から、無色粉末の標記化合物(95mg,3工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (1H, s), 11.42 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例77)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−メトキシプロパン酸(例示化合物番号:1−127)
tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシエチル)}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(61mg,0.1mmol)のトルエン溶液(1ml)に、酸化銀(120mg、0.52mmol)とヨウ化メチル(180μl、2.9mmol)を加え、70℃で17時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ―(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−3/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシエチル)}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを得た。得られた本化合物から、実施例(11−7)と同様にして、無色固体の標記化合物(39mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.02-3.95 (2H, m), 3.72-3.69 (1H, m), 3.43 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M-H]+).
(実施例78)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:2−218)
実施例(41−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(26−7)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg、0.36mmol)から、無色固体の標記化合物(110mg,2工程通算収率54%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する加水分解工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.38 (2H, s), 4.22-4.16 (1H, m), 3.95-3.89 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 559 ([M-H]+).
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]酢酸(例示化合物番号:2−216)
(76−1)
文献(Gu, Y. G. and Bayburt, E. K., Tetrahedron Lett., 第37巻, 1996年, p. 2565-2568.)に記載された方法に従って合成した3,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(7.46g,29.73mmol)、および、4−メトキシフェニルほう酸(4.52g,29.73mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド−水(20:1,100ml)混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.03g,0.89mmol)、および、炭酸カリウム(8.22g、59.5mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温にして酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾過により除去した。得られた濾液を水(2回)および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)により精製し、3−ブロモ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(3.83g,収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.35 (3H, s).
(76−2)
実施例(76−1)で得られた3−ブロモ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(1.55g、5.57mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(3.9ml,6.13mmol)を滴下し5分間攪拌した。同温度にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.87ml,11.2mmol)を滴下し30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/3)にて精製し、5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルニコチンアルデヒド(0.56g,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.34 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.58 (3H, s).
(76−3)
実施例(6−6)、実施例(90−4)、および、実施例(11−1)と同様にして、実施例(76−2)で得られた5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルニコチンアルデヒド(406mg,1.79mmol)から、[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(227mg,3工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.30 (3H, s).
(76−4)
実施例(71−2)と同様にして、実施例(76−3)で得られた[5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセトニトリル(300mg,1.26mmol)から、メチル [5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセテート(0.31g,収率96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (2H, s), 7.94 (1H, br), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (5H, s), 2.24 (3H, s).
(76−5)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(76−4)で得られたメチル [5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−ピリジニル]アセテート(150mg,0.58mmol)から、無色粉末の標記化合物(95mg,3工程通算収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (1H, s), 11.42 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例77)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−メトキシプロパン酸(例示化合物番号:1−127)
tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ヒドロキシエチル)}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(61mg,0.1mmol)のトルエン溶液(1ml)に、酸化銀(120mg、0.52mmol)とヨウ化メチル(180μl、2.9mmol)を加え、70℃で17時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ―(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−3/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(メトキシエチル)}−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを得た。得られた本化合物から、実施例(11−7)と同様にして、無色固体の標記化合物(39mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.02-3.95 (2H, m), 3.72-3.69 (1H, m), 3.43 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M-H]+).
(実施例78)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:2−218)
実施例(41−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(26−7)で得られたtert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg、0.36mmol)から、無色固体の標記化合物(110mg,2工程通算収率54%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する加水分解工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.38 (2H, s), 4.22-4.16 (1H, m), 3.95-3.89 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 559 ([M-H]+).
(実施例79)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:2−219)
実施例(41−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(200mg、0.33mmol)から、無色固体の標記化合物(107mg,2工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (2H, s), 4.19-4.15 (2H, m), 3.91-3.90 (1H, m), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例80)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−220)
実施例(40−2)、実施例(51−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.66g,3.93mmol)、および、メチル [4’−ヒドロキシ−2−(メトキシメトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(990mg,3.28mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(111mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-6.95 (2H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 5.39 (2H, s), 3.57 (2H, s), 1.67 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 517 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸(例示化合物番号:2−219)
実施例(41−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(200mg、0.33mmol)から、無色固体の標記化合物(107mg,2工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (2H, s), 4.19-4.15 (2H, m), 3.91-3.90 (1H, m), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例80)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−220)
実施例(40−2)、実施例(51−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.66g,3.93mmol)、および、メチル [4’−ヒドロキシ−2−(メトキシメトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(990mg,3.28mmol)から、無色アモルファスの標記化合物(111mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-6.95 (2H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 5.39 (2H, s), 3.57 (2H, s), 1.67 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 517 ([M-H]+).
(実施例81)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:1−62)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 2−(4−クロロフェニル)プロパノエ−ト(119mg,0.6mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.5mmol)から、無色固体の標記化合物(65mg,2工程通算収率25%)を得た。
本工程では、実施例(24−2)に相当する鈴木−宮浦カップリング反応において、トルエンの代わりにトルエン/メタノール/水(25/1/1)を溶媒として用いた。また、実施例(17−4)に相当する加水分解反応において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (1H, q, J = 7.5 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.5 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 515 ([M-H]+).
(実施例82)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−221)
(82−1)
メチル (3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト
実施例(42−1)、実施例(6−2)、および、実施例(22−5)と同様にして、メチル (3−ブロモ−4−メトキシフェニル)アセテ−ト(1.2g、4.7mmol)から、油状のメチル (3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト(288mg,3工程通算収率18%)を得た。
本工程では、実施例(42−1)に相当する工程において、Grignard試薬として臭化シクロプロピルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.09-1.04 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m).
(82−2)
メチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト
実施例(26−3)、および、実施例(6−2)と同様にして、実施例(82−1)で得られた(3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト(288mg、0.85mmol)から、油状のメチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト(120mg,2工程通算収率49%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する鈴木−宮浦カップリング反応において、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物の代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を触媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.78 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.09-1.04 (2H, m), 0.77-0.73 (2H, m).
(82−3)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(256mg,0.55mmol)、および、実施例(82−2)で得られた(メチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト(120mg、0.43mmol)から、無色固体の標記化合物(91mg,3工程通算収率38%)を得た。
本工程では、実施例(33−5)に相当する工程において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いた。また、実施例(17−4)に相当する工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.91-1.85 (1H, m), 1.65 (9H, s), 0.87-0.82 (2H, m), 0.71-0.67 (2H, m).
(実施例83)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−222)
実施例(24−2)、および、(17−4)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(313mg,0.634mmol)、および、メチル (4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセテート(173mg,0.634mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(33mg,収率9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.41 (2H, s), 4.02 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:1−62)
実施例(24−2)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 2−(4−クロロフェニル)プロパノエ−ト(119mg,0.6mmol)、および、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg,0.5mmol)から、無色固体の標記化合物(65mg,2工程通算収率25%)を得た。
本工程では、実施例(24−2)に相当する鈴木−宮浦カップリング反応において、トルエンの代わりにトルエン/メタノール/水(25/1/1)を溶媒として用いた。また、実施例(17−4)に相当する加水分解反応において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (1H, q, J = 7.5 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.5 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 515 ([M-H]+).
(実施例82)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−221)
(82−1)
メチル (3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト
実施例(42−1)、実施例(6−2)、および、実施例(22−5)と同様にして、メチル (3−ブロモ−4−メトキシフェニル)アセテ−ト(1.2g、4.7mmol)から、油状のメチル (3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト(288mg,3工程通算収率18%)を得た。
本工程では、実施例(42−1)に相当する工程において、Grignard試薬として臭化シクロプロピルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.09-1.04 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m).
(82−2)
メチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト
実施例(26−3)、および、実施例(6−2)と同様にして、実施例(82−1)で得られた(3−シクロプロピル−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)アセテ−ト(288mg、0.85mmol)から、油状のメチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト(120mg,2工程通算収率49%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する鈴木−宮浦カップリング反応において、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物の代わりにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を触媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.78 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.09-1.04 (2H, m), 0.77-0.73 (2H, m).
(82−3)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(256mg,0.55mmol)、および、実施例(82−2)で得られた(メチル (2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテ−ト(120mg、0.43mmol)から、無色固体の標記化合物(91mg,3工程通算収率38%)を得た。
本工程では、実施例(33−5)に相当する工程において、モルホリンの代わりにピペリジンを用いた。また、実施例(17−4)に相当する工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.91-1.85 (1H, m), 1.65 (9H, s), 0.87-0.82 (2H, m), 0.71-0.67 (2H, m).
(実施例83)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−222)
実施例(24−2)、および、(17−4)と同様にして、実施例(22−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(313mg,0.634mmol)、および、メチル (4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセテート(173mg,0.634mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物(33mg,収率9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.41 (2H, s), 4.02 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 547 ([M]+)
(実施例84)
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]酢酸(例示化合物番号:2−165)
(84−1)
実施例(2−3)および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(6.22g,13.7mmol)および、6−クロロ−3−ピリジノール(1.77g,13.7mmol)から、tert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(4.61g,2工程通算収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 5.37 (2H, s), 1.64 (9H, s).
(84−2)
文献(Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年, 第68巻, p. 7204-7218)に記載された方法に従って合成した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンから実施例(11−1)と同様にして得られた(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトニトリル(2.59g,12.3mmol)を、酢酸(10ml)に溶解した。この溶液に、6N−塩酸(10ml)を加え3時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、トルエンにて共沸(2回)した。残渣をメタノール(10ml)に溶解し、氷冷下にて濃硫酸(2ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(2.45g,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.37 (3H, s).
(84−3)
実施例(84−2)で得られたメチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(1.0g,4.11mmol)のジオキサン溶液(20ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[別称:ビス(ピナコラート)ジボロン](1.15g,4.52mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(168mg,0.21mmol)、および、酢酸カリウム(1.21mg,12.34mmol)を加えた後、90℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えセライト濾過した。濾液を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、メチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(0.9g,収率75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.33 (12H, s).
(84−4)
実施例(76−1)と同様にして、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(240mg,0.59mmol)、および、実施例(84−3)で得られたメチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(224mg,0.77mmol)から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(6−{4−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−メチルフェニル}−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(157mg,収率50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.23 (4H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(84−5)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(84−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(6−{4−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−メチルフェニル}−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(157mg,0.30mmol)から、無色粉末の標記化合物(110mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (1H, s), 11.49 (1H, s), 8.45-8.42 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.48 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]酢酸(例示化合物番号:2−165)
(84−1)
実施例(2−3)および、実施例(33−5)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(6.22g,13.7mmol)および、6−クロロ−3−ピリジノール(1.77g,13.7mmol)から、tert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(4.61g,2工程通算収率84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.23 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 5.37 (2H, s), 1.64 (9H, s).
(84−2)
文献(Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年, 第68巻, p. 7204-7218)に記載された方法に従って合成した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンから実施例(11−1)と同様にして得られた(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトニトリル(2.59g,12.3mmol)を、酢酸(10ml)に溶解した。この溶液に、6N−塩酸(10ml)を加え3時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、トルエンにて共沸(2回)した。残渣をメタノール(10ml)に溶解し、氷冷下にて濃硫酸(2ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(2.45g,収率82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.37 (3H, s).
(84−3)
実施例(84−2)で得られたメチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(1.0g,4.11mmol)のジオキサン溶液(20ml)に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン[別称:ビス(ピナコラート)ジボロン](1.15g,4.52mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(168mg,0.21mmol)、および、酢酸カリウム(1.21mg,12.34mmol)を加えた後、90℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加えセライト濾過した。濾液を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、メチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(0.9g,収率75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.33 (12H, s).
