CN109553633A - 一种苯乙酸类型芳炔的制备方法 - Google Patents

一种苯乙酸类型芳炔的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯乙酸类型芳炔的制备方法，其以结构式I和结构式II所示化合物为原料，在碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中通过加入配体和钯催化剂实现结构式I所示化合物邻位炔基化反应得到结构式III所示的苯乙酸类型芳炔。本发明合成过程中不需要引入外源导向基，减少反应步骤；工艺操作方便简单、原材料容易获得、条件温和、降低了成本和对设备的要求、易于实现工业大规模生产。

Description

一种苯乙酸类型芳炔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯乙酸类型芳炔的制备方法，属于有机合成和药物修饰技术领域。
背景技术
芳基炔烃作为一种有机合成的重要砌块，在材料、药物以及天然产物方面都具有广泛的应用。它可以参与氧化、加成以及聚合反应。发展高效的芳炔合成方法一直是化学家们研究的热点。
苯乙酸类型的芳炔合成在一些文献中已有报道，主要涉及C-H键的活化引入最核心的炔基，其合成工艺具有较大的难度，往往需要引入外源性的导向基团，步骤繁琐。文献(Org. Lett., 2016, 18, 2970–2973；Org. Chem. Front., 2017, 4, 1931-1934)中分别用三氮唑胺和甘氨酸作为外源导向基，再和炔溴反应得到芳炔。这种引入导向基的方法，步骤繁琐，不适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种不同取代的苯乙酸类型的芳炔制备新方法，解决现有芳炔的制备过程复杂、原材料不易获得、必须要引入外源导向基，生产成本高，步骤繁琐的不足。
本发明实现过程如下：
一种苯乙酸类型芳炔的制备方法：以结构式I和结构式II所示化合物为原料，在碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中通过加入配体和钯催化剂实现结构式I所示化合物邻位炔基化反应得到结构式III所示的苯乙酸类型芳炔，其反应过程如下式所示，
上述结构式中，R1选自氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、酯基、羰基、腈基；
R2和R3独立地选自氢、C1～C5的烷基，苯基、苄基、羟基或氨基，或R2和R3成环形成C3～C5的环烷基；
R4选自三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基、苯基；
所述配体选自N-乙酰-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸、N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸、三甲基乙酸、异丁酸、金刚烷甲酸。
所述有机溶剂选自芳烃、卤代烷、醚、脂肪烃、酯类、酮、醇。所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯、三氟甲苯；所述卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯代异丙烷；所述醚选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚和二氧六环、苯甲醚；所述脂肪烃选自戊烷、己烷、正己烷和环己烷；所述酯类选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸丙酯；所述酮选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；所述醇选自甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，叔戊醇，六氟异丙醇。
所述碱选自钠、钾、铯的碳酸盐、磷酸盐或醋酸盐，或有机胺，所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺。碱用量为结构式I所示化合物摩尔当量的1～5倍。
所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdBr2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(TFA)2，Pd2(dba)3。
所述氧化剂选自碳酸银、醋酸银、磷酸银、醋酸铜、醋酸锰（Ⅲ）、1,4-苯醌类氧化剂。
结构式I化合物、结构式II所示化合物、碱、氧化剂、配体和钯催化剂的质量比为：（1～3）：（2～6）：（1～3）：（2～6）：（0.3～1）：（0.05～0.5）。
本发明以苯乙酸类分子内在的羧基作为辅助基团一步实现了苯乙酸类化合物邻位炔基化产物，该方法合成过程中不需要引入外源导向基，减少反应步骤；工艺操作方便简单、原材料容易获得、条件温和、降低了成本和对设备的要求、易于实现工业大规模生产；该方法能对多种具有药物活性的分子进行修饰，有望在药物的合成修饰领域发挥重要作用。
具体实施方式
实施例1
(S)-2-(6-methoxy-3-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-yl)propanoicacid的制备
在反应釜中加入0.69 g(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、醋酸银1 g、醋酸钯69mg、N-乙酰-L-苯丙氨酸126 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。反应完成后加醋酸酸化，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相分别用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，再加入适量无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，石油醚：乙酸乙酯=10:1柱层析纯化，减压蒸馏得0.99g产物，收率为83.42%。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 3.0 Hz, 21H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ180.0, 158.0, 136.0, 133.1, 131.9, 129.2, 128.5, 125.3, 121.5, 119.7, 105.0,95.5, 77.2, 76.9, 76.7, 55.2, 42.8, 18.6, 11.3。
对照实验：当反应体系不加N-乙酰-L-苯丙氨酸配体时，收率仅为12%。
对照实验：当反应体系不加醋酸银时，收率仅为36%。
对照实验：当反应体系不加醋酸钠时，收率仅为42%。
实施例2 (S)-2-(4-isobutyl-2-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)propanoic acid的制备
在反应釜中加入0.62 g左旋布洛芬、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-乙酰-L-苯丙氨酸126mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.89 g产物(P1)，收率为76.72%。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.27(s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0Hz, 1H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 21H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ 179.8, 140.4, 139.4, 133.3, 129.7, 126.2, 122.7, 104.9, 94.9, 44.7,42.6, 29.9, 22.3, 18.6, 18.0, 11.3。
实施例3
(S)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid的制备
在反应釜中加入0.53 g (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸140 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.88 g产物，收率为82.24%。1H NMR(501 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H),2.74 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.94 (m, 1H), 1.80 (d, J =26.0 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 2.0 Hz, 21H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 180.4,137.4, 135.0, 130.3, 129.4, 126.5, 124.3, 104.8, 95.9, 43.4, 29.1, 27.1,19.5, 18.5, 11.2。
实施例4
2-(2-methyl-6-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)acetic acid的制备
在反应釜中加入0.45 g邻甲基苯乙酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-乙酰-L-苯丙氨酸126 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.72 g产物，收率为72.72%。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.38(dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.30 (s,3H), 1.10 (d, J = 2.5 Hz, 21H)。
实施例5
(S)-2-acetoxy-2-(2-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)acetic acid的制备
在反应釜中加入0.5 g苯乙酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-叔丁氧羰基保护缬氨基酸150 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.77g产物，收率为74.04%。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.57 –7.53 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0,3.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 6.62 (s,1H), 2.16 (s, 3H), 1.16 – 1.10 (m, 21H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.07,135.23, 133.23, 129.34, 128.97, 127.77, 124.04, 107.38, 103.44, 97.27, 72.00,20.69, 18.74, 11.39。
实施例6
2-methyl-2-(2-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)propanoic acid的制备
在反应釜中加入0.49 gα-苯基异丁酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-乙酰-L-苯丙氨酸126 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.66 g产物，收率为64.08%。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz,1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.12 (s, 21H)；13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ 144.9, 135.2, 128.4, 126.5, 125.0, 122.7, 107.1, 105.5, 97.8, 26.3,18.6, 11.3
实施例7
1-(4-bromo-2-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)cyclopropane-1-carboxylicacid的制备
在反应釜中加入0.72 g1-（4-溴苯基）环丙基1-羧酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-乙酰-L-苯丙氨酸126 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.74 g产物，收率为58.73%。1H NMR (501 MHz,CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 1.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 7.0, 4.0Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 21H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.36, 140.08, 135.67, 131.92,131.43, 127.97, 121.09, 103.55, 97.79, 27.92, 18.75, 18.43, 11.42。
实施例8
1-(4-methyl-2-((triisopropylsilyl)ethynyl)phenyl)cyclopentane-1-carboxylicacid的制备
在反应釜中加入0.61 g 1-(p-甲基)环戊基-1-羧酸、醋酸银1 g、醋酸钯69 mg、N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸150 mg、醋酸钠0.5 g、二氯乙烷5 ml，三异丙基硅基乙炔基溴1 ml，60 ℃反应16 h。其它操作步骤同实施例1-1，得到0.68g产物，收率为60.71%。1H NMR (501 MHz,CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.57(m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.86 – 1.77 (m, 2H), 1.72 – 1.62 (m,2H), 1.11 (m, 21H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.43, 141.72, 136.30, 135.87,129.13, 126.12, 123.13, 106.30, 97.06, 58.15, 37.15, 24.55, 20.72, 18.81,11.55。
本发明提供的制备苯乙酸类型的芳炔方法操作方便简单，必须在合适的配体条件下，反应才能以高收率得到目标产物；该方法不需要引入外源性导向基团，所需要的原材料廉价易得，过程仅需一步，条件温和，适合工业化生产。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：以结构式I和结构式II所示化合物为原料，在碱和氧化剂存在下，在有机溶剂中通过加入配体和钯催化剂实现结构式I所示化合物邻位炔基化反应得到结构式III所示的苯乙酸类型芳炔，其反应过程如下式所示，
上述结构式中，R1选自氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、酯基、羰基、腈基；
R2和R3独立地选自氢、C1～C5的烷基，苯基、苄基、羟基或氨基，或R2和R3成环形成C3～C5的环烷基；
R4选自三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基、苯基；
所述配体选自N-乙酰-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸、N-叔丁氧羰基-D-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸、异丁酸、三甲基乙酸、金刚烷甲酸。
2.根据权利要求1所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：结构式I化合物、结构式II所示化合物、碱、氧化剂、配体和钯催化剂的质量比为：（1～3）：（2～6）：（1～3）：（2～6）：（0.3～1）：（0.05～0.5）。
3.根据权利要求1所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自芳烃、卤代烷、醚、脂肪烃、酯类、酮、醇。
4.根据权利要求3所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯、三氟甲苯；所述卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯代异丙烷；所述醚选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚和二氧六环、苯甲醚；所述脂肪烃选自戊烷、己烷、正己烷和环己烷；所述酯类选自醋酸甲酯、醋酸乙酯和醋酸丙酯；所述酮选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；所述醇选自甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，叔戊醇，六氟异丙醇。
5.根据权利要求1所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述碱选自钠、钾、铯的碳酸盐、磷酸盐或醋酸盐，或有机胺。
6.根据权利要求5所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述有机胺选自三乙胺、二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求5或6所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述碱用量为结构式I所示化合物摩尔当量的1～5倍。
8.根据权利要求1所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdBr2、PdCl2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(TFA)2，Pd2(dba)3。
9.根据权利要求1所述苯乙酸类型芳炔的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自碳酸银、醋酸银、磷酸银、醋酸铜、醋酸锰（Ⅲ）、1,4-苯醌类氧化剂。
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