CN101426768A - 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物 - Google Patents

可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101426768A
CN101426768A CNA2007800141101A CN200780014110A CN101426768A CN 101426768 A CN101426768 A CN 101426768A CN A2007800141101 A CNA2007800141101 A CN A2007800141101A CN 200780014110 A CN200780014110 A CN 200780014110A CN 101426768 A CN101426768 A CN 101426768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
prodrug
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800141101A
Other languages
English (en)
Inventor
G·格雷瓦尔
E·亨尼西
V·卡姆希
李丹扬
V·奥扎
J·C·萨
苏启彬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101426768A publication Critical patent/CN101426768A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明涉及介导Edg(包括Edg－1)的式(I)化合物，其制备方法，含其作为活性成分的药物组合物，其作为药物的用途，和其在制备用于在恒温动物如人中治疗具有显著的血管形成或发炎部分的疾病如肿瘤－有关的疾病的药物中的用途。本发明还涉及这样的化合物，其抑制a5b1，并且还显示出耐其它整联蛋白的合适的选择性曲线。

Description

可用作ADG受体调节剂的磺酰胺化合物
背景技术
EDG(内皮分化基因)受体属于一类紧密有关的、脂质活化的G蛋白偶联受体。Edg-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(亦称S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被确认为1-磷酸-鞘氨醇(SIP，sphingosine-1-phosphate)的特定受体。EDG2、EDG4和EDG7(分别亦称为LPA1、LPA2和LPA3)是溶血磷脂酸(lysophosphatidic)(LPA)的特定受体。在SIP受体同种型之中，Edg-1、EDG-3和EDG-5被广泛表达在各种组织中，然而基本上EDG-6的表达局限于淋巴组织和血小板，EDG-8的表达局限于中枢神经系统。
EDG受体负责信号转导并且被认为在细胞过程(包括细胞发育、增殖、维持、迁移、分化、可塑性和细胞凋亡)中起重要作用。某些EDG受体与由血管的新生(de novo)或解除管制(deregulated)形成介导的疾病有关，例如，由眼部新生血管形成(neovascularisation)所引起的疾病，尤其是视网膜病(糖尿病视网膜病、老化-有关的黄斑变性)；牛皮癣；血管瘤如“草莓斑”；各种发炎性疾病，如关节炎、特别地类风湿性关节炎、动脉的动脉粥样硬化和移植后出现的动脉粥样硬化、子宫内膜异位或慢性哮喘；和肿瘤疾病；或者例如，在移植排斥、自身免疫疾病、发炎性疾病、侵染性病害和癌症中的淋巴细胞相互作用。EDG受体活性的改变有助于这些疾病的病状(pathology)和/或症状(symptomology)。因此，本身改变EDG受体的活性的分子可用作治疗这种疾病的治疗药物。
发明内容
这些及其他需要由本发明所满足，后者涉及式I的化合物
Figure A200780014110D00081
以其游离形式或者药用可接受的盐的形式，其中：
A和B各自独立地是N，NRa，O，S，或CRb；
Ra是H，(C1-C6)烷基，C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，CO2(C1-C6)烷基；
Rb是H，卤素，(C1-C6)烷基，氰基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，其中R′和R＂在各自情况下各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X-Rc；-CO2H，-SO2NHR；
R1是芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或者杂芳烷基；
R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基，或者与它们所连接的碳结合在一起形成C＝O；
R3和R4各自独立地是H，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，芳基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc；
X是S，O，或者NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基(C1-C6)烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，或者氰基；和
各个R1，R2，R2′，R3，Ra，Rb，Rc和Rd可以任选地在碳上被以下所取代：叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR′R＂，-CO2H，C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-C(O)-NR′R＂，S(C1-C6)，SOp(C1-C6)烷基，SOpNH(C1-C6)烷基，SOpNR′R＂(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C1-C6)烷氧基，其中R′和R＂各自独立地是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或者芳基。
本发明进一步提供一种式II的化合物
式II
或者其药用可接受的盐，其中：
A和B各自独立地是N，NRa，O，S，或CRb；
Ra是H，(C1-C6)烷基，C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，CO2(C1-C6)烷基；
Rb是H，卤素，(C1-C6)烷基，氰基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，其中R′和R＂在各自情况下各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X-Rc；-CO2H，-SO2NHR；
R1是任选被取代的芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或者杂芳烷基；
R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基，或者与它们所连接的碳结合在一起形成C＝O；
R3和R4各自独立地是(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc；
X是S，O，或者NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基(C1-C6)烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，或者氰基；和
各个R1，R2，R2′，R3，Ra，Rb，Rc和Rd可以任选地在碳上被以下所取代：叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR′R＂，-CO2H，C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-C(O)-NR′R＂，S(C1-C6)，SOp(C1-C6)烷基，SOpNH(C1-C6)烷基，SOpNR′R＂(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C1-C6)烷氧基，其中R′和R＂各自独立地是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或者芳基。
本发明还涉及化合物III，其选自：
Figure A200780014110D00111
Figure A200780014110D00112
和
Figure A200780014110D00113
或者其药用可接受的盐，其中
R是H，(C1-C6)烷基，C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂或CO2(C1-C6)烷基，和R1，R2，R2′，R3和R4是如对式I的化合物所限定的。
本发明进一步提供式I、II或III的化合物，以游离形式或盐的形式，如下：
1.1 式I、II或III的化合物，其中A和B各自独立地是N，NRa，O，S，或CRb，其中Ra和Rb是以上所述的。
1.2 式I、II或III或1.1的化合物，其中A或B之一是N和另一个是NRa。
1.3 式I、II或III、1.1或1.2的化合物，其中A是N和B是NRa，其中Ra是以上所述的。
1.4 式I、II或III或1.1-1.3中的任一个的化合物，其中A是N和B是NRa，其中Ra是(C1-C6)烷基。
1.5 式I、II或III或1.1-1.4中的任一个的化合物，其中A是N和B是NRa，其中Ra是甲基。
1.6 式I、II或III或1.1-1.3中的任一个的化合物，其中A是N和B是NRa，其中Ra是H。
1.7 式I、II或III或1.1的化合物，其中A或B之一是N和另一个是O。
1.8 式I、II或III、1.1或1.7的化合物，其中A是N和B是O。
1.9 式I、II或III或1.1的化合物，其中A或B之一是N和另一个是S。
1.10 式I、II或III、1.1或1.9的化合物，其中A是N和B是S。
1.11 式I、II或III或1.1的化合物，其中A或B之一是N和另一个是CRb，其中Rb是以上所述的。
1.12 式I、II或III、1.1或1.11的化合物，其中A是N和B是Rb，其中Rb是以上所述的。
1.13 式I、II或III或1.1-1.12中的任一个的化合物，其中R1是任选被取代的芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或杂芳烷基。
1.14 式I、II或III或1.1-1.13中的任一个的化合物，其中R1是任选被取代的芳基(例如苯基)。
1.15 式I、II或III或1.1-1.14中的任一个的化合物，其中R1是卤素取代的芳基(例如氯苯基)。
1.16 式I或II或1.1-1.15中任一个的化合物，其中R1是4-氯苯-1-基。
1.17 式I、II或III或1.1-1.16中的任一个的化合物，其中R2和R2′各自独立地选自H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，或者R2和R2′与它们所连接的碳结合在一起形成C＝O。
1.18 式I、II或III或1.1-1.17中的任一个的化合物，其中R2和R2′独立地是H，(C1-C6)烷基或芳烷基(例如苯基(C1-C6)烷基)。
1.19 式I、II或III或1.1-1.18中的任一个的化合物，其中R2和R2′独立地是H，甲基或苄基。
1.20 式I、II或III或1.1-1.19中的任一个的化合物，其中R2或R2′之一是甲基和另一个是H。
1.21 式I、II或III或1.1-1.19中的任一个的化合物，其中R2或R2′之一是苄基和另一个是H。
1.22 式I、II或III或1.1-1.21中的任一个的化合物，其中R3和R4各自独立地选自(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，杂芳烷基和X-Rc，其中X和Rc是以上所述的。
1.23 式I、II或III或1.1-1.22中的任一个的化合物，其中R3选自(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc，其中X和Rc是以上所述的。
1.24 式I、II或III或1.1-1.23中的任一个的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基。
1.25 式I、II或III或1.1-1.24中的任一个的化合物，其中R3是乙基。
1.26 式I、II或III或1.1-1.23中的任一个的化合物，其中R3是(C2-C6)炔基。
1.27 式I、II或III或1.1-1.23或1.26中的任一个的化合物，其中R3是乙炔基。
1.28 式I、II或III或1.1-1.27中的任一个的化合物，其中R4选自(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc，其中X和Rc是以上所述的。
1.29 式I、II或III或1.1-1.28中的任一个的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基。
1.30 式I、II或III或1.1-1.29中的任一个的化合物，其中R4是甲基。
1.31 式I、II或III或1.1-1.29中的任一个的化合物，其中R4是乙基。
1.32 式I、II或III或1.1-1.28中的任一个的化合物，其中R4是X-Rc，和X和Rc是以上所述的。
1.33 式I、II或III，或1.1-1.28或1.32中的任一个的化合物，其中R4是X-Rc，其中X是O和Rc是(C1-C6)烷基。
1.34 式I、II或III，或1.1-1.28或1.32-1.33中的任一个的化合物，其中R4是甲氧基。
1.35 式I、II或III，或1.1-1.28或1.32中的任一个的化合物，其中R4是X-Rc，其中X是NRd，Rd和Rc是以上所述的。
1.36 式I、II或III，或1.1-1.28、1.32或1.35中的任一个的化合物，其中R4是NH2。
1.37 式I或1.1-1.21中的任一个的化合物，其中R3和R4各自独立地选自H，卤素，(C3-C6)环烷基或芳基。
1.38 式I、1.1-1.21或1.37中的任一个的化合物，其中R3是卤素(例如氯，溴或碘)。
1.39 式I、1.1-1.27或1.37-1.38中的任一个的化合物，其中R4是芳基。
1.40 式I，1.1-1.27或1.37-1.39中的任一个的化合物，其中R4是苯基。
1.41 式I，1.1-1.27或1.37-1.38中的任一个的化合物，其中R4是(C3-C6)环烷基。
1.42 式I，1.1-1.27，1.37-1.38或1.41中的任一个的化合物，其中R4是环丙基。
1.43 式I、II或III或1.1-1.42中的任一个的化合物，其选自以下中的任一个：
Figure A200780014110D00141
Figure A200780014110D00151
Figure A200780014110D00152
和
Figure A200780014110D00153
本发明还提供了式I或II的化合物，以游离的形式或者药用可接受的盐的形式，其中：
A是N；
B是NRa，O或S；
Ra是H或(C1-C6)烷基；
R1是芳基；
R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，或者芳烷基；
R3和R4各自独立地是卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，(C2-C6)炔基，或者X-Rc；
X是O或NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H；和
各个R1，R2，R2′，R3，Ra，和Rc可以任选地在碳上被以下所取代：叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR′R＂，-CO2H，C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-C(O)-NR′R＂，S(C1-C6)，SOp(C1-C6)烷基，SOpNH(C1-C6)烷基，SOpNR′R＂(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C1-C6)烷氧基，其中R′和R＂各自独立地是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或者芳基。
本发明还提供了式I或II的化合物，以游离的形式或者药用可接受的盐的形式，其中：
A是N；
B是NRa；
Ra是H或(C1-C6)烷基；
R1是苯基；
R2和R2′之一是H和另一个是(C1-C6)烷基或芳烷基；
R3和R4各自独立地是卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，(C2-C6)炔基，或者X-Rc；
X是O或NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H；和
各个R1，R2，R2′，R3，Ra，和Rc可以任选地在碳上被以下所取代：卤素。
本发明还提供了式I或II的化合物，以游离的形式或者药用可接受的盐的形式，其中：
A是N；
B是O或S；
R1是苯基；
R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，或者芳烷基；
R3和R4各自独立地是卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，(C2-C6)炔基，或者X-Rc；
X是O或NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H；和
各个R1，R2，R2′，R3，和Rc可以任选地在碳上被以下所取代：卤素。
还提供的是式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物以及药用可接受的载体，稀释剂，或者赋形剂。
还提供的是式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物，其可用于控制病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染。
还提供的是一种治疗选自如下的疾病或状况的方法(方法I)：病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染，该方法包括将式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物给药于需要这种治疗的患者。
还提供的是游离的式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物或其药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物，其是可用于控制病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的Edg-1拮抗剂。
还提供的是一种治疗Edg-1介导的疾病或状况的方法(方法II)，其包括将式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物给药于需要这种治疗的患者；例如，其中Edg-1介导的疾病或状况选自(i)由血管的新生(de novo)或解除管制(deregulated)形成介导的疾病，例如，由眼部新生血管形成(neovascularisation)所引起的疾病，特别地视网膜病(糖尿病视网膜病、老化-有关的黄斑变性)；牛皮癣；血管瘤如“草莓斑”；(ii)各种发炎性疾病，如关节炎，特别地类风湿性关节炎，动脉的动脉粥样硬化和移植后出现的动脉粥样硬化，子宫内膜异位或慢性哮喘；(iii)肿瘤疾病；和(iv)例如，在移植排斥，自身免疫疾病，发炎性疾病，侵染性病害和癌症中的淋巴细胞相互作用。
还提供的是式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或者药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，用作药物。
还提供的是，式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，在制造用于方法I或II中的药物的用途。
还提供的是用于方法I或II的式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式。
还提供的是一种用于方法I或II的药物组合物，其包括式I、II或III或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，以及药用可接受的赋形剂或载体。
还提供的是一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法I)，如以下方案1中概括的。
还提供的是一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法II)，该方法包括以下步骤：处理
a)式A的化合物：
Figure A200780014110D00191
式A
其中Ra，R1，R2，R2′和R4是以上所述的；
b)用(i)NH2OH；(ii)Ra-NHNH2；或者(iii)羟胺-O-磺酸和氢硫化钠。
在一个实施方案中，方法II进一步包括以下步骤(i)卤化获自方法II的步骤(b)的化合物而获得本发明的化合物，其中R3是卤素；或者(ii)烷基化获自步骤(i)的化合物来回收本发明的化合物，其中R3是炔基。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法III)，该方法包括以下步骤：处理
a)式B或C的化合物：
式B                           式C
其中Ra，R1，R2，R2′，R3和R4是以上所述的；
b)用Ra-NHNH2。
在另一实施方案中，本发明还提供一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法IV)，该方法包括以下步骤：处理
a)式D的化合物：
式D
其中Ra，R1，R2，R2′和R3是以上所述的；
b)用三甲基甲硅烷基甲基肼。
在又一实施方案中，本发明还提供一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法V)，该方法包括以下步骤：处理
a)式E的化合物：
Figure A200780014110D00201
式E
b)用(i)碱(例如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠)和(ii)卤代C1-6烷基(例如碘代甲基)，其中Ra，R1，R2，R2′和R3是以上所述的。
在又一实施方案中，本发明还提供一种用于制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法(方法VI)，该方法包括以下步骤：处理
a)式F的化合物：
Figure A200780014110D00202
式F
其中Y是H或离去基团(例如叔丁氧羰基)；
b)用R1-X，其中X是卤素(例如碘代甲烷)；和
c)碱。
发明的详细说明
除非另有说明，用于本发明和权利要求的以下术语具有下述含义。
定义
“烷基”是指1-6个碳原子的线性饱和一价烃基或3-6个碳原子的分枝饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的线性饱和二价烃基或3-6个碳原子的分枝饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚戊基等。
“链烯基”是指2-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的分枝一价烃基，其包含至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基，例如，乙炔基。
“环烷基”是指3-6个环碳的饱和一价环烃基，例如，环丙基，环己基等。
“芳基”是指6-10个环原子的一价单环或二环芳族烃基团，并且任选地独立地被一个或多个取代基，优选地一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，氰基，硝基，酰氧基，烷氧基，任选被取代的苯基，杂芳基，杂芳烷基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，酰胺基，羟氨基，脒基，胍基，氰基胍基(cyanoguanidinyl)，肼基，酰肼基(hydrazido)，-OR[其中R是氢，烷基，卤代烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基]，-S(O)nR[其中n是整数0-2和R是氢，烷基，卤代烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，杂芳基，杂芳烷基，氨基，单或二取代的氨基]，-NRSO2R′(其中R是氢或烷基和R′是烷基，氨基，单取代或二取代的氨基)-C(O)R(其中R是氢，烷基，链烯基，环烷基，杂烷基，卤代烷基或任选被取代的苯基)，-COOR(其中R是氢，烷基，任选被取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基)，-(亚烷基)-COOR(其中R是氢，烷基，任选被取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基)，亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-CONR′R＂或-(亚烷基)CONR′R＂(其中R′和R＂独立地选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，杂芳基和杂芳烷基)。更具体地说，术语芳基包括但不局限于，苯基，1-萘基，2-萘基，和其衍生物。
“芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra键合到Rb并且Ra是亚烷基并且Rb是如上所定义的芳基，例如，苄基等。
“杂环”或“杂环基”是指3-8个环原子的饱和或部分不饱和的环状基团，其中1或2个环原子是杂原子，其选自NH，如上所定义的NRa，O，SO或SO2。
“杂芳基”是指5或6个环原子的任选被取代的一价单环基团，其包含1、2或3个环杂原子，选自N，O，或S，其余环原子是C。术语杂芳基包括但不局限于吡啶基，吡咯基，噻吩，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，咔唑基，和其衍生物。
“杂芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra键合到Rb并且Ra是亚烷基并且Rb是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“任选被取代的”是指所讨论的基团任选地独立地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，-OR(其中R是氢或烷基)，-NRR′(其中R和R′彼此独立地是氢或烷基)，-COOR(其中R是氢或烷基)或-CONR′R＂(其中R′和R＂独立地选自氢或烷基)，或者如另外提供的。
本发明的化合物的合适的药用可接受的盐是，例如，足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，足够酸性的本发明的化合物的合适的药用可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与有机碱(其提供生理学可接受的阳离子)的盐，例如与甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三(2-羟乙基)胺的盐。
式I的一些化合物可以具有手性中心和/或几何同分异构中心(E-和Z-异构体)，并且应将理解的是本发明包括所有这些具备EDG抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何以及全部具备CSF-1R激酶抑制活性的式I的化合物的互变异构形式。
还应当理解的是式I的某些化合物能够以溶剂化以及非溶剂化的形式存在，例如，水合形式。应将理解的是本发明包括所有这些具备EDG激酶抑制活性的溶剂化的形式。
本文中的术语“Edg-1介导的”疾病或状况是指任何与Edg-1受体有关的、由Edg-1受体所引起的、受Edg-1受体影响的、由Edg-1受体触发的或者包括Edg-1受体的疾病或状况。这样的疾病或状况包括但不限于病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染。
在本文中所述的合成方法的描述中，应将理解的是全部建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，被选择为是用于该反应的标准条件，其应当容易地被本领域技术人员所认识。因此，有时，可能要求反应在提高的温度下进行或者进行更长或更短的时间。有机合成领域的技术人员还理解的是，分子的不同部分上存在的官能度必须与所建议的试剂和反应相容。如果不是市售可得的话，用于这些方法的起始材料可以通过选自使用合成已知化合物相似或类似技术的化学工艺的程序来制备。本文中引用的全部参考文献因此全文引入作为参考。
