CN109942615A - 一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种含炔基的芳基胺类衍生物，所述含炔基的芳基胺类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1选自氢、卤元素、烃基或取代烃基；R2为多取代硅基。本发明芳基胺类衍生物引入了具有多功能性的炔基，并且炔基在芳基上位于胺基的邻位，鉴于炔基的碳碳三键的丰富的化学活性，以及芳基胺在药物中的广泛应用，本发明含炔基的芳基胺类衍生物在药物开发中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
胺作为一类在有机合成、人类生产生活无处不在的官能团，对人类的生活影响深远，从组成蛋白质的氨基酸，到自然界中广泛存在的天然产物，以及治愈疾病的药物及材料中的含氮杂环、多取代胺类等，胺类化合物是极其重要的。自哈珀合成氨工艺以来，人类一直对快速而普适性的构建胺类化合物具有持续的研究兴趣，在过去一百多年里，人类从未停止过建立普适性好且条件温和的构建在合成、以及具有生物活性的胺类衍生物的方法的努力中。
芳基胺类衍生物作为具有生物活性分子的重要骨架广泛存在于药物分子中，Ampicillin、盘尼西宁类似物、Sensipar和Sertraline中都具有芳基胺结构，Ampicillin和盘尼西宁类似物具有广谱抗菌性；Sensipar可用于治疗荷尔蒙失调症；Sertraline用于治疗抗抑郁症，芳基胺作为其核心骨架。芳基胺类衍生物对新药分子的开发具有重要意义。然而，在新药分子的开发中，还存在芳基胺类衍生物的种类有限，还需进行拓宽的问题。
因而，如何拓宽芳基胺类衍生物的种类，一直是领域内研究人员广泛关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用，用于提供一种新的芳基胺类衍生物，拓宽芳基胺类衍生物的种类。
本发明的具体技术方案如下：
一种含炔基的芳基胺类衍生物，所述含炔基的芳基胺类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1选自氢、卤元素、烃基或取代烃基；R2为多取代硅基；
所述取代烃基为含官能团的烃基。
本发明芳基胺类衍生物引入了具有多功能性的炔基，并且炔基在芳基上位于胺基的邻位，鉴于炔基的碳碳三键的丰富的化学活性，以及芳基胺在药物中的广泛应用，本发明含炔基的芳基胺类衍生物在药物开发中具有良好的应用前景。
结合氨基和炔基的多种转化反应，包括氨基的加成、缩合，以及炔基的亲电加成、亲核加成反应、Click反应等，本发明含炔基的芳基胺类衍生物可便于进行后续转化，并且，该芳基胺类衍生物可进行分子内环化反应，即通过金属催化、强氧化剂促进的氨基与苯环上的碳氢键环化反应，还可进行氨基对炔基的分子内亲核加成反应，得到吲哚啉、四氢喹啉类衍生物，在药物开发中具有良好的应用前景，并为药物开发提供了新思路。
本发明中，Ar优选为苯基。芳香杂环基为含N、O和/或S的杂环基，优选为吲哚、呋喃或噻吩；芳香稠环基优选为萘或蒽。
本发明中，R1选自氢、卤元素、烃基或含官能团的烃基；R1可在胺基的邻位、间位或对位。卤元素选自氯(Cl)、溴(Br)或氟(F)；烃基代表未取代的烃基，优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。含官能团的烃基为饱和或不饱和的直链烃基、支链烃基或环烃基。
优选的，所述取代烃基为含官能团的烃基；
所述含官能团的烃基中官能团选自卤元素、醚基、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基或酰基，所述含官能团的烃基优选为直链烃基或环烃基；含官能团的烃基优选为甲醚基。
优选的，所述Ar为苯基、萘基、噻吩基或吲哚基；
所述R2为三异丙基硅基(-TIPS)、三甲基硅基(-TMS)或二甲基叔丁基硅基(-TBS)。
本发明中，-NHTf为三氟甲磺酰胺基。
优选的，式(Ⅰ)所示含炔基的芳基胺类衍生物选自
本发明还提供了一种含炔基的芳基胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物进行反应，得到式(Ⅰ)所示化合物的含炔基的芳基胺类衍生物；
其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基，R1选自氢、卤元素或烃基；X为氢、溴、碘或含碘杂环基团，所述含碘杂环基团的碘与碳碳三键连接，R2为多取代硅基；
优选的，所述将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物进行反应具体为：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氨基酸配体、氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应。
优选的，所述金属催化剂中金属选自钯、铱和铑中的一种或多种，优选选自醋酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、二氯二乙腈钯(PdCl2(MeCN)2)、三氟甲磺酸钯(Pd(OTf)2)、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体([Cp*RhCl2]2)和三乙腈-五甲基环戊二烯基六氟碲酸铑二聚体([Cp*Rh(MeCN)3][SbF6]2)中的一种或多种。金属催化剂优选为二价钯金属催化剂，更优选为醋酸钯。
现有技术中，芳基胺类衍生物的高效合成方法较少，常常涉及多步反应，包括羰基衍生物的还原胺化等，急需寻求快速构建芳基胺类功能分子的方法。尽管炔基的碳碳三键具有多功能性，芳基胺协助的邻位引入炔基片段的方法尚未得到开发，目前通过芳基胺的芳环邻位带有卤素取代的底物，进行Sonogashira偶联反应，得到邻位炔基的芳基胺衍生物。然而，芳环邻位带有卤素的芳基胺衍生物的种类极少，且现有方法难以合成。
