CN111646920A - 一种芳胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请属于有机合成的技术领域，尤其涉及一种芳胺衍生物及其制备方法。本申请提供了芳胺衍生物，所述芳胺衍生物的结构式如式Ⅰ所示；其中，R1选自氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基或酰基；R2选自烷基或芳基。本申请芳胺衍生物的制备方法，包括：将式Ⅱ所示化合物和式III所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应，得到所述富电子芳胺衍生物。本申请的制备方法的底物简单易得，反应步骤少，操作简单，一锅法合成，能够实现多富电子芳胺衍生物的高效合成，且鉴于产物中易转化的含氮基团，本申请可以将芳胺衍生物转化为相应的官能团化的N‑烷基二级芳胺，其应用前景广阔。

Description

一种芳胺衍生物及其制备方法
技术领域
本申请属于有机合成的技术领域，尤其涉及一种芳胺衍生物及其制备方法。
背景技术
含氮化合物是人类生产、生活中离不开的重要大宗化学品，如2018年最畅销的药物中，80％都是含氮化合物。苯胺衍生物是重要的有机化工原料和产品，作为农药、医药、香料、染料及功能材料的重要片段，苯胺类化合物的应用已经越来越广泛。同时，作为极其实用的多功能性合成子，苯胺几乎无处不在，因此，对苯胺的芳环选择性修饰来构建多取代苯胺，一直是化学家们的研究兴趣。
富电子芳胺在参与有机化学反应过程中，主要会面临以下问题：1)化学选择性，包括N-H键与芳环C-H键的选择性修饰，且由于芳环C-H键相对更加惰性，使得实现苯胺芳环碳氢键的选择性官能团化更具有挑战性；另一个重要挑战是，在芳胺的芳环氧化官能团化反应时，由于一级苯胺的富电子性，常常会生成一系列的过度氧化的副产物，这也使得目前一级芳胺促进的芳环选择性氧化官能团化反应仍有待开发；2)区域选择性：一级芳胺的富电子性也使得常见的傅-克类型的芳环官能团化反应时，会面临邻位和对位的区域选择性问题。
同样的，对于二级芳胺和三级芳胺，目前人们发展的策略主要依赖于过渡金属催化的酰基或磺酰基取代的芳胺，来作为有效的导向基促进其区域选择性芳环碳氢键官能团化反应。而使用富电子芳胺如N-烷基的二级芳胺，以及一级芳胺、三级芳胺来促进催化芳环碳氢键官能团化反应，仍具有较大的挑战性。其核心问题在于：1)富电子芳胺与亲电试剂发生亲电取代反应时，通常会有芳胺邻位和对位为主的区域异构体；2)富电子芳胺的氧化官能团化反应往往会由于氧化剂对芳胺自身的氧化，导致底物本身被破坏或影响催化效率。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种芳胺衍生物及其制备方法，通过有效设计富电子芳胺底物和偶联试剂，有效解决了现有技术中富电子芳胺的选择性芳环碳氢键官能团化反应中存在合成区域选择性差，需要多步合成的技术缺陷。
本申请第一方面提供了一种芳胺衍生物，所述芳胺衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；
Figure BDA0002581399400000021
其中，所述R1选自氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基或酰基；所述R2选自烷基或芳基；所述R选自烷基或芳基。
作为优选，所述R2选自乙基、异丙基或苯基；所述R选自乙基、异丙基或苯基。
本申请的芳胺衍生物为邻位烷基化的富电子芳胺，本申请的芳胺衍生物还可以方便地转化为相应的二级芳胺，可见，本申请的芳胺衍生物应用前景广阔具备实用性。
作为优选，所述芳基选自芳香杂环基、苯基或芳香稠环基。
本申请第二方面提供了芳胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应，得到芳胺衍生物；
其中，
Figure BDA0002581399400000022
所述R1选自氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基或酰基；所述R2选自烷基或芳基；所述R选自烷基或芳基。
具体的，本申请通过选择N-亚硝基芳胺类底物式(II)，以及各种不同取代烯烃类偶联试剂的选择，在过渡金属的催化作用下，实现富电子芳胺的区域选择性邻位碳氢键烷基化反应。而鉴于烯烃偶联试剂的不同，反应经芳胺的邻位碳氢键活化、烯烃迁移插入以及后续的烷基金属物种的选择性β-碳原子消除，本申请实现了芳胺与烯烃的直接氧化偶联，经原位生成的烷基金属物种的选择性β-碳消除，得到邻位烷基化的含烯烃骨架的烷基化的富电子苯胺。
值得注意的是，在该富电子芳胺的氧化官能团化反应中，为了避免体系中氧化剂对底物的过度氧化，本申请首先选择了一系列烯烃化合物作为烷基化试剂。该类烯烃的选择主要有以下考虑：1)相比于烷基卤作为常见的烷基化试剂，烯烃的来源广泛且取代基易修饰，从而可以方便实现快速构建分子复杂度；更为重要的是，烯烃作为烷基化试剂更具有原子和步骤经济性，是一类相对绿色的烷基化试剂；2)本申请选择合成了一系列含β-环丙基的烯烃，这几类烯烃在参与芳环碳氢键氧化官能团化反应时，由于其β-碳原子消除作为潜在的驱动力，可以弥补富电子芳胺的反应活性，从而有利于实现相对温和条件下的富电子芳胺的选择性修饰，且有可能避免强氧化剂的实用，从而降低芳胺底物自身被过度氧化等副反应的发生。
鉴于本申请的化学转化的普适性非常广泛，该转化不仅可以适用于普通的N-亚硝基芳胺，还可以应用到具有生物活性的药物和天然产物的后期修饰中。
作为优选，所述金属催化剂选自钯金属催化剂、二价钌金属催化剂或三价铑金属催化剂。
具体的，所述金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、五甲基环戊二烯基三乙腈-二(六氟锑酸)铑或五甲基环戊二烯氯化铱二聚体。
本申请发现利用二价钌或三价铑与烯烃的良好配位作用，结合合适的氧化体系，可以实现区域、立体选择性的邻位烷基化的富电子芳胺的式(Ⅰ)化合物的合成。本申请的制备方法的重要特征有：1)直接使用芳环C-H键和烯烃的直接氧化偶联，底物简单易得、方法简捷等优势，具有良好的原子经济性、步骤经济性，符合绿色化学的合成理念；更为重要的是，本申请的转化利用底物活化的策略解决了芳香胺在常见的过渡金属催化的氧化官能团化反应中难以兼容的问题；
2)良好的区域选择性，富电子苯胺在参与传统的芳环取代反应时，常常经过傅-克类型的亲电取代反应，并遵守芳胺邻、对位取代为主的区域异构体，且通常以对位取代为主。因此，本申请提供了有别于常规的富电子芳胺修饰中的选择性问题；
3)更为重要的是，本申请适用于取代的烯烃，而以这类易得、易修饰的烯烃作为烷基化试剂，不仅较传统的烷基卤在来源上更加丰富，且可以通过烯烃取代基的选择，实现芳胺邻位烷基化产物的多样性。
本申请申请的另一个重要的特点在于，通过底物N-亚硝基苯胺底物的选择，邻位烷基化的苯胺含有易转化的N-亚硝基，使得所获产物可以一步反应方便地转化为N-烷基二级苯胺、四氢喹啉衍生物、芳基肼。该特点也为本申请在快速构建富电子苯胺及其衍生物的分子库提供了极大的便利。
作为优选，所述反应的温度为40℃～150℃；所述反应的时间为8h～48h。
次优选，所述反应的温度为40℃～120℃。
更优选，所述反应的温度为100℃。
更优选，所述反应的时间为8h～36h。
作为优选，调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种。
更优选，调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠。