本文中的术语“卤化”是指通过取代或加成将卤素基团引入到有机化合物上。典型地，用例如溴、氯或碘处理化合物来实现卤化。或者，通过使用例如N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺还可以实现卤化。
本文中的术语“烷基化”是指通过取代或加成将烷基引入到有机化合物上。如本发明所用的，该术语包括将乙炔化物(例如，乙炔基(三甲基)硅烷)加成到芳基卤(例如异噁唑)上以便回收本发明的化合物的乙炔基衍生物。通常，卤化铜(I)、钯和/或四(三苯基膦)钯(O)(Pd(PPh3)4)是必需的。
本文中的术语“碱”是指碱金属或碱土金属(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物；或者有机碱如胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺等)。
如用于制备本发明的化合物的方法中，RaNHNH2可以以无水或水合形式(例如一水合物)使用。
制备本发明的化合物
本发明的化合物可以如方案1中所示来制备。本领域技术人员将认识到可以易于采用方案1来由除所述以外的起始磺酰胺起始材料来合成本发明的化合物。本领域技术人员将认识到本发明的化合物可以由手性起始材料，或者通过外消旋合成，随后手性分离以便分离对映异构物来制备。
方案1
Figure A200780014110D00241
药物制剂
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外、口腔(buccal)、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中来给药。
当确定最适合特定患者的个体方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及临床主治医师通常考虑的其它因素。
用于感染治疗的本发明的化合物的有效数量为足以使温血动物特别是人的感染症状有症状地减轻的数量，以减缓感染的进展或在具有感染症状的患者中降低恶化的危险。
对于由本发明的化合物制备药物组合物来说，惰性的、药用可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、矫臭剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂或片剂崩解剂；其还可以是封装材料。
在粉末中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，将活性组分以合适比例与具有必需粘结性质的载体混合，压缩成所需的形状和大小。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物熔化，随后将活性成分通过例如搅拌分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。
某些本发明的化合物可与多种无机和有机酸以及碱形成盐，这样的盐也在本发明的范围中。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐(glycolate)、半硫酸盐(hemisulfate)、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如铝盐、钙盐和镁盐、与有机碱的盐诸如双环己基胺盐、N-甲基-d-葡萄糖胺和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。还有，含碱性氮的基团可被诸如下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸酯；硫酸二戊基酯；长链卤化物诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物如溴化苄及其它。尽管其它的盐在诸如分离或提纯产物中也是有用的，但优选无毒性的生理学上可接受的盐。
盐可通过常规的方法形成，诸如使产物的游离碱形式与一个或多个当量的适合的酸在其中盐不可溶的溶剂或介质中反应，或在溶剂诸如水中反应，其在真空中除去或经冷冻干燥或通过在适合的离子交换树脂上用另一种阴离子交换现有的盐的阴离子来除去。
为了将式I、II或III或者1.1-1.43中的任一种的化合物或者其药用可接受的盐应用于对哺乳动物包括人进行治疗性治疗(包括预防性治疗)，通常依据标准制药规程将其配制成药物组合物。
除本发明的化合物外，本发明的药用组合物还可包含在治疗本文中提到的一种或多种疾病中有价值的一种或多种药物，或与所述药物共同(同时或顺序地)给药。
术语组合物意图包括活性组分或药用可接受的盐与药用可接受的载体的制剂。例如可用本领域中已知的方法，将本发明(化合物)配制成下列形式，例如，片剂、胶囊、水性或油性溶液、悬浮液、乳状液、乳膏(creams)、软膏(ointments)、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细碎的粉末，或气溶胶或用于吸入的喷雾剂(nebulisers)、用于胃肠外的(包括静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或悬浮液或无菌乳状液。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳状液。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可被提到作为适合于胃肠外给药的液体制剂的实例。液体组合物还可以溶液形式在聚乙二醇水溶液中配制。用于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中并添加适合的着色剂、矫臭剂、稳定剂和增稠剂(根据需求)来制备。口服应用的水悬浮液可通过在水中分散细碎的活性成分以及粘性材料如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域熟知的其它悬浮剂来制备。
药物组合物可以单位剂量形式存在。在这些形式中，组合物被分入包含适当量的活性组分的单位剂量中。单位剂量形式可为包装的制剂，包装包含非连续量的制剂，例如，在小瓶或安瓿瓶中的包装的片剂、胶囊和粉末。单位剂量形式本身还可以是胶囊、扁囊剂或片剂，或其可以是适当数量的任何这些包装的形式。
联合
本文中限定的抗癌症治疗可被作为单独的疗法应用，或者除了本发明的化合物外，可包含常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括下列类别的抗肿瘤剂的一种或多种：
1.抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如在医学肿瘤学中应用的，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢剂(例如抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(Raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药(anthracyclines)如阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素(mithramycin)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉醇类药物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素(epipodophyllotoxins)类如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱)；
2.细胞抑制剂诸如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂诸如非那甾胺(finasteride)；
3.抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物(plasminogen activator)受体功能的抑制剂)；
4.生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板源性生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
5.抗血管生成剂(antiangiogenic agent)诸如那些抑制血管内皮细胞生长因子作用的药物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM]、诸如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的化合物)和经由其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))；
6.血管破坏剂诸如康布瑞塔卡汀A4(CombretastatinA4)和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
7.反义疗法，例如那些针对以上所列目标的疗法，诸如ISIS2503，一种抗-ras反义；
8.基因治疗方法，包括例如置换异常基因诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法诸如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的方法和增加患者对化学疗法或放射疗法耐受的方法诸如多药物耐受的基因疗法；和
9.免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内的方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞无能的方法、使用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗(个体)基因型抗体的方法。
这样的联合治疗可通过同时、序贯或分开的剂量给药治疗的各种组分而达到。这样的组合产品使用在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性剂。
生物活性
以下试验可用于测量本发明的化合物作为S1P1/Edg1抑制剂的效果。
A.体外细胞基的受体活化试验-Transfluor试验
这个细胞基的试验被设计来评定小分子拮抗剂在其同源配体S1P存在下抑制GPCR S1P1活化的能力。试验所用的技术最初由NorakBiosciences(Xsira Pharmaceutical)开发并且目前被Molecular Devices所拥有。使用人骨肉瘤(U2OS)细胞系，其过表达Edg-1/S1P1)受体，以及β-抑制蛋白/绿色荧光蛋白(GFP)结构，此后称为Edg-1 TransfluorU2OS WT Clone # 37。
使用高含量筛分方法(Cellomics Arrayscan)，通过评估响应于由S1P的Edg-1刺激的β-抑制蛋白GFP的再局部化(relocalization)来测量受体活性。具体地说，将Edg-1Transfluor U2OS WT Clone # 37细胞，以6250个细胞/40uL介质/每孔的密度，置于384孔的塑性底的微孔板(BD Falcon)中，并且在37°C/5％CO2下培养过夜。在筛分前，将化合物溶解在100％二甲亚砜(DMSO)中至最终的原料浓度为10mM。然后使用Tecan Genesis仪器在含30％ DMSO的Edg-1Transfluor细胞生长介质中以30X最终浓度连续稀释化合物。然后，恰好在剂量给药之前，用Edg-1 Transfluor生长介质，将这些30X板稀释至6X最终浓度。然后以10uL/每孔的6X化合物稀释度或6％DMSO剂量给药于细胞，并且在室温下预培养15分钟。细胞板然后用10uL/每孔6X S1P Edg-1 Transfluor生长介质剂量给药，然后在37°C/5％CO2培养45分钟。DMSO在孔中的最终浓度是1％，化合物是1X(3-倍，9点IC50稀释度，在100uM最终浓度开始)，并且375nM或者750nM S1P配体。然后通过直接添加50uL/每孔的5％甲醛/1XDulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS)并且在暗处在室温下培养30分钟来固定(fix)细胞板。除去固定剂并且替换以50uL/每孔的1X DPBS，其后在暗处在室温下用10ug/mL最终浓度的Hoechst 33342(分子探针)对细胞染色15分钟。然后从板中除去染色剂，替换为50uL/每孔的1XDPBS，使用BioTek ExL405洗板器。然后密封板并且使用GPCR信号算法在Cellomics Arrayscan上进行分析。然后使用IDBSActivityBase软件，计算EC50值。
在这个试验中，本发明的化合物显示出EC50值<100μM；即，实施例1的化合物的EC50为0.68uM。
实验部分
在以下实施例中现将举例说明本发明，其中，一般地：
(i)在室温操作，即在17至25℃范围内、在惰性气体例如氮气或氩气的氛围中进行操作，除非另有说明；
(ii)通常，反应过程之后进行薄层色谱(TLC)和/或分析性高压液相色谱(HPLC)；所给出的反应时间不必需是可达到的最小值；
(iii)必要时，用无水硫酸镁干燥有机溶液，使用传统层分离技术或ALLEXIS(MTM)自动液体处理器进行后处理过程，通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行蒸发。
(iv)收率，如果给出的话，不必需是可得到的最大值，如果需要较大量反应产物，必要时重复反应；
(v)通常，通过核磁共振(N MR)和/或质谱技术确定式I的最终产物结构；电喷雾质谱数据使用Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获取正和负离子数据来获得，通常，只报道与母体结构有关的离子；质子NMR化学位移值使用Bruker Spectrospin DPX300光谱仪(在300MHz的场强下操作)、Bruker Dpx400(在400MHz下操作)或BrukerAdvance(在500MHz下操作)以δ标度测定。使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)除非另有说明，包含不对称碳和/或硫原子的化合物不进行拆分；
(vii)不必需将中间体完全纯化，但利用TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析来评价它们的结构和纯度；
(viii)除非另有说明，柱色谱(利用快速方法)和中压液相色谱(MPLC)是在Merck Kieselgel氧化硅(Art.9385)上进行的；
(ix)在C18反相氧化硅上进行制备HPLC，例如在Waters′Xterra′制备反相柱(5微米氧化硅，19毫米直径，100毫米长度)上，使用极性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1％醋酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88))和乙腈的极性渐减混合物；
(x)使用下列分析HPLC方法；通常使用反相氧化硅，大约每分钟1毫升的流速，利用电喷雾质谱和利用254nm波长处的UV吸光度进行检测；对于每个方法，溶剂A是水，溶剂B是乙腈；使用下列柱和溶剂混合物：
在C18反相氧化硅上进行制备HPLC，在Phenominex＂Gemini＂制备反相柱(5微米氧化硅，110A，21.1毫米直径，100毫米长度)上，使用极性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1％甲酸或1％氨水)作为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性渐减混合物；使用下列任何一个制备HPLC方法：
方法A：溶剂梯度9.5分钟，每分钟25mls，分别从溶剂A和B的85:15混合物至溶剂A和B的5:95混合物。
方法B：溶剂梯度9.5分钟，每分钟25mls，分别从溶剂A和B的60:40混合物至溶剂A和B的5:95混合物。
(xi)如果以酸加成盐形式获得某些化合物，例如单盐酸盐或二盐酸盐，盐的化学计量是基于化合物中碱基的数目和性质，通常不测定盐的精确化学计量，例如利用元素分析数据；
(xii)使用下列缩写：
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲亚砜
THF  四氢呋喃；
DMA  N，N-二甲基乙酰胺
DCM  二氯甲烷
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TBAF  四正丁基氟化铵
如下所述，合成如表1中举例说明的本发明的化合物：
表1
Figure A200780014110D00321
Figure A200780014110D00331
Figure A200780014110D00341
Figure A200780014110D00351
Figure A200780014110D00361
从中间体1制备实施例1-4的一般方法，如以下对实施例2所表示的：
4-氯-N-[1-(4，5-二乙基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(实施例2)：
装备有搅拌棒的试管填装有4-氯-N-(1-甲基-2-氧戊基)苯磺酰胺(中间体1,162mg，0.561mmol)并且被排气和回填以N2。添加无水甲苯(2.0mL)，和冷却所得的溶液至0℃。LiHMDS溶液(1.0M，在THF中；2.0mL，2.0mmol)按一部分添加，使所得的混合物在0℃搅拌2-3min。然后以一部分添加丙酰氯(70μL，0.81mmol)，使混合物在0℃搅拌2min并且使其在3min内升温至室温。添加冰HOAc(0.50mL)来猝灭反应，随后是无水EtOH(2ml)。添加肼一水合物(150μL，3.1mmol)，和使混合物在室温下搅拌。在45min后，在EtOAc和H2O之间分配反应。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。粗制的材料通过硅胶色层法提纯(梯度洗脱；在50:50己烷:EtOAc中的Rf＝0.23)而得到粘性油，其被冷冻干燥而得到无色固体(54mg，28％)。
如下所述，可以由中间体2a在两步中制备实施例5。
4-氯-N-[1-(4，5-二乙基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺：(实施例5)：
Figure A200780014110D00391
25mL圆底烧瓶填装有N-(1-苄基-3-乙基-2，4-二氧己基)-4-氯苯磺酰胺(中间体2a，104mg，0.25mmol)和MeOH(4.0mL)。添加肼一水合物(50μL，1.03mmol)，使溶液在室温下搅拌1小时。在降低的压力下除去挥发性组分，粗制的材料通过硅胶色层法提纯(EtOAc作为洗脱液)而得到无色油。冷冻干燥得到固体材料(16mg，15％)。
N-[1-(5-氨基-4-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]-4-氯苯磺酰胺(实施例6)：
Figure A200780014110D00392
50mL圆底烧瓶填装有N-(1-{5-氨基-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙基-1H-吡唑-3-基}-2-苯乙基)-4-氯苯磺酰胺(中间体3a，203mg，0.35mmol)和二氧杂环己烷(2ml)。添加NaOH(94mg，2.35mmol)/H2O(1mL)溶液，将混合物加热到50℃。3小时后，反应用饱和NH4Cl(3ml)处理并且用CH2Cl2萃取(2X)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。产物从MeOH/H2O中结晶而得到浅黄色固体(89mg，63％)。
N-[1-(5-氨基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]-4-氯苯-磺酰胺(实施例7)：
Figure A200780014110D00401
25mL圆底烧瓶填装有[1-(5-氨基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4,108mg，0.31mmol)和4NHCl/二氧杂环己烷(2ml)。使所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后在降低的压力下除去挥发性组分。残余物用CH2Cl2(2ml)和三乙胺(220μL，1.6mmol)处理，随后是4-氯苯磺酰氯(84mg，0.40mmol)。使混合物在室温下搅拌90min并随后在CH2Cl2和H2O之间分配混合物。水层进一步用CH2Cl2萃取，合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。粗制的材料通过硅胶色层法提纯(梯度洗脱；90:10CH2Cl2:MeOH中的Rf＝0.51)而得到浅黄色油。这被冷冻干燥而得到标题化合物，固体形式(102mg，78％)。
4-氯-N-[1-(4-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(实施例8)
Figure A200780014110D00402
可以将由中间体4形成实施例7的程序应用于中间体5而得到实施例8。
4-氯-N-[(1R)-1-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例9)：
N-[(1R)-1-苄基-2-(甲氧基亚氨基)戊-3-炔-1-基]-4-氯苯磺酰胺(中间体6a)/CH3CN(20ml)的溶液用碘(6210mg)处理。在暗处搅拌所得的溶液3小时。将反应混合物倒入硫代硫酸钠的饱和溶液并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(0.98g，两步，45％)。
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙炔基-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例10)
Figure A200780014110D00411
可以通过使用获自实施例9的化合物在两步中制备实施例10，如下所述：
步骤1：
4-氯-N-[(1R)-1-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯-磺酰胺(实施例9，100mg)/DMF(0.7mL)的溶液用碘化铜(I)(7.6mg)，Et3N(0.277mL)，乙炔基(三甲基)硅烷(0.165mL)和Pd(PPh3)4处理。在65℃搅拌所得的溶液45min。将反应混合物倒入氯化铵的饱和溶液并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到4-氯-N-((1R)-1-{5-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]异噁唑-3-基}-2-苯乙基)苯-磺酰胺(100mg)。M/Z472。
步骤2：
向4-氯-N-((1R)-1-{5-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]异噁唑-3-基}-2-苯乙基)苯磺酰胺(步骤1形成的，100mg)/THF溶液中添加TBAF(0.317mL)。搅拌所得的溶液45min。将反应混合物倒入氯化铵的饱和溶液并且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙炔基-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例10，24mg，28％)。
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例11)：
向4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙炔基-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(获自实施例10，15mg)/EtOH溶液中添加Pd/C(5mg)。将所得的溶液放置在H2气氛下45min。过滤反应混合物。干燥滤液并且浓缩而得到粗制品，使用反相HPLC将其提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(4mg，27％)。
使用合适的N-卤代琥珀酰亚胺可以制备实施例12和13，如以下实施例12所举例说明的。
4-氯-N-[(1R)-1-(4-溴-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例12)：
Figure A200780014110D00421
4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体7，17mg)/DMF(0.20mL)的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(24mg)处理。在110℃在暗处搅拌所得的溶液3小时。将反应混合物倒入硫代硫酸钠的饱和溶液并且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(4-溴-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(20mg)。
N-[(1R)-1-(4-溴-5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]-4-氯苯磺酰胺(实施例14)
Figure A200780014110D00422
4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯-磺酰胺(中间体8a，100mg)/DMF(1.3mL)的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(224mg)处理。在暗处搅拌所得的溶液30min。将反应混合物倒入硫代硫酸钠的饱和溶液并且用EtOAc(3 x 5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到N-[(1R)-1-(4-溴-5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]-4-氯苯磺酰胺(78mg)。
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(实施例15)
Figure A200780014110D00431
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体8b)/二乙醚(1.3mL)和THF(1.3mL)的溶液用[(三甲基甲硅烷基)甲基]肼(0.15mL，1M，在二乙醚中)处理。搅拌所得的溶液6h。将反应混合物倒入水并且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固体，将其在反相HPLC上提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(4.0mg)。
4-氯-N-[1-(4-溴-5-甲基异噁唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(实施例16)
Figure A200780014110D00432
实施例12的程序可以被应用于4-氯-N-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)苯磺酰胺(其可以通过应用实施例17的步骤1至中间体9的程序来制备)而得到实施例16的化合物。
4-氯-N-[1-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(实施例17)
Figure A200780014110D00433
由中间体11在两步中形成标题化合物，如下所述：
步骤1：环化：异噁唑形成
4-氯-N-[1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基]苯磺酰胺：
Figure A200780014110D00434
将4-氯-N-(1-甲基-2-氧戊-3-炔-1-基)苯磺酰胺(中间体9，285mg，1mmol)、盐酸羟胺(76mg，1.1mmol)和乙酸铵(90mg，1.1mmol)置于装备有搅拌棒的微波管中，向其中添加乙醇(2ml)和水(1mL)。在150℃在微波中加热所得的混合物2小时。将内容物浓缩并且在乙酸乙酯中将溶液重构(reconstituted)并且用水洗涤，然后用盐水洗涤。所得的混合物用Na2SO4(无水)干燥，过滤，蒸发并且粗制的固体使用梯度5％-100％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯来分离期望的产物，为米色固体(0.216mg，72％)。M/Z 300.