本发明制备方法中，反应为芳基胺类化合物的区域选择性的芳基碳氢键炔基化反应，在金属催化剂和氨基酸配体的作用下，氧化剂的促进下，采用简单易得且广泛存在的芳基胺类化合物对芳基的碳氢键直接进行区域选择性的官能团化反应，且向分子中引入具有多功能性的炔基，得到具有潜在生物活性的含炔基的芳基胺衍生物。该制备方法的底物简单易得，反应步骤少，操作简单，可一锅法合成，能够实现多种多取代含炔基的芳基胺类衍生物的高效合成；反应只在式(Ⅱ)所示化合物的芳基的邻位发生，区域选择性好；反应中碳氢键优于碳卤键，化学选择性好，符合可持续化学的发展要求。
本发明制备方法对底物的适用范围非常广，得到的含炔基的芳基胺类衍生物易于后续转化，该制备方法还具有良好的原子经济性。并且，该制备方法可直接对具有潜在生物活性的胺类衍生物进行后期修饰。
本发明制备方法具有良好的区域选择性、宽广的底物范围、原子经济性，含炔基的芳基胺类衍生物在生物、材料领域具有良好的应用价值。本发明还为氨基酸和氨基醇等具有良好生物、药物活性的化合物的转化提供新的策略。
本发明制备方法中，式(Ⅱ)所示化合物的氮原子上的三氟甲磺酰基作为一种双官能团性质的取代基，即不仅作为强吸电子基加强胺的可解离性，促进金属催化剂(如二价钯金属催化剂)与氮原子的配位，同时三氟甲磺酰基还可以作为一种弱配位的官能团。氨基酸配体在该反应中也起着重要作用，促进式(Ⅱ)所示化合物的芳基碳氢键的离去，即降低该过程的活化能，从而提升整个反应的效率。本发明制备方法的区域选择性主要由氨基酸配体促进的金属催化剂(如二价钯金属催化剂)与芳基胺基团配位，形成五元环金属关键中间体(如五元环钯关键中间体)，该关键中间体为反应具有极佳的区域选择性起着核心作用。
本发明中，Ar优选为苯基；芳香杂环基为含N、O和/或S的杂环基，优选为吲哚、呋喃或噻吩；芳香稠环基优选为苯基、萘基或蒽基；烃基优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；含官能团的烃基为饱和或不饱和的直链烃基、支链烃基或环烃基，优选为直链烃基或环烃基。
本发明中，R1选自氢、卤元素或烃基，卤元素选自氯(Cl)、溴(Br)或氟(F)，烃基为含官能团的烃基；
含官能团的烃基中官能团选自卤元素、醚基、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基或酰基，含官能团的烃基优选为甲醚基；
含官能团的烃基为取代直链烃基或取代环烃基；
R2为三异丙基硅基(-TIPS)、三甲基硅基(-TMS)或二甲基叔丁基硅基(-TBS)。
本发明中，式(Ⅰ)所示含炔基的芳基胺类衍生物选自
式(III)所示化合物优选为(1-((三异丙基硅基)-1λ3-苯基[d][1,2]碘氧基-3(1H)-酮)，式(III)所示化合物可预合成或市售得到。
式(Ⅱ)所示化合物优选为 所示化合物可由市售可得的胺与三氟甲磺酸酐进行缩合反应一步高效合成得到。
本发明中，反应的温度为80℃～120℃，更优选为100℃；
反应的时间为12h～24h。
优选的，氨基酸配体选自氮原子上为酰基取代的氨基酸，所述氨基酸为亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸和缬氨酸中的一种或多种；氨基酸配体更优选为乙酰基或叔丁氧羰基取代的亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸、缬氨酸，进一步优选为N-叔丁氧羰基-亮氨酸。
优选的，所述氧化剂选自醋酸银(AgOAc)、碳酸银(Ag2CO3)、三氟甲磺酸银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种，更优选为醋酸银；
调节碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯(CH3COOCs)、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠或磷酸钾，更优选为醋酸钠。
本发明中，惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇或水，更优选为1,2-二氯乙烷。
本发明中，式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1：1.5；
金属催化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％，更优选为2mol％。
本发明中，氨基酸配体的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～50mol％，更优选为5mol％；
碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的5mol％～50mol％，更优选为15mol％；
氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的30mol％～200mol％，更优选为30mol％。
式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂的浓度为0.05mol/L～1.0mol/L，优选为0.2mol/L。
本发明中，制备方法优选包括以下步骤：在空气氛围下，在反应器中依次加入0.20mmol式(Ⅱ)所示化合物、0.9mg醋酸钯、2.3mg N-叔丁氧羰基-亮氨酸、2.5mg醋酸钠和10mg醋酸银，用注射器注射的三异丙基硅基乙炔溴(20μL，0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)的溶液到反应器中，将反应器放置到反应装置上同时调温度至100℃，进行12h反应，再采用柱层析分离反应产物，得到含炔基的芳基胺类衍生物。
本发明还提供了上述技术方案所述含炔基的芳基胺类衍生物和/或上述技术方案所述制备方法制得的含炔基的芳基胺类衍生物在药物制备中的应用。
本发明含炔基的芳基胺类衍生物便于进行后续转化，可进行分子内环化反应，即通过金属催化、强氧化剂促进的氨基与苯环上的碳氢键环化反应，还可进行氨基对炔基的分子内亲核加成反应，构建多取代的喹啉类杂环化合物，并且该含炔基的芳基胺类衍生物可兼容卤素如氟、溴、氯，可兼容配位性的醚类官能团，在药物制备中具有良好的应用前景。