作为优选，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氧化银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种。
更优选，所述氧化剂选自醋酸铜。
作为优选，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和丙酮中的一种或多种。
更优选，所述惰性溶剂选自1,2-二氯乙烷。
作为优选，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:4。
更优选，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:1。
作为优选，所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％。
更优选，所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％。
作为优选，碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(5～200)mol％，更优选为30mol％。
作为优选，氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(10～300)mol％，更优选为30mol％。
作为优选，式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.2mol/L。
作为优选，本申请的制备方法还包括卤离子攫取剂，卤离子攫取剂选自双三氟甲磺酰亚胺银盐；卤离子攫取剂与三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2进行阴离子交换，原位生成的阳离子型的三价铑催化，使其亲电性更强，从而促进该类反应的进行。
具体来说，本申请选择了N-烷基或芳基取代的苯胺为原料，并进一步通过向该二级胺引入N-亚硝基，经选择性β-碳原子消除实现制备邻位烷基化的富电子芳胺，以此作为有效的导向基来促进金属催化芳环的邻位碳氢键官能团化反应。
本申请第三方面公开了本申请的式(Ⅰ)结构的芳胺衍生物作为原料制备N-烷基二级芳胺、四氢喹啉衍生物的应用。
具体的，本申请提供的式(Ⅰ)的芳胺衍生物的应用，由于其N-亚硝基可以方便地转化为其它官能团，如以下反应式可知，使用铁可将式(Ⅰ)的芳胺衍生物还原为二级苯胺，锌粉来还原为肼；
Figure BDA0002581399400000051
综上，本申请基于对易转化导向基参与的芳环碳氢键选择性转化的研究发现对底物的良好设计和选择，从而得到区域、化学选择性的苯胺衍生物，即通过N-亚硝基这种易转化的导向基在氧化偶联反应有一定的优势，结合不同类型的烯烃在活性上与富电子苯胺上的补充，即可通过芳胺与烯烃氧化偶联过程中生成的烷基金属物种的选择性β-碳消除，从而得到邻位官能团化的富电子苯胺衍生物。需要指出的是，结合本申请申请所获得的邻位烷基化的芳胺产物，可以方便地通过一步还原得到N-烷基二级芳胺、四氢喹啉衍生物，本申请式(Ⅰ)结构的芳胺衍生物具有较好的实用潜能。本申请的式(Ⅰ)结构的芳胺衍生物制备方法解决了以往对C-H键活化的反应活性、位置选择性、以及之前需要预先安装导向基或离去基团等问题，为该类广泛存在的化合物的高附加值转化提供重要的合成指导。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本申请实施例1提供的(E)-2-(3-(2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1a)的核磁共振1H谱图；
图2为本申请实施例1提供的(E)-2-(3-(2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1a)的核磁共振13C谱图；
图3为本申请实施例2提供的(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)的核磁共振1H谱图；
图4为本申请实施例2提供的(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)的核磁共振13C谱图；
图5为本申请实施例2提供的(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)的核磁共振19F谱图；
图6为本申请实施例3提供的(E)-2-(3-(5-氯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1c)的核磁共振1H谱图；
图7为本申请实施例3提供的(E)-2-(3-(5-氯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1c)的核磁共振13C谱图；
图8为本申请实施例4提供的(E)-2-(3-(5-溴-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1d)的核磁共振1H谱图；
图9为本申请实施例5提供的(E)-2-(3-(5-溴-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1d)的核磁共振13C谱图；
图10为本申请实施例5提供的(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)的核磁共振1H谱图；
图11为本申请实施例5提供的(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)的核磁共振13C谱图；
图12为本申请实施例5提供的(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)的核磁共振19F谱图；
图13为本申请实施例6提供的(E)-2-(3-(5-硝基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1f)的核磁共振1H谱图；
图14为本申请实施例6提供的(E)-2-(3-(5-硝基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1f)的核磁共振13C谱图；
图15为本申请实施例7提供的(E)-2-(3-(5-甲酸甲酯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1g)的核磁共振1H谱图；
图16为本申请实施例7提供的(E)-2-(3-(5-甲酸甲酯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1g)的核磁共振13C谱图；
图17为本申请实施例8提供的(E)-2-(3-(1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1h)的核磁共振1H谱图；
图18为本申请实施例8提供的(E)-2-(3-(1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1h)的核磁共振13C谱图；
图19为本申请实施例9提供的行(E)-4-(2-(甲胺基)苯基)丁-2-烯-1-醇(1a’)的核磁共振1H谱图；
图20为本申请实施例9提供的行(E)-4-(2-(甲胺基)苯基)丁-2-烯-1-醇(1a’)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
本申请提供了一种芳胺衍生物及其制备方法和应用，有效解决了现有技术中该类富电子芳胺的区域选择性修饰中存在的多步合成、选择性较差、产物不易快速修饰的技术缺陷。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请发现以廉价易得的N-亚硝基芳胺为底物，通过金属催化剂实现了芳胺邻位C-H键和烯烃通过氧化Heck反应、通过烯烃取代基的选择，本申请经以选择性β-碳消除得到不同类型的邻位官能团化的富电子苯胺衍生物。
因此，本申请发现在金属催化下，通过使用易转化导向基，结合活性较高的烯烃作为偶联试剂，来促进相对温和条件下的富电子芳胺的选择性修饰，为其快速构建高附加值的材料、药物等提供一定的理论指导。
优选的，本申请的芳胺衍生物的制备方法包括以下步骤：在空气氛围下，在反应器中加入三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg,0.001mmol)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg,0.003mmol)，醋酸钠(4.9mg,0.6mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.6mmol)，随后加入式(Ⅱ)所示芳胺衍生物(0.2mmol)，用注射器注射式(III)所示烯烃化合物(0.2mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)的溶液到反应器中置于100℃下反应12h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为50:1至5:1的石油醚与乙酸乙酯，得到邻位烷基化的富电子的芳胺化合物。
实施例1
本实施例进行(E)-2-(3-(2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1a)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000081
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2a(13.6mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1a)，26.4mg,产率为76％。
(E)-2-(3-(2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1a)进行核磁共振检测，请参阅图1至图2，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33(m,3H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.53-5.45(m,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,4H),3.40(s,3H),3.37-3.34(m,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.60-2.55(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,141.2,136.7,130.6,129.7,129.4,127.3,126.9,125.9,61.5,51.7,35.5,29.3,26.7,14.0。
本实施例反应可以通过N-烷基富电子芳胺与烯基环丙烷的氧化碳氢键偶联反应，经原位生成的烷基金属物种的选择性β-碳消除，得到区域、立体选择性的含碳碳双键的烷基化的富电子苯胺衍生物。
实施例2
本实施例进行(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000091
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2b(15.4mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)，26.7mg,产率为73％。
(E)-2-(3-(5-氟-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1b)进行核磁共振检测，请参阅图3至图5，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.18(m,1H),7.08-6.98(m,2H),5.55-5.46(m,2H),3.38-3.35(m,3H),3.32(d,J＝3.6Hz,2H),2.67-2.62(m,2H),2.60-2.54(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,139.6,137.3,128.7,127.7,121.1,117.0,114.3,113.4,61.5,51.5,35.6,29.2,26.6,14.0.19FNMR(300MHz,CDCl3)δ-111.4。
本实施例反应可以兼容在材料、医药等领域具有广泛应用潜能的芳基氟官能团。
实施例3
本实施例进行(E)-2-(3-(5-氯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1c)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000101
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2c(17.0mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-氯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1c)，24.0mg,产率为64％。
(E)-2-(3-(5-氯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1c)进行核磁共振检测，请参阅图6至图7，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,2H),7.17-7.15(m,1H),5.53-5.47(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.38-3.36(m,3H),3.34-3.32(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.57-2.54(m,1H),1.27-1.23(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,168.8,138.6,135.1,130.5,128.8,127.7,127.5,127.1,61.4,51.5,35.4,29.1,26.7,14.0。
实施例4
本实施例进行(E)-2-(3-(5-溴-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1d)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000111
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2d(21.3mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-溴-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1d)，24.2mg,产率为58％。
(E)-2-(3-(5-溴-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1d)进行核磁共振检测，请参阅图8至图9，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.46(m,2H),7.09(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),5.51-5.47(m,2H),4.21-4.15(m,4H),3.36(t,J＝3.6Hz,3H),3.33-3.31(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.57-2.54(m,1H),1.27-1.23(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,168.8,140.2,138.9,133.5,128.8,127.7,127.3,123.2,61.4,51.5,35.4,29.1,26.7,14.0。
本实施例反应兼容广泛应用于金属催化的偶联反应的芳基溴官能团，从而为更复杂的邻位烷基化的富电子芳胺衍生物的快捷合成提供新思路。
实施例5
本实施例进行(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000121
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2e(20.4mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)，27.9mg,产率为67％。
(E)-2-(3-(5-三氟甲基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1e)进行核磁共振检测，请参阅图10至图12，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(t,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(dd,J＝4.0Hz,9.6Hz,2H),4.21-4.10(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.54(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ.168.8,143.9,137.7,130.3(q,J＝32Hz),128.8,127.8(q,J＝3.0Hz),126.1,124.4(q,J＝3.0Hz),123.6(q,J＝270HZ),61.5,51.9,35.2,29.4,26.7,14.0.19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-62.7。
本实施例能兼容在在生物医药领域具有重要应用价值三氟甲基官能团。
实施例6
本实施例进行(E)-2-(3-(5-硝基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1f)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000122
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2f(18.1mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-硝基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1f)，31.0mg,产率为75％。
(E)-2-(3-(5-硝基-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1f)进行核磁共振检测，请参阅图13至图14，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.20(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.62-5.46(m,2H),4.25-4.09(m,4H),3.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.42(s,2H),3.39-3.37(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.62-2.60(m,1H),1.28-1.22(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,146.1,138.4,129.8,128.1,126.1,125.9,122.5,61.6,51.4,35.0,29.5,26.8,14.0。
本实施例能兼容易转化的硝基官能团，为其通过还原反应来构建对二芳胺衍生物提供新思路。
实施例7
本实施例进行(E)-2-(3-(5-甲酸甲酯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1g)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000131
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2g(19.4mg,0.20mmol)，N-亚硝酰基化合物2g中的Me为-CH3，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(5-甲酸甲酯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1g)，28.8mg,产率为71％。
(E)-2-(3-(5-甲酸甲酯-2-(甲基(亚硝基)氨基)苯基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1g)进行核磁共振检测，请参阅图15至图16，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.00(m,2H),7.31-7.28(m,1H),5.57-5.45(m,2H),4.21-4.15(m,4H),3.95-3.94(m,3H),3.43-3.39(m,3H),3.36-3.31(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.60-2.57(m,1H),1.27-1.21(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,144.7,136.8,132.0,129.1,128.6,127.5,125.6,61.5,52.4,51.6,35.2,29.4,26.7,14.0。
实施例8
本实施例进行(E)-2-(3-(1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1h)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000141
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物2a(16.2mg,0.10mmol)，乙烯基环丙烷3a(42.4mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-2-(3-(1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1h)，26.2mg,产率为70％。
(E)-2-(3-(1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丁-1-烯-1-基)二甲酸乙酯(1h)进行核磁共振检测，请参阅图17至图18，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.14(m,2H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),5.54-5.38(m,1H),4.21-4.11(m,4H),3.90(dd,J＝6.4Hz,12.8Hz,2H),3.44(d,J＝6.4Hz,1H),3.37-3.30(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.26-1.20(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ.168.9,168.8,131.8,130.9,129.8,129.7,128.8,127.2,126.6,126.2,126.2,61.3,61.3,51.2,43.6,31.7,27.7,22.5,14.0。
本实施例可以应用于在生物医药等领域有广泛应用的四氢喹啉衍生物的区域选择性修饰。
实施例9
本实施例进行(E)-4-(2-(甲胺基)苯基)丁-2-烯-1-醇(1a’)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002581399400000151
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-亚硝酰基化合物1a(17.4mg,0.05mmol)，铁粉催化剂(11.2mg,0.2mmol)，氯化铵(8.0mg)，乙醇和水为溶剂(1.5mL：0.5mL)，在温度为100℃中反应24小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物(E)-4-(2-(甲胺基)苯基)丁-2-烯-1-醇(1a’)，10.0mg,产率为63％。
(E)-4-(2-(甲胺基)苯基)丁-2-烯-1-醇(1a’)进行核磁共振检测，请参阅图19至图20，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.15(m,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(m,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.58-5.53(m,1H),5.51-5.46(m,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,4H),3.86(brs,1H),3.44(t,J＝7.6Hz,1H),3.29(d,J＝6.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ.169.1,147.1,130.5,129.1,127.6,124.4,116.9,109.7,61.5,51.7,30.7,29.8,29.7,14.1。
本实施例阐明了该申请申请所得到的的产物可以很方便地进行转化，如通过铁还原得到邻位烷基化的N-烷基富电子苯胺衍生物。
对比例1
本对比例将烯基环丙烷类烯烃替换为无环张力的普通酯基取代的末端烯烃(C)时，得不到相应的芳胺邻位碳氢烷基化产物1a-C。
Figure BDA0002581399400000161
对比例2
本对比例使用末端两个酯基取代的非环张力的末端烯烃底物(D)时，也不能得到目标芳环邻位碳氢键烷基化产物1a-D。
Figure BDA0002581399400000162
对比例3
本对比例将N-亚硝基苯胺中的N-烷基换成N-H(1a-1)时，也不能得到目标邻位碳氢键烷基化的苯胺衍生物1a-1-2a。
Figure BDA0002581399400000163
对比例4
本对比例将N-NO苯胺换成N-烷基苯胺底物1a-2时，即无本申请发明中的苯胺邻位碳氢键烷基化的产物1a-2-2a。
Figure BDA0002581399400000171
以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种芳胺衍生物，其特征在于，所述芳胺衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；
Figure FDA0002581399390000011
其中，所述R1选自氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基或酰基；所述R2选自烷基或芳基；所述R选自烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的芳胺衍生物，其特征在于，所述芳基选自芳香杂环基、苯基或芳香稠环基。
3.权利要求1或2所述芳胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应，得到芳胺衍生物；
其中，
Figure FDA0002581399390000012
所述R1选自氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基或酰基；所述R2选自烷基或芳基；所述R选自烷基或芳基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂选自钯金属催化剂、二价钌金属催化剂或三价铑金属催化剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40℃～150℃；所述反应的时间为8h～48h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氧化银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和丙酮中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:(1～4)；所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，调节所述碱性条件的碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(5～200)mol％，所述氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(10～300)mol％，所述式(Ⅱ)所示化合物在所述惰性溶剂的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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