JP2024517583A - イソキノリノン系化合物及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本開示は、イソキノリノン系化合物及びその用途に関する。具体的には、本開示は、式Ｉで示される４－Ｈピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン系化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、回転異性体若しくは互変異性体を提供しており、そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ１、Ｅ２、環Ｃｙ、ｍ、ｎは本明細書に定義される通りである。JPEG2024517583000048.jpg42170

Description

本開示は、医薬分野に属し、イソキノリノン系化合物及びその用途に関する。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、１１個のファミリーを含む酵素のスーパーファミリーに属し、各ファミリーは、異なるシグナル伝達に関与し、異なる生理学的プロセスを調節する。そのうち、ＰＤＥ３はｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方に対して加水分解の能力を有するが、ｃＡＭＰに対する加水分解の能力は約ｃＧＭＰの１０倍である。ＰＤＥ３は、ＰＤＥ３Ａ及びＰＤＥ３Ｂという２種類の遺伝子アイソフォームを有し、それぞれ染色体１１及び１２に位置し、開始コドンの違いにより、ＰＤＥ３ＡはＰＤＥ３Ａ１、ＰＤＥ３Ａ２及びＰＤＥ３Ａ３という３種類のアイソフォームに分類され、主に心臓、血小板、血管平滑筋及び卵母細胞に分布し、心筋収縮力、血小板凝集、血管平滑筋収縮、卵母細胞成熟及びレニン放出などを調節する作用を有する。ＰＤＥ３Ｂは、ＰＤＥ３Ｂ１という１種類のアイソフォームのみを有し、主に脂肪細胞、肝細胞、精母細胞及び膵臓に分布し、主にインスリン、インスリン様成長因子及びレプチンのシグナル伝達の調節に関与し、肥満と糖尿病などの代謝性疾患において重要な役割を果たしている。ＰＤＥ３選択的阻害剤は、主にシロスタゾール、シロスタミド、ミルリノン、アムリノン、エノキシモン及びシアナゾダンがある。
例えば、アムリノンは、ＰＤＥ３活性を阻害し、心筋細胞内ｃＡＭＰ濃度を高め、細胞内Ｃａ２＋濃度を高めることで、陽性変力作用を十分に発揮させることができる。同時に、アムリノンは、血管平滑筋細胞に直接作用して、良好な血管拡張作用を有し、心筋収縮力を増加させ、肺動脈圧力を低下させ、心肺機能を回復させ、慢性肺心疾患に加えた心不全の治療に重要な価値を有する。また、シロスタゾールは、抗血小板凝集、肺動脈性肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＯＰＤ）、間欠性跛行及び脳微小血管疾患の治療に臨床的に使用されている。
一方、ＰＤＥ４はｃＡＭＰに対する特異性が高く、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄという４種類のアイソフォームがある。ＰＤＥ４は、単球とマクロファージの活性化、好中球の浸潤、血管平滑筋の増殖、血管拡張及び心筋収縮などに関連する生理学的及び病理学的プロセスの促進に関与し、中枢神経系機能、心血管機能、炎症／免疫系、細胞接着などに影響を与える。ＰＤＥ４は、炎症誘発性メディエーター及び抗炎症性メディエーターの発現において主な調節作用を果たし、ＰＤＥ４阻害剤は、炎症細胞による有害なメディエーターの放出を阻害することができる。
ＰＤＥ３阻害活性及びＰＤＥ４阻害活性を同時に備えた新しい分子の開発は、β－アドレナリン受容体アゴニストの気管支拡張効果（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ）及び吸入糖質コルチコイドの抗炎症効果（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ）を有し、相補的な二重標的化機能は単一標的より優れた効果を有する。
例えば、ＲＰＬ５５４（９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，ｌ－ａ］イソキノリン－４－オン）は、ＷＯ００／５８３０８Ａ１に開示されているＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重標的阻害剤である。最近の第ＩＩ相臨床データでは、当該薬剤が慢性閉塞性肺疾患患者の気管支拡張及び症状を顕著に改善すると同時に、当該薬剤の耐性が良好で、明らかな有害事象が発生せず、心臓疾患、吐き気及び下痢などが何れも軽度であることが示されている。当該薬剤の安全性及びその「限られた全身曝露量」は心強いものである。
また、他の会社も、関連する特許出願であるＷＯ２０１６０４００８３、ＷＯ２０２００１１２５４、ＷＯ２０１８０２０２４９、ＷＯ２０１４１４０６４７、ＷＯ２０２００１１２５４などに開示されている通り、ＰＤＥ３／４分子の開発に積極的に関与しているが、市場の需要をより良好に満たすために、高効率で低毒性の新しい選択的ＰＤＥ阻害剤の開発は依然として必要である。
本開示（Ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供しており、
そのうち、Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基であり、上記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換され、
ＲＡ１は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルケニルオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ２で置換され、
ＲＡ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｑ－であり、
ｑは、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｅ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及び単結合から選ばれ、
ｍは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｌは、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ基及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
環Ｃｙは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基であり、上記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、
ＲＡ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’（Ｒ’’）、ＮＲ’（Ｒ’）、ＣＯＯＲ’及びＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ
Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは１又は２である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ２は単結合である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは１又は２であり、且つＥ２は単結合である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ２は－ＮＨ－である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは１又は２であり、且つＥ２は－ＮＨ－である。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、ｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは１又は２であり、Ｅ２は－ＮＨ－であり、且つｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－であり、ｑは１又は２であり、Ｅ２は単結合であり、且つｍは１又は２である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、環Ｃｙは５員～６員ヘテロシクロアルキル基であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。
更に、幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、環Ｃｙは、
から選ばれ、更に、上記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。
一方、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ化合物において、環Ｃｙは、５員～１０員ヘテロアリール基であり、上記ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。幾つかの実施形態において、式Ｉ化合物において、環Ｃｙは、
から選ばれ、更に上記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、環Ｃｙは９員～１０員ヘテロアリール基であり、上記ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。上記環Ｃｙは、
から選ばれ、更に上記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、ＲＡ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、ＲＡ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
一方、幾つかの実施形態により提供される式Ｉで示される化合物において、Ｒ１はＣ６－１０アリール基であり、上記アリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換され、ＲＡ１は上記に定義される通りである。更に、式Ｉで示される化合物は式ＩＩで示される化合物であり、
。
幾つかの実施形態により提供される式ＩＩで示される化合物において、Ｒ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、上記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。別の幾つかの実施形態により提供される式ＩＩで示される化合物において、Ｒ３は、それぞれ独立的にＣ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルコキシ基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。別の幾つかの実施形態により提供される式ＩＩで示される化合物において、Ｒ３は、それぞれ独立的にＣ６－１０アリール基又は５員～１０員ヘテロアリール基であり、上記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
更に、幾つかの実施形態により提供される式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｒ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｒ２は、それぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルケニルオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基及び３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、上記アルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルコキシ基及びヘテロシクロアルコキシ基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ２で置換され、ＲＡ２は上記に定義される通りである。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、ｎは、０、１及び３から選ばれる。別の幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、ｎは２である。
幾つかの実施形態において、式ＩＩで示される化合物において、Ｒ３はＣ１－６アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基又はプロピル基である。
幾つかの実施形態において、式ＩＩで示される化合物において、Ｒ３はＣ１－６アルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基である。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１は、２，４，６－トリメチルフェニル基又は２，４，６－トリメトキシフェニル基である。
一方、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－及び単結合から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは－Ｎ（Ｒ６）－である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－である。更に、幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｒ６は、水素又はＣ１－３アルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はプロピル基）であり、上記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｒ６は水素である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｒ６はメチル基である。
別の幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物において、Ｌは単結合である。
一方、式Ｉ又は式ＩＩで示される化合物はＩＩＩで示される化合物であり、
、そのうち、環Ｃｙ、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ３及びｏは上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式ＩＩ又は式ＩＩＩで示される化合物において、環Ｃｙは、
であり、更に、上記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は式ＩＶで示される化合物であり、
そのうち、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－７シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ５は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｐは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
Ｒ２、ｍ及びｎは式Ｉで示される化合物に定義される通りであり、且つ
Ｒ３及びｏは式ＩＩで示される化合物に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式ＩＶで示される化合物において、Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基（例えば、Ｃ１－３アルキル基、メチル基、エチル基及びプロピル基）であり、上記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
別の幾つかの実施形態において、式ＩＶで示される化合物において、Ｒ５は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる。
別の幾つかの実施形態において、式ＩＶで示される化合物において、Ｒ５は、それぞれ独立的にＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
別の幾つかの実施形態において、式ＩＶで示される化合物において、Ｒ５は、それぞれ独立的に６員～１０員アリール基（フェニル基など）又は５員～１０員ヘテロアリール基（５員～６員ヘテロアリール基、ピリジン、９員～１０員ヘテロアリール基など）であり、上記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。更に、式Ｉで示される化合物は式Ｖで示される化合物であり、
そのうち、Ｒ７は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ４で置換され、
ＲＡ４は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ８は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ５で置換され、
ＲＡ５は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは式Ｉで示される化合物に定義される通りであり、
Ｒ３、ｏは式ＩＩで示される化合物に定義される通りであり、且つ
Ｒ４、Ｒ５及びｐは式Ｖで示される化合物に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、Ｒ８は水素又はＣ１－６アルキル基であり、上記アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ５で置換され、ＲＡ５は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、Ｒ８は、Ｃ２－７アルケニル基（Ｃ２－４アルケニル基、プロペニル基又はアリル基など）又は３員～７員ヘテロシクロアルキル基（３員～５員ヘテロシクロアルキル基など）であり、上記アルケニル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ５で置換され、ＲＡ５は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、Ｒ８はＣ３－７シクロアルキル基であり、上記シクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ５で置換され、ＲＡ５は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、ＲＡ５は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、ＲＡ５は、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基及びＣ６－１０アリール基から選ばれ、上記シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、ＲＡ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
一方、幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、Ｒ７は、水素、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－７シクロアルキル基から選ばれ、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ４で置換され、ＲＡ４は上記に定義される通りである。
幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、Ｒ７は、Ｃ２－７アルケニル基又は３員～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記アルケニル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ４で置換され、ＲＡ４は上記に定義される通りである。
別の幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、ＲＡ４は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる。
別の幾つかの実施形態において、式Ｖで示される化合物において、ＲＡ４は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
一方、幾つかの実施形態により提供される式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選ばれ、更にＲ１は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選ばれ、更にＲ１は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選ばれ、更にＲ１は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換される。
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
から選ばれ、更にＲ１は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換される。
一方、幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ｃｙは、７員～９員ヘテロシクロアルキル基であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換される。幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ｃｙは、
から選ばれ、更に、上記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換される。
典型的な式Ｉで示される化合物は、
を含むが、これらに限定されない。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を更に提供する。
幾つかの実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は、０．００１ ｍｇ～１０００ ｍｇである。
幾つかの実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の上記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本開示は、ＰＤＥに関連する病状を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
幾つかの実施形態において、上記ＰＤＥに関連する病状は、好ましくは喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチである。
本開示は、喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
本開示は、ＰＤＥに関連する病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の用途を更に提供する。幾つかの実施形態において、上記ＰＤＥに関連する病状は、好ましくは喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチである。
本開示は、喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の用途を更に提供する。
一方、本開示に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、無機塩又は有機塩である。
一方、本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含め、このような化合物の全てが本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。
また、本開示の化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、例えばケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化などのプロトリシスによる相互変換を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
本発明における全ての化合物をＡ型又はＢ型として描くことができる。全ての互変異性形態は、本発明の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示に係る化合物は不斉のものであってもよく、例えば、１つ又は複数の立体異性体を有する。特に断りのない限り、全ての立体異性体は、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性的な酸又は塩基と共にジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野でよく知られている通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの単離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成され、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。
本開示は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物を含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有するものは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、或いは、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。
本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、「
」という結合は「
」又は「
」であってもよく、或いは「
」及び「
」という２種類の配置を同時に含んでもよい。便宜上、上記構造式の全てをある異性体形態として描かれているが、本発明は、互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びエナンチオマーなどの全ての異性体を含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、「
」という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
用語の説明：
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的に薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬学的に許容される賦形剤」は、アメリカ食品医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本開示に記載される「有効量」又は「有効治療量」は、医学病状の症状又は病状の改善や予防に十分な量を含む。有効量は、更に、診断の許容又は促進に十分な量を指す。特定の患者又は獣医学対象に用いられる有効量は、例えば、治療すべき病状、患者の全体的な健康状況、投与の方法経路と用量及び副作用の重症度などの要因によって変化することができる。有効量は、顕著な副作用又は毒性作用を回避する最大用量又は投与計画であってもよい。
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。１～６個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基環は、３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～７個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
上記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３個～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは、０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３～７個の環原子を含む。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクロアルキル基を含む。「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な実例は以下を含む：
上記ヘテロシクロアルキル基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に接続された環はヘテロシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は以下を含む：
ヘテロシクロアルキル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「アルケニル基」とは、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なアルケニル基は、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ３－Ｃ１２及びＣ３－Ｃ６アルケニル基を含む。ビニル基（即ち、ビニル基（ｖｉｎｙｌ））、１－プロペニル基、２－プロペニル基（即ち、アリル基）、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基（即ち、クロチル基）などを含むが、これらに限定されない。本明細書の任意の文脈で使用されるアルケニル基は、任意選択的にアルキル基と同様に置換される。本明細書の任意の文脈で使用されるアルケニル基は、アリール基で置換されてもよい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基であり、好ましくは６員～１２員であり、より好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール基環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に接続された環はアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５員～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。例えば。その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、
などを含む。
上記ヘテロアリール基環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に接続された環はヘテロアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリール基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
「アルケニルオキシ基」という用語は、－Ｏ－アルケニル基を指し、そのうち、アルケニル基の定義は上記の通りである。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。
「任意選択的」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基によって置換されたヘテロシクロアルキル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうであるとは限らないことを意味し、当該表現にはヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換される場合とヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されない場合が含まれる。
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。
化合物１の分子の立体構造投影図である。 化合物１の単結晶単位胞の積み上げグラフである。 化合物２の分子の立体構造投影図である。 化合物２の単結晶単位胞の積み上げグラフである。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
本開示中の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に通常の条件、又は原料や商品メーカーに勧められた条件に従った。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＨＰＬＣの測定には、高圧液体クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２７９５ ＡｌｌｉａｎｃｅＨＴ ＬＣ、紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラムＴｈｅｒｍｏ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｐｏｌａｒ Ｐｒｅｍｉｕｍ Ｃ１８ ５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ ２．６ μｍが使用された。
ＭＳの測定には、質量走査範囲が１２０～１３００で、正／負イオンモードで走査する、トリプル四重極質量分析計Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ ＡＰＩが使用された。
Ｘ線単結晶回折検出には、光源（Ｍｏターゲット）、Ｘ線（Ｍｏ－Ｋａ（＝０．７１０７３ Å））、検出器（ＣＭＯＳ面検出器）、分解能（０．８０ Å）、電流と電圧（５０ ｋＶ， １．４ ｍＡ）、露光時間（１０ ｓ）、面検出器からサンプルまでの距離（４０ ｍｍ）、試験温度（１７０ Ｋ）であるＤ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ型Ｘ線単結晶回折計が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．２ ｍｍ±０．０３ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。
フラッシュカラム精製系には、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）又はＩｓｏｌａｒａ ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）が使用された。
順相カラムクロマトグラフィーには、一般的に煙台黄海シリカゲル２００メッシュ～３００メッシュ又は３００メッシュ～４００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用され、或いは、常州三泰予充填超高純度順相シリカゲルカラム（４０ μｍ～６３ μｍ、６０ ｇ、２４ ｇ、４０ ｇ、１２０ ｇ又は他の仕様）が使用された。
本開示における既知の出発物質は、この分野で知られている方法で、又はそれに従って合成されてもよく、或いは上海泰坦科技、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、畢得医薬などの会社から購入されてもよい。
実施例において特に説明のない限り、反応は何れも窒素雰囲気で行うことができる。
窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
水素ガスは、上海全浦科学機器公司のＱＰＨ－１Ｌ型水素発生装置により製造される。
窒素雰囲気又は水素雰囲気は、通常、真空引き、窒素ガス又は水素ガスの導入を３回繰り返す。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、溶剤の体積比が化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
実施例１
９，１０－ジメトキシ－２－［［２－（２－オキソ－イミダゾリン－１－イル）－エチル］－（２，４，６－トリメチル－フェニル）－アミノ］－６，７－ジヒドロ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製（化合物１）
中間体１ａ：１－（２－クロロエチル）－イミダゾリン－２－オンの調製
０℃の条件で、１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリノン（３．５ ｇ， ２６．９ ｍｍｏｌ）に塩化スルホキシド（５ ｍＬ）を徐々に加え、４５℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、１０％のＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮して中間体１ａ（３．５ ｇ， 収率８８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１ｂ：１－（３，４－ジメトキシフェネチル）ウレアの調製
室温で、２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（４．３ ｇ， １９．８ ｍｍｏｌ）を水（２５ ｍＬ）に溶解し、５０℃に昇温し、シアン酸カリウム（１．８ ｇ， ２１．８ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応が完了するまで撹拌し続け、０℃に降温し、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体１ｂ（４．１ ｇ， 収率９３．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１ｃ：１－［２－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－エチル］－ピリミジン－２，４，６－トリオンの調製
氷浴の条件で、無水エタノール（５０ ｍＬ）にナトリウムエチラート（３．８ ｇ， ５５．８ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、添加完了後に還流になるまで昇温し、マロン酸ジエチル（５．９ ｇ， ３６．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後に０．２５ ｈ～０．５ ｈ撹拌し続け、中間体１ｂ（４．１ ｇ， １８．３ ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ ｍＬ）を滴下し、反応が完了するまで撹拌し、０℃に降温し、ｐＨ＝６になるように５％のＨＣｌ溶液を滴下し、３００ ｍＬの水を加え、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体１ｃ（３．９ ｇ， 収率７７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１ｄ：２－クロロ－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、オキシ塩化リン（１２０ ｍＬ）に中間体１ｃ（３．９ ｇ， １３．４ ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し、降温して濃縮し、固体を氷水に注入し、ｐＨ＝１０になるように飽和ＮａＯＨ溶液を滴下し、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体１ｄ（２．４ ｇ， 収率６２．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１ｅ：９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチル－フェニルイミノ）－２，３，６，７－テトラヒドロピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、中間体１ｄ（２．４ ｇ， ８．２ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ ｍＬ）に懸濁させ、２，４，６－トリメチルアニリン（４．５ ｇ， ２４．６ ｍｍｏｌ）を加え、系を９０℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、降温し、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体１ｅ（３．０ ｇ， 収率９２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１：９，１０－ジメトキシ－２－［［２－（２－オキソ－イミダゾリン－１－イル）－エチル］－（２，４，６－トリメチル－フェニル）－アミノ］－６，７－ジヒドロ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、中間体１ｅ（０．７２ ｇ， １．８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４２ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後に６５℃に昇温し、４８ ｈ撹拌し続け、２５℃に降温し、中間体１ａ（０．８２ ｇ， ５．５ ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後に８０℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）により、標的化合物１（０．２１ ｇ， 収率４６．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１を１ ｍＬ、７％の水／エタノールに溶解し、ろ過し、ろ液を室温で徐々に揮発させ、棒状結晶を得た。Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ型Ｘ線単結晶回折計を用いて回折強度データを収集した。
図１は分子の立体構造投影図を示し、図２は分子の単結晶単位胞の積み上げグラフを示した。
実施例２
１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－２－［［２－（２－オキソ－イミダゾリン－１－イル）－エチル］－（２，４，６－トリメチル－フェニル）－アミノ］－６，７－ジヒドロ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン（化合物２）
中間体２ａ：（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５－（２－アミノエチル）－２－メトキシフェノール塩酸塩（１０．０ ｇ， ４９．２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ ｍＬ）に懸濁させ、氷浴の条件でトリエチルアミン（１３．４ ｇ， １３２．２ ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．８５ ｇ， ６３．５ ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、徐々に室温に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮して標的化合物２ａ（１０．６ｇ， 収率８０．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｂ：（４－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
室温で、中間体２ａ（１０．６ ｇ， ３９．７ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．４ ｇ， １９８．０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ ｍＬ）に加え、氷浴の条件で重水素化ヨードメタン（１７．３ ｇ， １１９．１ ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、徐々に室温に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮して標的化合物２ｂ（１１．１ ｇ， 収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｃ：２－（４－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製
氷浴の条件で、中間体２ｂ（１１．１ ｇ， ３９．１ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ ｍＬ）に４ ＭのＨＣｌ／ＥＡ溶液（１５０ ｍＬ）を滴下し、徐々に室温に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して中間体２ｃ（７．１ ｇ， 収率８２．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｄ：１－（（４－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３））フェネチル）ウレアの調製
室温で、中間体２ｃ（７．１ ｇ， ３２．３ ｍｍｏｌ）を水（６０ ｍＬ）に溶解し、５０℃に昇温し、シアン酸カリウム（４．７ ｇ， ５８．１ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応が完了するまで撹拌し続け、０℃に降温し、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体２ｄ（４．５ ｇ， 収率６１．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｅ：１－（（４－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３））フェネチル）ピリミジン－２，４，６－トリオンの調製
氷浴の条件で、無水エタノール（６０ ｍＬ）にナトリウムエチラート（４．１ ｇ， ５９．４ ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、添加完了後に還流になるまで昇温し、マロン酸ジエチル（５．７ ｇ， ３５．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後に０．２５ ｈ～０．５ ｈ撹拌し続け、中間体２ｄ（４．５ ｇ， １９．８ ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ ｍＬ）を滴下し、反応が完了するまで撹拌し、０℃に降温し、ｐＨ＝６になるように５％のＨＣｌ溶液を滴下し、３００ ｍＬの水を加え、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体２ｅ（４．３ ｇ， 収率７４．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｆ：２－クロロ－１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、オキシ塩化リン（６３ ｍＬ）に中間体２ｅ（４．３ ｇ， １４．６ ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し、降温して濃縮し、固体を氷水に注入し、ｐＨ＝１０になるように飽和ＮａＯＨ溶液を滴下し、ろ過し、ろ過ケーキを氷水で洗浄し、乾燥して中間体２ｆ（４．２ ｇ， 収率９７．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２ｇ：１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－２－（（２，４，６－トリメチル－フェニル）－アミノ）－２，３，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、中間体２ｆ（４．２ ｇ， １４．２ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４０ ｍＬ）に懸濁させ、２，４，６－トリメチルアニリン（７．８ ｇ， ４２．６ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温し、反応が完了するまで撹拌し続け、降温し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、乾燥して中間体２ｇ（５．１ ｇ， 収率９２．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２：１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－２－［［２－（２－オキソ－イミダゾリン－１－イル）－エチル］－（２，４，６－トリメチル－フェニル）－アミノ］－６，７－ジヒドロ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オンの調製
常温で、中間体２ｇ（０．５ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３１ ｇ， ２．６ ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後に６５℃に昇温し、反応が完了するまで４８ ｈ撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）により、標的化合物２（０．０７ ｇ， 収率１０．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２を１ ｍＬのエタノールに溶解し、ろ過し、ろ液を室温で徐々に揮発させ、針状結晶を得た。Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ型Ｘ線単結晶回折計を用いて回折強度データを収集した。
図３は分子の立体構造投影図を示し、図４は分子の単結晶単位胞の積み上げグラフを示した。
比較例１
２－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩を出発物質として使用し、実施例１の方法を参照して中間体３ｄを調製した。
室温で、中間体３ｄ（１ ｇ）を１，２－ジクロロエタン（２０ ｍＬ）に溶解し、４－トルエンスルホン酸－２－（２－オキサゾリジノン－３－イル）エチル（８４４ ｍｇ）、炭酸カリウム（６１２ ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（４４３ ｍｇ）を順に加え、８０℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌し、冷却し、ろ過し、濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、化合物ＷＸ００１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的評価
以下、試験例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの試験例は本開示の範囲を限定するものではない。
試験例１ 体外ＰＤＥ４Ｂ酵素活性検出実験：ＩＭＡＰ ＦＰの分析方法に基づいた検出
１、実験の材料
２、実験手順
化合物をＤＭＳＯで５倍に勾配希釈し、その様々な濃度（１００００ ｎＭ、２０００ ｎＭ、４００ ｎＭ、８０ ｎＭ、１６ ｎＭ、３．２ ｎＭ、０．６４ ｎＭ、０．１２８ ｎＭ、０．０２５６ ｎＭ、０．００５ ｎＭ）を得た。様々な濃度の化合物２００ μＬを３８４ウェルプレート（ｎ＝２）に加え、同時に２部のＤＭＳＯ ２００ μＬをブランク対照として３８４ウェルプレート（ｎ＝２）に加え、次に３８４ウェルプレートに０．０２５ μｇ／ｍＬのＰＤＥ４Ｂ１酵素溶液１０ μＬ（１ ｍＭの５＊ＩＭＡＰ反応緩衝液及び１ ｍＭのＤＴＴで調製）を加え、更にブランク対照の１部にＰＤＥ４Ｂ１酵素を含まないブランク緩衝液１０ μＬを加え、室温で１５分間振とうしながらインキュベートし、続いてその中に０．１ μＭのＦＡＭ－ｃＡＭＰ溶液１０ μＬ（１ ｍＭの５＊ＩＭＡＰ反応緩衝液及び１ ｍＭのＤＴＴで調製）を加え、室温で３０分間振とうしながらインキュベートした後、検出溶液６０ μＬ（０．５６２５ ｍＭの５＊ＩＭＡＰプログレッシブ結合緩衝液Ａ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ Ａ）、０．１８７５ ｍＭの５＊ＩＭＡＰプログレッシブ結合緩衝液Ｂ及び０．７５ ｍＭの結合ビーズ（ｂｅａｄｓ）で調製）を加え、室温で６０分間振とうしながらインキュベートした後、データを収集した。阻害率の計算式：阻害率＝Ｍ／（Ｍ－Ｍ対照）×１００。濃度及び阻害率フィッティング曲線からＩＣ５０値を算出した。この実験では、陽性対照としてＲＰＬ５５４を用いた。
本開示の実施例による体外ＰＤＥ４Ｂ１酵素活性阻害は、上記試験により測定され、測定された阻害率及びＩＣ５０値を表１と表２に示した。
試験例２ 体外ＰＤＥ３Ａ酵素活性検出実験：ＩＭＡＰ ＦＰの分析方法に基づいた検出
１、実験の材料
２、実験手順
化合物をＤＭＳＯで５倍に勾配希釈し、その様々な濃度（１００００ ｎＭ、２０００ ｎＭ、４００ ｎＭ、８０ ｎＭ、１６ ｎＭ、３．２ ｎＭ、０．６４ ｎＭ、０．１２８ ｎＭ、０．０２５６ ｎＭ、０．００５ ｎＭ）を得た。様々な濃度の化合物２００ μＬを３８４ウェルプレート（ｎ＝２）に加え、同時に２部のＤＭＳＯ ２００ μＬをブランク対照として３８４ウェルプレート（ｎ＝２）に加え、次に３８４ウェルプレートに０．０２５ μｇ／ｍＬのＰＤＥ４Ｂ１酵素溶液１０ μＬ（１ ｍＭの５＊ＩＭＡＰ反応緩衝液及び１ ｍＭのＤＴＴで調製）を加え、更にブランク対照の１部にＰＤＥ３Ａ酵素を含まないブランク緩衝液１０ μＬを加え、室温で１５分間振とうしながらインキュベートし、続いてその中に０．１ μＭのＦＡＭ－ｃＡＭＰ溶液１０ μＬ（１ ｍＭの５＊ＩＭＡＰ反応緩衝液及び１ ｍＭのＤＴＴで調製）を加え、室温で３０分間振とうしながらインキュベートした後、検出溶液６０ μＬ（０．５６２５ ｍＭの５＊ＩＭＡＰプログレッシブ結合緩衝液Ａ、０．１８７５ ｍＭの５＊ＩＭＡＰプログレッシブ結合緩衝液Ｂ及び０．７５ ｍＭの結合ビーズで調製）を加え、室温で６０分間振とうしながらインキュベートした後、データを収集した。阻害率の計算式：阻害率＝Ｍ／（Ｍ－Ｍ対照）×１００。濃度及び阻害率フィッティング曲線からＩＣ５０値を算出した。この実験では、陽性対照としてＲＰＬ５５４を用いた。
本開示の実施例による体外ＰＤＥ３Ａ酵素活性阻害は、上記試験により測定され、測定された阻害率及びＩＣ５０値を表１と表２に示した。
結論：陽性化合物ＲＰＬ５５４と比較して、化合物１及び化合物２は、体外酵素実験において良好な生物学的活性を示し、且つ化合物ＷＸ００１と比較して、ＰＤＥ３Ａ酵素に対する化合物１の阻害活性は７倍増加し、良好な開発の見込みがある。
試験例３ 気管内投与における薬物動態（ＰＫ）実験
１、実験目的
試験物質の気管内投与後のＳＤラットの体内での薬物動態特徴及び肺組織での分布を評価する。
２、試験計画
２．１試験薬
化合物１、化合物２及びＲＰＬ－５５４。
２．２ 試験動物
ＩＣＲマウス（上海スラック実験動物有限責任公司）、１９８匹、雌と雄が半々であった。
２．３ 薬剤の調製
１）均一溶液：
０．５ ｇのＴｗｅｅｎ８０を秤量し、ｐＨ２．５のクエン酸／リン酸水素二ナトリウム緩衝塩溶液５０ ｍＬに加えて溶解し、使用に備えた。
１．０ ｍｇの試験薬を秤量し、適量のＴｗｅｅｎ溶液に溶解し、０．０３ ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、使用に備えた。
２）懸濁液：
０．５ ｇのＣＭＣ－Ｎａ及び０．５ ｇのＴｗｅｅｎ２０を秤量し、０．９％の生理食塩水溶液５０ ｍＬを加えて均一に撹拌し、１％のＣＭＣ－ＮａとＴｗｅｅｎ２０の溶液を得て、使用に備えた。
１．０ ｍｇの試験薬を秤量し、１０ ｍＬの上記溶液にそれぞれ加え、超音波で分散し、均一に撹拌して懸濁液を得て、使用に備えた。
２．４ 投与計画
３、実験操作／プロセス
３．１ マウスの気管内投与
マウスをイソフルランガスで麻酔した後、気管内投与した。血漿採取の時点は、０．２５ ｈｒ、０．５ ｈｒ、１ ｈｒ、２ ｈｒ、４ ｈｒ、８ ｈｒ、１２ ｈｒ、２４ ｈｒとし、全血２００ μＬを採取した後、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤を添加し、２℃～８℃で約６８００ ｇの速度で６分間遠心分離し、得られた血漿を採血／遠心分離した１時間以内で適切に標識された試験管に移し、－８０℃で凍結保存した。肺組織採取の時点は、０．５ ｈｒ、２ ｈｒ、８ ｈｒ及び２４ ｈｒとし、組織サンプルを採取した後、適切に標識された試験管に移し、－８０℃で凍結保存した。
３．２ 血漿処理及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
血漿サンプル３０．０ μＬを１．５ ｍＬの遠心分離管に取り、内部標準作業溶液１５０ μＬを加え、１ ｍｉｎボルテックス混合し、５ ｍｉｎ遠心分離し（１３０００ ｒｐｍ、４℃）、上清７０．０ μＬを９６ウェルプレートに取り、脱イオン水７０．０ μＬを加えて均一に振とうした後、サンプリング分析し、サンプル２．００ μＬを加えてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
３．３ 肺組織の処理
適量の肺組織サンプルを精密に秤量し、ホモジナイザーチューブに置き、その重量の５倍体積に相当するアセトニトリルを加えて均質化になるように混合し、５ ｍｉｎ超音波をかけた。肺組織ホモジネートサンプル２０．０ μＬを採取し、内部標準作業溶液３０．０ μＬ及びアセトニトリル２００ μＬを加え、１ ｍｉｎボルテックスし、１０ ｍｉｎ遠心分離し（４０００ ｒｐｍ、４℃）、上清１００ μＬを９６ウェルプレートに取り、脱イオン水１００ μＬを加え、プレートを振とうして均一に混合し（１０００ ｒｐｍ、ＲＴ）、サンプル１．００ μＬを加えてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
ＲＰＬ－５５４と比較して、化合物１及び化合物２の体内曝露量が比較的高く、且つ肺内維持時間が比較的長い。関連するデータを表３及び表４に示す。

Claims (16)

  1. 式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    そのうち、Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ１で置換され、
    ＲＡ１は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルケニルオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ２で置換され、
    ＲＡ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｑ－であり、
    ｑは、１、２、３及び４から選ばれ、
    Ｅ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及び単結合から選ばれ、
    ｍは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
    ｎは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
    Ｌは、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ基及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    環Ｃｙは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、
    ＲＡ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、６員～１０員アリール基、５員～１０員ヘテロアリール基、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’（Ｒ’’）、ＮＲ’（Ｒ’’）、ＣＯＯＲ’及びＣＯＮＲ’（Ｒ’’）から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ
    Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ｃｙは５員～６員ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は請求項１に定義される通りであり、好ましくは環Ｃｙは、
    から選ばれ、より好ましくは環Ｃｙは、
    であり、更に、前記環Ｃｙは、任意選択的に１つ又は複数のＲＡ３で置換され、ＲＡ３は請求項１に定義される通りである、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｅ１は－（ＣＨ２）ｑ－、ｑは１又は２であり、且つＥ２は単結合である、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｍは１又は２である、
    請求項１～３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. ＲＡ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、Ｒ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    ｏは、０、１、２、３及び４から選ばれ、好ましくは０、２及び３であり、且つ
    環Ｃｙ、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｅ１及びＥ２は請求項１に定義される通りである、
    請求項１～５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、前記アルキル基は、任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、或いはＲ３は、それぞれ独立的にＣ３－７シクロアルキル基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、前記シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルコキシ基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基及びシアノ基から選ばれ、或いはＲ２は、それぞれ独立的にＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルケニルオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基及び３員～７員ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれ、前記アルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルコキシ基及びヘテロシクロアルコキシ基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ２で置換され、ＲＡ２は請求項１に定義される通りである、
    請求項１～７の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌは、－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－及び単結合から選ばれ、或いはＬは、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－及び単結合から選ばれ、Ｒ６は請求項１に定義される通りである、
    請求項１～８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＩＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－７シクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ５は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    ｐは、０、１、２、３及び４から選ばれ、
    Ｒ２、ｍ及びｎは請求項１に定義される通りであり、且つ
    Ｒ３及びｏは請求項６に定義される通りである、
    請求項１～４又は６～９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つＲ５は、それぞれ独立的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基及びシアノ基から選ばれ、
    請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式Ｖで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、Ｒ７は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ４で置換され、
    ＲＡ４は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ８は、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルケニル基、Ｃ３－７シクロアルキル基及び３員～７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に１つ又は複数のＲＡ５で置換され、
    ＲＡ５は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、３員～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基及びアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    ｍは請求項１に定義される通りであり、
    Ｒ３及びｏは請求項６に定義される通りであり、且つ
    Ｒ４、Ｒ５及びｐは請求項１０に定義される通りである、
    請求項１～１１の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物は、
  14. 少なくとも１つの治療有効量の請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、
    医薬組成物。
  15. ＰＤＥに関連する病状を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１４に記載の医薬組成物の、
    用途。
  16. 喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを予防及び／又は治療するための薬剤の調製における、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１４に記載の医薬組成物の、
    用途。
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