WO2018199235A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2018199235A1
WO2018199235A1 PCT/JP2018/016995 JP2018016995W WO2018199235A1 WO 2018199235 A1 WO2018199235 A1 WO 2018199235A1 JP 2018016995 W JP2018016995 W JP 2018016995W WO 2018199235 A1 WO2018199235 A1 WO 2018199235A1
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salt
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phenyl
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北村　周治
善一 池田
幸恵 森本
実 生駒
浩史 渡部
英喜 廣瀬
猛史 湯川
佐藤　健二郎
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having a calcium sensitive receptor antagonistic action and useful as a preventive or therapeutic agent for heart failure, pulmonary hypertension and the like.
  • Heart failure is a disease characterized by a pathological condition in which cardiac output is reduced due to cardiomyocyte dysfunction and a pathological condition resulting from a physical burden caused by a mechanism for maintaining cardiac output.
  • the function of cardiomyocytes is contraction and relaxation, and Ca 2+ ions are required for contraction and relaxation.
  • the contraction of cardiomyocytes involves the action potential propagating to the transverse tubule and the transverse tubule membrane depolarizing, the Ca 2+ ions flowing into the cell from the voltage-dependent L-type Ca 2+ channel of the transverse tubule, and The inflowing Ca 2+ ions bind to the Ca 2+ release channel (ryanodine receptor or RYR) of the sarcoplasmic reticulum and are released into the cell at the stage where Ca 2+ ions are released from the sarcoplasmic reticulum into the cytoplasm. Ca 2+ ions bind to troponin C and induce contraction of cardiomyocytes.
  • RYR ryanodine receptor
  • ⁇ -blockers As a therapeutic agent for heart failure, ⁇ -blockers, anti-aldosterone drugs, diuretics, diquitaris, cardiotonic drugs, etc. are used in clinical settings in order to improve short-term symptoms and stabilize hemodynamics.
  • these drugs are insufficient to improve the readmission rate and long-term life prognosis, and recently, it is desired to provide new therapeutic agents for heart failure that improve the readmission rate and long-term life prognosis.
  • Pulmonary hypertension is a disease with an extremely poor prognosis, in which pulmonary artery pressure increases due to abnormal proliferation, remodeling, contraction, etc. of the myocardium and pulmonary vascular tissue, and as the disease progresses, it leads to death due to right heart failure.
  • the main therapeutic agents used for pulmonary hypertension are endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase 5 inhibitors, prostacyclin analogs, soluble guanylate cyclase (sGC) stimulants, etc., but some symptoms are improved
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • CaSR Calcium-sensitive receptor
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the following formula or a salt thereof, which regulates a calcium-sensitive receptor (CaSR) regulating action (agonist activity or antagonist activity) or a side effect thereof. It has been described to have a secretion regulating action of thyroid hormone (PTH).
  • CaSR calcium-sensitive receptor
  • Patent Document 2 describes a compound represented by the following formula or a salt thereof, which regulates a calcium-sensitive receptor (CaSR) (agonist activity or antagonist activity), and thereby parathyroid hormone ( PTH) is described as having a secretory regulating action.
  • CaSR calcium-sensitive receptor
  • PTH parathyroid hormone
  • Non-Patent Documents 1 and 2 describe that cardiac function is improved by parathyroid hormone treatment, but Non-Patent Document 3 describes that cardiac function is deteriorated by parathyroid hormone treatment. Has been. Therefore, the relationship between parathyroid hormone treatment and cardiac function improvement has not been fully elucidated.
  • Non-Patent Document 4 describes that Calhex 231 which is a CaSR inhibitor improves cardiac hypertrophy in an aortic ligation (TAC) model, but the effect after cardiac function decline has not been elucidated.
  • Non-Patent Document 5 shows that as a result of administration of Calhex 231, reduction in cardiac function is not improved by administration after a load is applied to the heart.
  • Non-Patent Document 6 describes that CaSR antagonists cause ineffectiveness of cardioprotective action in an ischemic preconditioning model. Therefore, the relationship between improvement in cardiac function and survival rate due to CaSR inhibition has not been fully elucidated.
  • Non-Patent Documents 7 to 11 there is still a high medical need for therapeutic agents for pulmonary hypertension, and it is desired to develop a drug for preventing or treating pulmonary hypertension having excellent properties in terms of drug efficacy, specificity, and low toxicity. Yes.
  • An object of the present invention is to provide a compound or a salt thereof that has a calcium-sensitive receptor antagonistic action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for heart failure, pulmonary hypertension and the like.
  • the present inventors are expected that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has a calcium-sensitive receptor antagonistic action and is useful as a preventive or therapeutic agent for heart failure, pulmonary hypertension and the like. I found out.
  • the present invention is an invention that has been completed as a result of intensive studies by the present inventors based on the above findings.
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 and R 3 are both C 1-6 alkyl;
  • R 4 is (A) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 and R 3 are both C 1-6 alkyl;
  • R 4 is (A) a halogen atom, and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
  • a method for preventing or treating heart failure in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • a method for preventing or treating pulmonary hypertension in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • [21] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for heart failure.
  • [22] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension.
  • the present invention provides a compound or a salt thereof that has a calcium-sensitive receptor antagonistic action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for heart failure, pulmonary hypertension and the like.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of Test Example 5 “Effect of Compound of Example 1 on Survival of Heart Failure Model Animals”, ie, the survival rates of the vehicle administration group and the compound administration group of Example 1 (log ⁇ rank test, p ⁇ 0.025).
  • FIG. 2 shows the results of Test Example 5 “Effect of the compound of Example 1 on the survival rate of heart failure model animals”, that is, candesartan cilexetil monotherapy group, and candesartan cilexetil and the compound of Example 1 10 mg / kg. It is a graph showing the survival rate of each body weight / day combination administration group (log-rank test, p ⁇ 0.001).
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyra
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic heterocyclic ring examples include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, oxazolopyridine,
  • non-aromatic heterocyclic ring is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “aromatic ring” include “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” and “aromatic heterocycle”.
  • examples of the “aromatic ring group” include “C 6-14 aryl group” and “aromatic heterocyclic group”.
  • examples of the “ring” include “hydrocarbon ring (eg, C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene)” and “heterocycle ( Examples, aromatic heterocycles, non-aromatic heterocycles) ”.
  • Ring A represents an aromatic ring which may be further substituted.
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” of ring A is a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring (preferably a benzene ring).
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • the substituent is, for example, a substituent selected from the above [Substituent group A]. When a plurality of substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Ring A is preferably an optionally substituted benzene ring, more preferably a benzene ring.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkylthio group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • Examples of the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” for R 1 include “C 1-6 alkyl group”.
  • Examples of the “alkylthio group” in the “optionally substituted alkylthio group” for R 1 include “C 1-6 alkylthio group”.
  • Examples of the “alkoxy group” in the “optionally substituted alkoxy group” for R 1 include a “C 1-6 alkoxy group”.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 , the “alkylthio group” of the “optionally substituted alkylthio group” and the “alkoxy” of the “optionally substituted alkoxy group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above [Substituent group A]. In addition, when there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably a hydrogen atom. It is.
  • R 2 and R 3 each independently represent an optionally substituted alkyl group, or R 2 and R 3 together with the adjacent carbon atom form an optionally substituted ring.
  • Examples of the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” for R 2 and R 3 include “C 1-6 alkyl group”.
  • the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above [Substituent group A]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “ring” in the “optionally substituted ring” formed by R 2 and R 3 together with the adjacent carbon atom include “C 3-10 cycloalkane”.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above [Substituent group A]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and more preferably C 1 A -6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and more preferably C 1 A -6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 represents an optionally substituted aromatic ring group or an optionally substituted alkyl group.
  • the “aromatic ring group” in the “optionally substituted aromatic ring group” for R 4 include “C 6-14 aryl group” or “aromatic heterocyclic group”.
  • the “aromatic ring group” in the “optionally substituted aromatic ring group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above [Substituent group A]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” for R 4 include “C 1-6 alkyl group”.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a substituent selected from the above [Substituent group A]. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • R 4 is preferably a C 6-14 aryl group (eg, phenyl group), a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl group, thienyl group), each of which may be substituted, Or a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl group).
  • R 4 is more preferably (A) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl group
  • R 4 is more preferably (A) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom)) , Methyl, isopropyl), A C 6-14 aryl group (eg, phenyl group) which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of:
  • R 4 is still more preferably (A) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, more preferably a hydrogen atom.
  • Ring A is an optionally substituted benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • An R 2 hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl group), aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl group, thienyl group), or C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) Group);
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine).
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is (A) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
  • B a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), and
  • 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • optionally substituted by atoms eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl group
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group eg, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of A
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is (A) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (B) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (c) 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl group
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is (A) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom)) , Isopropyl),
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl group
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is a phenyl group substituted with 1 or 2 halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 3 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • R 4 is (a) a halogen atom (eg, chlorine atom) or (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) 1 or 2 substituents selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom, Compound (I).
  • compound (I) include the compounds of Examples 1 to 52 described later.
  • compounds of compound (I) specifically, ((1S, 5R) -1- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) ((5R) -7,7-dimethyl-5-phenyl-4,5, 6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) methanone (Example 1) or a salt thereof; (1- (3,5-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) ((5R) -7,7-dimethyl-5-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyra Zolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) methanone (Example 4) or a salt thereof; (1- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -3-azabic
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • salts pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound (I).
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 16 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually 1 to 20 atm, preferably 1 to 3 atm unless otherwise specified.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually room temperature to 300 ° C, preferably 50 ° C to 250 ° C, unless otherwise specified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, unless otherwise specified, it is generally 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .
  • Basic salts sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (L.F.Tietze, Th.Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Li, UFFOR by JJFORD) VERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” Published by Wiley-Interscience, Theodora W. Greene, Peter G. M. ); The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or according to the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
  • ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
  • carbonic acid ester type protecting groups such as t-butyl carbonate.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
  • a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal
  • a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane
  • an oxime-type protecting group such as O-methyloxime
  • hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
  • Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the thiol-protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like.
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), hydrogen peroxide and t-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; male tetroxide Um; dioxide Zeren; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • examples of the reagent used include Lewis acid and acid chloride or an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, basic salts, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • a reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lowesson reagent) It may be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and the like.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of t-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the t-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (1) can be produced by amidation reaction using compounds (2) and (3).
  • Compounds (2) and (3) can each be a commercially available reagent, or can be produced according to a method known per se.
  • Compound (3-1) can be produced from compounds (4) and (5) by the following method.
  • R 7 is an amino-protecting group, and other symbols are as defined above.
  • Compound (3-1) can be produced by cyclization reaction by reacting compound (7) with thionyl chloride or the like and then reacting with a base.
  • Compound (3-1) can also be produced by the deprotection reaction of (8-1) produced by the protection reaction of the crude product of (3-1).
  • Compounds (4) and (5) can each be a commercially available reagent, or can be produced according to a method known per se.
  • Compound (3-2) can be produced from compound (9), compound (10), or compound (12) and compound (13) by the following method.
  • X is chlorine, bromine, iodine or triflate
  • M is an optionally substituted metal
  • Compound (14) can be produced by dehydration reaction by activating compound (11) with methanesulfonyl chloride or the like and then reacting with a base.
  • Compound (14) can also be produced by a coupling reaction of Compound (12) and Compound (13).
  • Compound (8-2) can be produced by a difluoromethylcyclopropanation reaction of compound (14).
  • the difluoromethylcyclopropanating agent include a combination of (trifluoromethyl) trimethylsilane and sodium iodide.