综上所述，本发明提供了一种含炔基的芳基胺类衍生物，所述含炔基的芳基胺类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或稠环基；R1选自氢、卤元素、烃基或取代烃基；R2为多取代硅基；所述取代烃基为含官能团的烃基。本发明芳基胺类衍生物引入了具有多功能性的炔基，并且炔基在芳基上位于胺基的邻位，鉴于炔基的碳碳三键的丰富的化学活性，以及芳基胺在药物中的广泛应用，本发明含炔基的芳基胺类衍生物在药物开发中具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1提供的N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例1提供的N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图4为本发明实施例2提供的N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图5为本发明实施例2提供的N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图6为本发明实施例2提供的N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图7为本发明实施例3提供的N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例3提供的N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例3提供的N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图10为本发明实施例4提供的N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图11为本发明实施例4提供的N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图12为本发明实施例4提供的N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图13为本发明实施例5提供的N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图14为本发明实施例5提供的N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图15为本发明实施例5提供的N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图16为本发明实施例6提供的N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图17为本发明实施例6提供的N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图18为本发明实施例6提供的N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图19为本发明实施例7提供的N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图20为本发明实施例7提供的N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图21为本发明实施例7提供的N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图；
图22为本发明实施例8提供的N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺的核磁共振1H谱图；
图23为本发明实施例8提供的N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺的核磁共振13C谱图；
图24为本发明实施例8提供的N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺的核磁共振19F谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用，用于提供一种新的芳基胺类衍生物，拓宽芳基胺类衍生物的种类。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例进行N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3a)的制备，其反应式如下所示:
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1a(48.0mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(0.9mg,0.004mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(N-Boc-Leu)(2.3mg,0.01mmol)、醋酸钠(2.5mg,0.03mmol)、醋酸银(10.0mg,0.06mmol),用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(20μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为100℃中反应12h，反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3a)，80.5mg,产率为96％，纯度为95％。
对N-(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3a)进行核磁共振检测，请参阅图1至图3，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.57(brs,1H),4.60(s,2H),1.16-1.14(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ137.6,133.2,129.2,128.5,128.4,122.5,104.1,97.5,47.2,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.49.
本实施例表明，本发明制备方法与传统的富电子芳环的电性控制的亲电取代反应不同的是，本发明反应通过氮原子协助的五元环钯中间体实现区域选择性地芳基胺邻位芳基碳氢键的炔基化反应；鉴于氨基与炔基的位置，后续通过分子内的炔烃的氨基亲核取代反应可以方便地构建多取代的喹啉类杂环化合物。
实施例2
本实施例进行N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3b)的制备，其反应式如下所示:
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1b(54.6mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(2.25mg,0.01mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(N-Boc-Leu)(6.90mg,0.03mmol)、醋酸钠(0.82mg,0.10mmol)、醋酸银(33.4mg,0.20mmol),用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(26μL,0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为100℃中反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3b),84.2mg,产率为93％，纯度为95％。
对N-(2-氯-6-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3b)进行核磁共振检测，请参阅图4至图6，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),5.53(brs,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,2H),1.13-1.06(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ134.6(d,J＝6.0Hz),132.0,130.3,129.7,125.5,121.2,118.0,103.1,98.7,44.1,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.37。
本实施例表明底物的位阻对本发明制备方法的反应影响不明显，并表明本发明制备方法的产物可以兼容卤素，从而可通过偶联及亲核取代等反应实现多官能团化的含炔基的苄基胺类衍生物的合成。
实施例3
本实施例进行N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3c)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1c(52.0mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(0.9mg,0.004mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(2.30mg,0.01mmol)、醋酸钠(2.5mg,0.03mmol)、醋酸银(10.0mg,0.06mmol)，用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(20μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为100℃中反应12h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3c)，78.7mg,产率为90％，纯度为95％。
对N-(4-氟-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3c)进行核磁共振检测，请参阅图7至图9，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(dd,J＝5.2Hz,8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝2.8Hz,8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),5.60(br,1H),4.57(s,2H),1.16-1.13(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ133.7,130.4,130.3,129.8,124.4,121.2,119.9,119.7,118.0,116.6,116.4,116.0,102.8,98.9,46.4,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.18,-77.50,-112.75。
本实施例表明本发明制备方法能够得到可在生物、医药、材料领域内广泛应用的氟化合物。
实施例4
本实施例进行N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3d)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1d(63.0mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(1.35mg,0.006mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(2.30mg,0.01mmol)、醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)、醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(26μL,0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为120℃中反应16h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3d)，80.7mg,产率为81％，纯度为95％。
对N-(4-溴-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3d)进行核磁共振检测，请参阅图10至图12，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),4.56(s,2H),1.16-1.09(m,21H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ136.6,135.6,132.3,129.8,122.2,102.5,46.5,18.6,11.2.19F NMR(100MHz,CDCl3):δ77.45.
本实施例表明本发明制备方法得到的产物可以兼容易转化的基团溴，从而为含炔基的苄基胺类衍生物的后续转化实现提供基础。
实施例5
本实施例进行N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3e)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1e(54.0mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(2.25mg,0.01mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(3.68mg,0.016mmol)、醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)、醋酸银(33.4mg,0.20mmol)，用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(20μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为100℃中反应10h。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3e)，78.1mg,产率为87％，纯度为95％。
对N-(3-甲氧基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3e)进行核磁共振检测，请参阅图13至图15，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.09(dd,J＝6.8Hz,5.2Hz,1H),3.78(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,148.2,143.6,140.8,136.7,132.4,128.7,127.3,125.2,121.1,120.9,34.5；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.47。
本实施例表明本发明制备方法的反应区域选择性好，对于有两个可作用的邻位碳氢键的芳基胺衍生物，本发明制备方法的反应位置专一性地在位阻较小的碳氢键。
实施例6
本实施例进行N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3f)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1f(50.6mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(0.9mg,0.004mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(2.30mg,0.01mmol)、醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)、醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，用注射器注射三异丙基硅基乙炔溴2a(20μL,0.30mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)的溶液到反应器中，在温度为100℃中反应6h，反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3f)，81.4mg,产率为94％，纯度为95％。
对N-(4-甲基-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3f)进行核磁共振检测，请参阅图16至图18，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),7.19-7.16(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(brs,1H),4.50(s,2H),2.28(s,3H),1.12-1.08(m,21H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ138.5,134.7,133.6,130.1,128.4,122.3,104.4,96.9,46.9,20.9,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.50,-77.51。
实施例7
本实施例进行N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3g)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1g(54.6mg,0.20mmol)、炔基高价碘化合物2b(167mg,0.30mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(0.90mg,0.004mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(2.30mg,0.01mmol)、醋酸钠(2.5mg,0.03mmol)、醋酸银(10.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12h，反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3g)，79.7mg,产率为88％，纯度为95％。
对N-(4-氯-2-((三异丙基硅基)乙炔基)苄基)三氟甲磺酰胺(3g)进行核磁共振检测，请参阅图19至图21，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,1H),4.56(s,2H),1.16-1.09(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ136.1,134.4,132.8,129.7,129.4,124.1,102.6,99.2,46.5,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ77.46。
实施例8
本实施例进行N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺(3i)的制备，其反应式如下所示：
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入芳基胺化合物1i(54.0mg,0.20mmol)、二价钯金属催化剂Pd(OAc)2(2.25mg,0.01mmol)、N-叔丁氧羰基-亮氨酸(4.60mg,0.02mmol)、醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)、醋酸银(66.0mg,0.40mmol)，炔基溴化合物2a(26μL,0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)溶液注射到反应器中，在温度为110℃中反应24h，反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为体积比10：1的石油醚与乙酸乙酯，得到产物N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺(3i)，85.3mg,产率为95％，纯度为95％。
对N-(2-甲氧基-6-((异丙基硅基)乙炔基)苯基)-三氟甲磺酰胺(3i)进行核磁共振检测，请参阅图22至图24，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.24(m,1H),7.16(dd,J＝0.8Hz,3.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(brs,1H),5.70(brs,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H),1.16-1.14(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.5,130.2,129.5,125.5,121.0,11.1,110.5,103.5,96.8,55.8,41.8,18.6,11.2；19F NMR(100MHz,CDCl3):δ-77.51,-77.52。
本实施例表明本发明制备方法得到的产物可以兼容配位性的醚类官能团；并且，在本发明制备方法中，选择性地在芳基胺基团邻位的芳基碳氢键发生炔基化反应；同时该反应对位阻较大的底物也可以顺利发生反应。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含炔基的芳基胺类衍生物，其特征在于，所述含炔基的芳基胺类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基；R1选自氢、卤元素、烃基或取代烃基；R2为多取代硅基；
所述取代烃基为含官能团的烃基。
2.根据权利要求1所述的含炔基的芳基胺类衍生物，其特征在于，所述含官能团的烃基中官能团选自卤元素、醚基、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基或酰基；
所述含官能团的烃基为取代直链烃基或取代环烃基。
3.根据权利要求1所述的含炔基的芳基胺类衍生物，其特征在于，所述Ar为苯基、萘基、噻吩基或吲哚基；
所述R2为三异丙基硅基、三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基。
4.根据权利要求1所述的含炔基的芳基胺类衍生物，其特征在于，式(Ⅰ)所示含炔基的芳基胺类衍生物选自
5.一种含炔基的芳基胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物进行反应，得到式(Ⅰ)所示的含炔基的芳基胺类衍生物；
其中，Ar为芳基，包括芳香杂环基、苯基或芳香稠环基，R1选自氢、卤元素、烃基或取代烃基；X为氢、溴、碘或含碘杂环基团，所述含碘杂环基团的碘与碳碳三键连接，R2为多取代硅基；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物进行反应具体为：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氨基酸配体、氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂中金属选自钯、铱和铑中的一种或多种，优选选自醋酸钯、氯化钯、二氯二乙腈钯、三氟甲磺酸钯、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体和三乙腈-五甲基环戊二烯基六氟碲酸铑二聚体中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸配体选自氮原子上酰基取代的氨基酸，所述氨基酸为亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸和缬氨酸中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种；
调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠或磷酸钾。
10.权利要求1至4任意一项所述含炔基的芳基胺类衍生物和/或权利要求5至9任意一项所述制备方法制得的含炔基的芳基胺类衍生物在药物制备中的应用。
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| CN113292593A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-08-24 | 广东工业大学 | 一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法 |
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