步骤2：碘化：
将4-氯-N-[1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(0.133mg，0.44mmol)和碘晶体(0.113mg，0.44mmol)置于装备有搅拌棒和水冷凝器的圆底烧瓶中。向其中添加浓硝酸(0.5mL)并且在80℃加热所得的混合物45分钟。将反应混合物冷却至室温并且倒在冰上并且在乙酸乙酯和冰-水之间分配。将固体亚硫酸氢钠添加到两相溶液来破坏任何未反应的碘。有机层被分离并且用盐水洗涤和用Na2SO4(无水)干燥，过滤和浓缩，形成浅黄色固体，其通过柱色谱法使用梯度5％-50％乙酸乙酯/己烷提纯而获得纯的期望的产品，实施例17(0.122mg，66％)。
4-氯-N-[1-(5-乙基-4-碘-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例18)
Figure A200780014110D00441
将实施例17的程序应用于4-氯-N-[1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙基]苯磺酰胺(中间体10c)而得到实施例18的化合物。
4-氯-N-[1-(5-乙基-4-乙炔基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例19)
在两步中由实施例18形成实施例19，如下所述：
步骤1：
4-氯-N-[1-(5-乙基-4-三甲基甲硅烷基(silanyl)乙炔基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺
Figure A200780014110D00442
在氮气吹扫下，在50mL3-颈圆底烧瓶中将4-氯-N-[1-(5-乙基-4-碘-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例18，0.33g；0.00075mol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.15g；0.0015mol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.04g；5mol％)和碘化铜(0.014g；10mol％)添加到二甲基甲酰胺(6mL)和三乙胺(2ml)的溶剂混合物。加热反应混合物至70℃并且保持1小时。使反应混合物滤过Celite，并且用DMF洗涤滤饼。使用高真空，除去溶剂。使用梯度0％-35％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯粗制的残余物而得到期望的产物(0.21g)。
                                     1H NMR(300MHz，-d)δppm0.29(s，9H)，1.16-1.21(t，3H)，1.54-1.57(d，2H)，1.61(s，3H)，2.44-2.54(q，2H)，4.77-4.84(m，1H)，5.27-5.33(d，1H)，7.30-7.35(dd，2H)，7.63-7.68(dd，2H).M/Z＝411.
步骤2：
在氮气吹扫下在50mL 3-颈圆底烧瓶中将步骤1的4-氯-N-[1-(5-乙基-4-三甲基甲硅烷基(silanyl)乙炔基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.21g；0.0005mol)溶解在大约5mL THF中。滴加氟化四丁铵(1.3mL；1N，在THF中；10当量)。然后在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下除去溶剂并且残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层两次，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，在降低的压力下除去溶剂，得到期望的产物。使用梯度0％-35％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯产物而得到期望的产物(21mg)。
4-氯-N-[1-(4，5-二乙基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例20)
4-氯-N-[1-(5-乙基-4-乙炔基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例19，0.011g；0.0003mol)和10％钯/碳(0.0017mol；5mol％)添加到乙醇(10ml)。在进口处放置氢气填充的气囊，并且备选地将烧瓶的内容物置于真空下并且然后在氢气气氛下。在三次这样的循环后，将反应保持在氢气气氛下。反应16小时后，还原(reduction)仅仅部分地完成，得到期望的二乙基化合物、以及乙基、乙烯基类似物的混合物。将另一5mol％的PD/C装入体系中并且使反应在氢气气氛下继续。所得的粗制品通过RP-HPLC来分离而得到期望的化合物(2mg)。
实施例18-20的反应顺序被用于中间体11e和12e而得到实施例21-25的化合物。
制备表2中所列的中间体，如下所述。
表2
Figure A200780014110D00461
Figure A200780014110D00481
Figure A200780014110D00491
制备中间体：
4-氯-N-(1-甲基-2-氧戊基)苯磺酰胺(中间体1)
Figure A200780014110D00492
烘干的250mL圆底烧瓶在热的时候进行排气并且使其在N2下冷却。烧瓶填装有N2-[(4-氯苯基)磺酰基]-N1-甲氧基-N1-甲基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料1，3.13g，10.20mmol)，排气并且回填以N2。添加无水THF(20ml)，将溶液冷却到0℃。滴加正丙基氯化镁(2.0M，在二乙醚中；12.0mL，24.0mmol)，慢慢地使溶液升温至室温。在室温下搅拌过夜后，用饱和NH4Cl水溶液(5ml)使反应猝灭。在EtOAc和H2O之间分配混合物，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。粗制的材料通过硅胶色层法提纯(梯度洗脱；70:30己烷:EtOAc中的Rf＝0.36)而得到浅黄色固体(1.99g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.79(t，J＝7.45Hz，3H)1.34(d，J＝7.33Hz，3H)1.42-1.53(m，2H)2.23(m，1H)2.42(m，1H)3.88-3.96(m，1H)5.61(m，1H)7.45(m，2H)7.76(m，2H).M/Z＝289.
N-(1-苄基-2-氧戊基)-4-氯苯磺酰胺：(中间体2)
Figure A200780014110D00501
将制备中间体-1的上述程序应用于N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲氧基-N-甲基苯基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料2)而得到期望的中间体2，收率为84％，浅黄色固体。M/Z 365.
N-(1-苄基-3-乙基-2，4-二氧己基)-4-氯苯磺酰胺(中间体2a)：
Figure A200780014110D00502
烘干的100mL圆底烧瓶在热的时候进行排气并且使其在N2下冷却。烧瓶进一步排气两次并且回填以N2，并且填装以无水二异丙胺(0.90mL，6.4mmol)和无水THF(10ml)。将这种溶液冷却至0℃，滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液；2.50mL，6.30mmol)。使所得的溶液在0℃下搅拌30min，然后冷却到-78℃。滴加N-(1-苄基-2-氧戊基)-4-氯苯磺酰胺(中间体2，739mg，2.02mmol)/无水THF(3.0mL)溶液，在-78℃搅拌所得的溶液45min。然后添加丙酰氯(0.20mL，2.3mmol)，然后在30min以上后，在-78℃，用HOAc(0.4mL)猝灭混合物并且使其升温至室温。在EtOAc和H2O之间分配混合物，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色层法(梯度洗脱；80:20己烷:EtOAc中的Rf＝0.27)提纯粗制的材料而得到无色油(761mg，89％)，其似乎以酮/烯醇互变异构体以及烯醇E/Z异构体(通过NMR)的混合物的形式存在。M/Z＝421.
[1-(5-氨基-4-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯：(中间体3)
Figure A200780014110D00511
50mL圆底烧瓶填装有(1-苄基-3-氰基-2-氧戊基)氨基甲酸叔丁基酯(起始材料3，1.07g，3.38mmol)和EtOH(15mL)。添加肼一水合物(330μL，6.80mmol)，将混合物加热而回流过夜。冷却后，在降低的压力除去挥发性组分，通过硅胶色层法(梯度洗脱；90:10 CH2Cl2:MeOH中的Rf＝0.29)提纯残余物而得到无色泡沫(641mg，57％)。M/Z 330.
