CZ339399A3

CZ339399A3 - 5,7-Disubstituované 4-aminopyrido[2.3- D]pyrimidinové sloučeniny a jejich použití jako inhibitorů adenosin kinasy

Info

Publication number: CZ339399A3
Application number: CZ19993393A
Authority: CZ
Inventors: Shripad S. Bhagwat; Chih-Hung Lee; Marlon D. Cowart; Jeffrey Mckie; Anne Laure Grillot
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Způsob inhibice adenosin kinasy podávánímsloučeniny vzorce, kde substituentymají specifické významy, farmaceutický přípravek zahrnující účinné množství výše uvedené sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, způsob léčení cerebrální ischemie, epilepsie, nocipercepce, zánětů a sepse u savce, který takové léčení potřebuje, při němž se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny, způsob přípravy uvedených sloučenin a sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde substituenty mají jednotlivé definované významy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu inhibice adenosin kinasy podáváním 5,7disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, farmaceutických přípravků takové sloučeniny obsahujících, stejně jako určitých 5,7-disubstituovaných-4f aminopyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Adenosin kinasa (ATP:adenosin 5'-fosfotransferasa, EC 2,7.1.20) je všudypřítomný enzym, který katalyzuje fosforylací adenosinu na AMP, přičemž jako zdroj i/) fosfátů je výhodně využíván ATP. Adenosin kinasa má širokou tkáňovou a druhovou distribuci a byla izolována z kvasnic, různých savčích zdrojů a určitých mikroorganismů. Její přítomnost byla zjištěna prakticky ve všech testovaných lidských tkáních včetně ledvin, jater, mozku, sleziny, placenty a pankreatu. Adenosin kinasa je klíčovým enzymem v regulaci buněčných koncentrací adenosinu.

IŠ Adenosin je purinový nukleosid, který je zprostředkovatelem drah degradace a záchrany purinových nukleotidů. Adenosin má rovněž mnoho významných fyziologických účinků, z nichž mnohé jsou zprostředkovávány aktivací specifických ektocelulámích receptorů, nazývaných Pi receptory (Bumstock, in Cell Membrane Receptors for Drugs a Hormones, 1978, (Bolis a Straub, eds.) Raven, New York, pp. 1072Ó 118; Fredholm, et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156).

V centrální nervové soustavě inhibuje adenosin uvolňování určitých neurotransmiterů (Corradetti, etal., Eur. J. Pharmacol. 1984,104: 19-26), stabilizuje membránový potenciál (Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4: 346360), funguje jako endogenní antikonvulsivum (Dragunow, Trends Pharmacol. Sci. 1986,

2*5 7: 128-130) a může hrát roli jako endogenní neuroprotektivní činidlo (Rudolphi, et al.,

Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 439-445). Adenosin může hrát roli při několika poruchách centrálního nervového systému, jako je schizofrenie, úzkost, deprese a Parkinsonova nemoc. (Williams, M., in Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress', Bloom, Kupfer (eds.), Raven Press, New York, 1995, pp 643-655.

3b Adenosin se rovněž účastní modulace přenosu v drahách bolesti v míše (Sawynok, et al., Br. J. Pharmacol., 1986, 88: 923-930) a zprostředkování analgetických účinků morfínu (Sweeney, et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243: 657-665). V imunitním systému adenosin inhibuje určité funkce neutrofilů a vykazuje protizánětlivé účinky (Cronstein, J. Appl. Physiol. 1994, 76: 5-13). Bylo uvedeno, že inhibitor AK snižuje otok

tlapky v modelu adjuvantní arthritidy u krys (Firestein, et.al., Arthritis a Rheumatism, 1993,36, S48.

Adenosin vykazuje rovněž různé účinky na kardiovaskulární systém, včetně vasodilatace, zhoršení atrioventrikulámího vedení a endogenní kardioprotekce u myokardiální ischemie a reperfuse (Mullane a Williams, in Adenosine and Adenosíne Receptors, 1990 (Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, pp. 289-334). Široké působení adenosinu zahrnuje dále účinky na renální, respirační, gastrointestinální a reprodukční systém, stejně jako na krvinky a adipocyty. Prostřednictvím aktivace svého Al receptoru na adipocytech hraje adenosin roli při diabetů inhibici lipolýzy [Londos, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551.

Zdá se, že endogenní uvolňování adenosinu hraje roli jako přirozený obranný mechanismus při různých patoíysiologických stavech, včetně cerebrální a myokardiální ischemie, záchvatů, bolesti, zánětů a sepse. Zatímco v extracelulámím prostoru je adenosin normálně přítomen v nízkých hladinách, je jeho uvolňování lokálně zesilováno v místech nadměrné buněčné aktivity, traumat nebo metabolického stresu. Jakmile se dostane do extracelulámího prostoru, adenosin aktivuje specifické extracelulární receptory, což vyvolává různé reakce, které směřují k obnovení normální celulámí funkce (Bruns, Nucleosides Nucleotides, 1991,10: 931-943; Miller a Hsu, J. Neurotrauma, 1992, 9: S563-S577). Adenosin má v extracelulárních tekutinách poločas měřený v sekundách (Moser, etal.,Am. J. Physiol. 1989, 25: C799-C806), a jeho endogenní působení je tedy vysoce lokalizováno.

Inhibice adenosin kinasy může mít za následek zvýšení místních koncentrací adenosinu v ohniscích poranění tkáně, což dále zvyšuje cytoprotekci. Tento účinek je pravděpodobně nejvýraznější v těch místech tkáně, kde trauma vede ke zvýšené produkci adenosinu a tudíž k minimalizaci systémové toxicity.

Farmakologické sloučeniny, zaměřené na inhibici adenosin kinasy, poskytují potenciálně účinné nové metody terapie poruch, těžící z místně a časově specifické potenciace adenosinu. Poruchy, při nichž mohou být takové sloučeniny užitečné, zahrnují ischemické stavy, jako je cerebrální ischemie, myokardiální ischemie, angína, transplantační chirurgie bypasu koronární tepny (CABG), perkutánní transluminální angioplastika (PTCA), mrtvice, jiné thrombotické a embolické stavy a neurologické poruchy, jako je epilepsie, úzkost, schizofrenie, nocipercepce včetně vnímání bolesti, neuropatická bolest, viscerální bolest, stejně jako záněty, arthritis, imunosuprese, sepse, diabetes a gastrointestinální dysfunkce, jako je abnormální gastrointestinální motilita.

Schopnost inhibovat adenosin kinasu byla zaznamenána u řady sloučenin. Mezi nejúčinnější z nich patří 5'-amino-5'-deoxyadenosin (Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345), 5-jodtubercidin (Wotring a Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-2-

• « ' • · 4 • · Λ ·

3023) a 5'-deoxy-5-jodtubercidin (Davies, et al., Biochem. Pharmacol. 1984,33: 347355).

Adenosin kinasa je odpovědná rovněž za aktivaci mnoha farmakologicky aktivních nukleosidů (Miller, et al.,J. Biol. Chem. 1979,254: 2339-2345), zahrnujících tubercidin, formycin, ribavirin, pyrazofurin a 6-(methylmerkapto)purin ribosid. Tyto analogy purinových nukleosidů analogů představují významnou skupinu antimetabolitů, které mají cytotoxické, protirakovinné a antivirální vlastnosti. Slouží jako substráty pro adenosin kinasu a enzymem jsou fosforylovány za vzniku aktivní formy. Úbytek aktivity adenosin kinasy je implikován jako mechanismus celulární resistence vůči farmakologickým účinkům těchto nukleosidových analogů (e.g. Bennett, et al., Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432-443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45: 735-744; Suttle, et al., Europ. J. Cancer, 1981,17: 43-51). Snížená buněčná hladina adenosin kinasy je spojována rovněž s resistenci vůči toxickým účinkům 2'-deoxyadenosinu (Hershfield a Kredich, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77: 4292-4296). Akumulace deoxyadenosin trifosfátu (dATP), vznikajícího fosfory lácí 2'-deoxyadenosinu, byla navržena jako toxický mechanismus při poruše imunity, spojované s dědičnou deficiencí adenosin deaminasy (Kredich a Hershfield, in The Metabolic Basis oflnheritedDiseases, 1989 (Scriver, et al., eds.), McGraw-Hill, New York, pp. 1045-1075).

B.S. Hurlbert et al. (J. Med. Chem., 11: 711-717 (1968)) popisují různé 2,4diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny použitelné jako antibakteriální činidla. R.

K. Robins et al. (J. Amer. Chem. Soc., 80:3449-3457 (1958)) popisují způsoby přípravy různých 2,4-dihydroxy-, 2,4-diamino-, 2-amino-4-hydroxy- a 2-merkapto-4hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidinů s účinností proti kyselině listové. R. Sharma et al., (Indián J. Chem., 31B: 719-720 (1992)) popisují 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové a 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny s antibakteriální aktivitou. A. Gupta et al., (J. Indián Chem. Soc., TT. 635-636 (1994)) popisují 4-amino-5-(4-fluorfenyl)-7-(4fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové a 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny s antibakteriální aktivitou. L. Prakash et al., Pharmazie, 48: 221-222 (1993)) popisují 4-amino-5-fenyl-7-(4aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové, 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3djpyrimidinové, 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové a 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinové sloučeniny s antifungální aktivitou. P. Victory et al., Tetrahedron, 51: 10253-10258 (1995)) popisují syntézu 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin z acyklických prekursorů. Bridges et a/.(PCT přihláška WO 95/19774, zveřejněná 27. 7.1995) uvádějí,

-3že různé bicyklické heteroaromatické sloučeniny mají schopnost inhibice tyrosin kinasy epidermálních růstových faktorů.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje 5,7-disubstituované-4-aminopyrido[2,3 -djpyrimidinové sloučeniny, použitelné jako inhibitory adenosin kinasy.

Předmětem vynálezu je v jednom ohledu způsob inhibice adenosin kinasy

kde

Rl a r7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, C,C₆alkoxyC,-C₆alkyl, arylCi-Cgalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny s dusíkem, na nějž jsou vázány, na 5-7 členný kruh, popřípadě obsahující 1-2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R^ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické skupiny jsou napojeny přímo nebo nepřímo kruhovým uhlíkem;

R^ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu; heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba, pokud jsou zachovány správné valence.

Způsob inhibice adenosin kinasy konkrétně zahrnuje vystavení adenosin kinasy inhibičně účinnému množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu. Je-li adenosin kinasa umístěna in vivo, aplikuje se sloučenina na organismus.

V dalším ohleduje předmětem vynálezu způsob léčení ischemie, neurologických poruch, nocipercepce , zánětů, imunosuprese, gastrointestinálních dysfunkcí, diabetů a sepse u savce, vyžadujícího takové léčení, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu savci.

Ve výhodném provedení je předmětem vynálezu způsob léčení cerebrální ischemie, myokardiální ischemie, angíny, transplantační chirurgie při bypasu koronární tepny, perkutánní transluminální angioplastiky, mrtvice, thrombotických a embolických stavů, epilepsie, úzkosti, schizofrenie, vnímání bolesti, neuropatické bolesti, viscerální

bolesti, arthritidy, sepse, diabetů a abnormální gastrointestinální motility u savce, vyžadujícího takové léčení, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu savci.

Vynález rovněž zahrnuje použití farmaceuticky přijatelných solí a amidů sloučenin vzorce I.

V dalším ohleduje předmětem vynálezu sloučenina (I)

kde

R.1 a R.2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, C,C₆alkoxyC,-C₆alkyl, arylCi-Cgalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny s dusíkem, na nějž jsou vázány, na 5-7 členný kruh, popřípadě obsahující 1-2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R^ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu; heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba, pokud jsou zachovány správné valence;

S podmínkou, že sloučenina nemůže být vybrána ze skupiny zahrnující:

(a) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(b) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(c) 4-amino-5-(4-fluorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(d) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(f) 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(g) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(h) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido [2,3 -djpyrimidin.

V dalším ohledu poskytuje vynález farmaceutický přípravek, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny výše uvedeného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

-5• · « ·

V dalším ohledu poskytuje vynález způsob přípravy sloučenin inhibujících adenosin kinasu vzorce

T J ^{N N 7 R4}, kde Rl a R² jsou vodíky, spočívající v tom, že (a) keton vzorce R⁴-CO-CH3, kde R⁴ má výše uvedený význam, se uvede za bezvodých podmínek do styku s aldehydem vzorce R³-CHO, kde R³ má výše uvedený význam, a malononitrilem v přítomnosti amonné soli a isoluje se první meziprodukt struktury

NC

H₂N N R⁴ (b) první meziprodukt se uvádí po dobu asi 1 až asi 8 h za refluxu do styku s formamidem a isoluje se sloučenina vzorce I s dvojnými vazbami mezi polohou 7 a 8 polohou 5 a 6 a popřípadě redukuje na sloučeninu vzorce I s částečně nasycenou pravou stranou nebo plně nasycenou pravou stranou.

Vynález se týká 5,7-disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, které jsou použitelné při inhibici adenosin kinasy, farmaceutických přípravků tyto sloučeniny obsahujících, způsobu použití těchto sloučenin k inhibici adenosin kinasy a nových 5,7-disubstituovaných-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin.

V jednom ohledu poskytuje vynález 5,7-disubstituované-4-aminopyrido[2,3djpyrimidinové sloučeniny, které jsou inhibitory adenosin kinasy. Inhibitorem adenosin kinasy podle vynálezu je sloučenina výše uvedeného vzorce I.

Jak je výše uvedeno, týká se vynález způsobu inhibice adenosin kinasy spočívajícím v podávání sloučeniny vzorce I

kde

-6• · · • · «

Rl a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, arylCiCgalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny s dusíkem, na který jsou navázány, na 5-7 členný kruh, popřípadě obsahující 1-2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R^ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

Ci-C6alkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Cgalkyl nebo substituovaný heteroarylCo-Cóalkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl, arylCo-Cóalkyl nebo substituovaný arylCo-Cgalkyl, heteroarylC2-C6alkenyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl, arylC2-C6alkenyl nebo substituovaný arylC2-C6alkenyl, heteroarylC2-C6alkinyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkinyl, arylC2-C6alkinyl nebo substituovaný arylC2-C6alkinyl, kde 1-4 heteroarylové nebo arylové substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, oxo, CO₂R⁵, kyanoCpCgalkyl, heteroarylCo-Cgalkyl, heterocyklusCo-Cóalkyl, Cj-Cóalkyloxy, Ci-C6alkyloxyCi-C6alkyl, arylCo-Céalkyl, arylCi-Cgalkyloxy, r5r6nC(O), kyano, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, CiCóalkyloxyCi-Cóalkyloxy, Ci-C6alkylSOn, kde n je 1-2, Ci-C6alkylthio, Ci-Cóalkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkylendioxy, Ci-C6alkylakryl, R⁵R⁶N(CO)NR⁵, N-formyl(heterocyklus), NO2, NR⁵R⁶Co-C6alkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C₀-C₆alkyl, kde R^ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, CiCgalkyl, HC(O), Ci-C6alkyloxyCl-C6alkyl, Cl-Cóalkyloxy, CiC6alkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸Ci-C6alkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-C6alkylSOn, kde n je 1-2, CNCl-Cóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C6alkylC(O), Ci-CéalkyloxykarbamidoCiC₆alkyl, kde R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující proměnné uvedené pro R$ a R^ nebo

R5 a R^ nebo R⁷ a R⁸ se mohou spojit s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, na 5-7 členný nesubstituovaný nebo substituovaný kruh, popřípadě obsahující 1-3 další heteroatomy

-7« «

vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující Ci-Cóalkyl, a přerušovaná čára — označuje, zeje popřípadě přítomna dvojná vazba.

Výhodné sloučeniny používané při výše uvedeném způsobu inhibice adenosin kinasy, jsou vybrány ze skupiny zahrnující sloučeniny vzorce II ^RkN'^R2

4l

(Π)

Vynález se rovněž týká sloučenin vzorce II, kdeR!-R⁸a n mají výše uvedený význam. kdeRl-R⁸ a n mají výše uvedený význam, s podmínkou, že jsou vyloučeniny konkrétní výše uvedené sloučeniny vzorce I.

Ve výhodném provedení je inhibitorem adenosin kinasy podle vynálezu sloučenina výše uvedeného vzorce (II), kde R⁴ je aryl nebo heteroaryl a jej ích substituované verze.

V ještě výhodnějším provedení je inhibitorem adenosin kinasy podle vynálezu sloučenina výše uvedeného vzorce (II), kde R⁴ je aryl nebo heteroaryl a jejich substituované verze a R³ je nižší alkyl, aryl, arylalkyl nebo heteroaryl a jejich substituované verze, kde substituenty mají výše uvedený význam.

V dalším výhodném provedení je inhibitorem adenosin kinasy podle vynálezu sloučenina výše uvedeného vzorce (I), kde R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující: fenyl; thiofen-2-yl; 3-methyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(Nformyl-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl; 2-(N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-(lpyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimethylamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl; 2oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl; 3-(dimethylamino)fenyl; 3-amino-4-methoxyfenyl; 3brom-4-(dimethylamino)fenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylN-(trifluoracetyl)amino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4pyrrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5trimethoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl; 4(dimethylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(methylthio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(Nacetyl-N-methylamino)fenyl; 4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-ethylamino)fenyl; 4(N-formyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-isopropylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N((2-dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl; 4-(N-methyl-8-

N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(3-methoxy)propionylamino)fenyl; 4-(Nmethyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-methyl-Ntrifluoracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(thiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-(2-methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl;

4- (2-methoxy)ethoxyfenyl; 4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl; 4(4-methylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-bromfenyl; 4butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlorfenyl; 4-kyanofenyl; 4-diethylaminofenyl; 4diethylmalonylallylfenyl); 4-dimethylaminofenyl; 4-ethoxyfenyl; 4-ethylfenyl; 4fluorfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jodfenyl; 4-isopropylfenyl; 4methoxyfenyl; 4-methylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2(dimethylamino)ethyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropylamino)fenyl; 4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperazinylfenyl; 4nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4-(3-pyridyl)fenyl; 4-pyrrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl;

5- (dimethylamino)thiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimethylamino-2-pyrazinyl; 3dimethylaminopyridazin-6-yl; 5-dimethylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl; 6-(Nmethyl-N-formylamino)-3-pyridinyl; 6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3-pyridinyl; 6(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimethylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl; 6-(2-propyl)-3-pyridinyl a (4-formylamino)fenyl.

V dalším výhodném provedení je inhibitorem adenosin kinasy podle vynálezu sloučenina výše uvedeného vzorce (I), kde R³ je vybrán ze skupiny zahrnující: (thiofen-2-yl)methyl; (thiofen-3-yl)methyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; thiofen-2-yl; l-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(Nfenylmethoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(3-kyanofenyl)methyl; 2-(4bromfenyljethyl; 2-(5-chlor-2-(thiofen-3-yl)fenyl; 2-bromfenyl; 2-furanyl; 2methylpropyl; 2-fenylethyl; fenylmethyl; 2,3-dimethoxyfenyl; 2,3-methylendioxyfenyl; 3(furan-2-yl)fenyl; 3-(thiofen-2-yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-methoxybenzyl)fenyl; 2(3-aminopropinyl)fenylmethyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-brom-4-fluorfenyl; 3-brom-5jodfenyl; 3-brom-5-methoxyfenyl; 3-bromfenyl; 3-bromfenylmethyl; 3-karboxamidofenyl;

3- chlorfenyl; 3-kyanofenyl; 3-diethylmalonylallylfenyl; 3-dimethylaminofenyl; 3ethoxyfenyl; 3-fluor-5-trifluormethylfenyl; 3-fluorfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jodfenyl; 3methoxyethyoxyfenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methylfenyl; 3-methylsulfonylfenyl; 3methylthiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3-trifluormethyoxyfenyl; 3-trifluormethylfenyl; 3vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5trimethoxyfenyl; 3,5-di(trifluormethyl)fenyl; 3,5-dibromfenyl; 3,5-dichlorfenyl; 3,5dimethoxyfenyl; 3,5-dimethylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4benzyloxyfenyl; 4-bromfenyl; 4-bromthiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimethylaminofenyl;

4- fluor-3-trifluormethylfenyl; 4-methoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-9-

bromthiofen-2-yl; 5-cyklohexyl; 5-cyklopropyl; 5-hexyl; 5-methyl; 5-fenyl; (2-brom-5chlorfenyl)methyl; (2-bromfenyl)methyl a (5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl.

Příkladné a výhodné inhibitory adenosin kinasy podle vynálezu, používané ve způsobu podle vynálezu, zahrnují dále uvedené sloučeniny, kde RJ a R^ ve sloučenině vzorce II jsou vybrány ze skupiny zahrnující H, skupiny identifikované v poloze 5-jsou zahrnuty vR^ a skupiny identifikované v poloze 7-jsou zahrnuty v R^, r5.r8 _mají význam uvedený v konkrétní sloučenině:

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-diethylmalonylallylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-diethylmalonylallylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 - viny lpyridinylfenyl)-7-(4-dimethylamino feny l)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylarninofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-fenylpyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-brornfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-jodfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-ethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethyoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(imidazol-1 -yl)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-isopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-trifluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(3-methoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimeťhylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -methoxyethyoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2'-thiofen)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-11• *

4-amino-5-(3-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(thiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-methoxy)ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-morfblinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3~d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dimethoxyfenyl)-7-(4-(3 -pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-morfolmyl-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(5-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolmylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(4-fluorfenyl)amino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylarninofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5 -(dimethylamino)thiofen-2-yl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

-12• ·

4-amino-5-(3-brom-5-jodfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrído[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(methylthio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylammofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-methylsulfbnylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-amino-4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-trifluoracetylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl)pyrído[2,3d]pyrimidin;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-Nacetylamino) fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-13* #

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-Nformylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2(dimethylamino) ethyl) amino) feny l)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(3methoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-formyl-Nmethylamino) fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methyl-N(trifluoracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-methylsulfbnylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brornfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3pyridinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-14• ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-methylamino)-5pyrimidiny l)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-methylamino)5-pyrimidmyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(2-( 1 -pyrrolidinyl)-5 -pyrimidinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(2-( 1 -morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;.

4-amino-5-(3-(thiofen-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(3-methoxyfenyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)methyl-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-fenylethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-methylpropyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-kyanofenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-154-amino-5-(2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminoethyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(5-chlor-2-(thiofen-3-yl)fenylmethyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-hexyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklopropyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-brom-5-chlorfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-methyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-ammo-5-(3,5-dimethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3 -brom-5 -methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methylthiofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methylsulfonylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-acetylamino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-formylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-16»·

4-(methoxyacetyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-trifluoracetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-pentanoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-benzoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-(W-B OC-glycyl)amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-(yV-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-(ethoxykarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(ethylaminokarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-allylamino-5-(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylamino fenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-(4-(N,N-dimethylamino)butylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(N-allyl-N-formylamino)-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4bromfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-diacetylamino-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-2-oxobenzoxazolin-6yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-2-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-3-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2methoxy ethyl) amino) fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

-174-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-((2dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(2methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(2-oxo-3 -oxazolidinyl)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-fenylmethyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfblinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-dimethylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-fenylmethyl-3-piperidinyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(3-methyl-5-isoxazolyl))-3pyridinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-methoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-thiazolyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3d]pyrimidin;

-18• «

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -ďjpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-formylaraino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3pyridinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyrídazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5 -morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(morfolinylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazolylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(l-rnorfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((dimethylamino)methyl)-fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2pyridinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-methylamino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-19• ♦

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(2-methoxyethyl)-2-oxo-6benzoxazolyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-ethyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-(methylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidinhydrochlorid;

4-(2-methoxyethylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrímidintríhydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(aminomethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylaminoethyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(dimethylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-amino-3-methylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylfosfonatofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(methoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methyl-3 -oxo-2H-4H-pyrido [3,2-b ] -1,4-oxazin7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2—(dimethylamino)ethyl)-3-oxo-2H-4Hpyrido[3,2-b] -1,4-oxazin-7-yl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimethylaminoethyl)-2oxobenzoxazol-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methyl-3 -oxo-2H-4H-benzo-1,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimethylamino)ethyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5 -(1 -methylethyl)-2-pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((N-formylamino)methyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-l-(Nmethylamino)ethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-dimethylamino)-lmethylethy l)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-diethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl-7-(4-(N-methyl-N-fonnyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-ethylpropyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3 -pyridyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dimethylcyklohexyl)-7-(6-dimethylamino-3 pyri dyl)pyri do [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-brom-3-pyridyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-214-amino-5 -(1 -(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-dimethylamino-3 pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino - 5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3 -pyridaziny l)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-N-methyl-N-(l-methylethyl)amino)-3pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino)-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(3 -(Nmethylacetamido)pynOlidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-formamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1 yl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methoxyethyl-Npropylamino)pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)amino)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimethylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-22• ·

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(3-(diethylamino)propyl)aminopyrid-3yl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(4-pyridyl)ethylamino)pyrid-3yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(3-pyridylmethylamino)pyrid-3yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(l-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2-,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-methylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-thiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-dioxothiomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-chlor-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)amino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-23• ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-N-formylamino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-3-pyridyl-Noxid)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

disodná sůl 1 -(5-(4-amino-5-(3-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2pyridyl)-piperidin-4-fosfátu;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methylenylpiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido[2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)piperidinyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidi n;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(4-methylenylpiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-N-(iminomeťhyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a amidy. Do rozsahu způsobu inhibice adenosin kinasy u pacienta, který takové léčení potřebuje, jsou navíc zahrnuty částečně nasycené i plně nasycené verze výše uvedených sloučenin. Na výše uvedené sloučeniny je možno působit vodíkem a katalyzátorem za vzniku sloučeniny vzorce I, kde chybějí dvojné vazby na pravé straně neboje tam dvojná vazba mezi uhlíky 5,6; uhlíky 6,7 nebo uhlíkem 7, dusíkem 8.

Příklady sloučenin podle vynálezu, opět s dále specifikovanými proměnnými R.1r8, zahrnují:

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-244-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -chlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-fenylpyri do [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(4-ethylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-jodfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -ethoxy fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

-254-amino-5-(3-trifluormethyoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -hydroxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrirnidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-isopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-trifluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(3,4,5 -trimethoxy fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-(3-methoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyethyoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2'-thiofen)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-j odfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-methylendÍOxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(thiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-methoxy)ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-264-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dimethoxyfenyl)-7-(4-j odfenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-morfolinyl-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(5-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(5 -pyrimidinylfenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-(4-fluorfenyl)amino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(dimethylamino)thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-jodfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; . 4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(3 -(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(methylthio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-27·· ««·· · · «·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-amino-4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(3-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-Nacetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-Nformylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(3 methoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-284-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pynOlidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(2-(N-methylamino)5 -pyrimidmyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-7-(2-( 1 -pyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-29• *

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino- 5 -feny 1-7-(4-dimethy lamino feny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -chlorfenyl)-7-(4-j odfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)methyl-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-fenylethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(2-methylpropyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(2-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminoethyl)-7-(4dimethylamino feny l)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-hexyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-brom-5-chlorfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-methyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-30• ·

4-amino-5-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-T7-(4-morfblinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methylthiofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-acetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-formylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(methoxyacetyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-trifluoracetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-pentanoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-benzoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(7V-BOC-glycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(?/-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(ethoxykarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-allylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3-djpyrimidin;

-31• ·

4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-(4-(N,N-dimethylamino)butylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-(N-allyl-N-formylamino)-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-diacetylamino-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-7-(5 -dimethylamino-2-pyridyl)pyrido [2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-2-oxobenzoxazolin-6yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-2-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-3-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2methoxy ethyl) amino) feny l)pyrido [2,3-djpyri midin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-((4-formylarnino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3 -pyridiny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-fenylmethyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-32« · • ·

4-amino-5-(l-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-dimethylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-fenylmethyl~3-piperidinyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(3-methyl-5-isoxazolyl))-3pyridiny l)pyrido [2,3 -djpyrimi di n;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-chlor-3 -pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-methoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-thiazolyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-ureido)Fenyl)-pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-formylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3pyridinyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

-33• 4

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3-bromfenyl)-7-(5 -(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(morfolinylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)-2pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(imidazolylmethyl)-fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5 -(1 -morfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((dimethylamino)methyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-methylamino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(2-methoxyethyl)-2-oxo-6benzoxazolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-ethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(methylamino)-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3 djpyrimidinhydrochlorid;

4-amino- 5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-( 1 -methy l-2-imidazolyl)feny l)pyrido [2,3djpyrimidintrihydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(aminomethyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(2-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylaminoethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-34. . i • · · »

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-amino-3-methylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylfosfonatofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(methoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methyl-3 -oxo-2H-4H-pyrido [3,2-b]-1,4-oxazin7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimethylamino)ethyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4oxazin-7-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(l-methylethyl)-2-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(5-piperidin-1 -ylpyrid-2-yl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((N-formylamino)methyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-( 1-methyl-1-(Nmethylamino)ethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-7-(4-( 1 -dimethylamino)-1 methylethyl)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-diethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

-35« * «

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl-7-(4-(N-methyl-N-formyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrímidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-ethylpropyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dimethylcyklohexyl)-7-(6-dimethylamino-3 pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-brom-3 -pyridyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-dimethylamino-3pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3-brOmfenyl)-7-(6-imidazolyl-3 -pyridazinyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-N-methyl-N-(l-methylethyl)amino)-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3pyridy l)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino)-3 pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-364-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(3 -(Nmethylacetamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-formamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8y l)pyrido [2,3 -d] pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-lyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methoxyethyl-Npropylamino)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)amino)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimethylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(3-(diethylamino)propyl)aminopyrid-3yl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(4-pyridyl)ethylamino)pyrid-3yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(l-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

-37• · · ·

4-ammo-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-thiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-chlor-6-morfblinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-N-formylamino)-3pyridyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-3-pyridyl-Noxid)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(6-(3 -hydroxy)morfolinyl)-3 -pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

disodná sůl l-(5-(4-amino-5-(3-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2pyridyl)-piperidin-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)piperidinyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(4-methylenylpiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

-38« · * ♦

4-N-(iminomethyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a amidy. V rozsahu vynálezu jsou navíc zahrnuty částečně hydrogenované nebo plně hydrogenované verze výše uvedených sloučenin, kde jsou dvojné vazby 5,6 a/nebo 7,8 hydrogenovány. Výhodné schéma substituce na skupině R³ , je-li vybrána ze skupiny zahrnující například substituovanou arylovou skupinu, je alespoň jeden substituent v poloze meta. Výhodné schéma substituce v poloze r4, je-li vybrána ze skupiny zahrnující například substituovanou heteroarylovou skupinu, je alespoň jeden substituent v poloze para. Vynález je tedy zaměřen na sloučeniny vzorce I nebo II s výše uvedenými proměnnými, kde, v případě že R³ je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný aryl nebo heteroaryl a R^ je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný aryl nebo heteroaryl, jsou substituenty na skupině R³ meta a substituenty na skupině R^ jsou para. Dále vynález zahrnuje prekursory výše uvedených sloučenin, které mohou být účinné samy o sobě nebo jsou metabolizovány nebo přeměňovány na neprekursorovou formu výše uvedených příkladů. Vynález není omezen na syntetické verze nárokovaných sloučenin a zahrnuje sloučeniny jako takové nebo jejich prekursory nebo metabolity bez ohledu na způsob jejich výroby nebo získání.

Výraz acyl, jak se zde používá, se vztahuje na skupinu připojenou karbonylovou vazbou, jako je například nižší alkyl-karbonyl nebo aryl-karbonyl, kde nižší alkyl a aryl mají zde uvedený význam. Jako příklady je možno uvést například acetyl, propionyl, hexanoyl, trifluoracetyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, methoxyacetyl, pentanoyl, N-Bocglycylimidazoyl, N-ftalimidylglycyl apod. nebo další zde uvedené.

Výraz aryl nebo substituovaný aryl jak se zde používá, se vztahuje na karbocyklický aromatický zbytek, zahrnující například fenyl a 1- nebo 2-naftyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný nezávislým nahrazením jednoho, dvou resp. tří svých vodíkových atomů atomy Cl, Br, F, I, kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy skupinou, nižším alkylem, nižším alkenylem, nižším alkinylem, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluormethylovou nebo methoxymethylovou skupinou. Dále se výraz aryl vztahuje na fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ureido, methylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl nebo cykloalkyl-nižší alkyl. Příklady arylových zbytků zahrnují, ale bez omezení 3-bromfenyl, 3-chlorfenyl, 4chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-(2-propyl)fenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-trifluor-4-fluorfenyl, 4-(N-methyl-N-methoxyl)ethylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 3-fluor-4-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-propylmethyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3-kyanopropylfenyl, 4-ureidofenyl, 3-methylsulfonylfenyl, 3karboxamidopropylfenyl.

-39WI

Výraz arylalkyl se vztahuje na nižší alkylový zbytek, na nějž je napojena výše uvedená arylová skupina, jako například benzyl a fenylethyl.

Výraz aryloxy se vztahuje na arylový zbytek, který je na molekulu napojen etherovou vazbou (tj. přes kyslíkový atom), jako například fenoxy, naftyloxy, 4chlorfenoxy, 4-methylfenoxy, 3,5-dimethoxyfenoxy, apod.

Výraz cykloalkyl se vztahuje na cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek se 3 až 7 kruhovými atomy. Příklady cykloalkylůjsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkyl se popisuje také jako C3-C8cykloalkyl.

Výraz cykloalkyl-nižší alkyl se vztahuje na dále definovaný nižší alkylový zbytek, substituovaný výše definovanou cykloalkylovou skupinou náhradou jednoho vodíkového atomu. Příklady skupin cykloalkyl-nižší alkyl zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl a cykloheptylbutyl apod.

Výraz heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl se vztahuje na monocyklický aromatický zbytek s 5 až 7 atomy v kruhu, z nichž jedním kruhovým atomem je dusík, kyslík nebo síra; žádný, jeden nebo dva kruhové atomy jsou další heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující S, O a N; a zbylé kruhové atomy jsou uhlíky, přičemž zbytek je ke zbytku molekuly připojen přes kterýkoli kruhový atom. Heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří svých vodíkových atomů atomem Cl, Br, F, I, kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižším alkylem, nižším alkenylem, nižším alkinylem, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluormethylovou nebo methoxymethylovou skupinou. Dále se výraz heteroaryl vztahuje na heteroarylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ureido, methylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl nebo cykloalkyl-nižší alkyl. Kromě toho může být heteroarylová skupina substituována náhradou kteréhokoli že sousedních vodíkových atomů seskupením atomů za vzniku kondenzovaného benzenového kruhu, například benz-derivátů jako indol, benzoxazol apod. Příklady heteroarylů jsou pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furanyl, thiofenyl, 5methylthiofen-2-yl, 5-nitrothiofen-2-yl, 5-methylfuranyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, apod. a další zde popsané.

Výraz heterocyklus se vztahuje na nasycený nebo nenasycený monocyklický zbytek se 4 až 7 kruhovými atomy, z nichž jedním je dusík nebo kyslík; žádný, jeden nebo dva kruhové atomy jsou další heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující S, O a N; a zbytek jsou uhlíky, přičemž zbytek je připojen ke zbytku molekuly přes kterýkoli z kruhových atomů a popřípadě je substituovaný buď na atomu dusíku nebo uhlíku dalším zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující aryl(nižší alkyl), alkoxy karbony 1, nižší alkyl,

-40halo(nižší alkyl), amino(nižší alkyl), hydroxy-substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halogen, amino, nižší alkylamino a amino, (nižší alkyl)amino nebo alkanoylamino s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kde aminoskupina může být dále substituována alkanoylem s 1 až 8 uhlíkovými atomy, α-aminokysehnou nebo polypeptidem. Příklady heterocyklů zahrnují pyrrolidin, tetrahydrofuran, dihydropyrrol, isoxazolidin, oxazolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, aziridin a azetidin nebo další zde popsané.

Výraz heterocyklus-nižší alkyl se vztahuje na dále definovaný nižší alkylový zbytek substituovaný výše definovanou heterocyklickou skupinou náhradou jednoho vodíkového atomu. Příklady skupin cykloalkyl-nižší alkyl zahrnují pyrrolidinylmethyl, piperidinylethyl apod.

Výraz nižší alkyl, jak se zde používá, se vztahuje na nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo větveným řetězcem, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů včetně, které mohou být nesubstituo vaně nebo substituované nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří svých vodíkových atomů atomem Cl, Br, F, I, skupinou kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, imino-nižší alkylamino, di(nižší alkylamino) nebo N-nižší alkyl-N-nižší alkoxy amino. Příklady nižších alkylů zahrnují, ale bez omezení, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, «-butyl, terc.butyl, neopentyl, n-hexyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, trifluormethyl, 3-kyanopropyl, 3-karboxamidopropyl apod. V některých případech se uvádí skupina Ci-Cůalkyl, která má podobný význam jako výše uvedený nižší alkyl, avšak je uvedena konkrétněji. Podobně výraz Co-Cgalkyl označuje, kolik uhlíkových atomů může být přítomno v alkylovém řetězci včetně nuly. Tyto výrazy se uvádějí také v sousedství arylových nebo heteroarylových nebo jiných obecných skupin a představují, resp. mají stejný význam jako například arylalkyl nebo heteroarylalkyl.

Výraz nižší alkenyl, jak se zde používá, se vztahuje na mono-nenasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo větveným řetězcem s 2 až 6 uhlíkovými atomy, zahrnující, ale bez omezení, vinyl, propenyl, zz-butenyl, z-butenyl, w-pentenyl a n-hexenyl. Tyto proměnné se uvádějí také například jako C2-C6alkenyl.

Výraz nižší alkoxy se vztahuje na nižší alkylový zbytek, který je napojen na molekulu etherovou vazbou (tj. přes kyslíkový atom), jako například methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, řerc.butoxy, pentyloxy, hexyloxy, jejich isomemí formy apod. Tento výraz se popisuje také jako Ci-Cgalkyloxy.

Výraz nižší alkinyl, jak se zde používá, se vztahuje na uhlovodíkové zbytky s přímým nebo větveným řetězcem s jednou trojnou vazbou, obsahující dva až 6 uhlíkových atomů, zahrnující, ale bez omezení, ethinyl, propinyl, w-butinyl, zz-pentinyl a nhexinyl. Tento výraz se popisuje také jako C2-C6alkinyl.

-41• ·

Výraz savec má svůj obvyklý význam a zahrnuje rovněž lidské bytosti.

V dalším ohledu zahrnuje vynález farmaceutické přípravky, které zahrnují sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález zahrnuje jednu nebo více výše uvedených sloučenin, formulovaných do přípravků spolu s jedním nebo více netoxickými fyziologicky tolerovatelnými nebo přijatelnými ředidly, nosiči, adjuvanty nebo vehikuly, které se zde souhrnně označují jako ředidla, pro parenterální injekce, orální aplikaci v pevné nebo kapalné formě, pro rektální nebo topickou aplikaci. Jak je v oboru známo, může sloučenina podle vynálezu existovat v různých formách včetně farmaceuticky přijatelných solí, amidů apod.

Mohou být připravovány přípravky, dodávající správné množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. Má se za to, že optimální terapii poskytují tyto dávky: iv infuse: 0,1 až 250 nmol/kg/min, výhodně 1 až 50 nmol/kg/min; orálně: 0,01 až 250 pmol/kg/den, výhodně asi 0,1 až 50 pmol/kg/den; tato molární rozmezí orálních dávek odpovídají 0,005 až 125 mg/kg/den, výhodně 0,05 až 25 mg/kg/den. Pro léčbu akutních stavuje výhodnou cestou aplikace cesta intravenózní; výhodným způsobem léčby chronických stavů je orální cesta s použitím tablet nebo formulací s trvalým uvolňováním.

“Farmaceuticky přijatelný amid” se vztahuje na farmaceuticky přijatelné, netoxické amidy sloučenin podle vynálezu, které zahrnují amidy tvořené s vhodnými organickými kyselinami nebo s aminokyselinami, včetně krátkých peptidů tvořených 1 až 6 aminokyselinami spojenými amidovými vazbami, které mohou být větvené nebo lineární, kde aminokyseliny jsou nezávisle voleny z přirozeně se vyskytujících aminokyselin, jako je například glycin, alanin, leucin, valin, fenylalanin, prolin, methionin, tryptofan, asparagin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, glutamin, serin, threonin, lysin, arginin, tyrosin, histidin, omithin apod.

“Farmaceuticky přijatelné soli” se vztahují na farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami, které jsou podrobněji popsány dále.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, ale bez omezení: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, citrát, cyklopentanprópionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, flavianát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptonát, hexonoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.

-42« ·

Příslušné kationtové soli se také snadno připravují běžnými postupy, jako je reakce kyseliny vzorce I s příslušným množstvím báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například sodný, draselný, lithný, vápenatý nebo hořečnatý, nebo organické báze, jako je amin, například dibenzylethylendiamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, triethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin apod., nebo kvarterního amonného hydroxidu, jako je tetramethylamoniumhydroxid apod. Skupiny obsahující bazický dusík mohou být dále kvartemizovány činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, například methyl, ethyl, propyl a butyl chlorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chlorid, bromid a jodid; arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethyl bromid a jiné. Získají se tak produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.

Soli podle vynálezu mohou být syntetizovány ze sloučenin vzorce I, které obsahují bazickou nebo kyselou skupinu, běžnými metodami, například reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem příslušné anorganické kyseliny nebo báze ve vhodném rozpouštědle nebo v různých kombinacích rozpouštědel.

Do rozsahu vynálezu dále patří farmaceutické přípravky zahrnující jednu nebo více sloučenin vzorce I, připravených a formulovaných v kombinaci s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosnými kompozicemi způsobem dále popsaným.

Přípravky vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperse, suspense nebo emulse a sterilní prášky pro rekonstituování do sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Správná tekutost může být udržována například použitím povlaku, jako je lecithin, udržováním potřebné velikosti částic v případě dispersí a použitím povrchově aktivních látek.

Tyto přípravky mohou dále obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační, smáčecí, emulgační a dispergační prostředky. Prevence působení mikroorganismů může být zajištěna různými antibakteriálními a antifungálními prostředky, jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod. Může být rovněž žádoucí přidávat isotonická činidla, jako jsou například cukry, chlorid sodný apod. Prodloužená absorpce injekční farmaceutické formy může být zajištěna použitím prostředků zpožďujících absorpci, jako je například aluminiummonostearát a želatina.

Je-li žádoucí, mohou být pro účinnější distribuci sloučeniny zabudovávány do systémů s pomalým uvolňováním nebo s cíleným dodáváním, jako jsou polymemí matrice, liposomy a mikrosféry. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zadržující

-43• · bakterie nebo přídavkem sterilizačních prostředků ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být bezprostředně před použitím rozpouštěny ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injekčním médiu.

Pevné dávkové formy pro orální aplikaci mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách je účinná sloučenina ve směsi s alespoň jedním obvyklým inertním excipientem (nebo nosičem), jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý, a dále s (a) plnivy nebo nastavovadly, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá; (b) pojivý, jako je například karboxy methy lcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a arabská guma; (c) zvlhčovadly, jako je například glycerol; (d) desintegračními činidly, jako je například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan vápenatý; (e) zpomalovači rozpouštění, jako je například parafin; (f) urychlovači absorpce, jako jsou například kvartemí amonné sloučeniny; (g) smáčedly, jako je například cetylalkohol a glycerol monostearát; (h) adsorbenty, jako je například kaolin a bentonit; a (i) lubrikanty, jako je například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy dále obsahovat tlumicí prostředky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být používány rovněž jako plniva v měkkých a tvrdých želatinových kapslích s použitím excipientů, jako je laktóza či mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulámí polyethylenglykoly apod.

Pevné dávkové formy jako tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připravovány s povlaky a obaly, jako jsou enterosolventní a jiné povlaky známé v tomto oboru. Mohou obsahovat kalidla a mohou mít také takové složení, že uvolňují účinnou sloučeninu nebo sloučeniny zpožděně v určité části zažívacího traktu. Příklady vhodných nosných kompozic jsou polymemí látky a vosky.

Účinné látky mohou být rovněž popřípadě v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulse, roztoky, suspense, sirupy a elixíry. Kromě účinných látek mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla, běžně používaná v oboru, jako je voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory, jako je například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin a sorbitanu nebo směsi těchto látek apod.

-44• »

Kromě těchto inertních ředidel mohou tyto kapalné dávkové formy obsahovat také adjuvanty, jako jsou smáčedla, emulgační a suspendační prostředky, sladící, ochucovací a parfemační prostředky.

Suspense mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky, jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylenové estery sorbitolu a sorbitanu, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek apod.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikace jsou výhodně čípky, které mohou být připravovány míšením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou za běžných teplot pevné, ale z tělesné teploty kapalné, a proto v rektu nebo vaginální dutině tají a uvolňují účinnou složku.

Dávkové formy pro topickou nebo transdermální aplikaci sloučeniny podle vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, emulse, gely, pudry, roztoky, spreje, inhaloly nebo transdermální náplasti. Transdermální aplikace pomocí náplasti je zvláště účinnou a výhodnou dávkovou formou podle vynálezu. Účinná složka je za sterilních podmínek smí sena s farmaceuticky přijatelným nosičem a příslušným konzervačním, tlumicím nebo hnacím prostředkem podle potřeby. Je známo, že některé prostředky při přípravě formulací pro transdermální náplasti mohou vyžadovat zvláštní zacházení. Například sloučeniny, které jsou těkavého charakteru, mohou pro zajištění správné dávky vyžadovat smísení se speciálními formulačními prostředky nebo speciálním balením. Sloučeniny, které jsou velmi rychle absorbovány pokožkou, mohou dále vyžadovat formulaci s prostředky zpomalujícími absorpci nebo bariérami. Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnovány oční formulace, oční masti, pudry a roztoky.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rovněž ve formě liposomů. Jak je v oboru známo, liposomy se obvykle odvozují od fosfolipidů nebo jiných lipidických látek. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelámími hy drátovanými kapalnými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být použit jakýkoli fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid, schopný tvořit liposomy. Přípravky podle vynálezu ve formě liposomů mohou kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační přísady, excipienty apod. Výhodnými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), jak přírodní, tak syntetické. Způsoby získávání lipidů jsou známy; viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq.

-45• *

Syntetické metody

Sloučeniny a způsoby podle vynálezu jsou osvětleny na následujících schématech syntézy, které ilustrují metody, jimiž je možno připravovat sloučeniny podle vynálezu. Skupiny R mají výše uvedený význam, není-li dále uvedeno jinak.

Schéma 1

OyCH₃

R⁴

ΟγΗ

R³

NC CN

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány způsoby znázorněnými na schématech 1 a 2. Podle schématu 1 je možno připravit 5,7-disubstituované sloučeniny, kde R⁴ a R³ jsou aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, modifikací metody v Kambe et al., Synthesis, 1980,366-368. Příslušně substituovaný acetofenon (1, složka R⁴), kde R⁴ je aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, příslušně substituovaný aldehyd (2, složka R³), R³ je aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, a malononitril se zahřívají v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti amoniumacetátu nebo jiné vhodné amonné soli, jako je například amoniumpropionát, amoniumjodid apod., za vzniku sloučeniny (3). Reakční voda může být odstraňována s použitím Dean-Storkovy aparatury nebo jiným vhodným prostředkem, jako jsou molekulární síta 4 Á. Vhodná aprotická rozpouštědla zahrnují benzen, toluen, methylenchlorid, DMF, THF, dioxan apod. Reakce se může provádět při asi 40 °C až asi 200 °C, výhodně při teplotě refluxu rozpouštědla, po dobu asi 1 h až asi 24 h, výhodně asi 4 h až 8 h. Produkt (3) se po izolaci z reakční směsi výhodně čistí chromatografií. Uvedená reakce může také probíhat tak, že se aldehyd (2) uvádí do styku s malononitrilem a izoluje se vzniklý dikyano

-46R³ substituovaný alken, který pak reaguje s ketonem (1) a poskytuje, po přídavku amonia a cyklizaci, sloučeninu (3). Tento způsob není účinný v případě alifatických aldehydů. Keton (1) však může jako alkylové skupiny zahrnovat R⁴.

Výchozí acetofenony (1) mohou být získány komerčně nebo snadno připraveny Friedel-Craftsovou acylací například vhodného aromatického substrátu. Příslušné výchozí aldehydy (2) mohou být rovněž získány komerčně nebo se snadno připravují, například redukcí esterů nebo kyselin působením DIBAL nebo jiného vhodného hydridového redukčního činidla nebo oxidací alkoholů například za Swemových podmínek.

Na sloučeninu (3) se pak za zahřívání k refluxu působí přebytkem formamidu. Tvorba produktu se monitoruje pomocí TLC, a když je reakce dokončena (po asi 1 až asi 8

h), ochladí se reakční směs na teplotu místnosti. Produkt, 5,7-disubstituovaný pyrido[2,3-d]pyrimidin (I) se pak odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografii. Tuto sloučeninu je pak možno katalytickou hydrogenací částečně nebo úplně redukovat na částečně nebo plně nasycenou verzi (verze) (na pravé straně molekuly) sloučenin, znázorněných na schématu 1, nebo vzorce I. Stereoisomery vznikající během těchto redukčních stupňů jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje redukce, kterými vznikají dvojné vazby mezi polohami 5,6 a 7,8 a dvojná vazba mezi uhlíky 6,7. Stereoisomery mohou být izolovány a čištěny obvyklým způsobem.

Podle schématu 2 se připravují sloučeniny vzorce (I, kde R⁴ je výhodně aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina a R³ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl nebo arylalkylová skupina. R⁴ může být dále vybrán ze skupiny zahrnující další skupiny uvedené pro R³.

Sloučenina (4, složka R³) může být získána komerčně nebo připravena vhodnými reakcemi z esterového nebo alkoholového prekursoru (5). Sloučenina (5) může být redukována vhodným redukčním činidlem, jako je například diisobutylaluminumhydrid, nebo jiný podobný alkylaluminiumhydrid, za podmínek v oboru známých. Sloučenina (6) může být oxidována na aldehyd (4) za podmínek Swemovy oxidace nebo jinými reakcemi známými odborníkům. Požadovaná sloučenina (4) se připravuje čerstvě před použitím v dále popsaných reakcích.

Sloučenina (9), složka R⁴)) může být připravována dvoustupňovým postupem z alfa-brom ketonového prekursoru (7). Na sloučeninu (7) se v přítomnosti báze, jako je například triethylamin, působí trifenylfosfinem za vzniku sloučeniny (8). Na sloučeninu (8) se pak působí bází alkalického kovu, jako je NaOH apod., za vzniku sloučeniny (9). Postup normálně probíhá za intenzivního míšení roztoku sloučeniny (8) v organickém rozpouštědle s vodným roztokem báze.

-47Sloučeniny (4) a (9) se smísí a směs se udržuje na teplotě okolí do dokončení reakce (monitoring pomocí TLC) a produkt (10) se přečistí chromatografií. Získá se směs cis a trans isomeru a použije se v příštím stupni bez dalšího dělení. Sloučenina (10) se kondenzuje s malononitrilem zahříváním v přítomnosti amoniumacetátu, jak je definováno výše pro schéma 1, za vzniku sloučeniny (11).

red.

Schéma 2

O-R

R³^ oxid. .

<- R-CH₂-0

P(Ph)₃ ⁺ Br

P(Ph)₃

(I)

Na sloučeninu (11) se pak za zahřívání k refluxu působí přebytkem formamidu.

Tvorba produktu se monitoruje pomocí TLC a po dokončení reakce (rutinně po asi 1 až asi 8 h) se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Produkt, 5,7-disubstituovaný

-48pyrido[2,3-d]pyrimidin (I), se pak odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografií.

V alternativním postupu se na sloučeninu (11) působí za zahřívání formamidinacetátem v ethoxy ethanolu, načež se přečistí rychlou chromatografií. V jiném alternativním postupu se sloučenina (11) a amoniumsulfát zahřívají za refluxu po dobu asi 1 až asi 8 h, výhodně ale asi 2 h, v triethylorthoformiátu. Reakční směs se ochladí a přidá ke směsi amoniaku v ethanolu. Směs se míchá asi 12 až 24 h při 25 °C, pak 1 až 4 h za refluxu, načež se odstraní ve vakuu rozpouštědlo. Zbytek se přečistí rozetřením se směsí chloroform/ethylacetát a produkt může být převeden na hydrochlorid suspendováním v 3M HCI s následnou lyofilizací.

O^CH₃

R⁴ (1)

Schéma 3

Schéma 3 znázorňuje alternativní způsob přípravy sloučenin (I) podle vynálezu. Sloučeniny (1), připravené výše popsaných způsobem, se za zahřívání k refluxu v alkoholickém nebo aprotickém rozpouštědle podrobí reakci s dikyanoalkenem (12) za vzniku sloučeniny (I). Vhodná rozpouštědla pro reakci odborník snadno určí bez zbytečných pokusů a omylů a mohou zahrnovat například ethanol, propanol, isopropanol, t-butanol, n-butanol, 1,2-dichlorethan, benzen, chloroform, chlorid uhličitý, toluen, dioxan, dimethoxyethan apod. Výhodným rozpouštědlem je 1,2-dichlorethan. Dikyanosloučeniny (12) mohou být připravovány z aldehydického prekursoru (4) působením malononitrilu v 1:1 HjOrEtOH v přítomnosti katalytického množství glycinu podle metody, kterou popsal Bastus {Tetrahedron Lett., 1963: 955), nebo alternativně MgO v dichlormethanu nebo podobném aprotickém rozpouštědle (viz Broekhuis et al., Reci. J. R. Neth. Chem. Soc., 99: 6-12 (1980); Moison et al., Tetrahedron (1987), 43:537542).

Pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba vodíkové atomy, je možno připravit požadovaný derivát ze sloučeniny vzorce (I), kde R¹ i R² jsou vodíkové atomy. Když je R¹ nebo R² nižší alkyl, je to možno provést reakcí volné aminoskupiny s příslušným alkylačním činidlem, jako je například alkylhalogenid, alkylmesylát nebo alkyltosylát, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo THF. Když je R¹ nebo R² arylalkyl,

-49je to možno provést reakcí volné aminoskupiny například s příslušným ary laiky lhalogenidem, alkylmesylátem nebo alkyltosylátem, v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo THF. Když je R¹ nebo R² acyl, je to možno provést reakcí volné aminoskupiny s příslušným anhydridem kyseliny, acylchloridem nebo aktivovanou acylovou skupinou v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo THF. Tvoří-li R¹ a R² spolu s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, 5-7 členný kruh, popřípadě obsahující další atom kyslíku nebo dusíku, je možno tuto sloučeninu připravit reakcí prekursoru, který má v poloze 4 místo aminoskupiny atom halogenu, se sloučeninou s 5-7 členným kruhem, popřípadě obsahující další atom kyslíku nebo dusíku. Příklady takových sloučenin zahrnují, ale bez omezení, morfolin, piperidin, pyrrolidin, piperazin, thiomorfolin apod. Tento alternativní postup může být použit také k přípravě alky 1-substituováných aminosloučenin, například reakcí chlorované sloučeniny s mono- nebo disubstituovaným aminem, jako je například diethylamin, allylamin, dibutylamin. Tato reakce probíhá snadno v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid v přítomnosti terciárního aminu. Prekursor s atomem halogenu místo aminoskupiny v poloze 4 může být připraven náhradou formamidu triethylorthoformiátem s následnou chlorací kruhu působením fosforoxychloridu nebo thionylchloridu v přítomnosti DMF ve schématu 1, kde se sloučenina (3) převádí na sloučeninu (I).

Způsob inhibice kinasy

V dalším ohledu zahrnuje vynález způsob inhibice adenosin kinasy. Podle tohoto způsobu se enzym adenosin kinasa vystaví působení účinně inhibujícího množství sloučeniny, inhibující adenosin kinasu, podle vynálezu. Výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou stejné, jaké jsou uvedeny výše. Způsoby stanovení účinně inhibujícího množství jsou v oboru známy.

Adenosin kinasa, která má být inhibována, může být umístěna in vitro, in šitu nebo in vivo. Je-li adenosin kinasa umístěna in vitro, uvede se do styku s inhibující sloučeninou, typicky přídavkem sloučeniny do vodného roztoku obsahujícího enzym, radioaktivně značený substrát adenosin, chlorid hořečnatý a ATP. Enzym může existovat v intaktních buňkách nebo i izolovaných subcelulámích frakcích, obsahujících enzym. Enzym se pak udržuje po určitou dobu a za vhodných fyziologických podmínek v přítomnosti inhibitoru. Způsob stanovení doby udržování jsou v oboru známy a závisejí mimo jiné na koncentraci enzymu a fyziologických podmínkách. Vhodné fyziologické podmínky jsou ty, které jsou nezbytné k zachování životaschopnosti adenosin kinasy a zahrnují teplotu, aciditu, tonicitu apod. Inhibici adenosin kinasy je možno provádět

-50»· « • * · · ·» · například známými standardními postupy (Yamada, etal., Comp. Biochem. Physiol. 1982, 71B: 367-372).

Je-li adenosin kinasa umístěna in sítu nebo in vivo, typicky se podává do tekutiny protékající tkání obsahující enzym. Tekutinou může být přirozeně se vyskytující tekutina jako krev nebo plasma nebo umělá tekutina jako fyziologický roztok, Ringerův roztok apod. Způsob inhibice adenosin kinasy in vivo je zvlášť vhodný u savců, jako je člověk. Podávání inhibiční sloučeniny se typicky provádí parenterální (například intravenózní injekční nebo orální) aplikací sloučeniny. Podávané množství je účinné inhibiční nebo terapeutické množství.

„Terapeuticky účinným množstvím“ sloučeniny podle vynálezu se rozumí dostatečné množství sloučeniny pro léčbu poruch spojených s adenosin kinasou nebo stavů nebo onemocnění, která se zlepšují nebo modifikují lokální inhibici enzymu, která vede ke zvýšení koncentrace adenosinu. Je však samozřejmé, že celková denní aplikace sloučenin a přípravků podle vynálezu musí být stanovena ošetřujícím lékařem v rámci zdravého lékařského úsudku. Konkrétní terapeuticky účinná velikost dávky pro konkrétního pacienta závisí na různých faktorech, zahrnujících ošetřované potíže a vážnost potíží; účinnost konkrétní použité sloučeniny; konkrétní použitý přípravek; věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví a dietu pacienta; dobu podávání, způsob podávání a rychlost vylučování konkrétní použité sloučeniny; dobu léčby; léčiva použitá v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou a podobné faktory, známé v oblasti medicíny a v rámci znalostí ošetřujícího lékaře.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu adenosin kinasy in vitro a in vivo. Aktivitu adenosin kinasy in vitro je možno měřit s použitím kteréhokoli ze standardních postupů známých v oboru. Je možno například kultivovat buňky obsahující adenosin kinasu, jako jsou lidské neuroblastomové buňky IMR-32, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitoru. Inhibice se měří jako schopnost inhibovat fosforylaci endogenního nebo externě aplikovaného l^C-adenosinu těmito buňkami. Buňky mohou být intaktní nebo porušené. Specificita inhibiční aktivity adenosin kinasy se zjišťuje studiem účinků inhibitorů na vazbu adenosinových receptorů Al a A2a, aktivitu adenosin deaminasy a transport adenosinu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici aktivity adenosin kinasy in vivo. V oboru jsou známy různé zvířecí modely pro studium aktivity adenosin kinasy a účinků inhibice této aktivity. Například bylo publikováno, že inhibitory adenosin kinasy chrání hlodavce (například myši a krysy) před záchvaty vyvolanými subkutánním podáním pentylentetrazolu (PTZ). Typicky se hlodavcům injekčně vpravují různé dávky daného inhibitoru a v různých časech následuje subkutánní aplikace asi 10 až asi 500 mg/kg PTZ. U ošetřených zvířat se pak sleduje nástup záchvatu.

-51Sloučeniny podle vynálezu byly testovány in vivo v testu analgesie horkou plotýnkou u savců jako jsou myši. Například sloučeniny z příkladů 6, 79, 104, 130,133, 134, 137, 205, 246 a 256 v bezprostředně dále popsaném postupu byly testovány 30 min po předběžném ošetření léčivem (30 pmol/kg i.p.) na dobu do desátého skoku (v sekundách). Čím vyšší byl počet sekund, tím bylo léčivo účinnější při maskování bolesti, pociťované z plotýnky. Sloučenina 6 dosáhla 152 s oproti samotnému vehikulu s 72.,8 ± 10,5 s (průměr ± standardní odchylka); sloučenina 79 dosáhla 143 s; sloučenina 104 dosáhla 180 s; sloučenina 130 dosáhla 158 s; sloučenina 133 dosáhla 131 s; sloučenina 134 dosáhla 137 s; sloučenina 137 dosáhla 159 s; sloučenina 205 dosáhla 158 s, sloučenina 246 dosáhla 160 s a sloučenina 256 dosáhla 143 s. Tento zvířecí model tedy demonstruje, že sloučeniny podle vynálezu účinně utišují bolest.

Myší test s horkou plotýnkou

Samci myší CF1 (Charles River) o tělesné hmotnosti přibližně 25-30 g se předem ošetřílO ml/kg testované sloučeniny, i.p. nebo p.o, ve skupinách po 8 zvířatech na dávku. Po skončení doby předběžného ošetření se myši jednotlivě umístí do zařízení Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor (Columbus, OH; Model AHP16AN), s plastovými kryty 9,8 x 7,2 x 15,3 cm (d x š x v) na měděné destičce vyhřívané na 55 °C. Infračervená čidla umístěná v blízkosti každého krytu zaznamenávají překřížení paprsku, ke kterému dochází při odskočení myši z vyhřívaného povrchu. Automaticky se zaznamenává doba do každého skoku a pro datovou analýzu se použije doba do prvního a desátého skoku. Myši, které nedosáhnou kriteria 10 skoků do 180 s, se okamžitě odeberou z plotýnky, aby se předešlo poškození tkáně, a jako doba do desátého skoku se jim zapíše maximální hodnota 180 s.

Byly popsány četné další zvířecí modely aktivity adenosin kinasy [viz Davies,, et al., Biochem. Farmakol., 33:347-355 (1984); Keil, et al., Eur. J. Farmakol., 271:37-46 (1994); Murray, et al., Drug Development Res., 28:410-415 (1993)].

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány také in vitro . Výsledky některých reprezentativních studií jsou uvedeny dále v tabulce 1. Dále uvedené příklady provedení se všechny týkají inhibitorů adenosin kinasy. Data ukazují, že sloučeniny inhibují adenosin kinasu a jsou použitelné jako inhibitory adenosin kinasy. Sloučeniny podle vynálezu včetně sloučenin vzorce I a II se zde uvedenými proměnnými jsou použitelné také jako prostředky pro screening nebo jako srovnávací indikátory inhibiční aktivity adenosin kinasy vzhledem k neznámým inhibitorům nebo potenciálním inhibitorům.

-52• ·

Tabulka 1

Inhibice adenosin kinasy reprezentativními sloučeninami podle vynálezu

Sloučenina z příkladu č.	IC₅0 (nM)
6	200
15	7
44	50
53	3
56	35
57	1
64	8
_7g	5
_gl	3
ΓΟΟ	2
T04	2
130	1
133	2
137	5
147	Γ50
	Γ50
ρφ	1
175	300
”377	25
zoi	3
205	3
208	4
245	5
~ 247	3
255	I
270”	20
272	>T00
274	2
283	8
“288	03
290	1
291	03
292	Γ0
303	I
304	_I
305	03
308	2
309	03
3T5	03
3T9
327	1
330	5
333	2
335	8
337	4
338	4,5
347	3

-53Způsob léčby cerebrální ischemie, epilepsie, nocipercepce (nocicepce) (bolesti), stavů zahrnujících jako je septický šok v důsledku infekce

V dalším ohledu zahrnuje vynález způsob léčení cerebrální ischemie, epilepsie, nocipercepce nebo nocicepce, stavů zahrnujících zánět jako je septický šok v důsledku infekce u člověka nebo nižšího savce, spočívající v tom, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, kde R.1-R8 _má zde definovaný význam. Výhodné jsou sloučeniny vzorce II se zbytky R s výše definovaným významem. Zvláště se vynález týká způsobu léčení výše uvedených poruch, spočívajícího podávání sloučeniny vzorce II, kde R^ je substituovaný aryl nebo heteroaryl, kde substituent (výhodně halogen) je v poloze meta vzhledem k napojení na kruh a R^ je substituovaný heteroaryl nebo aryl, kde substituent jev poloze para vzhledem k napojení na kruh. Nejvýhodnější použití je pro léčení bolesti.

U některých poruch byly pozorovány změny aktivity adenosin kinasy v buňkách. Bylo zjištěno, že v různých krysích hepatomech je aktivita adenosin kinasy snožena vzhledem k normálním játrům; aktivita enzymu tak dává negativní korelaci s rychlostí růstu nádoru (Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Aktivita adenosin kinasy byla snížena také při regeneraci jater po částečné hepatektomii u experimentálních zvířat (Jackson, et al., Br. / Cancer, 1978, 37: 701-713). Bylazjištěna snížená aktivita erythrocytové adenosin kinasy u pacientů se dnou (Nishizawa, et al., Clin. Chim. Acta 1976, 67: 15-20). Aktivita lymfocytové adenosin kinasy byla ve srovnání s normálními zdravými kontrolami snížena u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) vykazujících příznaky AIDS a snížena u asymptomatických HlV-séropozitivních a HIVséronegativních vysoce rizikových jedinců (Renouf, etal., Clin. Chem. 1989,35: 14781481). Bylo navrženo, že měření aktivity adenosin kinasy může být užitečné při monitorování klinického postupu infekce HIV (Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Septická infekce může vést k systémovému zánětlivému syndromu (SIRS), charakterizovanému vzrůstem produkce cytokinů, akumulace neutrofilů, hemodynamickými účinky a poškozením nebo odumřením tkáně. Bylo prokázáno, že schopnost inhibitoru adenosin kinasy zvyšovat hladinu adenosinu ve tkáních zlepšuje díky známým protizánětlivým účinkům adenosinu příznaky syndromu. (Firestein, et al., J. of Immunology, 1994: 5853-5859). Předpokládá se, že schopnost inhibitorů adenosin kinasy zvyšovat hladinu adenosinu bude mírnit bolestivé stavy, protože bylo prokázáno, že podávání adenosinu nebo jeho analogů vede k antinocicepci nebo antinocipercepci. (Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32:557-569).

-54• ♦

Dále uvedené příklady osvětlují výhodná provedení vynálezu a nijak neomezují jeho popis nebo patentové nároky.

Příklad 1

4-amino-5-(p-dimethvlaminofenvl)-7-(p-bromfenvl)pyrido[2,3-d1pyrimidin

Vzorek 4-(4-bromfenyl)-3-kyano-6-(4-(dimethylamino)fenyl)pyridin-2-aminu (1 g) byl suspendován ve formamidu (20 ml) a reakční směs byla zahřívána k refluxu. Po asi 3 h byla reakce podle TLC dokončena a reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl ponechán vysrážet, pak odfiltrován a promyt vodou. Další produkt byl získán z filtrátu. Produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí 10% MeOH/CH2Cl2 na čistou titulní sloučeninu. IR (KBr) 3503, 3398, 1731, 1658, 1510,

1467, 1278011^-1; MS m/z 421 (M+H)⁺.

4-(4-bromfenyl)-3-kyano-6-(4-(dimethylamino)fenyl)pyridin-2-amin byl připraven takto:

Reagující látky, tj. 4-bromacetofenon (10 mmol, složka R⁴), 4dimethylaminobenzaldehyd (10 mmol, složka R³), malononitril (10 mmol) a amoniumacetát (1.4 g) byly přidány k 25 ml benzenu. Reakční směs byla zahřívána k refluxu v nádobě opatřené Dean-Storkovou aparaturou. Po 3,5 h byla směs ochlazena a odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií s elucí methylenchloridem s případným přídavkem 5% ethylacetátu k eluentu. MS m/z 394 (M+H)+.

Příklady 2 až 156

Postupem podle příkladu 1, avšak s náhradou R⁴ a R³ příslušnými složkami, uvedenými dále v tabulce 2, byly připraveny sloučeniny podle příkladů 2 až 156.

Tabulka 2 Příklady 2 až 156

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
2 .	4-amino-5-(4- dimethylaminofenyl)-7(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	4- dimethylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3440, 1615, 1760, 1210cm'l; MS m/z 385 (M+H)⁺.
3	4-amino-5-(4- methoxyfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	4-methoxybenz- aldehyd	IR (Ktír) 3330, “ 1600, 1640, 1780, 1200cm^_1; MS m/z 372(M+H)⁺.

4	4-ammo-5-(4- dimethylaminofenyl)-7- (4- methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	ΊΓ-(4: methoxyfenyl)- ethanon	dimethylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3660, 1600, 1620, 1510, 1360, 1240 cnri; MS m/z 372 (M+H)⁺.
5	4-amino-5-(4- isopropylfenyl)-7-(4- methoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-isopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3430, 3360, 1580, 1540 cm'; MS m/z 371 (M+H)⁺.
”5	4-amino-5-(4^:: neopentylfenyl)-7-(4methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-neopentyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2960, 1580, 1510, 1240 cnri; MS m/z 399 (M+H)⁺.
Ί	4-amino-5-(4- butoxyfenyl)-7-(4- methoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-butoxybenz- aldehyd	IR (KBr) 3480,1600, 1580, 1510, 1240, 1180 cm''; MS m/z 401 (M+H)⁺.
8	4-amino-5-(47 methoxyfenyl)-7-(4bromfenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	l-(4-bromfěnyl)- ethanon	4-methoxybenz- aldehyd	IR (KBr) 3660, 1600, 1680, 1520, 1240cm'; MS m/z 407(M+H)⁺,
9	4-amino-5-(4^; isopropoxyfenyl)-7-(4methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-isopropoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2940, 1600, 1580, 1504 cm'; MS m/z 386 (M+H)⁺.
10	4-amino-5-(4- butoxyfenyl)-7-(4-Nformylpiperazinylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4-N- formylpiperazin- ylfenyl)-ethanon	4-butoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2940, 1660, 1600, 1580, 1510 cm'; MS m/ž 483 (M+H)⁺.
11	4-ammo-5-(4- benzyloxyfenyl)-7-(4methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-benzyloxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 3040, 1600, 1580, 1560 cm'; MS m/z 435 (M+H)⁺.
12	4-amino-5-(4- fenoxy feny l)-7 - (4- methoxyfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	4-fenoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3456, 3053, 1580, 1558, 1247 cm'; MS m/z 421 (M+H)+.
13	4-ammo-5-(4- isopropylfenyl)-7-(4diethylmalonylallylfenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin;	1-(4-(3- (diethylmalonyl) allyl) fenyl)ethanon	4-isopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 2980, 1735, 1580, 1555 cm'; MS m/z 539 (M+H)⁺.
14	4-amino-5-(4- isopropylfenyl)-7-(4-t- butylakrylfenyl)pyrido[2, 3-d]pyrimidin;	l-(4-t- butylakrylfenyl)- ethanon	4-isopropyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3471, 2957, 1708, 1584, 1556, 1149 cm'; MS m/z 467 (M+H)⁺.
15	4-amino-5-(3-bromlenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480( 1610, 1580, 1560, 1360, 1200 cm'; MS m/z 421 (M+H)⁺.

-56I · 4 4·

	4-ammo-5-(3,4dimethoxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,4-dimethoxy- benzaldehyd	TR (KBr) 3450,- 1610, 1580, 1560, 1510 cm''; MS m/z 402 (M+H)⁺.
17	4-amino-5-(3-t- butylakrylfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	t-butyl ester 3- (3-formylfenyl)- akrylové kyseliny	TR (KBr) 3480,- 3400, 1700, 1610, 1580, 1560 cm'¹; MS m/z 468 (M+H)⁺.
Ί8^	4-amino-5-(3- methoxyfenyl-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-methoxy- benzaldehyd	’1R (KBr) 3475,- 1610, 1580, 1560, 1200 cm ¹; MS m/z 372 (M+H)+
19	4-ammo-5-(3,5- dimethoxy fenyl-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,5-dimetboxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3419, 1637, 1600, 1572, 1371, 1202 cm-¹; MS m/z 402 (M+H)⁺.
20	4-amino-5-(3- diethylmalonylallylfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	diethylester 2- [2-(3- formylfenyl)- vinyljmalonové kyseliny	IR (KBr) 3480, 1720, 1610, 1580, 1558, 1524,1360 cm¹; MS m/z 540 (M+H)⁺.
21	4-amino-5-(3- vinylpyridinylfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3- vinylpyridinyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1560, 1513, 1360 cm-¹; MS m/z 385 (M+H)⁺.
22	4-ammo-5-(3- trifluormethylfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-trilluormethyi- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1580, 1560, 1360, 1200 cm’¹; MS m/z 410 (M+H)⁺.
23	4-amino-5-(3- karboxamidofenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	H4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-amido- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, “ 1610, 1580, 1380, 1200 cm¹; MS m/z 446 (M+H)⁺.
24	4-amino-5-(3- kyano fenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-kyano- benzaldehyd	IR (KBr) 3460, 3400, 2210, 1610, 1580, 1554, 1360 cm¹; MS m/z 367 (M+H)⁺.
25	4-amino-5-(3- benzyloxyfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-benzyloxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1640, 1580, 1550, 1515, 1357, 1250 cm’¹; MS m/z 448 (M+H)+.
~Ί6	4-amino-5-(3- methoxyfenyl)-7-(4methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4- methoxyfenyl)- ethanon	3-methoxy- benzaldehyd	TR7(KBř)T470; 1640, 1580, 1550, 1515, 1357, 1250, 1240, 1180 cm'¹; MS m/z 359 (M+H)⁺.

~ΤΓ~	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- butoxy feny l)pyrido [2,3djpyrimidin;	-KF butoxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3478,-1 1610, 1580, 1560, 1515, 1355, 1255, 1240, 1180 cm’¹; MS m/z 449 (M+H)⁺.
	4-ammo-5-(3-(2- pyridyl)fenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	1(4 dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-(2-pyridyi)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3476, 1609, 1580, 1560, 1358 cm’¹; MS»i/z419 (M+H)⁺
29	4-amino-5-(3methylfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-methyl- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3400, 1640,1600, 1580, 1540cm^_1; MS m/z 356 (M+H)⁺.
3tT	4-amino-5-(3-chlorfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	-ΊψΓ dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3400, 1600, 1580, 1540 cm^_1;MSzn/z 376 (M+H)⁺.
31	4-amino-5-(3-tluorťenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-tluor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1640, 1580, 1560cm'l; MS m/z 360 (M+H)⁺.
32	4-amino-5-(3-bromíényl)- 7-(4- methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	methoxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3485, 1607, 1575, 1550, 1515, 1350, 1255, 1240, 1180, 1030 cm'l; MS m/z 407 (M+H)⁺.
33	4-amino-5-(3- methoxy fenyl)-7-(4bromfenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-bromťenyl)- ethanon	3-methoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3450, 1640, 1573, 1555, 1496, 1350, 1260 cml; MS m/z 407 (M+H)⁺
34	4-ammo-5-(3-bromťenyl)- 7-fenyl pyrido [2,3djpyrimidin;	1-fenyl-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1640, 1580, 1560, 1480, 1350, 700 cm'l; MS m/z 377 (M+H)⁺.
35	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4- ethylfenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-ethyltenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1645, 1580 (br), 1490, 1380 cirri; MS m/z 405 (M+H)⁺.
3ύ	4-amino-5-(3-bromtenyl)- 7-(4- bromfenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	1-(4-bromťenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1610, 1575, 1540, 1350 cm/ MS m/z 455 (M+H)⁺.
37	4-ammo-5-(3-bromťenyl)- 7-(4- kyanofenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	kyanofenyl)- ethanon	3-brom_? benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 2230, 1618, 1580, 1555, 1545, 1350 cnri; MS m/z 402 (M+H)⁺.

-58< ·

'38	4-amino-5-(3-bromlenyl)- 7-(4- hydroxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4- hydroxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3481, 3060 (br), 1645, 1580, 1560, 1544, 1360, 1240 1155 cm'¹; MS zn/z 393 (M+H)⁺.
39	4-amino-5-(3-jodfenyl)-7- (4-dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-jod- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3500, 3040, 1640, 1600, 1580, 1560 cm'F MS m/z 468 (M+H)⁺.
40	4-ammo-5-(3ethoxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;	dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-ethoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3460, 3250, 1640, 1600, 1580, 1560 cm'¹; MS m/z 386 (M+H)+.
41	4-ammo-5-(3trifluormethyoxyfenyl)-7(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3- trifluormethoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 1710, 1610, 1580, 1560, 1540 cm¹; MS m/z 426 (M+H)⁺.
32	4-amino-5-(3,5- dichlorfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;	H4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,5-dichlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3500, 3040, 1640, 1600, 1580, 1560 cm¹; MS m/z 411 (M+H)⁺.
43	4-amino-5-(3-brom-4- fluorfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	i-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom-4-tluor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3440, 3015, 1633, 1607, 1583 cm¹; MS m/z 438 (M+H)⁺.
44	4-amino-5-(3- hydroxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-hydroxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3450, 1640, 1610, 1580,1560 cm'¹; MS m/z 358 (M+H)⁺
45	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- morfolinylfenyl)pyrido [2, 3-djpyrimidin;	- morfolinylfenyl) -ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3483, 1607, 1578, 1561, 1518, 1355, 1228 1120 cm¹; MS m/z 462 (M+H)⁺.
46	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- piperidinylfeny l)pyrido [2, 3-djpyrimidin;	l-(4- piperidinylfenyl) -ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) ~ 3486, 1606, 1561, 1540, 1519, 1353, 1231, 1199, 1128 cm'¹; MS m/z 460 (M+H)⁺.
47	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(imidazol-lyl) feny l)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-(imidazol- l-yl)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1580, 1555, 1525, 1482, 1352, 1303, 1053 cm'¹; MS m/z 443 (M+H)+.
38	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- chlorfeny l)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-chlortěnyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR“(KBr) 3470, 1635, 1580, 1560, 1500, 1350, 1090 cm¹; MS z«/z411 (M+H)⁺.

Ί®—	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- isopropylfenyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidin;	1-(4-- isopropylfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	'IR (KBr) 3484, 1610, 1579, 1560, 1550, 1483, 1357 cml; MS m/z 419 (M+H)⁺.
30^-	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- trifluorfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	H4- trifluorfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3481,3289, 1616, 1579, 1547, 1324, 1312, 1122, 1070 cm'; MS m/z 445 (M+H)⁺
51	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-diethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	TF diethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1607, 1578, 1561, 1533, 1353, 1200, 1155 cm'¹; _m/_z 448 (M+H)⁺.
52	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(3,4,5- trimethoxy fenyl)pyrido [2, 3-d]pyrimidin;	1-(3,4,5- trimethoxyfenyl) -ethanon	3-brom- benzaldehyd	ΠΓ(ΚΒιΤ3485, 1579, 1548, 1507, 1340, 1129 cm'¹; MS m/z 467 (M+H)⁺.
53	4-amino-5-(3-(3- methoxybenzyl)fenyl)-7- (4-dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-(3- methoxybenzyl)- benzaldehyd	IR (KBr) 3425, 1613, 1580, 1558, 1537 cm¹; MS m/z 478 (M+H)⁺.
54	4-amino-5-(3- methoxyethyoxyfenyl)-7(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3- methoxyethoxy- benzaldehyd	iRTKBryyw; 1610, 1580, 1560, 1357 cm'¹; MS m/z 416(M+H)⁺.
55	4-ammo-5-(3,4- methylendioxyfenyl)-7- (4-dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,4- methylendioxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3466, 16245, 1579, 1560. cm'¹; MS m/z 386 (M+H)⁺.
56	4-ammo-5-(3-bromíényl)- 7-(4- ethoxy fenyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;	l-(4- ethoxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr)3W 1607, 1579, 1560, 1517, 1360, 1238, 1180 cm'¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.
57	4-amino- 5 -(3 -bromťeny l)- 7-(2'-thiofen)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	1-fenyl-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3470, 1579, 1560, 1547, 1429, 1361 cm-¹; MS m/z 383 (M+H)⁺.
58	4-amino-5 -(3 -bromťenyl)- 7-(4- fluorfeny l)p yrido [2,3d]pyrimidin;	l-(4-tluortényl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3476, 1600, 1580, 1555, 1515, 1350, 1230 cm'¹; MS m/z 395 (M+H)⁺
59	4-amino-5-(3- dimethylaminofenyl)-7(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3- dimethylamino- benzaldehyd	IR (KBr) 3436, 1601, 1580, 1563, 1534,1200 cm’¹; MS m/z 385 (M+H)+
60	4-amino-5-lenyl-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	ΤψΓ dimethylamino- fenyl)-ethanon	benzaldehyd	IR (KBr) 3400, 1600, 1580, 1560, 1530, 1200 cm’¹; MS m/z 342 (M+H)+.

-60• » · · · » ·

61	4-ammo-5-(3,4,5trimethoxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	dimethylamino- fenyl)-ethanon	trimethoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 33460,- 1607, 1578, 1127cm‘l; MS m/z 432 (M+H)⁺.
Έ2^-	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- nitrofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-nitroí'enyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3485, 1618, 1580, 1550, 1520, 1340, 860 cm¹; MS m/z 422 (M+H)⁺.
63	4-ammo-5-(3-bromíenyl)- 7 - (4-j odfenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-jodfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3480, 1610, 1575, 1570, 1540, 1350, 1000 cnri;MSm/z 503 (M+H)⁺.
67~	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(3,4- methylendioxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	Ή34- methylendioxy- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3485, 1607, 1575, 1545, 1500, 1440, 1350, 1255, 1038 cm’¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.
Έ5^-“	4-amino-5-(thiofen-2-yi)- 7-(4- morfolinylfenyl)pyrido [2,3-dJpyrimidin;	morfolinylfenyl) -ethanon	thioten-2- karboxaldehyd	IR (KBr) 3480, 1607, 1580, 1560, 1226 cm'¹; MS m/z 390 (M+H)⁺.
66	4-amino-5-(3,5- dimethoxyfenyl)-7(thiofen-2-yl)pyrido [2,3dJpyrimidin;	l-(thiofen-2-yl)- ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3450, i 1640, 1600, 1580, 1560 cm¹; MS m/z 365 (M+H)⁺.
67	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4- karboxamidofenyl)pyrido [2,3-dJpyrimidin;	1-(.4- karboxamido- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3481, 1674, 1611, 1577, 1558, 1352 cm'¹; MS m/z 420 (M+H)⁺.
68	4-amino - 5J3 - bromfeny l)- 7-(4-(2- methoxy)ethoxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	T-74-(2- methoxy)ethoxy fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3478, 1607, 1580, 1560, 1515, 1357, 1260, 1235, 1180, 1113 cm¹; MS m/z 451 (M+H)⁺.
69	4-ammo-5-(3,5- dimethoxyfenyl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2, 3-d]pyrimidin;	7-(4-7 morfolinylfenyl) -ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	TR7(KBř}745tÉ 1608, 1580, 1555, 1541, 1230, 1210, 1160 cm'¹; MS m/z 444 (M+H)⁺.
70	4-amino-5-(3- trifluormethylfenyl)-7(thiofen-2-yl)pyrido [2,3dJpyrimidin;	l-(thiofen-2-yl)- ethanon	3-tnlluormethyl- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1620, 1580, 1560, 1325, lfeScm'¹; MS m/z 373 (M+H)+.
71	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- aminofenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4- aminofenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3450, 1632, 1605, 1580, 1365 cm'¹; MS m/z 393 (M+H)⁺.
Z2	4-amino-5-(3-brom-4- fluorfenyl)-7-(thiofen-2yl)pyrido [2,3dJpyrimidin;	l-(thiofen-2-yl)- ethanon	3-brom-4-tluor- benzaldehyd	IR (Ktír) 3480, 1640, 1580, 1560, MOOcm¹; MS m/z 401 (M+H)⁺.

-614 · * » • · ·

~73	4-amino-5 -(3 -brom-4fluorfenyl)-7-(2furanyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(2-furanyl)- ethanon	3-brom-4-tluor- benzaldehyd	IR (Ktír) 3460,- 1600, 1580, 1560, 1500cmb MS m/z 385 (M+H)⁺.
74	4-ammo-5-(3,5- dimethoxy fenyl)-7-(4j odřeny l)pyrido[2,3djpyrimidin;	l-(4-jodfenyl)- ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3460, 1604, 1575, 1556, 1541, 1207, 1160 cml;MS m/z 485 (M+H)+.
75	4-ammo-5-(3,5- dimethoxyfenyl)-7-(4- imidazolylfenyl)pyrido[2, 3-d]pyrimidin;	l-(4- imidazolylfenyl) -ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	7R'(Ktír) 3459, 1604, 1580, 1556, 1524, 1484, 1304, 1159, 1056 cm^-1; MS m/z 425 (M+H)+
~7E~	4-amino-5-(3,5- dimethoxyfeny 1)-7-(4(thiofen-2yl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;	l-(4-(thiofen-2- yl)fenyl)- ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3457, 1602, 1579, 1557, 1207, 1159 cm¹; MS m/z 441 (M+H)+.
~n	4-amino-5-(3,5- dimethoxyfenyl)-7-(4-(3pyridyl) fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	pyridyl)fenyl)- ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3452, 1604, 1578, 1558, 1287, 1206, 1159 cm⁴; MS m/z 436 (M+H)⁺.
78	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(4- methylpiperidinyl)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	1-(4-(4- methylpiperidin- yl)fenyl)- ethanon	’3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3475, 1607, 1577, 1558, 1540, 1356, 1232 cm⁴; MS m/z M5 (M+H)+.
~TT~	4-amino- 5 - (3 -bromfenyl)- 7-(4- pyrrolidinylfenyljpyrido- [2,3-djpyrimidin;	l-(4- pyrrolidinyl- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3486, 1608, 1577, 1560, 1533,1353,1196 cm⁴; MS m/z 446 (M+H)⁺.
80	4-amino-5-(4- bromthiofen-2-yl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	4-bromthiofen- 2-karboxaldehyd	IR (Ktír) 552Ί, 1604, 1578, 1548, 1521, 1367, 1350, 1202, 820 cm'¹; MS m/z 426 (M+H)⁺
81	4-ammo-5-(4- bromthiofen-2-yl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2, 3-djpyrimidin;	ΤψΓ morfolinylfenyl) -ethanon	4-bromthiofen- 2-karboxaldehyd	IR (Ktír) 3460, 1606, 1578, 1558, 1541, 1517, 1232, 824 cm'l; MS m/z 468 (M+H)⁺.
82	4-morfo líny 1-5-(3 - bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-bromťenyl- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3340, 1603, 1580, 1540 cm⁴; MS m/z 490 (M+H)+.
83	4-amino-5-(5- bromthiofen-2-yl)-7-(4morfo linyl fenyl)pyrido [2, 3-djpyrimidin;	l-(4- morfolinylfenyl) -ethanon	5-bromthioťen- 2-yl- benzaldehyd	IR (Ktír) 3460, 1606, 1580, 1558, 1541,1517, 1233 cm‘b MS m/z 468 (M+H)⁺.

-62♦ ·

Έ4^-	4-amino-5-(4-bromtěnyl)- ~ 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	dimethylamino- fenyl)-ethanon	4-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 3320, 1603, 1580, 1540, 820 cml;MS m/z 420 (M+H)+.
85	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- (acetylamino)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	-ιψτ ; (acetylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480 1600, 1580, 1520cm’l; MS m/z 434 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3-bromfenyl)-~ 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3300, 1606, 1600, 1580, 1560 cm'¹; MS m/z 421 (M+H)⁺
ΎΓ~	4-amino-5-(3,5- dimethoxyfeny 1)-7-(5 - pyrimidinylfenyl)pyrido- [2,3-djpyrimidin;	Ή5Σ pyrimidinyl- fenyl)-ethanon	3,5-dimethoxy- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3458, 1602, 1579, 1558, 1460, 1414, 1364, 1196, 1058 cml;MSwz/z 437 (M+H)⁺
88	4-(4-tluorťenyl)amino)-5- (3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	lR(KBr) 3410, 1605, 1570, 1525, 1503 cm'!; _m/_z 514(M+H)+.
89	4-ammo-5-(4- bromthiofen-2-y 1)-7-(4- pyrrolidinylfenyl)pyrido- [2,3-djpyrimidin;	l-(4- pyrrolidinyl- fenyl)-ethanon	4-bromthiofen- 2-karboxaldehyd	IR (KBr) 3470, 1609, 1577, 1555, 1520, 1409, 1386, 1350, 1196, 821 cm-1; MS _m/_z 452 (M+H)⁺
~9U	4-ammo-5-(4- bromthiofen-2-yl)-7- (thiofen-2-yl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(thiofen-2-yl)- ethanon	4-bromthiofen- 2-karboxaldehyd	IR (KBr) 3308, 1606, 1578, 1543, 1526, 1427, 1359 cm-l;MSzw/z 389 (M+H)⁺.
91	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(5- (dimethylamino)thiofen- 2-yl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	(dimethylamino) thiofen-2-yl)- ethanon	”3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3490, 1581, 1556, 1501, 1481, 1407, 1373, 1072 cm-1; MS m/z 426 (M+H)⁺.
92	4-ammo-5 -(3 -brom-5 - jodfenyl)-7-(4- (dimethylamino)fenyl- )pyrido[2,3-d]pyrimidin;	M4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	3-brom-5-jod- benzaldehyd	IR (KBr) 3493, 1608, 1562, 1533, 1364, 1350, 1200 cm'l;MSzw/z 546 (M+H)+
93	4-ammo-5-(3,5- di(trifluormethyl)fenyl)- 7-(4- (dimethylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	di(trifluormethyl -benzaldehyd	TR7(KBr) 3484, 1607, 1580, 1554, 1386, 1280 cm-1; MS m/z 478 (M+H)+.
~94~	4-ammo-5-(3,5- di(trifluormethyl)fenyl)- 7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2, 3-djpyrimidin;	l-(4- morfolinylfenyl) -ethanon	3,5- di(tri fluormethyl -benzaldehyd	IR (KBr) 3500, 1643, 1602, 1578, 1554, 1280 cm-1; MS m/z 520 (M+H)⁺.

-63• · v · • · • · · ···· ···· • · · · · · · ·»·· • ······· · · · · » · ·

“35—	4-amino-5-(3,5dibromfenyl)-7- (4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;	(dimethylamino) fenyl)-ethanon	3,5-dibrom- benzaldehyd	IR7(KBr) 3440,- 1608, 1570, 1559, 1536 cm~l; MS m/z 475 (M+H)+.
97Π	4-amino-5-(3,5- dibromfenyl)-7-(4- morfolinylfenyl)pyrido[2, 3-d]pyrimidin;	1-(.4- morfolinylfenyl) -ethanon	3,5-dibrom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1607, 1560, 1540, 1225 cm'l; MS m/z 540 (M+H)⁺.
97	4-amino-5-(4- bromthiofen-2-yl)-7-(4- (4- methylpiperidinyl)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	KW methylpiperidin- yl)fenyl)- ethanon	4-bromthioťen- 2-karboxaldehyd	TR7KBr)3460; 1608, 1576, 1557, 1540, 1513, 1384, 1353, 1240, 823 cm' 1; MS m/z 481 (M+H)⁺
	4-amino-5-(3,5- dibromfenyl)-7-(4- (dimethylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	3,5-dibrom- benzaldehyd	ÍR (KBr) 3486, 1608, 1570, 1559, 1536, 1360, 1350, 1200, 823 cm'¹; MS m/z 498 (M+H)⁺.
99^	4-amino-5-(3-bromíenyl)- 7-(3- (dimethylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	1-(.4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480, 1601, 1579, 1548, 1483, 1357 cm'¹; MS m/z 420 (M+H)+.
“W	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4- methylsulfonylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	M4- methylsulfonyl- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1600, 1580, 1550, 1490 cm⁴; MS m/z 455 (M+H)⁺
101	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(3- methoxy fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	TR methoxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1605, 1578, 1550, 1492, 1346, 1263 crrT; MS m/z 407 (M+H)⁺.
102	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- (methylthio)fenyl)pyrido [ 2,3-d]pyrimidin;	l-(4- (methylthio)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	ir (KBřjrres; 1607, 1578, 1566, 1538, 1350, 1094, 795 cm'l; MS m/z 423 (M+H)⁺.
T0T“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(3,4- dichlorfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	W dichlorfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3482, 1634, 1576, 1545, 1488, 1342 cm'¹; MS m/z 445 (M+H)⁺.
TUT“	4-amino- 5 -(3 -bromíeny 1)- 7-(4-(N-methyl-N- formylamino)fenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N-methyl- N- formylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3478, 1672, 1639, 1603, 1579, 1547, 841 cm'l; MS m/z 434 (M+H)⁺.
105“	4-amino-5-(3-bromíenyl)- 7-(4- methylaminofenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;	TRT methylamino- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 34M 1637, 1607, 1587, 1360 cm⁴; MS m/z 480 (M+H)⁺.
TUb~	4-ammo-5-(3-brom-4- fluorfeny 1)-7-(4- methylsulfonylfenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	W methylsulfonyl- fenyl)-ethanon	3-brom-4-lluor- benzaldehyd	IR (KBr) 3489, 1578, 1560, 1496, 1311, 1151,775 cml; MS m/z 473 (M+H)⁺.

-64• ·

TU7”	4-ammo-5-(3-bromíěnyl)- 7-(3-amino-4- methoxyfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(3-amino-4- methoxyfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	1K (mikroskop) 3431, 1629, 1606, 1583, 1274 cm'¹; MS m/z 422 (M+H)⁺.
708“	4-amino- 5 -(3 -bromlényl)- 7-(3-brom-4(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;	l-(3-brom-4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3470, 1638, 1570, 1560, 1538, 1480, 1345 cm'¹; MS m/z 498 (M+H)⁺.
ΊΓ09^-	Tamino-5-(3-bromíenyl)- 7-(3-methyl-4- (dimethylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(3-brom-4- (dimethylamino) fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3438, 1640, 1605, 1580, 1555, 1368 cm';MSm/z 434 (M+H)⁺.
ΤΠΓ	4-amino-5-(3-bromíěnyl)- 7-(4-(N-methyl-N- trifluoracetylamino)fenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N-methyI- N-trifluoracetyl- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3443, 1699, 1635, 1606, 1201 cm¹; MS m/z 502 (M+H)⁺.
ΤΠΓΓ	T-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-(dimethylamino)-3- fluorfenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(4- (dimethylamino) -3-fluorfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3438, 1638, 1592, 1365 cm¹; MS m/z 438 (M+H)⁺.
ITT	T-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-(N-ethyl-Nformylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;	l-(4-(N-ethyl-N- formylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	lR(KBr) 3477; 1672, 1604, 1580, 1562, 1353 cm’¹; MS m/z 448 (M+H)⁺.
113	4,4-bis(acetylammo)-5- (3-bromfenyl)-7-(4-(N- methyl-N- acetylamino)fenyl)pyrido- [2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N-methyl- N-acetylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3434, 1667, 1635, 1600, 1200 cm'¹; MS m/z 532 (M+H)⁺.
114	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(N-acetyl-N- methylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N-acetyl- N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3443, 1667, 1635, 1600, 1200 cm'¹; MS m/z 532 (M+H)⁺.
115	4-amino-5-(3-bromtenyl)- 7-(4-(N- ethylamino)fenyl)pyrido- [2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N- ethylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	lRýKBr) 3443/ 1633, 1603, 1572, 1368 cm'¹; MS m/z 420 (M+H)⁺.
116	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(-(N-methyl- N-(2- methoxyethyl)- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3439, 1636, 1601, 1529, 1361 cm'¹; MS m/z 464 (M+H)⁺.
ΤΓΤ	4-amino-5-(3-bromíenyl)- 7-(4-(N- isopropylamino)fenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(-(N- isopropylamino) fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3430, 1632, 1600, 1578, 1530, 1357 cm'¹; MS m/z 434 (M+H)⁺.
ΤΓ8	Tamino-5-(3-bromlenyl)- 7-(4-N-ethyl-N-(2- methoxyethyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(4-N-ethyl-N- (2- methoxyethyl)- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3488, 1657, 1604, 1579,1552, 1118 cm'¹; MS m/z 506 (M+H)+.

-65• ·

1T9	4-amino-5-(3-bromlenyí)- 7-(4-Ν-(3- methoxypropionyl)-N- isopropyl- amino)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4-N-I3- methoxypropion yl)-N-isopropyl- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	πγ(κβγΠ2όι·;- 1679, 1617, 1597,1576, 1539, 1177, línem-¹; MS m/z 521 (M+H)+.
TZD“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-N-(2- (dimethylamino)ethyl)-N- formylamino)fenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;	l-(4-N-(2- (dimethylamino) ethyl)-N- formylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3475, 1681, 1579, 1351, cm’¹; MS m/z 491 (M+H)⁺.
12Í	4-amino-5-(3-bromíěnyl)- 7-(4-(N-(2- (dimethylamino)ethyl)amino) fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-(N-(2- (dimethylamino) ethyl)amino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	“IR (KBr) 3431, 1634, 1601, 1573, 1359 cm'¹; MS m/z 463 (M+H)+
~ΊΊ2Γ	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(N-methyl-N-(2- kyano)ethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;	l-(4-(N-methy l- N-(2-kyano)- ethylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	TRTKBrjT475; 2220, 1660, 1604, 1580,1560, 1352 cm'¹; MS m/z 459 (M+H)⁺.
123	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(N-methyl-N-(3methoxy)propionylamino) feny l)pyrido [2,3d]pyrimidin;	l-(4-(N-methyl- N-(3-methoxy)- propionylamino) fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	TR (KBr) 3475; 1663, 1604, 1578,1559, 1352 1114 cm'¹; MS m/z 478 (M+H)⁺.
124	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(3 -methyl-4-(N-formyíN-methylamino)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l-(3-methyi-4- (N-formyl-N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3486, 1677, 1607, 1579, 1549, 1351 cm'¹; MS m/z 448 (M+H)⁺.
125	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(3 -methy l-4-(N - methylamino)fenyl)- pyrído[2,3-d]pyrimidin;	l-(3-methyl-4- (N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3433, 1635, 1605, 1585, 1359 cm¹; MS m/z 420 (M+H)⁺.
126	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(4-methoxy-2- butyl)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	1-(4-(4- methoxy-2- butyl)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3473, 3063, 1710, 1671, 1582,1564, 1352 cm'¹; MS m/z 593 (M+H)⁺.
Τ27^-	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-(N-methyl-N-(2-(N- ftalimidyl)acetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4-(N-methyl- N-(2-(N- ftalimidyl)- acetyl)amino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3443, 1638, 1606, 1582, 135901)1^-¼ MS m/z 463 (M+H)⁺
128	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(3-methyl-4-(N-methyl- N-(trifluoracetyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(3-methyl-4- (N-methyl-N- (trifluoracetyl)- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	1K (mikroskop) 3484, 1701, 1610, 1579,1559, 1221, 1205, 1151 cm'¹; MS m/z 516 (M+H)⁺.
129	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(3-methyl-4-(N-acetylN-methylamino)fenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;	l-(3-methyl-4- (N-acetyl-N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3484, 1663, 1607, 1574,1547, 1354 cm¹; MS m/z 462 (M+H)⁺.

-66• · • · · · · · ··· ·· · ·· ·*·· ·· · ·

	4-ammo-5-(3-bromtenyl)- 7-(6-dimethylamino-3- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(6- dimethylamino3-pyridiny 1)ethanon	3-brom- benzaldehyd	lR(KBr) 3428, 1652, 1635, 1606, 1585, 1365 cm-¹; MS m/z 421 (M+H)⁺.
131	4-amino-5-(3- kyano feny 1)-7-(4methylsulfonylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	l-f4- methylsulfonyl- fenyl)-ethanon	3-kyano- benzaldehyd	IR (KBr) 3479, 1638, 1576,1559, 1303, 1147 cm’¹; MS m/z 402 (M+H)+.
~Ί32~	4-ammo-5-(3- kyanofenyl)-7-(4-(N- methyl-N-formylamino)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(4-(N-methy 1- Ν- formylamino)- fenyl)-ethanon	3-kyanobenz- aldehyd	IR (KBr) 3418, 2230, 1688, 1674, 1584, 1554, 1114 cm'¹; MS m/z 381 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3-bromlényl)- 7-(6-(N-methyl-N- formylamino)-3- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(6-(N-methyl- N- formylamino)-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3474, 1676, 1577, 1561, 1353, ΙΒΟαη'¹; MS m/z 435 (M+H)⁺.
T3T“	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-morfolinyl-3 pyridiny l)pyrido [2,3d]pyrimidin;	l-(6-morfolinyl- 3-pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3487, 3396, 1601, 1580, 1558, 1234cm'¹; MS m/z 463 (M+H)⁺.
Τ35	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(N-methyl-Nmethoxyethylamino)-3 pyridiny l)pyrido [2,3d]pyrimidin;	l-(6-(N-methy i- N-methoxy- ethylamino)-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IRfKBr) 3476, 3307, 1702, 1683, 1605, 1560, 1116cm^_1; MS m/z 465 (M+H)⁺.
136	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-pyrrolidinyl-3pyridinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	l-(6- pyrrolidinyl-3- pyridinyl)- ethanon	”3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3487, 3396, 1601, 1580, 1558, 1234 cm'¹; MS m/z 447 (M+H)⁺.
Τ37^-	4-ammo-5-(3-bromfenyiy-~ 7-(2-(dimethylamino)-5pyrimidinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;	(dimethylamino) -5-pyrimidiny 1)ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3442 1640, 1604, 1577, 1536, 1408, 1367, 1348 cm'¹; MS m/z 422 (M+H)+.
Ί3Β^-	4-ammo-5-(3-bromťenyl)- 7-(2-(N-methoxyethyl-N- methylamino)-5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(2-(N- methoxyethyl- N- methylamino)-5- pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3439, 1640, 1606, 1587, 1556, 1537, 1374, 1347 cm'¹; MS m/z 466 (M+H)⁺
Τ37	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(2-(N-formyl-N- methylamino)-5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(2-(N-formy 1- Ν- methylamino)-5- pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3472, 1687, 1583, 1565, 1459, 1353, 1142,988 cm'¹; MS m/z 436 (M+H)⁺.
	4-ammo-5-(3-bromfeny l)- 7-(2-(N-methylamino)5- pyrimidinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(2-(N- methylamino)5- pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3483, 1605, 1550, 1346 cm'¹; MS m/z 408 (M+H)⁺.

-67tf

ITT	4-ammo-5-(3-bromfenyl)7-(2-( 1-pyrro lidinyl)-5 pyrimidinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;	l-(2- pyrrolidinyl-5- pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3468, 1600, 1581, 1552, 1527, 1482, 1330 cm-1; MS m/z 448 (M+H)⁺.
T42“	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(2-(1 -morfolinyl)-5 - pyrimidinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(2-morfolinyl- 5-pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) ? cm^-!; MS m/z463 (M+H)⁺.
T43~	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-3- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(6-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3473, 1762, 1583, 1571, 1562, 1491, 1477, 1402, 1348, 1217 cm-1; MS m/z 463 (M+H)⁺.
14Γ	4-amino-5 -(3 -bromlényl)- 7-(2-pyridyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(2-pyridyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3427,3017, 1601, 783 cm-1; MS m/z 351/353 (M+H)⁺.
145	4-amino-5-(3-bromlenyl)- 7-(3 -pyridyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;	l-(3-pyridyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3434, 3042, 1634, 1372 cm'¹; MS m/z 351/353 (M+H)⁺.
146	4-amino-5-(3-(thiolen-2- yl)fenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-(thioten-2-yl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3482,2922, 1578, 1356 cm-1; MS m/z 420/422 (M+H)⁺.
147	4-ammo-5-(3-(turan-2yl)feny 1)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-(íuran-2-yl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3479, 3104, 1559, 1356 curi; MS m/z 420/422 (M+H)⁺.
448~	4-amino-5-(3-(3- methoxyfenyl)fenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	H4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-(3- methoxyfenyl)- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 2924, 1579, 1356 cnri; MS m/z 420/422 (M+H)⁺.
Ί49^-	4-ammo-5-fenyi-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin;	444- dimethylamino- fenyl)-ethanon	benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 3298, 1580, 1355 cm’¹; MS m/z 315 (M+H)⁺.
150	4-amino-5 -(3 -chlorťenyl)- 7-(4-(morfolinyl)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	l-(4- (morfolinyl)- fenyl)-ethanon	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3480, 3056, 1579, 1356 cm'!; MS m/z 391 (M+H)⁺
43Γ”	4-amino-5 -(3 -brom-4- fluorfenyl)-7-(4- (morfolinyl)fenyl)pyrido- [2,3-d]pyrimidin;	(morfolinyl)- fenyl)-ethanon	3-brom-4-fluor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3491, 3044, 1560, 1230 cm-1; MS m/z 453 (M+H)⁺
152	4-amino-5-(3-chlorl'enyl)- 7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4-jodfenyl)- ethanon	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3478, 3280, 1539, 1350 cm'l; MS m/z 432 (M+H)+.
153	4-amino-5-(3-chlorfenyl)- 7-(4-(thiofen-2y l)feny l)pyrido [2,3d]pyrimidin;	l-(4-(thioí’en-2- yl)fenyl)- ethanon	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3484, 3055, 1560, 1354 cm'; MS m/z 459 (M+H)⁺.

-68• » t> «

T54	4-amino-5-(3-chlorřenyl)- 7-(4-(5- pyrimidinyl)fenyl)pyrido- [2,3-d]pyrimidin;	pyrimidinyl)- fenyl)-ethanon	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3477, 3040, 1578, 1351 cm’l; MS m/z 459 (M+H)⁺.
155	4-ammo-5-(3-brom-4- fluorfeny 1)-7-(4j odřeny l)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(4-J odřeny 1)- ethanon	3-brom-4-tluor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3444, 3048, 1607, 1356 cnri; MS m/z 494/496 (M+H)⁺.
156	4-amino-5-(4- bromthiofen-2-y 1)-7-(4methoxy fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	T-IA methoxyřenyl)- ethanon	4-bromthiořen- 2-karboxaldehyd	IR (mikroskop) 3460, 3300, 29003100, 1700, 1580, 1510cm-l;MS m/z 413 (M+H)⁺.

Příklad 157

4-amino-5-(3-bromřenvl)methvl-7-(4-(dimethvlamino)řenvl)pyrido[2,3-d]pyrimidin hydrochlorid

Směs 3-kyano-4-(3-bromfenyl)methyl-6-(4-(dimethyl)aminofenyl)pyridin-2-aminu (1,58 g) a síranu amonného (40 mg) v triethylorthoformiátu byla 2 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena a přidána ke směsi 8 g amoniaku ve 150 ml ethanolu. Po 16 h při 25 °C byla reakční směs 2 h zahřívána na refluxu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografií, pak převeden na hydrochlorid působením směsi ether/HCl a vysušením se získala titulní sloučenina.

3-Kyano-4-(3-bromfenyl)methyl-6-(4-(dimethyl)aminofenyl)pyridin-2-amin byl připraven tímto čtyřstupňovým postupem:

stupeň 157a: příprava 3-bromfenylacetaldehydu (složka R³)

K roztoku ethyl 3-bromfenylacetátu (10,2 g, US patent 2,624,731 (1950)) v 230 ml dichlormethanu bylo při -78 °C za míchání přidáno 42 ml 1M Dibal-H v toluenu. Po 40 min při -78 °C bylo přidáno 10 ml methanolu, reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a rozdělena mezi 50 ml dichlormethanu a 1200 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a aldehyd byl bez čištění použit bezprostředně v následujícím stupni.

stupeň 157b: příprava a-(triřenylřosřonium)-4-(dimethylamino)řenylethan-1 -onchloridu

Postupem, který popsal Fukui et al. (J. Org. Chem. 33: 3594-3507 (1968)), byl a25 brom-(4-dimethylaminofenyl)ethan-l-on (složka R⁴, CAS #37904-72-6; Chem. Abst.

(1956), 864) podroben působení trifenylfosfinu v triethylaminu a acetonitrilu. a-Brom-(4dimethylaminofenyl)ethan-l-on byl připraven bromací bromem v kyselině bromovodíkové způsobem, který popsal Suzuki et al. (J. Pharm. Soc. Japan, (1955), 75:54. Odstraněním

• »

Λ fit «# rozpouštědla a překry stalo váním ze směsi methanol/ethylacetát/toluen byl získán titulní produkt jako bílý prášek.

stupeň 157c: příprava l-(4-fdimethvlamino)fenyl)-4-(3-bromfenyl)-but-2-en-l-onu g a-(trifenylfosfonium)-4-(dimethylamino)fenylethan-l-onchloridu (ze stupně b) bylo rozděleno mezi dichlormethan a 50 ml 2N NaOH. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a zkoncentrována in vacuo. Zbytek byl 24 h při 25 °C míchán s 3bromfenylacetaldehydem(ze stupně a). Směs byla přečištěna chromatografií a poskytla 8,35 g (61%) cis/trans směsi titulní sloučeniny. Cis/trans směs byla bez dělení isomerů použita v dalším stupni.

stupeň 157d: příprava 3-kyano-4-(3-bromfenyl)methy 1-6-(4(dimethyl)aminofenyl)pyridin-2-aminu

Směs l-(4-(dimethylamino)feny 1)-4-(3-bromfenyl)-but-2-en-l-onchloridu (3,85 g, ze stupně c), acetátu amonného (2,6 g) a malononitrilu (739 mg) v 3 ml dimethoxyethanu a 22 ml ethanolu byla po dobu 5 h zahřívána při 115 °C, pak ochlazena a zpracována rozdělením mezi dichlormethan a vodu. Zbytek získaný zahuštěním organické fáze byl přečištěn rychlou chromatografií a poskytl titulní sloučeninu.

Příklady 158-174

Postupem podle příkladu 157, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ z příkladu 157 příslušnými složkami, uvedenými dále v tabulce 3, byly připraveny sloučeniny v příkladech 158-174. Zpracování pomocí HCl bylo vynecháno a není-li uvedeno jinak, byly získány volné báze.

V příkladech 167-174 bylo působení formamidu nebo formamidinacetátu (periodicky přidávaných do dokončení reakce) nahrazeno působením triethylorthoformiátu za refluxu v přítomnosti katalytického množství síranu amonného s následným ochlazením na 25 °C a přídavkem přebytku amoniaku v ethanolu. Po 24 h byla vysrážená amidinová sloučenina odfiltrována a promyta hexany a pak vysušena ve vakuu. Pak byla amidinová sloučenina zahřívána 1 až 8 h při 120 až 180 °C v 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, přečištěna chromatografií a produkt podle potřeby překry stalo ván (chloroform v methanolu)

-70»* *

Tabulka 3 Příklady 158-187

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R3 (pro polohu 5)	Analytická data
	4-amino-5-(2- fenylethyl)-7-(4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	τψρ ; diethylamino- fenyl)-ethanon	3-fenyl- propionaldehyd	IR (KBr) 3340,3240- 2800,1600,1580,1540; H. Res. MS m/z 398.2343 (M+H)⁺.
159	4-ammo-5-(2- methy lpropyl)-7-(4diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin	“W diethylamino- fenyl)-ethanon	3-methyl- butanaldehyd	IR (KBr) 3550,3410,3320, 32402800,1605,1580,1560 H. Res. MS m/z 350,2357 (M+H)⁺.
ΈΓ	4-ammo-5-(butyl)-7- (4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- diethylamino- fenyl)-ethanon	pentanaldehyd	IR (KBř) 3450,3300,32002800,1660,1610,1580,1 540 H. Res. MS m/z 350,2354 (M+H)+.
161	4-ammo-5-(2-(4- bromfenyl)ethyl)-7- (4-diethylamino- fenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidin	diethylamino- fenyl)-ethanon	4-(4-bromťenyl)- propionaldehyd	IR (KBř) 3500,3300,3200- 3000,1650,1615,1580 H. Res. MS m/z 478.1429 (M+H)⁺.
162	4-amino-5-(butyl)-7- (4-dimethylamino- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	*		IR (KBř) 3400,3350,32002900,1650,1620,1580,1 570 H. Res. MS m/z 322.2032 (M+H)⁺.
163	4-amino-5-(2-(3- kyanofenyl)methyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)p yrido [2,3-djpyrimidin	Tf(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-kyanotenyl- acetaldehyd	IR (KBr) 2850- 3550,2220,1610,1580,1 560,1540 MS m/z 381 (M+H)⁺.
164	4-amíno-5-(2-(N- karbobenzyloxy)- aminoethyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	karbobenzyloxy) -aminopropion- aldehyd	lRfKBr) 3000- 3500,1710,1690,1650,1 590 H. Res. MS m/z 443.2184 (M+H)+.
165	4-amino-5- (cykloheptyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	cykloheptan- karboxaldehyd	IR (KBř) 3500,3250,3100,2950,2 850,1620,1575 H. Res. MS m/z 362.2349 (M+H)+.
166	4-amino-5-(2-(5- chlor-2-(thiofen-3 yl)fenylmethyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin			IR (KBr) 3200- 3450,2950- 3100,1605,1580,1550 H. Res. MS m/z 472.Y16Í (M+H)+.

-71« · ·» » * · * » · * tr

Γ67	4-amino-5-(pentyI)-7- (4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- diethylamino- fenyl)-ethanon	hexanal	IR (KBr) 3430,3320,32402800,1580,1560,1540,1 350; mp. 211-214; MS m/z 364 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 364,2506 (M+H)⁺.
	4-ammo-5 -hexy 1-7 -(4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	1;(4- diethylamino- fenyl)-ethanon	heptanal	IR (Ktír) 3440,3310,32402800,1580,1560,1540,1 350; mp. 215-217; MS m/z 378 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 378.2654 (M+H)⁺.
169	4-amino-5-(2-(3- bromfeny 1) ethy l)-7 - (4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	diethylamino- fenyl)-ethanon	3-(3-bromfenyl)- propionaldehyd	IR (KBr) 3640- 3240,3200- 2800,1580,1555,1535,1 345; mp. 201-202; MS m/z 476/478 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 476.1448 (M+H)⁺.
ΊΤϋ^-	4-amino-5-((2- bromfenyl)methyl)-7- (4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	diethylamino- fenyl)-ethanon	2-(2-bromťenyl)- acetaldehyd	IR (KBr) 3640- 3240,3240- 2800,1580,1555,1540,1 350; mp. 130-133; MS m/z 462/464 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 462.1297 (M+H)⁺.
Τ7Γ^-	4-amino-S^; cyklopropyl-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin	dimethylamino- fenyl)-ethanon	cyklopropan- karboxaldehyd	TR (KBr) 3490,3290,32402760,1610,1580,1540,1 375; mp. 235-237; MS m/z 462/464 (M+H)⁺;
T72“	4-amino-5- cyklohexyl-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	cyklohexan- karboxaldehyd	IR (KBr) 3640- 3000,2980- 2760,1610,1580,1540,1 345; mp. 231-234; MS m/z 462/464 (M+H)⁺;
T73“	4-amino-5-((2-brom- 5 -chlorfenyl)methyl)7-(4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	2-(2-brom-5- chlorfenyl)- acetaldehyd	IR (KBr) 3460,3221T 2760,1610,1575,1535,1 365; mp. 185-187; MS m/z 462/464 (M+H)+;
174	4-ammo-5 -methy 1-7 - (4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	acetaldehyd	IR (KBr) 3640- 3250,3250- 2760,1610,1585,1560,1 350; mp. 238-246; MS m/z 462/464 (M+H)⁺;

připraven ze sloučeniny z příkladu 157 reakcí s Pd(PPh3)4 a kyanidem zinečnatým v DMF za podmínek Suzukiho reakce.

** připraven ze sloučeniny z příkladu 173 reakcí s kyselinou 2-thiofenboritou, Pd(PPh3)4 a vodným roztokem uhličitanu sodného za podmínek Suzukiho reakce.

-72• *· ·· « · * ···>*

Příklady 175-188

Postupy podle příkladu 1, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ z příkladu 1 příslušnými složkami uvedenými dále v tabulce 4, byly připraveny sloučeniny v příkladech 175-188. Zpracování pomocí HCI bylo vynecháno a není-li uvedeno jinak, byly získány volné báze.

Tabulka 4 Příklady 175-188

Př. v c.	(Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
”175”	4-amino-5-(2,3- methylendioxyfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	methylendioxy- benzaldehyd	IR (KBr) 3500- 2500,1595,1580,1375; mp. 290-305;
175”	4-amino-5-(3-lluor-5- trifluormethylfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-íluor-5- trifluormethyl- benzaldehyd	ΤΊΓ(ΚΒγΤ350Ώ,344(Τ 3240,3200- 2800,1610,1580,1560,1 540,1370; mp. 293-296; MS m/z 428 (M+H)+; H. Res. MS m/z 428.1509 (M+H)+.
377“	4-ammo-5-(2- bromfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	2-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3480,3440- 3240,3200- 2800,1610,1575,1555,1 535,1355; mp. 261-263; MS m/z 420/422 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 420,0823 (M+H)⁺.
378“	4-ammo-5-(3,5- dimethylfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,5-dimethyl- benzaldehyd	IR (Ktír) 3480,3440- 3240,3200- 2800,1610,1575,1555,1 535,1360; mp. 284-286; MS m/z 370 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 370,2036 (M+H)+.
379”	4-amino-5-(3,4- dichlorfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3,4-dichlor- benzaldehyd	IR (Ktír) 3490,3440- 3240,3200- 2800,1610,1575,1560,1 535,1355; mp. 288-291; MS m/z 410/412 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 410,0948 (M+H)⁺.

-73• ·

Ύ8ϋ“	4-amino-5-(4-tluor-3- trifluormethylfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	Τψρ ; dimethylaminofenyl)-ethanon	4-lluor-3- trifluormethyl- benzaldehyd	IR (Ktír) 3500,34403240,3200- 2800,1610,1580,1560,1 540,1505,1360; mp. 254-257; MS m/z 428 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 428.1487 (M+H)⁺.
181	4-ammo-5-(3-brom-5- methoxyfenyl)-7-(4- morfolinylfenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	morfolinylfenyl) -ethanon	3-brom-5- methoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3470,3440- 3240,32002800,1605,1580,1560; mp. 257-260; MS m/z 492/494 (M+H)⁺.
~Τ5Τ~	4-ammo-5-(3-brom-5- methoxyfeny 1)-7-(4pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin	Γ-Τ4: pyrrolidinylfenyl )-ethanon	3-brom-5- methoxy- benzaldehyd	~IK7[Ktíř) 3470,3440- 3240,3200- 2800,1610,1580,1560,1 540,1355; mp. d 250; MS m/z 476/478 (M+H)⁺.
ΊΈΤ~	4-ammo-5-(3-brom-5- methoxyfenyl)-7-(4- piperidinylfenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	TF piperidinylfenyl) -ethanon	3-brom-5- methoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3470,3440- 3240,3200-2800,1565; mp. 224-244; MS m/z 490/492 (M+H)+;
ΊΓ84Π	4-ammo-5-(3-brom-5- methoxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	3-brom-5- methoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3470,3420- 3240,3200- 2800,1610,1575,1555,1 535,1355; mp. 262-266; MS m/z 450/452 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 450,0944 (M+H)⁺.
Τ85^-	4-amino-5-(3- methylthiofeny 1)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin	l-(4- dimethylaxnino- fenyl)-ethanon	3-methylthio- benzaldehyd	TKJKBřy 3460,3420- 3240,3200- 2800,1605,1575,1560,1 535,1355; mp. 184-220; MS m/z 388 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 388.1586 (M+H)+.
ΊΒ6	4-amino-5 -(3 -brom-5 - methoxyfenyl)-7- (thiofen-2-yl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(thioťen-2-yl)- ethanon	3-brom-5- methoxy- benzaldehyd	TKJKBř) 3470,3350- 2200,1700,1640,1580,1 435,1365,1270; mp. 246-249; MS m/z 413/415 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 413.0069 (M+H)+
Ύ87^-	4-ammo-5-(2,3- dimethoxyfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin ***	dimethylamino- fenyl)-ethanon	2,3-dimethoxy- benzaldehyd	IR (Ktír) 3480,3440- 3240,3200- 2800,1610,1580,1550,1 530,1360; mp. 222-225; MS m/z 402 (M+H)⁺; H. Res. MS m/z 402.1922 (M+H)⁺.

TK8~

4-amino-5-(3- methylsulfonylfenyl)- 7-(4- dimethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin

dimethylamino- fenyl)-ethanon

3- methylsulfonyl- benzaldehyd

IR (KBr)3490,3400-- 2800,1610,1580,1555,1 535,1355; mp. 245-270; MS m/z 420 (M+H)+; H. Res. MS m/z 420,1493 (M+H)⁺.

Příklad 189

4-acetylamino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-dimethvlaminofenvl)pyrido[2,3-dlpyrimidin

K suspenzi 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidinu (z příkladu 15, 0,28 g, 0,67 mol) v pyridinu (3 ml) byl přidán acetanhydrid (0,10 g, 1,0 mmol) a reakční směs byla 4 h míchána při 25 °C. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (S1O2, EtOAc/hexany) a poskytl titulní sloučeninu (0,23 g, 73% teorie): IR (KBr) 3368, 3048,1695,1567; MS m/z 462/464 (M+H)+.

Příklady 190-198

Postupy podle příkladu 189, avšak s náhradou acetanhydridu z příkladu 189 příslušným acylačním činidlem uvedeným dále v tabulce 5, byly připraveny sloučeniny v příkladech 190-198.

Tabulka 5 Příklady 190-198

ťř. č.	Název	Acylační činidlo	Analytická data
190	4-íórmylamino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin— 190	acetanhydrid a kyselina mravenčí	IR (KBr) 3382, 3047, 1704, 1570; MS m/z 448/450 (M+H)⁺.
191	4-(methoxyacetyl)amino-5 -(3 - bromfenyl)-7-(4diethylaminofenyl)-pyrido [2,3d]pyrimidin	methoxyacetyl chlorid	IR (KBr) 3344, 3044, 1731, 1561; MS m/z 492/494 (M+H)⁺.
T92”	4-tntluoracetylammo-5-(3- bromfeny 1)-7-(4- dimethy lamino fenyl) -p yrido [2,3 - d]pyrimidin	tniluoracetanhydrid	IR (KBr) 3426, 3072, 1610, 1578; MS m/z 516/518 (M+H)⁺.
193	4-pentanoylammo-5-(3- bromfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidin	pentanoylchlond	TR7(KBřJ34D8,2954, 1699, 1569; MS m/z 504/506 (M+H)⁺.
T94	A-benzoylamino-5-(3- bromfeny 1)-7-(4- dimethylaminofenyl)-pyrido[2,3- d]pyrimidin	anhydrid kyseliny benzoové	IR (KBr) 3420, 3056, 1606, 1583; MS m/z 524/526 (M+H)⁺.

-75• *

T95	4-(/V-BOC-glycyl)amino-5-(3- bromfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidin	A-BOC-glycyl- imidazol	IR (Ktír) 3362, 2975,- 1719, 1570; MS m/z 577/579 (M+H)⁺.
T96	4-(A-ltalimidylglycyl)amino-5- (3-bromfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidin	/V-ltalimidyl-glycyl- chlorid	TR (Ktír) 3408, 2927, 1719, 1570; MS m/z 607/609 (M+H)+.
197	4-(ethoxykarbonyl)amino-5-(3- bromfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)-pyrido[2,3- djpyrimidin	diethyldikarbonát	IR (KBr) 3405, 2987, 1738, 1569; MS m/z 492/494 (M+H)+.
198	4-(ethylaminokarbonyl)amino-5- (3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)-pyrido [2,3 djpyrimidin	ethylisokyanát	IR (Ktír) 3405, 3053, 1701, 1548; MS m/z 491/493 (M+H)⁺.

Příklad 199

4-allvlamino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-dimethylaminofenvl) pyrido [2,3-dl pyrimidin

Produkt byl připraven smísením roztoku 4-chlor-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(pbromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu v CH2CI2-TEA s allylaminem a zahříváním vzniklé směsi po dobu 1 h na teplotě refluxu. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (S1O2, EtOAc/hexany) a poskytl titulní sloučeninu IR (KBr) 3437, 1564, 1355, 1195; MS m/z 460/462 (M+H)+.

4-Chlor-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(p-bromfenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin byl připraven takto.

V zorek4-(4-bromfenyl)-3 -kyano-6-(4-(dimethylamino)fenyl)pyridin-2-aminu (z příkladu 1, 5,0 g, 12,7 mmol) ve 20 ml H2SO4 byl 30 min zahříván při 80 °C. Byl přidán led a reakční směs byla neutralizována vodným roztokem NaOEL Vzniklý surový 315 karboxamid byl odfiltrován, rozetřen se směsí EtOAc-hexany a pak vysušen za sníženého tlaku (4,95 g, 95% teorie). K roztoku tohoto karboxamidu (4,25 g, 10,3 mmol) v triethylorthoformiátu (20 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (katalytické množství) a reakční směs byla 4 h vyhřívána na 80 °C. Těkavý podíl byl odstraněn a surový bicyklický 4-hydroxyl-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(p-bromfenyl)pyrido[2,320 djpyrimidin byl suspendován v POCI3 (15 ml) a pak 2 h vyhříván na 100 °C. POCI3 byl odstraněn za sníženého tlaku a poskytl surový 4-chlor-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(pbromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin. Vynález se proto týká meziproduktů vzorce III, kde X je vybrán ze skupiny zahrnující hydroxyl nebo halogen a zbylé proměnné jsou stejné jako ve vzorci I nebo II.

-76t »

Příklad 200

4-(2-fN,N-dimethvlamino)ethvlamino)-5-(4-bromfenvl)-7-í4-dimethylaminofenyl) pyrido

12,3-dl pyrimidin trihydrochlorid

Produkt byl připraven smísením roztoku 4-chlor-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(pbromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu v CH2CI2-TEA s 2-(dimethylamino)ethylaminem a zahříváním vzniklé směsi po dobu 1 h k refluxu. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (S1O2, EtOAc/hexany) a poskytl titulní sloučeninu. K produktu pak byl přidán přebytek 2M HCI (aq) a následnou lyofilizací byl produkt získán jako trihydrochlorid; IR (KBr) 3385,1561, 1356, 1197; MS m/z 491/493 (M+H)⁺.

Příklad 201

4-í4-(N,N-dimethvlamino)butylamino)-5-(3-bromfenvl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3-dl pyrimidin tetrahydrochlorid

Produkt byl připraven smísením roztoku 4-amino-5-(p-dimethylaminofenyl)7-(p-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu v CH2CI2-TEA s 4-(dimethylamino)butylaminem a zahříváním vzniklé směsi po dobu 1 h k refluxu. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (S1O2, EtOAc/hexany). K produktu byl přidán přebytek 2M HCI (aq) a následnou lyofilizací byl získán produkt jako tetrahydrochlorid; IR (KBr) 3439, 1567, 1356, 1196; MSzw/z 519/521 (M+H)+.

Příklad 202

4-(N-allyl-N-formvlamino)-5-(4-dimethvlaminofenvl)-7íp-bromfenyl)pvrido[2,3-dlpyrimidin

Ke vzorku sloučeniny z příkladu 190,4-formylamino-5-(2-fenylethy 1)-7-(4diethylaminofenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidinu (0,27 g, 0,6 mmol) ve 3 ml směsi 4:1 THF a DMF byl při 0°C přidán NaH (60% disperze, 36 mg, 0,9 mmol) a roztok byl míchán po dobu 0,5 h. Byl přidán allylbromid (0,29 g, 2,4 mmol) a reakční směs byla míchána ještě další 0,5 h. Zpracováním vodou a následnou rychlou chromatografií byla získána titulní sloučenina: LRMS m/z 488/490. IR (cm'¹) 3428, 2910, 1696, 1551, 1362, 1193.

-ΊΊ• ·

Příklad 203

4-diacetylamino-5-(4-dimethvlaminofenyl)-7-(p-bromfenvl)-pvridc>r2,3-dlpvrimidin

Tato sloučenina byla izolována z minoritního produktu z reakční směsi z příkladu 190: LRMS m/z 504/506. IR (cm’¹) 2922, 1726, 1550, 1360, 1197.

Příklad 204

4-amino-5 -(3 -bromfenvl)-7-(5-amino-2-pvridyl)pyridoí2,3 -dlpyrimidin

Roztok 5-aminopyridin-2-ethanonu (1,15 g, 8,45 mmol), 3brombenzaldehydu (1,70 g, 9,2 mmol), malononitrilu (0,61 g, 9,2 mmol) a acetátu amonného (1,15 g, 15 mmol) v 25 ml benzenu byl zahříván k refluxu za azeotropického odstraňování vody. Po 6 h se reakční směs zkoncentrovala a požadovaný meziprodukt (1,82 g, 49%) byl izolován po rychlé chromatografií (S1O2, EtOAc-CP/Ch). LRMS m/z 366/368. Meziprodukt byl suspendován v 15 ml formamidu a reakční směs byla 4 h zahřívána na 180 °C. Roztok byl ochlazen na 25 °C, bylo přidáno 10 ml 4M HCl (aq) a směs byla 1 h míchána. Vodný roztok byl neutralizován pomocí NaOH (aq) a sraženina byla odfiltrována. Titulní sloučenina (1,3 g, 68%) byla izolována po rychlé chromatografií sraženiny: LRMS m/z 393/395;

IR (cm-1) 3481, 3161, 1620, 1573, 1483, 1359.

Výchozí 5-aminopyridin-2-karboxaldehyd byl připraven takto:

204a. 5-amino-2-brompyridin

K roztoku 2-brom-5-nitropyridinu (5,1 g, 25 mmol) v 50 ml směsi 10:1 kyseliny octové a vody bylo v několika podílech během 20 min přidáno práškové železo (7,8 g, 140 mmol). Po dalších 30 min byl těkavý podíl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl zředěn 5% vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem a spojená organická vrstva byla vysušena (síran sodný), zkoncentrována ve vakuu a poskytla požadovaný produkt jako bílou pevnou látku (4,25 g, 98%).

204b. 5-aminopyridin-2-karboxaldehyd

Vzorek 5-amino-2-brompyridinu (4,25 g, 24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,34 g, 2 mol. %), Cul (0,09 g, 2 mol. %) a trimethylsilylacetylen (3,0 g, 31 mmol) bylo rozpuštěno ve 100 ml směsi 4:1 triethylaminu a acetonitrilu a reakční směs byla 24 h míchána při 25 °C. Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml směsi 10:1 acetonu a vody. K reakční směsi byl přidán Hg(O2CCF3)2 (11,1 g, 26 mmol) a H2SO4 (72 mmol) a roztok byl 2 h zahříván k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na 25 °C a neutralizována

-78nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem, pak byla spojená organická vrstva vysušena (Na2SC>4) a zkoncentrována in vacuo. Rychlou chromatografií (SiO2, EtOAc-hexany) byla získána titulní sloučenina: LRMS m/z 137 (M = H+); ER (cm^-1) 3428, 1668, 1646, 1582, 1358,

1274.

Příklad 205

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pvridvl)pvridor2,3 -dlpyrimidin trihydrochlorid

Postupem podle příkladu 204 byl 5-dimethylaminopyridin-2-ethanon ponechán reagovat s brombenzaldehydem, malononitrilem a acetátem amonným za vzniku titulní sloučeniny. Zbytek byl rozetřen s přebytkem směsi HCl/ether, těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a titulní sloučenina byla vysušena ve vysokém vakuu: LRMS m/z 421/423. IR (cm-1) 3245, 1664, 1545, 1395.

Výchozí 5-dimethylaminopyridin-2-karboxaldehyd byl připraven takto:

205 a.. 3 -V,V-dimethvlaminopyridin

Roztok 3-aminopyridinu (9,4 g, 0,10 mol) ve směsi 1:1 kyseliny mravenčí (96%) a formaldehydu (37% vodný roztok) byl 18 h zahříván k refluxu. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl neutralizován nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2, pak byla spojená organická vrstva vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Rychlou chromatografií (SiO2, EtOAc-hexany) byla získána titulní sloučenina: (11,1 g, 91%), LRMS m/z 123 (Μ + H+).

205b. 2-brom-5-W-dimethvlaminopyridin

K roztoku 3-V,V-dimethylaminopyridin (5,88 g, 48,1 mmol) ve 150 ml CH2C12 při 0 °C byl během 30 min v několika podílech přidáván 2,4,4,6-tetrabrom2,5-cyklohexadienon (20,7 g, 50 mmol). Po 2 h při 0 °C byla reakční směs zkoncentrována a požadovaný 2-brom-5-V,jV-dimethylaminopyridin byl izolován po rychlé chromatografií (16,5 g, 82%): LRMS m/z 201/203.

205c. 5-V,/V-dimethylaminopyridin-2-ethanon

Postupem podle příkladu 203b byl 2-brom-5-W-dimethylaminopyridin, kromě převedení na trihydrochlorid působením HCl/etheru, převeden na titulní sloučeninu: LRMS m/z 165; IR (cm-1) 3480, 1666, 1581, 1368, 1272.

-79« · 4 · · · » * * »· *' • * · » · * * ' ·» <

• ·«····* « · * · ·’ * » ·» · · * ««·»»>

• · · ·· ·«·· · * ··

Příklad 206

4- amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pvrazinyl)-pvridor2,3-d1pyrimidin hydrochlorid

Postupem podle příkladu 204 byl 5-dimethylaminopyrazin-2-ethanon ponechán reagovat s brombenzaldehydem, malononitrilem a acetátem sodným za vzniku titulní sloučeniny. Zbytek byl rozetřen s přebytkem směsi HCl/ether, těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a titulní sloučenina byla vysušena ve vysokém vakuu: LRMS m/z 422/424. IR (cm'¹) 3310, 1630, 1525, 1444, 1375.

Výchozí 5-dimethylaminopyrazin-2-karboxaldehyd byl připraven takto:

206a. 5-dimethylaminopyrazin-2-ethanon

Roztok 5-hydroxypyrazin-2-karboxylové kyseliny (4,0 g, 28,5 mmol) v 50 ml thionylchloridu a 0,1 ml DMF byl 8 h zahříván k refluxu. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml toluenu. Tento roztok byl přidán k roztoku dimethylmalonátu (4,75 g, 36 mmol), MgCl₂ (2,09 g, 22 mmol) a triethylaminu (7,08 g, 70 mmol) ve 100 ml toluenu. Reakční směs byla míchána 1 h při 25 °C, zředěna přídavkem vody a produkt byl extrahován methylenchloridem. Rozpouštědlo bylo odstraněno, surový meziprodukt byl rozpuštěn ve 25 ml směsi 25:1 DMSO a vody a vzniklý roztok byl 2 h zahříván na 150 °C. Reakční směs byla zředěna přídavkem vody a produkt po extrakci methylenchloridem poskytl 2-acetyl5- chlorpyrazin (LRMS m/z 156). Tento meziprodukt byl po dobu 30 min při teplotě místnosti vystaven působení dimethylaminu a poskytl 5-dimethylaminopyrazin-2ethanon (LRMS m/z 166): LRMS m/z 422/424; IR (cm’¹) 3310,1630,1525,1444, 1375.

Příklad 207

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-vl)pvridor2,3-d1pyrimidin

Postupem podle příkladu 204 byl 2-oxobenzoxazolin-6-ethanon podroben reakci s brombenzaldehydem, malononitrilem a acetátem amonným, čímž byla připravena titulní sloučenina: LRMS m/z 434/436; IR (cm'¹) 3095, 1760, 1579, 1481, 1350.

Výchozí 2-oxobenzoxazolin-5-ethanon byl připraven takto:

207a. 2-oxobenzoxazolin-6-ethanon

DMF (9 ml) byl během 20 min. přikapáván k A1C1₃ (58,7 g, 440 mmol) a vzniklá suspenze byla míchána 15 min při 25 °C. Byl přidán acetanhydrid (7,14 g,

-8070 mmol) a 2-benzoxazolinon (6,0 g, 44 mmol), reakční směs byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 4 h. Směs byla ochlazena na 25 °C a nalita do směsi led/H₂O. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, vysušena ve vakuu a poskytla titulní sloučeninu (6,4 g, 81%, LRMS m/z 177).

Příklad 208

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl~)pyridor2,3-d1pyrimidin

Postupem podle příkladu 204 byl 1 -methyl-2-oxobenzoxazolin-5-ethanon ponechán reagovat s brombenzaldehydem, malononitrilem a acetátem amonným, čímž se připravila titulní sloučenina: LRMS m/z 448/450; IR (cm'¹) 3440, 1782, 1605,1458, 1350.

Výchozí 1-methyl-2-oxobenzoxazolin-5-ethanon byl připraven takto:

208a. 1 -methyl-2-oxobenzoxazolin-5-ethanon

K roztoku 2-oxobenzoxazolin-5-ethanonu (z příkladu 206a, 2,50 g, 14,1 mmol) ve 20 ml směsi 4:1 THF a DMF byl při 0 °C přidán NaH (60 % disperse, 0,8 g, 20 mmol) a směs byla míchána 20 min při 0 °C. Byl přidán methyljodid (3,97 g, 28 mmol), reakční směs byla ohřátá na 25 °C a míchána po dobu 15 min. Byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO₃ a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. .

Požadovaný produkt (2,55 g, 94%, LRMS m/z 191) byl izolován po rychlé chromatografii (SiO₂, EtOAc-CH₂Cl₂).

Příklad 209

4-amino-5-((5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methvl)-7-(4-dimethvlaminofenyl)pyridoDJ-dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 173 reakcí s 3methoxyfenylboritou kyselinou, Pd(PPh₃)₄ a vodným roztokem uhličitanu sodného za podmínek Suzukiho reakce. IR (KBr) 35503250, 3240-2760,1580,1560,1540, 1350; H. Res. MS m/z 946.1902 (M+H)⁺.

Příklad 210

4-amino-5-((2-bromfenyl')methvl)-7-(4-dimethvlaminofenvl)pvridor2.3-d1pyrimidin

Postupy podle příkladu 157, avšak s náhradou složky R⁴1-(4dimethylaminofenyl)-ethanonem a složky R³ 2-(2-bromfenyl)acetaldehydem, byla připravena titulní sloučenina, jak je uvedeno v tabulce 6.

-81• ·

Tabulka 6

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
21ΙΓ	4-ammo-5-((2- bromfenyl)methyl)-7- (4-dimethylamino- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin	dimethylamino- fenyl)-ethanon	2-(2-bromíenyl)- acetaldehyd	IR (KBr); MS m/z 434,436 (M+H)⁺.

Příklad 209

4-amino-5-(2-((thiofen-3-vl)fenvl)methvl)-7-(4-dimethylaminofenvl)-pyridol2,3dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny z příkladu 173 reakcí s 3thiofenboritou kyselinou, Pd(PPh₃)₄ a vodným roztokem uhličitanu sodného za podmínek

Suzukiho reakce. IR (KBr) 3640-3240, 3240-2800,1580,1560,1540,1350; h. Res. MS m/z 466.2057 (M+H)⁺.

Příklady 213-222

Postupy podle příkladu 1, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ příslušnými činidly, uvedenými dále v tabulce 7, byly připraveny sloučeniny v příkladech 212-222.

Tabulka 7 Příklady 213-222

ťř. v c.	Název	Složka R⁴ (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
7ZT3“	4-ammo-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(N - formyl-N-(2- methoxyethyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	1 -(4-(N -formy 1-N - (2-methoxy)ethyl- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3490, 1689, 1120, 800 cm⁴: MS m/z 478/480 (M+H)⁺.
	4-ammo-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(N- (2- methoxyethyl)amino)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin;	*		ŮR(KBr) 3330,2925, 1675, 800 cm!; MS m/z 451/453 (M+H)⁺.

-82• ·

2Γ5	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(N- methyl-N-((2- dimethylamino)ethyl) amino)fenyl)pyrido[2, 3-djpyrimidin;	l-(4-(N-methyl-N- ((2- dimethylamino)- ethyl)amino)fenyl) -ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3440, 1600, 1160, 810 cm’( MS m/z 477/479 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(2- methoxy)acetylamino) ethyl)amino)fenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin;			IR (Ktír) 3480,- 1520, 710 cm¹; MS m/z 464,466 (M+H)⁺.
~ΊΤ7~	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-((4- formylamino)fenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin;	***		lKfKtír) 3475,- 1690, 1355, 800 cm'l; MS m/z 420/422 (M+H)⁺.
ΤΓ3	4-ammo-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(2- (dimethylamino)- acetylamino)fenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin;			IR (Ktír) 3452,- 1605, 1250, 590 cm’¹; MS m/z 4T1IW19 (M+H)⁺.
2Γ9~	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-(4-(2oxo-3-oxazo lidinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;	l-(4-(2-oxo-3- oxazo lidinyl)fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3480, 1750, 1400, 700 cm¹; MS m/z 462/464 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-(6-(2- propyl)-3- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin trihydrochlorid	l-(6-(2-propyl)-3- pyridinylj-ethanon	3-brom- benzaldehyd	lKfKtír) 3474, 3098, 1636, 1566, 1499, 1352, 1282 cm'(MS m/z 393 (M+H)⁺.
ΊΤ3	4-amino-5-(3- bromfenyl)-7-(3- methyl-4- pyrrolidinylfenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	l-(3-methyl-4- pyrrolidinylfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	TRfKtír) 3440,- 1640, 1607, 1586, 1370 cm'¹; MS m/z 433 (M+H)⁺.
	4-ammo-5-(3- bromfenyl)-7-(6- imidazolyl-3- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin trihydrochlorid	l-(6-imidazolyl-3- pyridinyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3028,- 1641, 1607, 1595, 1375cm'¹; MS m/z 417 (M+H)+.

*připravena deformylací složky podle příkladu 213 zředěnou HCI v methanolu.

**připravena acy lácí složky podle příkladu 213 2-methoxy acetylchloridem/pyridin. *** připravena formy lácí 7-(3-bromfenyl)-2-kyano-5-(4-aminofenyl)pyridin-2aminu jako meziproduktu.

-83**** připravena acylací složky podle příkladu 213 2-(dimethylamino)acetylchloridem.

Příklady 223-225

Postupy podle příkladu 157, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ příslušnými činidly, uvedenými dále v tabulce 8, byly připraveny sloučeniny v příkladech 223-225.

Tabulka 8 Příklady 223-225

Př. v c.	Název	Složka R⁴ (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
	4-ammo-5- fenylmethyl-7-(4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	l-(4- diethylamino- fenyl)-ethanon	2-fenyl- acetaldehyd	lR(KBr) 3450,3380,28503200,1605,1580,1560,1 540; H. Res. MS m/z 384,2176 (M+H)⁺.
224	4-ammo-5-(2-(3- aminopropinyl)fenyl- methyl)-7-(4- diethylaminofenyl)- pyrido[2,3- d]pyrimidin	*		TJT(KBř) 2400- 3450,2050,2120,1650,1 605,1540; MS ?w/z 437 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(1-(2- bromfenyl)ethyl)-7- (4-dimethylamino- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	l-(4- dimethylamino- fenyl)-ethanon	2-(2-bromťenyl)- )propionaldehyd	TKTKBř) 3520,3250- 3500,2850- 3150,1605,1580,1560,1 540; H. Res. MS m/z 448,1137 (M+H)⁺.

*připravena ze sloučeniny z příkladu 170 reakcí s propargylaminem, Cul a Pd(PPh3)4 za podmínek Suzukiho reakce.

Příklady 226-228

Postupy podle příkladu 1, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ příslušnými činidly, uvedenými dále v tabulce 9, byly připraveny sloučeniny v příkladech 226-228.

Tabulka 9 Příklady 226-228

Př. č.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5	Analytická data
227Π	4-amino-5-(4- dimethylaminofenyl)- 7-(4- bromfeny l)pyrido [2,3djpyrimidin	l-(4-bromfenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3456,- 3053, 16600, 1556 cm'; MS m/z 420 (M+H)⁺.

	4-amino-5-(2- furanyl)-7-(4-(N- morfolinyl)fenyl)- pyrido[2,3- djpyrimidin	l-(4-(N= morfolinyl)fenyl)- ethanon	íuran-2- karboxaldehyd	IR (Ktír) 3460, 1600, 1580, 1457 cmb MS zm/z 374 (M+H)+.
~ΣΣξ~~	4-ammo-5-(3- bromfenyl)-7-(2- dimethylamino-5- pyrimidinyl)pyrido[2, 3-djpyrimidin	TW (dimethylamino)- pyrimidinyl)- )ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3442 1640, 1604, 1577, 1536, 1408, 1367, 1348 cm⁴; MS m/z 422 (M+H)⁺.

Příklad 229

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-(ureido)fenvl)pyridor2,3-d1pvrimidin

K roztoku 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (příklad 71,310 mg, 0,79 mmol) ve 2 ml kyseliny octové byl přidán kyanát sodný (56 mg, 0,87 mmol) a reakční směs byla 30 min míchána při 25 °C. Roztok byl zkoncentrován a zbytek byl suspendován ve vodném roztoku NaHCO3. Surový produkt byl odfiltrován a pak přečištěn rychlou chromatografií. Produkt byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán přebytek 2M vodné HCI za vzniku hydrochloridu: LRMS m/z 435/437. IR (cm'¹) 3442, 2212,3186,3059,1681,1582,1525,1358.

Příklad 230

4-amino-5-(l-fenylmethyl-3-piperidinvl)-7-(4-diethvlaminofenvl)pyridor2,3-d1pvrimidin

Postupy podle příkladu 157, avšak s náhradou složky R⁴1-(4diethylaminofenyl)ethanonem a složky R³ l-fenylmethylpiperidin-3karboxaldehydem (připraveným, jak popisuje Gilligan a spol., J. Med. Chem., 35:4344-4361 (1992)), byla připravena titulní sloučenina. Zpracování vodnou HCI bylo vynecháno a byla získána volná báze. IR (KBr) 3440, 3100-2800-1640, 1605,

1595,1535 cm'¹; MS m/z 467 (M+H)⁺; t.t. 218-220 °C.

Příklady 231-243

Postupy podle příkladu 1, avšak s náhradou složek R⁴ a R³ příslušnými činidly, uvedenými dále v tabulce 10, byly připraveny sloučeniny v příkladech 231-243.

V některých případech bylo vynecháno zpracování vodnou HCI a byly získány volné báze.

Tabulka 10 Příklady 231-243

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Složka R³ (pro polohu 5)	Analytická data
72Π^-	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(3-methyl-5isoxazolyl))-3pyridinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	l-(6-(3-methyl- 5-isoxazolyl))-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	TR (Ktír) 3484, 1635, 1574, 1562,1352 cm’¹; MS m/z 459 (M+H)+.
7232“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-chlor-3pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(6-chlor-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	TR (Ktír) 3478, 1608, 1574, 1542 cm^-!; MS m/z 414 (M+H)⁺.
ΊΤΓ	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-methoxy-3pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(6-methoxy-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3484, 1635, 1560, 1348 cm’¹; MS m/z 409 (M+H)+.
	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(1,2,4-triazol-4-yl)3 -pyridinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	1-(6-(1,2,4- triazol-4-yl)-3- pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3494, 1612, 1579, 1467, 1359, 1271, 1233 cm^-1; MS m/z 445 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(2-morfolinyl-5pyrimidinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;	l-(2-morťolinyl- 5-pyrimidinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3434, 1637, 1608, 1585,1335, cm^-1; MS m/z 463 (M+H)+.
	4-ammo-5-(2-thiazolyl)- 7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;	TRžF pyrrolidinyl- fenyl)-ethanon	2-thiazole- karboxaldehyd	IR (Ktír) 3400, 1637, 1608, 1532, cm'¹; MS m/z 376 (M+H)+.
ΤΤΓ	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-pyrazolyl-3 - pyridinyl))-pyrido[2,3- djpyrimidin;	1 -(6-pyrazolyl- 3-pyridinyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3474, 1580, 1562, 1492, 1395, cm¹; MS m/z 444 (M+H)+.
	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-( 1-methyl- ureido) fenyl)-pyrido [2,3- djpyrimidin;	1-(4-( 1-methyl- ureido)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3400, 1665, 1350 cm¹; MS m/z 450 (M+H)+
7239“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(N-methyl-N-(2- pyrimidinyl)amino)fenyl) -pyrido[2,3-d]pyrimidin;	l-(4-(N-methyl- N-(2- pyrimidinyl)- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3475, 1578, 1553, 1482, 1396, cm¹; MS m/z 484 (M+H)⁺.

-86•· · ·· ···· ·· ·»

240	4-ammo-5-(3-bromfenyl)7-(3-fluor-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; *	l-(3-fluor-4-(N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3448, 1600, 1525, 1476, cm’¹; MS m/z 484 (M+H)+.
“Z4T^-	4-tórmylamino-5-(3- bromfenyl)-7-(3-fluor-4(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; *	l-(3-fluor-4-(N- methylamino)- fenyl)-ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (KBr) 3465, 1607, 1546, 1350, cm’¹; MS m/z 481 (M+H)⁺.
242	4-amino-5-(3-bromtěnyl)- 7-(4-(N-methyl-N- methylsulfonylamino)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin;	l-(4-(N-methy 1- Ν- methylsulfonyl- amino)fenyl)- ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3470, 1650, 1570, 1338, cm'¹; MS m/z 484 (M+H)+.
“24T”	4-amíno-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(N-methyl-Nmethylsulfonylamino)-3pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;	l-(6-(N-methyl- N-methylsulfonyl-amino)3-pyridiny 1)ethanon	3-brom- benzaldehyd	IR (Ktír) 3460, 1680, 1580, 1330 cm'¹; MS m/z 485 (M+H)+.

* rozděleno chromatogralícky ze stejné reakční směsi; formylace probíhá během cyklizačního stupně

Příklad 244

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(l-methyl-5-indolinvl)pyrido[2,3-d1pyrimidin dihydrochlorid

Vzorek 4-(3-bromfenyl)-3-kyano-6-(l-methyl-5-indolinyl)pyridin-2-aminu byl udržován na teplotě refluxu ve formamidu. Reakce byl monitorována pomocí

TLC a jakmile byla dokončena, byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl ponechán vy srážet, pak odfiltrován a promyt vodou. Z filtrátu byl extrahován další produkt. Produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s eluci směsí 10% MeOH/CH2Cl2 a převeden na hydrochlorid působením směsi ether/HCl. Sůl byla izolována a vysušením ve vakuu poskytla titulní sloučeninu. LRMS m/z 432/434;

IR (cm'¹) 3500, 3400, 3300, 3200-2800,1610, 1.580, 1560, 1540.

Výchozí 4-(3-bromfenyl)-3-kyano-6-(l-methyl-5-indolyl)pyridin-2-amin byl připraven takto:

244a. 5-brom-l-methylindolin

Kyselina octová (60 ml) byla přidána ke směsi 5-brom-l -methylindolu (10 g,

47,6 mmol) a kyanoborohydridu sodného (8 g). Po 1 h při 15 °C byla reakční směs zalkalizována vodným roztokem NaOH a extrahována toluenem. Organická fáze byla vysušena nad MgSO4 a ve vakuu zkoncentrována na prášek. Tato látka byla

-87přečištěna rychlou chromatografií a poskytla titulní sloučeninu, 8,62 g (82 %): MS 212, 214 [M+H]+.

244b. 5-acetyl-1-methylindolin

Směs 5-brom-l-methylindolinu (8,6 g, 40,7 mmol), trimethylsilylacetylenu (12 ml), palladiumbis-trifenylfosfindichloridu (600 mg), Cul (620 mg) a triethylaminu (16 ml) v acetonitrilu (20 ml) byla tři dny udržována na teplotě 75 °C, pak ochlazena a zkoncentrována in vacuo. Zbytek byl rozpuštěn ve 120 ml směsi 1:1 ethylacetát/hexan a pevný podíl byl odfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno a vzorek zbytku (5 g) byl rozpuštěn v 90% vodném roztoku acetonu (44 ml).

K tomuto roztoku byla přidána kyselina sírová (2,2 g) a Hg(OCOCF3)2 (9 g). Reakční směs byla 20 min udržována v refluxu, ochlazena, zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4 a zkoncentrována na olej, který přečištěním rychlou chromatografií poskytl 850 mg titulní sloučeniny: MS 176 [M+H]⁺.

244c. 4-(3-bromfenvl)-3-kyano-6-(l-methyl-5-indolinvl)pvridin-2-amin

Připraven kondenzací ((3-bromfenyl)methylen)propandinitrilu (připraveného, jak uvádí Moison et al., Tetrahedron, (1987), 43: 537-542) a 5-acetyl-lmethylindolinu (složka R⁴) s acetátem amonným v ethanolu. Reakční směs byla zahřívána k refluxu v nádobě opatřené Dean-Starkovou aparaturou. Po 3,5 h byla směs ochlazena a odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií s elucí methylenchloridem a poskytl titulní sloučeninu (588 mg, výtěžek 30%; MS m/z 394 (M+H)⁺.

Příklad 245

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(l-methyl-5-benzimidazolvl)pyridor2,3-djpyrimidintetrachlorid

Titulní sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, avšak s náhradou 4dimethylaminobenzaldehydu (složka R³) 1-methy 1-5-acetylbenzimidazolem (připraveným, jak uvádí D.J. Evans et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1978, 865). IR (KBr) 36503230, 3230-2000, 1635, 1605, 1590, 1555, 1365 cm’¹; MS m/z 431/433, 431.0605 (M+H)⁺.

Příklad 246

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridazinvl)pyridor2,3-d1pyrimidintetrachlorid

-88• « • » · r v » · *» • » · ·

246a. 6-(l-butoxyethenyl)-3-chlorpvridazin

K roztoku 20 g (200 mmol) butylvinyletheru v 80 ml THF o teplotě -78 °C bylo během asi 20 min přidáno 130 ml 1,7M roztoku terč.butyllithia v pentanu. Žlutá suspenze byla za míchání ponechána ohřát na 0 °C. Byl přidán THF (150 ml), načež byla směs ochlazena na -78 °C a byl přidán roztok 23 ml (200 mmol) trimethylborátu v 50 ml THF. Reakční směs byla ohřátá na 20 °C, bylo přidáno 20 ml methanolu a roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn 400 ml dioxanu a bylo přidáno 20,9 g (140 mmol) 3,6-dichlorpyridazinu, 2,31 g Pd(PPh₃)₄ a 200 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs byla 1 h zahřívána k refluxu, pak ochlazena a pevný podíl odfiltrován. Filtrát byl vakuově zahuštěn a rozdělen mezi ethylacetát a ÍM hydroxid sodný. Organická fáze byla vysušena nad Na^O^ zahuštěna ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií poskytla 6,3 g (21 %) titulní sloučeniny. MS [M+]⁺ 213, 215.

246b. 1 -(6-chlorpyridazin-3-yl)ethanon

Směs 6,3 g sloučeniny ze stupně 246a ve 40 ml dimethoxyethanu, 10 ml vody a 4 ml 12M HCl byla 20 min míchána, pak bylo přidáno 125 ml vody a reakční směs byla neutralizována 12 g NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena nad Na2SO₄ a zkoncentrována ve vakuu na žlutou pevnou látku, 4,7 g.

246c. l-f3-(6-(dimethvlamino)pyridazin-3-vDethanon (složka R⁴)

K roztoku 1,57 g (10 mmol) l-(6-chlorpyridazin-3-yl)ethanonu (ze stupně 246b) v 15 ml dimethoxy ethanu bylo přidáno 50 mmol 40% vodného roztoku dimethy laminu. Po 1 h byla reakční směs rozdělena mezi CH₂C1₂ a vodu. Organická fáze byla vysušena nad CH₂C1₂ a zkoncentrováním ve vakuu poskytla titulní sloučeninu.

246d. 3-acetyl-6-(dimethvlamino)pyridazin

Titulní sloučenina byla připravena kondenzací l,l-dikyano-(3-(3bromfenyl)propenu (složka R³) se sloučeninou ze stupně 246c (složka R⁴) a acetátem amonným v ethanolu postupem podle příkladu 157d.

246e. 4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-dimethylamino-3-pvridazinvl)pyrido[2,3dlpyrimidintetrahydrochlorid

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny ze stupně 246d postupem podle příkladu 157, avšak s náhradou síranu amonného a triethylorthoformiátu formamidem.

-89Příklady 247-248

Postupy podle příkladu 246, avšak s náhradou methylaminu ve stupni (c) příslušnými činidly, uvedenými dále v tabulce 1 IA, byly připraveny sloučeniny v příkladech 247-248.

Tabulka 11A Příklady 247-248

Př. v c.	Název	Složka ze stupně c	Analytická data
Ί4Τ~	4-amino-5-(3bromfenyl)- 7-(6-morfolinyl-3 pyridaziny l)pyrido [2,3 d]pyrimidin dihydrochlorid	morfolin	TK7['KBř) 3600- 3200, 3000, 1630, 1605, 1590, 1550 cm-1; MS m/z 464/466, 464,0829 (M+H)+;
	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(6 -pyrrolidiny 1-3 pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin dihydrochlorid	pyrrolidin	IR (KBr) 3600- 3250,31002800, 1640, 1605, 1560 cm-1; MS m/z 448/450, (M+H)+;

Příklady 249-251

Postupy podle příkladu 244, avšak jednak s náhradou složky R⁴ v příkladu 244 stupeň c příslušnou složkou R⁴ ve stupni c, uvedenou dále v tabulce 11B, a jednak prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu ve stupni c příkladu 244 dichlorethanem jako rozpouštědlem, byly připraveny sloučeniny v příkladech 249251. V některých případech nebyly připravovány hydrochloridy.

Tabulka 11B Příklady 249-260

Př. Název v c.	Složka R (pro polohu 7)	Analytická data
249 4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(5-morfolinyl-2- pyrazinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	2-acetyl-5- morfolinyl- pyrazin	IR (KBr) 3478, 3058, 1562, 1542, 1378, 1306 cm-1; MS m/z 464/466, (M+H)⁺;

-90• 9 • 9 • * · 9 9 99 ·

9 · · » « «

9 9·· « · · • 9 · · · · ·

9999 »9 9 9

250 ; 4-ammo-5-(3-bromfenyl)i 7-(5-(N-(2; methoxyethyl)-Nmethylamino)-2pyrazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin dihydrochlorid	2-acetyl-5-(N- (2- methoxyethyl)- N- methylamino)- pyrazin	IR(KBr) 3482, 3299, 3053, 1612, 1540, 1310 cm'¹; MS m/z 466/468, (M+H)⁺;
251 4-amíno-5-(3-bromfěnyl)- i 7-(4-(morfolinylmethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin hydrochlorid	W acetylfenyl)- methyl)- morfolin	TR (KBr) 3040, 1680, 1640, 1605, 1580, 1400 cm'¹; MS m/z 466/468, (M+H)⁺;

Příklad 252

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(5-(N,N-bis(2-methoxvethvl)amino)-2-pvridinyl)pyridor2,3dlpyrimidintrihydrochlorid

Stupeň 252a,. l-(5-brom-2-pyridyl)ethanon, ethylenketal

Roztok dibrompyridinu (5,2 g, 21,95 mmol), tributyl(l-ethoxyvinyl)cínu (9,11 g,

25,24 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,7 g, 0,8 mmol) a (2-furyl)₃P (0,37 g, 1,6 mmol) v 50 ml toluenu/THF (5:1) byl 10 h udržován na teplotě refluxu. Reakční směs byla zkoncentrována a surový produkt byl přečištěn eluci skrze krátký sloupec silikagelu. Vzniklá enol-etherová sloučenina byla spolu s ethylenglykolem (2,79 g, 45 mmol) a kyselinou p-toluensulfonovou (0,1 g) rozpuštěna v 50 ml toluenu a roztok byl 10 h udržován na teplotě refluxu. Reakční směs byla zředěna přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla vysušena (Na^OJ, zkoncentrována za sníženého tlaku a vzniklý surový produkt pro přečištění rychlou chromatografií poskytl titulní sloučeninu (3,68 g, 79 %).

Stupeň 252b. l-(5-(bis(2-methoxvethvl)amino)-2-pvridvl)ethanon

Postupem podle literatury (J. Org. Chem. 1996, 61, 720) byla suspenze sloučeniny ze stupně 252a, bis(2-methoxyethyl)aminu, t-BuONa, Pd₂(dba)₃ a BINAP v toluenu po dobu 8 h udržována na teplotě 80 °C. Reakční směs byla zředěna přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml THF/3M HCI (4:1) a 4 h míchána. Reakční směs byla neutralizována přídavkem 2M NaOH (aq) a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla vysušena, zkoncentrována za sníženého tlaku a surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na titulní sloučeninu.

-91Stupeň 252c. 4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(5-fN,N-bis(2-methoxvethyl)amino)-2pyridinvDp ντϊάοΓ2,3 -dlpyrimidintrihydrochlorid

Postupy podle příkladu 244, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni c 5 příkladu 244 látkou ze stupně 252b ve stupni c a jednak s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu ve stupni c příkladu 244 dichlorethanem jako rozpouštědlem, byla připravena volná báze titulní sloučeniny. Titulní sloučenina z ní byla připravena působením HCI v etheru. IR (KBr) 3440, 1635, 1605, 1580, 1360 cm'¹; MS m/z 466/468, (M+H)\

Příklady 253-260

Postupy podle příkladu 244, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni c příkladu 244 příslušným činidlem, uvedeným dále v tabulce 11B, ve stupni c a jednak s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu ve stupni c příkladu

244 dichlorethanem jako rozpouštědlem, byly připraveny sloučeniny v příkladech 253260. V některých případech nebyly připravovány hydrochloridy.

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Analytická data
253”	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(imidazolylmethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin trihydrochlorid	W acetylfenyl)- methyl)imidazol	IR (KBr) 3105, 1645, 1620, 1570,1350 cm^-1; MS m/z 466/468, (M+H)+;
75/T	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(5-(l-morfolinyl)-2- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin trihydrochlorid	1- (5-morťolinyl- 2- pyridyl)- ethanon *	IR (Ktír) 3297, 3081, 1646, 1564, 1494, 1362 cm'l; MS m/z 463/465, (M+H)⁺;
733”	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4- ((dimethylamino)methyl)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	l-(4-((dimethyl- amino)methyl)- fenyl)-ethanon	IR (Ktír) 3308, 1645, 1590, 1560, 1375 cm^-1; MS m/z 509/511, (M+H)+;
256	4-amino-5-(3-bromtěnyl)- 7-(5-(4-hydroxy-1 - piperidinyl)-2- pyridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	l-(5-(4-hydroxy- piperidinyl)-2- pyridyl)ethanon **	IR (KBr) 3000, 1650, 1600, 1580, 1550, 1400 cm'¹; MS m/z 477/479, (M+H)⁺;

-92Β <» ·* « ·· ΒΒ • · « * · Β Β • * ·' Β · * Β • Β » · Β Λ · Β> · Β β Β * Β Β * ·· Β Β· ····

	4-amino-5-(3-bromlenyl)- 7-(5-(N-formyl-N- methylamino)-2- pyridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin dihydrochlorid	5-acety 1-2- pyridinmethan- amin	TR (KBr) 3477, 3060, 1678, 1638, 1566, 1495,1319 cm'¹; MS m/z 435/437, (M+H)+;
258	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(5-(2-propenyl)-2pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin	2-acetyl-5-(2- propenyl)- pyridin	IR (KBr) 3085, 1562,1485, 1357 cm'¹; MS m/z 418/420, (M+H)+;
259	~í-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(3-(2-methoxyethyl)-2oxo-6- benzoxazolyl)pyrido[2,3djpyrimidin hydrochlorid	6-acetyl-3-(2- methoxyethyl)- benzoxazol-2-on	TKJKBr) 3440’, 1770, 1625, 1605, 1580, 1360 cm'¹; MS m/z 492/494, (M+H)+;
260	4-amino-5 -(3 -bromíényl)- 7-(4-( 1 -(N-formylamino)- ethyl)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	N-(l-(4-acetyl- fenyl)ethyl)- formamid	TRJKBr} 32K3j 3054, 1678, 1631, 1547, 1352 cm'¹; MS m/z 448/450, (M+H)+;

* Připraveno jako v příkladu 252b, avšak s náhradou bis(2-methoxyethyl)aminu morfolinem.

** Připraveno jako v příkladu 252b, avšak s náhradou bis(2-methoxyethyl)aminu 4hydroxypiperidinem.

Příklad 261

4-amino-5-(3-pyridvl)-7-(4-dimethvlaniinojfenvlpvridoF2,3-d1pvrimidin

Tato sloučenina byla připravena s použitím postupu, výše obecně znázorněného ve schématu 3 a v připojených příkladech, s použitím l-(4-dimethylaminofenyl)ethanonu jako složky R⁴ (poloha 7) a nikotinaldehydu jako složky R^ (poloha 5). IR (cm¹) 3305.8, 2922, 1606, 1578, 1535, 1360. MS (M+H) 342.

Příklad 262

4-(methylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethvlaminofenvl)pvrido[2,315 dlpyrimidinhydrochlorid

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupu popsaného v příkladu 200, avšak s náhradou 2-(dimethylamino)ethylaminu methylaminem. MS (M+H), 478 (lBr); IR (cm¹) 3455, 3047, 2959, 1580, 1351,1234.

-93e ·

• · · · · ·

Příklad 263

4-(2-methoxyethvlamino)-5-(3-bromfenvl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyridc>r2,3dlpyrimidinhydrochlorid

Titulní sloučenina byla připravena s použitím postupu popsaného v příkladu 200, avšak s náhradou 2-(dimethylamino)ethylaminu 2-methoxyethylaminem. MS (M+H), 522 (lBr); IR (cm’¹) 3415, 2920, 1569, 1321, 1234.

Příklad 264

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-( 1 -methvl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido Γ2,3 dlpyrimidintrihydrochlorid

Stupeň 264a. 1-(4-( l-Methylimidazol-2-vl)fenyl)ethanon

Roztok N-methylimidazolu (0,90 g, 11,0 mmol) ve 12 ml THF o teplotě -78 °C byl na dobu 0,5 h při teplotě -78 °C vystaven působení n-BuLi (7,5 ml, 1,6M roztok v hexanech, 12,0 mmol). Pak byl přidán ZnCl₂ (20 ml l,0M roztoku v Et₂O, 20 mmol) a roztok byl ohřát na 25 °C. K tomuto roztoku byl přidán Pd(PPh₃)₄ (70 mg, 0,06 mmol) a pak ethylenacetal 4-jodacetofenonu (připravený z jodacetofenonu a ethylenglykolu v přítomnosti kyselého katalyzátoru standardními postupy) a reakční směs byla 4 h udržována na teplotě refluxu. Pak byl roztok ochlazen na 25 °C a zředěn přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ a spojená organická vrstva byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 ml THF, bylo přidáno 15 ml 3M vodného roztoku HCI a směs byla 2 h míchána při 25 °C. Roztok byl neutralizován přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla vysušena (MgSO₄), pak zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií a poskytl titulní sloučeninu (0,89 g, 64 %).

Stupeň 264b. 4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-(lmethvl-2-imidazolyl)fenyl)t>vridor2,3dlpyrimidintrihydrochlorid

Postupy podle příkladu 244, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ze stupně 244c složkou R⁴ ze stupně 264a a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou rozpouštědla ethanolu ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H) 458 (lBr); IR (cm⁴) 3051, 2948, 1577, 1474, 1354.

Příkladv 265-267

Postupy podle příkladu 244, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni c příkladu 244 příslušným činidlem, uvedeným dále v tabulce, ve stupni c a jednak

-94s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu ve stupni c příkladu 244 dichlorethanem jako rozpouštědlem, byly připraveny sloučeniny v příkladech 264285. V příkladu 266 nebyl připravován hydrochlorid.

Př. v c.	Název	Složka R (pro polohu 7)	Analytická data
255	~4-amino-5-(3-broml'enyl)- 7-(4-(aminomethyl)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin trihydrochlorid	l-(4- (aminomethyl)- fenyl)ethanon	MS (M+H), 460; IR (cm'¹) 3024, 2933, 1550, 1493, 1328
266	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(2-brom-4(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin trihydrochlorid	l-(2-břom-4- (dimethylamino) fenyl)ethanon	TMS7.M+H), 500 (2 Br); IR (cnr¹) 3049, 2949, 1536, 1468, 1320
257^	“4-amino-5-(3-bromtěnyl)- 7-(4- (dimethylaminomethyl)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	l-(4-(dimethyl- aminoethyl)- fenyl)-ethanon	MSTM+H), 488 (1 Br); IR (cm’¹) 3420, 3000, 2980, 1635, 1610, 1590, 1435, 1415

Příklad 268

4-amino-5-(3-bromfenvlj-7-(4-(3-(dimethvlamino)propinyljfenyljpvridor2,3-dlpvrimidin

Suspenze sloučeniny z příkladu 63 (0,80 g, 1,59 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂, Cul a 3dimethylaminoprop-l-inu ve 20 ml DMF/TEA (4:1) byla 3 h zahřívána při 50 °C. Těkavý podíl byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií a poskytl titulní sloučeninu (0,50 g, 68 %). MS (M+H), 459 (1 Br); IR (cm'¹) 3027,2964, 1513, 1470, 1360.

Příklady 269-271

Postupy podle příkladu 268, avšak s náhradou 3-dimethylaminoprop-l-inu v příkladu 268 příslušným činidlem, uvedeným dále v tabulce, byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce

Př. č.	TNázev	Složka R (pro polohu 7)	Analytická data
269	~4-ammo-5-(3-bromlěnyl)- 7-(4-(3-amino-3- methylbutinyl)- fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidin trihydrochlorid	1,1-dimethyl- propargylamin	MS'(M+H), 459 (lBr); IR (cm'¹) 3041, 2967, 1562, 1484, 1319

-95« · • · X • · *

Z70^-	4-amino-5-(3-bromfenyl)7-(4-dimethy lfosfonatofenyl)-pyrido[2,3djpyrimidin trihydrochlorid	dimethyltóstít	MS (M+H), 486 (1 Br); IR (cm^-1) 3105, 2912, 1625, 1437, 1350
	4-ammo-5-(3-bromfenyl)- 7-(4-(3 -(methoxypropinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin dihydrochlorid	methylpropargyl -ether	MS (M+H), 466 (1 Br); IR (cm^-1) 3053, 2929, 1560, 1484, 1352

Příklad 272

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-karboxvfenvl)pvrido[2,3-djpvrimidin

Roztok 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (sloučenina podle příkladu 37, 0,47 g, 1,17 mmol) v 15 ml 6M HCl (vodný roztok) byl 8 h zahříván při teplotě 60 °C. Směs byla lyofilizována a surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií, která poskytla titulní sloučeninu (0,14 g, 28 %), MS (M+H), 422 (1 Br);

IR (cm’¹) 3064, 2628, 1692, 1403, 1273.

Příklad 273

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-bj-l,4oxazinvl)pyrido[2,3-d1pvrimidin

Stupeň 273a. 7-acetvl-pyrido[3,2-bl-l,4-oxazin-3f4H)-on

K roztoku 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-onu (93,8 g, 65,27 mmol, Aldrich) ve 120 ml THF/MeOH (5:1) bylo přidáno 0,4 ml koncentrované HCl (vodný roztok) a pak během 10 min po částech N-bromsukcinimid (17,8 g, 100 mmol). Po 12 h při 25 °C byla reakční směs neutralizována přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ a spojená organická vrstva byla vysušena (Na^OJ, zkoncentrována za sníženého tlaku a přečištěna rychlou chromatografií, která poskytla 7brom-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-on (8,4 g, 56 %). Směs 7-brom-2H-pyrido[3,2b]-l,4-oxazin-3(4H)-onu (3,2 g, 14 mmol), tributyl(l-ethoxyvinyl)cínu (6,1 g, 17 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,5 g, 0,56 mmol) a (2-furyl)₃P (0,3 g, 1,2 mmol) ve 30 ml toluen/THF (5:1) byla 10 h udržována na teplotě refluxu. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml THF, bylo přidáno 15 ml 4M HCl (vodný roztok) a směs byla 4 h míchána při 25 °C. Roztok byl neutralizován přídavkem NaHCO₃ (vodný roztok) a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla vysušena (Na₂SO₄), zkoncentrována a surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií a poskytl

-967-acetyl-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-on (2,37 g, 88 %). MS (M+H), 463 (1 Br); IR (cm’¹) 3400, 3200-2800, 1700, 1640, 1605, 1590, 1395, 1380, 1345.

Stupeň 273b. 7-acetvl-4-methyl-2H-pyridor3,2-bl-l,4-oxazin-3(4Hj-on

Ke sloučenině podle stupně 273a byl po dobu 6 h při 0 až 25 °C přidáván methyljodid a NaH v THF/DMF 1:1. Reakční směs byla zředěna vodným roztokem bikarbonátu sodného, směs byla extrahována dichlormethanem a zbytek byl chromatograficky přečištěn a poskytl titulní sloučeninu. MS (M+H), 407.

Stupeň 273c. 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-pyridol3,2-bl-l ,4oxazinyDpyrido Γ 2,3 -dlp yrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c 7-acetyl-4-methyl-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-onem ze stupně 273b (složka R⁴) a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 463 (1 Br); IR (cm’¹) 3400, 3200-2800, 1700, 1640, 1605, 1590, 1395, 1380,

1345.

Příklad 274

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-dimethylamino)ethyl)-3-oxo-2H-4H-pvridor3,2-bl-l,4oxazin-7-vl)pyridor2,3-d1pvrimidin

Stupeň 274a. 7-acetvl-4-dimethvlaminoethyl-2H-pyridoí3,2-b1-1,4-oxazin-3(4H)-on

Ke sloučenině podle stupně 273a byl za refluxu ve vodném acetonu přidán 2-chlor(N,N-dimethyl)ethylamin.HCl a K₂CO₃. Směs byla zředěna vodou a extrahována dichlormethanem a zbytek byl přečištěn chromatografií a poskytl titulní sloučeninu.

Stupeň 274b. 4-amino-5-(3-bromfenvD-7-(4-(2-(dimethvlamino)ethyl')-3-oxo-2H-4Hpvridor3,2-bl-l,4-oxazin-7-yl)pvridor2,3-dlpyrimidin

Postupy podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c 7acetyl-4-dimethylaminoethyl-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-onem (složka R⁴ ze stupně 273b) a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 519 (1 Br); IR (cm¹) 3440, 1685, 1630, 1605, 1580, 1395.

-97Příklad 275

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,3-dihvdro-3-(dimethvlaminoethyl)-2-oxobenzoxazol-6vl)pvrido[2,3-dlpyrimidin

Stupeň 275a. 6-acetyl-2-benzoxazolinon

Postupy podle příkladu 273a, avšak s náhradou 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin3(4H)-onu 2-benzoxazolinonem (Aldrich), byla připravena titulní sloučenina.

Stupeň 275b. 6-acetvl-3-(dimethylaminoethyl)-2-benzoxazolinon

Ke sloučenině podle stupně 275a byl přidáván 2-chlor-(N,Ndimethyl)ethylamin.HCl a K₂CO₃ za refluxu ve vodném acetonu. Směs byla zředěna vodou a extrahována dichlormethanem a zbytek byl chromatograficky přečištěn a poskytl titulní sloučeninu.

Stupeň 275c. 4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(2,3-dihvdro-3-(dimethvlaminoethyl)-2oxobenzoxazol-6-vDp yrido Γ 2,3-dlpyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 275b a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 506 (1 Br); IR (cm'¹) 3400, 3050, 1630, 1610, 1360.

Příklad 276

4-amino-5-(3-bromfenvD-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7-yl)pyridor2,3dlpyrimidin

Stupeň 276a. 6-acetyl-3-methyl-2-benzoxazolinon

Ke sloučenině z příkladu 275a byl po dobu 6 h při 0 až 25 °C přidáván methyljodid a NaH v THF/DMF 1:1. Reakční směs byla zředěna vodným roztokem bikarbonátu sodného, směs byla extrahována dichlormethanem a zbytek byl přečištěn chromatograficky na titulní sloučeninu.

Stupeň 276b. l-(3-hydroxv-4-methylaminofenyl)ethanon

Sloučenina ze stupně 276a (1,60 g, 8,37 mmol) byla rozpuštěna v acetonu (70 ml) a za zahřívání přes noc při teplotě refluxu byla podrobena působení 1M vodného roztoku K₂CO₃ (25 ml). Směs byla neutralizována kyselinou, pak extrahována diethyletherem.

-98Rozpouštědlo bylo vysušeno (MgSO₄) a jeho odstraněním ve vakuu se získala titulní sloučenina (2,01 g).

Stupeň 276c. 7-acetvl-4-methvl-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-3-on

Sloučenina ze stupně 276b (2,01 g, 8,37 mmol) byla rozpuštěna v DMSO a za zahřívání přes noc při teplotě místnosti byla podrobena působení ethoxidu sodného (8,4 mmol). Směs byla zředěna vodou a etherem a titulní sloučenina byla izolována filtrací (0,48 g). MS (m+H), 206.

Stupeň 276d. 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-H-benzo-l ,4-oxazin-7yl)pyridor2,3-dlpyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 276c (složka R⁴) a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 462 (1 Br); IR (cm'¹) 3500, 2800-3200,1690, 1645, 1610, 1590, 1385, 1355.

Příklad 277

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7vl)pyridor2,3-dlpyrimidin

Stupeň 277a. 7-acetyl-2,2,4-trimethyl-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-3-on

Sloučenina ze stupně 276b (2,25 g, 9 mmol) byla rozpuštěna v DMSO a při teplotě místnosti přes noc podrobena působení ethoxidu sodného (9 mmol) a 2-brom-2- _ methylpentanové kyseliny (1,76 g, 9 mmol). Směs byla zředěna vodou a extrahována směsí ether-ethylacetát. Extrakt byl vysušen (MgSO₄), rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografií (silikagel) a poskytl titulní sloučeninu (1,33 g) MS (M+H), 234.

Stupeň 277b. 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,2,4-trimethvl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4oxazin-7-yl)pyridor2,3-dlpyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 277a a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 490 (1 Br); IR (cm⁴) 3450, 2900-3100, 1680, 1645, 1610, 1515, 1385, 1365, 1165.

-99• · • ·

S5 Příklad 278

4-amino-5-cvklohexyl-7-(4-(2-dimethvlamino)ethyll-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4-oxazin-7yljpvridoí2,3-d1pyrimidin

Stupeň 278a. 1 -(3-hydroxv-4-(2-dimethvlamino)ethyljfenyl)-ethanon

Vzorek 6-acetyl-3-(dimethylaminoethyl)-2-benzoxazolinonu (z příkladu 275b) byl rozpuštěn v acetonu a za zahřívání k refluxu přes noc podroben působení 1M vodného roztoku K₂CO₃. Směs byla neutralizována kyselinou, pak extrahována diethyletherem. Rozpouštědlo bylo vysušeno (MgSO₄) a odstraněno ve vakuu a tak byla připravena titulní sloučenina.

Stupeň 278b. 7-acetvl-4-(dimethv lamino jethylj-2H-4H-benzo-1,4-oxazin-3-on

Vzorek sloučeniny ze stupně 278a (8,94 g, 32 mmol) byl rozpuštěn v DMSO a při teplotě místnosti podroben po dobu 2 dní působení ethoxidu sodného (32 mmol) a kyseliny bromoctové (5,34 g, 32 mmol). Směs byla zředěna vodou a pak extrahována

100 etherem. Extrakt byl vysušen (MgSO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatograficky (silikagel) přečištěn a poskytl titulní sloučeninu (1,94 g, MS (M+H), 263.

Stupeň 278c. 4-amino-5-cvklohexyl-7-(4-(dimethylamino)ethvD-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4105 oxazin-7-vDpyrido Γ2,3 -dlnyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R³ ve stupni 244c l,l-dikyano-3-cyklohexylethylenem (připraveným postupem podle Moisona et al., Tetrahedron (1987), 43:537-542) reakcí cyklohexankarboxyaldehydu s malononitrilem v přítomnosti jemně práškového oxidu hořečnatého v dichlormethanu) a s náhradou složky

110 R⁴ v příkladu 244c sloučeninou ze stupně 278b a také s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 447 (1 Br); IR (cm⁴)

3400, 2900, 1690, 1610, 1590, 1395.

115 Příklad 279

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-( 5 -(1 -methvlethvl')-2-pvridvl')pvridoF2.3-dlnyrimidin

Stupeň 279a. l-(5-methvlethvl-2-pyridvl)ethanon

Roztok 2-acetyl-5-brompyridinu (1,45 g, 7,9 mmol), 2-propenyltrimethylcínu

120 (1,77 g, 8,7 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,33 g, 0,36 mmol) a tri-2-fůrylfosfinu (0,47 g, 0,72 mmol)

-100« · * ve 25 ml benzenu byl po dobu 4 h zahříván při 60 °C. Reakční směs byla zkoncentrována a kondenzovaný produkt byl přečištěn rychlou chromatografií (1,22 g, 96 %). Produkt byl rozpuštěn ve 25 ml EtOH a roztok byl probublán proudem H₂. Bylo přidáno 10% paladium na uhlí (50 mg) v 0,5 ml EtOH a reakční směs byla 12 h míchána v atmosféře H₂. Reakční směs byla přefiltrována a vzniklý roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Titulní sloučenina 2 (1,04 g, 84 %) byla izolována po rychlé chromatografii.

Stupeň 279b. 4-amino-5-(3-bromfeny 1)-7-(5-(1-methy lethvl)-2-pvridyl)pyrido[2,3dlpyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 279a a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 421 (1 Br); IR (cm’¹) 3489, 2940, 1545, 1482, 1357.

Příklady 280-281

Postupy podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni c příkladu 244 dále uvedenou sloučeninou a s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu ve stupni c příkladu 244 dichlorethanem jako rozpouštědlem, byly připraveny sloučeniny uvedené dále v tabulce.

Př. v c.	Název	Složka R⁴ (pro polohu 7)	Analytická data
	4-ammo-5-(3-bromťenyl)- 7-(5 -piperidin-1 -ylpyrid- 2-yl)pyrido[2,3- djpyrimidin	1- (5-piperidínyl- 2- pyridyl)ethanon *	MS(M+H)7460 lBr); IR (cm¹) 3064, 2937, 1556,1493, 1358
“ZET“	4-ammo-5-(1-(4- bromfenyl)ethyl-7-(6morfolinylpyrid-3yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin	l-(2-mortóhnyl- 5-pyridyl)ethanon **	MS (M+H), 491 (1 Br); IR (cm¹) 1585, 1555, 1505, 1240, 1110,940

** Připraveno reakcí 5-acetyl-2-chlorpyridinu s morfolinem v refluxujícím ethanolu.

-101Příklad 282

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(fN-fonnvlamino)methvl)fenvl)pyridor2,3-dlpvrimidin

Stupeň 282a. 4-kyanoacetofenon, acetal s 2,2-dimethylpropvlenglykolem

Vzorek 4-kyanoacetofenonu (4,35 g, 30 mmol) byl rozpuštěn ve 150 ml hexanů a k tomuto roztoku byl přidán 2,2-dimethylpropylenglykol (3,44 g, 33 mmol) a katalytické množství (10 mg) p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs byla přes noc zahřívána za podmínek refluxu s Dean-Starkovým chladičem a pak byl přidán další podíl glykolu (33 mmol). V reakci se pokračovalo 3 h, pak byla reakční směs ochlazena a rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tento roztok byl promyt vodným roztokem NaHCO₃, vodou a solankou a vysušen nad MgSO₄. Ve vakuu bylo odpařeno rozpouštědlo na titulní sloučeninu (7,46 g).

Stupeň 282b. 4-(aminomethyl)acetofenon, acetal s 2,2-dimethylpropvlenglykolem

Sloučenina ze stupně 282a (2,31 g, 10 mmol) byla rozpuštěna v etheru (50 ml) a míchána přes noc při teplotě místnosti s lithiumaluminiumhydridem (0,76 g, 20 mmol). Směs byla neutralizována MgSO₄.10H₂O a pak zředěna etherem. Směs byla přefiltrována na odstraněním filtrátu se získala titulní sloučenina.

Stupeň 282c. l-(4-(BOC-aminomethyl)fenyl)ethanon

Sloučenina ze stupně 282b (1,18 g, 5 mmol) byla rozpuštěna v THF (20 ml), byla přidána IN HCI (20 ml) a směs byla 2 dny míchána. Těkavý podíl byl odstraněn ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v THF (20 ml) a byl přidán terc.dibutyldikarbonát (2,18 g, 10 mmol). Směs byla přes víkend míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn vodou a směs byla extrahována etherem a ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána titulní sloučenina.

Stupeň 282d. 4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-fN-formvlamino)methyl)fenyl)pyridor2,3dlpyrimidin

Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 282c (složka R⁴) a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 434 (1 Br); IR (cm'¹) 3440, 2700-3150, 1635, 1580, 1380.

-102» »

180 Příklad 283

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-(l-(N-methvlamino)-l-methvlethvl)fenyl)pyridor2,3dlpyrimidin

Stupeň 283a. 4-(l-amino-1-methylethvDacetofenon

185 CeCl₃ (10 g, 34,9 mmol) byl suspendován v THF (60 ml) a směs byla ochlazena na

-78 C. Bylo přidáno methyllithium (1,4 M, 2 ml) a směs byla 20 min míchána. Pak byla přidána sloučenina z příkladu 282a, (acetal 4-kyanoacetofenonu s 2,2dimethylpropylenglykolem, 2,31 g, 10 mmol) ve 2 ml THF. Po 4 h míchání byla směs za míchání po dobu 16 h ponechána ohřát na teplotu místnosti.Reakce byla zastavena vodou

190 a hydroxidem amonným, směs přefiltrována a filtrát byl extrahován dichlormethanem. Roztok byl vysušen (MgSOJ a bylo odpařeno rozpouštědlo na titulní sloučeninu.

Stupeň 283b. 4-(l-fN-BOC-amino)-l-methylethyl)acetofenon

Sloučenina ze stupně 283a (2,32 g, 8,77 mmol) byla postupy podle příkladu 282c

195 vystavena postupně působení HCI a di-terc.butyldikarbonátu a byla získána titulní sloučenina (1,60 g). MS (M+H) 278.

Stupeň 283c. 4-amino-5-(3-bromfenv 1)-7-(4-(1 -(N-formylamino)-1methvlethyl)fenvl)pyridor2,3-dlpyrimidin

200 Postupem podle příkladu 244c, avšak jednak s náhradou složky R⁴ ve stupni 244c sloučeninou ze stupně 283b (složka R⁴) a za druhé s prováděním kondenzace s acetátem amonným s náhradou ethanolu jako rozpouštědla ve stupni 244c dichlorethanem, byla připravena titulní sloučenina. MS (M+H), 462 (1 Br); IR (cm'¹) 3440,1640,1605,1580, 1380.

205

Příklad 284

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-(N.N-dimethvlamino)-l-methvlethvl)fenvl)pyridor2,3dlpyrimidin

210 Stupeň 284a. 4-(l-(dimethylamino)-l-methylethyl)acetofenon

Sloučenina ze stupně 283a (1,18 g, 5 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml mravenčí kyseliny a bylo přidáno 5 ml formalinu (37 %). Směs byla 4 h zahřívána k refluxu, pak ochlazena a neutralizována 2N NajCO·,. Směs byla extrahována dichlormethanem. Roztok byl vysušen (MgSO₄) a odstraněním rozpouštědla byla získána titulní sloučenina (0,94 g).

215 MS (M+H), 462 (1 Br); IR (cm'¹) 3520, 1640, 1610, 1580, 1375.

-103» * *

Příklady 285-286

Postupy podle příkladu 157, avšak s náhradou složek R³ a R⁴ v příkladu 157, jak je uvedeno dále v tabulce, byly připraveny sloučeniny v příkladech 285-286. V příkladu 286

220 bylo vynecháno zpracování vodným roztokem HCI a byla získána volná báze.

Příklady 285-286

Př. v c.	Název	Složka R³ (pro polohu 5)	Složka R⁴ (pro polohu 7)	Analytická data
285	4-amino-5-(3-bromfenylj- 7-(N-acetyl-5-indolinyljpyrido [2,3-djpyrimidin	2,l-dikyano-(3- (3-bromfenylj- propen	l-(N-acetyl-5- indolinylj- ethanon	t.t. (hydrochlorid) >270 °C. IR (cm j 3445,3100-2500, 1640, 1605, 1445, 1395, 1325. LRMS [M+H]⁺ m/z 460, 462.
286	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-chlor-3 -pyridyljpyrido[2,3-djpyrimidin;	l,l-dikyano-3- cyklohexyl- ethen	l-(6-chlor-3- pyridylj-ethanon	t.t. 240-242 ^UC. IR (cm·¹) 3528, 3300, 3086, 2936, 1646, 1590, 1575, 1565, 1350. LRMS [M+H]+ m/z 340.

Příklady 287-300

Postupy podle příkladu 157, avšak s náhradou složek R³ a R⁴, jak je uvedeno dále v tabulce, a s náhradou působení formamidu nebo formamidinu působením triethylorthoformiátu při refluxu v přítomnosti katalytického množství síranu amonného, s

230 následným ochlazením na 25 °C a přídavkem přebytku amoniaku v ethanolu byly připraveny sloučeniny v příkladech 287-300. Po 24 h byla vysrážená amidinová sloučenina odfiltrována a promyta hexany a pak vysušena ve vakuu. Amidinová sloučenina pak byla 1 až 8 h zahřívána k refluxu s 1,2-dichlorethanem. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a přečištěna chromatograficky a produkt byl v případě

235 potřeby překrystalován. V některých případech bylo zpracování vodným roztokem HCI vynecháno a byly získány volné báze.

Příklady 287-300

Př. v c.	Název	Složka R³ (pro polohu 5)	Složka R⁴ (pro polohu 7)	Analytická data
	4-amino-5-(l-(2— bromfenyl)ethyl-7-(6- dimethylamino-3- pyridyl)-pyrido[2,3- djpyrimidin	l,l-dikyano-2- methyl-(3-(2- bromfenylj- propen	dimethylamino3-pyridyljethanon	IR (cm¹) 2600- 3500, 1650, 1602, 1596, 1520. LRMS [M+H]⁺ m/z 449, 451.

-104-

“Z8S~	4-ammo-5-(l-(2bromfenyl)ethyl-7-(6morfolinyl-3-pyridyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;	l,l-dikyano-2methy 1-(3-(2bromfenyl)propen	l-(6-moríobnyl- 3-pyridyl)- ethanon	t.t. (dihydrochlorid) 213-216 °C. IR (cm¹) 2400-3500, 1660, 1600. LRMS [M+H]⁺ m/z 491 & 493.
289~	4-amino-5-(l-(2- bromfenyl)ethyl)-7-(6-(Nmethyl-N- formy l)amino)3-fenyl)pyrido[2,3djpyrimiďin	l,l-dikyano-2- methyl-(3-(2- bromfenyl)- propen	l-(6-(N-methyl- N-formyl)- amino)-3- pyridyl)-ethanon	Tť 252-253 °C. IR (cm'¹) 3515, 3310, 3200-2800, 1675, 1585, 1560, 1545, 1340. LRMS [M+H]⁺ m/z 462, 464.
	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido [2,3 -ďjpyrimidin	l,l-dikyano-3- cyklehexylethen	l-(6-morfolínyl- 3-pyridyl)- ethanon	t.t. (dihydrochlorid) 208-210 °C. IR (cm¹) 3490, 3300, 3050-3250, 1620, 1580, 1550, 1490. LRMS [M+H]⁺ m/z 391.
T9T~	4-amino-5-((2^; bromfenyl)methyl)-7-(6- morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3-dj- pyrimiďin	1,1-diky ano-(3- (2-bromfenyl)- propen	l-(6-morfolinyl- 3-pyridyl)- ethanon	t.t. (dihydrochlorid) 201-204 °C. IR (cm¹) 3601, 3500, 3310, 2960, 2850, 1585, 1561, 1502, 1345. LRMS [M+H]⁺ m/z 477, 479.
292^	4-amino-5-(4- tetrahydropyranyl)-7-(6morfolinyl-3pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimiďin	1,1-diky ano-3- (4-tetrahydropyranyl)ethen *	l-(6-moríólinyl- 3-pyridyl)- ethanon	t.t. (dihydrochlorid) 213-216 °C. IR (cm¹) 3310,3060, 2955, 1587, 1559, 1506, 1350. LRMS [M+H]⁺ m/z 393.
293~	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-dimethylamino-3- pyridyl)pyrido[2,3-dj- pyrimiďin	1,1-diky ano-3- cyklohexyl- ethylen	l-(6-dimethyl- amino-3- pyridyl)ethanon	t.t. (dihydrochlorid) 272-274 °C. IR (cm'¹) 3532, 3294, 3100, 2930, 2853, 1606, 1586, 1560, 1522, 1387. LRMS [M+H]⁺ m/z 349.
	4-ammo-5-(l-ethyl- propyl)-7-(6-dimethyl- amino-3- pyridyl)pyrido [2,3djpyrimiďin	1,1-diky ano-3- ethylpenten	l-(6-dimethyl- amino-3- pyridyl)ethanon	t.t. (volná báze) 223,5-225 °C. IR (cm'¹) 3480, 30003470, 2800-3000, 1630, 1610, 1580, 1565, 1520. LRMS [M+H]⁺ m/z 337.
295 ~	4-amino- 5 -cyklopenty 1-7 - (6-morfolinyl-3 -pyriáyl)pyrido [2,3 -ďjpyrimidin	1,1-diky ano-3- cyklopentyl- ethen	l-(6-moríolinyl- 3-pyridyl)- ethanon	IR (cm¹) 3495, 3320, 3080, 2950, 1645, 1600, 1500, 1400, 1350, 1240. LRMS [M+H]⁺ m/z 377.
296	4-ammo-5 -cykiohexyi-7 - (2-chlor-3 -pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin	l,l-dikyano-3- cyklohexylethen	l-(2-chlor-3- pyridyl)ethanon	IR (cm'¹) 3305, 3155,2930,2855, 1590, 1610, 1590, 1545, 1345. LRMS [M+H]+ m/z 340, 342.

-105• ·

Ί9Ί '	4-ammo-5-(3,5 -dimethylcyklohexy 1)-7-(6dimethy lamino-3 pyridyl)pyrido [2,3d]pyrimidin	l,l-dikyano-3- (3,5-dimethyl- cyklohexyl)- ethen	l-(6-dimethyl- amino-3- pyridyl)ethanon	IR (cm¹) 3310, 3100, 2950, 1605, 1590, 1555, 1390, 1350. LRMS [M+H]⁺ m/z 377.
Z98^-	4-amino-5-((N- (benzyloxykarbonyl)-4piperidinyl)methyl)-7-(6morfolinyl-3pyridyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	1,1-diky ano-(3- (4-(benzyloxy- karbonyl)- piperidin-l-yl)- propen	l-(6-mortólinyl- 3-pyridyl)- ethanon	TR (cm¹) 3538,-- 3311,3032, 2925, 2852, 1696, 1585, 1560. LRMS [M+H]⁺ m/z 540.
299	4-amino-5 -cyklohexyl-7- (6-brom-3- pyridyl)pyrido[2,3-d]- pyrimidin	l,l-dikyano-3- cyklohexylethen	l-(6-brom-3- pyridyl)-ethanon	t.t. 250-252 ^UC, IR (cm'¹) 3530, 3298, 3093, 2932, 2856, 1645, 1583, 1569, 1543, 1461, 1346. LRMS [M+H]⁺ m/z 384, 386.
	4-amino-5-cyklohexyi-7- (3 -kyano feny l)pyrido [2,3djpyrimidin	l,l-dikyano-3- cyklohexylethen	kyanofenyl)- ethanon	t.t. 223-224 °C, IR (cm’¹) 3528, 3298, 3075, 2937, 2235, 1645, 1586, 1548, 1567, 1463. LRMS [M+H]⁺ m/z 332.

240 Reakční složky pro následující příklady byly připraveny tímto způsobem s náhradou cylohexankarboxaldehydu, použitého pro přípravu složky v příkladu 290, dále uvedenou sloučeninou:

Příklad 292: tetrahydropyran-4-karboxaldehyd.

Příklad 294: 2-ethylbutanaldehyd.

245 Příklad 295: cyklopentankarboxaldehyd.

Příklad 297: 3,5-dimethylcyklohexankarboxaldehyd.

Příklad 298: N-(fenylmethoxykarbonyl)piperidin-4-karboxaldehyd (tato látka byla připravena z N-(karbobenzyloxy)-4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (Brehm et al., Helv.Chim.Acta 70; (1987), 1981-1987 působením TEMPO (2,2,6,6250 tetramethylpiperidinyloxylový zbytek) a bromidu draselného v dichlormethanu při 0 °C za přídavku komerčního bělidla (Clorox) obsahujícího hydrogenuhličitan sodný).

Příkladv 301-305

Postupy podle příkladu 246, avšak s náhradou methylaminu ve stupni (c) látkami

255 uvedenými dále v tabulce, aby se získala správná složka R⁴, a s náhradou složky R3 ve stupni (d) příkladu 246 složkou R3 uvedenou dále, byly připraveny sloučeniny v příkladech 301 až 305. Pouze v příkladu 302 byl rozpouštědlem pro kondenzaci DMSO místo ethanolu a dimethoxyethanu.

-106« ·

260 Příklady 301-305

Př. v c.	Název	Složka R³	Složka ve stupni c	Analytická data
301“	4-ammo-5-(l-(2—⁼ bromfenyl)ethyl-7-(6dimethylamino-3 pyridazinyl)-pyrido[2,3d]pyrimidin	1,1-diky ano-(3- (2-bromfenyl)- propen	dimethylamin	t.t. (dihydrochlond) >220 °C. IR (cm ') 3500-2400, 1640, 1610, 1580, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 450, 452.
3U2“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-imidazolyl-3 pyridazinyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	1‘,1‘-diky ano- (3-bromstyren	sodná sůl imidazolu	t.t. (tetrahydro- chlorid) >240 °C. IR (cm¹) 36002400, 1640, 1610, 1590, 1560, 1415, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 445, 447.
3U3^-	4-amíno-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(azacykloheptanyl)3—pyridazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin	l‘,l ‘-diky ano- (3-bromstyren	Azacykloheptan	t.t. (dihydrochlond) >190 °C. IR (cm'¹) 3455,3100-2400, 1635, 1610, 1590, 1550, 1440, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 476, 478.
3U4~	4-ammo-5 -(3 -bromfenyl)- 7-(6-(N-methyl-N-(lmethylethyl)amino)-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	1‘,Γ-diky ano- (3-bromstyren	N-methyl-N-(l- methylethyl))- amin	t.t. (dihydrochlond) >210 °C. IR (cm¹) 3455,3100-2400, 1635, 1610, 1590, 1550, 1410, 1370. LRMS [M+H]⁺ m/z 450, 452.
305	4-ammo-5-(l-(2- bromfenyl)ethyl)-7-(6morfolinyl-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin	l,l-dikyano-(3- (2-bromfenyl)- propen	Mortólin	IR (cm¹) 2475, 3313,3100, 1650, 1620, 1580, 1555. LRMS [M+H]⁺ m/z 492, 494.

Příklad 306

4-amino-5-cvklohexvl-7-(6-(4-acetvlpiperazinvl)-3-pvridyl)pvridor2,3-d1pyrimidin 265 Směs 679 mg (2 mmol) sloučeniny z příkladu 298 a 1,28 g (10 mmol) Nacetylpiperazinu v 5 ml DMSO byla po dobu 5 h zahřívána při 110 °C. Při chladnutí se usadila sraženina, která se shromáždila a promyla 20% methanolem a vysušením poskytla 647 mg produktu ve formě oranžových vloček: IR (cm'¹) 3522, 3306, 3110, 2925, 2854, 1670, 1650, 1586, 1506. LRMS [M+H]+m/z 432.

270

Příklady 307-322

Postupem podle příkladu 306, avšak s náhradou N-acetylpiperazinu, použitého v příkladu 306, sloučeninou uvedenou dále v tabulce, byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce. Sloučeniny byly čištěny HPLC chromatografií.

-107-

Př. v c.	Název	Složka	Analytická data
	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-(4-acetyl-l,4- diazacykloheptanyl)-3- pyridyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	l-acetyl-1,4- diazacyklo- heptan	Tt~T69U7I ^UC. IR (cm·¹) 3535, 3309, 3093, 2930, 2854, 1638, 1605, 1587, 1558, 1513. LRMS [M+H]⁺ 446.
	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-(4-methyl-l,4diazacykloheptanyl)-3 pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin	1-methyl-l,4- diazacyklo- heptan	LRMS [M+H]+ 419.
309	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-(N-methyl-N-(2-(2pyridyl)ethyl)amino)-3pyridyl)pyrido [2,3djpyrimidin	N-methyl-N-(2- (2- pyridyl)ethyl)- amin	LRMS [M+H]⁺ 441.
310	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-2-(N-(N‘,N‘dimethylaminoethyl)-Nmethylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin	N,N-dimethyl, N‘-methyl-1,2ethylendiamin	LRMS [M+H]⁺ 421.
311	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-azetidinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin	azetidin	LRMS [M+H]⁺ 361.
ΎΗΤ	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(3-(N- methylacetamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin	N-methyi-N-(3- pyrrolidinyl)- acetamid	LRMS [M+H]⁺ 447.
3TT	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-(3-(formamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin	pyrrolidm-2- formamid	LRMS [M+H]⁺ 419.
314	4-amino-5-cyklohexyl-7- (4-oxo-1 -fenyl-1,3,8triazaspiro[4.5j(dekan-8yl)pyrido [2,3-djpyrimidin	l-fenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5j- dekan-4-on	LRMS [M+H]⁺ 536.
3Ί3Π	4-ammo-5-cyklohexyl-7- (6-(2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1 -yl)pyridylpyrido[2,3-djpyrimidin	2-(methoxy- methyl)- pyrrolidin	LRMS [M+H]⁺ 420.
316	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(N-methoxyethyl-Npropylamino)pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin	N-(methoxy- ethyl)- propylamin	LRMS [M+H]⁺ 421.
~ΤΥΓ	4-amino-5-cyklohexyl-7- ^— (N-methyl-N-(2,2dimethoxyethyl)amino)pyrido [2,3 -djpyrimidin	2-(methyl- amino)dimethyl- acetaldehyd	LRMS [M+H]⁺ 429.

-108-

3T8“	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(4-(dimethylamino)- piperidinyl)pyridyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin	— piperidinyl)- dimethylamin	LRMS [M+H]⁺ 433.
3T9	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(4-(aminokarbonyl)- piperidinyl)pyridyl)- pyrido[2,3-d]pyrimidin	pipendm-4- formamid	LRMS [M+H]⁺ 433.
320“	4-amino-5-cyklohexyl-7- (N-methyl-N-(3-(diethylamino)propyl)aminopyrid-3-yl)pyrido[2,3-djpyrimidin	N^NCdiethyl- N³-methyl-1,3propandiamin	LRMS [M+H]⁺ 449.
321	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(N-methyl-N-(4pyridyl)ethylamino)pyrid-3 -yl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	N-methy l-(4- pyridyl)- ethylamin	LRMS [M+H]⁺ 441.
322	4-amino-5-cyklohexyl-7- (6-(N-methyl-N-(3pyridylmethyl)amino)pyrid-3 -yl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	N-methyl-(3- pyridyl)- methylamin	LRMS [M+H]⁺ 427.

Příklad 323

4-amino-5-(l-(2-bromfenvl)ethvl)-7-(l-methvl-5-indolyl)pvrido[2,3-dlpyrimidin

Postupovalo se podle příkladu 157, avšak s náhradou složky R³ l‘,l‘-dikyano-3280 bromstyrenem a složky R⁴ l-(l-methyl-5-indolyl)ethanonem. Po 24 h byl vysrážený amidin odfiltrován a promyt hexany a pak vysušen ve vakuu. Amidin se pak 1 až 8 h zahříval za refluxu v 1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a chromatograficky přečištěna a pak byl produkt podle potřeby překry stalo ván. Bylo vynecháno zpracování s vodnou HCl a byly získány volné báze. IR (KBr) cm¹ 3500,

285 1578,1500; MS m/z 431 (M+H)⁺.

Příklad 324

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethvl)-7-(l-methyl-2,3-dioxo-5-indolvl)pyrido[2,3dlpyrimidin

290 Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 323 oxidací pomocí CrO₃ v kyselině sírové. IR (mikroskop) 3471, 1765, 1500 cm'¹; MS m/z 461 (M+H)⁺.

Příklady 325-326

295 Postupem podle příkladu 157, avšak s náhradou složek R³ a R⁴ příslušnými sloučeninami uvedenými dále v tabulce, byly připraveny sloučeniny v příkladech 325-326.

-109• ·

Po 24 h byl vysrážený amidin odfiltrován a promyt hexany a pak vysušen ve vakuu. Amidin se pak 1 až 8 h zahříval za refluxu v 1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a chromatograficky přečištěna a pak byl produkt podle

300 potřeby překrystalován. V některých případech bylo vynecháno zpracování s vodnou HCI a byly získány volné báze.

Příklady 325-326

Př. č.	Název	Složka (pro polohu 5	Složka R (pro polohu 7)	Analytická data
325“	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(3-fluor-4-(l- morfolinyl)- fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin	l‘,l^l-dikyano-3- bromstyren	l-(3-íluor-4-(l- morfolinyl)- fenyl)ethanon	IR (mikroskop) 3443, 3044, 1639, 1606, 1584, 1520, 1362, 1245 cm¹. MS m/z 480 (M+H)⁺.
325“	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(4-hydroxy-3nitrofenyl)pyrido [2,3 -d] pyrimidin	r,r-dikyano-3- bromstyren	l-(4-hydroxy-3- nitrofenyl)- ethanon	3R (Ktír) 3461,- 1623, 1579, 1548, 1523, 1353 cm¹. MS m/z 438 (M+H)⁺.

Příklad 327

Postupem podle příkladu 244 stupeň c, avšak s náhradou složky R⁴ sloučeninou vzniklou reakcí 2-acetyl-5-chlorpyridinu v refluxujícím ethanolu s dále uvedeným prekursorem (4-piperidinonethylenketal) a s náhradou ethanolu jako rozpouštědla

310 dichlorethanem, byla připravena sloučenina uvedená dále v tabulce.

Př. v c.	Název	ťrekursor	Analytická data
327	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin	4-pipendinon- ethylenketal	IR (mikroskop) 3091, 1602, 1580, 1558, 1512, 1353, 1236, 1103 cm¹; MS m/z 519 (M+H)⁺.

Příklad 328

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl')-3pvridvl)pvridor2,3-dlpyrimidin 315 Zpracováním sloučeniny podle příkladu 327 zředěnou HCI byla připravena titulní sloučenina. IR (mikroskop) 3428, 3051, 1645, 1605, 1558, 1450, 1371, 1240 cm⁴; MS m/z 475 (M+H)⁺.

-110• *

Příklady 329-331

Postupem podle příkladu 244 stupeň c, avšak s náhradou složky R⁴ sloučeninou vzniklou reakcí 2-acetyl-5-chlorpyridinu v refluxujícím ethanolu s dále uvedeným prekursorem a s náhradou ethanolu jako rozpouštědla dichlorethanem, byly připraveny sloučeniny uvedené dále v tabulce.

Příklady 329-331

Př. v c.	Název	Prekursor	Analytická data
329	4-ammo-5 -(3 -bromtenyl)7-(6-(4- formylpiperazinyl)-3- pyridyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	piperazm	IR (KBr) 3489, 1674, 1602, 1581, 1559, 1503, 1233, 1004 cm¹; MS m/z 491 (M+H)⁺.
	4-amino-5-(3-bromfenyl)- 7-(6-(4- methylpiperazinyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin	methylpiperazin	IR (mikroskop) 3438, 3051, 1540 cm’¹; MS m/z 477 (M+H)⁺.
33Γ	4-amino-5-(3-bromťenyl)- 7-(6-thiomorfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3- d]pyrimidin	thiomorfolin	IR (KBr) 3486, 1602, 1581, 1560, 1502, 1228 cm'¹; MS m/z 479 (M+H)⁺.

Příklad 332

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(4,4-dioxothiomorfolinyl)-3-pvridvl)pyridor2,3dlpyrimidin

Zpracováním sloučeniny podle příkladu 331 4-chlorperbenzoovou kyselinou v methanolu a dichlormethanu byla připravena titulní sloučenina. IR (mikroskop) 3471, 1601, 1581, 1562, 1510, 1353, 1316, 1285,1122 cm⁴; MS m/z 511 (M+H)⁺.

Příklad 333

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinvl)-3-pvridvl)pyridor2,3-dlpyrimidin

Stupeň 333a. l‘,l‘-dikyano-2-bromstyren

Titulní sloučenina byla připravena kondenzací 2-brombenzaldehydu s malononitrilem a MgO v dichlormethanu standardním postupem, jehož autorem je Broekhuis et al. {Reci. J. R. Neth. Chem. Soc., 99: 6-12 (1980)).

-111* · .· · * «' ·• · « ·»···· · ·

Stupeň 333b. 5-acetyl-2-morfolinvlpyridin

Titulní sloučenina byla připravena reakcí 5-acetyl-2-chlorpyridinu s morfolinem v refluxujícím ethanolu.

Stupeň 333c. 4-(2-bromfenyl)-3-kvano-6-morfolinvlpyridin-2-amin

Titulní sloučenina byla připravena kondenzací l‘,l‘-dikyano-2-bromstyrenu s 5acetyl-2-morfolinylpyridinem a acetátem amonným za refluxu v dichlorethanu. Po dokončení reakce (TLC) byla směs ochlazena a odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozetřen s methanolem a poskytl produkt.

Stupeň 333d. 4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinvl-3-pvridyl)pyridor2,3-d1pvrimidin

Vzorek 4-(2-bromfenyl)-3-kyano-6-morfblinylpyridin-2-aminu byl zahříván ve formamidu při 180 až 190 °C. Reakce byla monitorována pomocí TLC a jakmile byla dokončena, byla směs ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl ponechán vysrážet, pak byl odfiltrován a promyt vodou. Z filtrátu byl extrahován další produkt. Produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí 10% MeOH/CH₂Cl₂. IR (mikroskop) 3493, 1547, 1109 cm'¹. MS m/z 464 (M+H)⁺.

Příklady 334-336

Postupem podle příkladu 333, avšak s náhradou 2-brombenzaldehydu ve stupni (a) dále uvedeným aldehydickým prekursorem a se zpracováním produktu jako ve stupních 333b-d ,byly připraveny sloučeniny uvedené dále v tabulce.

Příklady 334-336

Př. v c.	Název	Aldehydický prekursor	Analytická data
334“	4-amino-5-(3-brom-4- methoxyfenyl)-7-(6- morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	3-brom-4- methoxybenz- aldehyd	IR (mikroskop) 3486, 1600, 1575, 1562, 1500, 1260, 1237 cm'¹; MS m/z 493 (M+H)⁺.
335“	4-amino-5-(4-bromfenyl)- 7-(6-morfolinyl-3- pyridyl)pyrido[2,3- djpyrimidin	4-brom- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3497, 1532, 1098 cm¹; MS m/z 464 (M+H)⁺.
336	4-amino-5-(3-chlorťenyl)- 7-(6-morfolinyl-3pyridy l)pyrido [2,3 djpyrimidin	3-chlor- benzaldehyd	IR (mikroskop) 3484, 1500, 1034 cm'¹; MS m/z 587 (M+H)⁺.

-112-

Příklad 337

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(5-chlor-6-morfolinvl)-3-pvridyl)pyridor2,3-dlpvrimidin

Postupy podle příkladu 333, avšak s náhradou 2-brombenzaldehydu ve stupni (a) 3-brombenzaldehydem, s náhradou 5-acetyl-2-chlorpyridinu ve stupni (b) 5-acetyl-2,3dichlorpyridinem za vzniku 5-acetyl-3-chlor-2-morfolinylpyridinu a s náhradou 5-acetyl2-morfolinylpyridinu ve stupni (c) 5-acetyl-3-chlor-2-morfblinylpyridinem a zpracováním produktu jako ve stupni 333d, byla připravena titulní sloučenina. IR (mikroskop) 3493, 1635, 1585, 1555, 1492, 1340, 1241, 1113 cm'¹; MS m/z 497 (M+H)⁺.

Příklad 338

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinvl)-3-pyridvl)pvridor2,3-d1pyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 134 s peroxidem vodíku v kyselině octové podle standardních postupů. IR (mikroskop) 3486, 1579, 1552, 1353, 1121, 1020 cm'¹; MS m/z 479 (M+H)⁺.

Příklad 339

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(N-(2-hydroxvethoxyethvl)amino)-3-pyridvl)pvridor2,3dlpyrimidin

Stupeň 339a. l‘,l‘-dikyano-3-bromstyren

Titulní sloučenina byla připravena kondenzací 3-brombenzaldehydu s malononitrilem a MgO v dichlormethanu standardním postupem, jehož autorem je Broekhuis et al. (Reci. J. Neth. Chem. Soc., 99:6-12 (1980)).

Stupeň 339b. 5-acetyl-2-(N-f2-ethoxvethyl)amino)pyridin

Titulní sloučenina byla připravena reakcí 5-acetyl-2-chlorpyridinu s 2ethoxyethylaminem v refluxujícím ethanolu.

Stupeň 339c. 4-(3-bromfenvl)-3-kvano-6-(N-(2-ethoxvethvl)amino)pyridin-2-amin

Titulní sloučenina byla připravena kondenzací l‘,l‘-dikyano-2-bromstyrenu s 5acetyl-2-morfolinylpyridinem a acetátem amonným v dichlorethanu za refluxu. Po dokončení reakce (TLC) byla směs ochlazena a odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozetřen s methanolem a poskytl produkt.

-113«i * »

Stupeň 339d. 4-amino-5-(2-bromfenvl)-7-(6-fN-(2-ethoxvethvl)amino)-3-pvridyl)pyridoΓ2,3-dl pyrimidin

Vzorek sloučeniny ze stupně 239d jako ve stupni 233d a poskytl titulní sloučeninu. IR (mikroskop) 3301, 1610,1579,1543,1346,1304,1120 cm¹; MS Wz481 (M+H)⁺.

Příklad 340

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(N-(2-hvdroxyethoxvethyl)-N-formvlamino)-3pvridvl)pyridol2'3-d1pyrimidin

Tato sloučenina byla izolována chromatograficky jako produkt reakce popsané v příkladu 239d. IR (mikroskop) 3306, 1679, 1596, 1577, 1548, 1493, 1352, 1125 cm¹; MS m/z 509 (M+H)⁺.

Příklad 341

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hvdroxvethoxyethvl)-3-pvridvl-N-oxid)pvridoí2,3dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 341 s peroxidem vodíku v kyselině octové podle standardních postupů. IR (mikroskop) 3296, 1628, 1560,1411, 1353 cm'¹; MS m/z 497 (M+H)⁺.

Příklad 342

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(3 -hydroxv)morfolinvl)-3-pvridyl)pyridor2,3 -dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 328 redukcí lithiumaluminiumhydridem a následným zpracováním podle standardních postupů. IR (mikroskop) 3349, 1510, 1116 cm'¹; MS m/z 478 (M+H)⁺.

Příklad 343 l-(5-(4-amino-5-(3-bromfenyl)pvridol2,3-dlpyrimidin-7-vl)-2-pyridvl)-piperidin-4-fosfát, disodná sůl

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 342 působením POC1₃ s následným zpracováním podle standardních postupů. IR (mikroskop) 3498, 1500, 1444 cm'¹; MS m/z 556 (M+H)⁺.

Příklad 344

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(2-hydroxv)morfolinvl)-3-pyridvl)pvridor2,3-dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 339 oxidací volné hydroxyskupiny na aldehyd pomocí TEMPO. Během zpracování směsi sloučenina sama

-114• ►

Η Γ » * ř »» » ·» » · i « ft -f· « -«si l * -.»·*·»·· * ·> ·· * » J · « ·· · » * «t» · · zkondenzovala za vzniku titulní sloučeniny. IR (mikroskop) cm'¹; MS m/z 492 (M+CH₃OH-H₂O)⁺.

Příklad 345

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-methvlenylpiperidinvl)-3-pvridyl)pvridor2,3-dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 328 působením methyltrifenylfosfmbromidu v DMSO při -78 °C. Po naředění a ohřátí směsi na teplotu místnosti byla titulní sloučenina extrahována a pak chromatografický přečištěna. IR (mikroskop) 3055, 1602, 1559, 1508, 1440, 1344, 1174 cm'¹; MS m/z 473 (M+H)⁺.

Příklad 346

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(4-hvdroxv-4-(hvdroxvmethyl)piperidinyl)-3pvridvl)pyridor2,3-d1pvrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 345 působením OsO₄ v DMSO při teplotě místnosti. Po naředění byla titulní sloučenina extrahována a pak chromatografický přečištěna. IR (mikroskop) 3304, 1603, 1580, 1557, 1509, 1352, 1241 cm'¹; MS m/z 507 (M+H)⁺.

Příklad 347

4-amino-5-(3-bromfenvl)-7-(6-(4,4-ethylendioxvpiperidinvl)-3-pvridyl)pyridof2,3dlpyrimidin

Stupeň 347a. 1,1-diky ano-3-cyklohexylethen l,l-dikyano-3-cyklohexylethen byl připraven způsobem, který popsal Moison et al. (Tetrahedron (1987), 43:537-542), reakcí cyklohexankarboxaldehydu s malononitrilem v přítomnosti jemně práškového oxidu hořečnatého v dichlormethanu.

Stupeň 347b. 2-acetvl-5-(4,4-ethvlendioxypiperidinvl)pyridin

Vzorek 2-acetyl-5-chlorpyridinu byl v refluxujícím ethanolu podroben působení 4piperidinonethylenketalu za vzniku titulní sloučeniny.

Stupeň 347c, 4-amino-5-cvklohexvl-7-f6-(4,4-ethvlendioxvpiperidinvl)-3-pvridyl)pvridoí2,3-d1pyrimidin

Postupy podle stupně (c) příkladu 339, avšak s náhradou sloučenin ve stupních 339a a 339b sloučeninami ze stupňů 347a a 347b a se zpracováním produktu postupem podle stupně 339d, byla připravena titulní sloučenina. IR (mikroskop) 2929, 1604, 1585, 1557, 1514, 1426, 1344, 1238, 1106 cm'¹; MS m/z 447 (M+H)⁺.

-115• t

Λ

Příklad 348

4-amino-5-cyklohexvl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pvridor2,3-d1pyrimidin

Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 347 působením 480 zředěné HCI v ethanolu. Titulní sloučenina byla chromatograficky přečištěna. IR (mikroskop) 2928, 1715, 1603, 1585, 1559, 1507, 1344, 1226 cm’¹; MS m/z 403 (M+H)⁺.

Příklad 349

4-amino-5-cvklohexvl-7-(6-(4-methylenylpiperídinvl)-3-pvridvl)pvridor2,3-d1pyrimidin

485 Titulní sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 348 působením methyltrifenylfosfinbromidu v DMSO při -78 °C. Po naředění a ohřátí na teplotu místnosti byla titulní sloučenina extrahována a pak chromatograficky přečištěna. IR (mikroskop) 2929, 1604, 1584, 1557, 1506, 1342, 1239 cm'¹; MS m/z 401 (M+H)⁺.

490 Příklad 350

4-N-(iminomethvl)amino-5-cvklohexvl-7-(6-dimethvlamino-3-pvridvl)pyridor2,3dlpyrimidin

Titulní sloučenina byla izolována z reakční směsi z příkladu 293 jako vedlejší produkt. IR (cm’¹) 3289, 3089, 2930, 2841, 1674, 1606, 1559, 1531. LRMS [M+H]⁺ m/z

495 376.

-116• ♦ • » • ·

K? 9J -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob inhibice adenosin kinasy, vyznačující se tím, že se aplikuje sloučenina vzorce I

H (I) kde

Rl a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, CiCgalkoxyCi-Cgalkyl, arylCi-Cóalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny s dusíkem, na nějž jsou vázány, na 5 až 7 členný kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R² je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, kde heteroarylové a heterocyklické sloučeniny jsou napojeny přímo nebo nepřímo kruhovým uhlíkem;

R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba, pokud jsou zachovány správné valence, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo amid, in vitro nebo savci.
2. Způsob inhibice adenosin kinasy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se aplikuje sloučenina vzorce I (I) kde

R¹ aR² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, arylCiCóalkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spolu s dusíkem, na který jsou vázány, spojeny na 5 až 7 členný kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

-117• f · · a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

Ci-C6alkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Cúalkyl nebo substituovaný heteroarylCo-Cgalkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl, arylCo-Cgalkyl nebo substituovaný arylCo-Cóalkyl, heteroarylC2-C6alkenyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl, arylC2-C6alkenyl nebo substituovaný arylC2-C(5alkenyl, heteroarylC2-C6alkinyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkinyl, arylC2-C6alkinyl nebo substituovaný arylC2-C6alkinyl, kde 1 až 4 heteroaiylové nebo arylové substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, oxo, CO₂R⁵, kyanoCi-Cgalkyl, heteroarylCo-Cgalkyl, heterocyklusCo-Cgalkyl, Ci-C6alkyloxy, Ci-C6alkyloxyCi-C6alkyl, arylCo-Cúalkyl, arylCi-Cgalkyloxy, R^R^NC(O), kyano, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cj-Cgalkyl, C2-C6alkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, CiCéalkyloxyCi-Cóalkyloxy, Ci-C6alkylSOn, kde nje 1 až 2, CiCóalkylthio, Cj-Cčalkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkylendioxy, CiCgalkylakryl, r5r6n(CO)NRÁ N-formyl(heterocyklus), NO2, NR^R^CoCóalkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C₀-C₆alkyl, kde R^ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, CiCgalkyl, HC(O), C1 -CóalkyloxyC 1 -Cóalkyl, C1 -Cóalkyloxy, C1 C6alkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸Ci-C6alkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-C6alkylSOn, kde nje 1 až 2, CNCi-Cóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C6alkylC(O), Ci-CúalkyloxykarbamidoCiCóalkyl, kde a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující významy uvedené pro R$ a R^ nebo

R5 a R6 nebo R^ a R⁸ mohou být spolu s dusíkem, na který jsou vázány, spojeny na 5 až 7 členný nesubstituovaný nebo substituovaný kruh, popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující Ci-Cóalkyl a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba.

-1183. Způsob podle nároku 2, v y z n a č uj í c í se t í m , že způsob inhibice adenosin kinasy zahrnuje aplikaci farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce II kde R¹ až R8 a n mají výše uvedený význam, pacientovi, který takové ošetření potřebuje.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující: fenyl; thiofen-2-yl; 3-methyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2(dimethylamino)-5-pyrirnidinyl; 2-(N-formyl-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(Nmethoxyethyl-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-methylamino)5-pyrimidinyl; 2-(l morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-(l-pyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimethylamino-5pyrimidinyl; 2-furanyl; 2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl; 3-(dimethylamino)fenyl; 3amino-4-methoxyfenyl; 3-brom-4-(dimethylamino)fenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methyl-4-(Nacetyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4(N-methyl-N-(trifluoracetyl)amino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4pyrrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5trimethoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl; 4(dimethylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(methylthio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(Nacetyl-N-methylamino)fenyl; 4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-ethylamino)fenyl; 4(N-formyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-isopropylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N((2-dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl; 4-(N-methylN-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(3-methoxy)propionylamino)fenyl; 4-(Nmethyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-methyl-Ntrifluoracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(thiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl; 4(2-methoxy)ethoxyfenyl; 4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl; 4(4-methylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-bromfenyl; 4butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlorfenyl; 4-kyanofenyl; 4-diethylaminofenyl; 4diethylmalonylallylfenyl; 4-dimethylaminofenyl; 4-ethoxyfenyl; 4-ethylfenyl; 4fluorfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jodfenyl; 4-isopropylfenyl; 4methoxyfenyl; 4-methylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2(dimethylamino)ethyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropyl-119C i amino)fenyl; 4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperazinylfenyl), 4nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4-(3-pyridyl)fenyl; 4-pyrrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl; 5-(dimethylamino)thiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimethylamino-2-pyrazinyl; 3dimethylaminopyridazin-6-yl; 5-dimethylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl; 6-(Nmethyl-N-formylamino)-3-pyridinyl; 6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3-pyridinyl; 6(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimethylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl; 6-(2-propyl)-3-pyridinyl a (4-formylamino)fenyl.

5. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že R³ je vybrán ze skupiny zahrnující (thiofen-2-yl)methyl; (thiofen-3-yl)methyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; thiofen-2-yl; l-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3bromfenyl)ethyl; 2-(3-kyanofenyl)methyl; 2-(4-bromfenyl)ethyl; 2-(5-chlor-2-(thiofen-3yl)fenyl; 2-bromfenyl; 2-furanyl; 2-methylpropyl; 2-fenylethyl; fenylmethyl; 2,3dimethoxyfenyl; 2,3-methylendioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(thiofen-2-yl)fenyl; 3-(2pyridyl)fenyl; 3-(3-methoxybenzyl)fenyl; 2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl; 3benzyloxyfenyl; 3-brom-4-fluorfenyl; 3-brom-5-jodfenyl; 3-brom-5-methoxyfenyl; 3bromfenyl; 3-bromfenyl)methyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlorfenyl; 3-kyanofenyl; 3diethylmalonylallylfenyl; 3-dimethylaminofenyl; 3-ethoxyfenyl; 3-fluor-5trifluormethylfenyl; 3-fluorfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jodfenyl; 3-methoxyethoxyfenyl; 3methoxyfenyl; 3-methylfenyl; 3-methylsulfonylfenyl; 3-methylthiofenyl; 3-tbutylakrylfenyl; 3-trifluormethoxyfenyl; 3-trifluormethylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4dichlorfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl; 3,5di(trifluormethyl)fenyl; 3,5-dibromfenyl; 3,5-dichlorfenyl; 3,5-dimethoxyfenyl; 3,5dimethylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-bromfenyl; 4-bromthiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimethylaminofenyl; 4-fluor-3-trifluonnethylfenyl; 4-methoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-bromthiofen-2-yl; 5-cyklohexyl; 5cyklopropyl; 5-hexyl; 5-methyl; 5-fenyl; (2-brom-5-chlorfenyl)methyl; (2bromfenyl)methyl a (5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-120• * tt < · · «

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-diethylmalonylallylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny l)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -methoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-diethylmalonylallylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino- 5 -(3 -kyano feny l)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -methoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-fenylpyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-121» * • 45 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-jodfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-ethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

50 4-amino-5-(3,5-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

55 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-isopropylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-trifluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylammofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

60 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(3-methoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyethyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

65 4-amino-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrida[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2'-thiofen)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

70 4-amino-5-(3-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

75 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(thiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

80 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-methoxy)ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-122• · > ·

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-morfolinyl-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(5-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(4-fluorfenyl)amino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(dimethylamino)thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-jodfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-morfolinyIfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(3 -(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

-123-

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(methylthio)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-amino-4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-trifluoracetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-Nacetylamino)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3-.

djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-Nformylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

-124155 4-amino- 5 -(3 -bromfeny 1)-7-(4-(N-methy l-N-(3 methoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3160 d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methyl-N165 (trifluoracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

170 4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny l)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin;

175 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

180 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5pyrimidiny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-methylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2,3185 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(l-pynOlidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

190 4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(6-(2-oxo-3 -oxazolidinyl)-3 -pyridinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

-125• ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-(thiofen-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(3-methoxyfenyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)~7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-j odfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)methyl-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-fenylethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-methylpropyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(2-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-kyanofenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminoethyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(5-chlor-2-(thiofen-3-yl)fenylmethyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-hexyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-brom-5-chlorfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-126• · • *

4-amino-5-methyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -brom-5 -methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methylthiofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidm;

4-amino-5-(3-methylsulfonylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-acetylamino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-formylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(methoxyacetyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-trifluoracetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-pentanoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-benzoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(jV-BOC-glycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(V-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylammofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(ethoxykarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-127• · · * · • · · · • · ·· · <1 · ··«· · · « ►

4-(ethylaminokarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethy lamino feny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-allylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-(4-(N,N-dimethylamino)butylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(N-allyl-N-formylamino)-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4bromfeny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-diacetylamino-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-amino-2-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bronifenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyrazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-2-oxobenzoxazolin-6yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-((5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-2-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-3-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-((2dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-7-(3 -methyl-4-pyrrolidinylfenyl)pyri do [2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-1284-amino-5-fenylmethyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyI)-7-(2-dimethylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-fenylmethyl-3-piperidinyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(3-methyl-5-isoxazolyl))-3pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-methoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfeny 1)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-thiazolyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-formylamino-5-(3-bromfenyI)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-1294-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(morfolinylmethyl)-fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazolylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(l-morfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((dimethylamino)methyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-methylamino)-2pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(2-propenyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(2-methoxyethyl)-2-oxo-6benzoxazolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-ethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(methylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethy laminofenyl)pyrido [2,3 djpyrimidinhydrochlorid;

4-(2-methoxyethylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidintrihydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(aminomethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-130• · • · • · · · · · · • · · < · · · • ······· · · • · · · · · ·· * «· · ···

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylaminoethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(dimethylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-amino-3-methylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylfosfonatofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(methoxypropinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin7-yl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-oxo-2H-4Hpyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimethylaminoethyl)-2oxobenzoxazol-6 -yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methyl-3 -oxo-2H-4H-benzo-1,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(2,2,4-trimethyl-3 -oxo-2H-4H-benzo-1,4-oxazin-7yl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimethylamino)ethyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-( 1-methylethyl)-2-pyridyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-piperidin-l-ylpyrid-2-yl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfblinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((N-formylamino)methyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(4-(l -methyl- 1-(Nmethylamino)ethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-dimethylamino)-lmethylethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-chlor-3 -pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

-131• · • · • · · · · · · • · · · · · · • ······· · ♦ • · · · · · •» « ·♦ ····

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-diethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl-7-(4-(N-methyl-N-formyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3 -pyridyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidin; 4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3 -pyridyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-ethylpropyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethylcyklohexyl)-7-(6-dimethylamino-3pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-brom-3-pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-dimethylamino-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-N-methyl-N-(l-methylethyl)amino)-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

-132• · · *

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino)-3pyridy l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(Nmethylacetamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(3 -formamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8yl)pyrido [2,3-d] pyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(6-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1 yl)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methoxyethyl-Npropylamino)pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)amino)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimethylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(3-(diethylamino)propyl)aminopyrid-3yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(4-pyridyl)ethylamino)pyrid-3yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(3-pyridylmethylamino)pyrid-3yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(3 -fluor-4-( 1 -morfolinyl)fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-1334-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl-3 pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-methylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-thiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-dioxothiomorfolinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -chlorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-chlor-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)amino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-N-formylamino)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-3-pyridyl-Noxid)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3 -pyridyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;

disodná sůl 1 -(5-(4-amino-5-(3-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2pyridyl)-piperidin-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylenylpiperidinyl)-3 -pyridyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)piperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-1344-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-N-(iminomethyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin.

7. Farmaceutický přípravek, vyznačující tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

8. Způsob léčení ischemie, neurologických poruch, nocipercepce, zánětů, imunosuprese, gastrointestinálních dysfunkcí, diabetů a sepse u savce, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 3.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující tím, že spočívá v léčení cerebrální ischemie, myokardiální ischemie, angíny, chirurgie štěpu při koronárním bypasu, perkutánní transluminální angioplastiky, mrtvice, trombotických a embolických stavů, epilepsie, úzkosti, schizofrenie, vnímání bolesti, neuropatické bolesti, viscerální bolesti, arthritidy, sepse, diabetů a abnormální gastrointestinální motility.

10. Sloučenina vzorce I kde

R¹ aR² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, CjCóalkoxyCi-Céalkyl, arylCj-Cčalkyl, -C(O) Cj-Cgalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny s dusíkem, na nějž jsou vázány, a tvořit 5 až 7 členný kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R³ je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, kde heteroaryl a heterocyklická skupina jsou napojeny přímo nebo nepřímo kruhovým uhlíkem;

-135• ·

R4 je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba, pokud jsou zachovány správné valence;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo amid, s podmínkou, že sloučenina nesmí být vybrána ze skupiny zahrnující:

(a) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7--(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(b) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(c) 4-amino-5-(4-fluorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(d) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(f) 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(g) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(h) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-djpyrimidin.

11. Sloučenina podle nároku 10 vzorce II

H (II) kde

Rl a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, nižší alkyl, arylCi-Cgalkyl, C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklus nebo mohou být spojeny spolu s dusíkem, na který jsou vázány, a tvořit 5 až 7 členný kruh, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S;

R^ a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

Ci-C6alkyl,

C2-C6alkenyl,

C2-C6alkinyl,

C3-C8cykloalkyl, heteroarylCo-Céalkyl nebo substituovaný heteroarylCo-Cgalkyl, popřípadě substituovaný cykloalkyl, arylCo-Cgalkyl nebo substituovaný arylCo-Cgalkyl, heteroarylC2-C6alkenyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl,

-136»· ·· * tt · η «1 β • · · · ·» *. · • » » » · * · • · · « · · · · ·· arylCý-Cóalkenyl nebo substituovaný arylC2-C6alkenyl, heteroarylC2-C6alkinyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkinyl, arylC2-C6alkinyl nebo substituovaný arylC2-C6alkinyl, kde 1 až 4 heteroarylové nebo arylové substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, oxo, CO₂R⁵, kyanoCi-Céalkyl, heteroarylCo-Cúalkyl, heterocyklusCo-Cgalkyl, Cj-Cgalkyloxy, Ci-C6alkyloxyCi-C6alkyl, arylCo-Cúalkyl, arylCi-Céalkyloxy, r5r6nC(O), kyano, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cj-COalkyl, C2-C6alkenyldialkylmalonyl, CF3, HO-, CiCéalkyloxyCi-Céalkyloxy, Ci-C6alkylSOn, kde n je 1 až 2, CiCgalkylthio, Ci-Céalkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkylendioxy, CiCéalkylakryl, r5r6n(CO)NRÁ N-formyl(heterocyklus), NO2, NR^R^CoCóalkyl, (R⁵O)(R⁶O)-P(O)-C0-C₆alkyl, kde R^ a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, CiCgalkyl, HC(O), Ci-CéalkyloxyCi-Cóalkyl, Ci-C6alkyloxy, CiC6alkylC(O), CF3C(O), NR⁷R⁸Ci-C6alkyl, ftalimidoCi-C6C(O), Ci-C6alkylSO_n, kde n je 1 až 2, CNCi-Cóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C6alkylC(O), Ci-CéalkyloxykarbamidoCiCóalkyl, kde R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující významy uvedené pro R$ a R^ nebo

R5 a R^ nebo R⁷ a R⁸ mohou být spojeny s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, na 5 až 7 členný nesubstituovaný nebo substituovaný kruh, popřípadě obsahující 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, N nebo S, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující Ci-Cóalkyl; a s podmínkou, že sloučenina nesmí být vybrána ze skupiny zahrnující:

(a) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(b) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(c) 4-amino-5-(4-fluorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(d) 4-amino-5-(4-chlorfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(e) 4-amino-5-fenyl-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(f) 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(g) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

(h) 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin a (i) 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidin.

12. Sloučenina podle nároku 10, kde R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující: fenyl; thiofen-2-yl; 3-methyl-2-oxobenzoxazolin-6-yl; 2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-137formyl-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5pyrimidinyl; 2-(N-methylamino)5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-(lpyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimethylamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl; 2oxobenzoxazolin-6-yl; 2-pyridyl; 3-(dimethylamino)fenyl; 3-amino-4-methoxyfenyl; 3brom-4-(dimethylamino)fenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylN-(trifluoracetyl)amino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4pyrrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5trimethoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyl; 4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl; 4(dimethylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(methylthio)fenyl; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(Nacetyl-N-methylamino)fenyl; 4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-ethylamino)fenyl; 4(N-formyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-isopropylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N((2-dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl; 4-(N-methylN-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(3-methoxy)propionylamino)fenyl; 4-(Nmethyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-methyl-Ntrifluoracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(thiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl;

4- (2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl; 4(2-methoxy)ethoxyfenyl; 4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl; 4(4-methylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-bromfenyl) 4butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlorfenyl; 4-kyanofenyl; 4-diethylaminofenyl; 4diethylmalonylallylfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-ethoxyfenyl; 4-ethylfenyl; 4fluorfenyl; 4-hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jodfenyl; 4-isopropylfenyl; 4methoxyfenyl, 4-methylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2(dimethylamino)ethyl)-N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropylamino)fenyl; 4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperazinylfenyl, 4nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4-(3-pyridyl)fenyl; 4-pyrrolidinylfenyl; 4-t-butylakrylfenyl;

5- (dimethylamino)thiofen-2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimethylamino-2-pyrazinyl; 5dimethylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl; 6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl;

6- (N-methyl-N-methoxyethylamino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6dimethylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6pyrrolidinyl-3-pyridinyl; 6-(2-propyl)-3-pyridinyl a (4-formylamino)fenyl.

13. Sloučenina podle nároku 10, kde R³ je vybrán ze skupiny zahrnující: (thiofen-2-yl)methyl; (thiofen-3-yl)methyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; thiofen-2-yl; l-(3bromfenyljethyl; 2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(3-138• · »· ♦ ·· • · Xt · « · »• · * · < a • ·«·»··· «. · • · « · t ' ·« « ·» ·♦·* ί» * kyanofenyl)methyl; 2-(4-bromfenyl)ethyl; 2-(5-chlor-2-(thiofen-3-yl)fenyl; 2-bromfenyl; 2-furanyl; 2-methylpropyl; 2-fenylethyl; fenylmethyl; 2,3-dimethoxyfenyl; 2,3methylendioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(thiofen-2-yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3methoxybenzyl)fenyl; 2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-brom-4fluorfenyl; 3-brom-5-jodfenyl; 3-brom-5-methoxyfenyl; 3-bromfenyl; 3bromfenyl)methyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlorfenyl; 3-kyanofenyl; 3diethylmalonylallylfenyl; 3-dimethylaminofenyl; 3-ethoxyfenyl; 3-fluor-5trifluormethylfenyl; 3-fluorfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jodfenyl; 3-methoxyethyloxyfenyl; 3methoxyfenyl; 3-methylfenyl; 3-methylsulfonylfenyl; 3-methylthiofenyl; 3-tbutylakrylfenyl; 3-trifluormethyloxyfenyl; 3-trifluormethylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl;
3.4- dichlorfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl;

3.5- di(trifluormethyl)fenyl; 3,5-dibromfenyl; 3,5-dichlorfenyl; 3,5-dimethoxyfenyl; 3,5dimethylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-bromfenyl; 4-bromthiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimethylaminofenyl; 4-fluor-3-trifluormethylfenyl; 4-methoxy fenyl; 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-bromthiofen-2-yl; 5-cyklohexyl; 5cyklopropyl; 5-hexyl; 5-methyl; 5-fenyl; (2-brom-5-chlorfenyl)methyl; (2bromfenyljmethyl a (5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl.

14. Sloučenina podle nároku 10, kterou je
4-amino-
5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-neopentylfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)oxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-butoxyfenyl)-7-(4-N-formylpiperazinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-benzyloxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-diethylmalonylallylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-t-butylakrylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-139• ·

4-amino-5-(3-t-butylakrylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-diethylmalonylallylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-vinylpyridinylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-karboxamidofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-benzyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-methoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-butoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-(2-pyridyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3 -methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -methoxyfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-fenylpyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-ethylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-kyanofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxyfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-jodfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-ethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-trifluormethyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-hydroxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazol-l-yl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-chlorfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-isopropylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

-140• · • · · «► ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-trifluorfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-(3-methoxybenzyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methoxyethyloxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-ethoxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2'-thiofen)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-fluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-dimethylaminofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-nitrofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5 -(thiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxamidofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-methoxy)ethoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(2-furanyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3,5 -dimethoxy fenyl)-7-(4-j odfenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-imidazolylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(4-(3-pyridyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfeny l)-7-(4-(4-methylpiperidinyl)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

-141• · ř ·

4-morfolinyl-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(5-bromthiofen-2-yl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(acetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-7-(5-pyrimidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(4-fluorfenyl)amino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5 -(dimethylamino)thiofen-2-yl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -brom-5-j odfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-di(trifluormethyl)fenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-(4-methy lpiperidinyl) feny l)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dibromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(3 -methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(methylthio)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3,4-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-methylaminofenyl)pyrido[2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-amino-4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-1424-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-trifluoracetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethyl-N-formylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4,4-bis(acetylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-Nacetylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-acetyl-N-methylamino)fenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-ethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-isopropylammo)fenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-Nformylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(3methoxy)propionylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-formyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-(Nftalimidyl)acetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-methyl-N(trifluoracetyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-143IT .il', k

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(
6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-
7-(4-methylsulfonylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-kyanofenyl)-7-(4-(N-methyl-N-formylamino)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methoxyethylamino)-3 pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(dimethylamino)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(2-(N-methoxyethyl-N-methylamino)-5 pyrimidinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-formyl-N-methylamino)-5pyrimidiny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(N-methylamino)5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(l-pyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-(thiofen-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-(furan-2-yl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino- 5-(3-(3 -methoxy fenyl) fenyl)-7-(4-dimethylamino fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fhiorfenyl)-7-(4-(morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(thiofen-2-yl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-7-(4-(5-pyrimidinyl)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

-1444-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-(4-jodfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino- 5 -(3 -bromfeny l)methy 1-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-fenylethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-methylpropyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(butyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-kyanofenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminoethy 1)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(cykloheptyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(2-(5 -chlor-2-(thiofen-3 -yl)fenylmethyl)-7-(4dimethylamino fenyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(pentyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-hexyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklopropyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-brom-5-chlorfenyl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-methyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2,3-methylendioxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,5-dimethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3,4-dichlorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -brom-5 -methoxy feny l)-7-(4-morfolinylfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5 -(3 -brom-5 -methoxy feny l)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)pyri do [2,3 djpyrimidin;

-145r · • ·

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-piperidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-methylthiofenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-brom-5-methoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3 -methylsulfbnylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-acetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-formylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(methoxyacetyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-trifluoracetylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-pentanoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-benzoylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-(7V-BOC-glycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(/V-ftalimidylglycyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(ethoxykarbonyl)amino- 5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-(ethylaminokarbonyl)amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethy lamino fenyljpyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-allylamino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3-djpyrimidin; 4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylamino)-5-(4-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-(4-(N,N-dimethylamino)butylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl) pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-(N-allyl-N-formylamino)-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4bromfenyljpyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-diacetylamino-5-(p-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(5 -amino-2-pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3 -bromfeny 1)-7-(5 -dimethylamino-2-pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-dimethylamino-2-pyrazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-oxobenzoxazolin-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-146• ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-2-oxobenzoxazolin-6y l)pyrido [2,3 -d] pyrimi din;

4-amino-5-((5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((thiofen-2-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5-((thiofen-3-yl)methyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino - 5 -((2-bromfenyl)methyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(4-(N-formyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-((2dimethylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-((4-formylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)acetylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(2-propyl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-methyl-4-pyrrolidinylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-fenylmethyl-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-(3-aminopropinyl)fenylmethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3d] pyrimidin;

4-amino-5-(l-(3-bromfenyl)ethyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-dimethylaminofenyl)-7-(4-bromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(2-furanyl)-7-(4-(N-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-dimethylamino-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(ureido)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-fenylmethyl-3-piperidinyl)-7-(4-diethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(6-(3 -methyl-5-isoxazolyl))-3 pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-147• · · · • ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-methoxy-3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(l,2,4-triazol-4-yl)-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2-morfolinyl-5-pyrimidinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-thiazolyl)-7-(4-pyrrolidinylfenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrazolyl-3-pyridinyl))-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-ureido)fenyl)-pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-formy lamino -5 -(3 -bromfenyl)-7-(3 -fluor-4-(N-formyl-N methylamino)fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-3pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(l-methyl-5-benzimidazolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-pyrrolidinyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -(3-bromfenyl)-7-(5 -morfolinyl-2-pyrazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2pyrazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(morfolinylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)-2pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(imidazolylmethyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

-148• · • ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(l-morfolinyl)-2-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((dimethylamino)methyl)-fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-2pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(N-formyl-N-methylamino)-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-7-(5 -(2-propenyl)-2-pyridiny l)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-(2-methoxyethyl)-2-oxo-6benzoxazolyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-(N-formylamino)-ethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-(methylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidinhydrochlorid;

4-(2-methoxyethylamino)-5-(3-bromfenyl)-7-(4dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(l-methyl-2-imidazolyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidintrihydrochlorid;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(aminomethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-brom-4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(dimethylaminoethyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(dimethylamino)propinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-amino-3-methylbutinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-dimethylfosfonatofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(3-(methoxypropinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-karboxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5 -(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3 -oxo-2H-4H-pyrido[3,2-b] -1,4-oxazin7-yl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-oxo-2H-4Hpyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-149• * • ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,3-dihydro-3-(dimethylaminoethyl)-2oxobenzoxazol-6-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(2,2,4-trimethyl-3-oxo-2H-4H-benzo-l,4-oxazin-7yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-(2-dimethylamino)ethyl)-2H-4H-benzo-3-oxo-l,4oxazin-7-yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-(l-methylethyl)-2-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino - 5 -(3 -bromfeny 1)-7-(5 -piperidin-1 -ylpyrid-2-yl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(4-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinylpyrid-3-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-((N-formylamino)methyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfeny 1)-7-(4-( 1 -methyl-1 -(Nmethylamino)ethyl)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5 -(3-bromfenyl)-7-(4-( 1 -dimethylamino)-1 methylethy l)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(N-acetyl-5-indolinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-diethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-( 1 -(2-bromfenyl)ethyl-7-(4-(N-methyl-N-formyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-((2-bromfenyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-tetrahydropyranyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-ethylpropyl)-7-(6-dimethylamino-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklopentyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-1504-amino-5-cyklohexyl-7-(2-chlor-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(3,5-dimethylcyklohexyl)-7-(6-dimethylamino-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-((N-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)methyl)-7-(6-morfolinyl-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-brom-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(3-kyanofenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(6-dimethylamino-3pyridazinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-imidazolyl-3-pyridazinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3 -bromfenyl)-7-(6-(azacykloheptanyl)-3 -pyridazinyl)pyrido[2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-N-methyl-N-(l-methylethyl)amino)-3pyridazinyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5 -(1 -(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridazinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-acetyl-l,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methyl-1,4-diazacykloheptanyl)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-2-(N-(N’,N’-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino)-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-azetidinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin; 4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(3-(Nmethylacetamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino- 5 -cyklohexy 1-7-(6-(3 -formamido)pyrrolidinyl)pyridyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(4-oxo-l-fenyl-l,3,
8-triazaspiro[4,5]dekan-8yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-lyl)pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

-1514-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methoxyethyl-Npropylamino)pyridyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)amino)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-dimethylamino)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-aminokarbonyl)piperidinyl)pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5 -cyklohexyl-7-(N-methyl-N-(3 -(diethylamino)propyl)aminopyrid-3 yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(4-pyridyl)ethylamino)pyrid-3yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(N-methyl-N-(3-pyridylmethylamino)pyrid-3yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(l-(2-bromfenyl)ethyl)-7-(l-methyl-2,3-dioxo-5-indolyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(3-fluor-4-(l-morfolinyl)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl-3pyridy l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-formylpiperazinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4-methylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-thiomorfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-dioxothiomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(2-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

-152-

4-amino-5 -(3 -chlorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3 -pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(5-chlor-6-morfolinyl-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-oxidomorfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)amino)-3pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-N-formylamino)-3pyridyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(N-(2-hydroxyethoxyethyl)-3-pyridyl-Noxid)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(3-hydroxy)morfolinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

disodná sůl 1 -(5 -(4-amino-5 -(3 -bromfenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin-7-y1)-2 pyridyl)-piperidin-4-fosfátu;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-methylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(4-hydroxy-4-(hydroxymethyl)piperidinyl)-3pyridyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-7-(6-(4,4-ethylendioxypiperidinyl)-3pyridy l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-oxopiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-cyklohexyl-7-(6-(4-methylenylpiperidinyl)-3-pyridyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-N-(iminomethyl)amino-5-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3pyridy l)pyrido [2,3 -djpyrimidin; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo amid.

15. Farmaceutický přípravek, v y z n a č uj i c i t i m , že zahrnuje sloučeninu podle nároku 10 a farmaceuticky přijatelný nosič.

16. Sloučenina vzorce III

-153- ¹.......(III) kde X je vybrán ze skupiny zahrnující -OH nebo halogen a R^ a R⁴ mají výše uvedený význam a přerušovaná čára — označuje, že je popřípadě přítomna dvojná vazba.

17. Sloučenina podle nároku 16, kde tato sloučenina je meziproduktem pro výrobu sloučeniny podle nároku 10 nebo 11.

18. Způsob přípravy sloučeniny inhibující adenosinkinasu vzorce , (I) kde R¹ a R² jsou vodík, vyznačující tím, že (a) se keton vzorce R⁴-CO-CH3, kde R⁴ má výše uvedený význam, nechá reagovat za bezvodých podmínek s aldehydem vzorce R³-CHO, kde R³ má výše uvedený význam, a malononitrilem v přítomnosti amonné soli a izoluje se první meziprodukt vzorce

R⁴ (b) první meziprodukt se nechá reagovat za refluxu s formamidem po dobu asi 1 až asi 8 h a izoluje se sloučenina vzorce (I), která má dvojnou vazbu mezi uhlíky 5,6 a dvojnou

10 vazbu mezi uhlíkem 7 a dusíkem 8 a (c) sloučenina ze stupně (b) se popřípadě redukuje katalytickou hydrogenací za vzniku částečně redukované nebo plně redukované pravé strany vzorce I.

-1549 9 9 9 ··· ···· ·<«· ··*· · · · «»·· • ···*··· · · · · » « ·
9 9 · «*···· · · 9·

19. Způsob přípravy sloučeniny inhibující adenosinkinasu vzorce , (I) kde R¹ a R² jsou vodík, vyznačující tím, že (a) ketone vzorce R⁴-CO-CH3, kde R⁴ má výše uvedený význam, se nechá zahříváním za refluxu reagovat s dikyanoalkenem vzorce R³-CH=C(CN)2, kde R³ má výše uvedený význam, a izoluje se první meziprodukt vzorce (b) první meziprodukt se nechá za refluxu reagovat s formamidem po dobu asi 1 až asi 8 h a izoluje se sloučenina vzorce (I), která má dvojnou vazbu mezi uhlíky 5,6 a dvojnou vazbu mezi uhlíkem 7 a dusíkem 8 (c) sloučenina ze stupně (b) se popřípadě redukuje katalytickou hydrogenací za vzniku částečně redukované nebo plně redukované pravé strany vzorce I.