  • Compounds (9), (10), (12) and (13) can each be a commercially available reagent, or can be produced according to a method known per se.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphorus
  • the optical isomers are separated by developing the solution as an acid buffer or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as
  • Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • “Crystallization from solution” refers to a condition in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting to a supersaturated state is common, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • water and the like eg, water and the like.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization method from a melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in a suitable solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • a suitable solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • the method etc. which cool to below temperature (for example, 0-50 degreeC, Preferably 0-20 degreeC) etc. are mentioned.
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is common.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the crystals of compound (I) obtained by the above production method are expected to have high purity, high quality, low hygroscopicity, no deterioration even when stored for a long time under normal conditions, and excellent stability.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • compound (I) and prodrugs of compound (I) may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • Compound (I) may be a solvate or a solvate.
  • the solvent of the solvate can be a solvent such as ethanol or water.
  • Solvates in which the solvent incorporated is water are hydrates. Hydrates include those containing various amounts of water in addition to stoichiometric hydrates.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I), etc., and a compound labeled or substituted with an isotope is, for example, It can be used as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis.
  • an isotope eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
  • PTT tracer Positron Emission Tomography
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Tautomers are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) has an excellent antagonistic action on calcium-sensitive receptors.
  • Compound (I) has low toxicity and can be safely administered to mammals (eg, humans, rats, mice, dogs, rabbits, cats, cows, horses, pigs, etc.).
  • mammals eg, humans, rats, mice, dogs, rabbits, cats, cows, horses, pigs, etc.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a calcium sensitive receptor antagonist, and is a disease associated with calcium sensitive receptor, such as heart failure; pulmonary hypertension; hyperthyroidism; hypocalcemia; (Eg, postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, secondary osteoporosis, osteomalacia, renal osteodystrophy, fracture, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteosarcoma, myeloma); diseases such as central nervous system diseases It is expected to be useful for the prevention or treatment of the disease.
  • a disease associated with calcium sensitive receptor such as heart failure; pulmonary hypertension; hyperthyroidism; hypocalcemia; (Eg, postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, secondary osteoporosis, osteomalacia, renal osteodystrophy, fracture, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteosarcoma, myeloma); diseases
  • the clinical state of heart failure is classified into four stages shown in Table 1 according to severity by New York Heart Association (NYHA).
  • AHA / ACC stage classification (American Heart Association / American College of Cardiology) is classified into four stages shown in Table 2 according to the severity.
  • the compound of the present invention can also be used as a preventive or therapeutic agent for heart failure, decreased cardiac output, ischemic heart failure or non-ischemic heart failure, decompensated heart failure, acute heart failure, and acute decompensated heart failure as determined by the above reports. Used.
  • the compound of the present invention can also be used to improve reduction in ejection fraction or increase ejection fraction in subjects with heart failure.
  • the compound of the present invention can also suppress the deterioration of the cardiac function or the progression of the deterioration in a subject with heart failure.
  • the compound of the present invention can also reduce heart load, suppress cardiac hypertrophy, suppress interstitial fibrosis, and suppress increase in apoptosis in subjects with heart failure. it can.
  • Diagnosis of pulmonary hypertension in humans is usually made based on the pulmonary artery mean pressure (mean me PAP) measured by right heart catheterization at rest, and pulmonary hypertension can be diagnosed when the pulmonary artery mean pressure is 25 mmHg or more. it can.
  • pulmonary artery mean pressure is 25 mmHg or more. It can.
  • echocardiography enable non-invasive estimation of pulmonary artery pressure, and diagnosis of pulmonary hypertension may be made based on the estimated value of pulmonary artery pressure.
  • Pulmonary hypertension is clinically classified into five groups from Group 1 to Group 5 according to the Dana Point classification.
  • Group 1 is pulmonary arterial hypertension (PAH)
  • Group 2 is pulmonary hypertension associated with left ventricular heart disease
  • Group 3 is pulmonary hypertension associated with lung disease and / or hypoxemia
  • Group 4 is chronic thromboembolic pulmonary hypertension
  • Group 5 is pulmonary hypertension due to complex factors of unknown details.
  • the first group pulmonary vein embolic disease and / or pulmonary capillary hemangiomatosis
  • the first group newborn prolonged pulmonary hypertension
  • the first group of pulmonary arterial hypertension is the most typical pulmonary hypertension, and is roughly divided into idiopathic PAH and hereditary PAH, drug-toxin-induced PAH, and PAH associated with each disease.
  • the compound of the present invention is used as a preventive or therapeutic agent for pulmonary hypertension determined by the above-mentioned report, and various symptoms associated with pulmonary hypertension such as an increase in right ventricular pressure such as a decrease in pulmonary arterial pressure in a subject. Etc.) can be improved.
  • the compound of the present invention can be used for the prevention or treatment of heart diseases such as cardiomyopathy and arrhythmia.
  • the compound of the present invention can be used as an agent for the prevention or treatment of cardiomyopathy shown below, such as myocardial hypertrophy, myocardial remodeling, cardiomyocyte damage, arrhythmia, cardiac pump dysfunction and sudden death.
  • cardiomyopathy shown below, such as myocardial hypertrophy, myocardial remodeling, cardiomyocyte damage, arrhythmia, cardiac pump dysfunction and sudden death.
  • cardiomyopathy There are several classification methods for cardiomyopathy: (i) WHO / ISFC (1995), (ii) American Heart Association (AHA, 2006) proposal, (iii) European Heart Association ( It is defined by the proposal of ESC (2008). Details of the cardiomyopathy type are given below.
  • Specific cardiomyopathy includes ischemic (anginal, myocardial infarction, etc.) valvular (cardiac valvular disease, etc.), hypertension, inflammatory (infectious, myocarditis, etc.), metabolic (thyroid dysfunction, adrenal gland) Endocrine diseases such as cortical dysfunction, amyloidosis, nutritional disorders, genetic disorders such as glycogen storage disease, Fabry disease, etc.), hypersensitivity / toxicity (alcoholic cardiomyopathy, drug, radiation, etc.), postpartum (pregnancy) ⁇ birth sickness, muscular dystrophy (ankylosing muscular atrophy, etc.), neuromuscular diseases (Noonan syndrome, Friedreich ataxia, etc.) and systemic diseases (collagenous disease, sarcoidosis, rheumatoid arthritis, scleroderma, etc.) Includes cardiomyopathy.
  • cardiomyopathy is “a diverse group of diseases accompanied by myocardial organic or electrophysiological abnormalities that often show inappropriate ventricular hypertrophy and dilation. But often due to genetic abnormalities ”(definition and classification of cardiomyopathy (AHA recommendations) (Table 5)).
  • AHA recommendations proposal of American Psychological Association (AHA, 2006) (Table 5)
  • AHA recommendations proposal of American Psychological Association (AHA, 2006) (Table 5)
  • AHA suggests that cardiomyopathy is “a diverse group of diseases accompanied by myocardial organic or electrophysiological abnormalities that often show inappropriate ventricular hypertrophy and dilation. But often due to genetic abnormalities ”(definition and classification of cardiomyopathy (AHA recommendations) (Table 5)).
  • the primary cardiomyopathy is classified as the primary cardiomyopathy, and the secondary cardiomyopathy is identified as a systemic disease-related myocardial lesion.
  • Primary cardiomyopathy is further classified into three types: hereditary, acquired and mixed.
  • Hereditary hypertrophic cardiomyopathy arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, left ventricular densification disorder, glycogen storage disease (PPKA2, Danon disease), conduction abnormality, mitochondrial cardiomyopathy, ion channel abnormality (QT prolongation syndrome, bulgata) Syndrome, shortened QT syndrome, catecholamine-induced polyplastic ventricular tachycardia and Asian SUNDS).
  • Acquired include inflammatory (myocarditis), stress-induced (takotsubo cardiomyopathy), postpartum, tachycardia-induced, cardiomyopathy in infants born to insulin-dependent mothers.
  • the mixed type includes dilated cardiomyopathy and restrictive cardiomyopathy (left ventricular hypertrophy / no enlargement).
  • cardiomyopathy Proposal of the European Center for Mental Health (ESC, 2008) (Table 6)
  • the ESC (2008) proposal defines cardiomyopathy as "a myocardial disorder with structural and functional abnormalities in the myocardium that is not caused by coronary artery disease, hypertension, valvular disease, or congenital heart disease.”
  • the cardiomyopathy type is the same as the WHO / ISFC classification: 1) dilated cardiomyopathy, 2) hypertrophic cardiomyopathy, 3) restrictive cardiomyopathy, 4) arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, 5) unclassifiable There are five major cardiomyopathy cases.
  • the concept of hereditary / non-hereditary is introduced, and these diseases are classified into two groups, familial / hereditary and non-familial / non-hereditary, respectively.
  • the compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for the occurrence of arrhythmia and sudden death associated with arrhythmia as shown below.
  • Arrhythmia is roughly classified into bradyarrhythmia and tachyarrhythmia according to symptoms.
  • the mechanism of occurrence of arrhythmia is mainly considered to be (i) stimulation generation abnormality and (ii) stimulation conduction abnormality (excitation excitation abnormality) due to myocardial injury.
  • stimulation generation abnormality and stimulation conduction abnormality (excitation excitation abnormality) due to myocardial injury.
  • stimulation conduction abnormality excitation excitation abnormality
  • Arrhythmias are also classified as follows according to the occurrence mechanism (cause).
  • Sinus bradycardia main causes include myocardial infarction, sinus insufficiency syndrome, hypothyroidism, jaundice (severe), digoxin, ⁇ -blocker, calcium And those caused by drugs such as antagonists, those caused by increased intracranial pressure, idiopathic) ⁇ Extra-atrial contraction
  • main causes are hypertensive heart disease, angina pectoris, myocardial infarction, valvular heart disease, cardiomyopathy, myocarditis, heart failure, congenital heart disease, lung disease, hyperthyroidism, bronchi (Examples include those caused by drugs such as dilators and catecholamines, and those caused by idiopathic) ⁇
  • Paroxysmal supraventricular tachycardia main causes include hyperthyroidism, hypertensive heart disease,
  • arrhythmia diseases there are diseases characterized by gene abnormalities such as myocardial ion channels. These diseases are a group of intractable diseases that develop fatal arrhythmias in the younger generation and cause sudden death. Effective prevention and treatment not only improve the patient's QOL but also have socioeconomic effects. I can expect. Examples of inherited arrhythmia diseases include congenital long QT syndrome, short QT syndrome, bulgata syndrome, catecholamine-induced polyplastic ventricular tachycardia, progressive cardiac conduction disorder (familial cardiac block), congenital sinus syndrome, Examples include familial atrial fibrillation, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, acquired QT prolongation syndrome, and early repolarization syndrome.
  • the medicament of the present invention comprises the following pulmonary hypertension: pulmonary arterial pulmonary hypertension; pulmonary hypertension due to pulmonary vein embolism; pulmonary hypertension due to pulmonary capillary hemangiomatosis; Hypertension; pulmonary hypertension with left ventricular systolic failure, left ventricular diastolic dysfunction, valvular disease, or congenital / acquired left ventricular inflow / outflow tract obstruction; chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, high speed Other pulmonary diseases with mixed obstructive and obstructive disorders, sleep breathing disorder, alveolar hypoventilation disorder, chronic exposure at high altitudes, or pulmonary hypertension due to developmental disorders; chronic thromboembolic pulmonary hypertension; blood disorders (chronic) Hemolytic anemia, myeloproliferative disease or splenectomy), systemic disease (sarcoidosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, lymphangiolei
  • the medicament of the present invention is for improving one or more conditions selected from the group consisting of right ventricular pressure, right ventricular systolic pressure, survival rate, and cardiac hypertrophy in a subject with pulmonary hypertension. It is a medicine.
  • the medicament of the present invention contains a compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the medicament of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier and, if necessary, a formulation additive.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, or disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, dissolution aids It is formulated as an agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent or the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, stabilizers, colorants, or sweeteners can also be used.
  • the medicament of the present invention can be a medicament for parenteral administration or oral administration.
  • the pharmaceutical for oral administration may be a solid preparation such as powder, granule, tablet or capsule, or a liquid such as syrup or emulsion.
  • the medicament of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation. Regarding the production of the preparation, for example, each item of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations can be referred to.
  • the medicament of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, and the like.
  • a human body weight: about 50 kg
  • about 0 as compound (I) when orally administered to a human (body weight: about 50 kg) for the purpose of treating heart failure or pulmonary hypertension, about 0 as compound (I).
  • This amount can be administered in one to several times a day (eg, 1 to 3 times a day).
  • the medicament of the present invention can be used in combination with other drugs (concomitant drugs).
  • the medicament of the present invention is used in combination with other drugs for the purpose of treating or preventing heart failure.
  • the other drug for example, any one or more of the following drugs can be used.
  • Drug for treating heart failure ⁇ receptor antagonist: carvedilol, metoprolol, atenolol;
  • Diuretics hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide, bumetanide, ethacrynic acid;
  • cardiotonic drugs digoxin, dobutamine;
  • antialdosterone drugs spironolactone, eplerenone;
  • Heart rate lowering drug ivabradine;
  • Intravenous cardiotonic drug h-ANP;
  • Ca sensitivity enhancer MCC-1
  • the medicament of the present invention is a medicament for preventing or treating pulmonary hypertension in a subject in need thereof, comprising Compound (I), and other drugs (concomitant drugs) ).
  • the medicament of the invention is used in combination with other drugs for the purpose of treating or preventing pulmonary hypertension.
  • the other drug for example, any one or more of the following drugs can be used.
  • Endothelin receptor antagonists endothelin receptor antagonists such as macitentan, bosentan, ambrisentan
  • prostaglandin preparations prostaglandin preparations (or prostacyclin preparations) such as epoprostenol, beraprost, treprostinil, iloprost, selexipag
  • Phosphodiesterase-5 inhibitors Phosphodiesterase-5 inhibitors such as sildenafil and tadalafil
  • Soluble adenylate cyclase stimulant Soluble adenylate cyclase stimulant such as Riociguat
  • calcium channel antagonists calcium channel antagonists such as nifedipine
  • a pharmaceutical comprising the compound of the present invention and another drug in combination, or a pharmaceutical compounded with another drug in the pharmaceutical of the present invention is formulated as a single pharmaceutical comprising the compound (I) and the concomitant drug. And those in which Compound (I) and a concomitant drug are separately formulated are included. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention is obtained by mixing the compound (I) and the concomitant drug separately or simultaneously with each other as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier and the like and by the same method as that for the medicine containing the compound (I) described above. It can be formulated.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the degree of symptoms; age, sex, body weight, sensitivity difference of administration subjects; timing of administration, interval, nature of pharmaceuticals, preparation, type; type of active ingredient, etc. There is no particular limitation.
  • the compound (I) and the concomitant drug may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound (I) or a salt thereof is administered.
  • compound (I) or a salt thereof may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • the method includes administering Compound (I) or a salt thereof within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the content of each of the compound (I) and the concomitant drug varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0 for the entire preparation. 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the carrier in the combination agent of the present invention is usually about 0 to 99.8% by weight, preferably about 10 to 99.8% by weight, more preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. It is.
  • the concomitant drug containing the concomitant drug can be produced and used in the same manner as compound (I) or a salt thereof.
  • the invention relating to the compound of the present invention and the medicine can be converted to the invention of other embodiments, for example, a method for preventing or treating a disease, use of a compound, etc. for producing a medicine.
  • a method of preventing or treating heart failure in a subject in need thereof comprising administering Compound (I) to the subject.
  • compound (I) for the manufacture of a medicament for use in preventing or treating heart failure in a subject in need thereof.
  • a method of preventing or treating pulmonary hypertension in a subject in need thereof comprising administering Compound (I) to the subject.
  • compound (I) for the manufacture of a medicament for preventing or treating pulmonary hypertension in a subject in need thereof.
  • Root temperature in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • MS was measured by LC / MS.
  • an ESI method or an APCI method was used as the ionization method.
  • the data shows actual values (found).
  • a molecular ion peak is observed, but it may be observed as a fragment ion.
  • a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
  • Elemental analysis values (Anal.) are shown as calculated values (Calcd) and measured values (Found).
  • the peak by the powder X-ray diffraction of an Example means the peak measured at room temperature using Ultimate IV (Rigaku Corporation, Japan) using Cu K ⁇ ray as a radiation source.
  • the measurement conditions are as follows. Electric pressure / Electric current: 40 kV / 50 mA Scan speed: 6 degree / min Scan range of 2 Theta: 2-35 degree
  • the crystallinity by powder X-ray diffraction in the examples was calculated by the Hermans method.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified again by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.00 g).
  • borane-dimethyl sulfide complex (10.0 M dimethyl sulfide solution, 8.33 mL) was added dropwise at 0 ° C.
  • the resulting mixture was warmed to 40 ° C. over 1 hour, stirred at 40 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere, and 2 M hydrochloric acid (50 mL) was added at room temperature.
  • the resulting mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, 28% aqueous ammonia (10.5 g) was added to separate the aqueous layer, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). .
  • borane-dimethyl sulfide complex (10.0 M dimethyl sulfide solution, 4.0 mL) was added dropwise at 0 ° C.
  • the obtained mixture was heated to 40 ° C. over 1 hour, stirred at 40 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere, and 2 M hydrochloric acid was added at room temperature.
  • the resulting mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, 28% aqueous ammonia (6.0 mL) was added, and the aqueous layer was removed.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue (1.29 g) was mixed with 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate (5 mL) and ethyl acetate (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (0.890 g).
  • Example 10 (1- (3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) ((5R) -7,7-dimethyl-5-phenyl-4,5 , 6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl) methanone (optical isomer) (5R) -7,7-Dimethyl-5-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (69.3 mg), HATU (117 mg), DIPEA (0.107 mL) and DMA (1 mL) mixture was stirred at room temperature for 5 min.
  • borane-dimethyl sulfide complex (10.0 M dimethyl sulfide solution, 4.24 mL) was added dropwise at 0 ° C.
  • the resulting mixture was warmed to 40 ° C. over 1 hour, stirred at 40 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere, and 2 M hydrochloric acid (21.18 mL) was added at room temperature.
  • the resulting mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, 28% aqueous ammonia (5.91 mL) was added, and the aqueous layer was removed.
  • the reaction mixture was added to a solution of tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate (5.0 g) in THF (20 mL) at ⁇ 78 ° C., and the resulting mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour and then brought to room temperature. The temperature was raised, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled again to ⁇ 78 ° C. and methanesulfonyl chloride (8.35 mL) and triethylamine (24.44 mL) were added slowly. The resulting mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours.
  • Example compounds are shown in the following table. MS in the table indicates actual measurement. The compounds of Examples 15, 18, 21, 24, 27, 30 to 47, 49, 50, and 52 in the following table were produced according to the methods shown in the above Examples or a method analogous thereto.
  • the medium was removed and treated with an induction medium containing the test compound for 3 days in the presence or absence of 10 ⁇ mol / L rifampicin.
  • the induction medium was changed every day.
  • Test compound added wells in the presence of 10 ⁇ mol / L rifampicin were used to evaluate the inhibitory effect of the test compound on the ability to induce CYP3A activity by rifampicin.
  • CYP3A activity was evaluated by measuring the amount of luciferin produced after addition of 2 ⁇ mol / L luciferin-IPA using P450-Glo TM CYP3A4 assay systems (Promega, USA). All cultures were performed in a humidified environment at 37 ° C., 5% CO 2 .
  • the induction ability by Rifampicin was taken as 100%, and the induction ability (% of positive control) of the test compound was calculated from the following formula. ((luciferin fluorescence intensity in the absence of rifampicin and test compound)-(luciferin fluorescence intensity in the absence of rifampicin and test compound) / (luciferin fluorescence intensity in the presence of rifampicin and test compound)-(rifampicin and Luciferin fluorescence intensity in the absence of test compound)] ⁇ 100.
  • CYP3A4 TDI Human liver microsomes purchased from Xenotech, LLC (Lenexa, KS) were used. Test compounds were dissolved in acetonitrile, acetonitrile / methanol (1: 1, v / v) or DMSO / acetonitrile (1: 4, v / v). A test compound solution was added to a human liver microsome solution adjusted with a phosphate buffer (pH 7.4) to prepare a human liver microsome reaction solution having a test compound concentration of 30 ⁇ M. The NADPH production system was added to the human liver microsome reaction solution and preincubated for 0 minutes or 60 minutes at 37 ° C. After preincubation, testosterone as a probe substrate was added, and the enzyme activity of CYP3A4 was analyzed by LC / MS / MS for 6 ⁇ -hydroxytestosterone, which is a metabolite of testosterone.
  • test compound diluted with an assay buffer (10 mM HEPES (Life Technologies), MEM alpha containing 10% dialyzed serum) was added at 5 ⁇ L / well and allowed to stand at 37 ° C. for 10 minutes.
  • 5 ⁇ L / well of 7.8 mM CaCl 2 (final concentration 1.3 mM) prepared by dilution with assay buffer was added, and the mixture was allowed to stand in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C. for 2 hours.
  • Bright-Glo reagent Promega was added at 10 ⁇ L / well and stirred for 5 minutes, and then the luminescence intensity was measured using Multi-label reader Envision (PerkinElmer).
  • the emission intensity when DMSO is added instead of the test compound is inhibited by 0%, and (5R) -N- (1-ethyl-1- (4-ethylphenyl) propyl) -2,7,
  • the luminescence intensity when 7-trimethyl-5-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide was added was defined as 100% inhibition, and the test compound Activity (%) was calculated.
  • the compound of the present invention has a calcium sensitive receptor antagonistic action and is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as heart failure and pulmonary hypertension.

Abstract

本発明は、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の予防または治療剤として有用であると期待される化合物またはその塩を提供する。式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の予防または治療剤として有用であると期待される。 ［式中、各記号は明細書記載のとおり］

Description

複素環化合物
　本発明は、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症などの予防または治療剤として有用な複素環化合物に関する。
　［発明の背景］
　心不全とは、心筋細胞の機能不全によって心拍出量が低下した病態、および、心拍出量の維持機構による身体の負担から生じる病態を特徴とする疾患である。心筋細胞の機能は、収縮と弛緩であり、収縮および弛緩にはＣａ2+イオンが必要である。心筋細胞の収縮は、活動電位が横行小管に伝搬し、横行小管膜が脱分極する段階、横行小管の電位依存性Ｌ型Ｃａ2+チャンネルからＣａ2+イオンが細胞内に流入する段階、および、流入したＣａ2+イオンが筋小胞体のＣａ2+放出チャンネル（リアノジン受容体、またはＲＹＲ）に結合し、筋小胞体から細胞質にＣａ2+イオンが放出される段階、細胞内に放出されたＣａ2+イオンがトロポニンＣに結合して心筋細胞の収縮を誘導する段階により生じる。さらに心筋細胞の弛緩はＣａ2+放出ポンプ（ＳＥＲＣＡ）を介して筋小胞体にＣａ2+イオンが取り込まれ、細胞質内Ｃａ2+イオンが低下し、トロポニンＣからＣａ2+イオンが乖離することにより生じる。従って、上記の何らかの段階に異常が生じてＣａ2+イオンが細胞質に放出されないと、心筋細胞は機能不全をおこし、心不全を発症する。
　心不全治療薬としては、短期的な症状の改善や血行動態の安定化のために、β遮断薬、抗アルドステロン薬、利尿薬、ジキタリス、強心薬等が臨床現場では使用されている。しかしながらこれらの薬剤は、再入院率や長期生命予後を改善するには不十分であり、最近では、再入院率や長期生命予後を改善する新たな心不全治療薬の提供が望まれている。
　肺高血圧症は、心筋や肺血管組織の異常な増殖、リモデリング、収縮などにより肺動脈圧が上昇し、病気の進行とともに右心不全を併発して死に至る、予後がきわめて不良な疾患である。肺高血圧症に使われている主な治療薬は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、プロスタサイクリンアナログ、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤などであるが、一部症状の改善がみられるものの、依然予後が悪い。近年、この疾患の病態に複数の分子が関与していることが明らかになった。また、現行の治療薬も単剤での効果が限定的であることから、新しい治療薬の開発が望まれている。
　カルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）は、細胞外カルシウム濃度の変化を感知するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、種々の疾患に関連していることが知られている。
　複素環化合物として、特許文献１に、下記式で表される化合物またはその塩が記載されており、それらがカルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）の調節作用（アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性）や、それによる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌調節作用を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　また、特許文献２に、下記式で表される化合物またはその塩が記載されており、それらがカルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）の調節作用（アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性）や、それによる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌調節作用を有することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　心不全に関して、非特許文献１および２には、副甲状腺ホルモン治療により心機能が改善することが記載されているが、非特許文献３には、副甲状腺ホルモン治療により心機能が悪化することが記載されている。従って、副甲状腺ホルモン治療と心機能改善との関係はいまだ十分に解明されていない。
　また、非特許文献４には、大動脈結紮（ＴＡＣ）モデルにおいてＣａＳＲ阻害剤であるＣａｌｈｅｘ２３１が心肥大を改善することが記載されているが、心機能低下後の効果までは解明されていない。非特許文献５には、Ｃａｌｈｅｘ２３１を投薬した結果、心臓に負荷を与えてからの投薬では心機能低下が改善しないことが示されている。さらに、非特許文献６は、ＣａＳＲアンタゴニストが虚血プレコンディショニングモデルにおいて心保護作用の無効化を引き起こすことが記載されている。従って、ＣａＳＲ阻害による心機能低下改善や生存率改善との関係は十分に解明されていない。
　一方、肺高血圧症に関しては、最近、肺高血圧症患者から単離された肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）において、ＣａＳＲが過剰発現していること、機能が亢進することで、肺血管組織の異常な増殖などが引き起こされることが報告された。また、モノクロタリン（ＭＣＴ）誘発性肺高血圧症ラットおよび低酸素誘発性肺高血圧症（ＨＰＨ）マウスにおいて、ＣａＳＲアンタゴニストとしての作用を有する化合物ＮＰＳ－２１４３が心肥大、右室収縮期圧の上昇、心筋組織の繊維化、および肺血管リモデリング等を抑制することが報告された（非特許文献７～１１）。しかし、肺高血圧症に対する治療薬の医学的必要性は依然として高く、薬効、特異性、低毒性の点で優れた性質を有する、肺高血圧症の予防または治療のための医薬の開発が望まれている。
ＷＯ２００４／０１７９０８ 特開２００５－２３９６１１
Cardiovascular research, 77:722-731, 2008 Cardiovascular research, 93:330-339, 2012 Experimental and molecularmedicine 42, 61-68, 2010 Cell Physiol. Biochem., 36:1597-1612, 2015 Cell Physiol. Biochem., 33:557-568, 2014 Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 299: H1309-H1317, 2010 Circ. Res., 111(4): 469-481, 2012 Circ. Res., 112(4): 640-650, 2013 YAKUGAKU ZASSHI, 133(12):1351-1359, 2013 J. Smooth Muscle Res., 50: 8-17, 2014 Hypertens Res. 37(2): 116-124, 2014
　本発明の目的は、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の予防または治療剤として有用であると期待される化合物またはその塩を提供することにある。
　本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩がカルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の予防または治療剤として有用であると期待されることを見出した。本発明は上記知見に基づいて、本発明者らによる鋭意研究の結果、完成するに至った発明である。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２およびＲ３は、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ４は、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」ともいう）。
［２］　環Ａがベンゼン環である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］　Ｒ１が、水素原子である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］　Ｒ２およびＲ３が、ともにＣ１－６アルキル基である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］　Ｒ４が、
（a）ハロゲン原子、
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
（c）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基、５または６員単環式芳香族複素環基、またはＣ１－６アルキル基である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］　Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］　環Ａがベンゼン環；
　Ｒ１が、水素原子；
　Ｒ２およびＲ３が、ともにC1-6アルキル；
　Ｒ４が、
（a）ハロゲン原子、
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
（c）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基、５または６員単環式芳香族複素環基、またはＣ１－６アルキル基；
　Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］　環Ａがベンゼン環；
　Ｒ１が、水素原子；
　Ｒ２およびＲ３が、ともにC1-6アルキル；
　Ｒ４が、
（a）ハロゲン原子、および
（b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基；
　Ｒ５およびＲ６が、ともに水素原子である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］　((1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
［１０］　(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
［１１］　(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
［１２］　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］　カルシウム感受性受容体拮抗剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１４］　心不全の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１５］　肺高血圧症の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１６］　心不全の予防または治療に使用するための上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１７］　肺高血圧症の予防または治療に使用するための上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１８］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウム感受性受容体拮抗方法。
［１９］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における心不全の予防または治療方法。
［２０］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における肺高血圧症の予防または治療方法。
［２１］　心不全の予防または治療剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［２２］　肺高血圧症の予防または治療剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　本発明により、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の予防または治療剤として有用であると期待される化合物またはその塩が提供される。
図１は、試験例５「心不全モデル動物の生存率に対する実施例１の化合物の効果」の結果、すなわちビヒクル投与群および実施例１の化合物投与群それぞれの生存率を表すグラフである（log-rank検定、p＜０．０２５）。 図２は、試験例５「心不全モデル動物の生存率に対する実施例１の化合物の効果」の結果、すなわちカンデサルタンシレキセチル単剤投与群、およびカンデサルタンシレキセチルおよび実施例１の化合物　１０ｍｇ／ｋｇ体重／日併用投与群それぞれの生存率を表すグラフである（log-rank検定、ｐ＜０．００１)。
　（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「芳香環」としては、例えば、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」および「芳香族複素環」が挙げられる。
　本明細書中、「芳香環基」としては、例えば、「Ｃ６－１４アリール基」および「芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書中、「環」としては、例えば、「炭化水素環（例、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケン）」および「複素環（例、芳香族複素環、非芳香族複素環）」が挙げられる。
　以下、化合物（Ｉ）における各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
　一つの実施形態では、環Ａの「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（好ましくはベンゼン環）であり、環Ａの「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。その置換基は、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基である。各置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　環Ａは、好ましくはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。
　Ｒ１の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。
　Ｒ１の「置換されていてもよいアルキルチオ基」における「アルキルチオ基」としては、「Ｃ１－６アルキルチオ基」が挙げられる。
　Ｒ１の「置換されていてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられる。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換されていてもよいアルキルチオ基」の「アルキルチオ基」および「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基が挙げられる。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１は、好ましくは水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、より好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）、さらに好ましくは水素原子である。
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２およびＲ３は、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成する。
　Ｒ２およびＲ３の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としてはは、「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２およびＲ３が、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」における「環」としては、「Ｃ３－１０シクロアルカン」が挙げられる。「さらに置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２は、好ましくは水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、より好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、より好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ４は、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいアルキル基を示す。
　Ｒ４の「置換されていてもよい芳香環基」における「芳香環基」としては、「Ｃ６－１４アリール基」または「芳香族複素環基」が挙げられる。「置換されていてもよい芳香環基」における「芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ４の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ４は、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基）、またはＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル基）である。
　Ｒ４は、より好ましくは、
（a）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
（c）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基）、またはＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル基）である。
　Ｒ４は、さらに好ましくは、
（a）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）である。
　Ｒ４は、さらに一層好ましくは、
（a）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基である。
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を示す。
　Ｒ５は、好ましくは水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ６は、好ましくは水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくは水素原子である。
　化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　［化合物Ａ］
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）、芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基）、またはＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素）である、
化合物（Ｉ）。
　［化合物Ａ’］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、
（a）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
（c）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基）、またはＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素原子またはフッ素原子である、
化合物（Ｉ）。
　［化合物Ｂ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、
（a）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
（c）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基）、またはＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
　［化合物Ｃ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、
からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル基）であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
　［化合物Ｄ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、１または２個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されたフェニル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
　［化合物Ｅ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４が、（a）ハロゲン原子（例、塩素原子）または（b）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）からなる群から選ばれる１または２個の置換基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、水素原子である、
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１～５２の化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の好ましい化合物としては、具体的には、
((1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（実施例１）またはその塩；
(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（実施例４）またはその塩；
(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（実施例１３）またはその塩；などが挙げられる。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分ないし４８時間、好ましくは１０分ないし１６時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃ないし３００℃、好ましくは－７８℃ないし１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧ないし２０気圧、好ましくは１気圧ないし３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温ないし３００℃、好ましくは５０℃ないし２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分ないし４８時間、好ましくは１分ないし８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量ないし２０当量、好ましくは０．８当量ないし５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量ないし１当量、好ましくは０．０１当量ないし０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改定第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　［反応式１］
　化合物（１）は化合物（２）および（３）を用いてアミド化反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 式中、記号は前記と同意義を示す。
　化合物（２）および（３）は、それぞれ、市販の試薬を使用できるほか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。
　［反応式２］
　化合物（３－１）は化合物（４）および（５）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 式中、Ｒ7はアミノ基の保護基、その他の記号は前記と同意義を示す。
　化合物（３－１）は、化合物（７）を塩化チオニル等により活性化した後、塩基を作用させることによる環化反応により製造することができる。
　化合物（３－１）は、（３－１）の粗生成物の保護反応により製造した（８－１）の脱保護反応によっても製造することができる。
　化合物（４）および（５）は、それぞれ、市販の試薬を使用できるほか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。
　［反応式３］
　化合物（３－２）は、化合物（９）、化合物（１０）、あるいは化合物（１２）および化合物（１３）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素あるいはトリフラート、Ｍは置換されていてもよい金属、その他の記号は前記と同意義を示す。
　化合物（１４）は、化合物（１１）を塩化メタンスルホニル等で活性化した後、塩基を作用させることによる脱水反応により製造することができる。
　化合物（１４）は、化合物（１２）および化合物（１３）のカップリング反応により製造することもできる。
　化合物（８－２）は、化合物（１４）のジフルオロメチルシクロプロパン化反応により製造することができる。ジフルオロメチルシクロプロパン化剤としては、（トリフルオロメチル）トリメチルシランおよびヨウ化ナトリウムの組み合わせ等が挙げられる。
　化合物（９）、（１０）、（１２）および（１３）は、それぞれ、市販の試薬を使用できるほか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　1）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－1－フェネチルアミン、（－）－1－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　2）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２－プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　3）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０ないし１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０ないし５０℃、好ましくは０ないし２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に優れることが期待される。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として有用であり得る。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
　化合物（Ｉ）は、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。溶媒和物の溶媒は、エタノールや水などの溶媒であり得る。取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、水和物である。水和物には、化学量論的な水和物に加えて、様々な量の水を含むものが包含される。
　化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、カルシウム感受性受容体に対する優れた拮抗作用を有する。
　化合物（Ｉ）は毒性が低く、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等）に安全に投与することができる。
　従って、本発明化合物を含有する医薬は、カルシウム感受性受容体拮抗薬であり、カルシウム感受性受容体が関連する疾患、例えば、心不全；肺高血圧症；甲状腺機能亢進症；低カルシウム血症；骨関節疾患（例、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、二次的骨粗鬆症、骨軟化症、腎性骨異栄養症、骨折、変形性関節炎、関節リウマチ、骨肉腫、骨髄腫）；中枢神経系疾患等の疾患の予防又は治療に有用であることが期待される。
　本発明化合物の心不全に対する予防又は治療用途についてさらに詳述する。
　心不全の臨床状態は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）が重症度に応じて表１に示す４段階に分類している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　また、ＡＨＡ／ＡＣＣステージ分類（American Heart Association/American College of Cardiology）が、重症度に応じて表２に示す４段階に分類している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　ＮＹＨＡ分類とＡＨＡ／ＡＣＣステージ分類との対応関係は概ね以下の表３に示す通りとされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　本発明化合物は、上記した報告により判定される心不全、心拍出量の低下、虚血性心不全または非虚血性心不全、非代償性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全の予防又は治療剤としても用いられる。
　本発明化合物は、心不全の対象において、駆出率（ejection fraction）低下を改善する、または駆出率を増加させることにも用いることができる。
　本発明化合物は、また、心不全の対象において、心機能の増悪の抑制または増悪の進行を抑制することができる。本発明化合物は、また、心不全の対象において、心臓の負荷を軽減することができ、心肥大を抑制することができ、間質繊維化を抑制することができ、およびアポトーシス増加を抑制することができる。
　本発明化合物の肺高血圧症に対する予防又は治療用途についてさらに詳述する。
　肺高血圧症の判定基準については、例えば、日本循環器学会による肺高血圧症治療ガイドライン（2012年改訂版）に記載されている。
　ヒトにおける肺高血圧症の診断は、通常は、安静時に右心カテーテル検査により実測した肺動脈平均圧（ｍｅａｎ ＰＡＰ）に基づきなされ、肺動脈平均圧が２５ｍｍＨｇ以上である場合に肺高血圧症と診断することができる。近年の心エコーの発展により、非観血的に肺動脈圧を推定することが可能になり、肺動脈圧の推定値に基づいて肺高血圧症の診断を行うこともある。
　肺高血圧症は、ダナポイント分類により第１群から第５群までの５つに臨床学的に分類される。第１群は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、第２群は、左心室性心疾患に伴う肺高血圧症、第３群は、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、第４群は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、および第５群は、詳細不明な複合的要因による肺高血圧症である。また、第１群の亜型として、第１’群（肺静脈塞栓性疾患および／または肺毛細血管腫症）と第１’’群（新生児遷延性肺高血圧症）が知られる。
　第１群の肺動脈性肺高血圧症は、もっとも典型的な肺高血圧症であり、特発性ＰＡＨと遺伝性ＰＡＨ、薬物・毒物誘発性ＰＡＨ、各疾患に伴うＰＡＨに大別される。
　本発明化合物は、上記した報告により判定される肺高血圧症の予防または治療剤として用いられ、また、対象において肺動脈圧を低下させるなど、肺高血圧症に付随する種々の症状（右心室圧の上昇など）を改善させることができる。
　本発明化合物は、心筋症及び不整脈などの心疾患の予防又は治療用途に用いることができる。
　本発明化合物は、以下に示す心筋症に対して、心筋肥大、心筋リモデリング、心筋細胞障害、不整脈の発生、心蔵ポンプ機能障害や突然死の予防または治療剤として用いることができる。
　心筋症には、いくつかの分類法があり、（i）WHO/ISFC（1995 年）の提案、（ii）アメリカ心蔵学会（AHA, 2006 年）の提案、（iii）欧州心蔵学会（ESC, 2008 年）の提案などにより定義されている。心筋症の病型の詳細は以下に示す。
　（i）WHO/ISFC の1995年の提案（表４)
　WHO/ISFC（1995年）の提案では、心筋症は「心機能障害を伴う心筋疾患」と定義されている。心筋症の病型としては、臨床病態に基づいて、1)拡張型心筋症、2)肥大型心筋症、3)拘束型心筋症、4)不整脈源性右室心筋症、5)分類不能の心筋症に分類されている。一方、原因または全身疾患との関連性が明らかな心筋疾患については特定心筋症と分類されている。特定心筋症としては、虚血性（狭心症、心筋梗塞など）弁膜症性（心蔵弁膜症等）、高血圧性、炎症性（感染性、心筋炎など）、代謝性（甲状腺機能異常、副腎皮質機能不全などの内分泌疾患、アミロイドーシス、栄養障害、グリコーゲン蓄積症、ファブリー病などの遺伝性代謝異常など）、過敏・中毒性（アルコール性心筋症、薬剤性、放射線性など）、産褥性（妊娠・出産の体調不良）、筋ジストロフィー（強直性筋萎縮症など）、神経・筋疾患（ヌーナン症候群、フリードライヒ失調症など）や全身疾患（膠原病、サルコイドーシス、関節リウマチ、強皮症など）に伴う心筋症などが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　（ii）アメリカ心蔵学会（AHA, 2006年）の提案（表５）
　AHA（2006年）の提案では、 心筋症とは「しばしば不適切な心室の肥大や拡張を呈するような心筋の器質的あるいは電気生理学的機能異常を伴う多様な疾患群であり、その原因は多岐にわたるが、しばしば遺伝子異常による」と定義されている（心筋症の定義と分類（AHAの提言）（表５））。病変の部位により、病変の主座が心臓にあるものを原発性心筋症、全身疾患関連の心筋病変であるものを二次性心筋症と分類している。さらに原発性心筋症は遺伝性、後天性およびその混合型の3つに分類されている。遺伝性には肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、左室緻密化障害、グリコーゲン蓄積症（PPKA2, Danon病）、伝導異常、ミトコンドリア心筋症、イオンチャネル異常症（QT延長症候群、ブルガタ症候群、QT短縮症候群、カテコラミン誘発多形成心室頻拍や Asian SUNDS（夜間突然死症候群））などが含まれる。後天性には炎症性（心筋炎）、ストレス誘発性（タコツボ心筋症）、産褥性、頻脈誘発性、インスリン依存性母体から出生した幼児の心筋症などが含まれる。混合型には拡張型心筋症、拘束型心筋症（左室肥大・拡大なし）が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（iii）欧州心蔵学会（ESC, 2008 年）の提案（表６）
　ESC（2008年）の提案では、心筋症を「冠動脈疾患、高血圧、弁膜疾患、先天性心疾患に起因するものではない、心筋に構造的、機能的異常を伴う心筋疾患」と定義している（表６）。心筋症の病型は、WHO/ISFCの分類と同様、1)拡張型心筋症、2)肥大型心筋症、3)拘束型心筋症、4)不整脈源性右室心筋症、5)分類不能の心筋症の５つに大別されている。AHA分類と同様に、遺伝性/非遺伝性という概念を導入し、これらの疾患をそれぞれ家族性/遺伝性、非家族性/非遺伝性の２群に分類している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本発明化合物は、以下に示す不整脈の発生、不整脈に伴う突然死などの予防または治療剤として用いることができる。
　不整脈は症状から徐脈性不整脈と頻脈性不整脈に大別される。不整脈の発生機序は主に心筋障害による（i）刺激生成異常と（ii）刺激伝導異常（興奮伝導異常）とされている。さまざまな原因（遺伝素因、環境ストレスなど）により心筋が障害されると、心筋局所では電気信号が伝わりやすい部位や異常な興奮が発生する部位が生じ、その結果として不整脈が発生する。
　不整脈は、発生機序（原因）によっても以下のように分類される。
　（i）刺激生成異常に起因する不整脈の種類と主な原因
　・洞徐脈（主な原因として、心筋梗塞、洞不全症候群、甲状腺機能低下症、黄疸（重症）、ジゴキシン・β遮断薬・カルシウム拮抗薬などの薬物に起因するもの、頭蓋内圧亢進、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心房期外収縮（主な原因として、高血圧性心疾患、狭心症、心筋梗塞、心蔵弁膜症、心筋症、心筋炎、心不全、先天性心疾患、肺疾患、甲状腺機能亢進症、気管支拡張薬・カテコラミンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる）
・発作性上室頻拍（主な原因として甲状腺機能亢進症、高血圧性心疾患、アトロピンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心房細動（主な原因として僧帽弁狭窄症、甲状腺機能亢進症、虚血性心疾患、心房内圧上昇、低酸素血症、洞不全症候群、心筋症、肺疾患、特発性（孤立性）などに起因するものが挙げられる）
　・心房粗動（主な原因として僧帽弁あるいは三尖弁疾患、肺性心、冠動脈疾患、心筋症、心筋炎、甲状腺機能亢進症、電解質異常、カテコラミンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・房室結合部調律（主な原因として急性心筋梗塞、その他の虚血性心疾患、高血圧、心筋炎、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心室期外収縮（主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心室細動（主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、WPW症候群、QT延長症候群、ブルガタ症候群、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心室頻拍（主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、心蔵弁膜症、特発性などに起因するものが挙げられる）
　（ii）刺激伝導異常に起因する不整脈の種類と主な原因
　・徐脈性心房細動（主な原因としてジキタリス中毒、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・洞不全症候群（主な原因として加齢、冠動脈疾患、キニジン・ジゴキシンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・洞房ブロック（主な原因として心筋梗塞、冠動脈閉塞症、ジゴキシン・抗不整脈薬・β遮断薬・カルシウム拮抗薬などの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・房室ブロック（主な原因として急性心筋梗塞、心蔵弁膜症、心筋症・ジゴキシン・β遮断薬などの薬物に起因するもの、加齢、先天性、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・脚ブロック（主な原因として高血圧性心疾患、心筋梗塞、心筋症、心蔵手術による脚の損傷、先天性、特発性などに起因するものが挙げられる）
　・心室期外収縮（主な原因としてジキタリス中毒、心筋梗塞、心筋症、電解質異常、特発性などに起因するものが挙げられる）
　これらの不整脈疾患のうち、特に心筋イオンチャネルなどの遺伝子異常が原因と特性されている疾患がある。これらの疾患は、比較的若い世代において致死性不整脈を発症し、突然死を引き起こす難治性疾患群であり、効果的な予防、治療により患者のQOLが向上するのみならず社会経済的な効果も期待できる。遺伝性不整脈疾患の例としては、先天性QT延長症候群、QT短縮症候群、ブルガタ症候群、カテコラミン誘発多形成心室頻拍、進行性心蔵伝導障害（家族性心蔵ブロック）、先天性洞不全症候群、家族性心房細動、不整脈源性右室心筋症、後天性QT延長症候群、早期再分極症候群などが挙げられる。
　本発明の特定の態様では、本発明の医薬は、以下の肺高血圧症：肺動脈性肺高血圧症；肺静脈塞栓性疾患による肺高血圧症；肺毛細血管腫症による肺高血圧症；新生児遷延性肺高血圧症；左室収縮不全、左室拡張不全、弁膜疾患、または先天性／後天性の左心流入路／流出路閉塞を伴う肺高血圧症；慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、高速性と閉塞性の混合障害を伴う他の肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高所における慢性暴露、または発育障害による肺高血圧症；慢性血栓塞栓性肺高血圧症；血液疾患（慢性溶血性貧血、骨髄増殖性疾患または脾摘出）、全身性疾患（サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、または血管炎）、代謝性疾患（糖原病、ゴーシェ病（Gaucher病）、または甲状腺疾患）、またはその他肺血管の圧迫（腫瘍塞栓、線維性縦隔炎、または慢性腎不全）を伴う肺高血圧症；から選択される肺高血圧症の予防または治療に用いることができる。本発明の医薬は、好ましくは、肺動脈性肺高血圧症の予防または治療に用いられる。
　本発明のさらなる特定の態様では、本発明の医薬は、肺高血圧症の対象において右心室圧、右心室収縮圧、生存率、および心肥大からなる群から選ばれる１以上の状態を改善するための医薬である。
　本発明の医薬は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む。本発明の医薬はさらに、薬学的に許容し得る担体と、必要に応じて製剤添加物とを含んでいてもよい。
　薬学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、または崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、または無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、または甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
　本発明の医薬は、ある態様では、非経口投与用または経口投与用の医薬とすることができる。
　経口投与用の医薬は、散剤、顆粒剤、錠剤若しくはカプセル剤などの固形製剤、または、シロップ剤若しくは乳剤などの液剤のいずれであってもよい。
　本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。
　投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、心不全または肺高血圧症の治療を目的として、ヒト（体重約５０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇないし約５００ｍｇの範囲、好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲、非経口投与の場合、約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇないし約１０ｍｇの範囲から選択できる。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与することができる。
　本発明の医薬は、他の薬物（併用薬物）と併用して用いることができる。
　本発明の特定の態様では、本発明の医薬は、他の薬剤と心不全の治療または予防目的に併用される。他の薬剤としては、例えば、以下の薬物のいずれか１以上を用いることができる。
（１）心不全治療薬
（i）β受容体拮抗薬：カルベジロール、メトプロロール、アテノロール；
（ii）利尿薬：ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸；
（iii）強心薬：ジゴキシン、ドブタミン；
（iv）抗アルドステロン薬：スピロノラクトン、エプレレノン；
（v）心拍数低下薬：イバブラジン；
（vi）静注強心薬：ｈ－ＡＮＰ；
（vii）その他：リラキシン；
（２）その他
（viii）Ｃａ感受性増強薬：ＭＣＣ－１３５；
（ix）Ｃａチャネル拮抗薬：ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン；
（x）抗血小板薬、抗凝固薬：ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、ピキサバン、エドキサバン；
（xi）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬：アトロバスタチン、シンバスタチン；
（xii）尿酸低下薬：プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット；
（xiii）アルファ遮断薬：ドキサゾシン；
（xiv）経口吸着薬：クレメジン；
（xv）高カリウム血しょう治療薬：カルチコール；
（xvi）高リン血しょう治療薬：セベラマー、炭酸ランタン；
（xvii）代謝アシドーシス改善薬：重炭酸ナトリウム；
（xviii）その他：活性型ビタミン；
　本発明の別の態様では、本発明の医薬は、肺高血圧症をその必要のある対象において予防または治療するための医薬であって、化合物（Ｉ）を含み、かつ、他の薬物（併用薬物）と併用し得る医薬である。
　本発明の特定の態様では、本発明の医薬は、他の薬剤と肺高血圧症の治療または予防目的に併用される。他の薬剤としては、例えば、以下の薬物のいずれか１以上を用いることができる。
（i）エンドセリン受容体拮抗薬：マシテンタン、ボセンタン、アンブリセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；
（ii）プロスタグランジン製剤：エポプロステノール、ベラプロスト、トレプロスチニル、イロプロスト、セレキシパグなどのプロスタグランジン製剤（またはプロスタサイクリン製剤）；
（iii）ホスホジエステラーゼ－５阻害剤：シルデナフィル、タダラフィルなどのホスホジエステラーゼ－５阻害剤；
（iv）可溶性アデニル酸シクラーゼ刺激剤：リオシグアトなどの可溶性アデニル酸シクラーゼ刺激剤；
（v）カルシウムチャネル拮抗剤：ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピンなどのカルシウムチャネル拮抗剤；
（vi）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤：ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；
（vii）その他：イマニチブ、ソラフェニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、Warfarin, Aspirin などの抗凝固剤、Furosemide, spironolactone などの利尿剤、Dopamin, digoxin などの cardiac stimulants。
　本発明の医薬と他の薬物とが併用される医薬、ないし本発明の医薬に他の薬物が配合される医薬には、化合物（Ｉ）と併用薬物とを含有する医薬として単一に製剤化されたもの、および化合物（Ｉ）と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれもが含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤は、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した化合物（Ｉ）を含む医薬と同様の方法により製剤化することができる。
　本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ）またはその塩を投与してもよいし、化合物（Ｉ）またはその塩を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に化合物（Ｉ）またはその塩を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、当該成分を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　化合物（Ｉ）と併用薬物とを一緒に含む本発明の併用剤において、化合物（Ｉ）および併用薬物のそれぞれの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０ないし９９．８重量％、好ましくは約１０ないし９９．８重量％、さらに好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、化合物（Ｉ）またはその塩と併用薬物とを別個に含む併用剤において、併用薬物を含む併用剤は、化合物（Ｉ）またはその塩と同様にして製造して用いることができる。
　本発明の化合物および医薬に係る発明は、他の実施形態の発明、例えば疾患の予防または治療方法や、医薬を製造するための化合物等の使用といった発明に転換することができる。
　本発明の特定の側面では、心不全をその必要のある対象において予防または治療する方法であって、化合物（Ｉ）を該対象に投与することを含む方法が提供される。
　本発明の特定の側面では、心不全をその必要のある対象において予防または治療することに用いるための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）の使用が提供される。
　本発明の特定の側面では、肺高血圧症をその必要のある対象において予防または治療する方法であって、化合物（Ｉ）を該対象に投与することを含む方法が提供される。
　本発明の特定の側面では、肺高血圧症をその必要のある対象において予防または治療するための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）の使用が提供される。
　これらの本発明の方法に関する技術的事項、例えば治療対象となる疾患や症状は、本発明の医薬についての前述したような技術的事項と同様のものとすることができる。本発明の方法において、化合物（Ｉ）を投与する場合、化合物（Ｉ）またはその塩を含む医薬を投与してもよい。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　１Ｈ　ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
　ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００　ｍＬである。
　元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
　実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ　Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ　ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｃｕｒｒｅｎｔ：４０　ｋＶ／５０　ｍＡ
　Ｓｃａｎ　ｓｐｅｅｄ：６　ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
　Ｓｃａｎ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　２　Ｔｈｅｔａ：２－３５　ｄｅｇｒｅｅ
　実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ　ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴　
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ：液体クロマトグラフ/タンデム質量分析装置
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
COMU : (((Z)-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン)アミノ)オキシ)-N,N-ジメチルモルホリン-4-イルメタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
DMA : N,N-ジメチルアセトアミド
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
　［実施例1］
((1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（1.272 g）、COMU（2.108 g）、DIPEA（1.719 mL）およびDMF（25 mL）の混合物を室温で15分間撹拌した。その後、(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（1.24 g）を加え、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（2.00 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.09-1.17 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.99-2.26 (3H, m), 3.37-4.00 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.4, 3.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.26-7.49 (6H, m), 7.52-7.89 (3H, m)。
　［実施例2］
((1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（86 mg）、HATU（86 mg）、DIPEA（0.079 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で15分間撹拌した。その後、(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（50.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（53.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.10-1.17 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.99-2.23 (3H, m), 3.38-4.15 (3H, m), 4.27 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.26-7.49 (6H, m), 7.51-7.84 (3H, m)。
　［実施例3］
(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　A) tert-ブチル 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
　(3,5-ジクロロフェニル)アセトニトリル（5.00 g）および2-(クロロメチル)オキシラン（3.31 g）のTHF（40 mL）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0 M THF溶液、47.3 mL）を窒素雰囲気下-10℃から5℃で滴下した。得られた混合物を0℃から5℃で3時間、次いで10℃から15℃で16時間撹拌した後、ボラン-ジメチルスルフィド錯体（10.0 M ジメチルスルフィド溶液、8.33 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間かけて40℃まで昇温し、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した後、2 M 塩酸（50 mL）を室温で加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した後、28%アンモニア水（10.5 g）を加え、水層と分離した後、水層を酢酸エチル（100 mL×2）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（100 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸イソプロピル（150 mL）と混合し、塩化チオニル（4.83 g）の酢酸イソプロピル（150 mL）溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した後、5 M 水酸化ナトリウム水溶液（31 mL）を加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル（11.7 g）を加え、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（150 mL）で希釈した後、酢酸エチル（200 mL×2）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（300 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物（2.10 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80-1.00 (1H, m), 1.04-1.15 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.77-1.89 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.58-3.77 (1H, m), 3.77-4.00 (1H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.21 (1H, s)。
　B) 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
　tert-ブチル 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート（2.10 g）および4 M 塩化水素/酢酸エチル（30 mL）の混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（40 mL）を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣に再度、酢酸エチル（40 mL）を加え、減圧下濃縮して標題化合物（1.57 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (1H, t, J= 5.6 Hz), 2.21-2.30 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 9.39 (1H, brs), 9.70 (1H, brs)。
　C) (1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（51.3 mg）、HATU（86 mg）、DIPEA（0.079 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（50.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（70.9 mg）を得た。
　［実施例4］
(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（70.9 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（24.2 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.13-1.21 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.97-2.25 (3H, m), 3.35-4.11 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.29-7.53 (8H, m), 7.80 (1H, brs)。
　［実施例5］
(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（70.9 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（19.2 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.99-2.31 (3H, m), 3.40-3.98 (3H, m), 4.27 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.21-7.48 (8H, m), 7.72 (1H, brs)。
　［実施例6］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（49.0 mg）、HATU（82 mg）、DIPEA（0.076 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（50.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（63.5 mg）を得た。
　［実施例7］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（63.5 mg）をSFC（CHIRALPAK IC（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=740/260（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（24.0 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=700/300（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.83 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98-2.30 (3H, m), 3.37-4.06 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.31-7.57 (7H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, brs)。
　［実施例8］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（63.5 mg）をSFC（CHIRALPAK IC（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=740/260（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（23.7 mg）として得た。
光学純度：98.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=700/300（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.08-1.21 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98-2.26 (3H, m), 3.35-4.19 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.27-7.56 (7H, m), 7.63-7.79 (3H, m)。
　［実施例9］
(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　A) 1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
　(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル（2.81 g）および2-(クロロメチル)オキシラン（1.55 g）のTHF（40 mL）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.9 M THF溶液、10 mL）を-10℃から0℃で滴下した。窒素雰囲気下、得られた混合物を0℃で3時間、次いで室温で終夜撹拌した後、ボラン-硫化ジメチル錯体（10.0 M ジメチルスルフィド溶液、4.0 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間かけて40℃まで昇温し、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した後、2 M 塩酸を室温で加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した後、28%アンモニア水（6.0 mL）を加え、水層を除去した。酢酸エチル（300 mL）および5%炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸イソプロピル（80 mL）と混合し、塩化チオニル（1.5 mL）の酢酸イソプロピル（40 mL）溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した後、5 M 水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物を5%塩化ナトリウム水溶液に室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣のTHF（30 mL）溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（4 mL）およびDIPEA（4 mL）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。得られた画分を減圧下濃縮した後、残渣（1.29 g）を4 M 塩化水素/酢酸エチル（5 mL）および酢酸エチル（2 mL）と混合し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（0.890 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.31 (1H, m), 1.34-1.57 (1H, m), 2.17-2.39 (1H, m), 3.20-3.61 (3H, m), 3.75 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.46-7.87 (3H, m), 9.25-10.02 (2H, m)。
　B) (1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（69.3 mg）、HATU（117 mg）、DIPEA（0.107 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（93.7 mg）をHPLC（CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=450/550（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（36.5 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK AD-H（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=250/750（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.18-1.27 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98-2.35 (3H, m), 3.36-4.11 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.4, 3.1 Hz), 6.88 (1H, s), 7.28-7.49 (5H, m), 7.56-8.00 (4H, m)。
　［実施例10］
(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（69.3 mg）、HATU（117 mg）、DIPEA（0.107 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（93.7 mg）をHPLC（CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=450/550（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（25.6 mg）として得た。
光学純度：99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK AD-H（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=250/750（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.10-1.29 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.94-2.32 (3H, m), 3.40-4.09 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.2, 3.1 Hz), 6.88 (1H, s), 7.31-7.49 (5H, m), 7.54-7.88 (4H, m)。
　［実施例11］
(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　A) tert-ブチル 1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
　(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル（3.0 g）および2-(クロロメチル)オキシラン（1.517 g）のTHF（30 mL）溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.9 M THF溶液、12.58 mL）を-10℃から0℃で滴下した。窒素雰囲気下、得られた混合物を0℃で3時間、次いで室温で終夜撹拌した後、ボラン-ジメチルスルフィド錯体（10.0 M ジメチルスルフィド溶液、4.24 mL）を0℃で滴下した。得られた混合物を1時間かけて40℃まで昇温し、窒素雰囲気下、40℃で2時間撹拌した後、2 M 塩酸（21.18 mL）を室温で加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した後、28%アンモニア水（5.91 mL）を加え、水層を除去した。酢酸エチル（300 mL）および5%炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸イソプロピル（80 mL）と混合し、塩化チオニル（1.495 mL）の酢酸イソプロピル（30 mL）溶液に0℃で加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した後、4 M 水酸化ナトリウム水溶液（19.13 mL）を加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物を5%塩化ナトリウム水溶液に室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣およびDIPEA（11.90 mL）のDMF（30 mL）溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（6.34 mL）を加え、窒素雰囲気下、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.83 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92-1.07 (1H, m), 1.09-1.19 (1H, m), 1.38-1.52 (9H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 3.42-4.05 (4H, m), 7.07-7.18 (1H, m), 7.21-7.34 (1H, m), 7.54-7.68 (1H, m)。
　B) 1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
　tert-ブチル 1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート（0.83 g）および酢酸エチル（10 mL）の混合物に4 M 塩化水素/CPME（2 mL）を室温で加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を50℃で終夜撹拌した。沈殿物をろ取して標題化合物（510 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.32 (1H, m), 1.47-1.66 (1H, m), 2.20-2.41 (1H, m), 3.27-3.58 (3H, m), 3.68-3.83 (1H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 7.59-7.73 (1H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 9.19-10.47 (2H, m)。
　C) (1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（69.3 mg）、HATU（117 mg）、DIPEA（0.107 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 （80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（104 mg）をHPLC（CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（33.6 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK AD-H（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2-プロパノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.17-1.29 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98-2.33 (3H, m), 3.35-4.08 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.4, 2.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.54-7.97 (3H, m)。
　［実施例12］
(1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（69.3 mg）、HATU（117 mg）、DIPEA（0.107 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（104 mg）をHPLC（CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（37.2 mg）として得た。
光学純度：99.5% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK AD-H（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2-プロパノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86 (1H, t, J = 4.9 Hz), 1.18-1.31 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.99-2.38 (3H, m), 3.41-4.12 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.3, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.29-7.50 (6H, m), 7.52-7.88 (3H, m)。
　［実施例13］
(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（72.8 mg）、HATU（122 mg）、DIPEA（0.112 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（93.4 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール=550/450（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（27.3 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2-プロパノール=550/450（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.79 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.20 (1H, dd, J = 11.7, 6.2 Hz), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.99-2.29 (3H, m), 3.34-4.08 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.4, 3.1 Hz), 6.88 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 7.56-7.87 (4H, m)。
　［実施例14］
(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（72.8 mg）、HATU（122 mg）、DIPEA（0.112 mL）およびDMA（1 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（80.0 mg）を加え、得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた画分を減圧下濃縮して得られた残渣（93.4 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール=550/450（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（33.8 mg）として得た。
光学純度：99.4% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2-プロパノール=550/450（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.80 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.16-1.25 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.93-2.28 (3H, m), 3.33-4.10 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.25-7.49 (5H, m), 7.55-7.84 (4H, m)。
　［実施例16］
(1-(3-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(1-(3-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（75 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（23.8 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (1H, t, J = 4.6 Hz), 1.06-1.20 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.97-2.23 (3H, m), 3.37-4.10 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.2, 2.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18-7.55 (9H, m), 7.72 (1H, brs)。
　［実施例17］
(1-(3-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（光学異性体）
　(1-(3-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン（75 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（25.5 mg）として得た。
光学純度：99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=600/400（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.75 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.12 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.91-2.25 (3H, m), 3.42-4.19 (3H, m), 4.27 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.19-7.51 (9H, m), 7.71 (1H, brs)。
　［実施例19］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（81.5 mg）をSFC（CHIRALPAK AS-H（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=820/180（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（24.7 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK AS-H（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=800/200（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.71 (1H, t, J = 4.6 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.97-2.23 (3H, m), 3.37-4.11 (6H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 3.0 Hz), 6.71-6.93 (4H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.51 (5H, m), 7.69 (1H, brs)。
　［実施例20］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（81.5 mg）をSFC（CHIRALPAK AS-H（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=820/180（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（26.1 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK AS-H（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=800/200（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (1H, t, J = 4.6 Hz), 1.08 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.96-2.26 (3H, m), 3.39-4.15 (6H, m), 4.25 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.9 Hz), 6.70-6.92 (4H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 7.67 (1H, brs)。
　［実施例22］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（163 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2－プロパノール=500/500（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（43.9 mg）として得た。
光学純度：>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2－プロパノール=500/500（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.70 (1H, t, J = 4.5 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.95-2.23 (3H, m), 2.30 (3H, s), 3.36-4.11 (3H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.6, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 6.99-7.15 (3H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.29-7.52 (5H, m), 7.69 (1H, brs)。
　［実施例23］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（163 mg）をHPLC（CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/2－プロパノール=500/500（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（49.3 mg）として得た。
光学純度：99.8% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/2－プロパノール=500/500（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.70 (1H, t, J = 4.5 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.95-2.24 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.35-4.17 (3H, m), 4.24 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 11.3, 3.1 Hz), 6.89 (1H, s), 6.99-7.15 (3H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.33-7.53 (5H, m), 7.67 (1H, brs)。
　［実施例25］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（145 mg）をHPLC（CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=500/500（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（51.8 mg）として得た。
光学純度：99.4% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IA（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=500/500（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.79 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.13-1.20 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.98-2.25 (3H, m), 3.36-4.19 (3H, m), 4.27 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.28-7.49 (5H, m), 7.52-7.66 (4H, m), 7.74 (1H, brs)。
　［実施例26］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（145 mg）をHPLC（CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mmL）、移動相：ヘキサン/エタノール=500/500（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（57.4 mg）として得た。
光学純度：99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IA（商品名）4.6 mmID×250 mmL
移動相：ヘキサン/エタノール=500/500（v/v）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.79 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.17 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.95-2.31 (3H, m), 3.40-4.11 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 6.88 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.52-7.64 (4H, m), 7.68 (1H, brs)。
　［実施例28］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（93.8 mg）をSFC（CHIRALPAK IC（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=770/230（v/v））にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物（22.0 mg）として得た。
光学純度：99.6% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=770/230（v/v）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.74-0.91 (1H, m), 1.12-1.31 (2H, m), 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.95-2.21 (3H, m), 3.41-3.92 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.53-7.74 (4H, m)。
　［実施例29］
((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（光学異性体）
　((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)メタノン（93.8 mg）をSFC（CHIRALPAK IC（商品名）、20 mmID×250 mmL）、移動相：二酸化炭素/エタノール=770/230（v/v））にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物（26.9 mg）として得た。
光学純度：>99.2% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK IC（商品名）4.6 mmID×150 mmL
移動相：二酸化炭素/エタノール=770/230（v/v）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.72-0.83 (1H, m), 1.11-1.27 (2H, m), 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.97-2.22 (3H, m), 3.47-3.99 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.69 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.86 (1H, s), 7.31-7.50 (5H, m), 7.52-7.75 (4H, m)。
　［実施例48］
(6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　A) tert-ブチル 3-(4-メチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート（0.5 g）のジオキサン（20 mL）および水（1 mL）溶液に(4-メチルフェニル)ボロン酸（257 mg）、炭酸ナトリウム（0.544 g）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.064 g）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（15 mL）を加えた後15分間撹拌した。混合物をセライト（商品名）を用いてろ過し、酢酸エチル（60 mL×3）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（140 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.41-1.63 (9H, m), 2.21-2.41 (3H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 6.01-6.12 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.4Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz)。
　B) tert-ブチル 6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-(4-メチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート（4.4 g）のTHF（10 mL）溶液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（12.58 mL）およびヨウ化ナトリウム（7.64 g）を加え、得られた混合物を110℃で36時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、セライト（商品名）を用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（4.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.39-2.41(1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.78-3.81 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.11-4.26(1H, m), 7.15-7.25 (4H, m)。
　C) 6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
　tert-ブチル 6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート（4.5 g）のジオキサン（2 mL）溶液に4 M 塩化水素/ジオキサン（30 mL）を室温で加え、得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物（3.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.22-3.27 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.65-3.68 (1H, m), 3.83-3.86 (1H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 7.12-7.31 (4H, m), 9.28 (1H, brs), 10.33 (1H, brs)。
　D) (6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（0.022 g）、HATU（0.037 g）、DMAP（0.977 mg）およびDIPEA（0.042 mL）のDMA（0.8 mL）溶液に6,6-ジフルオロ-1-(4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（0.029 g）を加え、得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物に水（0.2 mL）を加え、HPLC（C18、アセトニトリル/10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製して標題化合物（0.034 mg）を得た。
　［実施例51］
(6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　A) tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
　1-ブロモ-3-メトキシベンゼン（5.56 g）のTHF（50 mL）溶液にn-ブチルリチウム（1.74 M ヘキサン溶液、17 mL）を-78℃で15分間かけて滴下し、得られた混合物を-78℃で45分間撹拌した。反応混合物をtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート（5.0 g）のTHF（20 mL）溶液に-78℃で加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した後、室温に昇温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（8.35 mL）およびトリエチルアミン（24.44 mL）をゆっくりと加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL×2）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 4.39 (2H, brs), 6.37-6.40 (1H, m), 6.87-6.89 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m)。
　B) tert-ブチル 6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート（3.0 g）のTHF（12 mL）溶液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（5.42 mL）およびヨウ化ナトリウム（1.87 g）を加え、得られた混合物を110℃で36時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、セライト（商品名）を用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.95-2.98 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.76-3.83 (5H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 6.89-6.93 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m)。
　C) 6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
tert-ブチル 6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート（1.4 g）のジオキサン（2 mL）溶液に4 M 塩化水素/ジオキサン（25 mL）を室温で加え、得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をペンタンで洗浄して標題化合物（1.1 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.37 (1H, m), 3.46-3.47 (1H, m), 3.49-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.81-4.08 (2H, m), 6.94-7.01 (3H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 9.88 (2H, brs) 
　D) (6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノン
　(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸（0.022 g）、HATU（0.037 g）、DMAP（0.977 mg）およびDIPEA（0.042 mL）のDMA（0.8 mL）溶液に6,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（0.031 g）を加え、得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物に水（0.2 mL）を加え、HPLC（C18、アセトニトリル/10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製して標題化合物（0.024 mg）を得た。
　実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例15、18、21、24、27、30～47、49、50および52の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　［試験例１］CYP誘導
　凍結保存された肝細胞を培養培地（In VitroGROTM CP Medium, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A）中で融解し、40000生細胞/ウェルの濃度でBioCoatTM Matrigel(R)TM Matrix Thin-Layer 96 well（Becton Dickinson, U.S.A）に添加した。24時間培養した後、培養培地を除去し、インキュベーション培地（In VitroGROTM HI Medium with Torpedo Antibiotic Mix, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A）と交換した。さらに3日間細胞を培養した。4日目に培地を除去し、10 μmol/L rifampicin存在下もしくは非存在下で、被験化合物を含む誘導培地で3日間処理した。なお、誘導培地は1日ごとに交換した。10 μmol/L rifampicin存在下の被験化合物添加ウェルは、rifampicinによるCYP3A活性誘導能に対する被験化合物の阻害作用を評価するために使用した。CYP3A活性は、2 μmol/L luciferin-IPA添加後のluciferin生成量をP450-GloTM CYP3A4 assay systems (Promega, U.S.A)を用いて測定し、評価した。全ての培養は37℃、5％CO2、加湿環境下で行った。Rifampicinによる誘導能を100%とし、被験化合物の誘導能（% of positive control）を下記の式より算出した。
[(rifampicin非存在下かつ被験化合物存在下のルシフェリン蛍光強度)-(rifampicinおよび被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)/(rifampicin存在下かつ被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)-(rifampicinおよび被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)]×100。
　結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　［試験例２］CYP3A4 TDI
　Xenotech, LLC社（Lenexa, KS）から購入したヒト肝ミクロソームを使用した。試験化合物はアセトニトリル、アセトニトリル/メタノール（1:1, v/v）またはDMSO/アセトニトリル（1:4, v/v）で溶解した。リン酸バッファー（pH 7.4）で調整したヒト肝ミクロソーム液に試験化合物溶液を添加し、試験化合物濃度30μMのヒト肝ミクロソーム反応液とした。ヒト肝ミクロソーム反応液にNADPH産生系を添加し、37℃で0分もしくは60分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、プローブ基質であるテストステロンを添加し、CYP3A4の酵素活性をテストステロンの代謝物である6β-hydroxytestosteroneをLC/MS/MSで分析した。
　各プレインキュベーション時点の酵素活性（% of control）は下記の式より算出した。
% of control = [(試験化合物添加群の活性)/(試験化合物非添加群の活性)] ×100。
　プレインキュベーション60分後の残存活性 (% remaining)は下記の式より算出した。
Remaining activity (%) = [60分後の活性 (% of control 60min)]/[0分後の活性 (% of control 0min)] ×100。
　結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　［試験例３］ヒトCaSRアンタゴニスト活性
　CaSRアンタゴニスト活性測定はBright-Glo Luciferase assay system (Promega)を用いて実施した。ヒトCaSRおよびNFAT-Luciferase reporter geneを強制発現させたCHO細胞を10%透析血清 (HyClone)を含む MEM alpha (和光純薬)に懸濁し、384ウェル白色プレート (Corning)に10,000個/20 μL/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。アッセイバッファー(10 mM HEPES (Life Technologies)、10% 透析血清を含むMEM alpha)で希釈調製した被検化合物を5 μL/ウェル添加し、37 ℃で10分間静置した。アッセイバッファーで希釈調製した7.8 mM CaCl2 (最終濃度1.3 mM)を5 μL/ウェル添加し37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で2時間静置した。Bright-Glo試薬 (Promega)を10 μL/ウェル添加し5分間攪拌した後Multi-label reader Envision (PerkinElmer)を用いて発光強度を測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の発光強度を0%阻害、最終濃度10 μMの（５Ｒ）－Ｎ－（１－エチル－１－（４－エチルフェニル）プロピル）－２，７，７－トリメチル－５－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを添加した場合の発光強度を100%阻害と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。
　結果を表１０に示す。下記のように、化合物（Ｉ）は、優れたCaSRアンタゴニスト活性を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　［試験例４］心不全モデル動物における実施例１の化合物の心重量低下作用
　本試験例では、ＣＳＱ－Ｔｇマウスを心不全のモデル動物として用いて、実施例１の化合物の心重量の低下作用について評価した。
　実施例１の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液（以下、試験例において「ビヒクル」ということがある）に懸濁し（１０ｍL／ｋｇ）、心不全を発症した５週齢の雌性ＣＳＱ－Ｔｇマウスに１０ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｎ＝７）あるいは３０ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｎ＝１０）の用量で１日１回（ＱＤ）の頻度で２１日間にわたり経口投与した。陰性対照（ビヒクル投与群）としては、０．５％メチルセルロース水溶液を投与した（ｎ＝７）。その後、心重量を測定した。秤量は左心室、右心室、左心房、右心房の４つに分画して行い、その和を心重量とした。心重量を表１１に、各分画重量を表１２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　［試験例５］心不全モデル動物の生存率に対する実施例１の化合物の効果
　本試験例では、心不全モデル動物を用いて生存率に対する実施例１の化合物の効果を調べた。心不全モデルであるカルセクエストリン（ＣＳＱ）の心臓特異的トランスジェニックマウス（ＣＳＱ－Ｔｇマウス）は、Larry R. Jones et al., J. Clin. Invest. 101: 1385-1393, 1998で報告されたマウスをUniversity of Pennsylvaniaから入手し、自社で繁殖させたものを使用した。試験には雌のマウスを用い、５週齢から投薬を開始した。動物は室温２０ないし２６℃、湿度４０ないし７０％、照明時間１２時間／日（７：００－１９：００）の条件下で、固形飼料（CE-2、日本クレア）および水道水を与えた。ＣＳＱ－Ｔｇマウスは、既に報告されているように、Ｃａ２＋の細胞内放出が抑制されて心筋収縮が低下し、心拍出量が低下して心肥大と心不全とを発症した。
　５週齢の雌性ＣＳＱ－Ｔｇマウスに実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で、１日１回（ＱＤ）の頻度で４７日間にわたり経口投与した（ｎ＝２４）。対照群には、ビヒクル（０．５％メチルセルロース水溶液）を投与した（ｎ＝２４）。結果は、図１に示される通りであった。
　５週齢の雌性ＣＳＱ－Ｔｇマウスにカンデサルタンシレキセチル（１ｍｇ／ｋｇ体重／日）併用下で、実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で、１日１回（ＱＤ）の頻度で６８日間にわたり経口投与した（ｎ＝１８）。対照群には、カンデサルタンシレキセチル（１ｍｇ／ｋｇ体重／日）を投与した（ｎ＝１８）。結果は、図２に示される通りであった。
　［製剤例１］カプセルの製造　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
　［製剤例２］錠剤の製造　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明の化合物は、カルシウム感受性受容体拮抗作用を有し、心不全、肺高血圧症等の疾患の予防または治療剤として有用であると期待される。

Claims (22)

  1. 　式(Ｉ)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し；
    Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示し；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２およびＲ３は、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    Ｒ４は、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａがベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ１が、水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ２およびＲ３が、ともにＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ４が、
    （a）ハロゲン原子、
    （b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    （c）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
    からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基、５または６員単環式芳香族複素環基、またはＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　環Ａがベンゼン環；
    　Ｒ１が、水素原子；
    　Ｒ２およびＲ３が、ともにC1-6アルキル；
    　Ｒ４が、
    （a）ハロゲン原子、
    （b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    （c）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
    からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６－１４アリール基、５または６員単環式芳香族複素環基、またはＣ１－６アルキル基；
    　Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 　環Ａがベンゼン環；
    　Ｒ１が、水素原子；
    　Ｒ２およびＲ３が、ともにC1-6アルキル；
    　Ｒ４が、
    （a）ハロゲン原子、および
    （b）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニル基；
    　Ｒ５およびＲ６が、ともに水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. 　((1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
  10. 　(1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
  11. 　(1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
  12. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  13. 　カルシウム感受性受容体拮抗剤である、請求項１２記載の医薬。
  14. 　心不全の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
  15. 　肺高血圧症の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
  16. 　心不全の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
  17. 　肺高血圧症の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
  18. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウム感受性受容体拮抗方法。
  19. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における心不全の予防または治療方法。
  20. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における肺高血圧症の予防または治療方法。
  21. 　心不全の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  22. 　肺高血圧症の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022530630A (ja) * 2019-05-01 2022-06-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＧｌｙＴ１阻害剤の固体形態

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017908A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
JP2005239611A (ja) 2004-02-25 2005-09-08 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
WO2013113860A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Sanofi Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2311920T3 (es) * 2001-03-14 2009-02-16 Grunenthal Gmbh Tiazolopirimidinas sustituidas como analgesicos.
CN1771231B (zh) 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7501405B2 (en) * 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 併用薬
CN104910118B (zh) 2014-03-13 2017-07-04 中国科学院上海药物研究所 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
CN108601784A (zh) 2015-12-25 2018-09-28 武田药品工业株式会社 药物
CN109069510A (zh) 2016-03-28 2018-12-21 武田药品工业株式会社 药物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017908A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
JP2005239611A (ja) 2004-02-25 2005-09-08 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
WO2013113860A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Sanofi Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2014061676A1 (ja) * 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"molecular design", vol. 7, 1990, HIROKAWA-SHOTEN LTD., article "Pharmaceutical research and development", pages: 163 - 198
"the Guideline for the Treatment of Pulmonary Hypertension", 2012, THE JAPANESE CIRCULATION SOCIETY
AM. J. PHYSIOL. HEART CIRC. PHYSIOL., vol. 299, 2010, pages H1309 - H1317
CARDIOVASCULAR RESEARCH, vol. 77, 2008, pages 722 - 731
CARDIOVASCULAR RESEARCH, vol. 93, 2012, pages 330 - 339
CELL PHYSIOL. BIOCHEM., vol. 33, 2014, pages 557 - 568
CELL PHYSIOL. BIOCHEM., vol. 36, 2015, pages 1597 - 1612
CIRC. RES., vol. 111, no. 4, 2012, pages 469 - 481
CIRC. RES., vol. 112, no. 4, 2013, pages 640 - 650
CIRCULATION, vol. 93, 1996, pages 841 - 842
EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE, vol. 42, 2010, pages 61 - 68
HYPERTENS RES., vol. 37, no. 2, 2014, pages 116 - 124
J. SMOOTH MUSCLE RES., vol. 50, 2014, pages 8 - 17
LARRY R. JONES ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 101, 1998, pages 1385 - 1393
P. J. KOCIENSKI: "Protecting Groups", 2004, THIEME CORPORATION
See also references of EP3617209A4
SHIN JIKKEN KAGAKU KOUZASHIN (NEW SERIES OF EXPERIMENTAL CHEMISTRY, vol. 19
THEODORA W. GREENEPETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, WILEY-INTERSCIENCE
TOMIOKA KIYOSHI: "Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures", vol. I-VII, 1989, L. F. TIETZE, TH. EICHER, NANKODO CO., LTD
YAKUGAKU ZASSHI, vol. 133, no. 12, 2013, pages 1351 - 1359
YOSHIDA, M. ET AL.: "Discovery of Novel and Potent Orally Active Calcium-Sensing Receptor Antagonists that Stimulate Pulselike Parathyroid Hormone Secretion: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Tetrahydropyrazolopyrimidine Derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, no. 5, 10 March 2011 (2011-03-10), pages 1430 - 1440, XP055527633, ISSN: 1520-4804 *
YOSHIDA,M. ET AL.: "Novel and potent calcium-sensing receptor antagonists: Discovery of (5R)-N-[1-ethyl-1-(4-ethylphenyl) propyl]-2, 7, 7-trimethyl-5-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide monotosylate (TAK-075) as an orally active bone anabolic agent", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 6, 15 March 2011 (2011-03-15), pages 1881 - 1894, XP028176791, ISSN: 0968-0896 *
YOSHIDA,M. ET AL.: "Synthesis and structure-activity relationship of tetrahydropyrazolopyrimidine derivatives-A novel structural class of potent calcium-sensing receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, no. 24, 15 December 2010 (2010-12-15), pages 8501 - 8511, XP027524845, ISSN: 0968-0896 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022530630A (ja) * 2019-05-01 2022-06-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＧｌｙＴ１阻害剤の固体形態

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