N-(1-{5-氨基-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙基-1H-吡唑-3-基}-2-苯乙基)-4-氯苯磺酰胺(中间体3a)：
Figure A200780014110D00512
50mL圆底烧瓶填装有[1-(5-氨基-4-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体3，1.50mmol)和4N HCl/二氧杂环己烷(6mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在降低的压力下除去挥发性组分，将剩余物(reside)溶解在CH2Cl2(10ml)和NEt3(2.00mL，14.3mmol)中。添加4-氯苯磺酰氯(1.03g，4.74mmol)，在室温下搅拌混合物6小时。在CH2Cl2和H2O之间分配混合物，水层进一步用CH2Cl2萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。粗制的材料通过硅胶色层法提纯(梯度洗脱；70:30己烷:EtOAc中的Rf＝0.33)而得到油(502mg，58％)。
M/Z＝579.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 0.49(t，J＝7.45Hz，3H)1.77-1.88(m，2H)2.69(m，1H)2.80-2.90(m，1H)4.12-4.22(m，1H)5.83(宽s，2H)6.63(m，2H)6.95(m，2H)7.04(m，1H)7.41-7.47(m，2H)7.59(m，2H)7.75(m，2H)7.83-7.91(m，2H)8.48(m，1H).
[1-(5-氨基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯：
(中间体4)
Figure A200780014110D00521
50mL圆底烧瓶填装有(1-苄基-3-氰基-2-氧戊基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体3，629mg，1.99mmol)和甲肼(4.00mL，75.2mmol)。所得的混合物在80℃加热过夜。冷却后，过量的甲肼在降低的压力被除去而得到黄色油。使用这一粗制的材料而无需进一步提纯。M/Z 344.
[1-(4-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体5)：
Figure A200780014110D00522
装备有搅拌棒的试管填装有[1-(4-乙基-5-氧-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(起始材料4，261mg，1.02mmol)和Cs2CO3(507mg，1.56mmol)。添加无水DMF(1.5mL)，在室温下搅拌所得的混合物10min。然后添加MeI(75μL，1.2mmol)，随后是另外的DMF(0.5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在EtOAc和H2O之间分配混合物，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。直接使用粗制的材料(材料的混合物)而无需进一步提纯。M/Z269.
N-[(1R)-1-苄基-2-氧戊-3-炔-1-基]-4-氯苯磺酰胺(中间体6)
Figure A200780014110D00523
向N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲氧基-N-甲基-D-苯基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料2，2g，5.22mmol)/THF(20ml)溶液中添加丙炔基溴化镁(21mL，0.5M，在THF中)。搅拌所得的溶液过夜。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，在硅胶上将其提纯而得到N-[(1R)-1-苄基-2-氧戊-3-炔-1-基]-4-氯苯磺酰胺(1.6g，85％)。M/Z 361.
N-[(1R)-1-苄基-2-(甲氧基亚氨基)戊-3-炔-1-基]-4-氯苯磺酰胺(中间体6a)：
Figure A200780014110D00531
向N-[(1R)-1-苄基-2-氧戊-3-炔-1-基]-4-氯苯磺酰胺(中间体6，1.6g，4.4mmol)/MeOH(12mL)溶液中添加吡啶(1.3mL)，硫酸钠(1.88g)和O-甲基羟基胺(氨基氧基)甲烷盐酸盐(733mg)。搅拌所得的溶液3小时。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，在下一步中其将被直接使用(1.6g，85％)。M/Z 390.
4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体7)
中间体7是由实施例9制备的(后者是由起始材料2制备的)
Figure A200780014110D00532
在-78℃向4-氯-N-[(1R)-1-(4-碘-5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]-苯磺酰胺(实施例9，100mg)/THF(2ml)溶液中添加n-BuLi(0.348mL)。搅拌所得的溶液45min。将反应混合物倒入氯化铵的饱和溶液并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，使用硅胶将其提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯-磺酰胺(0.015g，20％)。
4-氯-N-[(1R)-1-(5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体8)
中间体8是由市售可得的D-丙氨酸两步制备的：
Figure A200780014110D00533
向(4R)-4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氧-5-苯基戊酸酯(起始材料5，其是由起始材料2a′制备的，1.42g)/EtOH(33mL)的溶液中添加羟胺盐酸盐(723mg)和乙酸钠(1.13g)。在回流下加热悬浮液3小时。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固体，将其在硅胶上提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(1.2g，90％)。M/Z 378.
4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体8a)：
Figure A200780014110D00541
4-氯-N-[(1R)-1-(5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯-磺酰胺(中间体8，100mg)/二乙醚(1.3mL)的溶液用[(三甲基甲硅烷基)甲基]肼(0.15mL，1M，在二乙醚中)处理。搅拌所得的溶液6h。将反应混合物倒入水并且用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固体，将其在反相HPLC上提纯而得到4-氯-N-[(1R)-1-(5-甲氧基异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(22mg，22％)。
M/z 392.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(2H，δ)，7.32(2H，δ)，7.14(3H，m)，6.94(2H，m)，4.94(2H，m)，4.49(1H，m)，3.84(3H，s)，3.08(1H，dd)，2.91(1H，dd).
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体8b)：
Figure A200780014110D00542
向4-氯-N-[(1R)-1-(5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺(中间体8，100mg)/EtOH(5.5mL)溶液中添加乙醛(0.7mL)。搅拌反应混合物4小时而得到4-氯-N-{(1R)-1-[(4Z)-4-乙叉-5-氧-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-苯乙基}苯磺酰胺。浓缩粗制的混合物并且将其再溶解在EtOH中，将其用氢化硼钠(sodium boron hydride)(过量，约500mg)处理。在鼓泡停止后，用盐酸溶液稀释反应混合物并且用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固体，在下一步中其将被直接使用。M/Z 406.
4-氯-N-(1-甲基-2-氧戊-3-炔-1-基)苯磺酰胺(中间体9)
Figure A200780014110D00551
中间体9是由市售可得的丙氨酸两步制备的，如对中间体6的制备所述的。M/Z 285.
通过以下对中间体11所述的程序来制备中间体10和11：
(DL)-(1-甲基-2-氧-戊-3-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯(中间体11)：
Figure A200780014110D00552
在0℃，格氏试剂，丙-1-炔基溴化镁(155mL，77.6mmol)被添加到N2-(叔丁氧羰基)-N1-甲氧基-N1-甲基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料6，9.0g，38.8mmol)的溶液中并且所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且干燥。溶剂的蒸发得到粗制的材料，其通过快速柱色谱法在硅胶上使用己烷/EtOAc(8:2)来提纯，随后是由Et2O/正戊烷重结晶而得到标题化合物，米色固体(5.16g，63％收率)。
                                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.38(d，J＝7.1Hz，1H)，4.02-3.92(m，1H)，2.07(s，3H)，1.39(s，9H)，1.20(d，J＝7.4Hz，3H).[(M-100)+1]/Z＝112.
(DL)-(1-甲基-2-氧-己-3-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯(中间体10)：
Figure A200780014110D00553
将用于形成中间体11的程序应用于丁炔基溴化镁[其是由EtMgBr(34.5mL，103.4mmol，3.0M，在Et2O中)和1-丁炔(饱和溶液，在Et2O中)制备的]和N2-(叔丁氧羰基)-N1-甲氧基-N1-甲基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料6)得到中间体12(6.6g，57％收率)。
[1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(中间体10a)：
Figure A200780014110D00561
使用将中间体6转化为中间体6a的程序来将中间体10转化为中间体10a。
                        1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.22-1.28(t，3H)，1.45s，9H)，1.48-1.53(d，3H)，2.26(s，IH)2.62-2.71(q，2H)，4.98(br s)，5.98(s，1H).M/Z 281(M+CH3CN).
1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙胺盐酸盐(中间体10b)
Figure A200780014110D00562
在氮气吹扫下，将1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.12g；0.001mol)溶解在大约5mL二氧杂环己烷中。在单一部分中，添加1mL 4N HCl/二氧杂环己烷(0.004mol)并且在室温搅拌反应混合物约4小时。在减压下除去溶剂，所得的盐酸盐用于随后步骤中。M/Z＝141.
4-氯-N-[1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(中间体10c)
Figure A200780014110D00563
在氮气吹扫下，在50mL圆底烧瓶中，将1-(5-乙基-异噁唑-3-基)-乙胺盐酸盐(中间体10b，0.28g；0.002mol)溶解在THF(15mL)中。在单一部分中添加DIEA(0.38mL；0.0022mol)，在冰-丙酮浴中冷却该烧瓶。滴加溶于THF(5ml)的4-氯磺酰氯(0.38g；0.002mol)。在使反应混合物升温至环境温度后，继续搅拌另外的16小时。在降低的压力下除去溶剂，将所得的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，在降低的压力除去溶剂。使用梯度15％-50％乙酸乙酯/己烷通过柱色谱法提纯所得的粗制的材料而得到0.31g的期望的产物。M/Z＝315.
