KR20030082982A - 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘 - Google Patents

치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘 Download PDF

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마울코린나
야구쉬우츠-페터
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Abstract

본 발명은 화학식 IA, ⅠB 및 Ⅱ의 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘; 이의 제조방법; 이를 포함하는 물질 라이브러리; 이들 화합물을 포함하는 약제; 통증, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증(구체적으로는 신생아 저산소증) 및 무산소증), AIDA 관련 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사, 이명, 신경병성 통증, 호흡기계 병, 암, 심부정맥, 면역계 기능부전 및 질환, 염증 상태 및 질환, 신부전, 수면이상 졸중, 혈전증, 요실금, 당뇨병, 건선, 패혈증성 쇼크, 대뇌 외상, 녹내장 및/또는 울혈성 기능부전의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘{Substituted pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines}
의학에서는 만성 및 일시적 통증 상태를 치료하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 환자의 신체 일부의 성공적이고 만족스런 통증 치료를 포함하여, 환자와 친근하면서 만성 및 일시적 통증 상태를 치료하기 위한 매우 효과적인 치료법이 광범위하게 요구되어 왔다.
몰핀과 같은 통상의 아편양제제는 극심한 통증을 치료하는데 매우 효과적이다. 그러나, 호흡기 억제, 구토, 진정, 변비 및 내성발달과 같은 공지된 부작용으로 인해 이의 사용이 제한된다. 또한, 이는 특히 암환자를 괴롭히는 신경병성 및 우발적인 통증 치료에는 효과가 적다.
아편양제제는 소위 G 단백질 결합 수용체 족에 속하는 세포막 수용체에 결합함으로써 진통 효과를 발휘한다. 상기한 수용체외에 통증 유발 및 통증 전달계에 중요하게 수반되는 이온 채널, 예를 들어 실질적인 연접 전달을 진행하고 신경세포와 이의 주변간의 칼륨 이온 교환을 조절하는 N-메틸-D-아스파르테이트 이온 채널(NMDA 이온 채널) 및 기타 수용체가 있다[참조문헌: P.D. Leeson, L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067].
물질에 선택적인 이온 채널의 생리학적 중요성에 관한 중요 사실은 세포내부의 칼슘 수준에 대한 NMDA 길항제(즉 NMDA 이온 채널의 길항제) 효과를 검출할 수 있게 되어 패치-클램프 기술 개발이 가능해졌다는 점이다.
비활성화 상태에서, NMDA 이온 채널은, 각각의 경우에 채널 내부에 존재하며 그 크기 때문에 채널을 통과할 수 없는 개별적인 마그네슘 이온에 의해 차단된다. 활성화 상태에서, 보다 작은 칼슘 및 나트륨 이온이 채널이 통과할 수 있다. 또한, NMDA 이온 채널의 (+)-MK801 결합 부위(이온지향성 NMDA 수용체)가 이러한 막단백질 내부에 존재한다. NMDA 길항 작용을 갖는 물질(예: 펜사이클리딘(PCP), 케타민 또는 MK801)은 이러한 결합 부위를 차지하여(소위 "채널 차단제") 관련된 NMDA 이온 채널을 차단한다.
본 발명은 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘; 이의 제조방법; 이를 포함하는 물질 라이브러리; 이들 화합물을 포함하는 약제; 통증, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태[특히 저산소증(구체적으로는 신생아 저산소증) 및 무산소증], AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사, 이명, 신경병성 통증, 호흡기계 병, 암, 심부정맥, 면역계 기능부전 및 질환, 염증 상태 및 질환, 신경변성 상태, 파킨슨씨병, 신부전, 정신분열증, 수면장애, 졸중, 혈전증, 요실금, 당뇨병, 건선, 패혈증성 쇼크, 대뇌 외상, 녹내장 및/또는 울혈성 기능부전의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 통증과 가능하면 만성 및 신경병성 통증까지도 경감시키는데 적합한 진통 활성 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 이러한 물질은, 몰핀과 같은 아편양제제 사용시 일반적으로 발생하는 부작용(예: 오심, 구토, 의존성, 호흡기 억제 또는 변비)이 가능한 없어야 한다.
상기 목적은 진통 활성이 있으며 NMDA 수용체의 MK801 결합 부위에 결합하는 화학식 IA, ⅠB 및 Ⅱ의 화합물에 의해 성취된다. 본 발명에 따른 화합물은 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘이다.
상기식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
, α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
(여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
R6은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
R7은 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
R8은 H, C1-8-알킬 또는 아릴이거나,
라디칼 R7및 R8은 함께 Y(여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다)를 형성하고,
R9및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
R15및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R17은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
R18및 R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, 또는 -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
R21, R22, R23및 R24는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR28이며,
R25, R26, R27및 R28은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이다.
본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물은 이의 산 또는 염기형, 이의 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 이의 용매화물 형태(특히 수화물), 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 본 발명의 화학식 Ⅰ의 피라졸로피리미딘은 화학식 IA 및ⅠB의 경우에 호변이성체형으로 존재할 수 있으며, 이때 임의로 바람직한 호변이성체형은 화합물마다 다양할 수 는데, 예를 들어 응집 상태 또는 선택한 용매에 따라 다를 수 있다.
화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 하기 화합물은 당분야 이미 공지된 것이지만 약제로서 이의 용도 및 통증, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증 및 무산소증), AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사 및 이명의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제조에서의 이의 용도가 기술된 적은 없다:
4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5,7-디페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘,4,5,6,7-테트라하이드로-2,5-디메틸-7-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
4,5,6,7-테트라하이드로-5,7-디메틸-3-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-2,5,7-트리메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘, 4,5,6,7-테트라하이드로-5.7-디메틸-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘(B. Koren et al., Tetrahedron (1976) 32, 493.497; 4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5,7-디-n-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-7-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴, 7-[4-(클로로)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴, 7-[3-(클로로)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴(유럽 특허공보 제0 264 773 A1호); 3,4-디하이드로-2-(4-니트로페닐)-4-페닐-2H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸, 3,4-디하이드로-4-(4-메틸페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸(M.A. Abdel-Rahman et al., CA(1995) 796768[Rev. Roum. Chim. (1995) 42, 165-172]),
따라서, 상기한 화합물, 본 발명에 따른 이의 제조방법, 물질 라이브러리 또는 이를 포함하는 약제뿐만 아니라 통증, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증 및 무산소증), AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사 및 이명뿐만 아니라 본 명세서에서 언급된 다른 의학적 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 제조에서의이의 용도가 본 발명의 목적에 포함된다.
본 발명에서 용어 "알킬", "C1-12-알킬", "C1-8-알킬" 및 "C1-6-알킬"에는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 C1-12-알킬의 경우, 1 내지 12개(즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12)의 탄소원자, C1-8-알킬의 경우, 1 내지 8개(즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)의 탄소원자, C1-6-알킬의 경우, 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 탄소원자에 의해 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 비사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이 포함되며, 예를 들어 C1-12-알카닐, C1-8-알카닐 또는 C1-6-알카닐, C2-12-알케닐, C2-8-알케닐 또는 C2-6-알케닐 및 C2-12-알키닐, C2-8-알키닐 또는 C2-6-알키닐이 있다. 이와 관련하여, "알케닐"은 하나 이상의 C-C 이중결합을 가지며 "알키닐"은 하나 이상의 C-C 삼중결합을 갖는다. 바람직하게 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실; 에테닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 "C3-8-사이클로알킬"(또는 "사이클로알킬")은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼로, 이때 라디칼은 치환되지 않거나, 일치환되며 동일하거나 상이하게 다치환되거나, 임의로 벤젠 축합될 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 본 발명의 목적에서는 사이클로프로필, 사이클로프로필-2-카복실산, 사이클로프로필-2-카복실산 에틸 에스테르 및 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
본 발명에서 "아릴"은, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 비페닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되며 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환되는 라디칼이다. 또한, 아릴 라디칼은 다른 포화, (부분)불포화 또는 방향족 환 시스템과 축합될 수 있다. 아릴 라디칼 각각은 치환되지 않거나 단일 또는 다치환되는데, 이때 아릴 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며 아릴 라디칼의 어떠한 위치에라도 가능하다. 편리하도록 아릴은 아릴1, 아릴2및 아릴3을 포함하는 아릴'로 지칭한다. 이와 관련하여 아릴1은이고 아릴2는이며 아릴3은[여기서, R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴,-(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-알킬, -NHNH2, -N=N-아릴, -(C=O)R37,(여기서, d는 1, 2 또는 3이다) 또는 -(C=S)R37이고 어떠한 환상 위치에서도 존재할 수 있고, R32및 R33은 서로 독립적으로 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H 또는 -[(CH2)w-O]z-C1-6-알킬(여기서, w는 1, 2, 3 또는 4이고, z는 1, 2, 3, 4 또는 5이다)이고, R34는 C1-6-알킬, -CH2-아릴 또는 -(C=O)O-3급-부틸이고, R35및 R36은 서로 독립적으로 C1-6-알킬 또는 함께 -(CH2)g-(여기서, g는 4 또는 5이다)이고, R37은 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, -OR39, -NH2, -NHR34, -NR35R36이고, R38은 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이며, R39는 H, C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이다]이다.
본 발명에서 특히 바람직한 아릴 라디칼은 페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-나프틸, 4-트리플루오로페닐, 4-페녹시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐 및 3-카복시-2-하이드록시페닐이다.
"헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 환이 N, O 및 S를 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 유기 라디칼이고, 이때 라디칼은 포화 또는 불포화되며, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다. 본 발명의 범위에서 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 질소, 산소 또는 황인 헤테로원자를 1개 포함하거나 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 유기 라디칼, 및 이의 벤젠 축합 유사체가 있다. "헤테로아릴" 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼 아그룹을 형성하며, 헤테로원자(들)을 포함하는 하나 이상의 환이 헤테로방향족인 헤테로사이클릴 라디칼을 포함한다. 각각의 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환될 수 있다. 본 발명에서 헤테로사이클릴 라디칼의 예에는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 특히 모르폴리닐이 있다. 헤테로사이클릴 라디칼인 동시에 헤테로아릴 라디칼인 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 특히 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐뿐만 아니라 이의 벤젠 축합 유사체가 있다. 각각의 경우에서 모든 라디칼은 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다.
본 발명에서 "(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬", "(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴" 및 "(C1-6-알킬)-아릴"은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴 라디칼이 C1-6-알킬 그룹을 경유해 치환될 화합물에 결합한 것이다. 이는 "CH2-C3-8-사이클로알킬"에도 동일하게 적용된다.
본 발명에서 "알킬", "알카닐", "알케닐", "알키닐" 및 "사이클로알킬"은 수소원자가, 예를 들어 F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-알킬-아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-OH)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-알킬-아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-아릴, O-알킬-아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로사이클릴, C(=S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH-아릴, C(=O)NH-헤테로사이클릴, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(헤테로사이클릴)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2-알킬-아릴, SO2NH2, SO3H, SO3-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴에 의해 치환된 것으로, 이때 다치환된 라디칼은 상이한 원자 또는 동일한 원자상에서 이중 또는 삼중 치환된 것과 같이 다치환된 라디칼을 의미하는데, 예를 들어 CF3또는 -CH2CF3의 경우에는 동일한 탄소원자상에서 삼중 치환된 것이고, -CH(OH)-CH=CCl-CH2Cl의 경우에는 상이한 위치에서 삼중 치환된 것이다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환기로 수행할 수 있다. 본 발명에서 특히 바람직한 것은 치환된 알킬로서 CF3및 CH2-CH2-OH와 치환된 사이클로알킬로서 사이클로프로필-2-카복실산 및 사이클로프로필-2-카복실산 에틸 에스테르이다.
본 발명의 "아릴", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 용어 "일치환" 또는 "다치환"은 적합한 치환기에 의해 환 시스템의 하나 이상의 수소원자가 단일 또는 다치환(예: 이중, 삼중 또는 4중 치환)되는 것을 의미한다. "아릴", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여 적합한 치환기는 본 발명의 명세서 또는 특허청구범위에서 별도로 기술하지 않으며, 하나 또는 임의로 다양한 원자상의 적합한 치환기로는 F, Cl, Br, I, -CN, -NC, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-알킬-아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-OH)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-알킬-아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-알킬-아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬,C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로사이클릴, C(=S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH-아릴, C(=O)NH-헤테로사이클릴, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(헤테로사이클릴)2, S(O)-알킬, S(O)-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, CF3=O=S; 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴이 있다(바꾸어 말하면, 치환기는 임의로 치환될 수 있다). 다치환은 동일하거나 상이한 치환기상에서 실시한다.
본 발명에서 "벤젠-축합"은 벤젠 환이 다른 환과 축합된 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 상용성인 염에는, 약제용으로 특히 포유동물 및/또는 사람에 사용하는 경우, 생리학적으로 상용성인 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 이러한 염은, 예를 들어 무기산 또는 유기산중에서 형성시키거나 본 발명에 따른 화합물이 카복실산인 경우에는 염기를 이용하여 형성시킬 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산을 이용하여 형성시킨다. 본 발명에 따른 화합물이 카복실산인 경우에 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 염기(예: 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨)와 반응시켜 형성시킬 수 있다. 형성된 염에는, 특히 염산염, 브롬산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 석신산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염 및 글루탐산염 또는 나트륨염이 포함된다. 특히 염산염이 바람직하다. 예를 들어 수용액으로부터 결정화시켜 수득할 수 있는, 본 발명에 따른 화합물의 수화물도 바람직하다.
본 발명에 따른 모든 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심, 즉 R5에 의해 치환된 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 탄소를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물은, 이의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 형태, 또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태, 보다 구체적으로는 이들 화합물 자체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 혼합비가 임의적인 입체이성체 혼합물로서 존재할 수 있다. 바람직하게는 화학식 IA, ⅠB 및 Ⅱ의 화합물은 순수한 에난티오머 화합물로 존재한다.
바람직하게는,
R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-6-알킬, 아릴' 또는 -(C1-6-알킬)-아릴'(여기서, 아릴' 치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, F, CI, Br, I, OH, O-C1-6-알킬, O-아릴1또는 O-CH2-아릴1이다)이고, 이때 라디칼 R1및R2중 하나가 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼이 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴'인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼이 H 또는 C1-6-알킬이고,
R3및 R4가 H, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 아릴' 또는 -CH2-아릴'이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H이거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고, R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸,n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
R5가, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이거나, -(CH2)k-아릴'(여기서, k는 1, 2, 3 또는 4이다), 헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
R6이 H, 메틸, 에틸, -CN, F, Cl, Br, I, -C(=O)R17또는 -N=N-아릴1이고,
R7이 H, 아릴1, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
R8이 H 또는 아릴'이거나,
라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고,
R9가 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸어거나, -[(CH2)r-0]s-H(여기서, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)이고,
R10이 아릴'이고,
R11이 아릴' 또는 OR25이고,
R17이 OR26이고,
R18이 H 또는 메틸이고,
R19가 H, 아릴1, 또는 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
R21, R22, R23및 R24가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR23이고,
R25가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고, 이때 R1이 아릴이고 동시에 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니고,
R26이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
R28이 H, 메틸 또는 에틸이고,
헤테로사이클릴이 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일(여기서, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다)이고,
아릴'이 아릴1, 아릴2또는 아릴3이고,
아릴1이이고,
아릴2가이고,
아릴3이이고,
R29, R30및 R31이 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36,-N-OH, -N-OC1-6-알킬, -NHNH2, -N=N-아릴, -(C=O)R37,(여기서, d는 1, 2 또는 3이다) 또는 -(C=S)R37이고 어떠한 환상 위치에서도 존재할 수 있고,
R32및 R33이 서로 독립적으로 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H 또는 -[(CH2)w-O]z-C1-6-알킬(여기서, w는 1, 2, 3 또는 4이고, z는 1, 2, 3, 4 또는 5이다)이고,
R34가 C1-6-알킬, -CH2-아릴 또는 -(C=O)O-3급-부틸이고,
R35및 R36이 서로 독립적으로 C1-6-알킬 또는 함께 -(CH2)g-(여기서, g는 4 또는 5이다)이고,
R37이 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, -OR39, -NH2, -NHR34또는 -NR35R36이고,
R38이 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴이며,
R39가 H, C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴인 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
상기한 화합물중에서도,
R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 n-헥실, 아릴' 또는 -CH2-아릴'(여기서, 아릴' 치환기 R29, R30및 R3'1은 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-헥실, F, Cl, Br, I, OH, 0-메틸, O-에틸이다)이고, 라디칼 R1및 R2중 하나가 H이면 라디칼 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴'이면 라디칼 R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 n-헥실이고,
R3및 R4가 H, 메틸 또는 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 0-메틸이다)이고, 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나는 라디칼 R3및 R4와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, 각각의 경우, R1및 R2중 다른 라디칼과 R3및 R4중 다른 라디칼은 H이고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -(CH2)4-OH, 사이클로프로필(여기서, 사이클로프로필은 치환되지 않거나 C(=O)OH, C(=O)0-메틸 또는 C(=O)O-에틸에 의해 치환된다), 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아릴1또는 -(CH2)k-아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, OH, -O-메틸, O-C6H5, CH3, CF3또는 C(=O)OH이고, k는 1 또는 2이다), 헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
R6이 H, -CN, Br, -C(=O)R17또는-N=N-페닐이고,
R7이 H, 아릴1[여기서, R29, R30및 R31은 H, OH, S(O)qR19(여기서, q는 0 또는 2이다)이다], 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급 부틸이고,
R8이 H, 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 Cl이다) 또는 아릴3(여기서, R29, R30및 R31은 H이다)이거나,
라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고,
R9가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -[(CH2)r-O]s-H(여기서, r은 1, 2 또는 3이고, s는 1 또는 2이다)이고,
RIO이 아릴1이고,
R11이 아릴1(여기서, R29, R30및 R31은 H 또는 OR25이다)이고,
R17이 OR26이고,
R19가 메틸 또는 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31중 하나는 H 또는 -NO2이고 다른 두개의 아릴1치환기는 R29, R30및 R31이 H이다)이고,
R21및 R23이 H이고,
R22가 H, F 또는 OR28이고,
R24가 H 또는 Cl이고,
R25가 H, 메틸 또는 에틸이고, R1이 아릴이고 R2가 동시에 알킬인 경우, R25는 H가 아니고,
R26이 H, 메틸 또는 에틸이고,
R28이 메틸 또는 에틸이며,
헤테로사이클릴은 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일(여기서, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, -N02, -CH3또는 C(=O)OH에 의해 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다)인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 IA, ⅠB 및 Ⅱ의 가장 바람직한 화합물은,
R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-CH2-CH2-OH, O-사이클로헥실, S-페닐, 메틸, 페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-나프틸 또는 -CH2-페닐이고,
R3및 R4가 H, 메틸 또는 4-메톡시페닐이고, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상이 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, 각각의 경우, R1및 R2중 다른 라디칼과 R3및 R4중 다른 라디칼은 H이고,
R5가 n-프로필, n-부틸, 3급-부틸, -(CH2)4-OH, 사이클로프로필, 사이클로프로프-2-일-1-카복실산 에틸 에테르, 사이클로헥실, 4-트리플루오로페닐, 4-페녹시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-카복시-2-하이드록시-페닐, -(CH2)2-페닐, 5-카복시푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-니트로푸란-2-일, 5-니트로-티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, C(=O)-페닐, C(=O)OH 또는 C(=O)O에틸(여기서, R1이 아릴이고 동시에 R2가 알킬인 경우, R5는 C(=O)OH가 아니다)이고,
R6이 H, -CN, Br,-C(=O)OH, -C(=O)O에틸 또는 -N=N-페닐이고,
R7이 H, 페닐, OH, -S-메틸, -SO2-(4-니트로페닐) 또는 3급-부틸이고,
R8이 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 2-나프틸이거나,
라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR-CR=CR-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합R21이 F, 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.
본 발명의 예시적이고 유리한 화합물은
. 3-브로모-5-(5-니트로푸란-2-일)-7-m-톨릴테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-브로모-7-나프탈린-2-일-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 2-(3-브로모-7-m-톨릴테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-5-일-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 2-[3-브로모-7-(4-브로모페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 2-(3-브로모-7-나프탈린-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로[15-a]피리미딘
. 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르; 5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
. 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
. 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
. 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 2-하이드록시-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3,5-디카복실한 디에틸 에스테르; 5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
. 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르
. 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
. 3-사이노-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라히이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르
. 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-에톡시카보닐사이클로-프로필)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 2-[7-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로펜카복실산 에틸 에스테르
. 2-[2-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 2-[3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르
. 2-[3-사이노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 5-(2-에톡시카보닐사이클로프로필)-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 2-[3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르
. 2-[7-(3-브로모페닐)-3-시아노-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 3-브모로-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-푸란-2-카복실산
. 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. [3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐]메타논
. 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-벤조일-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. [3-브로모-7-(3-플루오로페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논
. [3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 3-[3-시아노-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
. 3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산; 3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산
. 3-(3-시아노-7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
. 3-[2-3급-부틸-7-(4-클로로페닐)-7-메틸테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
. 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10-c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르
. 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀; 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀
. 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플로오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라히이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
. 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 4-(2-3급-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀
. 4-(3-브로모-2-페닐-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀
. 5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(4-클로로페닐)-5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
. 5-(4-하이드록시부틸)-2-메틸설파닐-7-페닐-설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-(4-하이드록시부틸)-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(4-클로로페닐)-5-(4-하이드록시부틸)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
. 5-부틸-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-부틸-(4-클로로페닐)-7-메틸설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-3-페틸아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸-설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로피리미딘
. 3-브로모-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 5-사이클로프로필-7-(4-메톡시페놀)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,11b-헥사하이드로-1,4,11c-트리아자사이클로펜타[c]펜안트렌-3-카보니트릴
. 7-(2,4-디메틸페닐)-5-피리딘-2-일-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-펜에틸-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐에틸-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-사이클로프로필-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 2-(2-3급-부틸-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피림딘-7-일옥시)-에타놀
. 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-사이클로프로필-4,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥소-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-사이클로프로필-3-페닐아조-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-2-올; 5-사이클로프로필-3-페닐아조-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아조-아스-인다센-2-올
. 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(4-클로로페닐)-5-사이클로헥실테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-사이클로헥실-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-사이클로헥실-3,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-사이클로헥실-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르
. 5-사이클로헥실-7-사이클로헥실옥시테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-프로필테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-프로필-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 5-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 2,5-디-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-브로모-5-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 2-[3-시아노-6,7-비스-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
. 3-시아노-6,7-비스(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
. 4-[3-브로모-6-메틸-2-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일]-페놀
. 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-메틸설파닐-5-(4-트리플루오로-메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피라미딘-3-카보니트릴
. 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 2-(4-니트로페닐설파닐)-5-페닐설파닐-7-피리미딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘
. 3-(4-클로로페닐)-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
. 5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-3-p-톨릴-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
. 7-메톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
. 7-에톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
. 7-플루오로-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
. 3-나프탈린-2-일-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
. 7-페닐-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
. 3-페닐아조-7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
. 3-브로모-7-페닐설패널-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
. 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 및
. 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 화학식 IA 및 ⅠB의 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염은 산의 존재하에, 하기 화학식 ⅢA 및/또는 ⅢB의 피라졸아민을 하기 화학식 Ⅳ의 알데하이드 및 하기 화학식 Ⅴ의 올레핀과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IA
화학식 IB
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R5는 상기 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
단, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4와 함께 W를 형성하는 경우, α' 에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 α탄소원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 β탄소원자에 결합되어있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 Ⅱ의 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염은 산의 존재하에 하기 화학식 Ⅵ의 티아졸아민을 하기 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 하기 화학식 Ⅴ의 올레핀과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 Ⅱ
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅳ
상기식에서,
R5는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅴ
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
단, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4와 함께 W를 형성하는 경우, α' 에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 α탄소원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 β탄소원자에 결합되어 있다.
상기식에서,
R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고,
단, 라디칼 R7및 R8이 Y를 형성하는 경우, γ' 에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 γ탄소원자에 결합되어 있고 δ'에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 δ탄소원자에 결합되어 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 화학식 ⅡA, ⅡB 또는 Ⅵ의 헤테로사이클릴아민, 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 화학식 Ⅴ의 올레핀을 서로 동시에 반응시키는 "원 포트(one pot)" 반응으로 수행하는 것이 바람직하다.
사용되는 산으로는 무기 또는 유기 양성자산 또는 루이스산이 있다. 바람직하게, 반응은 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 만델산, 특별하게는 트리플루오로아세트산하에서 수행한다.
본 발명에 따른 제조방법은 반응물이 충분하게 용해되는 적합한 임의의 용매중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 유기 용매를 사용하는데, 예를 들어 디클로로메탄, 특히 아세토니트릴을 사용한다.
본 발명에 따른 제조방법은 0 내지 100℃, 특히 15 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 반응시간은 15분 내지 12시간이 바람직하며 각각의 요건에 따라 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 화학식 Ⅲ 또는 Ⅵ의 모든 헤테로사이클릴아민, 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 화학식 Ⅴ의 올레핀은 구입하거나[제조사: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Delsenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mulheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deinsenhofen; TCI, Japan] 당분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 및/또는 Ⅱ의 화합물 그룹의 합성과 병행함으로써 반자동화된 형태 또는 완전 자동화된 형태로 수행할 수도 있다. 따라서, 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 적어도 48번 화합물, 특히 96번 화합물, 가장 바람직하게는 384번 화합물을 포함하는 물질 라이브러리가 또한, 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 "물질 라이브러리"는 동일하거나 거의 동일한 반응 조건하에 한가지 반응물 또는 몇몇 반응물을 변화시켜 동일한 방법에 따라 제조한 화합물 그룹을 의미한다. 이러한 물질 라이브러리는 개별적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 이들 화합물의 혼합물 형태로 라이브러리 품목을 포함할 수 있다. 이러한 물질 라이브러리 작성을 돕기 위해, 예를 들어 한가지 또는 몇몇 시험관내 선별 과정에서 자동화 수단에 의해 의학적 선별을 실시할 수 있다.
화학식 IA, ⅠB 및/또는 Ⅱ의 화합물은 그 자체나 염의 형태 모두로 분리시킬 수 있다. 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물은 상기한 방법에 따른 반응을 실시한 후 통상적인 후처리에 의해 일반적으로 수득한다. 이로써 수득되는 화합물은, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산을 부가하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 IA, ⅠB 및/또는 Ⅱ의 화합물이 산, 특히 카복실산(예: R5가 (CO2H)인 경우)인 경우에는 염기, 예를 들어 수산화나트륨, NaHCO3또는 탄산나트륨을 부가하여 염을 형성시킬 수 있으며, (카복실)산의 경우에는 특히 나트륨염을 형성시키는 것이 바람직하다. 또한, 적합한 유기 용매에 용해된 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 염기에 트리메틸실릴 클로라이드(TMSC)를 부가하여 염을 형성시키는 것이 특히 바람직하다. 적합한 용매, 예를 들어 물-메탄올 혼합물에 용해된 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물을 수산화나트륨 용액에 적정하여 나트륨염을 형성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물이 라세미체또는 이의 여러가지 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 이러한 혼합물은 당분야에 익히 공지된 방법에 따라 분리시킬 수 있다. 적합한 방법에는, 특히 크로마토그래피분리방법, 특별하게는 정상 또는 승압하의 액체 크로마토그래피법, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법과 분별 결정방법이 포함된다. 이와 관련하여, 특히 개개의 에난티오머는 예를 들어 키랄상 HPLC에 의해 서로 분리시키거나 형성된 부분입체이성체염을 키랄산(예: (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포설폰산 또는 다른 산) 또는 키랄 염기로(예: 브루신 또는 (-)-에페드린)로 결정화시켜 서로 분리시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상 포함하는 약제를 제공한다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 순수 이성체, 특히 순수 에난티오머 및/또는 순수 부분입체이성체 화합물 및 라세미체 혼합물 또는 비-라세미체 혼합물로서 본 발명에 따른 약제에 존재할 수 있다. 바람직하게 약제는 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 염산염 또는 나트륨염을 포함한다
본 발명은, 유리 염기 또는 산의 형태어거나, 생리학적 상용성 산 또는 염기로 형성시킨 염의 형태, 특히 염산염 또는 나트륨염인 라세미체 또는 에난티오머 혼합물로서 부분입체이성체 또는 에난티오머를 포함하여, 통증 경감 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 하나 이상의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 진통 효과가 입증되었으며 이온지향성 NMDA 수용체의 MK801 결합 부위에 결합한다.
MK801 결합 부위에 결합한 결과로서 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물이 추가의 의학적 상태, 특히 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증 및 무산소증), AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사 및 이명 치료에 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 또한, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증 및 무산소증), AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사 및/또는 이명의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 하나 이상의 용도를 제공한다.
놀랍게도 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ은 뉴클레오사이드 이동 단백질 및/또는 아데노신 키나아제 및/또는 아데노신 데아미나제 및/또는 A1 및/또는 A2 및/또는 A3 수용체의 적합한 리간드, 특히 약리학적 활성 리간드인 것으로 또한, 밝혀졌다.
아데노신 및 ATP(아데노신-5'-트리포스페이트) 및 퓨린성 수용체(퓨리노수용체; P1 및 P2 수용체) 결합은 말초 신경뿐만 아니라 배각에서 인지 전보를 전달하고 전개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조문헌: M.W. Salter, A. Sollevi, "Handbook of exp. pharmcol.", Chapter 13, (2001), pp. 371-401]. 특히 P1 및 P2 수용체뿐만 아니라 아데노신 및 ATP는 통증 발달 및 전개에 중요한 역할을 한다. P1 및 P2 수용체의 경우, 소위 ATp 수용체(P2 수용체) 및 소위 아데노신 수용체(P1 수용체)는 구별된다. 이러한 P1 수용체에서, A1, A2a, A2b 및 A3와 같은 4개 아유형이 현재 밝혀졌으며 이들 모두는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 족에 속한다(이후 2개의 아유형 A2a 및 A2b는 A2 아유형으로서 구별한다).
체내에서 또한, 아데노신에 영향을 미치는 다른 물질로는, 아데노신이 AMP(아데노신-5-'-모노포스페이트)로 전환되는 것을 촉매하는 아데노신 키나아제, 아데노신 및 2'-데옥시아데노신이 각각 이노신 및 2'-데옥시이노신으로 가수분해성 탈아미노화되는 것을 촉매하는 아데노신 데아미나제, 및 세포외공간의 아데노신을 세포내로 이동시키고 세포내 아데노신을 세포외 공간으로 이동시키는데 수반되는 뉴클레오사이드 이동 단백질이 있다. 후자는 신경병성 통증 상태에서 중요한 역할을 한다.
본 발명에서 발견한 특징으로 인해, 본 발명은 뉴클레오사이드 이동 단백질 및/또는 아데노신 키나아제 및/또는 아데노신 데아미나제 및/또는 A1 및/또는 A2 및/또는 A3 수용체의 자극 및/또는 억제를 통해 나타나는 의학적 상태 및/또는 병을 예방 및/또는 치료하고 이를 위한 약제를 제조하기 위해, 상기한 형태, 또는 이의 산 또는 염기형(특히 생리학적 상용성 염), 이의 용매화물 형태(특히 수화물), 이의 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체) 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하고,
R1및 R2이 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬,-CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 이때 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
R3및 R4가 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
,(여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA 또는ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
R5가 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
R6이 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
R7이 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
R9및 R10이 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R11이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
R12가 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
R13및 R14가 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
R15및 R16이 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R17이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
R18및 R19가 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
R20이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이며,
R25, R26및 R27이 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)인 본 발명에 따른 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물은 통증, 신경병성 통증, 호흡기계 병, 암, 심부정맥, 허혈, 간질, 헌틴턴병, 면역계 기능부전 및 질환, 염증 상태 및 질환, 신생아 저산소증, 신경변성 상태, 파킨슨씨병, 신부전, 정신분열증, 수면장애, 졸중, 혈전증, 요실금, 당뇨병, 건선, 패혈증성 쇼크, 대뇌 외상, 녹내장 및/또는 울혈성 기능부전의 치료 및/또는 예방과 이를 위한 약제의 제조에 사용된다. 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물은 상기한 상태를 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 또한, 이들 화합물을 사용할 경우에는, 통상의 아편양제제 진통제 사용시 일반적으로 발생하는 부작용이 없거나 극히 드문 것으로 관찰되었다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상과 하나 이상의 약제학적 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 약체, 반고체 또는 고체 약제형, 예를 들어 주사용 용액, 점적제, 쥬스, 시럽, 스프레이, 현탁제, 과립제, 정제, 펠렛, 경피용 치료 시스템, 캡슐제, 플라스터, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제, 겔제,에멀젼 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있으며, 약제학적 형태에 따라 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물외에 약제학적 보조 물질, 예를 들어 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 계면활성제, 착색제, 방부제, 유리제, 장 윤활제, 윤활제, 방향 물질 및/또는 결합제를 포함할 수 있다. 이러한 보조 물질로는, 예를 들어 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셜랙, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아라비아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 포화 또는 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참깨유, 코코넛 오일, 땅콩유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 탄산칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트가 있다.
예를 들어 피부, 점막 및 눈의 감염을 치료하기 위해, 보조물질의 선택 및 이의 양은 약제가 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 질내, 폐내, 복강내, 경피, 근육내, 비강, 구강내, 직장 또는 국소적으로 투여하는지에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 특히 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스 및 시럽이 적합하며, 비경구, 국소 및 흡입 적용의 경우, 용액, 현탁제, 흡입용으로 용이하게 가공할 수 있는 분말 및 스프레이가 적합하다. 임의로 피부 침투를 촉진하는 제제를 부가하여, 용해된 형태로 데포내에 존재하거나 플라스터내에 존재하는 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물은 경피 적용 제제에 적합하다. 직장, 경점막, 비경구 및/또는 경피 투여를 위해 사용할 수 있는 제제는 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물을 서방시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들어 하기 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 약제학적 제형과 관련하여 당분야에서 익히 공지된 제제, 장치, 방법 및 과정을 사용하여 실시한다[참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences", Ed. A. R. Gennaro, 17thEdition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 Part 8, Chapter 76 to 93].
따라서, 예를 들어 정제와 같은 고체 제형의 경우, 약제의 활성 성분, 즉 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 통상의 정제 구성제(예: 옥수수전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘) 또는 약제학적으로 허용되는 고무 및 약제학적 희석제(예: 물)과 함께 과립화시켜, 균질하게 분포된 상태의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 고체 조성물을 형성시킬 수 있다. 본 발명에서 "균질한 분포"는 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 용량으로 바로 나누기 위해 활성 물질이 전체 조성물에 일정하게 분포되어 있는 것을 의미한다. 그런 다음, 고체 조성물은 단위 용량형으로 나눈다. 본 발명에 따른 약제 및/또는 본 발명에 따른 조성물의 정제 또는 환제는 서방 용량형을 제공하기 피복시키거나 또는 혼합시킬 수 있다. 적합한 피복제에는, 특히 중합체성 산 및 중합체성산과 셜랙 세틸 알콜 및/또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
환자에게 투여될 활성 물질의 양은 환자의 체중, 연령 및 병력 및 적용 유형, 의학적 지표 및 상태의 중증도에 따라 다르다. 본 발명에 따른 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 하나 이상의 환합물은 일반적으로 0.1 내지 5000㎎/㎏(체중), 특히 1 내지 500㎎/㎏(체중), 바람직하게는 2 내지 250㎎/㎏(체중)으로 투여된다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
사용되는 화학 제품 및 용매는 다음 회사중 하나에서 구입하거나 당분야에 공지된 일반적인 방법에 따라 제조한다.: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mulheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deinsenhofen; TCI, Japan.
일반적인 실험 프로토콜(반자동화 합성)
가늘고 긴 원저 유리관(직경, 16㎜, 길이 125㎜)은 교반기를 설비하고 격막이 있는 스크류 캡으로 밀봉시킨다. 관은 20℃로 조절된 교반 블럭에 둔다. 하기의 시약을 연속적으로 관에 피펫팅한다:
1. 아세토니트릴중에 0.1M 트리플루오로아세트산 및 0.1M 헤테로사이클릴아민 성분(Ⅲ) 또는 (Ⅵ)을 함유한 용액 1㎖
2. 아세토니트릴중에 0.11M 알데히드(Ⅳ) 용액 1㎖
3. 아세토니트릴중에 0.3M 올레핀(Ⅴ) 용액 1㎖
반응 혼합물은 한개의 교반 블럭중 20℃에서 600분 동안 교반한다. 그런 다음, 반응 용액은 여과 장치로 여과시킨다. 시험관은 7.5% NaHCO3용액 1.5㎖로 2회 세정한다. 샘플이 있는 랙은 손으로 후처리 단위에 위치시킨다. 디에틸 에테르 2㎖를 보르텍서중 반응 혼합물에 가하고 진탕시킨다. 혼합물은 짧게 원심분리하여 상 경계를 형성시킨다. 상 경계를 확인하고 유기상을 피펫으로 뽑아낸다.
단계 2에서, 디에틸 에테르 2㎖를 다시 수성상에 가하고, 전체를 진탕시키고 원심분리하고, 유기상은 피펫으로 뽑아낸다. 합한 유기상은 과립화된 MgSO42.4g 상에서 건조시킨다. 용매는 진공 원심분리기에서 건조시킨다.
각각의 샘플은 ESI-MS 및/또는 NMR로 분석한다. 질량 분광분석 조사(ESI-MS)는 LCQ 클래식 질량 분광계(제조사: Finnegan)를 사용하여 실시한다. 본 발명에 따른 화합물의1H-NMR 조사는 300㎒ DPX 어드밴스 NMR 장치(제조사: Bruker)를 사용하여 실시한다.
실시예 1 내지 144, 146 내지 151뿐만 아니라 153 및 154는 상기한 일반적인 실험 프로토콜에 따라 제조한다(표 1 참조)
실시예 1 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
1 3-브로모-5-(5-니트로푸란-2-일)-7-m-톨릴테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘 403.24 403.2/405.1
2 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 421.23 421.1/423.0
3 3-브로모-7-나프탈린-2-일-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 439.27 439.2/441.1
4 2-(3-브로모-7-m-톨릴테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-5-일-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 404.31 404.5/406.4
5 2-[3-브로모-7-(4-브로모페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 469.18 468.3/470.1/472.1
6 2-(3-브로모-7-나프탈린-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 440.34 440.5/442.5
7 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 390.26 390.1/392.0
8 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 410.27 410.3/412.2
9 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 380.24 380.2/382.1
10 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 352.19 354.2
11 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 417.26 417.1/419.0
12 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 419.23 419.0/421.0
13 5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르; 5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 305.33 306.1
14 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르 353.38 354.3
실시예 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
15 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르 289.37 290.3
16 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르 388.26 388.2/390.1
17 7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 433.46 434.4
18 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 432.49 433.2
19 2-하이드록시-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 421.45 422.4
20 3-브로모-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 456.34 456.4/458.4
21 5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3,5-디카복실한 디에틸 에스테르; 5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 355.39 356.2
22 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르 403.44 404.3
23 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르 375.44 376.2
24 3-사이노-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 374.48 375.1
25 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라히이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 404.44 405.2
26 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르 347.39 348.2
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
27 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 370.47 371.2
28 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 324.38 325.2
29 7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르 343.38 344.2
30 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 426.31 426.2/428.1
31 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 342.42 343.2
32 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 296.32 297.2
33 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 374.41 376.2
34 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 410.42 411.1
35 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 458.47 459.3
36 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 493.36 493.2/495.1
37 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴 409.46 410.1
38 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 363.37 364.1
39 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 525.36 525.4/527.1
40 7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 411.43 412.9
41 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-에톡시카보닐사이클로-프로필)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 411.5 412.5
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
42 2-[7-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로펜카복실산 에틸 에스테르 459.54 460.3
43 2-[2-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 359.54 396.5
44 2-[3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르 494.43 494.4/496.2
45 2-[3-사이노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 410.53 411.3
46 5-(2-에톡시카보닐사이클로프로필)-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 401.43 402.2
47 2-[3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르 545.28 544.3/546.1/548.0
48 2-[7-(3-브로모페닐)-3-시아노-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 461.38 461.2/463.0
49 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 474.54 475.2
50 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴 425.53 426.1
51 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 379.44 380.1
52 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 458.49 459.3
53 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 506.54 507.2
54 3-브모로-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 541.42 541.4/543.3
55 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴 457.53 458.1
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
56 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 411.43 412.1
57 7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 428.46 429.1
58 5-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-푸란-2-카복실산 494.34 494.2/496.1
59 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 403.48 404.2
60 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 402.51 403.1
61 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 356.42 355.3/357.2
62 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 435.47 436.2
63 [3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐]메타논 518.41 518.7/520.2
64 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 434.51 435.1
65 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 388.42 389.1
66 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 405.45 406.1
67 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 404.49 405.0
68 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 358.4 359.0
69 5-벤조일-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 393.41 394.4
70 [3-브로모-7-(3-플루오로페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논 476.35 476.3/478.3
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
71 [3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논 537.26 538.4
72 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 467.56 468.2
73 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 550.5 550.3/552.2
74 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 466.6 467.1
75 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 420.51 421.1
76 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 499.56 500.2
77 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 498.6 499.1
78 3-[3-시아노-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산 390.39 391.1
79 3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산;3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산 372.38 373.0
80 3-(3-시아노-7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산 392.43 392.9
81 3-[2-3급-부틸-7-(4-클로로페닐)-7-메틸테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산 439.94 440.2
82 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 423.46 424.1
83 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 376.41 377.1
84 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10-c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르 405.45 406.0
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
85 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀; 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀 389.49 390.2
86 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-메톡시페놀 404.49 404.9
87 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 425.5 426.0
88 4-(2-3급-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀 409.55 410.1
89 4-(3-브로모-2-페닐-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀 508.44 508.2/510.0
90 5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 425.5 425.0
91 7-(4-클로로페닐)-5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 441.91 441.0
92 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴 308.38 309.3
93 5-(4-하이드록시부틸)-2-메틸설파닐-7-페닐-설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 374.52 375.2
94 5-(4-하이드록시부틸)-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 328.43 329.2
95 7-(4-클로로페닐)-5-(4-하이드록시부틸)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 344.84 345.1
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
96 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴 338.47 339.3
97 5-부틸-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 358.52 359.2
98 5-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 312.43 313.1
99 5-부틸-(4-클로로페닐)-7-메틸설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 374.93 375.3
100 5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-3-페틸아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 387.48 388.5
101 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 323.48 324.6
102 5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸-설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 338.47 339.8
103 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로피리미딘 355.48 356.3/357.6
104 3-브로모-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 454.37 454.3/456.1
105 5-사이클로프로필-7-(4-메톡시페놀)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 341.41 342.7
106 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,11b-헥사하이드로-1,4,11c-트리아자사이클로펜타[c]펜안트렌-3-카보니트릴 290.36 291.4
107 7-(2,4-디메틸페닐)-5-피리딘-2-일-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 376.45 377.3/378.4
108 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 424.5 425.3
109 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 459.39 459.7/462.2
110 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 375.49 376.4
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
111 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-펜에틸-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 434.56 435.3
112 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐에틸-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 388.47 389.2
113 5-사이클로프로필-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 295.33 296.2
114 2-(2-3급-부틸-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피림딘-7-일옥시)-에타놀 279.38 280.3
115 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르;5-사이클로프로필-4,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥소-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르 277.32 278.3
116 5-사이클로프로필-3-페닐아조-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-2-올; 5-사이클로프로필-3-페닐아조-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아조-아스-인다센-2-올 325.37 326.5
117 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 333.43 334.1
118 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 332.46 333.2
119 7-(4-클로로페닐)-5-사이클로헥실테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 340.85 341.4
120 5-사이클로헥실-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 337.41 338.3
121 5-사이클로헥실-3,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-사이클로헥실-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르 319.4 320.3
122 5-사이클로헥실-7-사이클로헥실옥시테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 375.51 376.2
123 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-프로필테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 389.5 390.5
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
124 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-프로필-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 340.49 341.3
125 5-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 355.48 356.1
126 2,5-디-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 371.52 372.2
127 3-브로모-5-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 470.41 470.2/472.1
128 2-[3-시아노-6,7-비스-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 472.54 473.0
129 3-시아노-6,7-비스(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 404.42 405.0
130 4-[3-브로모-6-메틸-2-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일]-페놀 528.37 528.1
131 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-메틸설파닐-5-(4-트리플루오로-메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피라미딘-3-카보니트릴 444.47 445.1
132 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 398.38 399.1
133 2-(4-니트로페닐설파닐)-5-페닐설파닐-7-피리미딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘 510.61 511.2
134 3-(4-클로로페닐)-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 435.99 436.4
135 5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-3-p-톨릴-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 415.58 416.3
136 7-메톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌 405.54 406.3
137 7-에톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌 419.56 420.3
138 7-플루오로-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌 393.5 394.2
실험 명칭 계산된 분자량 측정 분자량
139 3-나프탈린-2-일-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 451.61 452.5
140 7-페닐-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 396.47 397.4
141 7-페닐-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 380.5 381.4
142 3-페닐아조-7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 428.51 429.6
143 3-브로모-7-페닐설패널-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 387.3 387.2
144 7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 333.41 334.2
146 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 407.0 409.5/409.9
147 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 490.9 492.6/494.4
148 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 485.9 486.5/488.4
149 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 524.9 525.4/527.1
150 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르 402.0 402.5
151 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 356.0 357.2
153 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 441.5 442.1
154 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르 408.5 409.5
실시예 145
3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
아세토니트릴중 5-아미노-4-프로모-3-페닐피라졸 1.5g을 100㎖들이 단목 플라스크에 넣고, 3,4-디메톡시스티렌 1.55g, 2-피리딜 카브알데히드 0.88g 및 트리플루오로아세트산 0.72㎖를 가하고 전체를 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액은 증발시켜 완전히 농축시킨다. 조생성물은 역상 HPLC로 정제한다.
HPLC 칼럼: Macherey-Nagel, VP 100/21 Nucleosil 100-3 C18 HD(serial no. 0115186 batch 23710123)
구배: 메탄올(Riedel-de-Haen, Chromasolv)/물; 37.5분에 걸쳐 60%에서 100% 메탄올로 구배시킴(4단계)(유속 10㎖/분, 주입 부피: 1㎖)
HPLC: Beckman SYSTEM GOLD(검출기 166; 주입기 Endurance/SPARK, 125P Solvent Module; 분획 수집기: Foxy200/ISCO)
이염산염을 형성시키기 위해, 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘 139㎎을 메틸 에틸 케톤 1.1㎖에 용해시킨 다음, H2O 6㎕ 및 TMSCl 7㎕를 가한다. 잠시후 고체가 침전되었다. 이를 흡입여과시키고 에테르로 세척한 다음, 황색 결정을 수득하고 이를 진공하에 건조시킨다.
실시예 147
3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘은 상기한 방법에 따라 제조한다.
실시예 152
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
3-아미노피라졸로-4-카보니트릴 1g(9.3mmol)을 아세토니트릴 28㎖에 넣고, 3,4-디메톡시스티렌 2.28g(13.9mmol), 피리딘-2-카브알데히드 1.29g(12mmol) 및 트리플루오로아세트산 1.05g(9.3mmol)을 가하고 전체를 실온에서 밤새 교반시킨다. 암갈색 용액은 회전 증발기상에서 증발시켜 농축시키고 건조시킨다. 생성물은 HPLC(상기한 바와 조건 동일)로 정제시킨다.
이로써 수득한 염기(270㎎)은 메탄올에 현탁시킨 다음, H2O 15㎕ 및 TMSCl 208㎕를 가한다. 로타베이퍼(Rotavapor)에서 증발시켜 농축시킴으로써 청정한 용액을 형성시킨다. 형성된 황색 결정은 진공하에 건조시킨다.
실시예 56(이염산염)
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴의 이염산염은 실시예 145 및 152와 유사하게 제조한다.
약리학적 조사
본 발명에 따른 화합물의 NMDA 길항 작용을 측정하기 위한 조사는, 뇌막 균질물(암컷 위스타(Wistar)주 랫트의 소뇌, 뇌교 및 연수가 없는 랫트 뇌 균질물; Charles River, Sulzfeld, Germany)상에서 실시한다.
이를 위해, 바로 준비한 랫트 뇌는, 얼음중에서 냉각시키면 1분 동안6000rpm으로 폴리트론(Polytron) 균질기(모델 PT3000, Kinematika AG, Littau, Switzerland)에서 50mmol/ℓ의 Tris/HCl(pH 7.7)중에 분해하여 소뇌, 뇌교 및 연수를 제거한 다음, 4℃ 및 60,000g에서 15분 동안 원심분리한다. 상층액은 경사시켜 버리고, 막 펠렛은 다시 50mmol/ℓ의 Tris/HCl(pH 7.7)에 용해시키고, 균질기중에서 2,000rpm에서 1분 동안 분해하고, 4℃ 및 60,000g에서 15분 동안 원심분리한다. 상층액은 다시 버리고 막 펠렛은 50mmol/ℓ의 Tris/HCl(pH 7.7)중에서 균질화시키고(2,000rpm에서 1분) 분취량은 -70℃로 냉동시킨다.
수용체 결합 시험을 위해, 각 경우에서 분취량을 해동시킨 다음, 4℃ 및 60,000g에서 15분 동안 원심분리한다. 상층액을 경사시켜 버린 후, 결합 시험용 막 펠렛을 결합 시험 완충액에 용해시키고 균질화시킨다(2,000rpm에서 1분). 30μmol/ℓ의 글리세린 및 100μmol/ℓ의 글루탐산이 보충된 5mmol/ℓ의 Tris/HCl(pH 7.7)을 결합 시험 완충액으로 사용한다.
1nmol/ℓ의 (3H)-(+)-MK801((5R,10S)-(+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조(a,d)사이클로헵탄-5,10-이민(NET-972,NEN, Cologne, Germany))을 방사능 표지 리간드로서 가한다. 비특이적 결합비는 10μmol/ℓ의 비방사능 표지된 (+)-MK801(RBI/Sigma, Deisenhofen, Germany)의 존재하에 측정한다. 추가 검정에서, 본 발명에 따른 각각의 화합물을 일련의 농도로 가하고, NMDA 수용체에 대한 이의 특이적 결합으로부터 방사능 리간드의 치환을 측정한다.
각각의 경우에 배치는 25℃에서 40분 동안 항온처리한 다음, 뇌막 균질물에결합한 방사능 리간드를 측정하기 위해 여과시켜 수집한다. 여과지에 보유된 방사능은 β-계수기(Packard TRI-CARB Liquid Scintillation Analyser 2000CA, Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA)에서 섬광제("즉석 단백질(Ready Protein)" 섬광제; Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Germany)를 가한 후 측정한다.
각각의 경우에 있어서, 본 발명에 따른 각각의 10μmol/ℓ의 존재하에 수득한 리간드 (3H)-(+)-MK801의 특이적 결합의 억제률은 이온지향성 NMDA 수용체의 (+)-MK801 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물의 친화성 척도로서 작용한다. 친화성은 선택된 샘플상에서 이중 측정한 평균값으로 표 2에 나타내었다.
실시예 억제%
140 44
141 45
142 75
143 49
144 45
뉴클레오사이드 이동 단백질의 억제를 측정하기 위해 하기의 시험 조건을 선택하였다.
수용액중 물질 용액 100㎕와 용액으로서 DMSO는 1.5nM [3H]NBI(N6-벤질아데노신) 100㎕, 완충액(50mM Tris/HCl, pH 7.4) 100㎕ 및 적혈구막 수용성 현탁액 100㎕과 함께 25에서 30분 동안 항온처리한다. 항온처리후, 시험 혼합물은 여과시킨다(Whatman GF/C Filter, 50mM Tris/HCl로 미리 세척). 여과물은 시험관으로 옮기고, 섬광액 3.5㎖를 가하고 2시간 후 β-계수기에서 방사능을 측정한다. 측정 결과는 표 3에서 나타낸 바와 같다.
실시예 번호 Ki 값(μM) 10μM에서의 치환%
39 40
53 0.6
54 1.3
55 0.4
56 43
64 0.6
111 0.3
145 0.4
153 50
154 51
실시예 147의 이염산염(실시예 145 및 152와 유사한 방법으로 제조)은 치환 검정에서 재조합 사람 아데노신 A3 수용체에 대한 이의 친화성에 대해 조사한다[참조문헌: C.A.Salvatore et al., Process. Natl. Acad. Sci. USA(1993), vol. 90, 10365-10369]. 0.1nM [125I]AB-MECA(N6-(4-아미노-3-[125I]요오도벤질아데노신)의 리간드 농도에서 3μM 농도에서의 치환은 93%였다.
본 발명에 따른 약제의 약제학적 제형화
3-페닐아조-7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올 1g은 실온에서 주사용 물 1ℓ에 용해시킨 다음, 염화나트륨을 가하여 등장 조건으로 조절한다.

Claims (20)

  1. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하며,
    4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5,7-디페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
    4,5,6,7-테트라하이드로-2,5-디메틸-7-페닐-피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
    4,5,6,7-테트라하이드로-5,7-디메틸-3-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
    4,5,6,7-테트라하이드로-2,5,7-트리메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
    4,5,6,7-테트라하이드로-5.7-디메틸-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘,
    4,5,6,7-테트라하이드로-2-메틸-5,7-디-n-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴,
    4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-7-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴,
    7-[4-(클로로)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴,
    7-[3-(클로로)-페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴,
    3,4-디하이드로-2-(4-니트로페닐)-4-페닐-2H-피리미도[2,1-b]-벤조티아졸,
    3,4-디하이드로-4-(4-메틸페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-피리미도[2,1-b]벤조티아졸의 화합물을 제외한 하기 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R7은 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
    R8은 H, C1-8-알킬 또는 아릴이거나,
    라디칼 R7및 R8은 함께 Y(여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다)를 형성하고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R17은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
    R18및 R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, 또는 -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
    R21, R22, R23및 R24는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR28이며,
    R25, R26, R27및 R28은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-6-알킬, 아릴' 또는 -(C1-6-알킬)-아릴'(여기서, 아릴' 치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, F, CI, Br, I, OH, O-C1-6-알킬, O-아릴1또는 O-CH2-아릴1이다)이고, 이때 라디칼 R1및 R2중 하나가 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼이 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴'인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼이 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R3및 R4가 H, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀,이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 아릴' 또는 -CH2-아릴'이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H이거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고, R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
    R5가, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이거나, -(CH2)k-아릴'(여기서, k는 1, 2, 3 또는 4이다), 헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6이 H, 메틸, 에틸, -CN, F, Cl, Br, I, -C(=O)R17또는 -N=N-아릴1이고,
    R7이 H, 아릴1, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
    R8이 H 또는 아릴'이거나,
    라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고,
    R9가 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸어거나, -[(CH2)r-0]s-H(여기서, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다)이고,
    R10이 아릴'이고,
    R11이 아릴' 또는 OR25이고,
    R17이 OR26이고,
    R18이 H 또는 메틸이고,
    R19가 H, 아릴1, 또는, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
    R21, R22, R23및 R24가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR23이고,
    R25가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고, 이때 R1이 아릴이고 동시에 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니고,
    R26이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실 또는 2급-헥실이고,
    R28이 H, 메틸 또는 에틸이고,
    헤테로사이클릴이 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일(여기서, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다)이고,
    아릴'이 아릴1, 아릴2또는 아릴3이고,
    아릴1이이고,
    아릴2가이며,
    아릴3이이고,
    R29, R30및 R31이 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -OR32, -SR33, -NO, -NO2, NH2, NHR34, NR35R36, -N-OH, -N-OC1-6-알킬, -NHNH2, -N=N-아릴, -(C=O)R37,(여기서, d는 1, 2 또는 3이다) 또는 -(C=S)R37이고 어떠한 환상 위치에서도 존재할 수 있고,
    R32및 R33이 서로 독립적으로 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, (C=O)R38, -[(CH2)w-O]z-H 또는 -[(CH2)w-O]z-C1-6-알킬(여기서, w는 1, 2, 3 또는 4이고, z는 1, 2, 3, 4 또는 5이다)이고,
    R34가 C1-6-알킬, -CH2-아릴 또는 -(C=O)O-3급-부틸이고,
    R35및 R36이 서로 독립적으로 C1-6-알킬 또는 함께 -(CH2)g-(여기서, g는 4 또는 5이다)이고,
    R37이 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴, -OR39, -NH2, -NHR34또는 -NR35R36이고,
    R38이 H, -C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴이며,
    R39가 H, C1-6-알킬, -C3-8-사이클로알킬, -(C1-6-알킬)-C3-8-사이클로알킬, -아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, -헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, 치환되지 않거나, 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 n-헥실, 아릴' 또는 -CH2-아릴'(여기서, 아릴' 치환기 R29, R30및 R3'1은 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-헥실, F, Cl, Br, I, OH, 0-메틸, O-에틸이다)이고, 라디칼 R1및 R2중 하나가 H이면 라디칼 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴'이면 라디칼 R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 3급-부틸 또는 n-헥실이고,
    R3및 R4가 H, 메틸 또는 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 0-메틸이다)이고, 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나는 라디칼 R3및 R4와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, 각각의 경우, R1및 R2중 다른 라디칼과 R3및 R4중 다른 라디칼은 H이고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -(CH2)4-OH, 사이클로프로필(여기서, 사이클로프로필은 치환되지 않거나 C(=O)OH, C(=O)0-메틸 또는 C(=O)O-에틸에 의해 치환된다), 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아릴1또는 -(CH2)k-아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, OH, -O-메틸, O-C6H5, CH3, CF3또는 C(=O)OH이고, k는 1 또는 2이다), 헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6이 H, -CN, Br, -C(=O)R17또는-N=N-페닐이고,
    R7이 H, 아릴1[여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 H, OH, S(O)qR19(여기서, q는 0 또는 2이다)이다], 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸,2급-부틸 또는 3급 부틸이고,
    R8이 H, 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 Cl이다) 또는 아릴3(여기서, R29, R30및 R31은 H이다)이거나,
    라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고,
    R9가 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-아밀, 이소아밀, 2급-아밀, n-헥실, 이소헥실, 2급-헥실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 -[(CH2)r-O]s-H(여기서, r은 1, 2 또는 3이고, s는 1 또는 2이다)이고,
    RIO이 아릴1이고,
    R11이 아릴1(여기서, R29, R30및 R31은 H 또는 OR25이다)이고,
    R17이 OR26이고,
    R19가 메틸 또는 아릴1(여기서, 아릴1치환기 R29, R30및 R31중 하나는 H 또는 -NO2이고 다른 두개의 아릴1치환기는 R29, R30및 R31이 H이다)이고,
    R21및 R23이 H이고,
    R22가 H, F 또는 OR28이고,
    R24가 H 또는 Cl이고,
    R25가 H, 메틸 또는 에틸이고, R1이 아릴이고 R2가 동시에 알킬인 경우, R25는 H가 아니고,
    R26이 H, 메틸 또는 에틸이고,
    R28이 메틸 또는 에틸이며,
    헤테로사이클릴은 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일(여기서, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나, -N02, -CH3또는 C(=O)OH에 의해 일치환되거나 동일하거나 상이하게 다치환된다)임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-CH2-CH2-OH, O-사이클로헥실, S-페닐, 메틸, 페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-나프틸 또는 -CH2-페닐이고,
    R3및 R4가 H, 메틸 또는 4-메톡시페닐이고, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상이 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, 각각의 경우, R1및 R2중 다른 라디칼과 R3및 R4중 다른 라디칼은 H이고,
    R5가 n-프로필, n-부틸, 3급-부틸, -(CH2)4-OH, 사이클로프로필, 사이클로프로프-2-일-1-카복실산 에틸 에테르, 사이클로헥실, 4-트리플루오로페닐, 4-페녹시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-카복시-2-하이드록시-페닐, -(CH2)2-페닐, 5-카복시푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-니트로푸란-2-일, 5-니트로-티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, C(=O)-페닐, C(=O)OH 또는C(=O)O에틸(여기서, R1이 아릴이고 동시에 R2가 알킬인 경우, R5는 C(=O)OH가 아니다)이고,
    R6이 H, -CN, Br,-C(=O)OH, -C(=O)O에틸 또는 -N=N-페닐이고,
    R7이 H, 페닐, OH, -S-메틸, -SO2-(4-니트로페닐) 또는 3급-부틸이고,
    R8이 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 2-나프틸이거나,
    라디칼 R7및 R8이 함께 Y[여기서, Y는 γ'-CR21=CR-CR=CR-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하며,
    R21이 F, 메톡시 또는 에톡시임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    . 3-브로모-5-(5-니트로푸란-2-일)-7-m-톨릴테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    .3-브로모-7-나프탈린-2-일-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 2-(3-브로모-7-m-톨릴테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-5-일-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[3-브로모-7-(4-브로모페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 2-(3-브로모-7-나프탈린-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(4-플루오로페닐)-7-메틸-5-(5-메틸-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르; 5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
    . 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-3급-부틸-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-3H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르; 3-브로모-2-페닐-5,5a,6,8a-테트라하이드로-4H-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
    . 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-하이드록시-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3,5-디카복실한 디에틸 에스테르; 5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
    . 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르; 2-하이드록시-3-페닐아조-5,5a,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산 디에틸 에스테르
    . 3-사이노-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-시아노-2-메틸설파닐-7-(2,3,4-트리메톡시페닐)-테트라히이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르
    . 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3,5-디카복실산-3-에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 3-시아노-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(2-에톡시카보닐사이클로-프로필)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[7-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-3-페닐아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로펜카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[2-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[3-사이노-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 5-(2-에톡시카보닐사이클로프로필)-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]사이클로프로판-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-[7-(3-브로모페닐)-3-시아노-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-3-페닐아조테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 3-브모로-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(4-메톡시페닐)-5-(5-니트로티오펜-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-푸란-2-카복실산
    . 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . [3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐]메타논
    . 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(3,4-디메톡시페닐)테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-벤조일-7-(3-플루오로페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . [3-브로모-7-(3-플루오로페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논
    . [3-브로모-7-(3-브로모페닐)-2-페닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐메타논
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(4-페녹시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 3-[3-시아노-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
    . 3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산; 3-(3-시아노-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자-사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-하이드록시벤조산
    . 3-(3-시아노-7-페닐설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
    . 3-[2-3급-부틸-7-(4-클로로페닐)-7-메틸테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-하이드록시벤조산
    . 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10-c-트리아자사이클로펜타-[c]플루오렌-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀; 4-(2-3급-부틸-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-5-일)-2-메톡시페놀
    . 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플로오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라히이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
    . 5-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 4-(2-3급-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀
    . 4-(3-브로모-2-페닐-7-페닐설파닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시페놀
    . 5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(4-클로로페닐)-5-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-(4-하이드록시부틸)-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
    . 5-(4-하이드록시부틸)-2-메틸설파닐-7-페닐-설파닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-(4-하이드록시부틸)-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(4-클로로페닐)-5-(4-하이드록시부틸)-7-메틸테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-3H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴; 5-부틸-2-메틸설파닐-5,5a,6,10b-테트라하이드로-4H-1,4,10c-트리아자사이클로펜타[c]플루오렌-3-카보니트릴
    . 5-부틸-2-메틸설파닐-7-페닐설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-부틸-7-페닐설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-부틸-(4-클로로페닐)-7-메틸설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    .5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-3-페틸아조-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 5-사이클로프로필-7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸-설파닐테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 2-3급-부틸-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로피리미딘
    . 3-브로모-5-사이클로프로필-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 5-사이클로프로필-7-(4-메톡시페놀)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,11b-헥사하이드로-1,4,11c-트리아자사이클로펜타[c]펜안트렌-3-카보니트릴
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-5-피리딘-2-일-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 3-브로모-7-(2,4-디메틸페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-펜에틸-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐에틸-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-사이클로프로필-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 2-(2-3급-부틸-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피림딘-7-일옥시)-에타놀
    . 5-사이클로프로필-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-사이클로프로필-4,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥소-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-사이클로프로필-3-페닐아조-3,5,5a,6,7,8a-헥사하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-2-올; 5-사이클로프로필-3-페닐아조-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아조-아스-인다센-2-올
    . 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-사이클로헥실옥시-5-사이클로프로필-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(4-클로로페닐)-5-사이클로헥실테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-사이클로헥실-7-(2-하이드록시에톡시)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-사이클로헥실-3,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르; 5-사이클로헥실-4,5,5a,6,7,8a-헥산하이드로-8-옥사-1,4,8b-트리아자-아스-인다센-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 5-사이클로헥실-7-사이클로헥실옥시테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-3-페닐아조-5-프로필테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 7-(2,4-디메틸페닐)-2-메틸설파닐-5-프로필-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 5-3급-부틸-7-(2,4-디메틸페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 2,5-디-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라-하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-브로모-5-3급-부틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 2-[3-시아노-6,7-비스-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
    . 3-시아노-6,7-비스(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산
    . 4-[3-브로모-6-메틸-2-페닐-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일]-페놀
    . 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-2-메틸설파닐-5-(4-트리플루오로-메틸페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]-피라미딘-3-카보니트릴
    . 7-(4-하이드록시페닐)-6-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 2-(4-니트로페닐설파닐)-5-페닐설파닐-7-피리미딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘
    . 3-(4-클로로페닐)-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
    . 5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-3-p-톨릴-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
    . 7-메톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
    . 7-에톡시-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
    . 7-플루오로-4-페닐설파닐-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-9-티아-1,4a-디아자플루오렌
    . 3-나프탈린-2-일-5-페닐설파닐-7-피리딘-2-일-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘
    . 7-페닐-3-페닐아조-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-페닐아조-7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-2-올
    . 3-브로모-7-페닐설패널-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-페닐설파닐-5-피리딘-2-일-3,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(5-니트로푸란-2-일)-2-페닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-시아노-7-(3,4-디메톡시페닐)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
    . 3-브로모-7-(3,4-디메톡시페닐)-2-페닐-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸설파닐-5-(5-니트로-푸란-2-일)-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴 및
    . 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 산의 존재하에 화학식 ⅢA 또는 ⅢB의 피라졸아민을 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 화학식 Ⅴ의 올레핀과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 IA 및/또는 ⅠB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 ⅢA
    화학식 ⅢB
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬,-CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 이때 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15,S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R7은 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R17은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
    R18및 R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
    R25, R26및 R27은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이며,
    화학식 Ⅴ의 경우, R1, R2, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같으며, 단 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 함께 W를 형성하는 경우, α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 Ⅴ의 올레핀의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 β탄소원자에 결합되어 있다.
  7. 산의 존재하에 화학식 Ⅵ의 티아졸아민을 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 화학식 Ⅴ의 올레핀과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 Ⅱ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R7은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R8은 H, C1-8-알킬 또는 아릴이거나,
    라디칼 R7및 R8은 함께 Y(여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다)를 형성하고,
    R9는 C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R10은 C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R18은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, 또는 -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
    R21, R22, R23및 R24는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR28이고,
    R25, R26, R27및 R28은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이고,
    화학식 Ⅴ의 경우, R1, R2, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같으며, 단 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 함께 W를 형성하는 경우, α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 Ⅴ의 올레핀의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 화학식 Ⅴ의 올레핀의 β탄소원자에 결합되어 있으며,
    화학식 Ⅵ의 경우, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같으며, 단 R7및 R8이 Y를 형성하는 경우, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅵ의 티아졸아민의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅵ의 티아졸아민의 원자에 결합되어 있다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 ⅢA 또는 ⅢB의 헤테로사이클릴아민과 화학식 Ⅳ의 알데히드 및 화학식 Ⅴ의 올레핀과의 반응이 원 포트 공정(one-pot process)으로 수행되는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 유기 용매중 0 내지 100℃의 온도에서 0.25 내지 12시간의 반응 시간 동안 수행되는 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 15 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
  12. 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물을 하나 이상 포함하는 물질 라이브러리.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R7은 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
    R8은 H, C1-8-알킬 또는 아릴이거나,
    라디칼 R7및 R8은 함께 Y(여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다)를 형성하고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R17은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
    R18및 R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, 또는 -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
    R21, R22, R23및 R24는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR28이며,
    R25, R26, R27및 R28은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이다.
  14. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는, 통증 경감 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 용도.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4는 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6은 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R7은 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
    R8은 H, C1-8-알킬 또는 아릴이거나,
    라디칼 R7및 R8은 함께 Y(여기서, Y는 γ'-CR21=CR22-CR23=CR24-δ'이고, γ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 γ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있으며 δ'에 의해 식별되는 Y의 말단은 δ에 의해 식별되는 화학식 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다)를 형성하고,
    R9및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12는 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14는 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R17은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
    R18및 R19는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20은 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, 또는 -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이고,
    R21, R22, R23및 R24는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 OR28이며,
    R25, R26, R27및 R28은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이다.
  15. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는, 간질, 정신분열증, 신경변성 상태(특히 알쯔하이머병, 헌팅턴병 및 파킨슨씨병), 대뇌 허혈 및 경색, 아미노산 수준 상승으로 인한 정신병, 대뇌 부종, 대뇌 신경계의 기능부전 상태(특히 저산소증 및 무산소증), AIDA 치매, 뇌척수염, 투렛증후군, 분만시가사 및/또는 이명 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 용도.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 제14항에서 정의한 바와 같다.
  16. 뉴클레오사이드 이동 단백질 및/또는 아데노신 키나아제 및/또는 아데노신 데아미나제 및/또는 A1및/또는 A2및/또는 A3수용체의 리간드로서, 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는 화학식 IA 및/또는 ⅠB의 화합물의 용도.
    화학식 IA
    화학식 IB
    상기식에서,
    R1및 R2이 서로 독립적으로 H, O-R9, S-R10, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬,-CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴 또는 -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴이며, 이때 라디칼 R1및 R2중 하나는 H이고 R1및 R2중 다른 라디칼은 H가 아니거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 아릴인 경우, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R3및 R4가 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-16-알킬)-아릴이며, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상은 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나가 라디칼 R3및 R4중 하나와 W[여기서, W는 α'-(CH2)n-β'(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다), α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β', α'-CH2-CH=CH-CH2-β', α'-CH2-CH2-CH=CH-β',
    , α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다),
    (여기서, X는 CH2, O 또는 S이다),
    또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA 또는 ⅠB의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, R1및 R2중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고 R3및 R4중 다른 라디칼은 H 또는 C1-12-알킬이고,
    R5가 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, 헤테로사이클릴, -(C1-6-알킬)-헤테로사이클릴 또는 C(=O)R11이고,
    R6이 H, C1-8-알킬, -CN, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR12, NR13R14, OR15, S(O)pR16(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), -C(=O)R17또는 -N=N-아릴이고,
    R7이 H, C1-8-알킬, 아릴, -CN, F, Cl, Br, I, N02, NH2, NHR12, NR13R14, OR18, S(O)qR19(여기서, q는 0, 1 또는 2이다) 또는 C(=O)R20이고,
    R9및 R10이 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R11이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 OR25이고,
    R12가 C1-6-알킬 또는 -CH2-아릴이고,
    R13및 R14가 동일하거나 상이하게 C1-6-알킬어거나, 함께 -(CH2)h-(여기서, h는 4 또는 5이다)이고,
    R15및 R16이 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R17이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴, NH2, NHR12, NR13R14또는 OR26이고,
    R18및 R19가 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴 또는 -(C1-6-알킬)-아릴이고,
    R20이 H, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, -CH2-C3-8-사이클로알킬, 아릴, -(C1-6-알킬)-아릴 또는 OR27이며,
    R25, R26및 R27이 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬(여기서, 동시에 R1이 아릴이고 R2가 알킬인 경우, R25는 H가 아니다)이다.
  17. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는, 뉴클레오사이드 이동 단백질 및/또는 아데노신 키나아제 및/또는 아데노신 데아미나제 및/또는 A1및/또는 A2및/또는 A3수용체의 자극 및/또는 억제로 인한 의학적 상태 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 IA 및/또는 ⅠB의 화합물의 용도.
    화학식 IA
    화학식 IB
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 제16항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 통증, 신경병성 통증, 호흡기계 병, 암, 심부정맥, 허혈, 간질, 헌팅턴병, 면역계 기능부전 및 질환, 염증 상태 및 질환, 신생아 저산소증, 신경변성 상태, 파킨슨씨병, 신부전, 정신분열증, 수면장애, 졸중, 혈전증, 요실금, 당뇨병, 건선, 패혈증성 쇼크, 대뇌 외상, 녹내장 및/또는 울혈성 기능부전의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로 H, O-CH2-CH2-OH, O-사이클로헥실, S-페닐, 메틸, 페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-나프틸 또는 -CH2-페닐이고,
    R3및 R4가 H, 메틸 또는 4-메톡시페닐이고, 이때 라디칼 R3및 R4중 하나 이상이 H어거나, 라디칼 R1및 R2중 하나와 함께 W[여기서, W는 α'-CH=CH-CH2-β', α'-CH=CH-CH2-CH2-β',, α'-O-(CH2)m-β'(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이다) ,또는이고 α'에 의해 식별되는 W의 말단은 α에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있고 β'에 의해 식별되는 W의 말단은 β에 의해 식별되는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물의 원자에 결합되어 있다]를 형성하고, 각각의 경우, R1및 R2중 다른 라디칼과 R3및 R4중 다른 라디칼은 H이고,
    R5가 n-프로필, n-부틸, 3급-부틸, -(CH2)4-OH, 사이클로프로필, 사이클로프로프-2-일-1-카복실산 에틸 에테르, 사이클로헥실, 4-트리플루오로페닐, 4-페녹시페닐, 2-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-카복시-2-하이드록시-페닐, -(CH2)2-페닐, 5-카복시푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 5-니트로푸란-2-일, 5-니트로-티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, C(=O)-페닐, C(=O)OH 또는 C(=O)O에틸(여기서, R1이 아릴이고 동시에 R2가 알킬인 경우, R5는 C(=O)OH가 아니다)이고,
    R6이 H, -CN, Br,-C(=O)OH, -C(=O)O에틸 또는 -N=N-페닐이며,
    R7이 H, 페닐, OH, -S-메틸, -SO2-(4-니트로페닐) 또는 3급-부틸임을 특징으로 하는 용도.
  20. 대표형, 산 또는 염기형, 염의 형태(특히 생리학적 상용성 염), 용매화물 형태(특히 수화물), 라세미체 형태, 순수한 입체이성체 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체), 또는 입체이성체의 혼합물 형태(특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물)로 임의의 혼합비로 존재하는 화학식 IA, ⅠB 또는 Ⅱ의 화합물 하나 이상과 약제학적 보조 물질 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
KR10-2003-7011953A 2001-03-14 2002-03-13 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘 KR20030082982A (ko)

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