TW202302587A - 異喹啉酮類化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於異喹啉酮類化合物及其用途。具體而言，本揭露提供了一種式I所示的4-H嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮類化合物或其可藥用的鹽或其立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中R1、R2、E1、E2、環Cy、m、n如本文定義的。
Description
本揭露屬於醫藥領域，關於異喹啉酮類化合物及其用途。
磷酸二酯酶(PDE)屬超家族酶系，包含11個家族，每個家族參與不同的信號傳導，調節不同的生理過程。其中，PDE3對cAMP與cGMP均有水解能力，但對於cAMP的水解能力約為cGMP的十倍。PDE3有兩種基因亞型：PDE3A與PDE3B，分別位於染色體11與12上，由於起始密碼子的不同，PDE3A又可分為PDE3A1、PDE3A2和PDE3A3三種亞型，主要分佈於心臟、血小板、血管平滑肌及卵母細胞中，具有調節心肌收縮力、血小板聚集、血管平滑肌收縮、卵母細胞成熟及腎素釋放等作用。PDE3B只有一種亞型PDE3B1，主要分佈於脂肪細胞、肝細胞、精母細胞以及胰腺中，主要參與調節胰島素、胰島素樣生長因子以及瘦素的信號傳導，在肥胖和糖尿病等代謝性疾病中發揮著重要的作用。PDE3選擇性抑制劑主要有西洛他唑、西洛醯胺、米力農、氨力農、依諾昔酮和氰胍佐旦等。
例如，氨力農可抑制PDE3活性，提高心肌細胞內cAMP的濃度，升高細胞內Ca2+濃度，從而充分發揮正性肌力作用。同時氨力農可直接作用於血管平滑肌細胞，具有良好的擴張血管作用，增加心肌收縮力，降低肺動脈壓力，
恢復心肺功能，在慢性肺心病合併心力衰竭的治療中具有重要的價值。此外，西洛他唑在臨床上用於抗血小板聚集、肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、間歇性跛行以及腦微血管疾病的治療。
另一方面，PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎症/免疫系統、細胞黏附等都有影響。PDE4在促炎介質和抗炎介質的表達中起主要調節作用，PDE4抑制劑能夠抑制炎症細胞釋放有害介質。
開發兼具PDE3和PDE4抑制活性的新分子將會具有β-腎上腺素受體激動劑的支氣管擴張效果(bronchodilation)和吸入糖皮質激素的抗炎功效(anti-inflammatory action)，雙重靶向功能互補具有比單一靶點更佳功效。
例如，RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞胺基)-3-(N-胺基甲醯基-2-胺乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮)是一種PDE3/PDE4雙靶點抑制劑，公開於WO00/58308A1。近期II期臨床數據顯示，該藥物可以顯著改善慢阻肺患者的支氣管擴張和症狀，同時該藥物耐受性良好，未發生明顯不良事件，例如心臟問題、噁心和腹瀉都是輕微的。該藥物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。
另外，其他公司也積極參與PDE3/4分子的開發，如已公開的相關專利申請WO2016040083、WO2020011254、WO2018020249、WO2014140647、WO2020011254等，但是為了更好的滿足市場需求，仍需要開發出新的高效低毒的選擇性PDE抑制劑。
本揭露(The disclosure)提供了式I所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個RA1所取代；
RA1各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環烷基、雜環環氧基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
R2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯氧基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳基和雜芳基視需要被一個或多個RA2所取代；
RA2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
E1為-(CH2)q-；
q選自1、2、3和4；
E2選自-O-、-NH-、-S-和單鍵；
m選自0、1、2、3和4；
n選自0、1、2、3和4；
L選自-N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R6)CH2-、-N(R6)C(O)CH2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-和單鍵；
R6選自氫、羥基和C1-3烷基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基和氰基的一個或多個取代基所取代；
環Cy為雜環烷基或雜芳基，該雜環烷基或雜芳基視需要被一個或多個RA3所取代；
RA3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R")、NR'(R")、COOR'和CONR'(R")，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；並且
R'和R"各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E1為-(CH2)q-，q為1或2。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E2為單鍵。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E1為-(CH2)q-，q為1或2；並且E2為單鍵。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E2為-NH-。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E1為-(CH2)q-，q為1或2；並且E2為-NH-。
在另一些實施方案中，式I所示的化合物中，m為1或2。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E1為-(CH2)q-，q為1或2；E2為-NH-；並且m為1或2。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，E1為-(CH2)q-，q為1或2；E2為單鍵；並且m為1或2。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，環Cy為5員至6員雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如前述所定義。
進一步地，在一些實施方案中，式I所示的化合物中，環Cy選自
、
、
和
，進一步地，該環Cy視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如前述所定義。
另一方面，一些實施方案提供的式I化合物中，環Cy為5至10員雜芳基，該雜芳基視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如前述所定義。在一些實施方案中，式I化合物中，環Cy選自
另一些實施方案中，式I所示的化合物中，環Cy為9至10雜芳基，該雜芳基視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如前述所定義。該環Cy選自
、
、
和
，進一步該環Cy視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如前述所定義。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，RA3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基和C1-6烷基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
在另一些實施方案中，式I所示的化合物中，RA3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該環烷基或雜環烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
另一方面，一些實施方案提供的式I所示的化合物中，R1為C6-10芳基，該芳基視需要被一個或多個RA1所取代，RA1如前述所定義。進一步地，式I所示的化合物為式II所示的化合物，
一些實施方案提供的式II所示的化合物中，R3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。另一些實施方案提供的式II所示的化合物中，R3各自獨立地選自C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷基和3至7員雜環烷氧基，該環烷基、環烷氧基、雜環烷基和雜環環氧基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。另一些實施方案提供的式II所示的化合物中，R3各自獨立地為C6-10芳基或5至10員雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
進一步地，一些實施方案提供的式I或式II所示的化合物中，R2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基和氰基。
在另一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，R2各自獨立地選自C1-6烷氧基、C2-7烯氧基、C3-7環烷氧基和3至7員雜環烷氧基，該烷氧基、烯氧基、環烷氧基和雜環烷氧基視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如前述所定義。
在另一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，n選自0、1和3。在另一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，n為2。
在一些實施方案中，式II所示的化合物中，R3為C1-6烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一些實施方案中，式II所示的化合物中，R3為C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些實施方案中，式I所示的化合物中，R1為2,4,6-三甲基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基。
另一方面，式I或式II所示的化合物中，L選自-N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-NHS(O)2-和單鍵。
在一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，L為-N(R6)-。在一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，L為-N(R6)C(O)-。在一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，L為-C(O)N(R6)-。進一步地，在某些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，R6為氫或C1-3烷基(例如，甲基、乙基或丙基)，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基和氰基的一個或多個取代基所取代。在某些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，R6為氫。在某些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，R6為甲基。
在另一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，L為-NHS(O)2-。在一些實施方案中，式I或式II所示的化合物中，L為單鍵。
另一方面，式I或式II所示的化合物為III所示的化合物，
在一些實施方案中，式I或式II或式III所示的化合物中，環Cy為
在某些實施方案中，式I所示的化合物為式IV所示的化合物，
其中，R4選自氫、C1-6烷基和C3-7環烷基，該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
R5各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，該烷基、環烷基、雜環
烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
p選自0、1、2、3和4；
R2、m和n如式I所示的化合物中定義，並且
R3和o如式II所示的化合物中定義。
在一些實施方案中，式IV所示的化合物中，R4為氫或C1-6烷基(例如，C1-3烷基，甲基、乙基和丙基)，該烷基視需要被選自鹵素、羥基和胺基的一個或多個取代基所取代。
在另一些實施方案中，式IV所示的化合物中，R5各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基和氰基。
在另一些實施方案中，式IV所示的化合物中，R5各自獨立地選自C1-6烷基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該烷基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
在另一些實施方案中，式IV所示的化合物中，R5各自獨立地為6至10員芳基(如苯基)或5至10員雜芳基(如5至6員雜芳基，吡啶；9至10員雜芳基)，該芳基或雜芳基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。進一步地，式I所示的化合物為式V所示的化合物，
其中，R7選自氫、氘、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該烷基、烯基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RA4所取代；
RA4選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
R8選自氫、氘、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該烷基、烯基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RA5所取代；
RA5選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被這些氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；
m如式I所示的化合物中定義；
R3、o如式II所示的化合物中定義；並且
R4、R5和p如式V所示的化合物中定義。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，R8為氫或C1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個RA5所取代，RA5如前述所定義。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，R8為C2-7烯基(例如C2-4烯基，丙烯基或烯丙基)或3至7員雜環烷基(例如3至5員雜環烷基)，該烯基或雜環烷基視需要被一個或多個RA5所取代，RA5如前述所定義。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，R8為C3-7環烷基，該環烷基視需要被一個或多個RA5所取代，RA5如前述所定義。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，RA5選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基和氰基。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，RA5選自C3-7環烷基、3至7員雜環烷基和C6-10芳基，該環烷基或雜環烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基和氰基的一個或多個取代基所取代。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，RA5選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基和氰基的一個或多個取代基所取代。
另一方面，在一些實施方案中，式V所示的化合物中，R7選自氫、C1-6烷基和C3-7環烷基，該烷基和環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RA4所取代，RA4如前述所定義。
在一些實施方案中，式V所示的化合物中，R7為C2-7烯基或3至7員雜環烷基，該烯基或雜環烷基視需要被一個或多個RA4所取代，RA4如前述所定義。
在另一些實施方案中，式V所示的化合物中，RA4選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基和氰基。
在另一些實施方案中，式V所示的化合物中，RA4選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被氘、鹵素、羥基、側氧、硝基和氰基的一個或多個取代基所取代。
另一方面，一些實施方案提供的式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自
、
和
，進一步R1視需要被一個或多個RA1所取代。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自
、
和
，進一步R1視需要被一個或多個RA1所取代。
在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自
、
和
，進一步R1視需要被一個或多個RA1所取代。
另一方面，在一些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環Cy為7至9員雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個RA3所取代。在某些實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，環Cy選自
典型的式I所示的化合物，包括但不限於：
本揭露中還提供了一種醫藥組成物，其包含至少一種治療有效量的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述式I、II或III所示的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽。
本揭露還提供一種預防和/或治療與PDE相關病症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物。
在一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供一種預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物。
本揭露還提供了如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。在一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供了如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
另一方面，本揭露中所述化合物的可藥用鹽為無機鹽或有機鹽。
另一方面，本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。
另外，本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。”
本揭露化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、
氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
”可以為“
“或“
”，或者同時包含“
和“
”兩種構型。雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本發明可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可
藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
該雜環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基或胺基的一個或多個取代基所取代。
“烯基”指不飽和的脂族直鏈或支鏈烴基團，且含有一個或多個碳-碳雙鍵。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。包括但不限於，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙
基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基視需要以與烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，更佳6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪、
、
、
，等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
術語“烯氧基”指-O-烯基，其中烯基的定義如上所述。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環烷基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環烷基團被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
圖1為化合物1的分子立體結構投影圖；
圖2為化合物1的單晶晶胞堆積圖；
圖3為化合物2的分子立體結構投影圖；
圖4為化合物2的單晶晶胞堆積圖。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Waters 2795 AllianceHT LC高壓液相色譜儀，Waters 2996 Photodiode Array Detector紫外檢測器，Thermo Accucore Polar Premium C18 50*4.6mm 2.6um色譜管柱。
MS的測定用Waters Micromass Quattro micro API三重四級杆質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為120-1300。
X射線單晶衍射檢測使用D8 Venture型X射線單晶衍射儀，光源(Mo靶)，X射線(Mo-Ka(=0.71073Å))，探測器(CMOS面探測器)，分辨率(0.80Å)，電流電壓(50kV，1.4mA)，曝光時間(10s)，面探測器至樣品距離(40mm)，測試溫度(170K)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目或300-400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀制得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃-30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶基并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備(化合物1)
中間體1a：1-(2-氯乙基)-咪唑啉-2-酮的製備
在0℃條件下，向1-(2-羥乙基)咪唑啉酮(3.5g，26.9mmol)中緩慢加入氯化亞碸(5ml)，升溫至45℃，攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用10% NaOH溶液調pH=7，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到中間體1a(3.5g，收率88.4%)，MS(ESI)m/z 149.1[M+H]+。
中間體1b：1-(3,4-二甲氧基苯乙基)脲的製備
室溫下，將2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(4.3g，19.8mmol)溶於水(25ml)中，升溫至50℃，分批加入氰酸鉀(1.8g，21.8mmol)，繼續攪拌至反應完畢，降溫至0℃，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1b(4.1g，收率93.8%)，MS(ESI)m/z 225.1[M+H]+。
中間體1c：1-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮的製備
冰浴條件下，向無水乙醇(50ml)中分批加入乙醇鈉(3.8g，55.8mmol)，加畢後升溫至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.9g，36.6mmol)，加畢後繼續攪拌0.25h-0.5h，滴加中間體1b(4.1g，18.3mmol)的乙醇溶液(30ml)，攪拌至反應完畢，降溫至0℃，滴加5% HCl溶液至pH=6，加入300ml水，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1c(3.9g，收率77.1%)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
中間體1d：2-氯-9,10-二甲氧基-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，向三氯氧磷(120ml)中加入中間體1c(3.9g，13.4mmol)，升溫至110℃，攪拌至反應完畢，降溫濃縮，將固體倒入到冰水中，滴加飽和NaOH溶液至pH=10，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1d(2.4g，收率62.4%)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
中間體1e：9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基-苯基亞胺基)-2,3,6,7-四氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，將中間體1d(2.4g，8.2mmol)懸浮於異丙醇(30ml)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.5g，24.6mmol)，，體系升溫至90℃，繼續攪拌至反應完畢，降溫，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體1e(3.0g，收率92.1%)，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+。
化合物1：9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶基并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，將中間體1e(0.72g，1.8mmol)溶於四氫呋喃(20ml)中，氮氣氛圍下加入第三丁醇鉀(0.42g，3.6mmol)，加畢後升溫至65℃，繼續攪拌48h，
降到25℃並加入中間體1a(0.82g，5.5mmol)，加畢後升溫至80℃，繼續攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，再經矽膠管柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目標化合物1(0.21g，收率46.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.99(s,2H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),4.61(s,1H),4.22-4.15(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.77-3.69(m,5H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.88-2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.18(s,6H)。
MS(ESI)m/z 504.4[M+H]+。
將化合物1溶於1ml 7%水/乙醇中，過濾，濾液室溫下緩慢揮發，得到棒狀晶體。使用D8 Venture型X射線單晶衍射儀收集衍射強度數據。
圖1所示為分子立體結構投影圖，圖2所示為分子單晶晶胞堆積圖。
實施例2
10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶基并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物2)
中間體2a：(3-羥基-4-甲氧基苯乙基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將5-(2-胺基乙基)-2-甲氧基苯酚鹽酸鹽(10.0g，49.2mmol)懸浮於二氯甲烷(120ml)中，冰浴條件下緩慢滴加三乙胺(13.4g，132.2mmol)和(Boc)2O(13.85g，63.5mmol)，緩慢升至室溫，繼續攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到目標化合物2a(10.6g，收率80.9%)，MS(ESI)m/z 268.1[M+H]+。
中間體2b：(4-甲氧基-3-(甲氧基-d3)苯乙基)胺基甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將中間體2a(10.6g，39.7mmol)和碳酸鉀(27.4g，198.0mmol)加入到DMF(200ml)，冰浴條件下緩慢滴加氘代碘甲烷(17.3g，119.1mmol)，緩慢升至室溫，繼續攪拌至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮得到目標化合物2b(11.1g，收率99%)，MS(ESI)m/z 285.2[M+H]+。
中間體2c：2-(4-甲氧基-3-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽的製備
冰浴條件下，向中間體2b(11.1g，39.1mmol)的乙酸乙酯(20ml)中滴加4M HCl/EA溶液(150ml)，緩慢升至室溫，繼續攪拌至反應完畢，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥得到中間體2c(7.1g，收率82.5%)，MS(ESI)m/z 185.1[M+H]+。
中間體2d：1-((4-甲氧基-3-(甲氧基-d3))苯乙基)脲的製備
室溫下，將中間體2c(7.1g，32.3mmol)溶於水(60ml)中，升溫至50℃，分批加入氰酸鉀(4.7g，58.1mmol)，繼續攪拌至反應完畢，降溫至0℃，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體2d(4.5g，收率61.6%)，MS(ESI)m/z 228.2[M+H]+。
中間體2e：1-((4-甲氧基-3-(甲氧基-d3))苯乙基)嘧啶-2,4,6-三酮的製備
冰浴條件下，向無水乙醇(60ml)中分批加入乙醇鈉(4.1g，59.4mmol)，加畢後升溫至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.7g，35.6mmol)，加畢後繼續攪拌0.25h-0.5h，滴加中間體2d(4.5g，19.8mmol)的乙醇溶液(20ml)，攪拌至反應完畢，降溫至0℃，滴加5% HCl溶液至pH=6，加入300ml水，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體2e(4.3g，收率74.1%)，MS(ESI)m/z 296.1[M+H]+。
中間體2f：2-氯-10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，向三氯氧磷(63ml)中加入中間體2e(4.3g，14.6mmol)，升溫至110℃，攪拌至反應完畢，降溫濃縮，將固體倒入到冰水中，滴加飽和NaOH溶液至pH=10，過濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥得到中間體2f(4.2g，收率97.7%)，MS(ESI)m/z 296.1[M+H]+。
中間體2g：10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-((2,4,6-三甲基-苯基)-胺基)-2,3,6,7-四氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備
常溫下，將中間體2f(4.2g，14.2mmol)懸浮於異丙醇(40ml)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(7.8g，42.6mmol)，升溫至90℃，繼續攪拌至反應完畢，降溫，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，乾燥得到中間體2g(5.1g，收率92.7%)，MS(ESI)m/z 395.2[M+H]+。
化合物2：10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-[[2-(2-側氧-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮的製備製備
常溫下，將中間體2g(0.5g，1.3mmol)溶於四氫呋喃(10ml)中，氮氣氛圍下加入第三丁醇鉀(0.31g，2.6mmol)，加畢後升溫至65℃，繼續攪拌48h至反應完畢，加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，再經矽膠管柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目標化合物2(0.07g，收率10.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.96(s,2H),6.68(s,1H),6.64(s,1H),5.36(s,1H),4.31(s,1H),4.15(t,J=6.4Hz,2H),4.01(t,J=7.4Hz,2H),3.70(d,J=7.6Hz,5H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.39(t,J=7.9Hz,2H),2.89(t,J=6.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,6H)。
MS(ESI)m/z 507.5[M+H]+。
將化合物2溶於1ml乙醇中，過濾，濾液置於室溫下緩慢揮發，得到針狀晶體。使用D8 Venture型X射線單晶衍射儀收集衍射強度數據。
圖3所示為分子立體結構投影圖，圖4所示為分子單晶晶胞堆積圖。
對比例1
以2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽為起始物料參照實施例1方法製備中間體3d。
在室溫下，將中間體3d(1g)溶於1,2-二氯乙烷(20ml)中，依次加入4-甲基苯磺酸-2-(2-惡唑烷酮-3-基)乙酯(844mg)、碳酸鉀(612mg)和碘化鈉(443mg)，加熱80℃，攪拌至反應完全，冷卻，過濾，濃縮，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析得化合物WX001。
MS(ESI)m/z 519.0[M+H]+。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
測試例1體外PDE4B酶活性檢測實驗：基於IMAP FP的分析方法檢測
1、實驗材料
2、實驗步驟
將化合物用DMSO進行5倍的梯度稀釋得到其不同的濃度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同濃度的化合物加到384孔板中(n=2)，並同時加入2份200μL DMSO到384孔板中(n=2)作為空白對照；接著向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反應緩衝液和1mM的DTT配製)，及向其中一份空白對照中加入10μL不含PDE4B1酶的空白緩衝液，室溫震盪孵育15分鐘，接著向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反應緩衝液和1mM的DTT配製)，室溫震盪孵育30分鐘後加入60μL檢測溶液(用0.5625mM的5*IMAP進展結合緩衝液A(Progressive Binding buffer A)，0.1875mM的5* IMAP進展結合緩衝液B和0.75mM的結合珠(beads)配製)，室溫震盪孵育60分鐘後搜集數據。抑制率計算公式是：抑制率=M/(M-M對照)*100；根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值。本實驗用RPL554作為陽性對照。
本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的抑制率和IC50值見表1和表2。
測試例2體外PDE3A酶活性檢測實驗：基於IMAP FP的分析方法檢測
1、實驗材料
2、實驗步驟
將化合物用DMSO進行5倍的梯度稀釋得到其不同的濃度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同濃度的化合物加到384孔板中(n=2)，並同時加入2份200μL DMSO到384孔板中(n=2)作為空白對照；接著向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反應緩衝液和1mM的DTT配製)，及向其中一份空白對照中加入10μL不含PDE3A酶的空白緩衝液，室溫震盪孵育15分鐘，接著向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反應緩衝液和1mM的DTT配製)，室溫震盪孵育30分鐘後加入60μL檢測溶液(用0.5625mM的5*IMAP進展結合緩衝液A，0.1875mM的5* IMAP進展結合緩衝液B和0.75mM的結合珠配製)，室溫震盪孵育60分鐘後搜集數據。抑制率計算公式是：抑制率=M/(M-M對照)*100；根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值。本實驗用RPL554作為陽性對照。
本揭露的實施例在體外對PDE3A酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的抑制率和IC50值見表1和表2。
表1
表2
結論：相比於陽性化合物RPL554，化合物1和2在體外酶實驗中展現出了好的生物活性，且相比化合物WX001，化合物1對PDE3A酶抑制活性提高了7倍，具有好的開發前景。
測試例3經氣管內給藥的藥物代謝動力學(PK)實驗
1、實驗目的
評價供試品經氣管內給藥後在SD大鼠體內的藥物代謝動力學特徵以及在肺組織中分佈
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
化合物1、化合物2和RPL-554
2.2 試驗動物
ICR小鼠(上海斯萊克實驗動物有限責任公司)，198隻，雌雄各半。
2.3 藥物配製
1)全溶液：
稱取0.5g吐溫80，加入50ml pH 2.5的檸檬酸/磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液中溶解，以備用。
稱取1.0mg試驗藥品，溶於適量的吐溫溶液中，配製成0.03mg/ml溶液備用。
2)混懸液：
稱取0.5g CMC-Na和0.5g吐溫20，加入50ml 0.9%生理鹽水溶液攪拌均勻，得1% CMC-Na和吐溫20的溶液以備用。
稱取1.0mg試驗藥品，分別加入10ml前述溶液中，超聲分散、攪拌均勻得混懸液以備用。
2.4 給藥方案
3、實驗操作/過程
3.1 小鼠經氣管內給藥
小鼠經異氟烷氣體麻醉後，經氣管給藥。血漿採集的時間點為：0.25、0.5、1、2、4、8、12和24hr，採集200μL全血後加入EDTA-K2抗凝，2-8℃下以大約6800g的速度離心6分鐘，並將所得的血漿在採血/離心1小時內轉移到適當標記的試管中，-80℃冷凍保存。肺組織採集的時間點為：0.5、2、8和24hr，採集組織樣本後轉移到適當標記的試管中，-80℃冷凍保存。
3.2 血漿處理和LC-MS/MS分析
取30.0μL血漿樣品至1.5mL離心管，加入150μL內標工作溶液，渦流混勻1min，離心5min(13000rpm，4℃)，取上清液70.0μL至96孔板，加入70.0μL去離子水搖勻後進樣分析，進樣2.00μL進行LC-MS/MS分析。
3.3 肺組織處理
精密稱取肺組織樣品適量，置於勻漿管中，加入相當於其重量5倍體積的乙腈混合勻漿，超聲5min。取20.0μL肺組織勻漿液樣品，加入30.0μL內標工作溶液和200μL乙腈，渦流1min，離心10min(4000rpm，4℃)，取上清100μL至96孔板中加入100μL去離子水，搖板混勻(1000rpm，RT)，進樣1.00μL進行LC-MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
相比於RPL-554，化合物1和化合物2體內暴露量較高，且在肺部中維持時間較長。相關數據見表3和4。
表3：混懸溶液處方PK和組織分佈實驗結果
表4：全溶液處方PK和組織分佈實驗結果
Claims (16)
- 一種式I所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要被一個或多個RA1所取代；RA1各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、環烷氧基、雜環烷基、雜環環氧基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；R2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C1-6烷氧基、C2-7烯氧基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳基和雜芳基視需要被一個或多個RA2所取代；RA2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、環烷氧基、 雜環烷氧基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；E1為-(CH2)q-；q選自1、2、3和4；E2選自-O-、-NH-、-S-和單鍵；m選自0、1、2、3和4；n選自0、1、2、3和4；L選自-N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R6)CH2-、-N(R6)C(O)CH2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-和單鍵；R6選自氫、羥基和C1-3烷基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基和氰基的一個或多個取代基所取代；環Cy為雜環烷基或雜芳基，該雜環烷基或雜芳基視需要被一個或多個RA3所取代；RA3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R")、NR'(R")、COOR'和CONR'(R")，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；並且R'和R"各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。 - 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中環Cy為5員至6員雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如請求項1中所定義，較佳環Cy選自、
、
和
，更佳環Cy為
或
，進一步地，該環Cy視需要被一個或多個RA3所取代，RA3如請求項1中所定義。
- 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中E1為-(CH2)q-，q為1或2；並且E2為單鍵。
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中m為1或2。
- 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中RA3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基和C1-6烷基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其為式II所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該羥基、胺基、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、烯氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、C6-10芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；o選自0、1、2、3和4，較佳0、2和3；並且環Cy、R2、m、n、L、E1和E2如請求項1中所定義。 - 如請求項6所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，該烷基視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代，或者R3各自獨立地選自C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、3至7員雜環烷基和3至7員雜環烷氧基，該環烷基、環烷氧基、雜環烷基和雜環環氧基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代。
- 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基和氰基，或者R2各自獨立地選自C1-6烷氧基、C2-7烯氧基、C3-7環烷氧基和3至7員雜環烷氧基，該烷氧基、烯氧基、環烷氧基和雜環烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個RA2所取代，RA2如請求項1中所定義。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中L選自-N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-NHS(O)2-和單鍵；或者L選自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-和單鍵，R6如請求項1中所定義。
- 如請求項1至4或6至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其為式IV所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R4選自氫、C1-6烷基和C3-7環烷基，該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；R5各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；p選自0、1、2、3和4；R2、m和n如請求項1中所定義，並且R3和o如請求項6中所定義。 - 如請求項10所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4為氫或C1-6烷基，該烷基視需要被選自鹵素、羥基和胺基的一個或多個取代基所取代；並且R5各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、硝基和氰基。
- 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其為式V所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R7選自氫、氘、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該烷基、烯基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RA4所取代；RA4選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；R8選自氫、氘、C1-6烷基、C2-7烯基、C3-7環烷基和3至7員雜環烷基，該烷基、烯基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個RA5所取代；RA5選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、3至7員雜環烷基、C6-10芳基和5至10員雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基和雜環烷基各自獨立地視需要被選自氘、鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基的一個或多個取代基所取代；m如請求項1中所定義；R3和o如請求項6中所定義；並且R4、R5和p如請求項10中所定義。 - 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
- 一種醫藥組成物，其包含至少一種治療有效量的如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項14所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項14所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
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