中间体11d和12d可以分别通过以下对于中间体11所述的方法由11和12来制备。
[1-(5-甲基异噻唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体11d)：
Figure A200780014110D00571
将羟胺-O-磺酸(125mg，1.1mmol)溶解在甲醇(1mL)中并且向其中添加(1-甲基-2-氧戊-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体11，210mg，1mmol)/甲醇(1ml)。搅拌所得的混合物直到确定中间体11已经被消耗，基于LC-MS。以小部分添加碳酸氢钠(92.4mg，1.1mmol)，随后是氢硫化钠(0.73mL，1.5M)，其缓慢地添加并且在室温下搅拌所得的混合物过夜。反应混合物被浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配并且有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，使其进行快速色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯的梯度，从而获得期望的产物(57mg，24％)。M/Z+Na265.
[1-(5-乙基异噻唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体10d)：
Figure A200780014110D00572
将由中间体11制备中间体11d的程序应用于中间体10来形成中间体10d。M/Z+Na279.
4-氯-N-[1-(5-甲基异噻唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(中间体11e)：
Figure A200780014110D00573
将[1-(5-甲基异噻唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体11d，57mg，0.236mmol)溶解在二氧杂环己烷(0.3mL)中并且向其中添加4MHCl/二氧杂环己烷(0.6mL)。在室温搅拌所得的混合物。随着反应进行，形成白色沉淀。当起始材料消失时，反应混合物被浓缩并且在真空中干燥过夜。向干燥固体中，添加DCM(1mL)并且将混合物冷却到0℃，添加TEA(0.072ml，0.526mmol)，随后将对氯苯基磺酰氯(55mg，0.235mmol)溶于DCM(1mL)。在0℃搅拌所得的混合物50分钟。在真空中浓缩反应混合物，所得的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层被干燥(无水Na2SO4)，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。使用梯度10％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯通过快速色谱法提纯这样获得的产物，而分离期望的产物，为米色粉末。
(49.5mg，66.6％)1HNMR(CDCl3)；δ 7.75(d，2H)，7.40(d，2H)，6.59(s，1H)，5.66(d，1H)，4.56(m，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，3H).M/Z 316.83，M+Na 339.
4-氯-N-[1-(5-乙基异噻唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(中间体12e)：
Figure A200780014110D00581
将中间体11d转化为中间体11e的方法应用于中间体10d，得到中间体12e。
                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.20(t，3H)1.42(d，3H)2.74(q，2H)4.61(m，1H)6.41(d，1H)6.62(s，1H)7.29(d，2H)7.66(d，2H).M/Z 331.
制备起始材料：
N2-[(4-氯苯基)磺酰基]-N1-甲氧基-N1-甲基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料1)
Figure A200780014110D00582
含N-[(4-氯苯基)磺酰基]丙氨酰氯(起始材料1b，32.9mmol)的250mL圆底烧瓶填装有N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.94g，40.39mmol)和CH2Cl2(70ml)。将悬浮液冷却到0℃，然后在10min内滴加三乙胺(12.0mL，86.1mmol)。在4小时缓慢升温至室温后，在CH2Cl2和H2O之间分配混合物。水层进一步用CH2Cl2萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。从MeOH中再结晶粗制的材料而得到结晶固体(6.79g，67％)。M/Z＝306。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.31(d，J＝7.07Hz，3H)2.99(s，3H)3.58(s，3H)4.35(m，1H)5.55(m，1H)7.45(m，2H)7.77(m，2H).
N-[(4-氯苯基)磺酰基]丙氨酰氯(起始材料1b)
Figure A200780014110D00591
250mL圆底烧瓶填装有N-[(4-氯苯基)磺酰基]丙氨酸(8.69g，32.95mmol)和SOCl2(30ml)。在80℃加热混合物过夜。冷却后，过量的SOCl2在降低的压力被除去而得到固体材料。使用之而无需进一步提纯。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.52(d，J＝7.33Hz，3H)4.34(m，1H)5.21-5.31(m，1H)7.50(m，2H)7.79(m，2H).
N-[(4-氯苯基)磺酰基]丙氨酸：(起始材料1a)
Figure A200780014110D00592
通过已知的文献参考程序来制备标题起始材料：DeRuiter，Jack等，J.Pharm.Sci.；76；2；1987；149-152.
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲氧基-N-甲基苯基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料2)：
Figure A200780014110D00593
通过类似于由1a形成起始材料1所述的那些的方法，由起始材料2a在两步次序中形成标题起始材料2(63％收率，两步)。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.61(m，1H)2.83(m，1H)2.91(s，3H)3.55(s，3H)4.38(m，1H)7.07(m，1H)7.09(m，1H)7.14-7.22(m，3H)7.44-7.53(m，4H)8.48(m，1H).M/Z＝382.
N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯丙氨酰氯(起始材料2b)：
Figure A200780014110D00594
通过类似于由1a形成起始材料1b的方法，由N-[(4-氯苯基)磺酰基]-苯丙氨酸(起始材料2a)形成标题起始材料，从而获得油状残余物，其无需进一步提纯而使用。
N-[(4-氯苯基)磺酰基]苯丙氨酸(起始材料2a)：
Figure A200780014110D00601
通过类似于用于形成起始材料1a的方法来制备起始材料2a和2a′(R异构体)，其无需进一步提纯而使用。M/Z 339.
(1-苄基-3-氰基-2-氧戊基)氨基甲酸叔丁基酯(起始材料3)
Figure A200780014110D00602
烘干的250mL圆底烧瓶在热的时候进行排气并且使其在N2下冷却。烧瓶填装有无水THF(40ml)并且将其冷却至-78℃。添加n-BuLi溶液(2.5M，在己烷中；20.0mL，50.0mmol)，随后是丁腈(4.40mL，50.6mmol)。在-78℃，1小时后，在一部分中添加市售可得的BOC-Phe-OMe(4.34g，15.5mmol)。使反应升温至-50℃。在这一温度在90min后，用冰HOAc(3ml)猝灭反应并且使其升温至室温。在EtOAc和H2O之间分配混合物，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。粗制的材料通过硅胶色层法提纯(梯度洗脱；80:20己烷:EtOAc中的Rf＝0.35)而得到浅黄色油，其静置时固化(3.90g，79％)。M/Z＝316。1H NMR似乎表明异构体的混合物存在——该材料直接用于下一步。
[1-(4-乙基-5-氧-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(起始材料4)
Figure A200780014110D00603
50mL圆底烧瓶填装有4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-乙基-3-氧戊酸异丙基酯(起始材料4a)(1.91g，6.34mmol)和MeOH(15mL)。该溶液用肼一水合物(1.25mL，25.8mmol)处理并且使其在室温下搅拌过夜，在挥发性组分在降低的压力蒸发之前。残余物被再溶解在约10mL MeOH中并且再浓缩(而除去残余未反应的肼)，得到无色、粘性油，其无需进一步提纯而使用。M/Z 255.
4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-乙基-3-氧戊酸异丙基酯(起始材料4a)
Figure A200780014110D00611
烘干的250mL圆底烧瓶在热的时候进行排气并且使其在N2下冷却。烧瓶进一步排气两次并且回填以N2，并且填装以无水二异丙胺(8.50mL，60.6mmol)和无水THF(60ml)。将该溶液冷却至0℃，滴加n-BuLi(2.5M，己烷溶液；24.0mL，60.0mmol)。在0℃搅拌所得的溶液30min，然后将其冷却至-78℃。滴加丁酸异丙酯(9.10mL，60.0mmol)，在-78℃搅拌所得的悬浮液1小时。
对单独的、烘干的100mL圆底烧瓶进行排气并且使其在N2下冷却。烧瓶填装有外消旋Boc-丙氨酸(3.41g，18.02mmol)并且对其排气并且回填以N2。添加无水THF(20ml)，用1，1′-羰二咪唑(3.24g，20.0mmol)处理所得的溶液。立即进行脱气。在室温下搅拌该溶液30min，然后将其滴加至酯烯醇化物的冷悬浮液中。在又1小时后，用冰AcOH(6.0ml)猝灭反应并且使其升温至室温。在EtOAc和H2O之间分配混合物，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩。该材料通过硅胶色层法提纯(80:20己烷:EtOAc中的Rf＝0.18)而得到无色油(3.95g，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 0.77-0.89(m，3H)1.12-1.23(m，9H)1.37(d，9H)1.63-1.74(m，2H)3.64-3.74(m，1H)4.06-4.17(m，1H)4.88(dt，6.28Hz，1H)7.29(d，1H).M/Z＝301.
(4R)-4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氧-5-苯基戊酸乙基酯(起始材料5)：
由起始材料2a形成标题起始材料，如下所述：
Figure A200780014110D00612
向氯化镁(1.8g，18.9mmol)/THF(32mL)的悬浮液中添加3-乙氧基3-氧丙酸(propanoate)钾(4.01g，23.5mmol)。在回流下加热所得的悬浮液4小时。在另一烧瓶中，N-[(4-氯苯基)磺酰基]-D-苯丙氨酸(起始材料2a，5g，14.7mmol)/THF溶液被冷却至0℃并且将其用二-1H-咪唑-2-基甲酮(methanone)(CDI，2.63g，16.3mmol)处理。将所得的混合物升温至室温并且经由管将其转移到上述制备的镁溶液。搅拌该溶液过夜。将反应混合物倒入盐酸溶液(100mL，1N)中并且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固体，将其在硅胶上提纯而得到(4R)-4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氧-5-苯基戊酸乙基酯(4.2g，70％)。M/Z409.
N2-(叔丁氧羰基)-N1-甲氧基-N1-甲基丙氨酸酰胺(alaninamide)(起始材料6)
Figure A200780014110D00621
在N2气氛下向Boc-[DL]-Ala-OH(25g，132mmol)和N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(19.32g，198mmol)/干燥DMF(250ml)溶液中添加DIPEA(117mL，673mmol)。搅拌所得的溶液5min并且将其用HATU(60.2g，158.5mmol)处理。搅拌反应混合物12小时。反应混合物的过滤得到粗制的酰胺，其在硅胶上通过快速色谱法提纯。收率：22.1g(72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.26-5.23(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，3.7(s，3H)，3.13(s，3H)，1.41(s，9H)，1.29(d，J＝7.4Hz，3H).(M+1)/Z＝233.1.

Claims (17)

1.式I的化合物
Figure A200780014110C00021
以其游离形式或者药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，其中：
A和B各自独立地是N，NRa，O，S，或CRb，
Ra是H，(C1-C6)烷基，C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，CO2(C1-C6)烷基，
Rb是H，卤素，(C1-C6)烷基，氰基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，其中R′和R＂在各自情况下各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X-Rc；-CO2H，-SO2NHR，
R1是任选被取代的芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或杂芳烷基，
R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基，或与它们所连接的碳结合在一起形成C＝O；
R3和R4各自独立地是H，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，芳基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc；
X是S，O，或者NRd；
Rc是H或(C1-C6)烷基；
Rd是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基(C1-C6)烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，或者氰基；和
各个R1、R2、R3，Ra，Rb，Rc和Rd可以任选地在碳上被以下所取代：叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR′R＂，-CO2H，C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-C(O)-NR′R＂，S(C1-C6)，SOp(C1-C6)烷基，SOpNH(C1-C6)烷基，SOpNR′R＂(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C1-C6)烷氧基，其中R′和R＂各自独立地是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或者芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
Figure A200780014110C00031
Figure A200780014110C00032
和
Figure A200780014110C00033
以其游离形式或者药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，其中：
R1，R2，R2′，R3和R4是如对式I或II的化合物所限定的。
3.根据权利要求1或3的化合物，其选自：
Figure A200780014110C00034
Figure A200780014110C00042
和
Figure A200780014110C00043
以其游离形式或者药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，以其游离形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，以及药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，以其游离形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，可用于控制病理性生血管疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染。
6.治疗选自如下的疾病或状况的方法：病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染，该方法包括将根据权利要求1-5中任一项的化合物，以其游离形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，给药于需要这种治疗的患者。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，以其游离形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，其是可用于控制病理性生血管疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的Edg-1拮抗剂。
8.治疗Edg-1介导的疾病或状况的方法，其包括将根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物给药于需要这种治疗的患者。
9.根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，其用作药物。
10.根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，在制备用于根据权利要求6或8的方法中的药物的用途。
11.根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，其用于根据权利要求6或8的方法。
12.药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，以及药用可接受的赋形剂或载体，其用于根据权利要求6或8的方法。
13.制备根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法，所述方法包括以下步骤：处理式A的化合物
Figure A200780014110C00061
式A
其中Ra，R1，R2，R2′和R4是如根据权利要求1-6中任一项所限定的；用(i)NH2OH；(ii)Ra-NHNH2或(iii)羟胺-O-磺酸和氢硫化钠；和任选地卤化这样获得的产物，和
任选地烷基化这样获得的卤化产物。
14.制备根据权利要求1-5中任一项的化合物，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法，所述方法包括以下步骤：处理式B或C的化合物
Figure A200780014110C00062
式B
式C
其中Ra，R1，R2，R2′，R3和R4是如权利要求1-5中任一项所限定的，用Ra-NHNH2。
15.制备根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法，所述方法包括以下步骤：处理式D的化合物
Figure A200780014110C00071
式D
其中Ra，R1，R2，R2′和R3是如权利要求1-5中任一项所限定的，用三甲基甲硅烷基甲基肼。
16.制备式I、II或II或1.1-1.43中的任一个的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法，所述方法包括以下步骤：处理式E的化合物
Figure A200780014110C00072
式E
用(i)碱和(ii)卤代C1-6烷基，其中Ra，R1，R2，R2′和R3是如权利要求1-5中任一项所限定的。
17.制备根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是OH或C1-6烷氧基，以游离的形式或药用可接受的盐、前体药物或溶剂化物的形式，的方法，所述方法包括以下步骤：处理式F的化合物
Figure A200780014110C00073
式F
其中Y是H或离去基团和R2，R2′，R3，R4，A和B是如权利要求1-5中任一项所限定的；用R1-X，其中X是卤素和R1是如权利要求1-5中任一项所限定的；和
碱。
CNA2007800141101A 2006-04-21 2007-04-20 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物 Pending CN101426768A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74529506P 2006-04-21 2006-04-21
US60/745,295 2006-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101426768A true CN101426768A (zh) 2009-05-06

Family

ID=38293130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800141101A Pending CN101426768A (zh) 2006-04-21 2007-04-20 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090111860A1 (zh)
EP (1) EP2013184A1 (zh)
JP (1) JP2009534365A (zh)
CN (1) CN101426768A (zh)
WO (1) WO2007129019A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109369554A (zh) * 2018-10-18 2019-02-22 中国药科大学 一种含有异羟肟酸的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN109867691A (zh) * 2019-04-18 2019-06-11 广东工业大学 一种芳基胺类衍生物及其制备方法和应用
CN109942615A (zh) * 2019-04-18 2019-06-28 广东工业大学 一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用
CN113101291A (zh) * 2021-04-14 2021-07-13 浙江大学 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1798226A4 (en) 2004-08-04 2009-06-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd TRAIZOL DERIVATIVE
WO2007089018A1 (ja) 2006-02-03 2007-08-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. トリアゾール誘導体
CN101415687B (zh) 2006-02-06 2012-02-08 大正制药株式会社 鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质
DK2177512T3 (da) 2007-08-01 2012-06-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd S1P1-bindingshæmmer
WO2011113861A2 (de) 2010-03-18 2011-09-22 Bayer Cropscience Ag Aryl- und hetarylsulfonamide als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CA2844982A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001294581A (ja) * 2000-04-12 2001-10-23 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾール誘導体
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003231370A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Amide derivatives
EP1675844A1 (en) * 2003-10-23 2006-07-05 Sterix Limited Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1709003B1 (en) * 2004-01-16 2009-09-23 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
EP1798226A4 (en) * 2004-08-04 2009-06-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd TRAIZOL DERIVATIVE

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109369554A (zh) * 2018-10-18 2019-02-22 中国药科大学 一种含有异羟肟酸的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN109867691A (zh) * 2019-04-18 2019-06-11 广东工业大学 一种芳基胺类衍生物及其制备方法和应用
CN109942615A (zh) * 2019-04-18 2019-06-28 广东工业大学 一种含炔基的芳基胺类衍生物及其制备方法和应用
CN109867691B (zh) * 2019-04-18 2021-11-30 广东工业大学 一种芳基胺类衍生物及其制备方法和应用
CN113101291A (zh) * 2021-04-14 2021-07-13 浙江大学 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2013184A1 (en) 2009-01-14
US20090111860A1 (en) 2009-04-30
WO2007129019A1 (en) 2007-11-15
WO2007129019A8 (en) 2008-11-20
JP2009534365A (ja) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101426768A (zh) 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物
JP7337883B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
CN101687885B (zh) 作为激酶抑制剂的稠合噻唑衍生物
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
AU2002248151B2 (en) Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof
CN102046601B (zh) 作为vap-1抑制剂的苯或噻吩衍生物及其用途
CN100334093C (zh) 噻吩并嘧啶二酮及其在调节自身免疫疾病中的用途
KR101705157B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물
CN103974948A (zh) 在治疗过度增殖性疾病中用作bub1激酶抑制剂的取代的苄基吲唑
NO337933B1 (no) Analoger av benzokinon-inneholdende ansamyciner samt fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytisk sammensetning
CN103547580A (zh) 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
CN102574860A (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
IL188181A (en) Monohydrate of 2- (6-methyl-pyridine-2-yl) -3-) 6-amido-quinoline-4-yl) -6,5-dihydro-h4-pyrrolo [2,1- b] pyrazole as an anti-drug Cancerous and pharmaceuticals containing it
CN104936958B (zh) 作为γ分泌酶调节剂的新颖的经取代的吡啶并-哌嗪酮衍生物
KR20020064327A (ko) 아데노신 ａ3, ａ2ａ 및 ａ3 수용체 특이 화합물 및 그의사용방법
JP6797923B2 (ja) Ａｌｋおよびｓｒｐｋ阻害剤ならびに使用方法
TW201900618A (zh) 激酶抑制劑及其用途
CN103534240A (zh) 选择性fak抑制剂
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
WO2019151274A1 (ja) 含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
WO2018202039A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法
JP3870298B2 (ja) アミド誘導体
TW202302587A (zh) 異喹啉酮類化合物及其用途
EP3615534B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication