CN116917287A - 异喹啉酮类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及异喹啉酮类化合物及其用途。具体而言，本公开提供了一种式I所示的4‑H嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮类化合物或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R1、R2、E1、E2、环Cy、m、n如本文定义的。

Description

异喹啉酮类化合物及其用途 技术领域
本公开属于医药领域，涉及异喹啉酮类化合物及其用途。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)属超家族酶系，包含11个家族，每个家族参与不同的信号传导，调节不同的生理过程。其中，PDE3对cAMP与cGMP均有水解能力，但对于cAMP的水解能力约为cGMP的十倍。PDE3有两种基因亚型：PDE3A与PDE3B，分别位于染色体11与12上，由于起始密码子的不同，PDE3A又可分为PDE3A1、PDE3A2和PDE3A3三种亚型，主要分布于心脏、血小板、血管平滑肌及卵母细胞中，具有调节心肌收缩力、血小板聚集、血管平滑肌收缩、卵母细胞成熟及肾素释放等作用。PDE3B只有一种亚型PDE3B1，主要分布于脂肪细胞、肝细胞、精母细胞以及胰腺中，主要参与调节胰岛素、胰岛素样生长因子以及瘦素的信号传导，在肥胖和糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要的作用。PDE3选择性抑制剂主要有西洛他唑、西洛酰胺、米力农、氨力农、依诺昔酮和氰胍佐旦等。
例如，氨力农可抑制PDE3活性，提高心肌细胞内cAMP的浓度，升高细胞内Ca 2+浓度，从而充分发挥正性肌力作用。同时氨力农可直接作用于血管平滑肌细胞，具有良好的扩张血管作用，增加心肌收缩力，降低肺动脉压力，恢复心肺功能，在慢性肺心病合并心力衰竭的治疗中具有重要的价值。此外，西洛他唑在临床上用于抗血小板聚集、肺动脉高压(pulmonary hypertension，PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、间歇性跛行以及脑微血管疾病的治疗。
另一方面，PDE4对cAMP具有高度特异性，有4种亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。PDE4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，PDE4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。
开发兼具PDE3和PDE4抑制活性的新分子将会具有β-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张效果(bronchodilation)和吸入糖皮质激素的抗炎功效(anti-inflammatory action)，双重靶向功能互补具有比单一靶点更优功效。
例如，RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,l-a]异喹啉-4-酮)是一种PDE3/PDE4双靶点抑制剂，公开于WO00/58308A1。近期II期临床数据显示，该药物可以显著改善慢阻肺患者的支气管扩张和症状，同时该药物耐受性良好，未发生明显不良事件， 例如心脏问题、恶心和腹泻都是轻微的。该药物的安全性及其“有限的全身暴露量”是令人鼓舞。
另外，其他公司也积极参与PDE3/4分子的开发，如已公开的相关专利申请WO2016040083、WO2020011254、WO2018020249、WO2014140647、WO2020011254等，但是为了更好的满足市场需求，仍需要开发出新的高效低毒的选择性PDE抑制剂。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示的化合物或其可药用盐，
其中，R 1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R A1所取代；
R A1各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环环氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
R 2各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 2-7烯氧基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基和杂芳基任选被一个或多个R A2所取代；
R A2各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、 氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
E 1为-(CH 2) q-；
q选自1、2、3和4；
E 2选自-O-、-NH-、-S-和单键；
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2、3和4；
L选自-N(R 6)-、-N(R 6)C(O)-、-C(O)N(R 6)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 6)CH 2-、-N(R 6)C(O)CH 2-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2NH-和单键；
R 6选自氢、羟基和C 1-3烷基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基和氰基的一个或多个取代基所取代；
环Cy为杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R A3所取代；
R A3各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、SR'、SOR'、SO 2R'、SO 2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；并且
R'和R”各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 1为-(CH 2)q-，q为1或2。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 2为单键。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 1为-(CH 2)q-，q为1或2；并且E 2为单键。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 2为-NH-。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 1为-(CH 2)q-，q为1或2；并且E 2为-NH-。
在另一些实施方案中，式I所示的化合物中，m为1或2。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 1为-(CH 2)q-，q为1或2；E 2为-NH-；并且m为1或2。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，E 1为-(CH 2)q-，q为1或2；E 2为单键；并且m为1或2。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，环Cy为5元至6元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。
进一步地，在一些实施方案中，式I所示的化合物中，环Cy选自
进一步地，所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。
另一方面，一些实施方案提供的式I化合物中，环Cy为5至10元杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。在一些实施方案中，式I化合物中，环Cy选自
进一步所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。
另一些实施方案中，式I所示的化合物中，环Cy为9至10杂芳基，所述杂芳基任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。所述环Cy选自 进一步所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，R A3各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基和C 1-6烷基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
在另一些实施方案中，式I所示的化合物中，R A3各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
另一方面，一些实施方案提供的式I所示的化合物中，R 1为C 6-10芳基，所述芳基任选被一个或多个R A1所取代，R A1如前述所定义。进一步地，式I所示的化合物为式II所示的化合物，
一些实施方案提供的式II所示的化合物中，R 3各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。另一些实施方案提供的式II所示的化合物中，R 3各自独立地选自C 3-7环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷基和3至7元杂环烷氧基，所述环烷基、环烷氧基、杂环烷基和杂环环氧基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。另一些实施方案提供的式II所示的化合物中，R 3各自独立地为C 6-10芳基或5至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
进一步地，一些实施方案提供的式I或式II所示的化合物中，R 2各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基和氰基。
在另一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，R 2各自独立地选自C 1-6烷氧基、C 2-7烯氧基、C 3-7环烷氧基和3至7元杂环烷氧基，所述烷氧基、烯氧基、环烷氧基和杂环烷氧基任选被一个或多个R A2所取代，R A2如前述所定义。
在另一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，n选自0、1和3。在另一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，n为2。
在一些实施方案中，式II所示的化合物中，R 3为C 1-6烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一些实施方案中，式II所示的化合物中，R 3为C 1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一些实施方案中，式I所示的化合物中，R 1为2,4,6-三甲基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基。
另一方面，式I或式II所示的化合物中，L选自-N(R 6)-、-N(R 6)C(O)-、-C(O)N(R 6)-、-NHS(O) 2-和单键。
在一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，L为-N(R 6)-。在一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，L为-N(R 6)C(O)-。在一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，L为-C(O)N(R 6)-。进一步地，在某些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，R 6为氢或C 1-3烷基(例如，甲基、乙基或丙基)，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基和氰基的一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，R 6为氢。在某些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，R 6为甲基。
在另一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，L为-NHS(O) 2-。在一些实施方案中，式I或式II所示的化合物中，L为单键。
另一方面，式I或式II所示的化合物为III所示的化合物，
其中，环Cy、R 2、m、n、R 3和o如前述所定义。
在一些实施方案中，式I或式II或式III所示的化合物中，环Cy为
进一步地，所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代，R A3如前述所定义。
在某些实施方案中，式I所示的化合物为式IV所示的化合物，
其中，R 4选自氢、C 1-6烷基和C 3-7环烷基，所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
R 5各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
p选自0、1、2、3和4；
R 2、m和n如式I所示的化合物中定义，并且
R 3和o如式II所示的化合物中定义。
在一些实施方案中，式IV所示的化合物中，R 4为氢或C 1-6烷基(例如，C 1-3烷基，甲基、乙基和丙基)，所述烷基任选被选自卤素、羟基和氨基的一个或多个取代基所取代。
在另一些实施方案中，式IV所示的化合物中，R 5各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基和氰基。
在另一些实施方案中，式IV所示的化合物中，R 5各自独立地选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被 选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
在另一些实施方案中，式IV所示的化合物中，R 5各自独立地为6至10元芳基(如苯基)或5至10元杂芳基(如5至6元杂芳基，吡啶；9至10元杂芳基)，所述芳基或杂芳基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。进一步地，式I所示的化合物为式V所示的化合物，
其中，R 7选自氢、氘、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R A4所取代；
R A4选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
R 8选自氢、氘、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R A5所取代；
R A5选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被这些氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
m如式I所示的化合物中定义；
R 3、o如式II所示的化合物中定义；并且
R 4、R 5和p如式V所示的化合物中定义。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R 8为氢或C 1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个R A5所取代，R A5如前述所定义。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R 8为C 2-7烯基(例如C 2-4烯基，丙烯基或烯丙基)或3至7元杂环烷基(例如3至5元杂环烷基)，所述烯基或杂环烷基任选被一个或多个R A5所取代，R A5如前述所定义。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R 8为C 3-7环烷基，所述环烷基任选被一个或多个R A5所取代，R A5如前述所定义。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R A5选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基和氰基。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R A5选自C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基和C 6-10芳基，所述环烷基或杂环烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基和氰基的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R A5选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基和氰基的一个或多个取代基所取代。
另一方面，在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R 7选自氢、C 1-6烷基和C 3-7环烷基，所述烷基和环烷基各自独立地任选被一个或多个R A4所取代，R A4如前述所定义。
在一些实施方案中，式V所示的化合物中，R 7为C 2-7烯基或3至7元杂环烷基，所述烯基或杂环烷基任选被一个或多个R A4所取代，R A4如前述所定义。
在另一些实施方案中，式V所示的化合物中，R A4选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基和氰基。
在另一些实施方案中，式V所示的化合物中，R A4选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被氘、卤素、羟基、氧代、硝基和氰基的一个或多个取代基所取代。
另一方面，一些实施方案提供的式I所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自
进一步R 1任选被一个或多个R A1所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自 进一步R 1任选被一个或多个R A1所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自 进一步R 1任选被一个或多个R A1所取代。
在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，R 1选自 进一步R 1任选被一个或多个R A1所取代。
另一方面，在一些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环Cy为7至9元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或多个R A3所取代。在某些实施方案中，式I所示的化合物或其可药用盐中，环Cy选自
进一步地，所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代。
典型的式I所示的化合物，包括但不限于：
本公开中还提供了一种药物组合物，其包含至少一种治疗有效量的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式I、II或III所示的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐。
本公开还提供一种预防和/或治疗与PDE相关病症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐或前述药物组合物。
在一些实施方案中，所述与PDE相关病症优选为气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。
本公开还提供一种预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐或其可药用的盐或前述药物组合物。
本公开还提供了如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述与PDE相关病症优选为气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。
本公开还提供了如前述式I、II、III、IV或V所示的化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
另一方面，本公开中所述化合物的可药用盐为无机盐或有机盐。
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物， 例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。”
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000 倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本公开所述化合物的化学结构中，键 表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键 可以为 或 或者同时包含 和 两种构型。虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本发明可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。本公开所述化合物的化学结构中，键 并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被 选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：
所述杂环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基或氨基的一个或多个取代基所取代。
“烯基”指不饱和的脂族直链或支链烃基团，且含有一个或多个碳-碳双键。例示性烯基包括C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12和C3-C6烯基。包括但不限于，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(即，烯丙基)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(即，巴豆基)等。在本文的任何上下文中使用的烯基任选以与烷基相同的方式被取代。在本文的任何上下文中使用的烯基也可被芳基取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，更优选6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪、 等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
术语“烯氧基”指-O-烯基，其中烯基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
附图说明
图1：化合物1的分子立体结构投影图；
图2：化合物1的单晶晶胞堆积图；
图3：化合物2的分子立体结构投影图；
图4：化合物2的单晶晶胞堆积图。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(Methanol-d 4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Waters 2795 AllianceHT LC高压液相色谱仪，Waters 2996 Photodiode Array Detector紫外检测器，Thermo Accucore Polar Premium C18 50*4.6mm 2.6um色谱柱。
MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120-1300。
X射线单晶衍射检测使用D8 Venture型X射线单晶衍射仪，光源(Mo靶)，X射线(Mo-Ka )，探测器(CMOS面探测器)，分辨率 电 流电压(50kV，1.4mA)，曝光时间(10s)，面探测器至样品距离(40mm)，测试温度(170K)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目或300-400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢气是由上海全浦科学仪器公司QPH-1L型氢气发生仪制得。
氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备(化合物1)
中间体1a：1-(2-氯乙基)-咪唑啉-2-酮的制备
在0℃条件下，向1-(2-羟乙基)咪唑啉酮(3.5g，26.9mmol)中缓慢加入氯化亚砜(5ml)，升温至45℃，搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，用10％NaOH溶液调pH＝7，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到中间体1a(3.5g，收率88.4％)，MS(ESI)m/z 149.1[M+H] +。
中间体1b：1-(3,4-二甲氧基苯乙基)脲的制备
室温下，将2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(4.3g，19.8mmol)溶于水(25ml)中，升温至50℃，分批加入氰酸钾(1.8g，21.8mmol)，继续搅拌至反应完毕，降温至0℃，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1b(4.1g，收率93.8％)，MS(ESI)m/z225.1[M+H] +。
中间体1c：1-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮的制备
冰浴条件下，向无水乙醇(50ml)中分批加入乙醇钠(3.8g，55.8mmol)，加毕后升温至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.9g，36.6mmol)，加毕后继续搅拌0.25h-0.5h，滴加中间体1b(4.1g，18.3mmol)的乙醇溶液(30ml)，搅拌至反应完毕，降温至0℃，滴加5％HCl溶液至pH＝6，加入300ml水，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1c(3.9g，收率77.1％)，MS(ESI)m/z 293.1[M+H] +。
中间体1d：2-氯-9,10-二甲氧基-6,7-二氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，向三氯氧磷(120ml)中加入中间体1c(3.9g，13.4mmol)，升温至110℃，搅拌至反应完毕，降温浓缩，将固体倒入到冰水中，滴加饱和NaOH溶液至pH＝10，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1d(2.4g，收率62.4％)，MS(ESI)m/z293.1[M+H] +。
中间体1e：9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基-苯基亚氨基)-2,3,6,7-四氢嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，将中间体1d(2.4g，8.2mmol)悬浮于异丙醇(30ml)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(4.5g，24.6mmol)，，体系升温至90℃，继续搅拌至反应完毕，降温，过滤， 滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体1e(3.0g，收率92.1％)，MS(ESI)m/z 392.2[M+H] +。
化合物1：9,10-二甲氧基-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，将中间体1e(0.72g，1.8mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，氮气氛围下加入叔丁醇钾(0.42g，3.6mmol)，加毕后升温至65℃，继续搅拌48h，降到25℃并加入中间体1a(0.82g，5.5mmol)，加毕后升温至80℃，继续搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目标化合物1(0.21g，收率46.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.99(s,2H),6.69(s,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),4.61(s,1H),4.22-4.15(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.77-3.69(m,5H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.88-2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.18(s,6H)。
MS(ESI)m/z 504.4[M+H] +。
将化合物1溶于1ml 7％水/乙醇中，过滤，滤液室温下缓慢挥发，得到棒状晶体。使用D8Venture型X射线单晶衍射仪收集衍射强度数据。
图1所示为分子立体结构投影图，图2所示为分子单晶晶胞堆积图。
实施例2
10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)
中间体2a：(3-羟基-4-甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(10.0g，49.2mmol)悬浮于二氯甲烷(120ml)中，冰浴条件下缓慢滴加三乙胺(13.4g，132.2mmol)和(Boc) 2O(13.85g，63.5mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到目标化合物2a(10.6g，收率80.9％)，MS(ESI)m/z 268.1[M+H] +。
中间体2b：(4-甲氧基-3-(甲氧基-d3)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
室温下，将中间体2a(10.6g，39.7mmol)和碳酸钾(27.4g，198.0mmol)加入到DMF(200ml)，冰浴条件下缓慢滴加氘代碘甲烷(17.3g，119.1mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到目标化合物2b(11.1g，收率99％)，MS(ESI)m/z 285.2[M+H] +。
中间体2c：2-(4-甲氧基-3-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐的制备
冰浴条件下，向中间体2b(11.1g，39.1mmol)的乙酸乙酯(20ml)中滴加4M HCl/EA溶液(150ml)，缓慢升至室温，继续搅拌至反应完毕，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到中间体2c(7.1g，收率82.5％)，MS(ESI)m/z 185.1[M+H] +。
中间体2d：1-((4-甲氧基-3-(甲氧基-d3))苯乙基)脲的制备
室温下，将中间体2c(7.1g，32.3mmol)溶于水(60ml)中，升温至50℃，分批加入氰酸钾(4.7g，58.1mmol)，继续搅拌至反应完毕，降温至0℃，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体2d(4.5g，收率61.6％)，MS(ESI)m/z 228.2[M+H] +。
中间体2e：1-((4-甲氧基-3-(甲氧基-d3))苯乙基)嘧啶-2,4,6-三酮的制备
冰浴条件下，向无水乙醇(60ml)中分批加入乙醇钠(4.1g，59.4mmol)，加毕后升温至回流，滴加丙二酸二乙酯(5.7g，35.6mmol)，加毕后继续搅拌0.25h-0.5h，滴加中间体2d(4.5g，19.8mmol)的乙醇溶液(20ml)，搅拌至反应完毕，降温至0℃，滴加5％HCl溶液至pH＝6，加入300ml水，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中 间体2e(4.3g，收率74.1％)，MS(ESI)m/z 296.1[M+H] +。
中间体2f：2-氯-10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-6,7-二氢-4H-嘧啶[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，向三氯氧磷(63ml)中加入中间体2e(4.3g，14.6mmol)，升温至110℃，搅拌至反应完毕，降温浓缩，将固体倒入到冰水中，滴加饱和NaOH溶液至pH＝10，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥得到中间体2f(4.2g，收率97.7％)，MS(ESI)m/z296.1[M+H] +。
中间体2g：10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-((2,4,6-三甲基-苯基)-氨基)-2,3,6,7-四氢-4H-嘧啶基[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备
常温下，将中间体2f(4.2g，14.2mmol)悬浮于异丙醇(40ml)中，加入2,4,6-三甲基苯胺(7.8g，42.6mmol)，升温至90℃，继续搅拌至反应完毕，降温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥得到中间体2g(5.1g，收率92.7％)，MS(ESI)m/z 395.2[M+H] +。
化合物2：10-甲氧基-9-(甲氧基-d3)-2-[[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙基]-(2,4,6-三甲基-苯基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶基并[6,1-a]异喹啉-4-酮的制备制备
常温下，将中间体2g(0.5g，1.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，氮气氛围下加入叔丁醇钾(0.31g，2.6mmol)，加毕后升温至65℃，继续搅拌48h至反应完毕，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析(正庚烷/乙酸乙酯)得到目标化合物2(0.07g，收率10.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.96(s,2H),6.68(s,1H),6.64(s,1H),5.36(s,1H),4.31(s,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),3.70(d,J＝7.6Hz,5H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.39(t,J＝7.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,6H)。
MS(ESI)m/z 507.5[M+H] +。
将化合物2溶于1ml乙醇中，过滤，滤液置于室温下缓慢挥发，得到针状晶体。使用D8Venture型X射线单晶衍射仪收集衍射强度数据。
图3所示为分子立体结构投影图，图4所示为分子单晶晶胞堆积图。
对比例1
以2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐为起始物料参照实施例1方法制备中间体3d。
在室温下，将中间体3d(1g)溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中，依次加入4-甲基苯磺酸-2-(2-恶唑烷酮-3-基)乙酯(844mg)、碳酸钾(612mg)和碘化钠(443mg)，加热80℃，搅拌至反应完全，冷却，过滤，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，经柱层析得化合物WX001。MS(ESI)m/z519.0[M+H] +。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1 体外PDE4B酶活性检测实验：基于IMAP FP的分析方法检测
1、实验材料
材料 品牌 货号/型号
PDE4B1 BPS 60041
曲喹辛(Trequinsin) Sigma T2057
384孔板 Perkin Elmer 6007279
IMAP FP IPP检测试剂盒 MOLECULAR DEVICES R8124
2、实验步骤
将化合物用DMSO进行5倍的梯度稀释得到其不同的浓度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同浓度的化合物加到384孔板中(n＝2)，并同时加入2份200μL DMSO到384孔板中(n＝2)作为空白对照；接着向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，及向其中一份空白对照中加入10μL不含PDE4B1酶的空白缓冲液，室温震荡孵育15分钟，接着向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT 配制)，室温震荡孵育30分钟后加入60μL检测溶液(用0.5625mM的5*IMAP进展结合缓冲液A(Progressive Binding buffer A)，0.1875mM的5*IMAP进展结合缓冲液B和0.75mM的结合珠(beads)配制)，室温震荡孵育60分钟后搜集数据。抑制率计算公式是：抑制率＝M/(M-M 对照)*100；根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC 50值。本实验用RPL554作为阳性对照。
本公开的实施例在体外对PDE4B1酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的抑制率和IC 50值见表1和表2。
测试例2 体外PDE3A酶活性检测实验：基于IMAP FP的分析方法检测
1、实验材料
材料 品牌 货号/型号
PDE3A BPS 60030
曲喹辛 Sigma T2057
384孔板 Perkin Elmer 6007279
IMAP FP IPP检测试剂盒 MOLECULAR DEVICES R8124
2、实验步骤
将化合物用DMSO进行5倍的梯度稀释得到其不同的浓度(10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.0256nM、0.005nM)。取200μL不同浓度的化合物加到384孔板中(n＝2)，并同时加入2份200μL DMSO到384孔板中(n＝2)作为空白对照；接着向384孔板中加入10μL 0.025μg/mL PDE4B1酶溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，及向其中一份空白对照中加入10μL不含PDE3A酶的空白缓冲液，室温震荡孵育15分钟，接着向其中加入10μL 0.1μM FAM-cAMP溶液(用1mM的5*IMAP反应缓冲液和1mM的DTT配制)，室温震荡孵育30分钟后加入60μL检测溶液(用0.5625mM的5*IMAP进展结合缓冲液A，0.1875mM的5*IMAP进展结合缓冲液B和0.75mM的结合珠配制)，室温震荡孵育60分钟后搜集数据。抑制率计算公式是：抑制率＝M/(M-M 对照)*100；根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC 50值。本实验用RPL554作为阳性对照。
本公开的实施例在体外对PDE3A酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的抑制率和IC 50值见表1和表2。
表1
表2
注：N/A未检测
结论：相比于阳性化合物RPL554，化合物1和2在体外酶实验中展现出了好的生物活性，且相比化合物WX001，化合物1对PDE3A酶抑制活性提高了7倍，具有好的开发前景。
测试例3 经气管内给药的药代动力学(PK)实验
1、实验目的
评价供试品经气管内给药后在SD大鼠体内的药代动力学特征以及在肺组织中分布
2、试验方案
2.1试验药品
化合物1、化合物2和RPL-554
2.2试验动物
ICR小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)，198只，雌雄各半。
2.3药物配制
1)全溶液：
称取0.5g吐温80，加入50ml pH 2.5的柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲盐溶液中溶解，以备用。
称取1.0mg试验药品，溶于适量的吐温溶液中，配制成0.03mg/ml溶液备用。
2)混悬液：
称取0.5g CMC-Na和0.5g吐温20，加入50ml 0.9％生理盐水溶液搅拌均匀，得1％CMC-Na和吐温20的溶液以备用。
称取1.0mg试验药品，分别加入10ml前述溶液中，超声分散、搅拌均匀得混悬液以备用。
2.4给药方案
方案1(混悬液) 方案2(全溶液)
给药浓度 0.15mg/mL 0.03mg/mL
给药体积 40μL 40μL
剂量 6μg/只 1.2μg/只
3、实验操作/过程
3.1小鼠经气管内给药
小鼠经异氟烷气体麻醉后，经气管给药。血浆采集的时间点为：0.25、0.5、1、2、4、8、12和24hr，采集200μL全血后加入EDTA-K2抗凝，2-8℃下以大约6800g的速度离心6分钟，并将所得的血浆在采血/离心1小时内转移到适当标记的试管中，-80℃冷冻保存。肺组织采集的时间点为：0.5、2、8和24hr，采集组织样本后转移到适当标记的试管中，-80℃冷冻保存。
3.2血浆处理和LC-MS/MS分析
取30.0μL血浆样品至1.5mL离心管，加入150μL内标工作溶液，涡流混匀1min，离心5min(13000rpm，4℃)，取上清液70.0μL至96孔板，加入70.0μL去离子水摇匀后进样分析，进样2.00μL进行LC-MS/MS分析。
3.3肺组织处理
精密称取肺组织样品适量，置于匀浆管中，加入相当于其重量5倍体积的乙腈混合匀浆，超声5min。取20.0μL肺组织匀浆液样品，加入30.0μL内标工作溶液和200μL乙腈，涡流1min，离心10min(4000rpm，4℃)，取上清100μL至96孔板中加入100μL去离子水，摇板混匀(1000rpm，RT)，进样1.00μL进行LC-MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
相比于RPL-554，化合物1和化合物2体内暴露量较高，且在肺部中维持时间较长。相关数据见表3和4。
表3：混悬溶液处方PK和组织分布实验结果
表4：全溶液处方PK和组织分布实验结果

Claims (16)

  1. 式I所示的化合物或其可药用盐，
    其中，R 1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R A1所取代；
    R A1各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环环氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    R 2各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 2-7烯氧基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基和杂芳基任选被一个或多个R A2所取代；
    R A2各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    E 1为-(CH 2) q-；
    q选自1、2、3和4；
    E 2选自-O-、-NH-、-S-和单键；
    m选自0、1、2、3和4；
    n选自0、1、2、3和4；
    L选自-N(R 6)-、-N(R 6)C(O)-、-C(O)N(R 6)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R 6)CH 2-、-N(R 6)C(O)CH 2-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2NH-和单键；
    R 6选自氢、羟基和C 1-3烷基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基和氰基的一个或多个取代基所取代；
    环Cy为杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R A3所 取代；
    R A3各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、SR'、SOR'、SO 2R'、SO 2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；并且
    R'和R”各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环Cy为5元至6元杂环烷基，所述杂环烷基任选被一个或多个R A3所取代，R A3如权利要求1中所定义，优选环Cy选自
    更优选环Cy为
    进一步地，所述环Cy任选被一个或多个R A3所取代，R A3如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中E 1为-(CH 2)q-，q为1或2；并且E 2为单键。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中m为1或2。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R A3各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基和C 1-6烷基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其为式II所示的化合物或其可药用盐，
    其中，R 3各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述羟基、氨基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    o选自0、1、2、3和4，优选0、2和3；并且
    环Cy、R 2、m、n、L、E 1和E 2如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中R 3各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，所述烷基任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代，或者R 3各自独立地选自C 3-7环烷基、C 3-7环烷氧基、3至7元杂环烷基和3至7元杂环烷氧基，所述环烷基、环烷氧基、杂环烷基和杂环环氧基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 2各自独立地选自氘、卤素、羟基、氨基和氰基，或者R 2各自独立地选自C 1-6烷氧基、C 2-7烯氧基、C 3-7环烷氧基和3至7元杂环烷氧基，所述烷氧基、烯氧基、环烷氧基和杂环烷氧基各自独立地任选被一个或多个R A2所取代，R A2如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中L选自-N(R 6)-、-N(R 6)C(O)-、-C(O)N(R 6)-、-NHS(O) 2-和单键；或者L选自-N(R 6)C(O)-、-C(O)N(R 6)-和单键，R 6如权利要求1中所定义。
  10. 根据权利要求1-4或6-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，其为式IV所示的化合物或其可药用盐，
    其中，R 4选自氢、C 1-6烷基和C 3-7环烷基，所述烷基和环烷基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    R 5各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    p选自0、1、2、3和4；
    R 2、m和n如权利要求1中所定义，并且
    R 3和o如权利要求6中所定义。
  11. 根据权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中R 4为氢或C 1-6烷基，所述烷基任选被选自卤素、羟基和氨基的一个或多个取代基所取代；并且R 5各自独立地选自氘、卤素、羟基、硝基和氰基。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其可药用盐，其为式V所示的化合物或其可药用盐，
    其中，R 7选自氢、氘、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R A4所取代；
    R A4选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰 基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、C 1-6烷基、C 2-7烯基、C 3-7环烷基和3至7元杂环烷基，所述烷基、烯基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被一个或多个R A5所取代；
    R A5选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C 6-10芳基和5至10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基各自独立地任选被选自氘、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基和氨基的一个或多个取代基所取代；
    m如权利要求1中所定义；
    R 3和o如权利要求6中所定义；并且
    R 4、R 5和p如权利要求10中所定义。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
  14. 一种药物组合物，其包含至少一种治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用盐以及药学上可接受的赋形剂。
  15. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。
  16. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。
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