(84−4)
実施例(76−1)と同様にして、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(240mg,0.59mmol)、および、実施例(84−3)で得られたメチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(224mg,0.77mmol)から、tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(6−{4−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−メチルフェニル}−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(157mg,収率50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.23 (4H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(84−5)
実施例(17−4)と同様にして、実施例(84−4)で得られたtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(6−{4−[(メトキシカルボニル)メチル]−2−メチルフェニル}−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(157mg,0.30mmol)から、無色粉末の標記化合物(110mg,収率72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (1H, s), 11.49 (1H, s), 8.45-8.42 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.48 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例85)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−223)
(85−1)
実施例(11−1)、および、実施例(26−4)と同様にして、文献(Nishide, H. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 第69巻, 1996年, p. 499-508)に記載された方法に従って合成した4−ブロモ−2−ヨードベンジルブロミド(2.01g,6.24mmol)、から、メチル (4−ブロモ−2−ヨードフェニル)アセテート(1.90g,2工程通算収率86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.69 (3H, s).
(85−2)
実施例(85−1)で得られたメチル (4−ブロモ−2−ヨードフェニル)アセテート(400mg,1.13mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)にトリメチルシリルアセチレン(0.319ml,2.25mmol)、酢酸パラジウム(12mg,56.3μmol)、トリフェニルホスフィン(30mg,0.113mmol)、n−ブチルアミン(0.334ml,3.38mmol)、および、ヨウ化銅(43mg,0.225mml)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、粗製のメチル (4−ブロモ−2−トリメチルシラニルエチニルフェニル)アセテート(434mg)を得た。
得られた粗製物のメタノール溶液(9ml)に炭酸カリウム(368mg,2.67mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−2−エチニルフェニル)アセテート(177mg,2工程通算収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.32 (1H, s).
(85−3)
実施例(85−2)で得られたメチル (4−ブロモ−2−エチニルフェニル)アセテート(177mg,0.699mmol)のメタノール(6ml)溶液にクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(65mg,69.9μmol)を加え、水素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−2−エチルフェニル)アセテート(138mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(85−4)
実施例(26−3)と同様にして、実施例(85−3)で合成したメチル (4−ブロモ−2−エチルフェニル)アセテート(138mg,0.537mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(142mg,0.644mmol)から、メチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(85−5)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(85−4)で合成したメチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,0.45mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(226mg,0.50mmol)から、標記化合物(107mg,3工程通算収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.3 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.38 (2H, s), 3.74 (2H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.65 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 569 ([M+K]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−223)
(85−1)
実施例(11−1)、および、実施例(26−4)と同様にして、文献(Nishide, H. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 第69巻, 1996年, p. 499-508)に記載された方法に従って合成した4−ブロモ−2−ヨードベンジルブロミド(2.01g,6.24mmol)、から、メチル (4−ブロモ−2−ヨードフェニル)アセテート(1.90g,2工程通算収率86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.69 (3H, s).
(85−2)
実施例(85−1)で得られたメチル (4−ブロモ−2−ヨードフェニル)アセテート(400mg,1.13mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)にトリメチルシリルアセチレン(0.319ml,2.25mmol)、酢酸パラジウム(12mg,56.3μmol)、トリフェニルホスフィン(30mg,0.113mmol)、n−ブチルアミン(0.334ml,3.38mmol)、および、ヨウ化銅(43mg,0.225mml)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、粗製のメチル (4−ブロモ−2−トリメチルシラニルエチニルフェニル)アセテート(434mg)を得た。
得られた粗製物のメタノール溶液(9ml)に炭酸カリウム(368mg,2.67mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−2−エチニルフェニル)アセテート(177mg,2工程通算収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.32 (1H, s).
(85−3)
実施例(85−2)で得られたメチル (4−ブロモ−2−エチニルフェニル)アセテート(177mg,0.699mmol)のメタノール(6ml)溶液にクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(65mg,69.9μmol)を加え、水素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=15/1)にて精製し、メチル (4−ブロモ−2−エチルフェニル)アセテート(138mg,収率77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.61 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(85−4)
実施例(26−3)と同様にして、実施例(85−3)で合成したメチル (4−ブロモ−2−エチルフェニル)アセテート(138mg,0.537mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(142mg,0.644mmol)から、メチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,収率84%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(85−5)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(85−4)で合成したメチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(122mg,0.45mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(226mg,0.50mmol)から、標記化合物(107mg,3工程通算収率46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.3 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.38 (2H, s), 3.74 (2H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.65 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 569 ([M+K]+).
(実施例86)
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−2−クロロフェニル]酢酸(例示化合物番号:2−168)
実施例(84−2)、および、実施例(84−3)と同様にして、実施例(18−1)で得られた(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(205mg,0.89mmol)から、メチル [2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテートを得た。
得られた本化合物、および、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから、実施例(76−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、無色粉末の標記化合物(192mg,4工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (1H, s), 11.45 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.45 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 537([M-H]+).
(実施例87)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−129)
(87−1)
実施例(28−5)と同様にして、tert−ブチル 2,5−ビス(メトキシメトキシ)−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(225mg、0.70mmol)から、tert−ブチル 2−(ブロモメチル)−3,6−ビス(メトキシメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(164mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 (1H, s), 5.28 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.52 (3H, s), 1.66 (9H, s).
(87−2)
実施例(40−2)、実施例(8−3)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(87−1)で得られたtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−3,6−ビス(メトキシメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(154mg、0.34mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(80mg,0.33mmol)から、標記化合物(25mg,3工程通算収率17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.98 (1H, s), 7.55-7.51 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.57 (2H, s), 3.70 (2H, s), (1.59 (9H, s).
MS (EI) (m/z): 517 ([M-H]-)
[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−2−クロロフェニル]酢酸(例示化合物番号:2−168)
実施例(84−2)、および、実施例(84−3)と同様にして、実施例(18−1)で得られた(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(205mg,0.89mmol)から、メチル [2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテートを得た。
得られた本化合物、および、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートから、実施例(76−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、無色粉末の標記化合物(192mg,4工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (1H, s), 11.45 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.45 (2H, s), 3.74 (2H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 537([M-H]+).
(実施例87)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:1−129)
(87−1)
実施例(28−5)と同様にして、tert−ブチル 2,5−ビス(メトキシメトキシ)−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(225mg、0.70mmol)から、tert−ブチル 2−(ブロモメチル)−3,6−ビス(メトキシメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(164mg,収率51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 (1H, s), 5.28 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.52 (3H, s), 1.66 (9H, s).
(87−2)
実施例(40−2)、実施例(8−3)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(87−1)で得られたtert−ブチル 2−(ブロモメチル)−3,6−ビス(メトキシメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(154mg、0.34mmol)、および、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(80mg,0.33mmol)から、標記化合物(25mg,3工程通算収率17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.98 (1H, s), 7.55-7.51 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.57 (2H, s), 3.70 (2H, s), (1.59 (9H, s).
MS (EI) (m/z): 517 ([M-H]-)
(実施例88)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−225)
(88−1)
実施例(6−6)と同様にして、実施例(40−1)で得られたメチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(170mg,0.599mmol)から、メチル [4’−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(93mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 HZ), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz).
(88−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(137mg,0.325mmol)、および、実施例(88−1)で得られたメチル [4’−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(93mg,0.325mmol)から、淡黄色油状の標記化合物(60mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.99 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M-H]+).
(実施例89)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−226)
(89−1)
実施例(26−3)、および、実施例(68)と同様にして、メチル {4−ブロモ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アセテート(102mg,0.340mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(90mg,0.408mol)から、メチル {3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル}アセテート(82mg,2工程通算収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.49 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.39-7.32 (3H, m), 6.87-6.79 (3H, m), 4.95 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.93 (3H, s).
(89−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(89−1)で得られたメチル {3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル}アセテート(82mg,0.262mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(131mg、0.288mmol)から、標記化合物(100mg,3工程通算収率67%)を得た。
本工程では、実施例(2−3)に相当する工程において、N,N−ジメチルホルムアミドの代わりにメチルエチルケトンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.2 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.45, (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.02-6.98(2H, m), 5.39 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−225)
(88−1)
実施例(6−6)と同様にして、実施例(40−1)で得られたメチル (2−アセチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(170mg,0.599mmol)から、メチル [4’−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(93mg,収率54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 HZ), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz).
(88−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(137mg,0.325mmol)、および、実施例(88−1)で得られたメチル [4’−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテート(93mg,0.325mmol)から、淡黄色油状の標記化合物(60mg,収率34%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.99 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M-H]+).
(実施例89)
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1,1'−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−226)
(89−1)
実施例(26−3)、および、実施例(68)と同様にして、メチル {4−ブロモ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}アセテート(102mg,0.340mmol)、および、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(90mg,0.408mol)から、メチル {3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル}アセテート(82mg,2工程通算収率77%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.49 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.39-7.32 (3H, m), 6.87-6.79 (3H, m), 4.95 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.93 (3H, s).
(89−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(89−1)で得られたメチル {3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル}アセテート(82mg,0.262mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(131mg、0.288mmol)から、標記化合物(100mg,3工程通算収率67%)を得た。
本工程では、実施例(2−3)に相当する工程において、N,N−ジメチルホルムアミドの代わりにメチルエチルケトンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.2 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.45, (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.02-6.98(2H, m), 5.39 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(実施例90)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−227)
(90−1)
氷冷下にて、ジイソプロピルアミン(8.02ml,57.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(114ml)にn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(36.2ml,57.2mmol)を滴下し、更に30分間撹拌した。反応液を、−50℃に冷却した後、3−ヨード−2−メチル安息香酸(5.00g,19.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(38ml)を加えた。1時間攪拌した後、ヨードメタン(9.51ml,153mmol)を加え、−50℃から−20℃まで1時間かけて昇温した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、3−ヨード−2−エチル安息香酸(5.48g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−2)
実施例(90−1)で得られた3−ヨード−2−エチル安息香酸(5.48g,19.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(38ml)に炭酸カリウム(3.17g,22.9mmol)、および、ヨウ化メチル(1.43ml,22.9mmol)を氷冷下にて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣、および、4−メトキシフェニルボロン酸(2.90g,19.1mmol)から、実施例(14−1)と同様にして、メチル 2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−カルボキシレート(4.83g,収率94%,2工程通算収率)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.86 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−3)
水素化リチウムアルミニウム(1.02g,26.8mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(90ml)に、実施例(90−2)で得られたメチル 2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−カルボキシレート(4.83g,17.9mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水(1ml)を滴下した。5分間撹拌した後、室温にて3N−水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、5分間撹拌した。更に水(3ml)を加え、20分間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−3/1)にて精製し、(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)メタノール(4.39g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.81 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−4)
実施例(90−3)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)メタノール(4.39g,17.9mmol)の塩化メチレン溶液(18ml)に塩化チオニル(4ml)を氷冷下にて加えた後、室温にて7時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、3’−(クロロメチル)−2’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル メチル エーテル(3.32g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−5)
実施例(90−4)で得られた3’−(クロロメチル)−2’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル メチル エーテル(3.32g,12.7mmol)のN,N−ジメチルスルホキシド溶液(7ml)にシアン化カリウム(829mg,12.7mmol)の水溶液(7ml)を80℃にて滴下し、同温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1−3/1)にて精製し、(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトニトリル(2.65g,収率83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−6)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(90−5)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトニトリル(2.65g,10.5mmol)から、アリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(2.57g,収率83%)を得た。
では、エステル化の反応においては、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.82-5.21 (2H, m), 4.86 (1H, s), 4.64-4.61 (2H, m), 3.76 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−7)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(13−5)と同様にして、実施例(90−6)で得られたアリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(200mg,0.675mmol)から、白色固体の標記化合物(222mg,3工程通算収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.77 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.64 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−227)
(90−1)
氷冷下にて、ジイソプロピルアミン(8.02ml,57.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(114ml)にn−ブチルリチウム−1.58M n−ヘキサン溶液(36.2ml,57.2mmol)を滴下し、更に30分間撹拌した。反応液を、−50℃に冷却した後、3−ヨード−2−メチル安息香酸(5.00g,19.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(38ml)を加えた。1時間攪拌した後、ヨードメタン(9.51ml,153mmol)を加え、−50℃から−20℃まで1時間かけて昇温した。反応液を1N−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、3−ヨード−2−エチル安息香酸(5.48g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−2)
実施例(90−1)で得られた3−ヨード−2−エチル安息香酸(5.48g,19.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(38ml)に炭酸カリウム(3.17g,22.9mmol)、および、ヨウ化メチル(1.43ml,22.9mmol)を氷冷下にて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣、および、4−メトキシフェニルボロン酸(2.90g,19.1mmol)から、実施例(14−1)と同様にして、メチル 2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−カルボキシレート(4.83g,収率94%,2工程通算収率)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.86 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−3)
水素化リチウムアルミニウム(1.02g,26.8mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(90ml)に、実施例(90−2)で得られたメチル 2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−カルボキシレート(4.83g,17.9mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水(1ml)を滴下した。5分間撹拌した後、室温にて3N−水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、5分間撹拌した。更に水(3ml)を加え、20分間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1−3/1)にて精製し、(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)メタノール(4.39g,収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.81 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−4)
実施例(90−3)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)メタノール(4.39g,17.9mmol)の塩化メチレン溶液(18ml)に塩化チオニル(4ml)を氷冷下にて加えた後、室温にて7時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、3’−(クロロメチル)−2’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル メチル エーテル(3.32g,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−5)
実施例(90−4)で得られた3’−(クロロメチル)−2’−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル メチル エーテル(3.32g,12.7mmol)のN,N−ジメチルスルホキシド溶液(7ml)にシアン化カリウム(829mg,12.7mmol)の水溶液(7ml)を80℃にて滴下し、同温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1−3/1)にて精製し、(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトニトリル(2.65g,収率83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−6)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(90−5)で得られた(2−エチル−4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトニトリル(2.65g,10.5mmol)から、アリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(2.57g,収率83%)を得た。
では、エステル化の反応においては、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.82-5.21 (2H, m), 4.86 (1H, s), 4.64-4.61 (2H, m), 3.76 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90−7)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(13−5)と同様にして、実施例(90−6)で得られたアリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(200mg,0.675mmol)から、白色固体の標記化合物(222mg,3工程通算収率62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.77 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.64 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(実施例91)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−228)
(91−1)
実施例(22−5)、実施例(26−3)、実施例(2−2)、実施例(90−5)、および、実施例(26−4)と同様にして、2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノール(2.50g,17.3mmol)から、褐色粉末のメチル (2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(654mg,5工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.91 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (2H, s).
(91−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(91−1)で得られたメチル (2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(200mg,0.72mmol)から、白色粉末の標記化合物(16mg,3工程通算収率4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 6.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 6.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.77 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 538 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−228)
(91−1)
実施例(22−5)、実施例(26−3)、実施例(2−2)、実施例(90−5)、および、実施例(26−4)と同様にして、2,3−ジフルオロ−4−メチルフェノール(2.50g,17.3mmol)から、褐色粉末のメチル (2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(654mg,5工程通算収率14%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.91 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (2H, s).
(91−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(91−1)で得られたメチル (2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(200mg,0.72mmol)から、白色粉末の標記化合物(16mg,3工程通算収率4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.22 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 6.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 6.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.77 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 538 ([M]+).
(実施例92)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−229)
(92−1)
実施例(26−4)と同様にして、2,3−ジメチル−4−メトキシフェニルアセトニトリル(800mg,4.57mmol)から、メチル (4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(857mg,85.3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.17 (3H, s).
(92−2)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(92−1)で得られたメチル (4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(857mg,4.12mmol)から、メチル (4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(477mg,59.7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.75-4.70 (1H, br s), 3.68 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s).
(92−3)
実施例(22−5)、および、実施例(26−3)と同様にして、実施例(92−2)で得られたメチル (4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(477mg,2.46mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(282mg,2工程通算収率42.5%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.99-4.95 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.16 (3H, s).
(92−4)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(92−3)で合成したメチル (4’−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(282mg,1.04mmol)から、標記化合物(256mg,3工程通算収率46.3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 5.30 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−229)
(92−1)
実施例(26−4)と同様にして、2,3−ジメチル−4−メトキシフェニルアセトニトリル(800mg,4.57mmol)から、メチル (4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(857mg,85.3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.17 (3H, s).
(92−2)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(92−1)で得られたメチル (4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(857mg,4.12mmol)から、メチル (4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(477mg,59.7%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.75-4.70 (1H, br s), 3.68 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s).
(92−3)
実施例(22−5)、および、実施例(26−3)と同様にして、実施例(92−2)で得られたメチル (4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセテート(477mg,2.46mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(282mg,2工程通算収率42.5%)を得た。
本工程では、実施例(26−3)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.99-4.95 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.16 (3H, s).
(92−4)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(92−3)で合成したメチル (4’−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(282mg,1.04mmol)から、標記化合物(256mg,3工程通算収率46.3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 5.30 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(実施例93)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸(例示化合物番号:2−230)
(93−1)
実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(200mg、0.33mmol)をトルエン(3ml)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(0.4ml,1.7mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−1/1)にて精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(141mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.11-6.08 (1H, m), 5.93-5.85 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.28 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.21-5.10 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.59-4.58 (4H, m), 2.78 (6H, s), 1.58 (9H, s).
(93−2)
実施例(93−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(67mg,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、モルホリン(0.02ml,0.23mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg,0.005mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−1/>99)に付し、粗製のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(42mg)を得た。
得られた化合物のアセトニトリル(1ml)溶液に、中性リン酸塩pH標準液(pH 6.86、0.2ml)、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.24mmol)を順次加え、室温にて1.5時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.24mmol)、および、少量の酢酸を順次加え室温にて3時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=>99/1−5/1)に付し、粗製のtert−ブチル 6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)エチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トを得た。
得られた化合物のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にモルホリン(0.012ml,0.13mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg,0.005mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。この溶液へ中性リン酸塩pH標準液(pH 6.86)、および、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ジーエルサイエンス、イナ−トシルODS−3;溶離溶媒:アセトニトリル:水=85/15−98/2)にて精製し、無色固体の標記化合物(12mg,3工程通算収率20%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.23 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.08-4.05(1H, m), 3.36 (1H, t, J = 12.4 Hz), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.68 (3H,s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 576 ([M-H]+).
(実施例94)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−231)
(94−1)
tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’− [(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(105mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に窒素雰囲気下、−78℃にて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M−n−へキサン溶液0.32ml、0.32mmol)を加え0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル(30μl、0.48mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(30mg,収率27%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.20 (3H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.75 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.57 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(94−2)
実施例(11−7)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(94−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(64mg、0.11mmol)から、無色固体の標記化合物(31mg,2工程通算収率52%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.22 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.41 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.63 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸(例示化合物番号:2−230)
(93−1)
実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(200mg、0.33mmol)をトルエン(3ml)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド ジtert−ブチル アセタール(0.4ml,1.7mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3回)した後、有機層を水(2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−1/1)にて精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(141mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.11-6.08 (1H, m), 5.93-5.85 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.28 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.21-5.10 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.59-4.58 (4H, m), 2.78 (6H, s), 1.58 (9H, s).
(93−2)
実施例(93−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(67mg,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、モルホリン(0.02ml,0.23mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg,0.005mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1−1/>99)に付し、粗製のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)ビニル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(42mg)を得た。
得られた化合物のアセトニトリル(1ml)溶液に、中性リン酸塩pH標準液(pH 6.86、0.2ml)、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.24mmol)を順次加え、室温にて1.5時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg,0.24mmol)、および、少量の酢酸を順次加え室温にて3時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=>99/1−5/1)に付し、粗製のtert−ブチル 6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]−2−(ジメチルアミノ)エチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トを得た。
得られた化合物のテトラヒドロフラン(1ml)溶液にモルホリン(0.012ml,0.13mmol)、および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg,0.005mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。この溶液へ中性リン酸塩pH標準液(pH 6.86)、および、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー(カラム:ジーエルサイエンス、イナ−トシルODS−3;溶離溶媒:アセトニトリル:水=85/15−98/2)にて精製し、無色固体の標記化合物(12mg,3工程通算収率20%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.23 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.08-4.05(1H, m), 3.36 (1H, t, J = 12.4 Hz), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.68 (3H,s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 576 ([M-H]+).
(実施例94)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−231)
(94−1)
tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’− [(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(105mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に窒素雰囲気下、−78℃にて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M−n−へキサン溶液0.32ml、0.32mmol)を加え0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル(30μl、0.48mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、油状のtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(30mg,収率27%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.20 (3H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.75 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.57 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(94−2)
実施例(11−7)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(94−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−[({2’−エチル−4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(64mg、0.11mmol)から、無色固体の標記化合物(31mg,2工程通算収率52%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.22 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.41 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.63 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例95)
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[4’−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−68)
(95−1)
4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(1.07g,5.49mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.5ml,6.59mmol)、および、ジイソプロピルエチルアミン(1.44ml,8.24mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(1.03g,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95−2)
実施例(95−1)で得られた4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(500mg,2.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にアジ化ナトリウム(531mg,8.16mmol)、および、塩化アンモニウム(435mg,8.16mmol)を加え、120℃にて1週間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N−塩酸水溶液で酸性にして酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール(600mg)を得た。
得られた化合物のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に臭化アリル(0.27ml,3.13mmol)および炭酸セシウム(1.02g,3.13mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、1−アリル−5−(4’−メトキシメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール、および、2−アリル−5−(4’−メトキシメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(504mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.21-6.09 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95−3)
実施例(95−2)で得られた1−アリル−5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾールおよび2−アリル−5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(504mg,1.50mmol)のメタノール(5ml)溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液(0.75ml、3.00mmol)を加え50℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1−アリル−5−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール、および、2−アリル−5−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(463mg)を得た。
得られた粗製の混合物(463mg,1.50mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(900mg、1.80mmol)から、実施例(40−2)、および、実施例(33−5)と同様にして、tert−ブチル 6−({[4’−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、および、tert−ブチル 6−({[4’−(2−アリル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの混合物(712mg,3工程通算収率86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl6): δ 12.28-12.24 (1H, s), 8.22-8.18 (2H, m), 7.80-7.65 (3H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.05-7.00 (2H,m), 6.25-6.20 (1H, m), 5.46-5.38 (4H, m), 5.29-5.26 (2H, m), 1.66 (9H, s).
(95−4)
実施例(95−3)で得られた混合物(712mg,1.29mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液に窒素雰囲気下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg,64.4μmol)、酢酸(0.4ml,6.44mmol)、および、フェニルシラン(0.397ml,3.22mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。生成した固体を濾別し、塩化メチレンで洗浄して、標記化合物(469mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, s), 1.57 (9H, s).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−({[4’−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(例示化合物番号:1−68)
(95−1)
4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(1.07g,5.49mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.5ml,6.59mmol)、および、ジイソプロピルエチルアミン(1.44ml,8.24mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(1.03g,収率78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95−2)
実施例(95−1)で得られた4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−カルボニトリル(500mg,2.09mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にアジ化ナトリウム(531mg,8.16mmol)、および、塩化アンモニウム(435mg,8.16mmol)を加え、120℃にて1週間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N−塩酸水溶液で酸性にして酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール(600mg)を得た。
得られた化合物のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に臭化アリル(0.27ml,3.13mmol)および炭酸セシウム(1.02g,3.13mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、1−アリル−5−(4’−メトキシメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール、および、2−アリル−5−(4’−メトキシメトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(504mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.21-6.09 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95−3)
実施例(95−2)で得られた1−アリル−5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾールおよび2−アリル−5−(4'−メトキシメトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(504mg,1.50mmol)のメタノール(5ml)溶液に4N塩酸−ジオキサン溶液(0.75ml、3.00mmol)を加え50℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1−アリル−5−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1H−テトラゾール、および、2−アリル−5−(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−2H−テトラゾールの混合物(463mg)を得た。
得られた粗製の混合物(463mg,1.50mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(900mg、1.80mmol)から、実施例(40−2)、および、実施例(33−5)と同様にして、tert−ブチル 6−({[4’−(1−アリル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、および、tert−ブチル 6−({[4’−(2−アリル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの混合物(712mg,3工程通算収率86%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl6): δ 12.28-12.24 (1H, s), 8.22-8.18 (2H, m), 7.80-7.65 (3H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.05-7.00 (2H,m), 6.25-6.20 (1H, m), 5.46-5.38 (4H, m), 5.29-5.26 (2H, m), 1.66 (9H, s).
(95−4)
実施例(95−3)で得られた混合物(712mg,1.29mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液に窒素雰囲気下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg,64.4μmol)、酢酸(0.4ml,6.44mmol)、および、フェニルシラン(0.397ml,3.22mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。生成した固体を濾別し、塩化メチレンで洗浄して、標記化合物(469mg,収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, s), 1.57 (9H, s).
(実施例96)
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−232)
(96−1)
N,N−ジメチルホルムアミド(8.8ml,0.11mmol)に氷冷下にて、塩化ホスホリル(5.3ml,0.57mmol)を滴下し、室温にて30分間攪拌した。氷冷下にて、2−ブロモ−3−メチルチオフェン(5.00g,28.2mmol)を滴下し、50℃にて6時間攪拌した。反応液を氷冷下にて、2N−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルバルデヒド(1.41g,収率24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.74 (1H, s), 7.44 (1H, s), 2.25 (3H, s).
(96−2)
実施例(6−6)、実施例(26−5)および、実施例(11−1)と同様にして、実施例(96−1)で得られた5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルバルデヒド(1.41g,6.88mmol)から、(5−ブロモ−4−メチル−2−チエニル)アセトニトリル(0.19g,3工程通算収率13%)を得た。
本工程では、実施例(11−1)に相当するシアノ化工程において、エタノールの代わりにアセトンを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.76 (1H, s), 3.79 (2H, s), 2.16 (3H, s).
(96−3)
実施例(28−6)と同様にして、実施例(96−2)で得られた(5−ブロモ−4−メチル−2−チエニル)アセトニトリル(280mg,1.3mmol)から、[5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセトニトリル(131mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, s), 4.99 (1H, s), 3.86 (2H, s), 2.24 (3H, s).
(96−4)
実施例(84−2)と同様にして、実施例(96−3)で得られた[5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセトニトリル(131mg,0.57mmol)から、メチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセテート(133mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, s), 5.18 (1H, s), 3.78 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.22 (3H, s).
(96−5)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(96−4)で得られたメチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセテート(133mg,0.51mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(254mg、0.56mmol)から、淡黄色結晶の標記化合物(35mg,3工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (1H, s), 5.36 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 521([M-H]+).
(実施例97)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−65)
(97−1)
実施例(18−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(19mg、0.03mmol)のジクロロメタン(0.4ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウム 硫酸水素塩(21mg、0.062mmol)、2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.06ml,0.12mmol)、および、ヨウ化メチル(10μl、0.16mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml,0.06mmol)、および、ヨウ化メチル(7μl、0.11mmol)を加え、更に1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]エチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(8mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.92-5.84 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.29-5.18 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.61 (2H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.27 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(97−2)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(97−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]エチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.42 (2H, s), 4.18 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.64 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 549 ([M-H]+).
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸(例示化合物番号:2−232)
(96−1)
N,N−ジメチルホルムアミド(8.8ml,0.11mmol)に氷冷下にて、塩化ホスホリル(5.3ml,0.57mmol)を滴下し、室温にて30分間攪拌した。氷冷下にて、2−ブロモ−3−メチルチオフェン(5.00g,28.2mmol)を滴下し、50℃にて6時間攪拌した。反応液を氷冷下にて、2N−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルバルデヒド(1.41g,収率24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.74 (1H, s), 7.44 (1H, s), 2.25 (3H, s).
(96−2)
実施例(6−6)、実施例(26−5)および、実施例(11−1)と同様にして、実施例(96−1)で得られた5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルバルデヒド(1.41g,6.88mmol)から、(5−ブロモ−4−メチル−2−チエニル)アセトニトリル(0.19g,3工程通算収率13%)を得た。
本工程では、実施例(11−1)に相当するシアノ化工程において、エタノールの代わりにアセトンを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.76 (1H, s), 3.79 (2H, s), 2.16 (3H, s).
(96−3)
実施例(28−6)と同様にして、実施例(96−2)で得られた(5−ブロモ−4−メチル−2−チエニル)アセトニトリル(280mg,1.3mmol)から、[5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセトニトリル(131mg,収率44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, s), 4.99 (1H, s), 3.86 (2H, s), 2.24 (3H, s).
(96−4)
実施例(84−2)と同様にして、実施例(96−3)で得られた[5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセトニトリル(131mg,0.57mmol)から、メチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセテート(133mg,収率87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, s), 5.18 (1H, s), 3.78 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.22 (3H, s).
(96−5)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(96−4)で得られたメチル [5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]アセテート(133mg,0.51mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(254mg、0.56mmol)から、淡黄色結晶の標記化合物(35mg,3工程通算収率13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (1H, s), 5.36 (2H, s), 3.83 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 521([M-H]+).
(実施例97)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−65)
(97−1)
実施例(18−3)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(19mg、0.03mmol)のジクロロメタン(0.4ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウム 硫酸水素塩(21mg、0.062mmol)、2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.06ml,0.12mmol)、および、ヨウ化メチル(10μl、0.16mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml,0.06mmol)、および、ヨウ化メチル(7μl、0.11mmol)を加え、更に1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]エチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(8mg,収率42%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (1H, m), 5.92-5.84 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.29-5.18 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.61 (2H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.27 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(97−2)
実施例(11−7)と同様にして、実施例(97−1)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{1−[(アリルオキシ)カルボニル]エチル}−3’−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.42 (2H, s), 4.18 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.64 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例98)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−233)
(98−1)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(33−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(780mg,2.88mmol)から、褐色油状のアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(830mg,収率86%)を得た。
本工程では、エステル化の反応において、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.87 (1H, m), 5.31-5.21 (2H, m), 4.81 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, s), 2.18 (3H, s).
(98−2)
実施例(98−1)で得られたアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(830mg,2.48mmol)、および、イミダゾール(170mg,2.48mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(12ml)にtert−ブチル(ジメチル)シリル クロリド(370mg,2.48mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−90/10)にて精製し、アリル (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(675mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.86 (1H, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.01 (9H, s), 0.24 (6H, s).
(98−3)
実施例(98−2)で得られたアリル (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(675mg,1.70mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)にビス(トリメチルシリル)アミドリチウム−1.0M テトラヒドロフラン溶液(2.47ml,2.47mmol)を−78℃で滴下した。30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(512μl,8.22mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解させた。この溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0M テトラヒドロフラン溶液(2.04ml,2.04mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、アリル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(457mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.93-5.83 (1H, m), 5.25-5.16 (2H, m), 4.84 (1H, s), 4.65-4.55 (2H, m), 4.08 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz).
(98−4)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(98−3)で得られたアリル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(150mg,0.506mmol)から、白色粉末の標記化合物(107mg,3工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−233)
(98−1)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(33−2)で得られたメチル (4’−メトキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(780mg,2.88mmol)から、褐色油状のアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(830mg,収率86%)を得た。
本工程では、エステル化の反応において、メタノールの代わりにアリルアルコールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.87 (1H, m), 5.31-5.21 (2H, m), 4.81 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, s), 2.18 (3H, s).
(98−2)
実施例(98−1)で得られたアリル (4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(830mg,2.48mmol)、および、イミダゾール(170mg,2.48mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(12ml)にtert−ブチル(ジメチル)シリル クロリド(370mg,2.48mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−90/10)にて精製し、アリル (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(675mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.86 (1H, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.01 (9H, s), 0.24 (6H, s).
(98−3)
実施例(98−2)で得られたアリル (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(675mg,1.70mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)にビス(トリメチルシリル)アミドリチウム−1.0M テトラヒドロフラン溶液(2.47ml,2.47mmol)を−78℃で滴下した。30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(512μl,8.22mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解させた。この溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0M テトラヒドロフラン溶液(2.04ml,2.04mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、アリル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(457mg,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.93-5.83 (1H, m), 5.25-5.16 (2H, m), 4.84 (1H, s), 4.65-4.55 (2H, m), 4.08 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz).
(98−4)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(98−3)で得られたアリル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(150mg,0.506mmol)から、白色粉末の標記化合物(107mg,3工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(実施例99)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−234)
(99−1)
実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(90−6)で得られたアリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(400mg,1.35mmol)から、淡黄色粉末のアリル 2−(2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(434mg,2工程通算収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.92-5.82(1H, m), 5.24-5.15 (2H, m), 4.80 (1H, s), 4.65-4.52 (2H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.75-2.65 (1H, m), 2.62-2.53 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(99−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(99−1)で得られたアリル 2−(2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(150mg,0.48mmol)から、淡褐色粉末の標記化合物(97mg,3工程通算収率43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.75-2.66 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB) (m/z): 544 ([M]+).
(実施例100)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−64)
実施例(97−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の標記化合物を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.22 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 533 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−234)
(99−1)
実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(90−6)で得られたアリル (2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(400mg,1.35mmol)から、淡黄色粉末のアリル 2−(2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(434mg,2工程通算収率100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.92-5.82(1H, m), 5.24-5.15 (2H, m), 4.80 (1H, s), 4.65-4.52 (2H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.75-2.65 (1H, m), 2.62-2.53 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(99−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(99−1)で得られたアリル 2−(2−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパノエート(150mg,0.48mmol)から、淡褐色粉末の標記化合物(97mg,3工程通算収率43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.75-2.66 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB) (m/z): 544 ([M]+).
(実施例100)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−64)
実施例(97−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、実施例(11−6)で得られたtert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−{[(4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−3’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)オキシ]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トから、無色固体の標記化合物を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.22 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 533 ([M-H]+).
(実施例101)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−235)
(101−1)
実施例(37−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(203mg,0.71mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(330mg,0.781mmol)のアセトン(15ml)溶液に、炭酸カリウム(147mg,1.06mmol)を加え、70℃にて8時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを得た。
この化合物のテトラヒドロフラン溶液(4ml)に、−78℃にてリチウム ジイソプロピルアミド−2.0Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(192μl,0.386mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(24μl,0.386mmol)を滴下し、1時間攪拌した。反応液を室温まで昇温して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(84mg,17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (2H, s), 3.83 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(101−2)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(101−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(84mg,0.146mmol)から、黄色油状の標記化合物(47mg、64%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.87 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.64 (9H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 561 ([M]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−235)
(101−1)
実施例(37−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(203mg,0.71mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(330mg,0.781mmol)のアセトン(15ml)溶液に、炭酸カリウム(147mg,1.06mmol)を加え、70℃にて8時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)に付し、粗製のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを得た。
この化合物のテトラヒドロフラン溶液(4ml)に、−78℃にてリチウム ジイソプロピルアミド−2.0Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(192μl,0.386mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(24μl,0.386mmol)を滴下し、1時間攪拌した。反応液を室温まで昇温して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、tert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(84mg,17%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (2H, s), 3.83 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(101−2)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(101−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(84mg,0.146mmol)から、黄色油状の標記化合物(47mg、64%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.28 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.87 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.64 (9H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 561 ([M]+).
(実施例102)
2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸(例示化合物番号:2−236)
(102−1)
実施例(104−1)と同様にして、実施例(84−3)で得られたメチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(640mg,2.21mmol)から、メチル 2−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート(223mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11-7.06 (2H, m), 3.68 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.64 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (12H, s).
(102−2)
実施例(76−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(102−1)で得られた メチル 2−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート(223mg,0.73mmol)から、アモルファスの標記化合物(63mg,2工程通算収率17%)を得た。本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートをハロゲン化物として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38-7.27 (4H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 530 ([M-H]+).
(実施例103)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−237)
(103−1)
実施例(98−2)、および、実施例(104−1)と同様にして、実施例(85−4)で得られたメチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(100mg,0.370mmol)から、メチル 2−(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(104mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46-7.42 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 6.90-6.86 (2H, m), 4.01 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.84-2.70 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (9H, s), 0.22 (6H, s).
(103−2)
実施例(103−1)で得られたメチル 2−(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(104mg,283mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0M テトラヒドロフラン溶液(0.39ml,0.391mmol)を加え室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、メチル 2−(3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(76mg,100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49-7.42 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 4.78 (1H, br s), 4.01 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.82-2.69 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(103−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(103−2)で得られたメチル 2−(3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(76mg,0.269mmol)から、標記化合物(57.5mg,3工程通算収率39%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する工程を反応温度40℃にて行なった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-7.03 (2H, m), 5.35 (2H, s), 3.90 (1H, q, J = 7.1Hz), 2.79-2.65 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz).
2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸(例示化合物番号:2−236)
(102−1)
実施例(104−1)と同様にして、実施例(84−3)で得られたメチル [3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテート(640mg,2.21mmol)から、メチル 2−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート(223mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11-7.06 (2H, m), 3.68 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.64 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (12H, s).
(102−2)
実施例(76−1)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(102−1)で得られた メチル 2−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート(223mg,0.73mmol)から、アモルファスの標記化合物(63mg,2工程通算収率17%)を得た。本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、実施例(84−1)で得られたtert−ブチル 6−{[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]メチル}−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエートをハロゲン化物として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.30 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38-7.27 (4H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 530 ([M-H]+).
(実施例103)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−237)
(103−1)
実施例(98−2)、および、実施例(104−1)と同様にして、実施例(85−4)で得られたメチル (3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(100mg,0.370mmol)から、メチル 2−(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(104mg,2工程通算収率71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.46-7.42 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 6.90-6.86 (2H, m), 4.01 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.84-2.70 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (9H, s), 0.22 (6H, s).
(103−2)
実施例(103−1)で得られたメチル 2−(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(104mg,283mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド−1.0M テトラヒドロフラン溶液(0.39ml,0.391mmol)を加え室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製し、メチル 2−(3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(76mg,100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49-7.42 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 4.78 (1H, br s), 4.01 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.82-2.69 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(103−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(103−2)で得られたメチル 2−(3−エチル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロピオネート(76mg,0.269mmol)から、標記化合物(57.5mg,3工程通算収率39%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する工程を反応温度40℃にて行なった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-7.03 (2H, m), 5.35 (2H, s), 3.90 (1H, q, J = 7.1Hz), 2.79-2.65 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(実施例104)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−238)
(104−1)
実施例(105−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(730mg,2.57mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、−78℃にてリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド1.0M−テトラヒドロフラン溶液(3.86ml,3.86mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(800μl,12.9mmol)を滴下し、1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5−15/1)にて精製し、無色油状のメチル 2−(4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(620mg,81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.95 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(104−2)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(104−1)で得られたメチル 2−(4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(617mg,2.07mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(400mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.10 (3H, m), 7.00 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.97 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(104−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(104−2)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(400mg,1.40mmol)から、無色粉末の標記化合物(308mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.99 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−238)
(104−1)
実施例(105−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(730mg,2.57mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に、−78℃にてリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド1.0M−テトラヒドロフラン溶液(3.86ml,3.86mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(800μl,12.9mmol)を滴下し、1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=95/5−15/1)にて精製し、無色油状のメチル 2−(4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(620mg,81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.95 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(104−2)
実施例(6−2)と同様にして、実施例(104−1)で得られたメチル 2−(4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(617mg,2.07mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(400mg,収率68%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.10 (3H, m), 7.00 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.97 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(104−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(104−2)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(400mg,1.40mmol)から、無色粉末の標記化合物(308mg,収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.99 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M-H]+).
(実施例105)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−239)
(105−1)
実施例(26−4)、実施例(22−5)、および、実施例(26−3)、と同様にして、(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)アセトニトリル(1.52g,8.68mmol)から、メチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.79g,3工程通算収率73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s).
(105−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(105−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(652mg,2.29mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(556mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.05 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.21 (3H, s).
(105−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(105−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(320mg,1.18mmol)から、無色粉末の標記化合物(370mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.67 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例106)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−62)
実施例(23−3)で得られたメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(650mg,2.68mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン(936μl,5.37mmol)、および、クロロメチルメチルエーテル(303μl,4.02mmol)を順次加え3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して粗製のメチル [2−クロロ−4’−(メトキシメトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテートを得た。得られた化合物から、実施例(104−1)、実施例(12−4)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、無色粉末の標記化合物(260mg,6工程通算収率18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.23 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 549 ([M-H]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(例示化合物番号:2−239)
(105−1)
実施例(26−4)、実施例(22−5)、および、実施例(26−3)、と同様にして、(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)アセトニトリル(1.52g,8.68mmol)から、メチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(1.79g,3工程通算収率73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s).
(105−2)
実施例(26−4)と同様にして、実施例(105−1)で得られたメチル (4’−メトキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(652mg,2.29mmol)から、メチル (4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(556mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.05 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.21 (3H, s).
(105−3)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(105−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(320mg,1.18mmol)から、無色粉末の標記化合物(370mg,収率59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.67 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例106)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−62)
実施例(23−3)で得られたメチル (2−クロロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(650mg,2.68mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン(936μl,5.37mmol)、および、クロロメチルメチルエーテル(303μl,4.02mmol)を順次加え3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して粗製のメチル [2−クロロ−4’−(メトキシメトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセテートを得た。得られた化合物から、実施例(104−1)、実施例(12−4)、実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、無色粉末の標記化合物(260mg,6工程通算収率18%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.23 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 549 ([M-H]+).
(実施例107)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−61)
(107−1)
実施例(104−1)および、実施例(76−1)と同様にして、実施例(84−2)で得られたメチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(0.64g,2.63mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(337mg,2工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりにtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.14 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 (1H, s), 3.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(107−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(107−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(224mg,0.83mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(415mg,0.91mmol)から、無色粉末の標記化合物(235mg,3工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.12 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.66 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.56 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例108)
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロパン酸(例示化合物番号:2−241)
実施例(97−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−({[4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(75mg,0.12mmol)から、粗製のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トを得た。得られた化合物から実施例(17−4)と同様にして、無色固体の標記化合物(6.7mg,3工程通算収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (2H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz)
MS (ESI) (m/z): 583 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−61)
(107−1)
実施例(104−1)および、実施例(76−1)と同様にして、実施例(84−2)で得られたメチル (4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセテート(0.64g,2.63mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(337mg,2工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりにtert−ブチル 2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−5−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20-7.14 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 (1H, s), 3.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(107−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(107−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(224mg,0.83mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(415mg,0.91mmol)から、無色粉末の標記化合物(235mg,3工程通算収率53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.12 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.66 (1H, q, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.56 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例108)
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]プロパン酸(例示化合物番号:2−241)
実施例(97−1)、および、実施例(11−7)と同様にして、tert−ブチル 2−(アリルオキシ)−6−({[4’−{[(アリルオキシ)カルボニル]メチル}−2’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−ト(75mg,0.12mmol)から、粗製のtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−[({4’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−2’−(トリフルオロメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエ−トを得た。得られた化合物から実施例(17−4)と同様にして、無色固体の標記化合物(6.7mg,3工程通算収率10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (2H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz)
MS (ESI) (m/z): 583 ([M-H]+).
(実施例109)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−242)
(109−1)
実施例(42−1)と同様にして、3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(8.7g,38.5mmol)および、臭化イソプロペニルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液(100ml,50mmol)から、(3−イソプロペニル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.42g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.18-5.16 (1H, m), 5.06-5.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.10 (3H, t, J = 1.2 Hz).
(109−2)
実施例(109−1)で得られた(3−イソプロペニル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.42g,23.61mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(1g)を加え、水素雰囲気下にて室温で30分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.08g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11-7.07 (2H, m), 6.80 (1H , d, J = 9.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.35-3.24 (1H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.7 Hz).
(109−3)
実施例(26−4)、実施例(22−5)、実施例(76−1)、実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(109−2)で得られた(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(900mg,4.76mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(290mg,5工程通算収率20%)を得た。
本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (1H, s), 7.17-7.09 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, br), 3.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.12-3.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz).
(109−4)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(107−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(290mg,0.97mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(487mg,1.07mmol)から、無色粉末の標記化合物(246mg,3工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (1H, s), 11.46 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.02-2.94 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 557 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−242)
(109−1)
実施例(42−1)と同様にして、3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(8.7g,38.5mmol)および、臭化イソプロペニルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液(100ml,50mmol)から、(3−イソプロペニル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.42g,収率61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.18-5.16 (1H, m), 5.06-5.04 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.10 (3H, t, J = 1.2 Hz).
(109−2)
実施例(109−1)で得られた(3−イソプロペニル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.42g,23.61mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(1g)を加え、水素雰囲気下にて室温で30分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(4.08g,収率91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.11-7.07 (2H, m), 6.80 (1H , d, J = 9.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.35-3.24 (1H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.7 Hz).
(109−3)
実施例(26−4)、実施例(22−5)、実施例(76−1)、実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(109−2)で得られた(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(900mg,4.76mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(290mg,5工程通算収率20%)を得た。
本工程では、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (1H, s), 7.17-7.09 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, br), 3.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.12-3.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz).
(109−4)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(107−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(290mg,0.97mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(487mg,1.07mmol)から、無色粉末の標記化合物(246mg,3工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (1H, s), 11.46 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.02-2.94 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 557 ([M-H]+).
(実施例110)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−243)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 2−(2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(193mg,0.661mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(306mg,0.726mmol)から、白色粉末の標記化合物(45mg,収率12%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78-3.73 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) (m/z): 551 ([M-H]+).
(実施例111)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−244)
実施例(12−5)、実施例(104−1)、実施例(13−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(92−4)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(105mg,0.198mmol)から、無色油状の標記化合物(8.0mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.78-3.70 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジフルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−243)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、メチル 2−(2,3−ジフルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(193mg,0.661mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(306mg,0.726mmol)から、白色粉末の標記化合物(45mg,収率12%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78-3.73 (1H, m), 1.65 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) (m/z): 551 ([M-H]+).
(実施例111)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−244)
実施例(12−5)、実施例(104−1)、実施例(13−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(92−4)で得られた(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸(105mg,0.198mmol)から、無色油状の標記化合物(8.0mg,収率7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 12.27 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.78-3.70 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(実施例112)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−245)
(112−1)
実施例(84−2)、実施例(104−1)、実施例(42−1)、実施例(6−2)、実施例(22−5)および、実施例(76−1)と同様にして、3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(2.4g,10.62mmol)から、メチル 2−(2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(135mg,6工程通算収率4%)を得た。
本工程では、実施例(42−1)に相当する工程において、Grignard試薬として臭化シクロプロピルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。また、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.84 (1H, s), 3.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 1.93-1.84 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.71-0.65 (2H, m).
(112−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(112−1)で得られたメチル 2−(2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(135mg,0.46mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(249mg,0.55mmol)から、無色粉末の標記化合物(115mg,3工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.66 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.87-1.79 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85-0.79 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m).
ESI(ES-)(m/z): 555 ([M-H]+).
(実施例113)
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸(例示化合物番号:1−132)
(113−1)
メチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート
実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(266mg、1.1mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート(94mg,2工程通算収率32%)を得た。
本工程では、実施例(98−3)に相当する工程において、ヨウ化メチルの代わりヨウ化エチルを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 3.67 (3H, s), 3.49 (1H, t, 7.6 Hz), 2.17-2.05 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(113−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(113−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート(94mg,0.347mmol)から、白色粉末の標記化合物(99mg,3工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.21-2.10 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.64 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 529 ([M-H]+).
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−245)
(112−1)
実施例(84−2)、実施例(104−1)、実施例(42−1)、実施例(6−2)、実施例(22−5)および、実施例(76−1)と同様にして、3−ブロモ−4−メトキシベンジルシアニド(2.4g,10.62mmol)から、メチル 2−(2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(135mg,6工程通算収率4%)を得た。
本工程では、実施例(42−1)に相当する工程において、Grignard試薬として臭化シクロプロピルマグネシウム−0.5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。また、実施例(76−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、4−メトキシフェニルほう酸の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.84 (1H, s), 3.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 1.93-1.84 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.71-0.65 (2H, m).
(112−2)
実施例(2−3)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(112−1)で得られたメチル 2−(2−シクロプロピル−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパノエート(135mg,0.46mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(249mg,0.55mmol)から、無色粉末の標記化合物(115mg,3工程通算収率45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (1H, s), 11.45 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.66 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.87-1.79 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85-0.79 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m).
ESI(ES-)(m/z): 555 ([M-H]+).
(実施例113)
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸(例示化合物番号:1−132)
(113−1)
メチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート
実施例(98−2)、および、実施例(98−3)と同様にして、実施例(6−2)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセテート(266mg、1.1mmol)から、メチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート(94mg,2工程通算収率32%)を得た。
本工程では、実施例(98−3)に相当する工程において、ヨウ化メチルの代わりヨウ化エチルを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 3.67 (3H, s), 3.49 (1H, t, 7.6 Hz), 2.17-2.05 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(113−2)
実施例(40−2)、実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(113−1)で得られたメチル 2−(4’−ヒドロキシ-1,1’−ビフェニル−4−イル)ブタノエート(94mg,0.347mmol)から、白色粉末の標記化合物(99mg,3工程通算収率53%)を得た。
本工程では、実施例(17−4)に相当する工程において、テトラヒドロフランの代わりに1,4−ジオキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.25 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.21-2.10 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.64 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) (m/z): 529 ([M-H]+).
(実施例114)
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−246)
(114−1)
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(6.00g,32.8mmol)のメタノール溶液(164ml)に10%パラジウム−炭素(300mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で5.5時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。
得られた残渣の10%硫酸溶液(164ml)に、亜硝酸ナトリウム(3.40g,49.2mmol)水溶液(49ml)を氷冷下にて滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液にヨウ化カリウム(10.4g,62.3mmol)水溶液(31ml)を滴下した。反応液を90℃に加温し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(60ml)に炭酸カリウム(10.1g,78.7mmol)およびヨウ化メチル(4.90ml,78.7mmol)を氷冷下にて加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液(100ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(49.0ml,48.6mmol)を−78℃で滴下した後、2時間かけて−20℃に昇温した。反応液に2N−塩酸を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、粗製の(3−ヨード−2−メトキシフェニル)メタノールを得た。
得られた化合物から、実施例(90−4)、実施例(90−5)、実施例(84−2)、および、実施例(14−1)と同様にして、黄色油状のメチル (4’−ヒドロキシ−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(792mg,7工程通算収率9%)を得た。
本工程では、実施例(14−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、メチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテートの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 3.73 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.34 (3H, s).
(114−2)
実施例(2−3)と同様にして、実施例(114−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(792mg,2.91mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.32g,2.91mmol)から、黄色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.20g,収率64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.26 (2H, s), 3.72 (5H, s), 3.33 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(114−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(114−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(150mg,0.23mmol)から、黄色油状の標記化合物(58mg,2工程通算収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 532 ([M]+).
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸(例示化合物番号:2−246)
(114−1)
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(6.00g,32.8mmol)のメタノール溶液(164ml)に10%パラジウム−炭素(300mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で5.5時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。
得られた残渣の10%硫酸溶液(164ml)に、亜硝酸ナトリウム(3.40g,49.2mmol)水溶液(49ml)を氷冷下にて滴下した。室温にて1時間撹拌した後、反応液にヨウ化カリウム(10.4g,62.3mmol)水溶液(31ml)を滴下した。反応液を90℃に加温し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(60ml)に炭酸カリウム(10.1g,78.7mmol)およびヨウ化メチル(4.90ml,78.7mmol)を氷冷下にて加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液(100ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム−1.0Mトルエン溶液(49.0ml,48.6mmol)を−78℃で滴下した後、2時間かけて−20℃に昇温した。反応液に2N−塩酸を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、粗製の(3−ヨード−2−メトキシフェニル)メタノールを得た。
得られた化合物から、実施例(90−4)、実施例(90−5)、実施例(84−2)、および、実施例(14−1)と同様にして、黄色油状のメチル (4’−ヒドロキシ−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(792mg,7工程通算収率9%)を得た。
本工程では、実施例(14−1)に相当する鈴木カップリングの工程において、メチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセテートの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いた。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 3.73 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.34 (3H, s).
(114−2)
実施例(2−3)と同様にして、実施例(114−1)で得られたメチル (4’−ヒドロキシ−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセテート(792mg,2.91mmol)、および、実施例(28−5)で得られたtert−ブチル 6−(ブロモメチル)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.32g,2.91mmol)から、黄色油状のtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.20g,収率64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.26 (2H, s), 3.72 (5H, s), 3.33 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s).
(114−3)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(114−2)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(150mg,0.23mmol)から、黄色油状の標記化合物(58mg,2工程通算収率47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 532 ([M]+).
(実施例115)
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−63)
(115−1)
実施例(94−1)と同様にして、実施例(115−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.46mmol)から、白色アモルファスのtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(212mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.27 (2H, s), 4.19 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.34 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(115−2)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(115−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(212mg,0.32mmol)から、白色アモルファスの標記化合物(70mg,2工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 546 ([M]+).
(試験例1)コトランスフェクションアッセイ(Co-transfection assay)
試験化合物によるLXRの転写活性の活性化作用または阻害作用は、細胞系アッセイであるコトランスフェクションアッセイにより測定できる。LXRは、RXRとのヘテロダイマーを形成して機能することが示されている。コトランスフェクションアッセイにおいては、まずLXRおよびRXRの発現プラスミドと、LXR-RXRヘテロダイマー応答DNA配列の3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性トランスフェクションにより導入する。次にこのトランスフェクションされた細胞をLXRアゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、LXRの転写活性化作用が増強され、試験化合物のLXRアゴニスト活性が、ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。同様に、試験化合物のLXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、LXRアゴニストによる転写活性化を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[1]使用物質
(1)CV-1アフリカミドリザル腎細胞(ATCC CCL-70)
(2)コトランスフェクション発現プラスミド、pCDNA-hLXRαまたはpCDNA-hLXRβ、レポーター(LXREx3-pTAL-Luc Vector)
(3)Lipofect AMINE、Plus Reagent(INVITROGEN)のトランスフェクション試薬
(4)細胞溶解緩衝液[Paasive Lysis Buffer, 5×(PROMEGA CORPORATION)をD.W.で希釈]
(5)Luciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)
(6)培地[Dulbecco’s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagent Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L-Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sodium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Charcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml]
(7)OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2]スクリーニング試薬の調整
上記CV-1細胞を96 Well Assay Plate(Costar 3610)に2×104個/100μM/wellになるようにまき、37℃で一晩インキュベートした。
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸(例示化合物番号:2−63)
(115−1)
実施例(94−1)と同様にして、実施例(115−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg,0.46mmol)から、白色アモルファスのtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(212mg,収率69%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.27 (2H, s), 4.19 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.34 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(115−2)
実施例(33−5)、および、実施例(17−4)と同様にして、実施例(115−1)で得られたtert−ブチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]−6−[({2’−メトキシ−3’−[1−(メトキシカルボニル)エチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(212mg,0.32mmol)から、白色アモルファスの標記化合物(70mg,2工程通算収率40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.26 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 546 ([M]+).
(試験例1)コトランスフェクションアッセイ(Co-transfection assay)
試験化合物によるLXRの転写活性の活性化作用または阻害作用は、細胞系アッセイであるコトランスフェクションアッセイにより測定できる。LXRは、RXRとのヘテロダイマーを形成して機能することが示されている。コトランスフェクションアッセイにおいては、まずLXRおよびRXRの発現プラスミドと、LXR-RXRヘテロダイマー応答DNA配列の3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性トランスフェクションにより導入する。次にこのトランスフェクションされた細胞をLXRアゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、LXRの転写活性化作用が増強され、試験化合物のLXRアゴニスト活性が、ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。同様に、試験化合物のLXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、LXRアゴニストによる転写活性化を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[1]使用物質
(1)CV-1アフリカミドリザル腎細胞(ATCC CCL-70)
(2)コトランスフェクション発現プラスミド、pCDNA-hLXRαまたはpCDNA-hLXRβ、レポーター(LXREx3-pTAL-Luc Vector)
(3)Lipofect AMINE、Plus Reagent(INVITROGEN)のトランスフェクション試薬
(4)細胞溶解緩衝液[Paasive Lysis Buffer, 5×(PROMEGA CORPORATION)をD.W.で希釈]
(5)Luciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)
(6)培地[Dulbecco’s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagent Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L-Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sodium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Charcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml]
(7)OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2]スクリーニング試薬の調整
上記CV-1細胞を96 Well Assay Plate(Costar 3610)に2×104個/100μM/wellになるようにまき、37℃で一晩インキュベートした。
DNAトランスフェクションは、トランスフェクション試薬に添付された説明書に従い以下のように行った。2本の50mlチューブに10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium(GIBCO)および0.5μlのLipofect AMINE(INVITROGEN)を加え、その混合溶液を撹拌することにより溶液Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記(1)の物質を加え、その混合溶液を撹拌して15分間静置することにより、溶液Bを得た。また、下記(2)の物質を用いて同様の操作を行うことにより溶液Cを得た;
(1)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRα (33ng)およびLXRE (66ng)];
(2)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRβ (33ng)およびLXRE (66ng)]。
上記溶液Bのそれぞれに上記溶液Aの全量を加え、撹拌して15分間静置することにより、LXRα液を得た。また上記溶液Cおよび溶液Aを用いて同様の操作を行うことにより、LXRβ液を得た。
(1)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRα (33ng)およびLXRE (66ng)];
(2)10μlのOPTI-MEM I Reduced-Serum Medium、1μlのPlus Reagent(INVITROGEN)、および0.1μgのDNA[PCMX-LXRβ (33ng)およびLXRE (66ng)]。
上記溶液Bのそれぞれに上記溶液Aの全量を加え、撹拌して15分間静置することにより、LXRα液を得た。また上記溶液Cおよび溶液Aを用いて同様の操作を行うことにより、LXRβ液を得た。
上記でCV-1細胞をインキュベートした96 Well Assay Plateからデカンテーションにより培地を取り除き水分をよく除去した後、50μl/wellのOPTI-MEM I Reduced-Serum Mediumを各wellに加えた。さらに、各wellに20μl/wellの上記LXRα液またはLXRβ液を加えて、37℃で3時間インキュベートした。
3時間後に、各wellに70μl/wellの20% Charcoal FBS-DMEMを加えた。培地であるFBS-DMEMは、9:1の比率のCharcoalおよびDextran Treated FBSを混合して調整した。次いで、1mM、0.3mM、0.1mM、30μM、10μM、3μM、1μM、または0μMの濃度になるようにDMSOで調整した試験化合物を1.4μl/wellずつ各wellに加えた。このとき実際のwell中の試験化合物の濃度は上記の1/100である。以上により調整された各well中のCV-1細胞を37℃で一晩インキュベートした。
[3]測定手順
上記インキュベートの後、CV-1細胞を鏡検した。デカンテーションにより培地を取り除き水分をよく除去した後、各wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で5倍に希釈したPassive Lysys Buffer(5×)(PROMEGA CORPORATION)を20μl/wellずつ各wellに加え、プレートシェーカーを用いて15分間かけてCV-1細胞を溶解した。100μl/well のLuciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)を各wellに加え、Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter(登録商標;Perkin Elmer)またはAnalyst HT(登録商標;Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
[3]測定手順
上記インキュベートの後、CV-1細胞を鏡検した。デカンテーションにより培地を取り除き水分をよく除去した後、各wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で5倍に希釈したPassive Lysys Buffer(5×)(PROMEGA CORPORATION)を20μl/wellずつ各wellに加え、プレートシェーカーを用いて15分間かけてCV-1細胞を溶解した。100μl/well のLuciferase Assay Reagent(PROMEGA CORPORATION)を各wellに加え、Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter(登録商標;Perkin Elmer)またはAnalyst HT(登録商標;Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
LXR/LXREコトランスフェクションアッセイにより、試験化合物の作用の強さを示すEC50値、および、試験化合物の%活性化能を表すエフィカシー(Efficacy)を決定することが出来る。エフィカシーは、LXRアゴニスト活性を有するコントロール化合物、または、LXRアゴニスト活性を有しないコントロール(DMSO/溶媒)に対する相対的な活性化能で表される。本アッセイでは、LXRアゴニスト活性を有するコントロール化合物として、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(国際公開WO2000/054759の第55頁に記載された化合物12;以下、化合物Dという)を用いた。
濃度−応答曲線は、(1/2)LOG単位、計8点の希釈系列の濃度での測定値から作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき96wellプレートの4wellの値の平均値として算出した。本アッセイのデータを、次式にフィッティングさせて、EC50値を算出することができる:
Y = Bottom+(Top−Bottom)/(1+10Z)
Z = (logEC50−X)*HillSlope
EC50値は、試験化合物が最大応答(Top)とベースライン(Bottom)との間の中間値を与える濃度として定義される[「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」(Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物であるLXRアゴニストに対する相対エフィカシーまたは%コントロールの値は、コントロール化合物として用いた化合物Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[4]結果
本アッセイ法で試験した場合、実施例1から5、7から12、14、15、17から29、および、31から47、49、50、52、54から67、69から72、74から79、81から102、および、104から115の化合物は、LXRαに対して5μM以下のEC50値を示した。また、実施例1から115の化合物は、LXRβに対して3μM以下のEC50値を示した。
Y = Bottom+(Top−Bottom)/(1+10Z)
Z = (logEC50−X)*HillSlope
EC50値は、試験化合物が最大応答(Top)とベースライン(Bottom)との間の中間値を与える濃度として定義される[「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」(Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物であるLXRアゴニストに対する相対エフィカシーまたは%コントロールの値は、コントロール化合物として用いた化合物Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[4]結果
本アッセイ法で試験した場合、実施例1から5、7から12、14、15、17から29、および、31から47、49、50、52、54から67、69から72、74から79、81から102、および、104から115の化合物は、LXRαに対して5μM以下のEC50値を示した。また、実施例1から115の化合物は、LXRβに対して3μM以下のEC50値を示した。
以上より、本発明の化合物は、LXRαおよびLXRβに対する優れた結合活性、および、LXRの転写活性を有し、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患等の疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
(試験例2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記載するもの以外は、以下の通りである。
(試験例2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記載するもの以外は、以下の通りである。
CD1マウス(6乃至10週齢、雄および雌)は、日本チャールズ・リバー社より購入し、温度および湿度の管理下飼育し、飼料および飲料水を随意に摂取させる。1群5匹の動物を、5日間の順化飼育後に実験に用いる。
ホルボール 12-ミリステート-13-アセテート(TPA)は、刺激性の接触性皮膚炎を惹起する。0.03%(w/v)TPA/アセトン溶液10μlを試験マウスの左耳の内面および外面それぞれに塗布する(計20μl)。右耳にはアセトンのみを塗布する。TPA塗布の45分後および4時間後に、試験化合物(10mM−アセトン溶液)20μlを両耳の両面に塗布する。コントロール群動物は、同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
アレルギー性接触皮膚炎は、CD1雌マウスの剪毛した背中に15%(w/v)4-エトキシメチレン-2-フェニル-2-オキサゾリン-5-オン(オキサゾロン)/アセトン溶液20μlを1日1回、2日間塗布し感作させておき、7日目に2%オキサゾロン/アセトン溶液10μlを左耳の両面に塗布して、惹起させる。右耳にはアセトンのみを塗布する。耳へのオキサゾロン塗布の45分後および4時間後に、試験化合物(10mM−アセトン溶液)20μlまたはアセトンを上述と同様にして塗布する。
炎症の程度は、TPAまたはオキサゾロンにより炎症が惹起された18時間後に、試験化合物で処理した左耳と、溶媒で処理した右耳との、耳の厚さ、および/または、耳重量の増加割合を測定してを評価する。耳の厚さは、デジタルノギスで測定し、耳重量の変化を測定するため、6mmパンチを用いて組織採取を行う。炎症の程度は、次式に従い定量化される:
耳増大率(%) = 100×[(a)−(b)/(b)]
[式中、(a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、(b)は、コントロールの右耳の厚さまたは重量である]。
耳増大率(%) = 100×[(a)−(b)/(b)]
[式中、(a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、(b)は、コントロールの右耳の厚さまたは重量である]。
本方法で試験した場合、本発明の化合物は優れた抗炎症作用を示し、炎症性疾患のための医薬として有用である。
(試験例3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
(試験例3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
日本クレア社より購入したKKマウス(4乃至5月齢)の尾静脈から血液を採取する。遠心分離した後、血漿グルコース濃度をグルコース分析装置(Glucoloader-GXT、A&T社)により測定する。これら糖尿病発症マウスを群分けし(一群3乃至4匹)、0.1乃至0.001%(w/w)の試験化合物を含有する粉末状餌(F-2、船橋農場)を7日間与える。試験化合物を投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、試験化合物を含まない粉末状餌を投与されたマウス群をコントロール群とする。7日後、各マウスの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。血漿グルコース低下率は、次式より算出される:
血漿グルコース低下率(%) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度−試験化合物投与群の平均血漿グルコース濃度)×100/コントロール群の血漿グルコース濃度。
血漿グルコース低下率(%) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度−試験化合物投与群の平均血漿グルコース濃度)×100/コントロール群の血漿グルコース濃度。
本方法で試験した場合、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を示し、糖尿病のための医薬として有用である。
(製剤例1)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例1の化合物(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例2)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例2の化合物の混合物を、100mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例3)錠剤
実施例3の化合物(100mg)、コロイド性二酸化珪素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロ−ス(275mg)、デンプン(11mg)、および、ラクト−ス(98.8mg)を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
(製剤例4)懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した実施例4の化合物(100mg)、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム(100mg)、安息香酸ナトリウム(5mg)、ソルビト−ル溶液(日本薬局方、1.0g)、および、バニリン(0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例5)クリ−ム
ホワイトペトロラトム(40重量%)、微結晶性ワックス(3重量%)、ラノリン(10重量%)、ソルビタンモノラウレート(5重量%)、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(0.3重量%)、および、水(41.7重量%)からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した実施例5の化合物(100mg)を混入することにより、クリームを製造する。
(製剤例1)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例1の化合物(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例2)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例2の化合物の混合物を、100mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例3)錠剤
実施例3の化合物(100mg)、コロイド性二酸化珪素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(5mg)、微結晶性セルロ−ス(275mg)、デンプン(11mg)、および、ラクト−ス(98.8mg)を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
(製剤例4)懸濁剤
懸濁剤5ml中に、微粉化した実施例4の化合物(100mg)、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム(100mg)、安息香酸ナトリウム(5mg)、ソルビト−ル溶液(日本薬局方、1.0g)、および、バニリン(0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例5)クリ−ム
ホワイトペトロラトム(40重量%)、微結晶性ワックス(3重量%)、ラノリン(10重量%)、ソルビタンモノラウレート(5重量%)、0.3%ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(0.3重量%)、および、水(41.7重量%)からなる5gのクリ−ム中に、微粉化した実施例5の化合物(100mg)を混入することにより、クリームを製造する。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および、他の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、LXRモジュレーター、LXRアゴニスト、または、LXRアンタゴニスト、好適には、LXRモジュレーターまたはLXRアゴニスト、より好適には、LXRモジュレーターとして有用である。本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬として有用である。
本発明の一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルは、好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病;さらに好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患;さらにより好適には、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬として有用である。
Claims (54)
- 一般式(I)
[式中、R1は、式−COR9[式中、R9は、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基、ハロゲノC1−C10アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C10アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C10アルコキシ基を示す)、フェニル−(C1−C10アルコキシ)基、C1−C10アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C10アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は同一または異なる)、または、ハロゲノ基を示し;
R3は、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルチオ)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルフィニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルスルホニル)−(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルキルアミノ)−(C1−C4アルキル)基、[ジ(C1−C4アルキル)アミノ]−(C1−C4アルキル)基(当該アルキル基は同一または異なる)、C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し;
R4およびR5は、同一または異なり、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、または、ハロゲノ基を示し;
R6およびR7は、同一または異なり、水素原子またはC1−C3アルキル基を示し;
R8は、式−X2R10
[式中、R10は、式−COR11[式中、R11は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12[式中、R12は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、または、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−N(R13)COR14[式中、R13は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示し、R14は、水素原子、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13)SO2R15[式中、R13は、上記と同意義を示し、R15は、C1−C6アルキル基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、または、C3−C8シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2は、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基を示し;
X1は、式−NH−、−NR16−(式中、R16は、C1−C4アルキル基を示す)、−O−、−S−、−SO−、または、−SO2−を有する基を示し;
Y1は、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群αより選択される1乃至3個の基である)を示し;
Y2は、6乃至10員アリール基、置換6乃至10員アリール基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換9乃至10員不飽和環状炭化水素基(ただし、Y1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至10員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合する)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群βより選択される1乃至3個の基である)を示し;
置換基群αは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群βは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル−(C1−C6アルキル)基、ハロゲノC1−C6アルキル基(当該ハロゲノC1−C6アルキル基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルキル基を示す)、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C2−C7アルケニル基、C2−C7アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C8シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C6アルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C1−C6アルキルスルホニル)−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C6アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示し;
置換基群γは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、メルカプト(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルチオ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルフィニル)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルスルホニル)−(C1−C6アルキル)基、アミノ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキルアミノ)−(C1−C6アルキル)基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基(当該アルキル基は、同一または異なり、ジ(C1−C6アルキル)アミノ部分の2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C3−C8シクロアルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C3−C8シクロアルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C3−C8シクロアルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基である請求項1乃至5のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R2が、水素原子またはヒドロキシル基である請求項1乃至5のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R2が、ヒドロキシル基である請求項1乃至5のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R3が、トリフルオロメチル基である請求項1乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基である請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基である請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R4およびR5が、水素原子である請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬薬。
- R6およびR7が、水素原子である請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2aR10a
[式中、R10aは、式−COR11a[式中、R11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12a[式中、R12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ1は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、ジシクロプロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2bR10b
[式中、R10bは、式−COR11b[式中、R11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ2は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、(N−メチル−N−エチルアミノ)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2cR10c
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
置換基群γ3は、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシ基、および、エトキシ基からなる群である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
置換基群γ4は、メチル基、エチル基、および、ヒドロキシメチル基からなる群である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基である請求項1乃至18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基である請求項1乃至24のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- X1が、式−O−を有する基である請求項1乃至24のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり、
置換基群α1は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至26のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)であり、
置換基群α2は、メチル基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至26のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)である請求項1乃至26のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)である請求項1乃至26のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群β1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、カルボキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C2−C5アルケニル基、C2−C5アルキニル基、C3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ホルミルアミノ基、(C1−C4アルキル)カルボニルアミノ基、(C3−C6シクロアルキル)カルボニルアミノ基、N−[(C1−C4アルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、N−[(C3−C6シクロアルキル)カルボニル]−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、N−(C1−C4アルキルスルホニル)−N−(C1−C4アルキル)アミノ基、ホルミル基、(C1−C4アルキル)カルボニル基、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C4アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C4アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)であり;
置換基群β2は、C1−C4アルキル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、C3−C4シクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β3は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)であり;
置換基群β4は、メチル基、エチル基、および、フルオロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)であり;
置換基群β5は、メチル基、エチル基、2−プロピル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)であり;
置換基群β6は、C1−C4アルキル基、メトキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)であり;
置換基群β7は、メチル基、エチル基、メトキシ基、または、フルオロ基からなる群である請求項1乃至30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9a[式中、R9aは、C1−C6アルキル基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C6アルコキシ基は、1乃至7個のハロゲノ基で置換されたC1−C6アルコキシ基を示す)、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヒドロキシル基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R4およびR5が、同一または異なり、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり;
R6およびR7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり;
R8が、式−X2aR10a
[式中、R10aは、式−COR11a[式中、R11aは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシ基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C4アルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12a[式中、R12aは、C1−C4アルキル基、(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、[(C3−C6シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)]アミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、または、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、
式−N(R13a)COR14a[式中、R13aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示し、R14aは、水素原子、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、
式−N(R13a)SO2R15a[式中、R13aは、上記と同意義を示し、R15aは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2aは、単結合、C1−C2アルキレン基、または、置換C1−C2アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ1より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−NH−、−O−または−S−を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す)、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群α1より選択される1乃至2個の基である)であり;
Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合する)、置換インダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基(ただし、Y1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示す)、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)、9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示す)、または、置換9乃至10員不飽和ヘテロシクリル基(ただし、Y1は、当該不飽和ヘテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該不飽和ヘテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群β1より選択される1乃至3個の基である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9b[式中、R9bは、C1−C6アルコキシ基またはハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり;
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R3が、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、C3−C5シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C1−C4アルコキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4が、水素原子であり、R5が、水素原子またはヒドロキシル基であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2bR10b
[式中、R10bは、式−COR11b[式中、R11bは、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)オキシ基、C3−C5シクロアルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式−SO2R12b[式中、R12bは、C1−C4アルキル基、(C3−C5シクロアルキル)−(C1−C2アルキル)基、または、C3−C5シクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換エチレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γ2より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該チエニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群α2より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ2および5位、または、5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9c(式中、R9cは、C3−C5アルコキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、メチル基、エチル基、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2cR10c
[式中、R10cは、式−COR11c(式中、R11cは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を有する基、または、
式−SO2R12c(式中、R12cは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2cは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ3より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す。]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位、または、1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、チアゾリル基(当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チアゾリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該チアゾリル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β2より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位、または、3および5位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、2−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、トリフルオロメチル基、または、クロロ基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2dR10d
[式中、R10dは、式−COR11d(式中、R11dは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、置換基群γ4より選択される1個の基であるか、または、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するX1およびY2の置換位置は、それぞれ5および2位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1乃至2個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、チエニル基(当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)、または、置換チエニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群β3より選択される1個の基、または、置換基群β4より選択される2個の基であり、当該チエニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ2および5位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β5より選択される1個の基、2個のメチル基、または、2個のフルオロ基であり、当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および4位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2eR10e
[式中、R10eは、式−COR11e(式中、R11eは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基(当該置換基は、1個のメチル基である)を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)、ピリジル基(当該ピリジル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ3および5位である)、または、置換ピリジル基(当該置換基は、置換基群β6より選択される1個の基であり、当該ピリジル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ3、5および4位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R1が、式−COR9d(式中、R9dは、2−メチル−2−プロポキシ基を示す)を有する基であり;
R2が、ヒドロキシル基であり;
R3が、トリフルオロメチル基であり;
R4およびR5が、水素原子であり;
R6およびR7が、水素原子であり;
R8が、式−X2fR10f
[式中、R10fは、式−SO2R12f(式中、R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
X2fは、単結合を示す]を有する基であり;
X1が、式−O−を有する基であり;
Y1が、フェニル基(当該フェニル基に結合するX1およびY2の置換位置は、1および4位である)であり;
Y2が、フェニル基(当該フェニル基に結合するY1およびR8の置換位置は、それぞれ1および3位である)、または、置換フェニル基(当該置換基は、置換基群β7より選択される1個の基であり、当該フェニル基に結合するY1、R8および置換基の置換位置は、それぞれ1、3および2位である)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- (4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸、
2−[4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル]ブタン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4'−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−クロロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
1−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボン酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−トリフルオロメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
tert−ブチル 6−[({2’−エチル−4’−[(メトキシカルボニル)メチル]−1,1’−ビフェニル−4−イル}オキシ)メチル]−2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(2−アミノ−4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ホルミル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)酢酸、
(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−3−イル)酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−エチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
[5−(4−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−4−メチル−2−チエニル]酢酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−[4−(5−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−ピリジニル)−3−メチルフェニル]プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−イソプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2,3−ジメチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸、および、
2−(4’−{[2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−シクロプロピル−1,1’−ビフェニル−4−イル)プロパン酸からなる群より選択される請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8における式−X2R10を有する基のR10に示された式−COR11を有する基におけるR11が、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)オキシ基、C3−C8シクロアルキルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、C3−C8シクロアルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)、ジ[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]アミノ基、ジ(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C3−C8シクロアルキル)−N−(C1−C6アルキル)アミノ基、N−[(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)]−N−(C3−C8シクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、または、ヒドロキシル(C1−C6アルキル)アミノ基であり、
R8における式−X2R10を有する基のX2が、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群γより選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基、または、トリメチレン基を形成してもよい)である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- R8が、式−X2gR10g
[式中、R10gは、式−COR11g[式中、R11gは、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、または、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なり、2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有する5乃至7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい)を示す]を有する基、または、テトラゾール−5−イル基を示し、
X2gは、単結合、C1−C4アルキレン基、または、置換C1−C4アルキレン基(当該置換基は、同一または異なり、C1−C4アルキル基およびハロゲノ基からなる群より選択される1乃至2個の基であり、当該2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよい)を示す]を有する基であり;
Y1が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
Y2が、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)、5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、同一または異なり、置換基群δより選択される1乃至3個の基である)であり;
置換基群δは、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基(当該ハロゲノC1−C4アルキル基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルキル基を示す)、ヒドロキシル基、C1−C4アルコキシ基、ハロゲノC1−C4アルコキシ基(当該ハロゲノC1−C4アルコキシ基は、1乃至5個のハロゲノ基で置換されたC1−C4アルコキシ基を示す)、C1−C4アルキルチオ基、C1−C4アルキルスルフィニル基、C1−C4アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C4アルキルアミノ基、ジ(C1−C4アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルボキシル基、(C1−C4アルコキシ)カルボニル基、シアノ基、および、ハロゲノ基からなる群である請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬。
- 動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための請求項1乃至50のいずれかに記載された医薬。
- 動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のための請求項1乃至50のいずれかに記載された医薬。
- 動脈硬化症の治療または予防のための請求項1乃至50のいずれかに記載された医薬。
- 動脈硬化性心疾患の治療または予防のための請求項1乃至50のいずれかに記載された医薬。
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