KR20010006453A - 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents
6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010006453A KR20010006453A KR1019997009543A KR19997009543A KR20010006453A KR 20010006453 A KR20010006453 A KR 20010006453A KR 1019997009543 A KR1019997009543 A KR 1019997009543A KR 19997009543 A KR19997009543 A KR 19997009543A KR 20010006453 A KR20010006453 A KR 20010006453A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- pyrimidine
- pyrido
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 6,7-Disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds Chemical class 0.000 title claims description 457
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 108010076278 Adenosine kinase Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102100032534 Adenosine kinase Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(N)=NC=NC2=NC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- DGHLQCSKEMTMIS-UHFFFAOYSA-N 5-iodopyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=C1I DGHLQCSKEMTMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical class OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JSJORBSFQSEADC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(5-nitrothiophen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 JSJORBSFQSEADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- GKBWGMHGJMOLAZ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC=C1 GKBWGMHGJMOLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- HEGQLDZTGISPFX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 HEGQLDZTGISPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAUOXIPYRGOSCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]butanenitrile Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1CCCC#N XAUOXIPYRGOSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGKCUSNUWWMKTD-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C)C=C1 NGKCUSNUWWMKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMIXZCOYFOZFGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZMIXZCOYFOZFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWOHTIHBTFBNRA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dithiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CSC=1C=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 RWOHTIHBTFBNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEBIAKBLUBTZQG-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 CEBIAKBLUBTZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBLDXHHDTNCGHA-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 JBLDXHHDTNCGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAOSHUKCLFLENK-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-(5-nitrothiophen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 IAOSHUKCLFLENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBSTZISGRSENBQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RBSTZISGRSENBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMFZDAICXLQMRC-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 RMFZDAICXLQMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXJTXZUMECXSTN-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-dichlorophenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FXJTXZUMECXSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIOPCKKTKOHHHE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 MIOPCKKTKOHHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYEKAYFYECOMKD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC(Br)=C1 AYEKAYFYECOMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SESABXYEJPEPAF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 SESABXYEJPEPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZAXXRAUDHWADA-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluoro-4-methylphenyl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 GZAXXRAUDHWADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKGNDELMCGFBNW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SKGNDELMCGFBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADIMBDBKBXHGGQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(3-methylthiophen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CSC(C=2C(=CC3=C(N)N=CN=C3N=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1C ADIMBDBKBXHGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZQOWGMQVPMCBA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(3-phenoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 XZQOWGMQVPMCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTVCRTFJFBWXNS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(4-methylsulfanylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 RTVCRTFJFBWXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWMBPRNRLBHNKE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(4-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LWMBPRNRLBHNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLACCPYDNZXOCN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(4-phenoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HLACCPYDNZXOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVLBGTRBWWVIHA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(4-phenylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 DVLBGTRBWWVIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWJJWCUIWNFIMD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(4-pyrimidin-5-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C=2C=NC=NC=2)C=C1 LWJJWCUIWNFIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUROOSTVSTZJQL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-(5-methylthiophen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 CUROOSTVSTZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXTJJCWDIZHBIN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-[4-(2-phenylethenyl)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 MXTJJCWDIZHBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMCJKBDHGIEHMU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-[4-(2-pyridin-2-ylethenyl)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1C=CC1=CC=CC=N1 FMCJKBDHGIEHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBQQIWVCTLIEBG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBQQIWVCTLIEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPOUMZBYXNXHKR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JPOUMZBYXNXHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDKGVZWIANIBSM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 NDKGVZWIANIBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEDZPTROAMDUNY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CC=C1 NEDZPTROAMDUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRLCWHHCBBBIGL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-pyridin-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CC=N1 JRLCWHHCBBBIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNDYPQBHKQFBNA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-pyridin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CN=C1 BNDYPQBHKQFBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKNDFOXQMZFDQX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 WKNDFOXQMZFDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZPATYYNBNCREL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)-7-thiophen-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CSC=C1 OZPATYYNBNCREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUAALMIPTRVMDD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-propan-2-ylphenyl)-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 YUAALMIPTRVMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZNSOVAHFMAUKZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylphenyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LZNSOVAHFMAUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGOQVLJOQCXJBJ-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylmethyl)-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1CC1CCCCC1 XGOQVLJOQCXJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIERGJMSJNOJMO-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-bromophenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1CC=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 UIERGJMSJNOJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVUNAEMEQFGBJH-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1CC=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 YVUNAEMEQFGBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBHRETXSEPDLFI-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methoxyphenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(=NC3=NC=NC(N)=C3C=2)C=2SC=CC=2)=C1 XBHRETXSEPDLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPZWAXXUCPNACP-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-7-(1,3-thiazol-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=NC=CS1 SPZWAXXUCPNACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNRYWQJEDZQRGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 ZNRYWQJEDZQRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUUOPSCQPBPVIX-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-(4-propan-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 IUUOPSCQPBPVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBNAJSJULPECOR-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 PBNAJSJULPECOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMYVQVOEHLUWHB-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 YMYVQVOEHLUWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEURLXBZQRWMBJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-7-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=NC=C1 JEURLXBZQRWMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTGDFCWBOKKADF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 WTGDFCWBOKKADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLEOEWIGCWPIKB-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 YLEOEWIGCWPIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTNQPJXKRGOPDX-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C=C2C(N)=NC=NC2=NC=1C1=CC=CS1 LTNQPJXKRGOPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLCNKWLEIKKKEW-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 BLCNKWLEIKKKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFGTXURSNNZGJA-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 OFGTXURSNNZGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDCQKGPSUUGPFT-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-7-thiophen-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C=1C=CSC=1 CDCQKGPSUUGPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICVYKJSDWGGRNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-iodopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC(Cl)=C1I ICVYKJSDWGGRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJPCBSHLYKYWOI-UHFFFAOYSA-N 6-hexyl-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 FJPCBSHLYKYWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUNLLPZTVDNFPS-UHFFFAOYSA-N 6-pentyl-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 YUNLLPZTVDNFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSJMEJPHDCYTSV-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-7-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CS1 GSJMEJPHDCYTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CETZFJSIIQXIEZ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 CETZFJSIIQXIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTSWCBHWUYKIKO-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC2=CC=CC=C2O1 BTSWCBHWUYKIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBCWBRJFCGBDQW-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dichlorophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CBCWBRJFCGBDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDAXOGINXHQTAH-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C(=CC3=C(N)N=CN=C3N=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 LDAXOGINXHQTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQWPSOCLXDLSKT-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 KQWPSOCLXDLSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIHAAQVECYSLX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-aminophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 UIIHAAQVECYSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUMKMONTEOXNHT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 UUMKMONTEOXNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPHKDMPUSNNCLH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromophenyl)-6-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 RPHKDMPUSNNCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWWKRKBFSAYUNE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromothiophen-2-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC(Br)=CS1 HWWKRKBFSAYUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJOIOCWKCMUFTE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-butoxyphenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 SJOIOCWKCMUFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVZHLGSZOFNTLA-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SVZHLGSZOFNTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POTAUMNCNLCMRB-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethylphenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 POTAUMNCNLCMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRFBTSMBQVQABN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorophenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 XRFBTSMBQVQABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOUZSLNNZAHIGH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-6-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1CCCC1=CC=CC=C1 LOUZSLNNZAHIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXLDDXMRBCORMV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 NXLDDXMRBCORMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOIMMUBOIPBZAU-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-6-thiophen-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CS1 NOIMMUBOIPBZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOISDCHPHZYNSU-UHFFFAOYSA-N 7-(5-bromothiophen-2-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(Br)S1 OOISDCHPHZYNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARDJIPWJAVDBGB-UHFFFAOYSA-N 7-(5-methylfuran-2-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 ARDJIPWJAVDBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKRJONNOKMRTIB-UHFFFAOYSA-N 7-(5-nitrothiophen-2-yl)-6-(4-propan-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 GKRJONNOKMRTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKGPVDYRCFXKCR-UHFFFAOYSA-N 7-(furan-2-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=CO1 HKGPVDYRCFXKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLORDBYXPWWTPX-UHFFFAOYSA-N 7-(furan-3-yl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=COC=C1 VLORDBYXPWWTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLPVTHZVWWMXSP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)CC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 PLPVTHZVWWMXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPTLLJUIKNNBGR-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-fluoro-4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C(F)=C1 VPTLLJUIKNNBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLAKJZCVKPWPDD-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC(F)=C1 RLAKJZCVKPWPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWINKNRJAIVLGD-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=NC3=NC=NC(N)=C3C=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 OWINKNRJAIVLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMYDETZVFWKUOW-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VMYDETZVFWKUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKEGITSFPLSKNR-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-phenylmethoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CKEGITSFPLSKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XICUWRCHWQOBNS-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1CCCC1=CC=CC=C1 XICUWRCHWQOBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHALDJQBDYKICH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(3-propan-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2C(=NC3=NC=NC(N)=C3C=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 UHALDJQBDYKICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDDRCSTZBXJPHN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(F)C=C1 UDDRCSTZBXJPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZADGRKLNRFXWQT-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZADGRKLNRFXWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHSRINSHMPCCTR-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 JHSRINSHMPCCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDEJGVLMXADUDJ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(4-propan-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VDEJGVLMXADUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJWDZEXCLTXONM-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-(4-propylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VJWDZEXCLTXONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQDVBKKBGUQXEQ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(=NC3=NC=NC(N)=C3C=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 DQDVBKKBGUQXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKAYYJXXBPWOAX-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HKAYYJXXBPWOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDJGZINTMXJBED-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-hexylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XDJGZINTMXJBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILHQNMFCHYGZCS-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-pentylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ILHQNMFCHYGZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGYXFQRUSISPCZ-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-6-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CCCC1=CC2=C(N)N=CN=C2N=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 OGYXFQRUSISPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- YQRGMPPHNXHQSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-amino-7-[4-(dimethylamino)phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=NC3=NC=NC(N)=C3C=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 YQRGMPPHNXHQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UEHSRXSBZPPOGW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC2=NC=NC(N)=C2C=C1C1=CC=C(C)C=C1 UEHSRXSBZPPOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008447 perception Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 54
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 28
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 239000003121 adenosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQNHHTITJWPFCU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethenyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=C1C=CC1=CC=CC=C1 QQNHHTITJWPFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- VKIJXFIYBAYHOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=CC1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GVSGUDGNTHCZHI-KQYNXXCUSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(aminomethyl)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GVSGUDGNTHCZHI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- WHSIXKUPQCKWBY-IOSLPCCCSA-N 5-iodotubercidin Chemical compound C1=C(I)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WHSIXKUPQCKWBY-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 6-methylthiopurine Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2 UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKGPSCOUDCKFA-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-6-(4-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC3=C(N)N=CN=C3N=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 GHKGPSCOUDCKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229930191892 Formycin Natural products 0.000 description 1
- KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N Formycin A Natural products N1N=C2C(N)=NC=NC2=C1C1OC(CO)C(O)C1O KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MTLAVLYIVJBCOR-UHFFFAOYSA-N NC(N=C1)=NC2=C1C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=CC(C(C=C1)=CC=C1F)=N2 Chemical class NC(N=C1)=NC2=C1C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=CC(C(C=C1)=CC=C1F)=N2 MTLAVLYIVJBCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical group 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FCQJEPASRCXVCB-UHFFFAOYSA-L flavianate Chemical compound C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C([O-])=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FCQJEPASRCXVCB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N formycin Chemical compound N1=N[C]2C(N)=NC=NC2=C1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 당해 화합물을 투여함으로써 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 당해 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 대뇌 허혈, 간질, 외상 지각, 동통, 염증 및 패혈증의 치료가 필요한 동물에서 상기 질병들을 치료하는 방법, 및 당해 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 및 이의 치환된 변형체를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 그룹으로부터 선택되는 한정된 치환체이다.
Description
아데노신 키나아제(ATP: 아데노신 5'-포스포트랜스퍼라제, EC 2.7.1.20)는 바람직하게는 인 공급원으로서 ATP를 사용하여 아데노신을 AMP로 포스포릴화시키는 것을 촉진하는 편재성 효소이다. 아데노신 키나아제는 광범위한 조직 및 종 분포를 나타내며, 효모, 각종 포유동물원 및 특정 미생물로부터 분리된다. 이는 신장, 간, 뇌, 비장, 태반 및 췌장을 포함하는, 실질적으로 검정되는 모든 사람의 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 아데노신 키나아제는 아데노신의 세포내 농도를 조절하는 주효소이다.
아데노신은 퓨린 뉴클레오티드 분해 및 회수 경로에서의 중간체인 퓨린 뉴클레오시드이다. 또한 아데노신은 P1수용체로 명명된 특정 세포외 수용체의 활성화를 통해 다수가 매개되는, 매우 중요한 생리학적 효과들을 갖는다[참조 문헌: Burnstock, in Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones, 1978, (Bolis and Straub, eds.) Raven, New York, pp. 107-118; Fredholm, et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156].
중추 신경계에서 아데노신은 특정 신경전달물질의 방출을 억제하고[참조 문헌: Corradetti, et al., Eur. J. Pharmacol. 1984, 104: 19-26], 막 전위를 안정화시키고[참조 문헌: Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4: 346-360], 내인성 항경련제로서 작용하며[참조 문헌: Dragunow, Trends Pharmacol. Sci. 1986,7: 128-130] 내인성 신경보호제로서 중요한 역할을 할 수 있다[참조 문헌: Rudolphi, et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 439-445]. 아데노신은 중추 신경계의 몇몇 장애(예: 정신분열증, 불안, 우울증 및 파킨슨 질환)에서 중요한 역할을 할 수 있다[참조 문헌: Williams, M., in Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress; Bloom, Kupfer(eds.), Raven Press, New York, 1995, pp 643-655].
아데노신은 또한 척수에서의 동통 경로에서 전달을 조절하는데 관련되어 있고[참조 문헌: Sawynok, et al., Br. J. Pharmacol., 1986, 88: 923-930], 몰핀의 마취 효과를 매개하는데 관련되어 있다[참조 문헌: Sweeney, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243: 657-665]. 면역계에서, 아데노신은 특정 호중구 기능을 억제하여 소염 효과를 나타낸다[참조 문헌: Cronstein, J. Appl. Physiol, 1994, 76: 5-13]. AK 억제제는 랫트에서의 보조 관절염 모델에서 발의 팽윤을 감소시키는 것으로 언급되어 있다[참조 문헌: Firestein, et al., Arthritis and Rheumatism, 1993, 36, S48].
또한 아데노신은 혈관 확장, 심근 허혈에서의 방실 전도 장애 및 내인성 심장보호를 포함하여, 심혈관계에서 다양한 효과를 발휘한다[참조 문헌: Mullane and Williams, in Adenosine and Adenosine Receptors, 1990(Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, pp. 289-334]. 또한 널리 공지된 아데노신의 작용에는 신장, 호흡기, 위장 및 생식계뿐만 아니라 혈액 세포 및 지방 세포상에서의 효과를 포함한다. 아데노신은 지방 세포상에서의 A1 수용체 활성화를 통해 지방분해를 억제시킴으로써 당뇨병에서 중요한 역할을 한다[참조 문헌: Londos, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551].
내인성 아데노신 방출은 대뇌 및 심근 허혈, 발작, 동통, 염증 및 패혈증을 포함하는 다양한 이상생리학적 상태에서 천연의 방어 메카니즘으로서 역할을 수행하는 것으로 나타나 있다. 아데노신은 일반적으로 세포외 공간에 낮은 수준으로 존재하지만, 과도한 세포내 활성, 창상 또는 대사성 스트레스 부위에서는 이의 방출이 국소적으로 증진된다. 세포외 공간에서, 아데노신은 특정 세포외 수용체를 활성화시켜 세포 기능을 정상적인 방향으로 복귀시키는려는 각종 반응을 유발시킨다[참조 문헌: Bruns, Nucleosides Nucleotides, 1991, 10: 931-943; Miller and Hsu, J. Neurotrauma, 1992, 9: S563-S577]. 아데노신은 세포외 유체에서 초로 측정되는 반감기를 가지며[참조 문헌: Moser, et al., Am. J. Physiol. 1989, 25: C799-C806], 따라서 이의 내인성 작용은 매우 국소적이다.
아데노신 키나아제의 억제는 조직의 상처 부위에서 국소적인 아데노신 농도를 증가시켜 세포 보호를 증진시킨다. 상기 효과는 외상이 아데노신 생성을 증가시켜 결과적으로 시스템의 독성을 감소시키는 조직 부위에서 가장 뚜렷할 수 있다.
아데노신 키나아제 억제를 나타내는 약리학적 화합물은 아데노신의 부위 특이적 및 사건 특이적 효능에 의해 이로운 장애에 대해 잠재적으로 효과적인 신규한 치료제를 제공한다. 상기한 화합물이 유용할 수 있는 장애에는 허혈성 상태[예: 대뇌 허혈, 심근 허혈, 협심증, 관상 동맥 바이패스 이식 수술(CABG), 경피 경관 혈관성형술(PTCA), 발작, 기타 혈전증 및 색전증 상태], 및 신경 장애(예: 간질, 불안, 정신분열증), 외상 지각(예: 동통 지각, 신경병질성 동통, 내장통)뿐만 아니라 염증, 관절염, 면역억제, 패혈증, 당뇨병 및 위장 장애(예: 이상 위장 운동)가 포함된다.
무수한 화합물이 아데노신 키나아제를 억제하는 것으로 언급되어 있다. 가장 효능이 큰 화합물에는 5'-아미노-5'-데옥시아데노신[참조 문헌: Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345], 5-요오도투베르시딘[참조 문헌: Wotring and Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-3023] 및 5'-데옥시-5-요오도투베르시딘[참조 문헌: Davies, et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 347-355]이 포함된다.
또한 아데노신 키나아제는 투베르시딘, 포르마이신, 리바비린, 피라조푸린 및 6-(메틸머캅토)퓨린 리보사이드를 포함하는, 다수의 약리학적 활성 뉴클레오시드의 활성화를 책임진다[참조 문헌: Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345]. 이러한 퓨린 뉴클레오시드 유사체는 세포독성, 항암성 및 항바이러스성을 갖는 항대사물의 중요 그룹을 대표한다. 이들은 아데노신 키나아제용 기질로서 작용하는데, 이는 효소에 의해 포스포릴화되어 활성 형태를 생성한다. 아데노신 키나아제 활성의 손실은 상기한 뉴클레오시드 유사체의 약리학적 효과에 대한 세포 내성의 메카니즘으로서 관련되어 있다[참조 문헌: Bennett, et al., Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432-443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45: 735-744; Suttle, et al., Europ. J. Cancer, 1981, 17: 43-51]. 아데노신 키나아제의 세포내 수준의 감소는 또한 2'-데옥시아데노신의 독성 효과에 대한 내성과 관련있다[참조 문헌: Hershfield and Kredich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77: 4292-4296]. 2'-데옥시아데노신의 포스포릴화로부터 유도된 데옥시아데노신 트리포스페이트(dATP)의 축척은 고유의 아데노신 데아미나제 결핍과 관련된 면역 질환에서 독성 메카니즘으로 제안되어 있다[참조 문헌: Kredich and Hershfield, in The Metabolic Basis of Inherited Diseases, 1989 (Scriver, et al., eds.), McGraw-Hill, New York, pp. 1045-1075].
비.에스. 헐버트(B.S. Hurlbert) 등은 문헌에서 항세균제로서의 용도를 갖는 다양한 2,4-디아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기재하고 있다[참조 문헌: J. Med. Chem., 11: 711-717 (1968)]. 알.케이. 로빈스(R.K. Robins) 등은 문헌에서 항폴산 활성을 갖는 수많은 2,4-디하이드록시-, 2,4-디아미노-, 2-아미노-4-하이드록시- 및 2-머캅토-4-하이드록시피리도[2,3-d]피리미딘의 제조방법을 기재하고 있다[참조 문헌: J. Amer. Chem. Soc., 80: 3449-3457 (1958)]. 알. 샤르마(R. Sharma) 등은 문헌에서 항세균 활성을 갖는 4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기재하고 있다[참조 문헌: Indian J. Chem., 31B: 719-720 (1992)]. 굽타(Gupta) 등은 문헌에서 항세균 활성을 갖는 4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리민딘 및 4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기재하고 있다[참조 문헌: J. Indian Chem. Soc., 71: 635-636 (1994)]. 엘. 프라카쉬(L. Prakash) 등은 문헌에서 항진균 활성을 갖는 4-아미노-5-페닐-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘, 4-아미노-5-페닐-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘, 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및 4-아미노-5-(4-메톡시페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 기재하고 있다[참조 문헌: Pharmazie, 48: 221-222 (1993)]. 피. 빅토리(P. Victory) 등은 문헌에서 아크릴 전구체로부터 4-아미노-5,7-디페닐피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 합성하는 방법을 기재하고 있다[참조 문헌: Tetrahedron, 51: 10253-10258 (1995)]. 브리지스(Bridges) 등은 1995년 7월 27일자로 공개된 PCT 특허원 제WO 95/19774호에서 상피 성장 인자의 티로신 키나아제를 억제하는 용도를 갖는, 다양한 비사이클릭 헤테로방향족 화합물을 기재하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 아데노신 키나아제 억제제로서 유용성을 갖는 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 제공한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
대시 선(dash line)은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 아미드, 및 하기에 제공되는 이의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법을 제공한다.
특히, 아데노신 키나아제의 억제방법은 아데노신 키나아제를 본 발명의 화학식 I의 화합물의 억제 유효량에 노출시킴을 포함한다. 아데노신 키나아제가 생체내에 위치하는 경우, 화합물은 유기체로 투여한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는, 상기한 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 허혈, 신경 장애, 외상 지각, 염증, 면역 억제, 위장 이상, 당뇨병 및 패혈증의 치료가 필요한 포유동물에서 상기 질병들을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 협심증, 관상동맥 바이패스 이식 수술, 경피 경관 혈관성형술, 발작, 혈전증 및 색전증 상태, 간질, 불안, 정신분열증, 동통 지각, 신경병질성 동통, 내장통, 관절염, 패혈증, 당뇨병 및 이상 위장 운동의 치료가 필요한 포유동물에서 상기 질병들을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 아미드, 및 약제학적 조성물중에서 아데노신 키나아제를 억제시키고 포유동물에 투여하기위한 이의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 4,6-디아미노-5-요오도피리미딘을 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 및 수성 알칼리 금속 염기의 존재하에 화학식의 에테닐보론산 유도체(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이거나 이의 치환된 변형체이다)와 반응시키고, 화학식의 제1 중간체 화합물을 분리시키고,
(b) 상기 제1 중간체 화합물을 무수 조건하에 화학식 R4-CHO의 알데히드 화합물(여기서, R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)과 반응시켜 반응수를 제거하고, 화학식 Ⅱ의 화합물을 분리시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅱ
상기식에서,
R1및 R2는 수소이고,
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 Ⅱa의 화합물(여기서, R1및 R2는 수소이고, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며, R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)을, (ⅰ) 화학식 R1-Y의 알킬화제(여기서, R1은 저급 알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (ⅱ) 화학식 R1-저급 알킬-Y의 아릴알킬화제(여기서, R1은 아릴알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (ⅲ) 화학식 R1-Z의 아실 화합물(여기서, R1은 아실 그룹이고 Z는 산 무수물 잔기, 할라이드 및 아실 활성화 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 반응시키고, 목적하는 화합물을 분리시키고,
(b) 임의로, R2가 수소가 아니어야 하는 것이 바람직한 경우, 단계(a)로부터의 화합물을, (ⅰ) 화학식 R2-Y의 알킬화제(여기서, R2은 저급 알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (ⅱ) 화학식 R2-저급 알킬-Y의 아릴알킬화제(여기서, R2는 아릴알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (ⅲ) 화학식 R2-Z의 아실 화합물(여기서, R2는 아실 그룹이고 Z는 산 무수물 잔기, 할라이드 및 아실 활성화 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물로 처리하고, 목적하는 화합물을 분리시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고, 단 R1및 R2둘 다는 수소가 아니고,
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
다른 양태에서, 본 발명은
(a) 6-아미노-4-클로로-5-요오도피리미딘을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 및 수성 알칼리 금속 염기의 존재하에 화학식의 에테닐보론산 유도체(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이다)와 반응시키고, 화학식의 제1 중간체를 분리시키고,
(b) 상기 제1 중간체 화합물을 무수 조건하에 화학식 R4-CHO의 알데히드 화합물(여기서, R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)과 반응시켜 반응수를 제거하고, 화학식의 제2 중간체 화합물을 분리시키며,
(c) 상기 제2 중간체 화합물을 화학식 R1-NH-R2의 아민 화합물(여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같다)로 처리하고, 목적하는 생성물을 분리시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅱa
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고, 단 R1및 R2둘 다는 수소가 아니고,
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명은 신규한 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물뿐만 아니라 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물을 투여함으로써 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법 및 상기한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 아데노신 키나아제를 억제시키는데 유용한 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 사용하여 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법 및 신규한 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다.
한가지 양태에서, 본 발명은 아데노신 키나아제 억제제인 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-d]피리미딘을 제공한다. 본 발명의 아데노신 카나아제 억제제는 상기한 바와 같은 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 아데노신 키나아제 억제제는, R4가 아릴 또는 헤테로아릴이거나 이의 치환된 변형체인인 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물이다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 아데노신 키나아제 억제제는, R4가 아릴 또는 헤테로아릴이거나 이의 치환된 변형체이고 R3이 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이거나 이의 치환된 변형체인 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물이다.
추가의 양태에서, 본 발명은
R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C3-C8사이클로알킬; 헤테로아릴C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴C0-C6알킬; 아릴C0-C6알킬 또는 치환된 아릴C0-C6알킬; 헤테로아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알케닐; 아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴C2-C6알케닐; 헤테로아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알키닐; 또는 아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 옥소, 시아노C1-C6알킬, 헤테로아릴C0-C6알킬, 헤테로사이클릭C0-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아릴C0-C6알킬, 아릴C1-C6알킬옥시, R5R6NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, R5R6N(CO)NR5, N-포밀(헤테로사이클릭), NO2, NR5R6C0-C6알킬[여기서, R5및 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬C(O), CF3C(O), NR7R8C1-C6알킬, 프탈이미도C1-C6C(O), C1-C6알킬SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), CNC1-C6알킬, R7R8NC(O)NR7-, 헤테로아릴, NR7R8C1-C6알킬C(O), C1-C6알킬옥시카바미도C1-C6알킬이고, R7및 R8은 독립적으로 R5및 R6에 대해 정의한 치환체로부터 선택되거나, R5와 R6또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 치환체가 C1-C6알킬로부터 선택되는, 치환되거나 치환되지 않는 5 내지 7원의 환을 형성한다]로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
화학식 I의 경우에 대시 선은 임의로 존재하는 이중결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 6-치환된 그룹 및 7-치환된 그룹으로서 하기에 나타낸 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 R3및 R4를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 예시적이고 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
4-아미노-6-페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-페닐피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(5-피리미디닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(2-(2-피리디닐)에테닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(티오펜-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-부틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-부틸-7-(티오펜-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-브로모티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-페녹시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-브로모티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-메틸-푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-헥실-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-헥실-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(2-메틸-2-프로필)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-프로필페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-브로모페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-플루오로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-메톡시카보닐페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-(2-메틸-2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-플루오로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2.3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-(페닐메톡시)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-페닐프로필)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-페닐프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-페닐에틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(페닐메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(사이클로헥실메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-부틸-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-펜틸-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(2-메틸프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-프로필-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-시아노프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-니트로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-카복스아미도프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((4-메톡시페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((3-브로모페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((4-(2-프로필)페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((4-메톡시페닐)메틸)-7-(4-(2-프로필)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((4-브로모페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((3-플루오로페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((4-브로모페닐)메틸)-7-(티아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((3-메톡시페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(페닐메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-((3-메톡시페닐)메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-에틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-시아노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-아세트아미도페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-페녹시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메틸티오페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-페닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-페닐메톡시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-N,N-디에틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-2-페닐에테닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(2-메틸-2-프로폭시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(벤조푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-브로모페닐)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-부톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 및
4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,5-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘.
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ에서 나타낸 바와 같이 촉매적 수소화 또는 다른 공지된 환원 공정을 통해 비사이클릭 환의 오른쪽을 환원시키거나 부분적으로 환원시켜 5,6 및/또는 7,8 이중결합이 부재하거나 6번 탄소와 7번 탄소사이에 이중결합이 존재하는 화합물을 형성하는, 상기한 화합물의 환원된 변형체를 포함한다. 상기에서 나타낸 최종 화합물은 용이하게 환원될 수 있기 때문에 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주한다.
또한, R3및 R4는 독립적으로 페닐; 티오펜-2-일; 1-메틸-2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-(디메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-포밀-N-메틸아미노)-3-피리미디닐; 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸 아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-메틸아미노)5-피리미디닐; 2-(1-모르폴리닐)-5-피리미디닐; 2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐; 2-디메틸아미노-5-피리미디닐; 2-푸라닐; 2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-피리딜; 3-(디메틸아미노)페닐; 3-아미노-4-메톡시페닐; 3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-포밀-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸-N-(트리플루오로아세틸)아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-피롤리디닐페닐; 3-피리딜; 3,4-디클로로페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 4-(아세틸아미노)페닐; 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐; 4-(디메틸아미노)페닐; 4-(이미다졸-1-일)페닐; 4-(메틸티오)페닐; 4-(모르폴리닐)페닐; 4-(N-(2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 4-(N-에틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-에틸아미노)페닐; 4-(N-포밀-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-이소프로필아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-((2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-(N-프탈리미딜)아세틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-시아노)에틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(3-메톡시)프로피오닐아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)페닐; 4-(N-모르폴리닐)페닐; 4-(티오펜-2-일)페닐; 4-(우레이도)페닐; 4-(2-디메틸아미노)아세틸아미노)페닐; 4-(2-(2-메톡시)아세틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(2-메톡시)에톡시페닐; 4-(2-옥소-1-옥사졸리디닐)페닐; 4-(4-메톡시-2-부틸)페닐; 4-(4-메틸피페리디닐)페닐; 4-(5-피리미디닐)페닐; 4-아미노페닐; 4-브로모페닐; 4-부톡시페닐; 4-카복스아미도페닐; 4-클로로페닐; 4-시아노페닐; 4-디에틸아미노페닐; 4-디에틸말로닐알릴페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-에톡시페닐; 4-에틸페닐; 4-플루오로페닐; 4-하이드록시페닐; 4-이미다졸릴페닐; 4-요오도페닐; 4-이소프로필페닐; 4-메톡시페닐 4-메틸아미노페닐; 4-메틸설포닐페닐; 4-모르폴리닐페닐; 4-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-포밀아미노)페닐; 4-N-(3-메톡시프로피오닐)-N-이소프로필-아미노)페닐; 4-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-N-포밀피페리디닐페닐; 4-니트로페닐; 4-피페리디닐페닐; 4-피리딜페닐; 4-피롤리디닐페닐; 4-t-부틸아크릴페닐; 5-(디메틸아미노)티오펜-2-일; 5-아미노-2-피리딜; 5-디메틸아미노-2-피라지닐; 3-디메틸아미노피리다진-6-일; 5-디메틸아미노-2-피리딜; 5-피리미디닐페닐; 6-(N-메틸-N-포밀아미노)-3-피리디닐; 6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐; 6-(2-옥소-옥사졸리디닐)-3-피리디닐; 6-디메틸아미노-3-피리디닐; 6-이미다졸릴-3-피리디닐; 6-모르폴리닐-3-피리디닐; 6-피롤리디닐-3-피리디닐; (2-프로필)-3-피리디닐; (4-포밀아미노)페닐; (티오펜-2-일)메틸; (티오펜-3-일)메틸; 부틸; 사이클로헵틸; 펜틸; 티오펜-2-일; 1-(3-브로모페닐)에틸; 2-(N-페닐메톡시카보닐)아미노페닐; 2-(3-브로모페닐)에틸; 2-(3-시아노페닐)메틸; 2-(4-브로모페닐)에틸; 2-(5-클로로-2-(티오펜-3-일)페닐; 2-브로모페닐; 2-푸라닐; 2-메틸프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 2,3-디메톡시페닐; 2,3-메틸렌디옥시페닐; 3-(푸란-2-일)페닐; 3-(티오펜-2-일)페닐; 3-(2-피리딜)페닐; 3-(3-메톡시벤질)페닐; 3-(아미노)프로피닐; 3-벤질옥시시페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 3-브로모-5-요오도페닐; 3-브로모-5-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-브로모페닐메틸; 3-카복스아미도페닐; 3-클로로페닐; 3-시아노페닐; 3-디에틸말로닐알릴페닐; 3-디메틸아미노페닐; 3-에톡시페닐; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐; 3-플루오로페닐; 3-하이드록시페닐; 3-요오도페닐; 3-메톡시에티옥시페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸페닐; 3-메틸설포닐페닐; 3-메틸티오페닐; 3-t-부틸아크릴페닐; 3-트리플루오로메티옥시페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-비닐피리디닐페닐; 3,4-디클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐; 3,5-디브로모페닐; 3,5-디클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 3,5-디메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐; 4-(2-프로필)옥시페닐; 4-벤질옥시페닐; 4-브로모페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 4-부톡시페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-네오펜틸페닐; 4-페녹시페닐; 5-브로모티오펜-2-일; 5-사이클로헥실; 5-사이클로프로필; 5-헥실; 5-메틸; 5-페닐; (2-브로모-5-클로로페닐)메틸; (2-브로모페닐)메틸 및 (5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐)메틸 또는 본원에서 예시된 바와 같은 다른 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아실"은 카보닐 결합에 의해 연결되어 있는 잔기를 의미하는데, 예를 들어 저급 알킬 및 아릴이 본원에서 정의한 바와 같은 저급 알킬-카보닐 또는 아릴-카보닐이 있다. 아실의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 4-메틸벤조일, 메톡시아세틸, 펜타노일, N-Boc글리실이미다졸릴, N-프탈리미딜글리실 등 또는 본원에서 예시된 바와 같은 것들이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 또는 "치환된 아릴"은 카보사이클릭 방향족 라디칼을 의미하는데, 예를 들어 치환되지 않거나 1개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노), N-저급 알킬-N-저급알콕시아미노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 그룹으로 독립적으로 대체됨으로써 치환될 수 있는 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이 포함된다. 또한, 용어 "아릴"은 하나의 우레이도, 메틸설포닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 페닐-저급 알콕시, 페닐-저급 알케닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹으로 치환되는 페닐 그룹을 의미한다. 아릴 라디칼에는 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-(2-프로필)페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로-4-플루오로페닐, 4-(N-메틸-N-메톡시)에틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-프로필메틸, 3,5-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3-시아노프로필페닐, 4-우레이도페닐, 3-메틸설포닐페닐, 3-카복스아미도프로필페닐 또는 본원에 나타낸 바와 같은 것들이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다.
용어 "아릴알킬"은 상기한 바와 같이 아릴 그룹이 결합되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미하는데, 예를 들어 벤질 및 페닐에틸이 있다.
용어 "아릴옥시"는 에테르 결합을 통해(즉 산소원자를 통해) 분자에 결합되어 있는 아릴 라디칼을 의미하는데, 예를 들어 페녹시, 나프틸옥시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3,5-디메톡시페녹시 등이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 사이클릭의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 사이클로알킬은 또한 C3-C8사이클로알킬로도 기재한다.
용어 "사이클로알킬-저급 알킬"은 한개의 수소원자의 대체에 의해, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로 치환된 하기에서 정의하는 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬-저급 알킬의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸부틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 1개의 환 원자가 질소, 산소 또는 황이고, 0 내지 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이고, 나머지 환 원자가 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 라디칼을 의미하는데, 여기서 라디칼은 임의의 환 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되어 있다. 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노), N-저급 알킬-N-저급 알콕시아미노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시메틸 그룹으로 독립적으로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 우레이도, 메틸설포닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 페닐-저급 알콕시, 페닐-저급 알케닐 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹으로 치환되는 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 또한, 헤테로아릴 그룹은 임의의 2개의 인접한 수소원자가 한 그룹의 원자로 대체됨으로써 치환되어 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 5-메틸티오펜-2-일, 5-니트로티오펜-2-일, 5-메틸푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 등 및 본원에서 나타낸 것들이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭"은 1개의 환 원자가 질소 또는 산소이고 1개 또는 2개의 환 원자가 추가로 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이고, 나머지가 탄소인 4 내지 7개의 환 원자를 갖는, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환 시스템을 의미하는데, 여기서 라디칼은 임의의 환 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되어 있고, 질소 또는 탄소원자상에서 아릴(저급 알킬), 알콕시카보닐, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 아미노(저급 알킬), 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 또는 1 내지 8개의 탄소, 알파-아미노산 또는 폴리펩타이드로부터의 알카노일로 추가로 치환될 수 있는 아미노 그룹이 있는, 탄소수 1 내지 8의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 추가의 라디칼로 임의로 치환된다. 헤테로사이클릭의 예로는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 디하이드로피롤, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아지리딘 및 아제티딘, 및 본원에서 추가로 기술된 바와 같은 것들이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭-저급 알킬"은 한개의 수소원자를 대체시킴으로써 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹으로 치환되는, 하기에서 정의하는 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬-저급 알킬의 예로는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐에틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알킬"은 치환되지 않거나 1개 내지 3개의 수소원자를 Cl, Br, F, I, 시아노, 카복스아미도, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬아미노) 또는 N-저급 알킬-N-저급 알콕시아미노 그룹으로 독립적으로 대체시킴으로써 치환될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 3-시아노프로필, 3-카복스아미도프로필 등이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다. 특정한 경우에서는, 그룹 "C1-C6알킬"로 기술하고 저급 알킬에 대해 상기에서와 같은 유사한 의미를 지니지만, 이는 보다 상세하게 기술되는 것이다. 유사하게, 용어 C0-C6알킬은 0을 포함한, 알킬쇄에서 존재할 수 있는 탄소원자를 나타낸다. 상기한 용어들은 또한 아릴 또는 헤테로아릴 또는 기타 일반적인 그룹에 인접하여 제공되고, 예를 들어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"과 같이 동일한 의미를 나타내거나 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 모노-불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 비닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다. 이러한 변수는 또한, 예를 들어 C2-C6알케닐로도 기술된다.
용어 "저급 알콕시"는 에테르 결합을 통해(즉, 산소원자를 통해) 분자에 연결되어 있는 저급 알킬 라디칼을 의미하는데, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 2-메틸-2-프로폭시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 이들의 이성체형 등이 있다. 상기 용어는 또한 C1-C6알킬옥시로도 기술된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알키닐"은 1개의 삼중결합을 지니며 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐 및 n-헥시닐이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다. 상기 용어는 또한 C2-C6알키닐로도 기술된다.
용어 "포유동물"은 통상적인 의미를 지니며, 사람을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다.
본 발명에는 비경구 주입용, 고체 또는 액체형의 경구 투여용, 직장 투여 또는 국소 투여용 등의 희석제로서 본원에서 총괄적으로 언급되는, 하나 이상의 비독성의 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 조성물로서 제형화되는, 상기한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함한다. 당해 분야에서 익히 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 등을 포함하는 다양한 형태로 존재할 수 있다.
조성물은 본 발명의 화합물 또는 화합물 등의 정확한 양을 전달하도록 제조될 수 있다. 최적의 치료를 제공하기 위해 하기의 용량을 고려한다: 정맥내 주입: 0.1 내지 250nmol/kg/분, 바람직하게는 1 내지 50nmol/kg/분; 경구: 0.01 내지 250μMol/㎏/1일, 바람직하게는 약 0.1 내지 50μMol/㎏/1일. 상기한 경구 몰 용량은 0.005 내지 125mg/kg/1일, 바람직하게는 0.05 내지 25mg/kg/1일에 상응한다. 급성 장애를 치료하는 경우, 바람직한 투여 경로는 정맥내이고, 만성 장애를 치료하는 바람직한 방법은 정제 또는 지연된 방출 제형 수단에 의한 경구 투여이다.
"약제학적으로 허용되는 아미드"는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 아미드를 의미하고, 측쇄이거나 선형일 수 있는 아미드 결합에 의해 연결되어 있는 1 내지 6개의 아미노산으로 이루어진 짧은 펩티드를 포함하여, 적합한 유기산 또는 아미노산을 사용하여 형성시킨 아미드가 포함되며, 여기서 아미노산은 독립적으로 천연 발생 아미노산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 류신, 발린, 페닐알라닌, 프롤린, 메티오닌, 트립토판, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 세린, 트레오닌, 라이신, 아르기닌, 티로신, 히스티딘, 오르니틴 등으로 부터 선택된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 하기에서 보다 상세하게 기술될, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 무기산 또는 유기산 부가염을 의미한다.
용어 "치환된 이의 변형체"는 화학적으로 적절한 위치에서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 기타 일반적인 치환체 주위에 치환체를 갖고, 본원에서 지정되거나 예시된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭과 같은 일반적인 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기한 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 플라비아네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥소노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다.
또한 적절한 양이온성 염은 화학식 I의 산을, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물과 같은 염기(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘) 또는 아민과 같은 유기 염기(예: 디벤질에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등) 또는 4급 수산화암모늄(예: 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등)의 적절한 양으로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 시약을 사용하여 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 유-가용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본 발명의 염은 통상적인 방법, 예를 들어 유리 염기 또는 산을 적합한 용매 또는 다양한 용매 혼합물중에서 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기산 또는 염기와 반응시키는 것과 같이, 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물로부터 합성할 수 있다.
본 발명의 범주에는, 하기하는 방법에서 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 조성물과 혼합되어, 제조되고 제형화된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 추가로 포함된다.
비경구 주입용으로 적합한 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주입 용액 또는 분산액 재구성용 멸균 산제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성유(예: 올리브유) 및 주입가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 피막을 사용하고, 분산액의 경우에는 목적하는 입자 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.
상기한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 방지할 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어 슈가, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주입가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어 모노스테아르산암모늄 및 젤라틴을 사용함으로써 야기시킬 수 있다.
경우에 따라, 보다 효과적인 분산을 위해, 화합물은 서방 시스템 또는 표적전달 시스템, 예를 들어 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미세구체내로 혼입시킬 수 있다. 이들은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 주입가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 상기한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 불활성인 통상적인 부형제(또는 담체)(예: 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘) 하나 이상과 추가로 (a) 충전제 또는 증점제, 예를 들어 전분, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아; (c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트와 탄산나트륨의 임의의 착물; (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 가속제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물로 혼합되어 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
또한 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 우유 슈가와 같은 부형제 등을 사용하는, 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 입제와 같은 고체 용량형은, 예를 들어 장용 피막 및 당해 분야에서 공지된 것과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 봉입 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
또한 활성 화합물은 경우에 따라 하나 이상의 상기 언급한 부형제와 함께 미세-포집된 형태일 수있다.
경구 투여용 액체 용량형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽 및 익릭서(elixir)가 포함될 수 있다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예: 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제[예: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 목화씨유, 땅콩유, 옥수수씨눈유, 올리브유, 피마자유, 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르] 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
액체 용량형은 상기한 불활성 희석제 외에, 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
현탁제는 활성 화합물 외에, 현탁용 시약, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 또는 이들 물질으 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은, 본 발명의 화합물을, 통상적인 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형에는 추가로, 연고제, 페이스트, 크림제, 로션, 겔제, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 경피 패치가 포함된다. 경피 패치를 통한 경피 투여가 특히 효과적이고 본 발명의 바람직한 용량형이다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 필요할 수 있는 활주제와 혼합된다. 몇몇 시약의 경우, 경피 패치 제형 제조시에 특별한 취급이 요구될 수 있음은 공지된 것이다. 예를 들어, 천연 상태에서 휘발성인 화합물은 특별한 제형화제 또는 특별한 패키징제와 혼합하여 적절한 용량 전달을 보장할 수 있다. 또한, 피부를 통해 매우 신속하게 흡수되는 화합물은 흡수 지연제 또는 차단제(barrier)를 사용하여 제형화시킬 필요가 있다. 안과용 제제, 안연고, 산제 및 용제가 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 또한 리포좀 형태로 투여될 수도 있다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로는 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되어 있는 단일 또는 다중 박막층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사될 수 있는 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태중의 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴), 천연 또는 합성 지질이다. 리포좀을 형성시키는 방법은, 예를 들어 다음 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다[참조 문헌: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1967), p 33 이하 참조].
합성 방법
본 발명의 화합물 및 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 기술하고 있는 하기의 합성 반응식 1 및 2와 관련지어 보다 용이하게 이해될 것이다. 그룹 R1, R2, R3및 R4는 달리 언급하지 않는한 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 1에 따라 R1및 R2가 수소인 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조한다. 출발 물질인 화학식 1의 4,6-디아미노-5-요오도피리미딘을 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 또는 기타 적합한 팔라듐(0) 착물과 바람직하게는 수성 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨으로 완충된 수성 알칼리 금속 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 환류에서 약 8 내지 약 24시간 동안 화학식 2의 에테닐보론산 유도체(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴아킬, 헤네로사이클릭 또는 헤테로아릴 또는 치환된 이의 변형체이다)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다. 화학식 1의 화합물은 탄산칼륨의 존재하에 약 40℃ 내지 약 50℃에서 약 24시간 동안 DMF중의 요오드로 처리함으로써 4,6-디아미노피리딘으로부터 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 R3-치환된 아세틸렌을 THF와 같은 용매중의 카테콜보란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R3-치환된 아세틸렌은 다양한 문헌의 방법에 따라 제조할 수 있다[참조 문헌: Van Hijfte et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30: 3655; Tao et al., J. Org. Chem., 1990, 55: 63; and Rossi et al., Gazz. Chim. Ital., 1990, 120: 783-791].
이어서, 화학식 3의 화합물을 반응의 물을 흡착시키는 4Å의 분자체의 존재하에 스즈키(Suzuki) 반응 조건하에, 적합한 무수 용매(예: 디페닐 에테르, 1,2,4-트리클로로벤젠, 톨루엔 등)중에서 환류에서 약 2 내지 약 24시간 동안 화학식 4의 알데히드(여기서, R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조한다. 화학식 1의 화합물은 R1및 R2가 수소인 화학식 II의 화합물이다. 반응식 1에 따라 제조한 화합물은 촉매 또는 기타 환원제의 존재하에 적합한 환원제(예: 수소)를 사용하여 추가로 처리하여 화학식 Ⅱ의 화합물의 5,6 및/또는 7,8 환원된 변형체를 형성할 수 있다. 또한, 환원을 진행시켜 5,6 및 7,8 위치에서 단일결합을 형성하고 6,7 탄소에서 이중결합을 형성할 수 있다. 전자의 경우, 입체이성체가 형성되고, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다. 이러한 이성체는 통상적인 수단에 의해 분리시킬 수 있다.
반응식 2에 따라, 화학식 5의 화합물을 적절한 시약으로 처리하여 R1및 R2중의 하나 또는 둘다가 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실인 화학식 Ⅱ을 화합물을 제조할 수 있다. R1및 R2가 둘다 수소원자가 아닌 화학식 I 또는 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위해, R1및 R2둘다가 수소원자인 화학식 I의 화합물로부터 목적하는 유도체를 제조할 수 있다. R1및 R2가 저급 알킬인 경우는, 예를 들어 적절한 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 THF)중의 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 유리 아미노 그룹을 적절한 알킬화제(예: 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트)와 반응시킴으로써 성취할 수 있다. R1또는 R2가 아릴알킬인 경우는, 예를 들어 적절한 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 THF)중의 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 유리 아미노 그룹을 적절한 아릴알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트와 반응시킴으로써 성취할 수 있다. R1또는 R2가 아실인 경우는, 예를 들어 적절한 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 THF)중의 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 유리 아미노 그룹을 적절한 산 무수물, 아실 할라이드(예: 아실 클로라이드) 또는 활성화 아실 그룹(예: 아실 시아나이드, 아실 아지드 또는 티올에스테르)과 반응시킴으로써 성취할 수 있다. R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 임의로 산소 또는 질소원자를 추가로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성하는 경우, 화합물은 4-위치에서 아미노 그룹 대신에 할로겐원자를 갖는 전구체 화합물을, 임의로 산소 또는 질소원자를 추가로 포함하는 5 내지 7원 환의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 티오모르폴린 등이 포함되지만 이로써 한정되지는 않는다. 또한 이러한 선택적인 방법은, 예를 들어 클로로 화합물을 일치환 또는 이치환 아민(예: 디에틸아민, 알릴 아민 또는 디부틸아민)과 반응시킴으로써 알킬 치환된 아미노 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 상기한 반응은, 예를 들어 3차 아민의 존재하에 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 용이하게 일어난다. 4-위치에서 아미노 그룹 대신에 할로겐원자를 갖는 전구체 화합물은 4,6-디아미노-5-요오도피리미딘(반응식 1의 화학식 1의 화합물)을 6-아미노-4-클로로-5-요오도피리미딘으로 대체시키고 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
키나아제 억제방법
본 발명의 또다른 양태에서는, 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법을 기술한다. 본 방법에 따르면, 아데노신 키나아제 효소를 본 발명의 아데노신 카나이제 억제제 화합물의 억제 유효량에 노출시킨다. 본 방법에서 사용하기에 바람직한 화합물은 상기한 바와 같다. 억제 유효량을 결정하는 수단은 당해 분야에서 익히 공지되어 있다.
억제될 아데노신 키나아제는 시험관내, 반응계내 또는 생체내에 위치할 수 있다. 아데노신 키나아제가 시험관내에 위치하는 경우, 통상적으로 화합물을, 효소, 방사능 표지된 기질 아데노신, 염화마그네슘 및 ATP를 포함하는 수용액에 가함으로써 아데노신 키나아제를 억제제 화합물과 접촉시킨다. 효소는 완전한 세포중에 존재하거나 효소를 포함하는 분리된 제대세포 분획중에 존재할 수 있다. 이어서, 효소는 억제제의 존재하에 일정 시간 동안 적합한 생리학적 조건하에서 유지시킨다. 유지 시간을 결정하는 수단은 당해 분야에서 익히 공지되어 있으며, 특히 효소의 농도 및 생리학적 조건에 좌우된다. 적합한 생리학적 조건은 아데노신 키나아제 생존력을 유지시키는데 필요한 것으로, 온도, 산도, 긴장성 등을 포함한다. 아데노신 키나아제 억제는, 예를 들어 당해 분야에서 익히 공지된 표준 방법에 따라 수행할 수 있다[참조 문헌: Yamada, et al., Comp. Biochem. Physiol. 1982, 71B: 367-372].
아데노신 키나아제가 반응계내 또는 생체내에 위치하는 경우, 이는 효소를 포함하는 조직을 관류하는 유동물에 투여한다. 유동물은 천연 발생 유체(예: 혈액 또는 혈장) 또는 인공 유체(예: 염수, 링거액 등)일 수 있다. 생체내에서 아데노신 키나아제를 억제하는 방법은 특히 포유동물, 예를 들어 사람에서 유용하다. 억제제 화합물 투여는 통상적으로는 화합물의 비경구(예: 정맥내 주입 또는 경구) 투여에 의해 성취된다. 투여량은 유효 억제량 또는 치료량이다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 아데노신 키나아제 관련 장애나 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비에서, 아데노신 키나아제 억제 및 아데노신 수준의 상승에 의해 개선되는 질환 또는 상태를 치료하거나 완화시키기에 충분한 화합물 양이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 확실한 의학적 판단 범주내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 임의의 특이적 환자에 대한 특별한 치료학적 유효량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 혼합되어 사용되거나 동시에 사용되는 약제 및 의학 분야에서 익히 공지된 다른 인자를 포함한 각종 인자에 좌우되고 주치의의 능력내에 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 아데노신 키나아제의 활성을 억제시킨다. 시험관내 아데노신 키나아제 활성은 당해 분야에서 익히 공지된 임의의 표준 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 실시예에 의해, 아데노신 키나아제를 포함하는 세포(예: IMR-32 사람의 신경아세포종 세포)를 억제제의 존재 및 부재하에 배양시킨다. 억제율은 상기한 세포들에 의한, 내인성 또는 외부 적용된14C-아데노신의 포스포릴화 억제 능력으로서 측정한다. 세포는 완전하거나 절단될 수 있다. 아데노신 키나아제 억제 활성의 특이성은 아데노신 A1 및 A2α 수용체 결합, 아데노신 데아미나제 활성 및 아데노신 운반에 대한 억제제의 효과를 연구함으로써 측정한다.
본 발명의 화합물은 생체내에서 아데노신 키나아제 활성을 억제시키는데 효과적이다. 아데노신 키나아제 활성 및 상기한 활성의 억제 영향을 연구하기 위한 무수한 동물 모델이 당해 분야에 공지되어 있다. 실시예에 의해서, 아데노신 키나아제 억제제는 펜틸렌테트라졸(PTZ)의 피하 투여에 의해 유발되는 발병으로부터 설치류(예: 마우스 및 랫트)를 보호하는 것으로 언급되었다. 통상적으로는 다양한 시간에 PTZ ㎏당 약 10 내지 약 500㎎을 피하 투여함으로써 소정의 억제제의 다양한 용량을 설치류에 주입시킨다. 이어서, 주입된 동물에서 발병을 관찰한다.
본 발명의 화합물은 마우스와 같은 포유동물에서 무통(analgesia)의 열판 시험(hot plate test)으로 생체내에서 시험한다. 예를 들어, 하기에서 바로 기술할 공정에서 실시예 55, 103 및 104의 화합물은 약제(30μmol/㎏, 복강내)를 사용하여 전처리한 다음, 10회의 점프(초)에 대한 잠복성에 대해 30분 동안 시험한다. 초가 길어질수록 열판으로부터 느끼는 동통을 차단하는데 있어 약제는 보다 효과적이다. 비히클만의 결과 72.76±10.51초에 비해 화합물 55는 132.86초이다. 화합물 103은 103.29초이다. 화합물 104를 시험하는 경우, 유의적인 값은 62.44초이고, 이는 추가적인 동통 모델에서 재시험될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기한 동물 모델 및 하기에서 기술될 추가의 검정에서 입증되는 바와 같이 아데노신 키나아제 억제제일뿐만 아니라 효능있는 동통 경감제이다.
마우스 열판 검정
체중이 약 25 내지 30g인 수컷 CF1 마우스[챨스 리버(Charles River)]는 용량당 8마리의 동물 그룹에서 복강내로 또는 경구내로 시험 화합물 10㎖/㎏을 사용하여 전처리한다. 전처리 기간 말미에, 마우스를 각각 옴니텍크 일렉트로닉스 오토메이티드 16 애니멀 핫 플레이트 무통 모니터[Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor(Columbus, OH: Model AHP16AN)]에 개별적으로 두고, 55℃로 가온된 구리판 상부에 9.8×7.2×15.3㎝(l×w×h)의 플라스틱 밀봉재를 둔다. 각각의 밀봉재의 상부 가까이에 위치한 적외선 센서가 가열된 표면으로부터 점프하는 마우스로서 생성되는 빔의 교차를 기록한다. 각각의 점프에 대한 잠복 시간은 자동으로 기록되고, 1회 및 10회 점프 둘다에 대한 잠복성이 데이타 분석에 사용된다. 180초의 시간 동안 10회 점프의 범주에 도달하지 않은 마우스를 즉시 열판으로부터 제거하여 조직이 손상되는 것을 방지하고, 이들은 10회 점프에 대한 이의 잠복성으로서 180초의 최대 값을 할당한다.
아데노신 키나아제 활성의 다른 무수한 동물 모델은 문헌에 기술되어 있다[참조 문헌: Davies., et al., Biochem. Pharmacol., 33: 347-355 (1984); Keil, et al., Eur. J. Pharmacol., 271: 37-46 (1994); Murray et al., Drug Development Res, 28: 410-415 (1993)].
본 발명의 무수한 억제제 화합물을 생체내에서 시험하여 아데노신 키나아제 활성을 억제함을 밝혀내었다. 몇몇 대표적인 연구 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 데이타는 화합물이 아데노신 키나아제를 억제함을 나타낸다.
| 화합물의 실시예 번호 | IC50(nM) |
| 2 | 73 |
| 3 | 185 |
| 6 | 467 |
| 9 | 115 |
| 10 | 317 |
| 15 | 11 |
| 36 | 250 |
| 38 | 45 |
| 55 | 5 |
| 59 | 117 |
| 62 | 30 |
| 63 | 200 |
| 78 | 25 |
| 98 | 95 |
| 103 | 33 |
| 104 | 8 |
대뇌 허혈, 간질, 외상 지각(지각)(동통), 및 패혈증 감염에 기인한 패혈증 쇼크를 포함한 염증의 치료방법
본 발명의 다른 양태에서는, 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 사람 또는 하등 포유동물에서 대뇌 허혈, 간질, 외상 지각 또는 지각, 동통, 및 패혈증 감염에 기인한 패혈증 쇼크와 같은 상태를 포함한 염증의 치료방법을 기술하고 있다.
세포성 아데노신 키나아제 활성의 변화가 특정 장애에서 관찰된다. 각종 랫트의 간종양에서는, 정상 간에 비해 아데노신 키나아제 활성이 감소되는 것으로 나타난다: 소정의 효소의 활성은 종양 성장률과 음성적인 관계에 있다[참조 문헌: Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713]. 또한 아데노신 키나아제 활성은 또한 실험 동물에서 부분적인 간 절제를 수행한 후 재생성된 간에서는 감소되는 것으로 나타난다[참조 문헌: Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713]. 적혈구 아데노신 키나아제 활성은 통풍이 있는 환자에서 감소되는 것으로 나타난다[참조 문헌: Nishizawa, et al., Clin. Chim. Acta 1976, 67: 15-20]. 임파구 아데노신 키나아제 활성은 정상인 건강한 대조에 비해, AIDS 증상을 나타내는 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자에게서는 감소되고, 무증후성 HIV-혈청반응양성 및 HIV-혈청반응음성 고위험 피검체에서는 증가된다[참조 문헌: Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481]. 아데노신 키나아제 활성 측정이 HIV 감염된 환자의 임상적인 진행을 모니터하는데 유용함을 입증할 수 있음이 제안되었다[참조 문헌: Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481]. 패혈증 감염은 사이토킨(cytokine) 생성, 호중구 축척, 혈액역학적 효과 및 조직 손상 또는 괴사시에 증가되는 것을 특징으로하는, 전신성 염증 증후군(SIRS)를 유발시킬 수 있다. 조직에서 아데노신 수준을 상승시키는 아데노신 키나아제 억제제의 능력은 공지된 아데노신의 소염 효과에 기인하여, 증후군 증상을 개선시키는 것으로 입증된다[참조 문헌: Firestein, et al., J. of Immunology, 1994, pp. 5853-5859]. 아데노신 또는 이의 유사체의 투여가 항외상 수용 또는 항외상 지각을 생성하는 것으로 입증되었기 때문에, 아데노신 수준을 증가시키는 아데노신 키나아제 억제제의 능력은 동통 상태를 완화시키는 것을 기대된다[참조 문헌: Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32: No. 3, pp. 557-569].
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명을 한정하지 않으면서 설명하려는 의도의 하기 실시예와 관련지어 보다 잘 이해될 것이다.
실시예 1
4-아미노-6-페닐-7-(p-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘
4,6-디아미노-5-(2-페닐에테닐)피리미딘(150㎎)의 샘플을 1.2당량의 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드("R4" 시약) 및 4Å 분자 체 1.5g과 함께 페닐에테르 10㎖에 현탁시킨다. 용액을 170℃로 4시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: IR(KBr) 3325, 1589, 1555, 1400, 1340, 1196, 819㎝-1; MS m/z 342[M+H]+.
4,6-디아미노-5-(2-페닐에테닐)피리미딘은 다음과 같이 제조한다:
1a. 5-요오도-4,6-디아미노피리미딘
4,6-디아미노피리미딘 헤미설페이트 1수화물(26.13g, 147.5mmol, Aldrich) 및 K2CO3(30.58g, 221.3mmol)을 물(400㎖)에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 DMF(100㎖)중의 요오드 용액(41.19g, 162.3mmol)을 가한다. 혼합물을 45℃에서 23시간 동안 가열한다. 이를 냉각시킨 후, 2M Na2S2O3(15㎖) 용액을 가하여 과량의 오요드를 퀀칭시킨다. 백색 생성물을 수집한 다음, 물(3×20㎖)로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 33.1g(90%)을 수득한다.
1b. 2-페닐에테닐보론산("R3" 시약)
페닐아세틸렌(5mmol, Aldrich)를 무수 THF 5㎖에 용해시키고 카테콜보란(5㎖, THF중의 1M, Aldrich)을 0℃에서 적가한다. 용액은 환류로 1.5시간 동안 가열하고, 용매는 진공하에 제거한다. 용액은 1M HCl(10㎖)로 퀀칭시키고, 이 용액은 직접 다음 단계에 사용한다.
1c. 4,6-디아미노-5-(2-페닐에테닐)피리미딘
디옥산 50㎖중의 5-요오도-4,6-디아미노피리미딘(1mmol, 상기 단계 1a) 용액에 2-페닐에테닐보론산(5mmol), 5% Pd(PPh3)4및 1M Na2CO3(10㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사는 물로 희석시키고 CH2Cl2(3×30㎖)으로 추출한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 잔사는 고 진공하에 건조시킨다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 5% MeOH/CH2Cl2사용)에 적용시켜 표제 화합물을 수득한다: MS m/z: 213(M+H)+.
실시예 2 내지 107
실시예 1의 R4및 R3시약을 하기 표 1에 주어진 시약으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 공정에 따라 실시예 2 내지 107의 화합물을 제조한다.
Claims (18)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.화학식 Ⅰ상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,대시 선은 임의로 존재하는 이중 결합을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R3이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되고, R4가 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C3-C8사이클로알킬; 헤테로아릴C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴C0-C6알킬; 아릴C0-C6알킬 또는 치환된 아릴C0-C6알킬; 헤테로아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알케닐; 아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴C2-C6알케닐; 헤테로아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알키닐; 또는 아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 시아노C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, H2NC1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬옥시, H2NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬옥시, SOnC1-C6알킬(여기서, n은 1 내지 3이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, H2N(CO)NH, N-포밀(헤테로사이클릭), NO2, NR5R6C0-C6알킬[여기서, R5및 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬C(O), CF3C(O), NR7R8C1-C6알킬, 프탈이미도C1-C6C(O), CNC1-C6알킬, H3NC(O)NH-, 헤테로아릴, NR7R8C1-C6알킬C(O), C1-C6알킬옥시카바미도C1-C6알킬이고, R7및 R8은 독립적으로 R5및 R6에 대해 정의한 치환체로부터 선택되거나, R5와 R6또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 치환체가 C1-C6알킬로부터 선택되는, 치환되거나 치환되지 않는 5 내지 7원 환을 형성한다]로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 페닐; 티오펜-2-일; 1-메틸-2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-(디메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-포밀-N-메틸아미노)-3-피리미디닐; 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸 아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-메틸아미노)5-피리미디닐; 2-(1-모르폴리닐)-5-피리미디닐; 2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐; 2-디메틸아미노-5-피리미디닐; 2-푸라닐; 2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-피리딜; 3-(디메틸아미노)페닐; 3-아미노-4-메톡시페닐; 3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-포밀-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸-N-(트리플루오로아세틸)아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-피롤리디닐페닐; 3-피리딜; 3,4-디클로로페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 4-(아세틸아미노)페닐; 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐; 4-(디메틸아미노)페닐; 4-(이미다졸-1-일)페닐; 4-(메틸티오)페닐; 4-(모르폴리닐)페닐; 4-(N-(2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 4-(N-에틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-에틸아미노)페닐; 4-(N-포밀-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-이소프로필아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-((2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-(N-프탈리미딜)아세틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-시아노)에틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(3-메톡시)프로피오닐아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)페닐; 4-(N-모르폴리닐)페닐; 4-(티오펜-2-일)페닐; 4-(우레이도)페닐; 4-(2-디메틸아미노)아세틸아미노)페닐; 4-(2-(2-메톡시)아세틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(2-메톡시)에톡시페닐; 4-(2-옥소-1-옥사졸리디닐)페닐; 4-(4-메톡시-2-부틸)페닐; 4-(4-메틸피페리디닐)페닐; 4-(5-피리미디닐)페닐; 4-아미노페닐; 4-브로모페닐; 4-부톡시페닐; 4-카복스아미도페닐; 4-클로로페닐; 4-시아노페닐; 4-디에틸아미노페닐; 4-디에틸말로닐알릴페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-에톡시페닐; 4-에틸페닐; 4-플루오로페닐; 4-하이드록시페닐; 4-이미다졸릴페닐; 4-요오도페닐; 4-이소프로필페닐; 4-메톡시페닐 4-메틸아미노페닐; 4-메틸설포닐페닐; 4-모르폴리닐페닐;4-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-포밀아미노)페닐; 4-N-(3-메톡시프로피오닐)-N-이소프로필-아미노)페닐; 4-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-N-포밀피페리디닐페닐; 4-니트로페닐; 4-피페리디닐페닐; 4-피리딜페닐; 4-피롤리디닐페닐; 4-t-부틸아크릴페닐; 5-(디메틸아미노)티오펜-2-일; 5-아미노-2-피리딜; 5-디메틸아미노-2-피라지닐; 3-디메틸아미노피리다진-6-일; 5-디메틸아미노-2-피리딜; 5-피리미디닐페닐; 6-(N-메틸-N-포밀아미노)-3-피리디닐; 6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐; 6-(2-옥소-옥사졸리디닐)-3-피리디닐; 6-디메틸아미노-3-피리디닐; 6-이미다졸릴-3-피리디닐; 6-모르폴리닐-3-피리디닐; 6-피롤리디닐-3-피리디닐; (2-프로필)-3-피리디닐; (4-포밀아미노)페닐; (티오펜-2-일)메틸; (티오펜-3-일)메틸; 부틸; 사이클로헵틸; 펜틸; 티오펜-2-일; 1-(3-브로모페닐)에틸; 2-(N-페닐메톡시카보닐)아미노페닐; 2-(3-브로모페닐)에틸; 2-(3-시아노페닐)메틸; 2-(4-브로모페닐)에틸; 2-(5-클로로-2-(티오펜-3-일)페닐; 2-브로모페닐; 2-푸라닐; 2-메틸프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 2,3-디메톡시페닐; 2,3-메틸렌디옥시페닐; 3-(푸란-2-일)페닐; 3-(티오펜-2-일)페닐; 3-(2-피리딜)페닐; 3-(3-메톡시벤질)페닐; 3-(아미노)프로피닐; 3-벤질옥시시페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 3-브로모-5-요오도페닐; 3-브로모-5-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-브로모페닐메틸; 3-카복스아미도페닐; 3-클로로페닐; 3-시아노페닐; 3-디에틸말로닐알릴페닐; 3-디메틸아미노페닐; 3-에톡시페닐; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐; 3-플루오로페닐; 3-하이드록시페닐; 3-요오도페닐; 3-메톡시에티옥시페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸페닐; 3-메틸설포닐페닐; 3-메틸티오페닐; 3-t-부틸아크릴페닐; 3-트리플루오로메티옥시페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-비닐피리디닐페닐; 3,4-디클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐; 3,5-디브로모페닐; 3,5-디클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 3,5-디메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐; 4-(2-프로필)옥시페닐; 4-벤질옥시페닐; 4-브로모페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 4-부톡시페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-네오펜틸페닐; 4-페녹시페닐; 5-브로모티오펜-2-일; 5-사이클로헥실; 5-사이클로프로필; 5-헥실; 5-메틸; 5-페닐; (2-브로모-5-클로로페닐)메틸; (2-브로모페닐)메틸 및 (5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐)메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물.화학식 Ⅱ상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,R3및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된다.
- 제5항에 있어서, R3이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되고, R4가 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서,R1및 R2가 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로사이클릭이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C3-C8사이클로알킬; 헤테로아릴C0-C6알킬 또는 치환된 헤테로아릴C0-C6알킬; 아릴C0-C6알킬 또는 치환된 아릴C0-C6알킬; 헤테로아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알케닐; 아릴C2-C6알케닐 또는 치환된 아릴C2-C6알케닐; 헤테로아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 헤테로아릴C2-C6알키닐; 또는 아릴C2-C6알키닐 또는 치환된 아릴C2-C6알키닐{여기서, 1 내지 4개의 헤테로아릴 또는 아릴 치환체는 독립적으로 할로겐, 옥소, 시아노C1-C6알킬, 헤테로아릴C0-C6알킬, 헤테로사이클릭C0-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아릴C0-C6알킬, 아릴C1-C6알킬옥시, R5R6NC(O), 시아노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐디알킬말로닐, CF3, HO-, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아크릴, CF3O, CF3, C1-C4알킬렌디옥시, C1-C6알킬아크릴, R5R6N(CO)NR5, N-포밀(헤테로사이클릭), NO2, NR5R6C0-C6알킬[여기서, R5및 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, HC(O), C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬C(O), CF3C(O), NR7R8C1-C6알킬, 프탈이미도C1-C6C(O), C1-C6알킬SOn(여기서, n은 1 또는 2이다), CNC1-C6알킬, R7R8NC(O)NR7-, 헤테로아릴, NR7R8C1-C6알킬C(O), C1-C6알킬옥시카바미도C1-C6알킬이고, R7및 R8은 독립적으로 R5및 R6에 대해 정의한 치환체로부터 선택되거나, R5와 R6또는 R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 치환체가 C1-C6알킬로부터 선택되는, 치환되거나 치환되지 않는 5 내지 7원 환을 형성한다]로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 페닐; 티오펜-2-일; 1-메틸-2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-(디메틸아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-포밀-N-메틸아미노)-3-피리미디닐; 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸 아미노)-5-피리미디닐; 2-(N-메틸아미노)5-피리미디닐; 2-(1-모르폴리닐)-5-피리미디닐; 2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐; 2-디메틸아미노-5-피리미디닐; 2-푸라닐; 2-옥소벤족사졸린-5-일; 2-피리딜; 3-(디메틸아미노)페닐; 3-아미노-4-메톡시페닐; 3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸-4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-포밀-N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸-N-(트리플루오로아세틸)아미노)페닐; 3-메틸-4-(N-메틸아미노)페닐; 3-메틸-4-피롤리디닐페닐; 3-피리딜; 3,4-디클로로페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 4-(아세틸아미노)페닐; 4-(디메틸아미노)-3-플루오로페닐; 4-(디메틸아미노)페닐; 4-(이미다졸-1-일)페닐; 4-(메틸티오)페닐; 4-(모르폴리닐)페닐; 4-(N-(2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐; 4-(N-에틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-에틸아미노)페닐; 4-(N-포밀-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-이소프로필아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-((2-디메틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-(N-프탈리미딜)아세틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-시아노)에틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-(3-메톡시)프로피오닐아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-아세틸아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-포밀아미노)페닐; 4-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)페닐; 4-(N-모르폴리닐)페닐; 4-(티오펜-2-일)페닐; 4-(우레이도)페닐; 4-(2-디메틸아미노)아세틸아미노)페닐; 4-(2-(2-메톡시)아세틸아미노)에틸)아미노)페닐; 4-(2-메톡시)에톡시페닐; 4-(2-옥소-1-옥사졸리디닐)페닐; 4-(4-메톡시-2-부틸)페닐; 4-(4-메틸피페리디닐)페닐; 4-(5-피리미디닐)페닐; 4-아미노페닐; 4-브로모페닐; 4-부톡시페닐; 4-카복스아미도페닐; 4-클로로페닐; 4-시아노페닐; 4-디에틸아미노페닐; 4-디에틸말로닐알릴페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-에톡시페닐; 4-에틸페닐; 4-플루오로페닐; 4-하이드록시페닐; 4-이미다졸릴페닐; 4-요오도페닐; 4-이소프로필페닐; 4-메톡시페닐 4-메틸아미노페닐; 4-메틸설포닐페닐; 4-모르폴리닐페닐; 4-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-포밀아미노)페닐; 4-N-(3-메톡시프로피오닐)-N-이소프로필-아미노)페닐; 4-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)페닐; 4-N-포밀피페리디닐페닐; 4-니트로페닐; 4-피페리디닐페닐; 4-피리딜페닐; 4-피롤리디닐페닐; 4-t-부틸아크릴페닐; 5-(디메틸아미노)티오펜-2-일; 5-아미노-2-피리딜; 5-디메틸아미노-2-피라지닐; 3-디메틸아미노피리다진-6-일; 5-디메틸아미노-2-피리딜; 5-피리미디닐페닐; 6-(N-메틸-N-포밀아미노)-3-피리디닐; 6-(N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리디닐; 6-(2-옥소-옥사졸리디닐)-3-피리디닐; 6-디메틸아미노-3-피리디닐; 6-이미다졸릴-3-피리디닐; 6-모르폴리닐-3-피리디닐; 6-피롤리디닐-3-피리디닐; (2-프로필)-3-피리디닐; (4-포밀아미노)페닐; (티오펜-2-일)메틸; (티오펜-3-일)메틸; 부틸; 사이클로헵틸; 펜틸; 티오펜-2-일; 1-(3-브로모페닐)에틸; 2-(N-페닐메톡시카보닐)아미노페닐; 2-(3-브로모페닐)에틸; 2-(3-시아노페닐)메틸; 2-(4-브로모페닐)에틸; 2-(5-클로로-2-(티오펜-3-일)페닐; 2-브로모페닐; 2-푸라닐; 2-메틸프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 2,3-디메톡시페닐; 2,3-메틸렌디옥시페닐; 3-(푸란-2-일)페닐; 3-(티오펜-2-일)페닐; 3-(2-피리딜)페닐; 3-(3-메톡시벤질)페닐; 3-(아미노)프로피닐; 3-벤질옥시시페닐; 3-브로모-4-플루오로페닐; 3-브로모-5-요오도페닐; 3-브로모-5-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-브로모페닐메틸; 3-카복스아미도페닐; 3-클로로페닐; 3-시아노페닐; 3-디에틸말로닐알릴페닐; 3-디메틸아미노페닐; 3-에톡시페닐; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐; 3-플루오로페닐; 3-하이드록시페닐; 3-요오도페닐; 3-메톡시에티옥시페닐; 3-메톡시페닐; 3-메틸페닐; 3-메틸설포닐페닐; 3-메틸티오페닐; 3-t-부틸아크릴페닐; 3-트리플루오로메티옥시페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-비닐피리디닐페닐; 3,4-디클로로페닐; 3,4-디메톡시페닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐; 3,5-디브로모페닐; 3,5-디클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 3,5-디메틸페닐; 4-(2-프로필)페닐; 4-(2-프로필)옥시페닐; 4-벤질옥시페닐; 4-브로모페닐; 4-브로모티오펜-2-일; 4-부톡시페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-네오펜틸페닐; 4-페녹시페닐; 5-브로모티오펜-2-일; 5-사이클로헥실; 5-사이클로프로필; 5-헥실; 5-메틸; 5-페닐; (2-브로모-5-클로로페닐)메틸; (2-브로모페닐)메틸 및 (5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐)메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 페닐; 4-디메틸아미노페닐; 4-메틸페닐; 4-브로모페닐; 4-피리디닐; (5-피리미디닐)페닐; 2-(2-피리디닐)에테닐)페닐; 3-피리디닐; 티오펜-3-일; 2-피리디닐; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 부틸; 5-브로모티오펜-2-일; 5-메틸티오펜-2-일; 4-(트리플루오로메톡시)페닐; 3-페녹시페닐; 5-니트로티오펜-2-일; 4-브로모티오펜-2-일; 3-메틸티오펜-2-일; 푸란-2-일; 푸란-3-일; 5-메틸-푸란-2-일; 4-(2-프로필)페닐; 3,4-디메톡시페닐; 헥실; 2-메틸-2-프로필; 4-(2-프로필)페닐; 4-프로필페닐; 3-메톡시페닐; 3-브로모페닐; 3-플루오로페닐; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-클로로페닐; 3,5-디클로로페닐; 3-메톡시카보닐페닐; 3-(2-프로필)페닐; 4-(2-메틸-2-프로필)페닐; 4-플루오로페닐; 4-메톡시페닐; 3-(페닐메톡시)페닐; 4-클로로페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 3-페닐프로필; 4-메톡시페닐; 3-페닐프로필; 2-페닐에틸; 페닐메틸; 사이클로헥실메틸; 펜틸; 2-메틸프로필; 프로필; 3-시아노프로필; 3-니트로페닐; 3-카복스아미도프로필; (4-메톡시페닐)메틸; (3-브로모페닐)메틸; (4-(2-프로필)페닐)메틸); (4-메톡시페닐)메틸); (4-브로모페닐)메틸); (3-플루오로페닐)메틸; (4-브로모페닐)메틸; 티아졸-2-일; (3-메톡시페닐)메틸; 페닐메틸; (3-메톡시페닐)메틸; 4-메틸페닐; 4-(트리플루오로메틸)페닐; 4-에틸페닐; 4-아세트아미도페닐; 4-페녹시페닐; 4-니트로페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로페닐; 4-아미노페닐; 4-메틸티오페닐; (4-페닐)페닐); (4-페닐메톡시)페닐; (4-N,N-디에틸아미노)페닐; (4-2-페닐에테닐)페닐; (2-메틸-2-프로폭시)페닐; 3-클로로페닐; 3,5-디메톡시페닐; 4-N,N-디메틸페닐; 벤조푸란-2-일; 3-브로모-4-메톡시페닐; 4-부톡시페닐; 3-메톡시페닐 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서,4-아미노-6-페닐-7-(4-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-페닐피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-브로모페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(5-피리미디닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(2-(2-피리디닐)에테닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(티오펜-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(2-피리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-부틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-부틸-7-(티오펜-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-브로모티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-페녹시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-브로모티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(푸란-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-메틸-푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(5-니트로티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-헥실-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-헥실-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(2-메틸-2-프로필)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-프로필페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,4-디메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-브로모페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-플루오로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-메톡시카보닐페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-(2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-(2-메틸-2-프로필)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-플루오로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2.3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메톡시페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-(페닐메톡시)페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-클로로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-페닐프로필)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-페닐프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-페닐에틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(페닐메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(사이클로헥실메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-부틸-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-펜틸-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(2-메틸프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-프로필-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-시아노프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-니트로페닐)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-펜틸-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-카복스아미도프로필)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((4-메톡시페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((3-브로모페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((4-(2-프로필)페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((4-메톡시페닐)메틸)-7-(4-(2-프로필)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((4-브로모페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((3-플루오로페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((4-브로모페닐)메틸)-7-(티아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((3-메톡시페닐)메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(페닐메틸)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-((3-메톡시페닐)메틸)-7-(4-(디메틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-에틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-시아노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-아세트아미도페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-페녹시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-니트로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-메틸티오페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-페닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-페닐메톡시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-N,N-디에틸아미노)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-((4-2-페닐에테닐)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-(2-메틸-2-프로폭시)페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(벤조푸란-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(티오펜-2-일)-7-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-브로모페닐)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(4-N,N-디메틸아미노페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(3-브로모-4-메톡시페닐)-7-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(4-부톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘;4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 또는4-아미노-6-(4-메틸페닐)-7-(3,5-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘인 화합물.
- 아데노신 키나아제를 제1항 또는 제5항에 따른 화합물의 억제 유효량에 노출시킴을 포함하여, 아데노신 키나아제를 억제시키는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 있는, 제1항 또는 제5항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 허혈, 신경 장애, 외상 지각, 염증, 면역 억제, 위장관 이상, 당뇨병 및 패혈증의 치료가 필요한 동물에서 상기 질병들을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 대뇌 허혈, 심근 허혈, 협심증, 관상동맥 바이패스 이식 수술, 경피 경관 혈관성형술, 발작, 혈전증 및 색전증 상태, 간질, 불안, 정신분열증, 동통 지각, 신경병질성 동통, 내장통, 관절염, 패혈증, 당뇨병 및 이상 위장 운동의 치료로 이루어진 방법.
- (a) 4,6-디아미노-5-요오도피리미딘을 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 및 수성 알칼리 금속 염기의 존재하에 화학식의 에테닐보론산 유도체(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 또는 이의 치환된 변형체이다)와 반응시키고, 화학식의 제1 중간체 화합물을 분리시키고,(b) 상기 제1 중간체 화합물을 무수 조건하에 화학식 R4-CHO의 알데히드 화합물(여기서, R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)과 반응시켜 반응수를 제거하고, 화학식 Ⅱa의 화합물을 분리시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조방법.화학식 Ⅱa상기식에서,R1및 R2는 수소이고,R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이며,R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이다.
- (a) 화학식 Ⅱa의 화합물(여기서, R1및 R2는 수소이고, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이며, R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이다)을, (ⅰ) 화학식 R1-Y의 알킬화제(여기서, R1은 저급 알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (ⅱ) 화학식 R1-저급 알킬-Y의 아릴알킬화제(여기서, R1은 아릴알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (ⅲ) 화학식 R1-Z의 아실 화합물(여기서, R1은 아실 그룹이고 Z는 산 무수물 잔기, 할라이드 및 아실 활성화 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 반응시키고, 목적하는 화합물을 분리시키고,(b) 임의로, R2가 수소가 아니어야 하는 것이 바람직한 경우, 단계(a)로부터의 화합물을, (ⅰ) 화학식 R2-Y의 알킬화제(여기서, R2은 저급 알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (ⅱ) 화학식 R2-저급 알킬-Y의 아릴알킬화제(여기서, R2는 아릴알킬이고 Y는 할라이드, 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 (ⅲ) 화학식 R2-Z의 아실 화합물(여기서, R2는 아실 그룹이고 Z는 산 무수물 잔기, 할라이드 및 아실 활성화 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물로 처리하고, 화학식 Ⅱa의 화합물을 분리시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조방법.화학식 Ⅱa상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고, 단 R1및 R2둘 다는 수소가 아니고,R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이며,R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이다.
- (a) 6-아미노-4-클로로-5-요오도피리미딘을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 및 수성 알칼리 금속 염기의 존재하에 화학식의 에테닐보론산 유도체(여기서, R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 또는 이의 치환된 변형체이다)와 반응시키고, 화학식의 제1 중간체 화합물을 분리시키고,(b) 상기 제1 중간체 화합물을 무수 조건하에 화학식 R4-CHO의 알데히드 화합물(여기서, R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이다)과 반응시켜 반응수를 제거하고, 화학식의 제2 중간체 화합물을 분리시키며,(c) 상기 제2 중간체 화합물을 화학식 R1-NH-R2의 아민 화합물(여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같다)로 처리하고, 화학식 Ⅱa의 화합물을 분리시킴을 포함하는,하기 화학식 Ⅱa의 화합물의 제조방법.화학식 Ⅱa상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴알킬 또는 아실이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 추가의 산소원자 또는 질소원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고, 단 R1및 R2둘 다는 수소가 아니고,R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이며,R4는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 이의 치환된 변형체이다.
- 하기 화학식 Ⅱb의 화합물.상기식에서,X는 할로겐 또는 OH로부터 선택되고,R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83439397A | 1997-04-16 | 1997-04-16 | |
| US08/834,393 | 1997-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010006453A true KR20010006453A (ko) | 2001-01-26 |
Family
ID=25266829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997009543A KR20010006453A (ko) | 1997-04-16 | 1998-04-16 | 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0979230A1 (ko) |
| JP (1) | JP2001520649A (ko) |
| KR (1) | KR20010006453A (ko) |
| CN (1) | CN1259948A (ko) |
| AR (1) | AR012435A1 (ko) |
| AU (1) | AU744528B2 (ko) |
| BG (1) | BG103861A (ko) |
| BR (1) | BR9809088A (ko) |
| CA (1) | CA2287465A1 (ko) |
| CO (1) | CO4940439A1 (ko) |
| HU (1) | HUP0001402A3 (ko) |
| IL (1) | IL131892A0 (ko) |
| NO (1) | NO995033L (ko) |
| NZ (1) | NZ337844A (ko) |
| PL (1) | PL336262A1 (ko) |
| SK (1) | SK142099A3 (ko) |
| TR (1) | TR199902456T2 (ko) |
| TW (1) | TW458977B (ko) |
| WO (1) | WO1998046603A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA982912B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001057040A1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Abbott Laboratories | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds |
| PL366918A1 (en) * | 2001-02-12 | 2005-02-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 6-substituted pyrido-pyrimidines |
| KR20070086076A (ko) | 2004-11-12 | 2007-08-27 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 리파아제 억제제 |
| EP2139332A4 (en) * | 2007-03-28 | 2010-04-21 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
| BR112015007182A2 (pt) * | 2012-10-05 | 2017-07-04 | Rigel Pharmaceuticals Inc | inibidores de gdf-8 |
| WO2017205848A1 (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Legacy Emanuel Hospital & Health Center | Methanocarba derivatives of pseudoribose that inhibit adenosine kinase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB774094A (en) * | 1953-01-02 | 1957-05-08 | Wellcome Found | Improvements in or relating to pyrimidine compounds |
| IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
-
1998
- 1998-03-27 TW TW087104674A patent/TW458977B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 ZA ZA982912A patent/ZA982912B/xx unknown
- 1998-04-14 CO CO98020309A patent/CO4940439A1/es unknown
- 1998-04-15 AR ARP980101732A patent/AR012435A1/es unknown
- 1998-04-16 BR BR9809088-7A patent/BR9809088A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-16 NZ NZ337844A patent/NZ337844A/en unknown
- 1998-04-16 TR TR1999/02456T patent/TR199902456T2/xx unknown
- 1998-04-16 AU AU70981/98A patent/AU744528B2/en not_active Ceased
- 1998-04-16 KR KR1019997009543A patent/KR20010006453A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 WO PCT/US1998/004127 patent/WO1998046603A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 IL IL13189298A patent/IL131892A0/xx unknown
- 1998-04-16 JP JP54387898A patent/JP2001520649A/ja active Pending
- 1998-04-16 PL PL98336262A patent/PL336262A1/xx unknown
- 1998-04-16 CA CA002287465A patent/CA2287465A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-16 HU HU0001402A patent/HUP0001402A3/hu unknown
- 1998-04-16 EP EP98917950A patent/EP0979230A1/en not_active Withdrawn
- 1998-04-16 CN CN98806072A patent/CN1259948A/zh active Pending
- 1998-04-16 SK SK1420-99A patent/SK142099A3/sk unknown
-
1999
- 1999-10-15 NO NO995033A patent/NO995033L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 BG BG103861A patent/BG103861A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW458977B (en) | 2001-10-11 |
| AU744528B2 (en) | 2002-02-28 |
| PL336262A1 (en) | 2000-06-19 |
| ZA982912B (en) | 1998-10-09 |
| BG103861A (en) | 2000-06-30 |
| AR012435A1 (es) | 2000-10-18 |
| EP0979230A1 (en) | 2000-02-16 |
| TR199902456T2 (xx) | 2000-07-21 |
| BR9809088A (pt) | 2000-08-01 |
| CN1259948A (zh) | 2000-07-12 |
| NO995033D0 (no) | 1999-10-15 |
| SK142099A3 (en) | 2000-05-16 |
| NZ337844A (en) | 2001-11-30 |
| CO4940439A1 (es) | 2000-07-24 |
| JP2001520649A (ja) | 2001-10-30 |
| NO995033L (no) | 1999-12-15 |
| HUP0001402A2 (hu) | 2000-10-28 |
| IL131892A0 (en) | 2001-03-19 |
| CA2287465A1 (en) | 1998-10-22 |
| HUP0001402A3 (en) | 2001-01-29 |
| AU7098198A (en) | 1998-11-11 |
| WO1998046603A1 (en) | 1998-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5665721A (en) | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds | |
| EP0873340B1 (en) | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds | |
| KR20110050654A (ko) | Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체 | |
| KR20030031483A (ko) | 포스포디에스테라제 억제제로서 유용한 치환된피롤로피리디논 유도체 | |
| WO2000023444A1 (en) | 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| JP2018516278A (ja) | プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用 | |
| EP3939979A1 (en) | Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine | |
| EP4093736A1 (en) | Novel heterocyclic compounds useful as aurora a selective inhibitors | |
| KR20010006509A (ko) | 5,7-이치환된 4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 및 아데노신 키나제 억제제로서의 이의 용도 | |
| EP3418277A1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| CN114437116A (zh) | 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| KR20010006453A (ko) | 6,7-이치환-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 | |
| WO2001057040A1 (en) | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| CN111377873B (zh) | 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
| US6030969A (en) | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds | |
| KR20010006462A (ko) | 5,6,7-삼치환된-4-아미노피리도[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 | |
| CN112250666B (zh) | 取代的嘧啶类化合物及其用途 | |
| CZ360199A3 (cs) | Sloučeniny 6,7-disubstituovaného-4- aminopyrido [2,3-dJ pyrimidinu | |
| CZ350899A3 (cs) | 5,6,7-trisubstituované-4-aminopyrido-[2,3- D]pyrimidinové sloučeniny | |
| EP4219453A1 (en) | Pyrazole compound and preparation method therefor and use thereof | |
| MXPA99009512A (en) | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| CN117756812A (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
| CZ339399A3 (cs) | 5,7-Disubstituované 4-aminopyrido[2.3- D]pyrimidinové sloučeniny a jejich použití jako inhibitorů adenosin kinasy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |