JP2006510582A - カルシウム受容体調節化合物およびその用途 - Google Patents
カルシウム受容体調節化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006510582A JP2006510582A JP2004529835A JP2004529835A JP2006510582A JP 2006510582 A JP2006510582 A JP 2006510582A JP 2004529835 A JP2004529835 A JP 2004529835A JP 2004529835 A JP2004529835 A JP 2004529835A JP 2006510582 A JP2006510582 A JP 2006510582A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- alkyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 252
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 42
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 199
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 143
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 57
- -1 bicyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 450
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 209
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 157
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 150
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 87
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 82
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 80
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 68
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 64
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 46
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 42
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 38
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 28
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 23
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 19
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 16
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- CJKTUXMCNPTCQS-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanone Chemical compound CCC1(CC)CC(F)CN1C(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 CJKTUXMCNPTCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXHRVRKLOIWLRF-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanone Chemical compound CCC1(CC)CC(OC)CN1C(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 BXHRVRKLOIWLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVJNEZARBXRZAK-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-4-phenylmethoxypyrrolidin-1-yl)-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanone Chemical compound CCC1(CC)CC(OCC=2C=CC=CC=2)CN1C(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 HVJNEZARBXRZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXVSBTZELNTIDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylphenyl)pentan-3-yl]-5-(2,7,7-trimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)C(O1)=NN=C1C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 XXVSBTZELNTIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMLQZXDBDWLNLI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2,7,7-trimethyl-N-[3-(4-methylphenyl)pentan-3-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1Cl RMLQZXDBDWLNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNDMCZNLIBQOCN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-2,7,7-trimethyl-N-(3-phenylpentan-3-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1F SNDMCZNLIBQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBSPWESAARMORA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-2,7,7-trimethyl-N-[3-(4-methylphenyl)pentan-3-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1F GBSPWESAARMORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIPLDJVAZJNLAZ-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethylhexan-3-yl)-5-(2-fluorophenyl)-2,7,7-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CCCC(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1F OIPLDJVAZJNLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEHORXWFOHMHK-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-ethylphenyl)pentan-3-yl]-2,7,7-trimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(CC)(CC)NC(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1C UEEHORXWFOHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWYZZYLXVBBARS-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-ethylphenyl)pentan-3-yl]-5-(2-fluorophenyl)-2,7,7-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(CC)(CC)NC(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C(=CC=CC=3)F)N2N=C1C ZWYZZYLXVBBARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTXILEVHUFCFIX-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(dimethylamino)phenyl]pentan-3-yl]-5-(2-fluorophenyl)-2,7,7-trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(N(C)C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1F LTXILEVHUFCFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUZMHENQDRSAGB-UHFFFAOYSA-N chembl1687946 Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 HUZMHENQDRSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDXRZFVLYYUMGO-UHFFFAOYSA-N chembl1739914 Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 QDXRZFVLYYUMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 36
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 claims 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 14
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 10
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 10
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 6
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHRCSBGXRSTHDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-n-methoxy-n,7,7-trimethyl-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C=1C=NN(C(CC2C=3C=CC=CC=3)(C)C)C=1N2CC1=CC=CC=C1 PHRCSBGXRSTHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- QMXFMVGQPJPFTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(1-oxo-1-phenylpropan-2-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QMXFMVGQPJPFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 6
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 6
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 5
- ADOMZHBUWQWFJS-UHFFFAOYSA-N 1-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-2-methyl-2-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C)(C)C(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 ADOMZHBUWQWFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005812 5,6-dihydro-1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C2C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 125000005814 5,6-dihydro-2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C12 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XYSRAFZIYDYFQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=CN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 XYSRAFZIYDYFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIOGPPYFWKAOCG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-2-methyl-2-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C)(C)C(=O)C1=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 AIOGPPYFWKAOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UPYLGVJDMYGPAI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-2-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(=O)C1=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 UPYLGVJDMYGPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- YTAYEMGKGPSDNI-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-3-[2-(4-methylphenyl)propan-2-ylsulfonyl]-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C)(C)S(=O)(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 YTAYEMGKGPSDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000001712 subfornical organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- MRMVZQKWPLTELL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-N-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-3-yl]-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazole-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C(=C1N2)C=NN1C(C)C2C1=CC=CC=C1 MRMVZQKWPLTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKUBBOHIZFXSJN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-dimethyl-3-[2-(4-methylphenyl)propan-2-ylsulfonyl]-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C)(C)S(=O)(=O)C1=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 QKUBBOHIZFXSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710159793 Extracellular calcium-sensing receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L copper;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Cu+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OWFDOOHVKGXAFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 OWFDOOHVKGXAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AGFYZLVFPSGUIX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=C(CS)C=C1 AGFYZLVFPSGUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFJDQJDFFNHLI-FTBISJDPSA-N (5S)-N-[3-(4-chlorophenyl)pentan-3-yl]-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2NC=3N(C(C2)(C)C)N=CC=3C(=O)NC(CC)(CC)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=C1 UJFJDQJDFFNHLI-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical group N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical group C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYKKDQHUFXCSD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-2-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(C)C(=O)C=1C=NN(C(CC2C=3C=CC=CC=3)(C)C)C=1N2CC1=CC=CC=C1 FVYKKDQHUFXCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical class ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxazepine Chemical group C1CNOC=CC1 ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQVSRAMXVEBBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonyl-3-ethoxyprop-2-enenitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C(C#N)=COCC)CCC1CC1=CC=CC=C1 NWQVSRAMXVEBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWWGFPGSUTTRY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonylacetonitrile Chemical compound C1N(S(=O)(CC#N)=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 TUWWGFPGSUTTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMSMTQCHZKPRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)methylsulfonyl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(CS(=O)(=O)CC#N)C=C1 PKMSMTQCHZKPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NKBBONIJZUUWAR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC#N NKBBONIJZUUWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRLAFFRVITNJI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=NN2C(C)(C)CC(C=3C=CC=CC=3)NC2=C1S(=O)(=O)N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 HHRLAFFRVITNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-2h-pyran-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(C)OC1=O PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNC1 HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAISLIFDPVUHSR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-[(4-methylphenyl)methylsulfonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)S(=O)(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 MAISLIFDPVUHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCPWAFKPMAGTK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)=CC(=O)C1=CC=CC=C1 WWCPWAFKPMAGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical compound N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVXLFFIFNVKFBD-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 VVXLFFIFNVKFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHZZIQQJIBBJL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methylsulfonyl]-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=C(N)NN=C1 QUHZZIQQJIBBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWFHPCWMRLORI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-dimethyl-3-[(4-methylphenyl)methylsulfonyl]-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 OZWFHPCWMRLORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUFGEUABIMCEP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-7,7-dimethyl-3-[1-(4-methylphenyl)ethylsulfonyl]-5-phenyl-5,6-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=NN(C(CC(N2CC=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)(C)C)C2=C1S(=O)(=O)C(C)C1=CC=C(C)C=C1 YNUFGEUABIMCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAQPOTVTJMDOO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine-8-carboxamide Chemical compound C1=NN2C(C)CN(C=3C=CC=CC=3)NC2=C1C(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 SMAQPOTVTJMDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZQKJPJPOCQQM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C(=O)O)C=NN2C(C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 LYZQKJPJPOCQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPLOBWNFXWDNBU-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-3-[(4-methylphenyl)methylsulfonyl]-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 SPLOBWNFXWDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTHIHZNFDZXAY-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C(O)=O)C=NN2C(C)(C)CC1C1=CC=CC=C1 FNTHIHZNFDZXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- PPNNDZIRRHZHOP-UHFFFAOYSA-N N-(1-adamantyl)-7-ethyl-5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound N1C2=C(C(=O)NC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C=NN2C(CC)(C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 PPNNDZIRRHZHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZMUMSIQFGGJX-UHFFFAOYSA-N N-cyclooctyl-5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=NN2C(C(F)(F)F)CC(C=3C=CC=CC=3)NC2=C1C(=O)NC1CCCCCCC1 TUZMUMSIQFGGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPPRHDECCMBLP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;triphenylbismuthane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC=CC=C1[Bi](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XCPPRHDECCMBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical group C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- UIEIUOAVASUIBV-UHFFFAOYSA-N chembl1689810 Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 UIEIUOAVASUIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1N YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCISTSFCCRRJJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C(=O)OCC)C=NN2C(C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 MCISTSFCCRRJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEPPKLBOYNQPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,7-dimethyl-5-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=N1 VSEPPKLBOYNQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002907 exocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002406 gastrin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NMQPDYTXGLHYDX-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methanidyl-4-methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=C([CH2-])C=C1 NMQPDYTXGLHYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical class CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical group O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環;環Bは置換されていてもよい5ないし7員複素環;X1はCR1、CR1R2、NまたはNR13;X2はNまたはNR3;YはC,CR4またはN;ZはCR5、CR5R6、NまたはNR7;Arは置換されていてもよい環状基;Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基等;および、- - - は単結合または二重結合であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR13は独立して水素、置換されていてもよい炭化水素基である〕の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するカルシウム受容体調節剤を提供する。
式(II)および(III):
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環;QはC、CR5またはNであり;R8、R9、R10、R11およびR12は独立して水素、置換されていてもよい炭化水素基等である〕の化合物またはその塩またはそのプロドラッグも提供する。
Description
カルシウム受容体は、N末端が全長600アミノ酸に及び、他のGタンパク質共役受容体と同様の7回膜貫通領域を有する大きな末端細胞外領域と、C末端が200以下のアミノ酸からなる細胞内領域からできている。
細胞外カルシウム濃度が増加すると、ホスホリパーゼ(PL)−Cが活性化され、イノシトール三リン酸(IP3)が増加して細胞内カルシウム濃度が増加し、PTH分泌が抑制されると考えられている。細胞外カルシウム濃度が高い値で維持されると、細胞内カルシウム濃度はその後連続して増加するので、細胞の外側からのカルシウムの流入もまた促進されると考えられている。細胞外カルシウムの増加によりPL−A2およびDは活性化されるが、これらはカルシウム受容体を介して同時に活性化されるプロテインキナーゼ(PK)−Cなどを介している可能性がある。カルシウム受容体はまたPL−A2の活性化によりGiタンパクを介しまたはアラキドン酸産生を介しアデニリルシクラーゼを抑制し、細胞内サイクリックAMPを減少させる(Bone, 20, 303-309 (1997))。
カルシウム受容体mRNAは多くの組織で発現し、その発現量は、副甲状腺、甲状腺C細胞、腎尿細管、太いヘンレ上行脚(TAL)髄質内層集合尿細管(IMCD)、脳弓下器官(SFO)および海馬において高い(Bone, 20, 303-309 (1997))。また、発現は脳視床下部、小脳および嗅覚核、腎尿細管のTAL以外の領域、肺、胃、膵臓、腸および皮膚などの多くの組織で認められる。カルシウム受容体は種々の組織に存在しているので、その生理学的機能は十分に理解されている。しかしながら、カルシウム受容体調節(作動性または拮抗性)薬は、以下のものを含む様々な病態の新規な治療法を提供することが期待されている。
1.骨疾患治療薬
タンパク同化活性がPTHの間欠投与によって明らかにされているので、PTHの分泌を調節できると考えられているカルシウム受容体調節薬は、骨粗鬆症の治療薬として期待されている。また、甲状腺C細胞に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、カルシトニン分泌の刺激によっても骨粗鬆症の治療に有効であると考えられる。副甲状腺のカルシウム受容体と同じカルシウム受容体が骨芽細胞、破骨細胞および骨細胞に存在するかどうかについては議論の余地がある。しかしながら、いくつかのカルシウム感知機構は確かに存在しており、それ故、それらに直接作用する薬剤は骨疾患治療薬として期待される。
2.腎作用薬
腎臓における水および無機質の処理は、PTH、ビタミンDなどのホルモンの標的器官としての機能の結果に基づくのみならず、腎臓におけるカルシウム受容体が細胞外液中のカルシウム濃度およびマグネシウムイオン濃度に応答して機能していると考えられている(Kidney Int, 50, 2129-2139 (1996))。さらに、カルシウム受容体調節薬は、水および無機質の流入および流出の調節に加え、腎臓の血液量、糸球体ろ過量、レニン分泌およびビタミンDの活性化を調節することも考えられる。
3.中枢神経系および内分泌作用薬
カルシウム受容体は中枢神経系のほとんど全ての領域に存在していて、特に、海馬、小脳および脳弓下器官において顕著に発現する(Brain Res, 744. 47-56 (1997))。その機能の詳細についてはまだ明らかではないが、海馬においては誕生後のカルシウム受容体発現期間は、LTP(Long Tightening Phenomenon)の獲得期間と一致しており(Develop Brain Res, 100, 13-21 (1997))、従って、記憶と学習との関係が考えられる。それ故、血液脳関門透過性が高く、中枢神経系に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、Alzheimer病の治療に有用と考えられる。また、口渇は高カルシウム血症の患者に生じるので、カルシウム受容体調節薬はそれらを調節できると考えられる。ACTHを分泌するマウスの脳下垂体細胞におけるカルシウム受容体の存在が報告されている(Mol Endocrinol, 10, 555-565 (1996))。カルシウム受容体調節薬は、また、Sheehann症候群および下垂体機能不全または下垂体機能亢進にも適用できると考えられている。
4.消化器系作用薬
カルシウム受容体は消化管のAuerbach神経叢に存在し、腸管の運動を調節していると考えられている。便秘症は高カルシウム血症の患者に見られ、そして臨床試験においては消化管運動の刺激が低カルシウム血症の患者に見られる。胃のガストリン分泌細胞(G細胞)におけるカルシウム受容体の存在が報告されており(J. Clin Invest, 99, 2328-2333 (1997))、従って、腸管吸収、便秘、下痢、排便および胃における酸の分泌は消化管でカルシウム受容体に作用する薬剤によってコントロールすることが可能である。さらに、カルシウム受容体はヒト大腸癌細胞株に存在し、c−mycの発現および増殖を調整することが見出されており(Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997))、このことはカルシウムの取り込みと大腸および直腸癌の発症はネガティブの関係を示すという事実とよく一致し、それ故、カルシウム受容体調節薬は、そのような癌の予防および治療薬としても期待される。
先行技術には様々な複素環化合物が開示されている。たとえば、WO 01/53266は式:
〔式中、R、R1およびR2は独立して水素、水酸基等である〕の化合物を開示している。この化合物は、ホスホイノシチド 3−キナーゼ抑制活性を有しており、冠動脈閉塞症の治療に有用である。Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9 は式:
〔式中、Rは水素、塩素、メチルまたはメトキシである〕の化合物の合成を開示している。しかしながら、用途は開示していない。U.S. Patent 4,746,656(特開昭63-33380)は式:
〔式中、R1はアリールまたは複素環基、R2はアリール等、R3およびR4は独立して水素、アルキル等である〕の化合物を開示している。この化合物はカルシウムチャンネル遮断剤である。
EP 217142 は式:
〔式中、Rは水素、アルキル等、R1は水素、ニトロ、シアノ等、R2はフェニル、シクロアルキル等、R3は水素、アシル等、R8はカルボキシル、カルバモイル等である〕の化合物を開示している。この化合物もまたカルシウムチャンネル遮断剤である。
しかしながら、カルシウム受容体調節活性を有する複素環化合物は先行技術においては見出されていない。
本発明の目的の一つは、新規化合物を含め、カルシウム受容体調節活性を有する化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のその他の目的や利点と共に、これらの目的は以下の記載によって当該技術分野の当業者に明らかとなるであろう。
本発明者らはカルシウム受容体調節活性を有する化合物について鋭意研究を行った。その結果、以下に示すように式(I)で表される化合物が医薬として有用なカルシウム受容体調節活性を有することを見出した。なかんずく、式(II)、(III)および(IIIa)で表される化合物は、以下に示すように新規化合物である。
即ち、本発明は:
[1]式(II):
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環であり;
QはC,CR5(式中、R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)である)、またはNであり;
X1はCR1(式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、CR1R2(式中、R1は上記と同意義であり、R2は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である)、N、またはNR13(式中、R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;R11およびR12は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)であり;またはR9およびR10、またはR11およびR12は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;またはR10およびR11は一緒になって環を形成してもよく;かつ、 - - - は単結合または二重結合である;
(但し、
(1)環Aが6員環であり、QがCまたはCR5であるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10共に水素ではなく、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、またはR10およびR11は一緒になって5員環を形成することはなく、
(2)環Aが6員環であり、QがNであるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、
(3)環Aが5員環であり、QがCまたはCR5であるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、Z2は置換されていてもよいアミノ基であり、および
(4)環Aが5員環であり、QがNであるとき、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、少なくともR15およびR16の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩;
[2]式(III):
〔式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
R8は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;
X3は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、N、NR7’(式中、R7’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)、または置換されていてもよい二価のC1−2炭化水素基であり;かつ
- - - は単結合または二重結合である;
(但し、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、R15およびR16は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩;
[3]R1が、(1)置換されていてもよい複素環基、または
(2)式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)である上記[1]または[2]記載の化合物;
[4]Z1が−CO−であり、Z2が置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基である上記[3]記載の化合物;
[5]R3が水素、C1−6アルキル基またはC7−14アラルキル基である上記[2]記載の化合物;
[6]R8が水素、C1−6アルキル基、C1−6アルキルチオまたは水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである上記[2]記載の化合物;
[7]R9およびR10が同一または異なってC1−6アルキル基であるか、またはR9およびR10は一緒になって環を形成している上記[1]または[2]記載の化合物;
[8]R1が式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;R3が水素であり;Arは置換されていてもよい芳香族環状基であり;X3がCR11R12(式中、R11およびR12は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であるか、またはR11およびR12は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよい)であり;かつ、R9およびR10が同一または異なってC1−6アルキル基であるか、またはR9およびR10は一緒になって環を形成していてもよい上記[2]記載の化合物;
[9]R1が置換されていてもよいカルバモイル基である上記[8]記載の化合物;
[10]R1が式:−CONR20(CR21R22R23)で表される基(式中、R20は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、R21、R22およびR23は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、またはR20およびR21は一緒になって環を形成していてもよい)である上記[9]記載の化合物;
[11]式(IIIa):
〔式中、R1aは(1)置換されていてもよい複素環基、または(2)式:−Z1a−Z2aで表される基(式中、−Z1a−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2aは(i)置換されていてもよい複素環基、(ii)−NR20a(CR21aR22aR23a)(式中、(a)R20aは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり;R21aは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基であり、R22aおよびR23aは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、もしくはR22aおよびR23aは一緒になって環を形成していてもよく、または(b)R20aは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり;R21a、R22aおよびR23aは同一または異なって、置換されていてもよいC1−8脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は7以上である)、(iii)−NR20aR25a(式中、R20aは上記と同意義であり、R25aは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、複素環−C2−4アルキルまたは複素環基である)、(iv)置換5ないし7員環状アミノ基、または(v)−OR24a(式中、R24aは(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または(d)置換されていてもよい複素環基である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
R8は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;
X3は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、N、NR7’(式中、R7’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)、または置換されていてもよい二価のC1−2炭化水素基であり;かつ
- - - は単結合または二重結合である;
(但し、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、R15およびR16は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩;
[12]R1aが式:−CONR20a(CR21bR22bR23b)で表される基(式中、R20aは上記と同意義であり、R21b、R22bおよびR23bの少なくとも1つは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基である)である上記[11]記載の化合物;
[13]R1aが(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、または(2)式:−CO−Z2cで表される基(式中、Z2cは(i)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、(ii)−NR20c(CR21cR22cR23c)(式中、(a)R20cは水素またはC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり;R21cは1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいC6−10アリール基であり;R22cおよびR23cは同一または異なって、C1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、またはR22cおよびR23cは一緒になってC3−7炭素環を形成してもよく、または
(b)R20cは水素またはC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり;R21c、R22cおよびR23cは同一または異なって、置換されていてもよいC1−8脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は7以上である)、
(iii)−NR20cR25c(式中、R20cは上記と同意義であり、R25cは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、5ないし7員複素環(窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する)−C2−4アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員複素環基である)、
(iv)置換5ないし7員環状アミノ基、または
(v)−OR24c(式中、R24cは(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または(d)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり;
R1a、Z2c、R20c、R21c、R22c、R23c、R24cおよびR25cの該置換基は、
1)C1−6アルキル、
2)C2−6アルケニル、
3)C2−6アルキニル、
4)C3−7シクロアルキル、
5)C1−6アルキル、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−6アルキル)アミノ、アミジノ、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)スルファモイル、カルボキシル、C2−7アルコキシカルボニル、水酸基、C1−6アルコキシ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリル、ジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルおよびホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルならびにジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキルからなる群(以下、5)のグループをグループ”C”という)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール、
6)(a)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、(b)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および(c)[1]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、[2]ベンゼン環、および[3]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
7)上記芳香族複素環基(a)、(b)および(c)のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
8)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する非芳香族4または7員複素環基、
9)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル、
10)アミノ基、
11)N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C2−6アルケニル)アミノ、N−(C3−7シクロアルキル)アミノ基およびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)アミノから選ばれるN−モノ−置換アミノ、
12)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルケニルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたアミノ、
13)アミジノ、
14)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−8アルカノイル、C3−8アルケノイル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C3−7シクロアルケニル−カルボニル、C6−10アリール−カルボニルから選ばれるアシル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族5または6員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
15)カルバモイル、
16)N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C2−6アルケニル)カルバモイル、N−(C3−7シクロアルキル)カルバモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
17)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたカルバモイル、
18)スルファモイル、
19)N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N−(C2−6アルケニル)スルファモイル、N−(C3−7シクロアルキル)スルファモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)スルファモイルから選ばれるN−モノ−置換スルファモイル、
20)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたスルファモイル、
21)カルボキシル、
22)C1−6アルコキシ−カルボニル、
23)水酸基、
24)C1−6アルコキシ、
25)C2−10アルケニルオキシ、
26)C3−7シクロアルキルオキシ、
27)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ、
28)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ、
29)メルカプト、
30)C1−6アルキルチオ、
31)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルチオ、
32)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールチオ、
33)C1−6アルキルスルフィニル、
34)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルフィニル、
35)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルフィニル、
36)C1−6アルキルスルホニル、
38)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルホニル、
39)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル、
40)スルホ、
41)シアノ、
42)アジド、
43)ハロゲン、
44)ニトロ、
45)ニトロソ、
46)ホスホノ、
47)C1−6アルコキシ−ホスホリル、
48)ジ−C1−6アルコキシ−ホスホリル、
49)ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルまたはジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキル、
50)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル、
51)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ、および
52)C1−6アルキレンジオキシ
からなる群(以下、上記1)から52)のグループをグループ”B”という)から選ばれる1ないし3個の置換基であり;
R3は水素、C1−6アルキル基またはC7−14アラルキル基であり;
YはCHであり;
R8は水素、C1−6アルキル基、C1−6アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
Arは、それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(1)C6−10アリール基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基、または(3)C3−7飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基であり;
R9およびR10の一方は水素またはグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、他方は(1)それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基または(2)グループ”B” から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
R9およびR10は一緒になってC5−7炭素環を形成してもよく;かつ
X3はCH2である上記[11]記載の化合物;
[14]R1が式:−CONR20(CR21R22R23)で表される基(式中、R20は水素であり、R21、R22およびR23は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である)であり;R3は水素であり;Arは置換されていてもよい芳香族環状基であり;X3はCH2であり;YはCHであり;R8は水素または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基もしくはC1−6アルコキシ−カルボニルであり;かつ、R9およびR10は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基である上記[8]記載の化合物;
[15]R21、R22およびR23の少なくとも一つは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいフェニル基である上記[14]記載の化合物;
[16]R20およびR21が一緒になって置換されていてもよい5ないし7員環を形成し、かつ、R22およびR23が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である上記[14]記載の化合物;
[17]R21およびR22が同一または異なって、C1−8炭化水素基であり、R23が置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい5員複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である上記[14]記載の化合物;
[18]R20およびR21が一緒になって5または6員環を形成し、該5または6員環はベンゼン環と縮合していてもよく、かつ/または(1)ハロゲン、(2)水素、(3)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルおよびN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ、
(4)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
および(5)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8炭化水素基からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、R22およびR23が同一または異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8炭化水素基である上記[16]記載の化合物;
[19]N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−エチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−エチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
5−(2−クロロフェニル)−N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−エチルプロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1,1−ジエチルブチル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−フェニルプロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
3−(5−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−(5−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−((4−(ベンジルオキシ)−2,2−ジエチル−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−((2,2−ジエチル−4−メトキシ−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、または
3−((2,2−ジエチル−4−フルオロ−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩;
[20]光学活性化合物である上記[19]記載の化合物;
[21]上記[1]、[2]または[13]記載の化合物のプロドラッグ;
[22]上記[1]、[2]または[13]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物;
[23]式(I):
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環であり;
環Bは置換されていてもよい5ないし7員複素環であり;
X1はCR1(式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)、CR1R2(式中、R1は上記と同意義であり、R2は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である)、N、またはNR13(式中、R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
X2はNまたはNR3(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
ZはCR5(式中、R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、CR5R6(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、NまたはNR7(式中、R7は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいスルフィニル基であるか、またはRとZが一緒になって環Bを形成してもよく;かつ、
- - - は単結合または二重結合である〕の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するカルシウム受容体調節用組成物;
[24]カルシウム受容体拮抗剤である上記[23]記載の組成物;
[25]生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である上記[23]記載の組成物;
[26]骨疾患の予防または治療剤である上記[23]記載の組成物;
[27]骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である上記[23]記載の組成物;
[28]上記[23]記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするカルシウム受容体調節法;
[29]上記[23]記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする骨疾患の予防または治療法;
[30]カルシウム受容体調節剤製造のための上記[23]記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用;および
[31]骨疾患の予防または治療用組成物製造のための上記[23]記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
上記式において、式(I)および(II)の環Aは、置換されていてもよい5ないし7員環である。
「置換されていてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」としては、芳香族または非芳香族の5ないし7員炭化水素環または環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゼン、トロピリデン(tropilidene)、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、1−シクロペンテン、2−シクロペンテン、3−シクロペンテン、1−シクロヘキセン、2−シクロヘキセン、3−シクロヘキセン、1−シクロヘプテン、2−シクロヘプテン、3−シクロヘプテン、2,4−シクロヘプタジエンなどの炭化水素環;ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ジヒドロピリジン、ジアゼピン、オキサゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソキサゾール、イミダゾリン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサチアジアゾール、トリアジンなどの複素環等が挙げられる。
「置換されていてもよい5ないし7員環」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよくまたはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいホスホリル基等が挙げられる。
5ないし7員環の置換基としての置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えば、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式環−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基(アラルキル基)等が挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの1〜8個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基);ビニル、アリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、1−へプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−へキシニル、2−へキシニル、3−へキシニル、4−へキシニル、5−へキシニル、2,4−ヘキサジイニル、1−へプチニル、1−オクチニル等の2〜8個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基等)が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチルなどの6〜10個の炭素原子を有するアリール基(5ないし6員非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む)等が挙げられる。
該芳香族−脂肪族炭化水素基としては、例えば、フェニル−C1−4アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル等の7〜14個の炭素原子を有するアラルキル基(C6−10アリール−C1−4アルキル基);α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどのナフチル−C1−4アルキル基;フェニル−C2−4アルケニル基、例えば、スチリル、シンナミルなどのC6−10アリール−C2−4アルケニル基等が挙げられる。
5ないし7員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基、および非芳香族複素環基が挙げられる。
好ましい例としては、スルフィニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基と結合したC1−8アルキルスルフィニル基;スルフィニル基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチルなどのC6−10アリール基と結合したC6−10アリールスルフィニル基;スルフィニル基が芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)と結合した基;およびスルフィニル基が芳香族縮合複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等)と結合した基が挙げられる。
より好ましくは、スルフィニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基と結合したC1−8アルキルスルフィニル基が挙げられる。
好ましい例としては、スルホニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基と結合したC1−8アルキルスルホニル基;スルホニル基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチルなどのC6−10アリール基と結合したC6−10アリールスルホニル基;スルホニル基が芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)と結合した基;およびスルホニル基が芳香族縮合複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等)と結合した基が挙げられる。
より好ましくは、スルホニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基と結合したC1−8アルキルスルホニル基が挙げられる。
好ましい例としては、置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基であるC1−8アルキルオキシ基;置換基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチルなどのC6−10アリール基であるC6−10アリールオキシ基;芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)で置換された水酸基;芳香族縮合複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等)で置換された水酸基が挙げられる。
より好ましい例としては、C6−10アリールオキシ基(特に、フェニルオキシ)または芳香族単環式複素環基(特に、ピリジル)もしくは芳香族縮合複素環基(特に、キノリル)で置換された水酸基が挙げられる。
上記置換された水酸基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、5ないし7員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。
好ましい例としては、置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基であるC1−8アルキルチオ基;置換基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、4−インデニル、5−インデニル、4−インダニル、5−インダニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−1−ナフチル、5,6−ジヒドロ−2−ナフチル、5,6−ジヒドロ−3−ナフチル、5,6−ジヒドロ−4−ナフチルなどのC6−10アリール基であるC6−10アリールチオ基;芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)で置換されたチオール基;および芳香族縮合複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等)で置換されたチオール基が挙げられる。
上記置換されたチオール基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、5ないし7員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。
より好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのC1−8アルキル基で置換されたC1−8アルキルチオ基が挙げられる。
該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキル基としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等)が挙げられる。
該アルケニルオキシカルボニル基におけるアルケニル基としては、C2−6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−メチルアリル等)が挙げられる。
該アルキニルオキシカルボニル基におけるアルキニル基としては、C2−6アルキニル基(例、エチニル、2−プロピニル等)が挙げられる。
該アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキル基とは、アリール−アルキル基(例、C6−10アリール−C1−6アルキル基等)を意味する。該アリール−アルキル基におけるアリール基単環式または縮合多環式芳香族炭化水素を意味し、好ましい例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフテニルなどが挙げられる。これらは、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C4−8シクロアルカジエニル基、アリール基(例、C6−14アリール等)、芳香族複素環基(例、上記5ないし7員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、および複素環基の置換基の芳香族複素環基と同様のもの)、非芳香族複素環基(例、上記5ないし7員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基の非芳香族複素環基と同様のもの)、アラルキル基(例、C6−14アリール−C1−6アルキル基等)、アミノ基、N−モノ−置換アミノ基(例、上記5ないし7員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基のN−モノ−置換アミノ基と同様のもの、好ましくはN−モノ−C1−4アルキルアミノ基等)、N,N−ジ置換アミノ基(例、上記5ないし7員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基における置換基のN,N−ジ置換アミノ基と同様のもの、好ましくはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノ基等)、アミジノ基、アシル基(例、上記5ないし7員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基のアシル基と同様のもの等)、カルバモイル基、N−モノ−置換カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのN−モノ−C1−4アルキル−カルバモイル基;フェニルカルバモイル等)、N,N−ジ置換カルバモイル基(例、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどのN,N−ジ−C1−4アルキル−カルバモイル基;ピペリジノカルバモイル;モルホリノカルバモイル;等)、スルファモイル基、N−モノ−置換スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイルなどのN−モノ−C1−4アルキル−スルファモイル基;フェニルスルファモイル;p−トルエンスルファモイル;等)、N,N−ジ置換スルファモイル基(例、N,N−ジメチルスルファモイルなどのN,N−ジ置換C1−4アルキルスルファモイル基;N−メチル−N−フェニルスルファモイル、などのN−C1−4アルキル−N−フェニルスルファモイル;ピペリジノスルファモイル;モルホリノスルファモイル;等)、カルボキシル基、C1−10アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル,sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル等)、水酸基、C1−10アルコキシ基、C2−10アルケニルオキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基(例、C6−14アリール−C1−6アルキルオキシ等)、アリールオキシ基(例、C6−14アリールオキシ等)、メルカプト基、C1−10アリールチオ基、アラルキルチオ基(例、C6−14アリール−C1−6アルキルチオ等)、アリールチオ基(例、C6−14アリールチオ等)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。該アリール−アルキル基におけるアルキル基としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等)が好ましい。該アラルキル基、即ち、アリール−アルキル基の好ましい例としてはベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、(1−ナフチル)メチル、(2−ナフチル)メチル等が挙げられる。なかでも、ベンジル、フェネチルなどが好ましい。
該アシルオキシカルボニル基におけるアシル基としては、例えば、ホルミル、C2−4アルカノイル基、C3−4アルケノイル基、C3−4アルキノイル基などがある。
該アリールオキシカルボニル基におけるアリール基としては、フェニル、ナフチルなどがある。
5ないし7員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいスルフィニル基」、または「置換されていてもよいスルホニル基」における「炭化水素基」、「複素環基」、「スルフィニル基」、または「スルホニル基」は、さらに1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。該置換基の例としては、低級(C1−6)アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等);低級(C2−6)アルケニル基(例、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル等);低級(C2−6)アルキニル基(例、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−へキシニル、2−へキシニル、3−へキシニル、4−へキシニル、5−へキシニル等);C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等);C6−10アリール基(例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等);芳香族複素環基[例、(i)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5または6員複素環基;(ii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とベンゼン環または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基との縮合によってできた縮合2環式複素環基;(iii)フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルなどの[1]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、[2]ベンゼン環、および[3]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基またはベンゼン環の縮合によってできた縮合3環式複素環基];上記複素環基(i),(ii)および(iii)のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環基−オキシ基;非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する非芳香族4または7員複素環基);C7−14アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等);アミノ基;N−モノ−置換アミノ基[例、メチルアミノ、エチルアミノなどのN−(C1−6アルキル)アミノ基、アリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N−(C2−6アルケニル)アミノ基、N−(C3−7シクロアルキル)アミノ基、N−(C6−10アリール)アミノ基等];N,N−ジ置換アミノ基[例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノなどのC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−7シクロアルケニル基、およびC6−10アリール基から選ばれる2個の置換基で置換されたアミノ基];アミジノ基;アシル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのC2−8アルカノイル基、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等;C3−8アルケノイル基;C3−7シクロアルキル−カルボニル基;C3−7シクロアルケニル−カルボニル基;C6−10アリール−カルボニル基;窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族5または6員複素環とカルボニル基の結合によってできる複素環−カルボニル基等);カルバモイル基;モノ置換カルバモイル基[例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのN−(C1−6アルキル)カルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等];N−(C2−6アルケニル)カルバモイル基;N−(C3−7シクロアルキル)カルバモイル基;N−(C6−10アリール)カルバモイル基;N,N−ジ置換カルバモイル基[例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジアリルカルバモイル、N−メチル−N−フェニルカルバモイルなどのC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−7シクロアルキル基、およびC6−10アリール基から選ばれる2個の置換基で置換されたカルバモイル基];スルファモイル基、N−モノ−置換スルファモイル基[例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイルなどのN−(C1−6アルキル)スルファモイル基、フェニルスルファモイル等;N−(C2−6アルケニル)スルファモイル基;N−(C3−7シクロアルキル)スルファモイル基;N−(C6−10アリール)スルファモイル基等];N,N−ジ置換スルファモイル基[例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジアリルスルファモイル、N−メチル−N−フェニルスルファモイルなどのC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−7シクロアルキル基、およびC6−10アリール基から選ばれる2個の置換基で置換されたスルファモイル基];カルボキシル基;低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等);水酸基;低級(C1−6)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等);低級(C2−10)アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ等);C3−7シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等);C6−10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ等);C7−14アラルキルオキシ基(例、フェニル−C1−4アルキルオキシ、ナフチル−C1−4アルキルオキシ等);メルカプト基;低級(C1−6)アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、C7−14アラルキルチオ基(例、フェニル−C1−4アルキルチオ、ナフチル−C1−4アルキルチオなどのC6−10アリール−C1−4アルキルチオ);C6−10アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチル等)、低級(C1−6)アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等);C7−14アラルキルスルフィニル基(例、フェニル−C1−4アルキルスルフィニル、ナフチル−C1−4アルキルスルフィニルなどのC6−10アリール−C1−4アルキルスルフィニル);C6−10アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等);低級(C1−6)アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等);C7−14アラルキルスルホニル基(例、フェニル−C1−4アルキルスルホニル、ナフチル−C1−4アルキルスルホニルなどのC6−10アリール−C1−4アルキルスルホニル)、C6−10アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等);スルホ基;シアノ基;アジド基;ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等);ニトロ基;ニトロソ基;エステル化されていてもよいホスホノ基[例、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどの(C1−6アルコキシ)ホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリル基等];エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級(C1−6)アルキル基(例、ホスホノ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシホスホリル−C1−6アルキ
ル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリル−C1−6アルキル基等);C1−6ハロアルキル基(例、トリフルオロメチル等の1ないし4個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル基);C1−6ハロアルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ等の1ないし4個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ基);などが挙げられろ。
上記置換基の中で、水酸基が低級(C1−6)アルコキシ基に隣接している場合、それらはメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1−6アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
上記置換基の中で、水酸基が低級(C1−6)アルコキシ基に隣接している場合、それらはメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1−6アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
5ないし7員環の置換基の数は、1ないし3個、好ましくは1ないし2個であり、該置換基は同一でも異なっていてもよく、環の置換可能ないずれの位置にあってもよい。
R5は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)である。
R5またはZ2の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R5のハロゲンおよび置換されていてもよいチオール基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R1は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R1の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲンおよび置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R2は、水素、または置換されていてもよい炭化水素基であり、R2の置換されていてもよい炭化水素基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R13は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R13の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
式(III)のR1において、式:−Z1−Z2で表される基は、好ましくは、式:−CONR20(CR21R22R23)で表される基(式中、R20は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、R21、R22およびR23は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、またはR20およびR21は一緒になって環を形成していてもよい)である。
R1、R20、R21、R22およびR23の置換されていてもよい炭化水素基、R1、R21、R22およびR23の置換されていてもよい複素環基、およびR1の置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基ならびにハロゲンとしては、式(I)および(II)の環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
好ましくは、R21、R22およびR23の少なくとも1つは、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基である。
これらの置換基の例としては、式(I)および(II)の環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R20とR21が結合して形成される環は、好ましくは置換されていてもよい5ないし7員環、より好ましくは置換されていてもよい5または6員環であり、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい。このような環としては、式(I)および(II)の環Aにおける「置換されていてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」について例示したものと同様の環が挙げられる。
(4)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル(例、トリフルオロメチル等)、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
および(5)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル(例、トリフルオロメチル等)、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8炭化水素基(例、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−7シクロアルケニル等)からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
これらの置換基としては、具体的には、式(I)および(II)の環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
(iii)−NR20aR25a(式中、R20aは上記と同意義であり、R25aは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、複素環−C2−4アルキルまたは複素環基である)、(iv)置換5ないし7員環状アミノ基、または(v)−OR24a(式中、R24aは(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または(d)置換されていてもよい複素環基である)である。
R21a、R22aならびにR23aの「置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基」の「縮合複素環基」および「置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基」の「縮合フェニル基」としては、環Aの5ないし7員環の置換基として例示した芳香族縮合複素環基と同様のものが挙げられる。
R20aおよびR21aが一緒になって形成する環およびその置換基としては、R20およびR21が一緒になって形成する環およびその置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R20aの「置換されていてもよいC1−8脂肪族炭化水素基」としては、環Aの5ないし7員環の置換基として例示した脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。
R24aの「置換されていてもよいC7−14アラルキル基」、「置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R24aにおける「置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基」の「C7−24脂肪族炭化水素基」としては、例えば、ヘプチル、オクチル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなどのC7−24アルキル、C7−24アルケニル、C7−24アルキニル、C7−24アルカジエニル、C7−24アルカジイニルが挙げられる。
R24aにおける「置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基」の置換基としては、環Aの5ないし7員環の置換基として例示した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。
(iii)−NR20cR25c(式中、R20cは上記と同意義であり、R25cは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、5ないし7員複素環(窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する)−C2−4アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員複素環基である)、
(iv)置換5ないし7員環状アミノ基(例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等)、または
(v)−OR24c(式中、R24cは(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または(d)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり;
R1a、Z2c、R20c、R21c、R22c、R23c、R24cおよびR25cの該置換基は、
1)C1−6アルキル、
2)C2−6アルケニル、
3)C2−6アルキニル、
4)C3−7シクロアルキル、
5)C1−6アルキル、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−6アルキル)アミノ、アミジノ、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)スルファモイル、カルボキシル、C2−7アルコキシカルボニル、水酸基、C1−6アルコキシ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリル、ジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルおよびホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルならびにジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキルからなる群(以下、5)のグループをグループ”C”という)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール、
6)(a)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、(b)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および(c)[1]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、[2]ベンゼン環、および[3]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
7)上記芳香族複素環基(a)、(b)および(c)のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
8)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する非芳香族4または7員複素環基、
9)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル、
10)アミノ基、
11)N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C2−6アルケニル)アミノ、N−(C3−7シクロアルキル)アミノ基およびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)アミノから選ばれるN−モノ−置換アミノ、
12)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルケニルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたアミノ、
13)アミジノ、
14)C2−8アルカノイル、C3−8アルケノイル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C3−7シクロアルケニル−カルボニル、グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール−カルボニル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族5または6員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
15)カルバモイル、
16)N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C2−6アルケニル)カルバモイル、N−(C3−7シクロアルキル)カルバモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
17)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたカルバモイル、
18)スルファモイル、
19)N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N−(C2−6アルケニル)スルファモイル、N−(C3−7シクロアルキル)スルファモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)スルファモイルから選ばれるN−モノ−置換スルファモイル、
20)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたスルファモイル、
21)カルボキシル、
22)C1−6アルコキシ−カルボニル、
23)水酸基、
24)C1−6アルコキシ、
25)C2−10アルケニルオキシ、
26)C3−7シクロアルキルオキシ、
27)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ、
28)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ、
29)メルカプト、
30)C1−6アルキルチオ、
31)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルチオ、
32)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールチオ、
33)C1−6アルキルスルフィニル、
34)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルフィニル、
35)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルフィニル、
36)C1−6アルキルスルホニル、
38)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルホニル、
39)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル、
40)スルホ、
41)シアノ、
42)アジド、
43)ハロゲン、
44)ニトロ、
45)ニトロソ、
46)ホスホノ、
47)C1−6アルコキシ−ホスホリル、
48)ジ−C1−6アルコキシ−ホスホリル、
49)ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルまたはジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキル、
50)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル、
51)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ、および
52)C1−6アルキレンジオキシ
からなる群(以下、上記1)から52)のグループをグループ”B”という)から選ばれる1ないし3個の置換基である。
これらの置換基としては、具体的には、環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
さらに好ましくは、R1aは(1)C1−4アルキル−C7−14アラルキル(例、1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル等)で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員芳香族複素環基(例、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル等)、または(2)式:−CO−Z2c’で表される基(式中、−Z2c’は、
(i)−NR20c’(CR21c’R22c’R23c’)(式中、(a)R20c’は水素またはC1−6アルキルであり;R21c’は、それぞれ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲノC1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、カルボキシル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、カルボニル、C1−6アルキル−カルボニル、アミノ、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ、フェニル(該フェニルはハロゲン、C1−6アルキルおよびハロゲノC1−6アルキルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員芳香族複素環基であり;R22c’およびR23c’は同一または異なって、C1−6アルキル基、C5−7シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基はC1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル基またはC1−6アルキル−カルボニル−C2−6アルケニル基であるか、またはR22c’およびR23c’は一緒になってC3−7炭素環を形成してもよく;または(b)R20c’およびR21c’は一緒になって5ないし7員環を形成してもよく、該環はC1−6アルコキシもしくはC7−14アラルキルで置換されていてもよく、そしてR22c’およびR23c’はC1−6アルキル基である)、
(ii)−NR20c’R25c’(式中、R20c’は水素またはC1−6アルキル基であり;R25c’は、それぞれ、ハロゲン、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ、5ないし7員環状アミノ、水酸基、オキソ、C1−6アルコキシ−カルボニルおよびシアノから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル基、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル基、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル基、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル基、5ないし7員複素環−C2−4アルキル基または5ないし7員複素環基である)、または
(iii)ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C5−7シクロアルキル、C6−10アリール(該アリールはハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキル(該C7−14アラルキルはハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよい)、水酸基、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C6−10アリールオキシ(該アリールオキシはハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲノC1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよい)、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリール−カルボニル、カルボキシル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、C6−10アリール−カルバモイル、アミノ、C6−10アリール−カルボニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ、C6−10アリールチオ、C6−10アリールスルホニル、シアノ、オキソおよび5ないし7員複素環基からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし7員環状アミノ基である)である。
R3の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R3は、好ましくは、水素、C1−6アルキル基またはC7−14アラルキル基であり、より好ましくは、R3は水素である。
式(I)、(II)、(III)および(IIIa)におけるYは、C、CR4、またはNである。
R4は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R4の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基およびハロゲンとしては、環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Yは、好ましくは、CHである。
式(III)および(IIIa)のR8は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R8の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R8は、好ましくは、水素、C1−6アルキル基、C1−6アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり、より好ましくは、R8は水素またはC1−6アルキル基である。
Arの置換されていてもよい環状基としては、置換されていてもよい芳香族または非芳香族炭化水素環基または芳香族または非芳香族複素環基などが挙げられる。
Arの芳香族炭化水素環基または複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示した芳香族炭化水素環基および複素環基と同様のものが挙げられる。
非芳香族炭化水素環基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の3〜7個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルキル基等);1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタジエニル等の3〜7個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等);1−インデニル、2−インデニル、1−インダニル、2−インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2−ジヒドロ−1−ナフチル、1,2−ジヒドロ−2−ナフチル、1,4−ジヒドロ−1−ナフチル、1,4−ジヒドロ−2−ナフチル、3,4−ジヒドロ−1−ナフチル、3,4−ジヒドロ−2−ナフチル等の部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基[好ましくは、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基(ベンゼン環が5または6員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む)]等が挙げられる。
Arの置換されていてもよい芳香族環状基および置換されていてもよい複素環基の置換基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Arは、好ましくは、それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(1)C6−10アリール基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基、または(3)C3−7飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基である。
より好ましくは、Arはグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基、グループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族複素環基、またはC3−7飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基である。
さらに好ましくは、Arは(1)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、水酸基、C7−14アラルキルオキシおよびモノまたはジ−C1−4アルキルアミノからなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル等)、(2)C1−4アルキルで置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チアゾリル、チエニル等)または(3)C5−7シクロアルキル基(例、シクロヘキシル等)であり、最も好ましくは、Arはハロゲン化されていてもよいフェニル基である。
式(II)、(III)および(IIIa)のR9およびR10は、同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であるか、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよい。
好ましくは、R9およびR10の一方は、水素またはグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、他方は(1)それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる炭化水素基または(2)グループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
R9およびR10は一緒になってC5−7炭素環を形成してもよい。
より好ましくは、R9およびR10の一方は水素原子またはC1−6アルキル基であり、他方はハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C6−10アリール基、C7−10アラルキル基または5ないし7員芳香族複素環基であるか、またはR9およびR10は互いに結合して形成したC5−7炭素環である。
R11およびR12の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R9およびR10、またはR11およびR12は、一緒になってオキソ基、メチレン基またはC3−6飽和もしくは不飽和炭素環(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル等)などの環を形成してもよい。;またはR10およびR11は、一緒になってC3−6飽和もしくは不飽和炭素環(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル等)などの環を形成してもよい。
式(I)におけるZはCR5、CR5R6、NまたはNR7であり、CR5は上記と同意義である。
R6は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R6の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R7は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である。
R7の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいスルフィニル基である。
Rの置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基および置換されていてもよいスルフィニル基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
RおよびZは一緒になって環Bを形成してもよい。
式(I)における環Bは、置換されていてもよい5ないし7員複素環であり、それらの例としては、環Aの5ないし7員環について例示したものと同様のものが挙げられる。
式(I)のX2はNまたはNR3であり、R3は上記と同意義である。
式(III)および(IIIa)のX3は、結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、N、NR7’、または置換されていてもよい2価のC1−2炭化水素基である。
R7’の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
置換されていてもよい2価のC1−2炭化水素基としては、環Aの5ないし7員環の置換基について例示した置換基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−、−CH=CH−などが挙げられる。
式(IIIa)において、X3は、好ましくはCH2である。
(1)環Aが6員環であり、QがCまたはCR5のとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10は共に水素ではなく、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、またはR10およびR11は一緒になって5員環を形成することはなく;
(2)環Aが6員環であり、QがNであるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、
(3)環Aが5員環であり、QがCまたはCR5であるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、Z2は置換されていてもよいアミノ基であり、および
(4)環Aが5員環であり、QがNであるとき、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、R15およびR16は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)である。
置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Aの5ないし7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
また、化合物(I)、(II)、(III)または(IIIa)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で、化合物(I)、(II)、(III)または(IIIa)に変化する化合物またはその塩であってもよい。
本発明で得られる化合物またはその塩が分子内に二重結合を持ち、ZまたはEの立体配置を持つとき、それぞれの立体異性体およびその混合物も本発明に含まれる。
本発明で得られる化合物またはその塩の分子に不斉炭素に基づく立体配置が存在するとき、それぞれの立体配置のものおよびその混合物も本発明に含まれる。
本発明の化合物(II)、化合物(III)および化合物(IIIa)の製造法を以下のスキーム1から13に示す。
化合物(II)のQがNで、YがCまたはCR4の化合物はスキーム1ないし3に従って製造することができる。
化合物(II)のQがCで、YがCまたはCR4の化合物はスキーム4に従って製造することができる。
化合物(II)のQがNで、YがNの化合物はスキーム5に従って製造することができる。
化合物(III)および(IIIa)で、YがCまたはCR4の化合物はスキーム6に従って製造することができる。
化合物(III)および(IIIa)で、YがNの化合物はスキーム7に従って製造することができる。
化合物(II)のQがCで、YがNの化合物はスキーム13に従って製造することができる。
工程Aにおいて、化合物(II−1)は、酸または塩基を用いて化合物(IV−1)および化合物(X)の環化反応によって製造する。本反応で使用する酸としては:塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機酸類;塩化亜鉛(II)、塩化スズ(IV)、塩化アルミニウムなどのルイス酸類等が挙げられる。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの酸または塩基の量は、好ましくは、化合物(IV−1)に対して約0.1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;エタノール、プロパノール、tert−ブタノールおよびメトキシエタノールなどのアルコール類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約−10℃ないし約150℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約60時間である。
このようにして得られた化合物(II−1)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
ここで用いられる化合物(IV−1)は、例えばバイルシュタイン(Bilestein)第25巻2033頁記載の方法に従って製造することができる。また、化合物(X)は、例えばオルガノメタリックス(Organometallics)第11巻954頁に従って製造することができる。
本反応において、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを用いる接触還元、または還元剤を用いる還元が行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムが用いられる。本反応において、必要に応じ、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。とりわけ、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのC1−3アルコール)またはエーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)が好ましい。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−2)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Cにおいて、化合物(V)は、化合物(IV−1)および化合物(XI)の環化反応によって製造する。本反応は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中もしくは無溶媒で行われる。
酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機酸類;塩化亜鉛(II)、塩化スズ(IV)、塩化アルミニウムなどのルイス酸類等が挙げられる。
これらの酸の量は、好ましくは、化合物(IV−1)に対して約0.1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約120℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(V)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Bにおいて、化合物(II−3)は、スキーム1の工程Bに従って製造することができる。
工程Dにおいて、化合物(VI−1)は化合物(IV−1)から調製される。本方法は、慣用の方法に従って、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。脱離基LおよびL’としては、具体的にはハロゲン原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、およびアセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物(IV)に対して約1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約120℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(VI−1)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの有機酸類;塩化亜鉛(II)、塩化スズ(IV)、塩化アルミニウムなどのルイス酸等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの酸または塩基の量は、好ましくは、化合物(IV−1)に対して約1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約120℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−4)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Fにおいて、化合物(VI−2)は化合物(IV−2)および化合物(XII)から調製される。本方法は、慣用の方法に従って、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物(IV−2)に対して約1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約200℃、好ましくは約−10℃ないし約150℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(VI−2)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本反応においては、パラジウム炭素、水酸化パラジウムまたはラネーニッケルを用いる接触還元、または還元剤を用いる還元が行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムが用いられる。本反応において、必要に応じ、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。とりわけ、アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのC1−3アルコール)またはエーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)が好ましい。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−5)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Hにおいて、化合物(IV−3)のアミノ基はジアゾニウム塩に変えられ、それにイリドを反応させて、化合物(VIII−1)を製造する。本方法におけるジアゾ化は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。酸としては、例えば、酢酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられる。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(IV−3)のジアゾニウム塩は、化合物(XIII−1)から製造したイリドと反応させて化合物(VIII−1)を調製する。本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物(XIII−1)に対して約1ないし約3モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
このようにして得られた化合物(VIII−1)は、化合物の種類により不安定であるので、単離、精製することなく、次の工程に使用する。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(IX−1)は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
このようにして得られた化合物(II−7)は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約−80℃ないし約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−8)は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程H、工程I、工程Jおよび工程Kを、それぞれ、スキーム5の工程H、工程I、工程Jおよび工程Kに従って行い、化合物(III−2)を製造することができる。
化合物(II)において、X1がC−COOR16のとき、以下のようにして変換することができる:
工程Lにおいて、化合物(II−10)は、カルボキシル保護基の脱離反応によって製造することができる。
カルボキシル保護基の脱離反応、例えば、ルイス酸を用いる加水分解、還元および脱離で用いられる全ての慣用的方法を本反応に用いることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。適当な塩基としては、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例、水酸化マグネシウムおよび水酸化カリウム)、アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム)、アルカリ土類金属炭酸塩(例、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム)、アルカリ金属重炭酸塩(例、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム)、アルカリ金属酢酸塩(例、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム)、アルカリ土類金属リン酸塩(例、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム)およびリン酸水素アルカリ金属(例、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム)などの無機塩基類、およびトリアルキルアミン(例、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン)、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.2]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]ノナ−5−エンおよび1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられる。塩基を用いた加水分解は多くの場合、水または親水性有機溶媒または混合溶媒中で行われる。適当な酸としては、ギ酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。
本加水分解反応は、通常、有機溶媒、水またはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、カルボキシル保護基の種類および脱離方法に基づいて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離反応は、化合物(II−9)またはその塩をルイス酸、例えば、トリハロゲン化ホウ素(例、三塩化ホウ素、および三フッ化ホウ素)、テトラハロゲン化チタン(例、四塩化チタンおよび四臭化チタン)、およびハロゲン化アルミニウム(例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム)、または有機酸(例、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸)と反応させることによって行う。この脱離反応は、好ましくは、カチオン補足剤(例、アニソールおよびフェノール)の存在下に行われ、通常、ニトロアルカン類(例、ニトロメタンおよびニトロエタン)、ハロゲン化アルキレン(例、メチレンクロライドおよびエチレンクロライド)、ジエチルエーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒はそれらの混合物として用いてもよい。
還元による脱離反応は、ハロゲン化アルキル(例、2−ヨードエチルおよび2,2,2−トリクロロエチル)エステル、およびアラルキル(例、ベンジル)エステルのような保護基の脱離反応に用いるのが好ましい。本脱離反応において使用する還元法としては、金属(例、亜鉛および亜鉛アマルガム)またはクロム化合物の塩(例、塩化クロムおよび酢酸クロム)と有機または無機酸(例、酢酸、プロピオン酸および塩酸)の組合せ;または慣用金属触媒(例、パラジウム炭素およびラネーニッケル)の存在下における慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、反応は冷却下、室温または加温下で行われる。
このようにして得られた化合物(II−10)は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
本方法において、化合物(II−12)は、化合物(II−11)またはそのカルボキシル基の反応性誘導体およびその塩を、上記化合物(XVI)またはそのアミノ基の反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造する。化合物(XVI)のアミノ基の適当な反応性誘導体としては、化合物(XVI)とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応で得られるSchiff塩基型イミノ;化合物(XVI)とビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメチルシリル)アセトアミド、ビス(トリメチルシリル)尿素などのシリル化合物との反応で得られるシリル誘導体;化合物(XVI)と三塩化リンまたはホスゲンとの反応で得られる誘導体が挙げられる。
化合物(II−11)のカルボキシル基の適当な反応性誘導体としては、具体的には、酸ハライド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。適当な反応性誘導体としては、例えば、酸塩化物;酸アジド;ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸などの置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸などの脂肪族カルボン酸または安息香酸などの芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾールとの活性アミド;4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール;シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルエステル、p−クレシルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなどの活性化エステル、またはN,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシネイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物(II−11)の種類に応じて任意に選ぶことができる。化合物(II−12)の適当な反応性誘導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ塩等のアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基性塩などの塩基性塩などが挙げられる。反応は、通常、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドおよびピリジンなどの慣用溶媒中で行われるが、反応に悪影響を与えない限り、反応はどのような他の有機溶媒中で行ってもよい。これらの慣用溶媒は水との混合溶媒として用いてもよい。
この反応において化合物(II−11)をフリーの酸またはその塩の形で用いる場合、反応は、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジエチルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキシ−1−クロロエチレン;トリアルキル亜リン酸;ポリエチルリン酸:ポリイソプロピルリン酸;オキシ塩化リン;ジフェニルホスホリルアジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキルエステル;トリフェニルホスフィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩;N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−H−ベンゾトリアゾール;N,N’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製される、いわゆる Vilsmeier 試薬などのような通常使用される縮合剤の存在下で行うことが好ましい。または、反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、反応は冷却下または加温下で行われる。
使用する化合物(XVI)の量は、化合物(II−11)に対して1ないし10モル当量であり、好ましくは、1ないし3当量である。
反応温度は、通常、−30℃ないし100℃である。
反応時間は、通常、0.5ないし20時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物(II−11)とクロロ炭酸エステル(例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等)を塩基(例、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下に反応させ、さらに化合物(XVI)と反応させる。
使用する化合物(XVI)の量は、化合物(II−11)に対して1ないし10モル当量であり、好ましくは、1ないし3モル当量である。
反応温度は、通常、−30℃ないし100℃である。
反応時間は、通常、0.5ないし20時間である。
このようにして得られた化合物(II−12)は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物(III)においてX1がC−COOR16のとき、変換は次のようにして行うことができる:
本方法において、化合物(II−13)は、化合物(V)と求核試薬との反応によって調製する。
求核試薬としては、金属フェノラート、金属アルコラート、Grignard 試薬、アルキル金属試薬、アリール金属試薬およびチオアルコラートが挙げられる。
使用する求核試薬の量は、好ましくは、化合物(V)に対して約1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルアミドおよび1−メチルピロリドンなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−13)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Hにおいて、化合物(IV−5)のアミノ基はジアゾニウム塩に変えられ、次いでそれにイリドを反応させて化合物(VIII−3)を調製する。この方法におけるジアゾ化は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。酸としては、例えば、酢酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられる。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(IV−5)のジアゾニウム塩は、化合物(XVII)から製造したイリドと反応させて化合物(VIII−3)を調製する。本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物(XVII)に対して約1ないし約3モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
このようにして得られた化合物(VIII−3)は、化合物の種類により不安定であるので、単離、精製することなく、次の工程に使用する。
工程I、工程Jおよび工程Kを、それぞれ、工程I、工程Jおよび工程Kに従って行い、化合物(II−14)および化合物(II−15)を製造することができる。
化合物(II)においてR3が水素原子のとき、次の変換が可能である。
工程Oにおいて、化合物(II−4)は、アルキル化、アシル化、カルバモイル化、オキシカルボニル化またはチオカルバモイル化を行って化合物(II−6)を調整する。
反応は慣用の方法に従って行う。それぞれ、アルキル化においてはハロゲン化アルキルを反応させ、アシル化においては酸ハライドまたは酸無水物を反応させ、カルバモイル化においてはイソシアネ−トまたはカルボニルイミダゾールを反応させた後、アミンを反応させ、オキシカルボニル化においてはオキシカルボニルハライドまたはオキシ炭酸無水物を反応させ、そしてチオカルバモイル化においてはチオイソシアネ−トを反応させて化合物を調製する。本反応は、一般に、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどのアミン類;水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類;およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物(II−4)に対して約1ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類;クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルアミドなどのアミド類;およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−10℃ないし約120℃である。
反応時間は、通常、約0.5ないし約20時間である。
このようにして得られた化合物(II−6)は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
(式中、記号は上記と同様である。)
工程O、工程Jおよび工程Kを、それぞれ、スキーム14の工程Oに従って行い、化合物(III)を製造することができる。
本発明で用いるまたは得られる全ての化合物は、たとえ具体的に述べていても、対応する塩を含んでおり、それらは自体公知の方法またはそれに準じた方法で相互に変換することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩が不斉分子であるとき、それらは慣用の光学分割手段に従ってd型異性体とl型異性体に分割することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩は、十分な精製をすることなく反応混合物として次の工程に使用してもよい。
このように、本発明の化合物(I)、(II)、(III)または(IIIa)を含有する医薬組成物は、カルシウム受容体調節作用が必要な、例えば、
カルシウム受容体調節薬:原発性または続発性副甲状腺機能亢進症;副甲状腺機能低下症;甲状腺機能亢進症;甲状腺機能低下症;グレーブス(Graves)病;橋本病;ペーチェット(Paget)病;悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症;高カルシウム血症;低カルシウム血症;閉経後骨粗鬆症;老人性骨粗鬆症;二次的骨粗鬆症;骨軟化症;腎性骨異栄養症;骨折;変形性関節炎;リューマチ性関節炎;骨肉腫;骨髄腫;高血圧症;糖尿病;心筋梗塞;Hachington 症;パーキンソン症;アルツハイマー症;認知症;脳卒中;脳腫瘍;脊髄損傷;糖尿病性腎疾患;腎不全;胃潰瘍;十二指腸潰瘍;バセドウ氏病;副甲状腺腫瘍;甲状腺腫瘍;動脈硬化症等;
カルシウム受容体拮抗薬:甲状腺機能亢進症;低カルシウム血症;閉経後骨粗鬆症;老人性骨粗鬆症;二次的骨粗鬆症;骨軟化症;腎性骨異栄養症;骨折;変形性関節炎;リューマチ性関節炎;骨肉腫;骨髄腫;中枢神経系疾患等、特に骨粗鬆症、などの疾患の予防および治療に有用であることが期待される。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティングすることにより、経口投与製剤とすることもできる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、ブルロニックF68[ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール]、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット(ローム社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体)などが挙げられる。
ここで使用する略号は以下の意味を有する。
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
WSC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩
M+H=モノアイソトープマス+1プロトン
Me=メチル
Et=エチル
Ph=フェニル
h=時間
min=分
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
MS=質量分析
Rt=保持時間
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
IPE=ジイソプロピルエーテル
TLC=薄層クロマトグラフィー
THF=テトラヒドロフラン
TMSCN=シアン化トリメチルシリル
HATU=ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
[実施例1]
工程A:4,4,4−トリフルオロ−1−フェニル−1,3−ブタンジオン 1(6.97g、32.24mmol)およびエチル 3−アミノピラゾール−4−カルボキシラート 2(5.0g、32.22mmol)と酢酸(100mL)との混合液を4時間リフラックスした。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、析出結晶をろ取し、標題化合物8.63g(79%)を黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.23-8.28 (2H, m), 8.68 (1H, s).
工程B:3(3.51g,10.3mmol)のメタノール溶液にNaBH4(1.4g,3.7mmol)を室温で添加した。同温度で5時間撹拌した後、飽和クエン酸溶液で反応を止め、減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して1.73g(49%)の化合物4を無色オイルとして得た。
1H HMR (CDCl3, 200 MHz): 1.32 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.28-2.46 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J=11.4, 3.4 Hz), 4.85 (1H, ddd, J=3.4, 3.0, 2.6 Hz), 6.15 (1H, s)7.34-7.48 (5H, m), 7.74 (1H, s).
表1に示した実施例2−14の化合物は、実施例1記載の方法と同様にして調製した。
[実施例15]
工程A:化合物1(7.0g,44.3mmol)のTHF(100mL)溶液に、撹拌しながらn−BuLi(1.6Mヘキサン溶液,28mL,44.8mmol)を−78℃で滴下した。混合液を30分間撹拌した後、化合物2(6.34g,44.3mmol)を添加した。反応混合液を−78〜−50℃で2時間撹拌し、飽和クエン酸溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、3.16g(収率44%)の化合物3を無色液状物として得た。
工程B:化合物3および化合物4のメトキシエタノール(60mL)溶液中に氷水で冷却しながらTFA(4.47g,39.2mmol)を添加した。混合液を12時間リフラックスし、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、2.03g(収率36%)の化合物5を無色プリズム状物質として得た。
工程C:5(1.98g,6.96mmol)および10%Pd−C(1.0g)のエタノール(100mL)混合液を水素雰囲気下(風船加圧)2時間撹拌した。不要物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。ヘキサン/IPEから結晶化させ標題化合物6(1.00g、48%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.80 (1H, dd, J=11.4, 2.6 Hz), 6.39 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76 (1H, td, J=7.6, 1.8 Hz), 8.60-8.63 (1H, m).
表2に示した実施例16−29,439−447および924−938の化合物は実施例15記載の方法と同様にして調製した。
[実施例21]
1,1.5N水酸化カリウム溶液(14mL)およびエタノール(20mL)の混合液を60℃で12時間撹拌した後、飽和クエン酸溶液で酸性にして析出固形物をろ取し、水およびIPEで洗浄して標題化合物1.59g(収率76%)を無色プリズム状物質として得た。
mp184.8−185.0℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.31-2.44 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 4.79 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.20-7.26 (5H, m), 7.78 (1H,s).
表3に示した実施例22−39,448−458および939−953の化合物は実施例21記載の方法と同様にして調製した。
[実施例40]
化合物1(0.05g,0.16mmol)、WSC(37mg,0.19mmol)、HOBt(29mg,0.19mmol)およびDMAP(23mg,0.19mmol)のDMF(1.5mL)懸濁液にシクロオクチルアミン(24mg,0.19mmol)を添加した。反応混合液を室温で14時間撹拌した後、DCM(0.5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.5mL)で希釈してPHASE−SEPろ過シリンジを用いて分液した。有機層を濃縮し、分取用HPLC(Gilson 215 system)に充填した。最も純度の高いフラクションを集め、標題化合物64.6mg(収率96%)を白色固体として得た。
Reverse Phase LC/MS: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3μm, 2.0 x 50 mm, UV detection at 220, 8 min. gradient 10-100% Solvent B/A (Solvent A: CH3CN with 0.1% TFA, Solvent B: H2O with 0.1% TFA), 0.5 mL/min. Rt=1.90 min, (96% pure). MS (M+H: 421).
[実施例41]
3(0.5g,1.84mmol)およびHATU(0.84g,2.21mmol)のDMF(3mL)溶液に室温でDIPEA(0.67mL,3.68mmol)を添加した。30分後、化合物2(0.59g,2.21mmol)をそこに添加した。混合液を80℃で18時間撹拌し、減圧下濃縮して、残渣は溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、0.28g(収率31%)の化合物4を無色プリズム状物質として得た。
mp193−194℃
表4に示した実施例42−434,459−867および954−1008の化合物は実施例40または41記載の方法と同様にして調製した。
[実施例1009]
実施例16で得られたラセミ化合物(80g)を分取用高速液体クロマト(HPLC)にかけて光学的に純粋な物質(38g,99.8%ee(保持時間小)および39g,99.4%ee(保持時間大))を得た。[カラム: CHIRALCEL OD 50 mmφ × 500 mm(ダイセル化学工業株式会社製)、温度: 30℃、移動相: hexane/Ethanol = 95/5、流速: 60 ml/minute, 検出波長: 254 nm、および 1 shot: 約800 mg]
表8〜11に示した実施例1010−1017の化合物は実施例1009記載の方法と同様にして調製した。
[実施例1018]
実施例1009で得られた1(0.73g)、KOH(0.41g)、水(20ml)およびエタノール(20mL)の混合物を90℃で12時間撹拌し、1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮して標題化合物0.55g(収率83%)を無色プリズム状物質として得た([α]D 20℃ = -85.33 ,in CHCl3, C = 0.46)。mp 205-206 ℃, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.59 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz), 6.04 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 7.73 (1H,s)。
表12に示した実施例1019−1027の化合物は実施例1018記載の方法と同様にして調製した。
[実施例1028]
工程A:1(0.4g,1.47mmol)およびHATU
(0.67g、1.77mmol)のDMF(5mL)溶液に室温下DIPEA(0.57g、4.41mmol)を加えた。1時間後、そこに化合物2(0.41g、1.77mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフを行い、化合物4を無色プリズム状物質として0.41g(収率62%)得た。mp 105-106 ℃ [α]D 20℃ = -17.68 in CHCl3, C = 0.30
工程B:化合物3(90mg、0.2mmol)のエーテル(3mL)溶液に撹拌しながら4M塩酸−酢酸エチル(0.1mL、0.4mmol)を室温で加えた。析出物をろ取し、化合物4をプリズム状物質として60mg(収率62%)得た。mp 130-132 ℃ [α]D 20℃ = 24.3 in CHCl3 C = 0.48
表13に示した実施例1029−1122の化合物は実施例1028記載の方法と同様
にして調製した。
[実施例435]
工程A:化合物1(2.00g、6.00mmol)のDCM(50mL)溶液に撹拌下、室温でトリエチルアルミニウム(2Mヘキサン溶液、18mL、36mmol)を添加した。反応混合液を2時間撹拌後、水でクエンチ(quench)し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し、化合物2(2.20g、収率100%)を黄色シロップ状物質として得た。MS(ESI,m/Z) 366 (M+H)+
工程B:化合物2(2.20g、6.00mmol)、水酸化リチウム(0.51g、12.15mmol)、エタノール(50mL)および水(30mL)の混合物を70℃で12時間撹拌し、減圧濃縮し、クエン酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、化合物3(2.00g、収率100%)を無色結晶として得た。MS(ESI,m/Z) 352 (M+H)+
工程C:1−アダマンチルアミン(0.72g、4.76mmol)を化合物3(1.60g、4.74mmol)、WSC(0.91g、4.74mmol)、HOBt(0.64g、4.74mmol)およびDMAP(0.58g、4.75mmol)のDMF(20mL)懸濁液に添加した。反応混合液を70℃で13時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/6)を用いてシリカゲルカラムクロマトを行い、化合物4(0.71g、収率32%)を無色結晶として得た。MS(ESI,m/Z) 472 (M+H)+
工程D:4(0.58g、1.23mmol)のエタノール溶液に室温でNaBH4(0.2g、5.29mmol)を加えた。全体を60℃で3時間撹拌し、減圧濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、化合物5を無色結晶として0.43g(収率74%)得た。MS(ESI,m/Z) 474 (M+H)+
表5に示した実施例436の化合物は実施例435記載の方法と同様にして調製した。
工程A:マグネチックスターラーの撹拌棒と2つの滴下ロートを備えた250mLの丸底フラスコに1.0g(6.44mmol)の化合物1と3.5mlの濃塩酸および7.0mlの水を加えた。溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0.50g(7.25mmol)を水2mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、0℃で30分間撹拌しながら反応を行い、次いで反応温度を10℃以下に保ちながらジクロロメタン65mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液35mlを添加した。次いで、1−トリフェニルホスホロアニリデン−2−プロパノン2.05g(6.44mmol)を含有するジクロロメタン30mlの溶液を滴下した。滴下終了後、撹拌下5分間反応を行い、ジクロロメタン50mlで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物2を3.50g(100%)得たが、それ以上の精製は行わなかった。
MS Calcd.: 206; Found 207 (M+H)
工程B:窒素雰囲気下、上記で得られた粗生成物を含有するエタノール30mlとTHF30mlの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム1.20g(3.72mmol)を添加した。撹拌下、室温で30分間反応を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除き、残渣はBiotageクロマトグラフィーにより70%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、化合物3を淡黄色固体状物質として0.79g(58.9%)得た。MS Calcd.: 208; Found 209 (M+H)
工程C:0.54g(2.59mmol)の化合物3およびLiOH0.18g(7.52mmol)を含有するエタノール15mlと水10mlの溶液を70℃に加熱した。1.5時間後、反応混合液のHPLCは残留出発物質の存在を示さなくなった。エタノールを減圧下に除き、残渣は1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去して0.48g(92.2%)の化合物4を得た。MS Calcd.: 180; Found 181 (M+H)
工程D:2.80g(15.54mmol)の化合物4を含有するDMF15mlの溶液に窒素雰囲気下、HATU6.50g(17.10mmol)、クミルアミン2.31g(17.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン2.98ml(17.10mmol)を滴下した。反応液は50℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はBiotageクロマトグラフィーにより60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、3.09g(66.9%)の化合物5を得た。MS Calcd.: 297; Found 298 (M+H).
工程E:Parrフラスコに1.11g(3.90mmol)の化合物5および75mlのエタノールを加えた。フラスコは窒素でパージし、0.30gの酸化白金を加えた。フラスコを真空にし、20psig水素で加圧し(3x)、次いで50psig水素で加圧して1時間振とうした。HPLCで測定して反応が終了した後、反応液はGF/Fろ紙でろ過し、ろ液を減圧下濃縮して1.1g(100%)の化合物6を得た。MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H)
工程F:0.43g(1.44mmol)の化合物6を含有するDCE40mlの溶液に窒素雰囲気下、シクロヘキサノン0.30ml(2.89mmol)を添加し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.90g(4.25mmol)を添加した。反応液は室温で終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はBiotageクロマトグラフィーにより75%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、0.35g(63.7%)の化合物7を得た。MS Calcd.: 381; Found 382 (M+H)
[実施例438]
0.20g(0.71mmol)の化合物1を含有するDCM25mlの溶液に窒素雰囲気下、−78℃で二酢酸トリフェニルビスマス0.36g(0.64mmol)を添加し、次いで二ピバル酸銅(II)0.02g(0.075mmol)を添加した。反応液は1.5時間かけて0℃に温めた。反応液はジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はBiotageクロマトグラフィーにより70%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製し、0.025g(9.4%)の化合物2を得た。MS Calcd.: 375; Found 376 (M+H)
[実施例1123]
工程A
4−ベンジル−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a][1,2,4]ピリミジン−3−カルボン酸(2):
マグネチックスターラー回転子を備えた100mL丸底フラスコに7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸 エチルエステル1.80g(6.01mmol)、DMF30mLおよび臭化ベンジル0.786mL(6.61mmol)を添加し、次いで水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)0.265g(6.6mmol)を少しずつ添加した。2時間後、反応を水でクエンチし、生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、N−ベンジル化エステルの粗生成物を金色オイルとして得た。粗エステルをエタノール15mlに溶解し、6N水酸化カリウム2.5mLを添加した。次いで、反応溶液を70℃で18時間加熱し、この時点でHPLC分析では出発物質は検出されなかった。粗反応混合液を真空下濃縮し、水で希釈した。水溶液は6NHClで酸性にし、得られたクリーム色の沈殿物をろ取した。単離した酸の粗生成物は酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してクリーム色の粉末状物質とした。得られた酸は数回ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥して標題化合物1.95g(90%)を黄色がかった白色の粉末状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.5, 11.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.6 Hz), 6.97 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H), 11.81 (s, 1H). MS Calcd.: 361; Found: 344 (M-OH)
工程B
4−ベンジル−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド(3):
0.72g(1.99mmol)の2を含有するNMP5mLの溶液にヘキサフルオロリン酸O−7−アザベンゾトリアゾロ−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)0.91g(2.39mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.416mL(2.39mmol)を滴下した。30分間撹拌後、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩0.233g(2.39mmol)を添加し、反応液は50℃に加熱した。1時間後、反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮してオイル状の粗生成物を得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィにより60から50%のヘキサン/酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物0.65g(81%)を淡い金色の固体物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.1, 11.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.74 (s, 1H). MS Calcd.: 404; Found: 405 (M+H).
工程C
1−(4−ベンジル−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(4−メチルフェニル)エタノン(4):
THF20mLに0.65g(1.61mmol)の3を溶解した溶液に、塩化4−メチルベンジルマグネシウムの0.5M THF溶液6.4mL(3.2mmol)をシリンジで10分かけて滴下した。室温で1時間撹拌後、反応を約2mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。次いで、反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物をオイルとして得た。このオイルはフラッシュクロマトグラフィにより75%ヘキサン/酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物0.64g(89%)を白色泡状物質として得た。
MS Calcd.: 449; Found: 450 (M+H).
工程D
1−(4−ベンジル−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−(4−メチルフェニル)−1−プロパノン(5):
THF10mLに0.64g(1.42mmol)の4を溶解した溶液に、ヨウ化メチル0.177mL(2.85mmol)を添加し、次いで水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)0.11g(2.8mmol)を添加した。室温で2時間後、反応を約2mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。次いで、反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより90%ヘキサン/酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物0.42g(64%)をクリーム色の粉末状物質として得た。
MS Calcd.: 463; Found: 464 (M+H).
工程E
1−(4−ベンジル−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1−プロパノン(6):
THF5mLに溶解したジイソプロピルアミン0.110mL(0.785mmol)に−78℃でn−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液0.314mL(0.785mmol)を添加した。30分間撹拌後、0.28g(0.604mmol)の5をTHF1mLの溶液として添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、ヨウ化メチル0.049mL(0.79mmol)をTHF1mLの溶液として添加した。1時間後、反応を約0.5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで希釈して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより90%ヘキサン/酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物0.067g(23%)を淡白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 477; Found: 478 (M+H).
工程F
1−(7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1−プロパノン(7):
4mLのTHF:エタノール(1:1)に溶解した0.060g(0.126mmol)の6に10%パラジウム炭素0.080gを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。1時間後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮してクリーム色の固体物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより90%ヘキサン/酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物0.041g(84%)を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.63 (dd, J = 4.1, 10.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.31-7.44 (m, 5H). MS Calcd.: 387; Found: 388 (M+H).
表14に示した実施例1124−1131の化合物は実施例1123記載の方法と同様にして調製した。
[実施例1132]
工程A
p−トリルメタンスルホニルアセトニトリル(2):
p−トリルメタンチオール4.1g(30mmol)のエタノール10mL溶液に0℃でトリエチルアミン4.1mL(30mmol)およびヨウ化ナトリウム4.4g(30mmol)を添加した。反応液を室温で約30分間撹拌後、0℃に冷却し、クロロアセトニトリル1.9mL(30mmol)をエタノール10mLの溶液として滴下した。反応液は終夜かけて室温にし、次いでろ過して濃縮した。濃縮物は水とエーテルに分配し、分離した。エーテル層は、順次2N炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いでオイルに濃縮して固化させた。次に、粗固体物質は氷酢酸90mLに溶解し、30%過酸化水素水12.1mL(107mmol)で処理し、100℃に加熱した。反応液は3時間後に室温に冷却し、白色固体物質を沈殿させた。沈殿物をろ取し、氷酢酸で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物6.4g(69%)を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 40.2 Hz, 4H).
工程B
3−エトキシ−2−p−トリルメタンスルホニルアクリロニトリル(3):
4.4g(21mmol)の2のオルトギ酸エチル17.5mL(105mmol)溶液に無水酢酸9.9mL(105mmol)を添加した。得られた溶液をリフラックス下18時間加熱し、濃縮して固体物質を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し白色固体物質として標題化合物5.0g(90%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 7..23 (dd, J = 8.0, 19.9 Hz) 7.37 (s, 1H).
工程C
7,7−ジメチル−3−(4−メチルベンジル)スルホニル)−5−フェニル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4):
1.9g(7.2mmol)の3のエタノール25mLスラリーをヒドラジン一水和物0.38mL(7.9mmol)で処理し、リフラックス下3時間加熱した。反応液は減圧下濃縮し、4−p−トリルメタンスルホニル−2H−ピラゾール−3−イルアミンの粗生成物を黄褐色固体物質として得た。粗ピラゾール、3−メチル−1−フェニル−ブト−2−エン−1−オン1.3g(7.9mmol)およびトリフルオロ酢酸2.8mL(36mmol)を2−メトキシエタノール25mLに溶解し、3日間リフラックス下加熱した。次いで、反応液は室温に冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより75から33%のヘキサン/酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物1.25g(44%)を粉末状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.67 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 18.5 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 3.7, 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.52 (s, 1H). MS Calcd.: 393; Found: 394 (M+H).
工程D
7,7−ジメチル−3−((4−メチルベンジル)スルホニル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5):
8mLのTHF:エタノール(1:1)に溶解した0.500g(1.27mmol)の4に10%パラジウム炭素0.50gを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で2日後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮して固体物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより75から33%のヘキサン/酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物0.385g(77%)を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.09-4.24 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 6H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, 1H). MS Calcd.: 395; Found: 396 (M+H).
工程E
4−ベンジル−7,7−ジメチル−3−((4−メチルベンジル)スルホニル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6):
0.34g(0.86mmol)の5のTHF10mL溶液に0℃で臭化ベンジル0.128mL(1.07mmol)を添加し、次いで水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)0.034g(0.86mmol)を添加した。反応液は30分後に室温に温め、さらに30分間撹拌して、水でクエンチした。クエンチした反応液は5倍量の体積の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィにより70%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物0.39g(93%)を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 12.1 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.47 (s, 1H)
工程F
4−ベンジル−7,7−ジメチル−3−((1−(4−メチルフェニル)エチル)スルホニル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(7):
0.23g(0.47mmol)の6のTHF4mL溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液)0.24mL(0.59mmol)で処理し、20分間で室温にした。反応液を0℃に冷却した後、ヨウ化メチル0.103mL(1.66mmol)をTHF2mL溶液として添加した。
反応液は30分間室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液を数滴加えて反応をクエンチした。反応液は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィにより80%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物0.14g(60%)を白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 499; Found: 500 (M+H).
工程G
4−ベンジル−7,7−ジメチル−3−((1−メチル−1−(4−メチルフェニル)エチル)スルホニル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(8):
7の合成で記載した方法を用いて標題化合物を51%の単離収率で調製した。
MS Calcd.: 513; Found: 514 (M+H).
工程H
7,7−ジメチル−3−((1−メチル−1−(4−メチルフェニル)エチル)スルホニル)−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9):
6mLのTHF:エタノール(1:1)に溶解した0.075g(0.146mmol)の8に10%パラジウム炭素0.10gを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で2時間後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮して標題化合物0.056g(91%)を白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 423; Found: 424 (M+H).
表15に示した実施例1133−1134の化合物は実施例1132記載の方法と同様にして調製した。
工程A
(3−ベンジルピロリジン−1−スルホニル)アセトニトリル(2):
−45℃に冷却した3−ベンジルピロリジン1.34g(8.31mmol)を含有する20mLエーテル溶液に塩化2−シアノエタンスルホニル0.61g(4.4mmol)をエーテル10mLの溶液として添加した。反応液は室温まで加温し、24時間撹拌した。この時点でフラスコの器壁にオイルが生成していた。エーテル溶液をオイルから注ぎ出し、シリカゲルの短いプラグを通してろ過した。このようにして得られたろ液を減圧下濃縮して固体物質を得た。この固体物質をフラッシュクロマトグラフィにより75%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物1.25g(44%)をワックス状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.73-1.83 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 8.2, 9.7, Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 7.0, 9.4 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H).
工程B
2−(3−ベンジルピロリジン−1−スルホニル)−3−エトキシアクリロニトリル(3):
0.14g(0.53mmol)の2のオルトギ酸エチル0.43mL(2.6mmol)溶液に無水酢酸0.25mL(2.6mmol)を添加した。得られた溶液をリフラックス下4時間加熱し、濃縮してオイル状物質を得た。このようにして得られた粗オイル状物質をフラッシュクロマトグラフィにより75%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物0.079g(46%)を黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 8.4, 9.8 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
工程C
3−(3−ベンジルピロリジン−1−スルホニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4):
0.079g(0.247mmol)の3を含有する2mLエタノール溶液をヒドラジン一水和物0.013mL(0.27mmol)で処理し、リフラックス下5時間加熱した。反応液は減圧下濃縮し、4−(3−ベンジルピロリジン−1−スルホニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミンの粗生成物を得た。コのようにして得られた粗ピラゾールを3−メチル−1−フェニル−ブト−2−エン−1−オン0.044g(0.27mmol)を含有する2−メトキシエタノール2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.038mL(0.49mmol)を添加した。反応混合液は3日間リフラックスし、次いで、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィにより60%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製し、3−(3−ベンジルピロリジン−1−スルホニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを得たが、このものはHPLC分析で90%の純度しかなかった。次いで、この物質を1mLのTHF:エタノール(1:1)に溶解し、10%パラジウム炭素0.010gを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で90分後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮してオイル状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより75%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離、精製し、標題化合物0.024g(3より20%)を淡黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-1.66 (m, 7H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.71(s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 7H), 7.53 (s, 1H). MS Calcd.: 450; Found: 451 (M+H).
[実施例1136]
工程A
2−アミノ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(1):
カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(3.357g,25.8mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解させた。クロロアセトアルデヒド(50%水溶液,1.8mL,28.7mmol)を室温でいっきに加えた。溶液は析出物が生成するまで2分間撹拌した。次いで、反応溶液を0.5時間65℃に保った。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフを行った。生成物を含むフラクションを濃縮して、目的物質を緑色固体物質として得た。収量0.68g、収率31%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.08 (brs, 2H), 6.10 6.13 (m, 1H), 6.25 (t, J = 3.12, 1 Hz), 8.60 (brs, 1H); MS Calcd.: 154; Found 155 (M+H).
工程B
4,4−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸エチルエステル(2):
化合物1(0.68g,4.41mmol)をDMF(5mL)に溶解した。NaH(60% in mineral oil,0.19g,4.7mmol)を添加し、急速なガスの発生をともなった。反応液は0.5時間撹拌し、3−メチル−1−フェニル−ブト−2−エン−1−オン0.50g(3.15mmol)を加えた。反応液は0.5時間撹拌し、エタノール(5mL)およびNaBH4(1.19g)を添加した。反応液は0.5時間60℃にし、次いで室温まで冷却した。溶液は水でクエンチし、エーテルで抽出し(3回)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10%酢酸エチル)により目的物を黄褐色固体物質として得た(0.60g,収率63%)。
MS Calcd.: 298; Found 299 (M+H).
工程C
4,4−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸ヒドラジド(3):
化合物2(0.210g)を無水ヒドラジン(5mL)で希釈し、3日間100℃に加熱した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出し(3回)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフ(10%メタノール/酢酸エチル)を行い、目的物質を得た。0.12g,収率60%
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54 (s, 6H), 1.99 2.13 (m, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.64 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz), 6.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.31 7.46 (m, 5H). MS Calcd.: 284; Found 285 (M+H).
工程D
4,4−ジメチル−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸 N−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニル)―ヒドラジド(4):
化合物3(0.085g,0.30mmol)をTHF(2mL)に溶解した。HBTU(0.136g,0.36mmol)、α,α−ジメチル−フェニル酢酸(0.059g,0.36mmol)およびDIEA(0.10mL,0.60mmol)を添加した。反応液は2時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/ヘキサン)により目的物を得た。収量0.123g(収率96%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.95 2.10 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.17 (d, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 7.22 7.43 (m, 10H), 7.81 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H). MS Calcd.: 430; Found 431 (M+H).
工程E
4,4−ジメチル−8−[5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン(5):
化合物4(0.060g,0.14mmol)をPOCl3(3mL)で希釈した。溶液は75℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、水で注意深くクエンチした。溶液は酢酸エチルで希釈し、混合物は飽和NaHCO3で注意深く中和した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフを行い、目的物質を白色固体物質として得た。収量0.016g(収率28%)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 6H), 1.80 (s, 6H), 2.02 2.16 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 7.46 (m, 10H). MS Calcd.; 412; Found 413 (M+H).
[実施例1137]
工程A
5−アミノ−1−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1):
5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(7.35g,47.3mmol)をDMF160mLに溶解した。Na2CO3(5.02g,47.3mmol)を添加し、次いで2−ブロモプロピオフェノン(7.2mL,47.3mmol)を添加した。反応液は室温で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層は飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(20−45%酢酸エチル/ヘキサン)により目的物を得た(1.58g、収率12%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.7 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.2 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.4 (bs, 2H), 5.9 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 7.59 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程B
5−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2):
化合物1(0.7g,2.43mmol)をエタノール34mLに溶解した。NaBH4(0.18g,4.87mmol)を一度に添加した。反応溶液は室温で0.5時間撹拌した。反応溶液は飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した(3回)。有機層は食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して綿のような白色固体物質2を得た(0.69g、、収率98%)。
MS: Calcd.: 289; Found: 290 (M+H).
工程C
3−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボン酸エチルエステル(3):
化合物2(0.80g,2.8mmol)をCH2Cl2に溶解した。SOCl2(0.61mL,8.3mmol)を滴下した。90分後、反応溶液を濃縮して黄色固体物質を得た。高真空で5分間排気した後、固体物質はCHCl3に溶解した。Et3N(2.7mL,19.5mmol)を滴下し、反応混合物は1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。溶液は飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィ(20%酢酸エチル/ヘキサン)によりsyn体(0.10g、14%)とanti体(0.62g、82%)の両方の異性体3を得た。
Anti isomer 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.10 4.20 (m, 2H), 4.25 4.35 (m, 1H), 4.38 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 7.25 (m, 5H), 7.59 (s, 1H). Syn isomer 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 4.25 4.35 (m, 2H), 7.43 7.52 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 7.45 (m, 5H).
工程DおよびE
3−メチル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボン酸[1−エチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド(5):
化合物3(0.085g,0.3mmol)をエタノール(3mL)に溶解した。KOH(6M水溶液,0.9mL,1.78mmol)を添加した。反応溶液は60℃で3時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)で希釈し、激しく振とうした。水層を分離し、pH=3まで酸性にした。次いで、この酸性層を酢酸エチルで抽出した(3回)。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。次いで、残渣はNMP(1mL)に溶解し、1−エチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルアミン(0.087g,0.37mmol)、HATU(0.14g,0.37mmol)およびDIEA(0.14mL,0.78mmol)を添加した。反応溶液は80℃で2日間加熱した。次いで、溶液を冷却し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(20%酢酸エチル/ヘキサン)により0.017g(収率12%)のアミド5を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 0.83 (m, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.99 2.05 (m, 2H), 2.23 2.31 (m, 2H), 4.44 4.48 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 5.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.66 (brs, 1H), 7.37 7.63 (m, 9H). MS Calcd.: 456; Found: 457 (M+H).
[実施例1138]
工程A
5−アミノ−1−[4−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ]−1−メチル−4−フェニル−ブチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1):
5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.60g,10.3mmol)をDMF10mLに溶解した。溶液は0℃に冷却し、NaH(60% in mineral oil,0.82g,20.6mmol)を一度に添加した。水素の発生が終わった後、反応液を室温に温めた。反応液は明るいオレンジ色になるまで0.5時間撹拌した。反応液は再度0℃にし、メタンスルホン酸 4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−4−フェニル−ブチルエステル(3.49g,9.38mmol)をDMF6mL溶液として添加した。反応液を室温に温め、2.5日間撹拌した。溶液は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(15%酢酸エチル/ヘキサン)を行って0.530g(収率13%)の目的物質をオイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 1.04 (d, J = 10 Hz, 9H), 1.48 1.52 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H other diastereomer), 1.62 1.75 (m, 2H), 1.97 2.07 (m, 2H), 2.10 2.20 (m, 2H other diastereomer), 4.02 4.07 (m, 1H), 4.21 4.29 (m, 1H other diastereomer), 4.40 4.43 (m, 2H), 4.79 4.86 (m, 1H), 5.04 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H other diastereomer), 7.36 7.47 (m, 5H), 7.79 (s, 1H); MS Calcd.: 431; Found 432 (M+H).
工程BおよびC
8−メチル−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボン酸エチルエステル(3):
化合物1(2.0g,4.6mmol)をTHF9mLに溶解した。TBAF(1M THF溶液,13.9mL,13.9mmol)を室温で添加した。反応液は0.5時間撹拌した。反応溶液はエーテルで希釈し、食塩水および水で洗浄した。エーテル層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗アルコール生成物2を得た。MS Cald.: 317; Found 318 (M+H).
アルコール2をCH2Cl2(80mL)に溶解した。SOCl2(1.7mL,23.4mmol)を加えた。1時間後、溶液を濃縮し、DMF80mLに再溶解した。CsCO3(12.6g,39mmol)を添加した。3時間後、さらにCsCO3(12.6g,39mmol)を追加した。反応は1.5日行った。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後、水層は酢酸エチルで2回洗浄した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフを行って0.35g(収率26%)のcisとtrans異性体の混合物を得たが、これらは容易に分離された。
Anti isomer - 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93 2.34 (m, 4H), 4.05 (d, 1H), 4.09 4.23 (m, 2H), 4.79 4.85 (m, 1H), 6.40 (bs, 1H), 7.27 7.44 (m, 5H), 7.64 (s, 1H). MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H). Syn isomer - 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70 1.80 (m, 1H), 2.00 2.23 (m, 3H), 4.17 4.30 (m, 4H), 6.43 (brs, 1H), 7.22 7.40 (m, 5H), 7.63 (s, 1H). MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H).
工程D
8−メチル−5−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル)−エチル)−アミド(4):
化合物3(0.074g,0.25mmol)をエタノール(0.8mL)で希釈した。KOH(0.6M水溶液,0.23mL)を添加し、反応液は60℃で3.5時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。激しく振とうした後、水層を取り出し、pH=3の酸性にした。次いで水層は酢酸エチルで抽出した(3回)。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濃縮して目的物のカルボン酸0.070gを得た。MS Calcd.: 271; Found 272 (M+H).
この酸残渣(0/070g,0.26mmol)はNMP(2mL)に溶解した。HATU(0,12g,0.31mmol)およびクミルアミン(0.042g,0.31mmol)を添加し、次いでDIEA(0.090mL,0.52mmol)を添加した。反応液は90℃で2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出し(3回)、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(30%酢酸エチル/ヘキサン)により目的生成物を得た。収量0.065g(収率65%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.00 2.21 (m, 4H), 4.21 4.29 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.18 7.47 (m, 10H), 7.49 (s, 1H); MS Calcd.: 388; Found 389 (M+H).
[実施例1142]
1)1(0.4g,1.32mmol)とDMF(1滴)のトルエン(4mL)溶液に室温でSOCl2(0.31,2.64mmol)を加えた。60℃で1時間撹拌後、減圧下に溶媒を除いた。残渣はトルエンで希釈し、そこへボルネオール(0.3g,1.98mmol)とEt3N(0.3g,2.90mmol)を添加した。60℃で1時間撹拌後、反応混合物は1N塩酸および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより目的生成物をオイル状物質として得た。得られたオイル状物質(90mg,0.2mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に撹拌しながら室温下4M塩酸−酢酸エチル(0.5mL,2.0mmol)を加えた。析出物をろ取し、2を塩酸塩として得た。MS Calcd.: 440; Found 441 (M+H).
表16に示した実施例1139−1141の化合物は実施例1142記載の方法と同様にして調製した。
1)Poulan R F., Tartar A L., DepreZ B p., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495.
2)Rigo B., CauliesZ P., Fasseur D., Couturier D.,Synthetic Communications 1986, 16, 1665.
3)Carlsen H J., Jorgensen K B., J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 805.
4)Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. Org. Chem., 2001, 66, 7925.
5)Kelly T R., Lang F R., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319.
6)Walia J S., Walia A S., Lankin D C., Petterson R C., Singh J., J. Heterocyclic
Chem., 1985, 22, 1117.
ヒトCaRをコードしているcDNAのクローニング法を以下に示す。ヒトCaRのN末端部をコードしているcDNAを増幅するために、合成DNAプライマー、Ca1-U:5'-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3' および Ca1-L:5'-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3'、を作成した。この場合、SalI部位は増幅したcDNAの5’末端に付加した。ヒトCaRのC末端部をコードしているcDNAを増幅するために、合成DNAプライマー、Ca2-U:5'-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' および Ca2-L:5'-TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3'、を作成した。この場合、NotI部位は増幅したcDNAの3’末端に付加した。PCRは Hot Start法により行った。上層の反応溶液は1pgのヒト腎由来のcDNA(東洋紡)、0.3mM dNTPおよび2.5ユニットのLA Tag DNAポリメラーゼ(宝酒造)を加え、水と酵素に付属の緩衝液で30μlにした。下層の反応液には各合成プライマー12.5μM および0.5mM dNTPを加え、水と酵素に付属の緩衝液で20μlにした。上層の反応溶液は AmpliWax PCR Gem100(宝酒造)で覆われた下層の上に加えた。試料は Terminal Cycler(Perkin-Elmer)を用いてPCR増幅を行った。増幅したcDNAはアガロースゲル電気泳動で確認した。
実験1で得られたPCR生成物はアガロースゲル電気泳動で分離した。PCR生成物はゲルから切り取り、精製して、 pT7Blue-T ベクター(宝酒造)にサブクローニングした。ヒトCaRのN末端部をコードしているcDNA断片はSalIおよびSacIで処理してサブクローニングしたpT7Blue-T ベクターから遊離させた。ヒトCaRのC末端部をコードしているcDNA断片はSacIおよびNotIで処理してサブクローニングしたpT7Blue-T ベクターから遊離させた。DNA Ligation kit(宝酒造)を用いて、これらの断片は、消化したpMSRαneoベクターのSalI−とNotI−の部位の間に挿入した。このようにして、動物細胞発現用のpMSRαneo-CaRを作成した。
10μgの pMSRαneo-CaRを、8×106のCHO−K1細胞を含む溶液に加え、ジーンパルサー(0.4cmキュベット、0.25kV、960mF)(バイオラッド社)を用いて形質移入を行った。細胞は10%ウシ胎児血清を含むハムF12培地中で1日間培養した。継代後、細胞は10%ウシ胎児血清および500μg/mlジェネティシンを含むハムF12中で培養した。細胞は1×103細胞/ウエルとなるように96ウエルプレートに播種して、形質転換体CaR発現CHO細胞は、選択培地に選択した。
カルシウム変動アッセイの方法を以下に示す。CaR発現CHO細胞を2×104細胞/ウエルで96ウエルの白色プレートに播種し、48時間培養を行った。細胞をリン酸バッファーで洗浄した後、5μMの FuraPE3AM(Texas Fluorescence Laboratories)を含む100μlの緩衝液(120mM NaCl,22mM NaHCO3,6mM KCl,0.2mM CaCl2,1mM MgCl2,5mM グルコース,5mM HEPES(pH7.4))を各ウエルに添加し、1時間37℃に保った。細胞はリン酸バッファーで2回洗浄を行った。各ウエルに180μlの反応緩衝液(130mM NaCl,5.4mM KCl,0.2mM CaCl2,0.9mM MgCl2,10mM グルコース,20mM HEPES(pH7.4))を添加した後、20μlの60mM CaCl2を加えて、細胞内カルシウム濃度を fluorometric imaging plate reader (FDSS 2000, Hamamatsu photonics)で測定した。細胞内カルシウム濃度の増加したクローンを選択して、次の実験に用いた。
膜画分の調製を以下に記載する。ヒトCaR発現CHO細胞をF500フラスコに1.8×105細胞/フラスコとなるように播種して、2日間培養を行った。細胞は0.02%EDTAを含むリン酸バッファー10mlで剥がした。細胞を遠心した(2000rpm、10分)後、細胞ペレットを12mlのホモジネート緩衝液(10mM NaHCO3,1mM EDTA,1×Protease inhibitor cocktail(pH7.4))に再び懸濁させて、PolytronTM でホモジナイズした(2000rpm、1分)。細胞片を遠心(2000rpm、10分)で取り除き、次いでCaR発現細胞膜画分を超遠心(Beckman 70 Ti type rotor、30000rpm、1時間)で集めた。
GTPγS結合活性は次のようにして測定した。20μgのCaR発現細胞膜を試験化合物と10分間インキュベートした。試験は、20mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl、1mM MgCl2、167μg/ml DTT、5μM グアノシン 5’−二リン酸、0.4nM [35S]−グアノシン 5’−(γ−チオ)三リン酸([35S]−GTPγS)および6mM CaCl2を含有する反応混合溶液中で室温下、1時間行った。反応混合液はGF/Cフィルターでろ過した。300μlのリン酸緩衝食塩水で4回洗浄した後、フィルターに結合した[35S]−GTPγSの量をトップカウントシンチレーションカウンターで測定した。
[35S]−GTPγSの結合に及ぼす試験化合物の効果はパーセントの数値で表した。これは、等式[100×(t’−b)/(t−b)]から計算した。ここで、t’、tおよびbは、結合した[35S]−GTPγSの値(dpm)であり、t’は6mMカルシウムと試験化合物の存在下におけるもの、tは6mMカルシウムだけの存在下のもの、そしてbは6mMカルシウムおよび試験化合物の両方が存在しない場合のものを表す。
アンタゴニストは、膜標本における[35S]−GTPγS結合を用量依存的に減少させた。アゴニストは、膜標本における[35S]−GTPγS結合を用量依存的に増加させた。
結果を表7に示す。
Claims (31)
- 式(II):
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環であり;
QはC,CR5(式中、R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)である)、またはNであり;
X1はCR1(式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、CR1R2(式中、R1は上記と同意義であり、R2は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である)、N、またはNR13(式中、R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;R11およびR12は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)であり;またはR9およびR10、またはR11およびR12は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;またはR10およびR11は一緒になって環を形成してもよく;かつ、 - - - は単結合または二重結合である;
(但し、
(1)環Aが6員環であり、QがCまたはCR5であるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10共に水素ではなく、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、またはR10およびR11は一緒になって5員環を形成することはなく、
(2)環Aが6員環であり、QがNであるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、R9およびR10は一緒になってオキソ基を形成することはなく、
(3)環Aが5員環であり、QがCまたはCR5であるとき、X1はC−Z1−Z2、C(−Z1−Z2)R2またはN−Z1−Z2であり、Z2は置換されていてもよいアミノ基であり、および
(4)環Aが5員環であり、QがNであるとき、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、少なくともR15およびR16の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩。 - 式(III):
〔式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
R8は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;
X3は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、N、NR7’(式中、R7’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)、または置換されていてもよい二価のC1−2炭化水素基であり;かつ
- - - は単結合または二重結合である;
(但し、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、R15およびR16は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩。 - R1が、
(1)置換されていてもよい複素環基、または
(2)式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)である請求項1または2記載の化合物。 - Z1が−CO−であり、Z2が置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基である請求項3記載の化合物。
- R3が水素、C1−6アルキル基またはC7−14アラルキル基である請求項2記載の化合物。
- R8が水素、C1−6アルキル基、C1−6アルキルチオまたは水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである請求項2記載の化合物。
- R9およびR10が同一または異なってC1−6アルキル基であるか、またはR9およびR10は一緒になって環を形成している請求項1または2記載の化合物。
- R1が式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;R3が水素であり;Arは置換されていてもよい芳香族環状基であり;X3がCR11R12(式中、R11およびR12は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であるか、またはR11およびR12は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよい)であり;かつ、R9およびR10が同一または異なってC1−6アルキル基であるか、またはR9およびR10は一緒になって環を形成していてもよい請求項2記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいカルバモイル基である請求項8記載の化合物。
- R1が式:−CONR20(CR21R22R23)で表される基(式中、R20は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、R21、R22およびR23は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、またはR20およびR21は一緒になって環を形成していてもよい)である請求項9記載の化合物。
- 式(IIIa):
〔式中、R1aは(1)置換されていてもよい複素環基、または(2)式:−Z1a−Z2aで表される基(式中、−Z1a−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2aは(i)置換されていてもよい複素環基、(ii)−NR20a(CR21aR22aR23a)(式中、(a)R20aは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり;R21aは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基であり、R22aおよびR23aは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、もしくはR22aおよびR23aは一緒になって環を形成していてもよく、または
(b)R20aは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり;R21a、R22aおよびR23aは同一または異なって、置換されていてもよいC1−8脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は7以上である)、
(iii)−NR20aR25a(式中、R20aは上記と同意義であり、R25aは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、複素環−C2−4アルキルまたは複素環基である)、
(iv)置換5ないし7員環状アミノ基、または
(v)−OR24a(式中、R24aは
(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、
(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、
(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または
(d)置換されていてもよい複素環基である)であり;
R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
R8は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
R9およびR10は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、またはR9およびR10は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく;
X3は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、N、NR7’(式中、R7’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1’−Z2で表される基(式中、−Z1’−は−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は上記と同意義である)、または置換されていてもよい二価のC1−2炭化水素基であり;かつ
- - - は単結合または二重結合である;
(但し、少なくともR9およびR10の一つはCHR15R16(式中、R15およびR16は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である)〕の化合物またはその塩。 - R1aが式:−CONR20a(CR21bR22bR23b)で表される基(式中、R20aは請求項11における定義と同意義であり、R21b、R22bおよびR23bの少なくとも1つは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基である)である請求項11記載の化合物。
- R1aが(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、または
(2)式:−CO−Z2cで表される基(式中、Z2cは
(i)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、
(ii)−NR20c(CR21cR22cR23c)(式中、(a)R20cは水素またはC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり;R21cは1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいC6−10アリール基であり;R22cおよびR23cは同一または異なって、C1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、またはR22cおよびR23cは一緒になってC3−7炭素環を形成してもよく、または
(b)R20cは水素またはC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合2環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり;R21c、R22cおよびR23cは同一または異なって、置換されていてもよいC1−8脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は7以上である)、
(iii)−NR20cR25c(式中、R20cは上記と同意義であり、R25cは置換されていてもよいC6−10アリール−C2−4アルキル、C6−10アリールオキシ−C2−4アルキル、C6−10アリールアミノ−C2−4アルキル、C7−14アラルキルアミノ−C2−4アルキル、5ないし7員複素環(窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する)−C2−4アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員複素環基である)、
(iv)置換5ないし7員環状アミノ基、または
(v)−OR24c(式中、R24cは
(a)置換されていてもよいC7−14アラルキル基、
(b)置換されていてもよいC3−7脂環式炭化水素基、
(c)置換されていてもよいC7−24脂肪族炭化水素基、または
(d)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり;
R1a、Z2c、R20c、R21c、R22c、R23c、R24cおよびR25cの該置換基は、
1)C1−6アルキル、
2)C2−6アルケニル、
3)C2−6アルキニル、
4)C3−7シクロアルキル、
5)C1−6アルキル、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1−6アルキル)アミノ、アミジノ、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1−6アルキル)スルファモイル、カルボキシル、C2−7アルコキシカルボニル、水酸基、C1−6アルコキシ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリル、ジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルおよびホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルならびにジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキルからなる群(以下、5)のグループをグループ”C”という)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール、
6)(a)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、(b)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および(c)[1]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基、[2]ベンゼン環、および[3]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族5または6員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
7)上記芳香族複素環基(a)、(b)および(c)のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
8)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する非芳香族4または7員複素環基、
9)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル、
10)アミノ基、
11)N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C2−6アルケニル)アミノ、N−(C3−7シクロアルキル)アミノ基およびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)アミノから選ばれるN−モノ−置換アミノ、
12)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルケニルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたアミノ、
13)アミジノ、
14)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−8アルカノイル、C3−8アルケノイル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C3−7シクロアルケニル−カルボニル、C6−10アリール−カルボニルから選ばれるアシル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族5または6員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
15)カルバモイル、
16)N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C2−6アルケニル)カルバモイル、N−(C3−7シクロアルキル)カルバモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
17)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたカルバモイル、
18)スルファモイル、
19)N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N−(C2−6アルケニル)スルファモイル、N−(C3−7シクロアルキル)スルファモイルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいN−(C6−10アリール)スルファモイルから選ばれるN−モノ−置換スルファモイル、
20)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキルおよびグループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールから選ばれる2個の置換基で置換されたスルファモイル、
21)カルボキシル、
22)C1−6アルコキシ−カルボニル、
23)水酸基、
24)C1−6アルコキシ、
25)C2−10アルケニルオキシ、
26)C3−7シクロアルキルオキシ、
27)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ、
28)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ、
29)メルカプト、
30)C1−6アルキルチオ、
31)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルチオ、
32)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールチオ、
33)C1−6アルキルスルフィニル、
34)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルフィニル、
35)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルフィニル、
36)C1−6アルキルスルホニル、
38)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキルスルホニル、
39)グループ”C”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル、
40)スルホ、
41)シアノ、
42)アジド、
43)ハロゲン、
44)ニトロ、
45)ニトロソ、
46)ホスホノ、
47)C1−6アルコキシ−ホスホリル、
48)ジ−C1−6アルコキシ−ホスホリル、
49)ホスホノ、C1−6アルコキシホスホリルまたはジ−(C1−6アルコキシ)ホスホリルで置換されたC1−6アルキル、
50)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル、
51)1ないし4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ、および
52)C1−6アルキレンジオキシ
からなる群(以下、上記1)から52)のグループをグループ”B”という)から選ばれる1ないし3個の置換基であり;
R3は水素、C1−6アルキル基またはC7−14アラルキル基であり;
YはCHであり;
R8は水素、C1−6アルキル基、C1−6アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
Arは、それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい(1)C6−10アリール基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基、または(3)C3−7飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基であり;
R9およびR10の一方は水素またはグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、他方は(1)それぞれグループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8飽和脂肪族炭化水素基、C2−8不飽和脂肪族炭化水素基、C3−7飽和脂環式炭化水素基、C3−7不飽和脂環式炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、C3−7飽和もしくは不飽和脂環式環−C1−8飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C1−4アルキル基、C9−10部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−C2−4アルケニル基、C6−10アリール基およびC7−14アラルキル基または(2)グループ”B”から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
R9およびR10は一緒になってC5−7炭素環を形成してもよく;かつ
X3はCH2である請求項11記載の化合物。 - R1が式:−CONR20(CR21R22R23)で表される基(式中、R20は水素であり、R21、R22およびR23は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である)であり;R3は水素であり;Arは置換されていてもよい芳香族環状基であり;X3はCH2であり;YはCHであり;R8は水素または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基もしくはC1−6アルコキシ−カルボニルであり;かつ、R9およびR10は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基である請求項8記載の化合物。
- R21、R22およびR23の少なくとも一つは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいフェニル基である請求項14記載の化合物。
- R20およびR21が一緒になって置換されていてもよい5ないし7員環を形成し、かつ、R22およびR23が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である請求項14記載の化合物。
- R21およびR22が同一または異なって、C1−8炭化水素基であり、R23が置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい5員複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である請求項14記載の化合物。
- R20およびR21が一緒になって5または6員環を形成し、該5または6員環はベンゼン環と縮合していてもよく、かつ/または(1)ハロゲン、(2)水素、(3)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルおよびN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ、
(4)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
および(5)ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8炭化水素基からなる群から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、R22およびR23が同一または異なって、ハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アシル、シアノ、ハロゲノC1−6アルキル、アミノ、モノ−C1−6アルキル−アミノ、ジ−C1−6アルキル−アミノ、C1−6アルキル−スルファニル、C1−6アルキル−スルフィニル、C1−6アルキル−スルホニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、N−C1−6アルキル−カルバモイルならびにN,N−ジ−C1−6アルキル−カルバモイルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−8炭化水素基である請求項16記載の化合物。 - N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−エチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−(4−エチルフェニル)プロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
5−(2−クロロフェニル)−N−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−エチルプロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1,1−ジエチルブチル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
N−(1−エチル−1−フェニルプロピル)−5−(2−フルオロフェニル)−2,7,7−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドまたはその塩、
3−(5−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−(5−(1−エチル−1−(4−メチルフェニル)プロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7,7−トリメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−((4−(ベンジルオキシ)−2,2−ジエチル−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、
3−((2,2−ジエチル−4−メトキシ−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩、または
3−((2,2−ジエチル−4−フルオロ−1−ピロリジニル)カルボニル)−7,7−ジメチル−5−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジンまたはその塩。 - 光学活性化合物である請求項19記載の化合物。
- 請求項1、2または13記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1、2または13記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
- 式(I):
〔式中、環Aは置換されていてもよい5ないし7員環であり;
環Bは置換されていてもよい5ないし7員複素環であり;
X1はCR1(式中、R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−は−CO−、−CS−、−SO−または−SO2−であり、Z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である)、CR1R2(式中、R1は上記と同意義であり、R2は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である)、N、またはNR13(式中、R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
X2はNまたはNR3(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
YはC,CR4(式中、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、またはNであり;
ZはCR5(式中、R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、CR5R6(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)、NまたはNR7(式中、R7は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式:−Z1−Z2で表される基(式中、−Z1−およびZ2は上記と同意義である)である)であり;
Arは置換されていてもよい環状基であり;
Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいスルフィニル基であるか、またはRとZが一緒になって環Bを形成してもよく;かつ、
- - - は単結合または二重結合である〕の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するカルシウム受容体調節用組成物。 - カルシウム受容体拮抗剤である請求項23記載の組成物。
- 生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である請求項23記載の組成物。
- 骨疾患の予防または治療剤である請求項23記載の組成物。
- 骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である請求項23記載の組成物。
- 請求項23記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするカルシウム受容体調節法。
- 請求項23記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする骨疾患の予防または治療法。
- カルシウム受容体調節剤製造のための請求項23記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
- 骨疾患の予防または治療用組成物製造のための請求項23記載の式(I)の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40601202P | 2002-08-26 | 2002-08-26 | |
US46612903P | 2003-04-28 | 2003-04-28 | |
PCT/US2003/026317 WO2004017908A2 (en) | 2002-08-26 | 2003-08-21 | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006510582A true JP2006510582A (ja) | 2006-03-30 |
JP2006510582A5 JP2006510582A5 (ja) | 2008-09-04 |
JP4494205B2 JP4494205B2 (ja) | 2010-06-30 |
Family
ID=31949909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004529835A Expired - Lifetime JP4494205B2 (ja) | 2002-08-26 | 2003-08-21 | カルシウム受容体調節化合物およびその用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7514441B2 (ja) |
EP (1) | EP1572113B1 (ja) |
JP (1) | JP4494205B2 (ja) |
KR (1) | KR101050700B1 (ja) |
AU (1) | AU2003265585B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0313880B8 (ja) |
CA (1) | CA2494700C (ja) |
ES (1) | ES2635838T3 (ja) |
NO (1) | NO332991B1 (ja) |
NZ (1) | NZ538223A (ja) |
PL (1) | PL382706A1 (ja) |
WO (1) | WO2004017908A2 (ja) |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010522713A (ja) * | 2007-03-27 | 2010-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピロリジンアミド、それの製造方法、及び、それの薬剤としての使用 |
JP2011524397A (ja) * | 2008-06-16 | 2011-09-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Nk受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 |
JP2012503623A (ja) * | 2008-09-24 | 2012-02-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピラゾール化合物 |
JP2016521273A (ja) * | 2013-04-25 | 2016-07-21 | ベイジーン,リミテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物 |
WO2017110881A1 (ja) * | 2015-12-25 | 2017-06-29 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
WO2017170354A1 (ja) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
WO2018056453A1 (ja) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | 中外製薬株式会社 | Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 |
JP2019099571A (ja) * | 2017-11-29 | 2019-06-24 | 中外製薬株式会社 | Glp−1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2019534312A (ja) * | 2016-12-02 | 2019-11-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二環式アミド化合物及びその使用方法 |
JPWO2018199236A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JPWO2018199235A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US11186637B2 (en) | 2013-09-13 | 2021-11-30 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
US11512132B2 (en) | 2014-07-03 | 2022-11-29 | Beigene, Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
US11534431B2 (en) | 2016-07-05 | 2022-12-27 | Beigene Switzerland Gmbh | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
US11555038B2 (en) | 2017-01-25 | 2023-01-17 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11591340B2 (en) | 2016-08-16 | 2023-02-28 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
US11701357B2 (en) | 2016-08-19 | 2023-07-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors |
US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1572113B1 (en) | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US7361789B1 (en) | 2004-07-28 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis |
US7790770B2 (en) | 2005-11-23 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
JPWO2007102531A1 (ja) * | 2006-03-08 | 2009-07-23 | 武田薬品工業株式会社 | 併用薬 |
AU2007240317B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-11-29 | Amgen Inc. | Stable emulsion formulations |
US8093299B2 (en) | 2007-03-30 | 2012-01-10 | Amgen Inc. | Methods of treating bowel disorders |
JP5321452B2 (ja) * | 2007-05-08 | 2013-10-23 | 味の素株式会社 | 下痢の予防又は治療剤 |
UA103006C2 (ru) | 2007-08-27 | 2013-09-10 | Басф Се | Пиразольные соединения для борьбы с бесхребетными вредителями |
US8586571B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JP5025795B2 (ja) * | 2008-06-05 | 2012-09-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | スルホンアミド化合物及びその用途 |
ES2546404T3 (es) | 2008-09-24 | 2015-09-23 | Basf Se | Compuestos de pirazol para el control de plagas invertebradas |
WO2010096115A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Apath, Llc | Compounds, compositions and methods for control of hepatitis c viral infections |
US8318759B2 (en) * | 2009-02-18 | 2012-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists |
WO2010104882A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Amgen Inc. | Methods of modulating sperm motility |
WO2011003793A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
BR112012001597A2 (pt) | 2009-07-24 | 2015-09-01 | Basf Se | Método para controlar e/ou combater pestes de invertebrados, método para a proteção do material de propagação de planta e/ou das plantas que crescem do mesmo, material de propagação de planta e método para tratar ou proteger um animal de infestação ou infecção por parasitas |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
CN103596958A (zh) * | 2011-04-20 | 2014-02-19 | 葛兰素集团有限公司 | 用作抗结核病化合物的四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶 |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
GB201217330D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Univ Cardiff | Therapeutic for treating inflammatory lung disorders |
AU2013344716B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-01 | University Health Network | Pyrazolopyrimidine compounds |
MX2015011898A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolo y usos de los mismos. |
TW201602062A (zh) | 2013-08-12 | 2016-01-16 | 魯賓有限公司 | 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑 |
CN106132967B (zh) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | 詹森药业有限公司 | 作为ros1抑制剂的化合物 |
CN106164076B (zh) | 2014-03-27 | 2019-03-26 | 詹森药业有限公司 | 作为ros1抑制剂的化合物 |
WO2015162538A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Lupin Limited | Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease |
WO2017037616A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Lupin Limited | Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators |
EP3156405A1 (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide |
EP3362454B1 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Ep4 antagonists |
MX2019002303A (es) | 2016-08-31 | 2019-07-15 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de procesos metabolicos celulares. |
LT3652178T (lt) | 2017-07-14 | 2024-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicikliniai ketoniniai junginiai ir jų naudojimo būdai |
CN110997677A (zh) | 2017-08-12 | 2020-04-10 | 百济神州有限公司 | 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 |
KR20200083515A (ko) | 2017-10-31 | 2020-07-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법 |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08507056A (ja) * | 1993-02-26 | 1996-07-30 | 藤沢薬品工業株式会社 | インターロイキン−1および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4918074A (en) * | 1984-03-12 | 1990-04-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyazaheterocycle compounds |
EP0217142A3 (en) | 1985-09-30 | 1988-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | A polyazaheterocyclic compound |
US4746656A (en) * | 1986-07-21 | 1988-05-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
PT1206474E (pt) | 1999-08-27 | 2004-10-29 | Abbott Lab | Compostos de sulfonilfenilpirazole uteis como inibidores de cox-2 |
ES2286093T3 (es) | 2000-01-24 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos terapeuticos morfolino-sustituidos. |
KR20030082982A (ko) * | 2001-03-14 | 2003-10-23 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘 |
EP1572113B1 (en) * | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
-
2003
- 2003-08-21 EP EP03793273.8A patent/EP1572113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 US US10/525,158 patent/US7514441B2/en active Active
- 2003-08-21 BR BRPI0313880A patent/BRPI0313880B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 NZ NZ538223A patent/NZ538223A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 AU AU2003265585A patent/AU2003265585B2/en not_active Ceased
- 2003-08-21 KR KR1020057003335A patent/KR101050700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 ES ES03793273.8T patent/ES2635838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 WO PCT/US2003/026317 patent/WO2004017908A2/en active Search and Examination
- 2003-08-21 JP JP2004529835A patent/JP4494205B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 CA CA2494700A patent/CA2494700C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 PL PL382706A patent/PL382706A1/pl not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-15 NO NO20051328A patent/NO332991B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 US US12/263,426 patent/US20090215746A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-11-25 US US14/089,747 patent/US9447100B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08507056A (ja) * | 1993-02-26 | 1996-07-30 | 藤沢薬品工業株式会社 | インターロイキン−1および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン |
Cited By (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010522713A (ja) * | 2007-03-27 | 2010-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピロリジンアミド、それの製造方法、及び、それの薬剤としての使用 |
JP2011524397A (ja) * | 2008-06-16 | 2011-09-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Nk受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 |
JP2012503623A (ja) * | 2008-09-24 | 2012-02-09 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピラゾール化合物 |
JP2016521273A (ja) * | 2013-04-25 | 2016-07-21 | ベイジーン,リミテッド | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物 |
US11673951B2 (en) | 2013-09-13 | 2023-06-13 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
US11186637B2 (en) | 2013-09-13 | 2021-11-30 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
US11512132B2 (en) | 2014-07-03 | 2022-11-29 | Beigene, Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2017110881A1 (ja) * | 2015-12-25 | 2017-06-29 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
JPWO2017110881A1 (ja) * | 2015-12-25 | 2018-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
US10849902B2 (en) | 2015-12-25 | 2020-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicament for treating heart failure |
CN109069510A (zh) * | 2016-03-28 | 2018-12-21 | 武田药品工业株式会社 | 药物 |
US11033550B2 (en) | 2016-03-28 | 2021-06-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicament |
JP7002444B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
JP2022001585A (ja) * | 2016-03-28 | 2022-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
JPWO2017170354A1 (ja) * | 2016-03-28 | 2019-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
WO2017170354A1 (ja) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
US11534431B2 (en) | 2016-07-05 | 2022-12-27 | Beigene Switzerland Gmbh | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
US11999743B2 (en) | 2016-08-16 | 2024-06-04 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11851437B2 (en) | 2016-08-16 | 2023-12-26 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11814389B2 (en) | 2016-08-16 | 2023-11-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11970500B1 (en) | 2016-08-16 | 2024-04-30 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)- 2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11591340B2 (en) | 2016-08-16 | 2023-02-28 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11884674B2 (en) | 2016-08-16 | 2024-01-30 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11701357B2 (en) | 2016-08-19 | 2023-07-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors |
EA037989B1 (ru) * | 2016-09-26 | 2021-06-21 | Тюгай Сэяку Кабусики Кайся | Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1 |
JP2019203015A (ja) * | 2016-09-26 | 2019-11-28 | 中外製薬株式会社 | Glp−1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 |
US10858356B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrazolopyridine derivative having GLP-1 receptor agonist effect |
WO2018056453A1 (ja) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | 中外製薬株式会社 | Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 |
JPWO2018056453A1 (ja) * | 2016-09-26 | 2019-07-11 | 中外製薬株式会社 | Glp−1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 |
US11814381B2 (en) | 2016-09-26 | 2023-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrazolopyridine derivative having GLP-1 receptor agonist effect |
JP2019534312A (ja) * | 2016-12-02 | 2019-11-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二環式アミド化合物及びその使用方法 |
US11555038B2 (en) | 2017-01-25 | 2023-01-17 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
JP7177042B2 (ja) | 2017-04-27 | 2022-11-22 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JPWO2018199236A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JPWO2018199235A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
JP7177043B2 (ja) | 2017-04-27 | 2022-11-22 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US10919891B2 (en) | 2017-04-27 | 2021-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
JP7461104B2 (ja) | 2017-11-29 | 2024-04-03 | 中外製薬株式会社 | Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
JP2019099571A (ja) * | 2017-11-29 | 2019-06-24 | 中外製薬株式会社 | Glp−1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4494205B2 (ja) | 2010-06-30 |
EP1572113A4 (en) | 2006-11-22 |
ES2635838T3 (es) | 2017-10-05 |
US20140155416A1 (en) | 2014-06-05 |
AU2003265585A1 (en) | 2004-03-11 |
KR101050700B1 (ko) | 2011-07-20 |
EP1572113A2 (en) | 2005-09-14 |
NZ538223A (en) | 2008-03-28 |
NO332991B1 (no) | 2013-02-11 |
PL382706A1 (pl) | 2007-11-26 |
BRPI0313880B8 (pt) | 2021-05-25 |
CA2494700A1 (en) | 2004-03-04 |
CA2494700C (en) | 2011-06-28 |
KR20050038641A (ko) | 2005-04-27 |
BR0313880A (pt) | 2007-11-06 |
US9447100B2 (en) | 2016-09-20 |
US20060079536A1 (en) | 2006-04-13 |
US7514441B2 (en) | 2009-04-07 |
AU2003265585B2 (en) | 2008-07-03 |
WO2004017908A2 (en) | 2004-03-04 |
WO2004017908A3 (en) | 2006-01-05 |
BRPI0313880B1 (pt) | 2016-09-27 |
NO20051328L (no) | 2005-03-15 |
EP1572113B1 (en) | 2017-05-17 |
US20090215746A1 (en) | 2009-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4494205B2 (ja) | カルシウム受容体調節化合物およびその用途 | |
RU2684641C1 (ru) | Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf | |
JP6359546B2 (ja) | Jak阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体 | |
JP5199079B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 | |
CN110267962B (zh) | Magl抑制剂 | |
KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
WO2003057696A1 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
EA025529B1 (ru) | Циклопропанаминовое соединение | |
SG192248A1 (en) | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels | |
CA3056355A1 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of cystic fibrosis | |
EP1301516B1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
JP2005239611A (ja) | ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途 | |
JP5159630B2 (ja) | 縮環複素環誘導体 | |
JP6770962B2 (ja) | チアゾール誘導体の製造方法 | |
SK10712002A3 (sk) | Tienopyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich výroby | |
KR20000010617A (ko) | 티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 | |
JP2002255971A (ja) | 縮合複素環誘導体、その製造法および用途 | |
US20110112133A1 (en) | Dihydro pyrroloquinoline derivatives | |
WO2022049253A1 (en) | Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080703 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100316 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100407 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4494205 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140416 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |