JP7177043B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
心不全とは、心筋細胞の機能不全によって心拍出量が低下した病態、および、心拍出量の維持機構による身体の負担から生じる病態を特徴とする疾患である。心筋細胞の機能は、収縮と弛緩であり、収縮および弛緩にはCa2+イオンが必要である。心筋細胞の収縮は、活動電位が横行小管に伝搬し、横行小管膜が脱分極する段階、横行小管の電位依存性L型Ca2+チャンネルからCa2+イオンが細胞内に流入する段階、および、流入したCa2+イオンが筋小胞体のCa2+放出チャンネル(リアノジン受容体、またはRYR)に結合し、筋小胞体から細胞質にCa2+イオンが放出される段階、細胞内に放出されたCa2+イオンがトロポニンCに結合して心筋細胞の収縮を誘導する段階により生じる。さらに心筋細胞の弛緩は筋小胞体/小胞体カルシウムATPアーゼ(sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ -ATPase:SERCA)を介して筋小胞体にCa2+イオンが取り込まれ、細胞質内Ca2+イオンが低下し、トロポニンCからCa2+イオンが乖離することにより生じる。従って、上記の何らかの段階に異常が生じてCa2+イオンが細胞質に放出されないと、心筋細胞は機能不全をおこし、心不全を発症する。
[1] 式(I):
環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し;
R1は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、または置換されていてもよいアルコキシ基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2およびR3は、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、置換されていてもよい芳香環基または置換されていてもよいアルキル基を示し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(I)」ともいう)。
[2] 環Aがベンゼン環である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R1が、水素原子またはC1-6アルキル基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] R2およびR3が、ともにC1-6アルキルである上記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] R4が、1ないし5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6] R5が、C1-6アルキル基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[7] R6が、水素原子またはC1-6アルキル基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8] R7が、水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[9] 環Aがベンゼン環;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基;
R2およびR3が、ともにC1-6アルキル基;
R4が、1ないし5個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基;
R5が、C1-6アルキル基;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基;
R7が、水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である上記[1]記載の化合物またはその塩。
[10] (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[11] (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[12] (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[13] (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[14] 上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[15] カルシウム感受性受容体拮抗剤である、上記[14]記載の医薬。
[16] 心不全の予防または治療剤である、上記[14]記載の医薬。
[17] 肺高血圧症の予防または治療剤である、上記[14]記載の医薬。
[18] 心不全の予防または治療に使用するための上記[1]記載の化合物またはその塩。
[19] 肺高血圧症の予防または治療に使用するための上記[1]記載の化合物またはその塩。
[20] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウム感受性受容体拮抗方法。
[21] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における心不全の予防または治療方法。
[22] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における肺高血圧症の予防または治療方法。
[23] 心不全の予防または治療剤を製造するための上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[24] 肺高血圧症の予防または治療剤を製造するための上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5または6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニレン基」としては、例えば、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニレン基」としては、例えば、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「芳香環基」としては、例えば、「C6-14アリール基」および「芳香族複素環基」が挙げられる。
本明細書中、「環」としては、例えば、「炭化水素環(例、C6-14芳香族炭化水素環、C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン)」および「複素環(例、芳香族複素環、非芳香族複素環)」が挙げられる。
環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
一つの実施形態では、環Aの「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、C6-14芳香族炭化水素環(好ましくはベンゼン環)であり、環Aの「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に1ないし5個の置換基を有していてもよい。その置換基は、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基である。各置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R1の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「C1-6アルキル基」が挙げられる。
R1の「置換されていてもよいアルキルチオ基」における「アルキルチオ基」としては、「C1-6アルキルチオ基」が挙げられる。
R1の「置換されていてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、「C1-6アルコキシ基」が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換されていてもよいアルキルチオ基」の「アルキルチオ基」および「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。なお、置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R2およびR3の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「C1-6アルキル基」が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R2およびR3が、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」における「環」としては、「C3-10シクロアルカン」が挙げられる。「さらに置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R3は、好ましくは水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、より好ましくは水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)、さらに好ましくはC1-6アルキル基(例、メチル)である。
R4およびR5の「置換されていてもよい芳香環基」における「芳香環基」としては、「C6-14アリール基」または「芳香族複素環基」が挙げられる。「置換されていてもよい芳香環基」における「芳香環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4およびR5の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「C1-6アルキル基」が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R5は、好ましくは置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、より好ましくはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
R6およびR7の「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、「C1-6アルキル基」が挙げられる。「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記[置換基群A]から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R7は、好ましくは水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である。
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)アミノ基、
(e)ヒドロキシ基および
(f)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)、より具体的には、
水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である。
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)アミノ基、
(e)ヒドロキシ基および
(f)フェニル基
からなる群から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である。
R7は、なお一層好ましくは、カルバモイル基で置換されたC1-6アルキル基(例、エチル、プロピル)である。
R7がカルバモイル基で置換されたC1-6アルキル基の場合、前記カルバモイル基は、R7としてのC1-6アルキル基が結合している窒素原子に最も近い炭素原子(α炭素)に結合していることが好ましい。
[化合物A]
環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
R1が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり;
R5が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、1ないし5個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)アミノ基、
(e)ヒドロキシ基および
(f)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、1ないし5個のC1-6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、エチル基で置換されたフェニル基(例、4-エチルフェニル基)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、少なくとも1つのカルバモイル基で置換され、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)アミノ基、
(e)ヒドロキシ基および
(f)フェニル基
からなる群から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、エチル基で置換されたフェニル基(例、4-エチルフェニル基)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、少なくとも1つのカルバモイル基で置換され、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、エチル基で置換されたフェニル基(例、4-エチルフェニル基)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、カルバモイル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)である、
化合物(I)。
環Aが、ベンゼン環であり;
R1が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、エチル基で置換されたフェニル基(例、4-エチルフェニル基)であり;
R5が、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
R6が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R7が、カルバモイル基で置換されたC1-6アルキル基(例、エチル、プロピル)である、
化合物(I)。
化合物(I)の好ましい化合物としては、具体的には、
(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩;
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩;
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩;
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩;などが挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、2-プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。
本発明化合物は、心不全の対象において、駆出率(ejection fraction)低下を改善する、または駆出率を増加させることにも用いることができる。
本発明化合物は、また、心不全の対象において、心機能の増悪の抑制または増悪の進行を抑制することができる。本発明化合物は、また、心不全の対象において、心臓の負荷を軽減することができ、心肥大を抑制することができ、間質繊維化を抑制することができ、およびアポトーシス増加を抑制することができる。
WHO/ISFC(1995年)の提案では、心筋症は「心機能障害を伴う心筋疾患」と定義されている。心筋症の病型としては、臨床病態に基づいて、1)拡張型心筋症、2)肥大型心筋症、3)拘束型心筋症、4)不整脈源性右室心筋症、5)分類不能の心筋症に分類されている。一方、原因または全身疾患との関連性が明らかな心筋疾患については特定心筋症と分類されている。特定心筋症としては、虚血性(狭心症、心筋梗塞など)弁膜症性(心蔵弁膜症等)、高血圧性、炎症性(感染性、心筋炎など)、代謝性(甲状腺機能異常、副腎皮質機能不全などの内分泌疾患、アミロイドーシス、栄養障害、グリコーゲン蓄積症、ファブリー病などの遺伝性代謝異常など)、過敏・中毒性(アルコール性心筋症、薬剤性、放射線性など)、産褥性(妊娠・出産の体調不良)、筋ジストロフィー(強直性筋萎縮症など)、神経・筋疾患(ヌーナン症候群、フリードライヒ失調症など)や全身疾患(膠原病、サルコイドーシス、関節リウマチ、強皮症など)に伴う心筋症などが含まれる。
AHA(2006年)の提案では、 心筋症とは「しばしば不適切な心室の肥大や拡張を呈するような心筋の器質的あるいは電気生理学的機能異常を伴う多様な疾患群であり、その原因は多岐にわたるが、しばしば遺伝子異常による」と定義されている(心筋症の定義と分類(AHAの提言)(表5))。病変の部位により、病変の主座が心臓にあるものを原発性心筋症、全身疾患関連の心筋病変であるものを二次性心筋症と分類している。さらに原発性心筋症は遺伝性、後天性およびその混合型の3つに分類されている。遺伝性には肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、左室緻密化障害、グリコーゲン蓄積症(PPKA2, Danon病)、伝導異常、ミトコンドリア心筋症、イオンチャネル異常症(QT延長症候群、ブルガタ症候群、QT短縮症候群、カテコラミン誘発多形成心室頻拍や Asian SUNDS(夜間突然死症候群))などが含まれる。後天性には炎症性(心筋炎)、ストレス誘発性(タコツボ心筋症)、産褥性、頻脈誘発性、インスリン依存性母体から出生した幼児の心筋症などが含まれる。混合型には拡張型心筋症、拘束型心筋症(左室肥大・拡大なし)が含まれる。
ESC(2008年)の提案では、心筋症を「冠動脈疾患、高血圧、弁膜疾患、先天性心疾患に起因するものではない、心筋に構造的、機能的異常を伴う心筋疾患」と定義している(表6)。心筋症の病型は、WHO/ISFCの分類と同様、1)拡張型心筋症、2)肥大型心筋症、3)拘束型心筋症、4)不整脈源性右室心筋症、5)分類不能の心筋症の5つに大別されている。AHA分類と同様に、遺伝性/非遺伝性という概念を導入し、これらの疾患をそれぞれ家族性/遺伝性、非家族性/非遺伝性の2群に分類している。
(i)刺激生成異常に起因する不整脈の種類と主な原因
・洞徐脈(主な原因として、心筋梗塞、洞不全症候群、甲状腺機能低下症、黄疸(重症)、ジゴキシン・β遮断薬・カルシウム拮抗薬などの薬物に起因するもの、頭蓋内圧亢進、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心房期外収縮(主な原因として、高血圧性心疾患、狭心症、心筋梗塞、心蔵弁膜症、心筋症、心筋炎、心不全、先天性心疾患、肺疾患、甲状腺機能亢進症、気管支拡張薬・カテコラミンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる)
・発作性上室頻拍(主な原因として甲状腺機能亢進症、高血圧性心疾患、アトロピンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心房細動(主な原因として僧帽弁狭窄症、甲状腺機能亢進症、虚血性心疾患、心房内圧上昇、低酸素血症、洞不全症候群、心筋症、肺疾患、特発性(孤立性)などに起因するものが挙げられる)
・心房粗動(主な原因として僧帽弁あるいは三尖弁疾患、肺性心、冠動脈疾患、心筋症、心筋炎、甲状腺機能亢進症、電解質異常、カテコラミンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる)
・房室結合部調律(主な原因として急性心筋梗塞、その他の虚血性心疾患、高血圧、心筋炎、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心室期外収縮(主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心室細動(主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、WPW症候群、QT延長症候群、ブルガタ症候群、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心室頻拍(主な原因として急性心筋梗塞、心筋症、心蔵弁膜症、特発性などに起因するものが挙げられる)
(ii)刺激伝導異常に起因する不整脈の種類と主な原因
・徐脈性心房細動(主な原因としてジキタリス中毒、特発性などに起因するものが挙げられる)
・洞不全症候群(主な原因として加齢、冠動脈疾患、キニジン・ジゴキシンなどの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる)
・洞房ブロック(主な原因として心筋梗塞、冠動脈閉塞症、ジゴキシン・抗不整脈薬・β遮断薬・カルシウム拮抗薬などの薬物に起因するもの、特発性などに起因するものが挙げられる)
・房室ブロック(主な原因として急性心筋梗塞、心蔵弁膜症、心筋症・ジゴキシン・β遮断薬などの薬物に起因するもの、加齢、先天性、特発性などに起因するものが挙げられる)
・脚ブロック(主な原因として高血圧性心疾患、心筋梗塞、心筋症、心蔵手術による脚の損傷、先天性、特発性などに起因するものが挙げられる)
・心室期外収縮(主な原因としてジキタリス中毒、心筋梗塞、心筋症、電解質異常、特発性などに起因するものが挙げられる)
(1)心不全治療薬
(i)β受容体拮抗薬:カルベジロール、メトプロロール、アテノロール;
(ii)利尿薬:ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸;
(iii)強心薬:ジゴキシン、ドブタミン;
(iv)抗アルドステロン薬:スピロノラクトン、エプレレノン;
(v)心拍数低下薬:イバブラジン;
(vi)静注強心薬:h-ANP;
(vii)その他:リラキシン;
(2)その他
(viii)Ca感受性増強薬:MCC-135;
(ix)Caチャネル拮抗薬:ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン;
(x)抗血小板薬、抗凝固薬:ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、ピキサバン、エドキサバン;
(xi)HMG-CoA還元酵素阻害薬:アトロバスタチン、シンバスタチン;
(xii)尿酸低下薬:プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット;
(xiii)アルファ遮断薬:ドキサゾシン;
(xiv)経口吸着薬:クレメジン;
(xv)高カリウム血しょう治療薬:カルチコール;
(xvi)高リン血しょう治療薬:セベラマー、炭酸ランタン;
(xvii)代謝アシドーシス改善薬:重炭酸ナトリウム;
(xviii)その他:活性型ビタミン;
(i)エンドセリン受容体拮抗薬:マシテンタン、ボセンタン、アンブリセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬;
(ii)プロスタグランジン製剤:エポプロステノール、ベラプロスト、トレプロスチニル、イロプロスト、セレキシパグなどのプロスタグランジン製剤(またはプロスタサイクリン製剤);
(iii)ホスホジエステラーゼ-5阻害剤:シルデナフィル、タダラフィルなどのホスホジエステラーゼ-5阻害剤;
(iv)可溶性アデニル酸シクラーゼ刺激剤:リオシグアトなどの可溶性アデニル酸シクラーゼ刺激剤;
(v)カルシウムチャネル拮抗剤:ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピンなどのカルシウムチャネル拮抗剤;
(vi)Rhoキナーゼ阻害剤:ファスジルなどのRhoキナーゼ阻害剤;
(vii)その他:イマニチブ、ソラフェニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、Warfarin, Aspirin などの抗凝固剤、Furosemide, spironolactone などの利尿剤、Dopamin, digoxin などの cardiac stimulants。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2-35 degree。
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
PyCIU : 1-(クロロ-1-ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA : N,N-ジメチルアセトアミド
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン。
(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
メチル 2-アミノ-2-(4-エチルフェニル)ブタノアート(44.9 g)をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、30 mmID×250 mmL)、移動相:二酸化炭素/(メタノール/ジエチルアミン=1000/3)=900/100(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方の画分を濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(18.2 g)を得た。
光学純度:>99.9% e.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/(メタノール/ジエチルアミン=1000/3)=900/100(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.74 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73-2.09 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.59 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.40 (2H, m)。
メチル (2R)-2-アミノ-2-(4-エチルフェニル)ブタノアート (233 mg)、DIPEA (299 mg)およびDMA (3 ml)の混合物にPyCIU (385 mg)を0℃で加えた。その後、(5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (300 mg)のDMA (1 ml)溶液を0℃で滴下し、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (332 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 489.2。
メチル (2R)-2-(4-エチルフェニル)-2-((((5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)ブタノアート (10.2 g)、THF (100 ml)、メタノール(100 mL)および8 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で6 M塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (10.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 475.2。
(2R)-2-(4-エチルフェニル)-2-((((5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸 (8.47 g)、L-アラニンアミド塩酸塩 (2.67 g)およびDMF (85 ml)の混合物にHATU (8.14 g)およびDIPEA (6.92 g)を0℃で加えた。混合物を70 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.24 g)を非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.94-2.15 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.52-2.77 (4H, m), 4.07-4.21 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J = 11.1, 3.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.44 (8H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1.655 g)、HATU (2.78 g)、DIPEA (0.946 g)およびDMF (15 ml)の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、メチル 2-アミノ-2-(4-エチルフェニル)ブタノアート (1.35 g)およびDMF (5 ml)の混合物を加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.50 g)を得た。
MS: [M+H]+ 475.2。
メチル 2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタノアート (1.45 g)、THF (10 ml)、メタノール(10 mL)および8 M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)の混合物を75℃で1時間撹拌した。混合物を0 ℃にて6 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.40 g)を得た。
MS: [M+H]+ 461.2。
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (331 mg)、L-アラニンアミド塩酸塩 (107 mg)、HATU (328 mg)、DIPEA (279 mg)およびDMF (4 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (217 mg)を得た。
(5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
(5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (516 mg)、HATU (825 mg)、DIPEA (280 mg)およびDMA (5 ml)の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、メチル 2-アミノ-2-(4-エチルフェニル)ブタノアート (400 mg)およびDMA (2 ml)の混合物を加え、得られた混合物を80 ℃で2日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (178 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 489.2。
メチル 2-(4-エチルフェニル)-2-((((5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)ブタノアート (178 mg)、THF (2 ml)、メタノール(2 mL)および8 M 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)の混合物を75℃で1時間撹拌した。混合物を0 ℃にて6 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (191 mg)を得た。
MS: 475.3。
2-(4-エチルフェニル)-2-((((5R)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸 (191 mg)、L-アラニンアミド塩酸塩 (60.2 mg)、HATU (184 mg)、DIPEA (156 mg)およびDMF (2 ml)の混合物を室温で終夜、次いで70℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をHPLC(CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール=500/500(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (31.9 mg)として得た。
光学純度:98.2% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/2-プロパノール=500/500(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.72 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.10-1.20 (6H, m), 1.44 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.94-2.14 (2H, m), 2.39-2.60 (6H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 4.20 (1H, quin, J = 7.1 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 6.35 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.45 (7H, m), 7.49 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(217 mg)をHPLC(CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mmL)、移動相:ヘキサン/エタノール=650/350(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (90.1 mg)として得た。
光学純度:99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IA(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=650/350(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.22 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.32-2.62 (4H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J = 11.2, 3.0 Hz), 6.26 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27-7.44 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(217 mg)をHPLC(CHIRALPAK IA(商品名)、50 mmID×500 mmL)、移動相:ヘキサン/エタノール=650/350(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (69.2 mg)として得た。
光学純度:>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IA(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=650/350(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08-1.22 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.97-2.20 (2H, m), 2.31-2.52 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.02-4.13 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 11.1, 2.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.18 (3H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.48 (7H, m), 7.68-7.84 (2H, m), 7.93 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、(2S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩 (54.2 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(48.4 mg)として得た。
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.54 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.72 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.19 (3H, m), 1.37-1.54 (7H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.98-4.07 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.1, 3.0 Hz), 6.25 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, s), 7.26-7.47 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、(2S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩 (54.2 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(46.8 mg)として得た。
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.56 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.70 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.19 (3H, m), 1.38-1.59 (7H, m), 1.65-1.83 (1H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 2.51-2.65 (3H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 11.1, 2.7 Hz), 6.33 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.17 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.49 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.95 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (321 mg)、HATU (539 mg)、DIPEA (183 mg)およびDMA (3 ml)の混合物を室温で5分間撹拌した。その後、メチル 2-アミノ-2-(4-エチルフェニル)プロパノアート (490 mg)およびDMA (3 ml)の混合物を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (385 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 461.2。
メチル 2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)プロパノアート (370 mg)、THF (3 ml)、メタノール(3 mL)および8 M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)の混合物を75℃で1時間撹拌した。混合物を0 ℃にて6 M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (357 mg)を得た。
MS: 447.2。
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)プロパン酸 (345 mg)、L-ロイシンアミド (121 mg)、HATU (353 mg)、DIPEA (120 mg)およびDMF (4 ml)の混合物を70℃で6時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をHPLC(CHIRALPAK ID(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール=400/600(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(63.7 mg)として得た。
光学純度:>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK ID(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=400/600(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12-1.24 (5H, m), 1.49 (7H, d, J = 1.9 Hz), 1.76 (3H, s), 1.92-2.06 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.96-4.05 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, s), 6.91 (1H, brs), 7.13-7.48 (10H, m), 7.78-7.88 (1H, m), 7.91-8.03 (2H, m)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)プロパン酸 (345 mg)、L-ロイシンアミド (121 mg)、HATU (353 mg)、DIPEA (120 mg)およびDMF (4 ml)の混合物を70℃で6時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をHPLC(CHIRALPAK ID(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール=400/600(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(44.9 mg)として得た。
光学純度:99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK ID(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=400/600(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.69 (6H, t, J = 6.8 Hz), 1.10-1.26 (5H, m), 1.41-1.54 (7H, m), 1.75 (3H, s), 1.95-2.06 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.02-4.13 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 6.32 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.06-7.18 (3H, m), 7.27-7.46 (7H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、L-イソロイシンアミド塩酸塩 (65.1 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(50.9 mg)として得た。
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.52-0.62 (3H, m), 0.63-0.78 (7H, m), 1.01-1.19 (4H, m), 1.47 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.54-1.65 (1H, m), 2.00-2.22 (2H, m), 2.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 11.1, 3.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.45 (9H, m), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、L-イソロイシンアミド塩酸塩 (65.1 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(45.0 mg)として得た。
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.63-0.77 (9H, m), 0.86-1.01 (1H, m), 1.12-1.19 (3H, m), 1.22-1.35 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.63-1.80 (1H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 2.35 (1H, dq, J = 14.2, 7.1 Hz), 2.45-2.64 (3H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.47 (9H, m), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、L-バリンアミド塩酸塩 (59.6 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=660/340(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物(53.5 mg)として得た。
光学純度:99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=660/340(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.63-0.76 (6H, m), 1.11-1.19 (3H, m), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.86 (1H, dq, J = 13.4, 6.8 Hz), 1.98-2.17 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.01-4.09 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.2, 3.0 Hz), 6.27 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.44 (9H, m), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (150 mg)、L-バリンアミド塩酸塩 (59.6 mg)、HATU (149 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をSFC(CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=660/340(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(50.1 mg)として得た。
光学純度:99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=660/340(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.59-0.78 (9H, m), 1.11-1.19 (3H, m), 1.47 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.91-2.19 (3H, m), 2.27-2.45 (1H, m), 2.45-2.66 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.64 (1H, dd, J = 11.0, 3.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.48 (9H, m), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
光学純度:>99.9% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.59 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.72 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.18 (3H, m), 1.21-1.46 (3H, m), 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.00-2.19 (2H, m), 2.40-2.61 (4H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 11.4, 2.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.46 (7H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド (98.5 mg)をHPLC(CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール=600/400(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(17.9 mg)として得た。
光学純度:99.4% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK IC(商品名)4.6 mmID×250 mmL
移動相:ヘキサン/エタノール=600/400(v/v)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.65-0.74 (6H, m), 1.03-1.25 (4H, m), 1.33-1.54 (8H, m), 1.92-2.20 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m), 3.91-4.13 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J = 11.2, 2.6 Hz), 6.35 (1H, s), 6.88 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.47 (7H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, s)。
(5R)-N-(1-アミノ-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/メタノール=820/180(v/v)。
(5R)-N-(1-アミノ-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-N-(1-アミノ-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド (20.6 mg)をSFC(CHIRALPAK ASH(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール=820/180(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(7.0 mg)として得た。
光学純度:98% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/メタノール=820/180(v/v)。
(5R)-N-(2-(4-エチルフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=900/100(v/v)。
(5R)-N-(2-(4-エチルフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
(5R)-N-(2-(4-エチルフェニル)-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド (81.2 mg)をSFC(CHIRALPAK ASH(商品名)、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/エタノール=900/100(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物(27.2 mg)として得た。
光学純度:>99% d.e.
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム:CHIRALPAK ASH(商品名)4.6 mmID×150 mmL
移動相:二酸化炭素/エタノール=900/100(v/v)。
(5R)-N-(1-(ジメチルアミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.68 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.18 (3H, m), 1.44 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.02-2.16 (2H, m), 2.21-2.39 (1H, m), 2.51-3.09 (9H, m), 4.60 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 6.24 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.49 (7H, m), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, s)。
(5R)-N-(1-(ジメチルアミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(光学異性体)
2-((((5R)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)ブタン酸 (100 mg)、N-メチルメタンアミン塩酸塩 (53.1 mg)、HATU (99 mg)、DIPEA (126 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、より高極性の画分を減圧下濃縮して標題化合物 (39.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.66 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.21 (3H, m), 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.33 (1H, dq, J = 14.1, 7.2 Hz), 2.53-2.95 (9H, m), 4.65 (1H, dd, J = 11.4, 2.9 Hz), 6.25 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.50 (7H, m), 7.77 (1H, s), 7.83 (1H, s)。
凍結保存された肝細胞を培養培地(In VitroGROTM CP Medium, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A)中で融解し、40000生細胞/ウェルの濃度でBioCoatTM Matrigel(R)TM Matrix Thin-Layer 96 well(Becton Dickinson, U.S.A)に添加した。24時間培養した後、培養培地を除去し、インキュベーション培地(In VitroGROTM HI Medium with Torpedo Antibiotic Mix, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A)と交換した。さらに3日間細胞を培養した。4日目に培地を除去し、10 μmol/L rifampicin存在下もしくは非存在下で、被験化合物を含む誘導培地で3日間処理した。なお、誘導培地は1日ごとに交換した。10 μmol/L rifampicin存在下の被験化合物添加ウェルは、rifampicinによるCYP3A活性誘導能に対する被験化合物の阻害作用を評価するために使用した。CYP3A活性は、2 μmol/L luciferin-IPA添加後のluciferin生成量をP450-GloTM CYP3A4 assay systems (Promega, U.S.A)を用いて測定し、評価した。全ての培養は37℃、5%CO2、加湿環境下で行った。Rifampicinによる誘導能を100%とし、被験化合物の誘導能(% of positive control)を下記の式より算出した。
[(rifampicin非存在下かつ被験化合物存在下のルシフェリン蛍光強度)-(rifampicinおよび被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)/(rifampicin存在下かつ被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)-(rifampicinおよび被験化合物非存在下のルシフェリン蛍光強度)]×100
Xenotech, LLC社 (Lenexa, KS)から購入したヒト肝ミクロソームを使用した。試験化合物はアセトニトリルまたはDMSO/アセトニトリル(1:4, v/v)で溶解した。リン酸バッファー(pH 7.4)で調整したヒト肝ミクロソーム液に試験化合物溶液を添加し、試験化合物濃度30μMのヒト肝ミクロソーム反応液とした。ヒト肝ミクロソーム反応液にNADPH産生系を添加し、37℃で0分もしくは60分間プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、プローブ基質であるテストステロンを添加し、CYP3A4の酵素活性をテストステロンの代謝物である6β-hydroxytestosteroneをLC/MS/MSで分析した。
% of control = {(試験化合物添加群の活性)/(試験化合物非添加群の活性)} ×100。
プレインキュベーション60分後の残存活性 (% remaining)は下記の式より算出した。
Remaining activity (%) = {60分後の活性 (% of control 60min)}/{0分後の活性 (% of control 0min)} ×100。
CaSRアンタゴニスト活性測定はBright-Glo Luciferase assay system (Promega)を用いて実施した。ヒトCaSRおよびNFAT-Luciferase reporter geneを強制発現させたCHO細胞を10%透析血清 (HyClone)を含む MEM alpha (和光純薬)に懸濁し、384ウェル白色プレート (Corning)に10,000個/20 μL/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。アッセイバッファー(10 mM HEPES (Life Technologies)、10% 透析血清を含むMEM alpha)で希釈調製した被検化合物を5 μL/ウェル添加し、37 ℃で10分間静置した。アッセイバッファーで希釈調製した7.8 mM CaCl2 (最終濃度1.3 mM)を5 μL/ウェル添加し37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で2時間静置した。Bright-Glo試薬 (Promega)を10 μL/ウェル添加し5分間攪拌した後Multi-label reader Envision (PerkinElmer)を用いて発光強度を測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の発光強度を0%阻害、最終濃度10 μMの(5R)-N-(1-エチル-1-(4-エチルフェニル)プロピル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを添加した場合の発光強度を100%阻害と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。
本試験例では、CSQ-Tgマウスを心不全のモデル動物として用いて、実施例1の化合物(本明細書において「実施例1」という)の心重量の低下作用について評価した。
本試験例では、心不全モデル動物を用いて生存率に対する実施例1の効果を調べた。心不全モデルであるカルセクエストリン(CSQ)の心臓特異的トランスジェニックマウス(CSQ-Tgマウス)は、Larry R. Jones et al., J. Clin. Invest. 101: 1385-1393, 1998で報告されたマウスをIndiana Universityから入手し、自社で繁殖させたものを使用した。試験には雌のマウスを用い、5週齢から投薬を開始した。動物は室温20ないし26℃、湿度40ないし70%、照明時間12時間/日(7:00-19:00)の条件下で、固形飼料(CE-2、日本クレア)および水道水を与えた。CSQ-Tgマウスは、既に報告されているように、Ca2+の細胞内放出が抑制されて心筋収縮が低下し、心拍出量が低下して心肥大と心不全とを発症した。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (12)
- 式(I):
環Aは、ベンゼン環を示し;
R1は、水素原子またはC 1-6 アルキル基を示し;
R2およびR3はともに、C 1-6 アルキル基を示し;
R4 は、1ないし5個のC 1-6 アルキル基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基を示し;
R 5 は、C 1-6 アルキル基を示し;
R6 は、水素原子またはC 1-6 アルキル基を示し;
R 7 は、水素原子、または、
(a)カルバモイル基、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基および
(d)フェニル基
からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-2,7,7-トリメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- (5R)-N-(1-(((2S)-1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルフェニル)-1-オキソブタン-2-イル)-7,7-ジメチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- 請求項1~5のいずれか一項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- カルシウム感受性受容体拮抗剤である、請求項6記載の医薬。
- 心不全の予防または治療剤である、請求項6記載の医薬。
- 肺高血圧症の予防または治療剤である、請求項6記載の医薬。
- 請求項1~5のいずれか一項記載の化合物またはその塩を哺乳動物(ヒトを除く。)に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウム感受性受容体拮抗方法。
- 請求項1~5のいずれか一項記載の化合物またはその塩を哺乳動物(ヒトを除く。)に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における心不全の予防または治療方法。
- 請求項1~5のいずれか一項記載の化合物またはその塩を哺乳動物(ヒトを除く。)に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における肺高血圧症の予防または治療方法。
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