CZ350899A3 - 5,6,7-trisubstituované-4-aminopyrido-[2,3- D]pyrimidinové sloučeniny - Google Patents

Abstract

Sloučenina obecného vzorce (II), kdejsou definovány substituentyR1, R2, R3, R4 aR5, způsob inhibice adenosinkinasy aplikací touto sloučeninou, farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství výše uvedené sloučeniny v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, způsob léčby cerebrální ischemie, epilepsie, bolesti, nocipercepce, inflamace a sepse u savce při potřebě této léčby, obsahující způsob aplikace savci terapeuticky účinného množství této sloučeniny, a způsobyjejí přípravy

Description

Oblast techniky * Předložený vynález se týká způsobu inhibice adenosinkinasy podáváním farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidinu, rovněž i nových sloučenin 5,6,7-trisubstituovaného-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidinu.

Dosavadní stav techniky

Adenosinkinasa(ATP:adenosin-5 '-fosfotransferasa, EC 2.7.1.20) je všudypřítomný enzym, který katalyzuje fosfory láci adenosinu na AMP, za použití přednostně ATP jako zdroje fosfátu. Adenosinkinasa je rozšířena v tkáni a v druhové distribuci a byla izolována z kvasinky, z různých savčích zdrojů a určitých mikroorganismů. Bylo zjištěno, že je potenciálně přítomna v každé testované lidské tkáni včetně ledvin, jater, mozku, sleziny, placenty a pankreasu. Adenosinkinasa je klíčový enzym k regulaci buněčné koncentrace adenosinu.

Adenosin je purinový nukleosid, což je meziprodukt při cyklu degradací a náhrad purinového nukleotidu. Adenosin má také mnoho důležitých fyziologických účinků, mnohé, které jsou zprostředkované při aktivaci specifických ektocelulámích receptorů,

A označované Pi receptory (Bumstock, v Cell Membrane Receptors for Drugs and • Hormones, 1978, (Bolis a Straub, eds.) Raven, New York, pp. 107-118; Fredholm, a další, Pharmacol. Rev. 1994, 46: 143-156)

V centrální nervové soustavě adenosin inhibuje uvolnění určitých neurotransmitterů (Corradetti, et al., Eur. J. Pharmacol. 1984,104: 19-26), stabilizuje membránový potenciál (Rudolphi, et al., Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992, 4: 346-360), působí jako endogenní antikonvulzívum (Dragunow, Trends Pharmacol. Sci. 1986, 7: 128-130) a může mít roli jako endogenní neurochránící agens (Rudolphi, et al., Trends Pharmacol. Sci.,

1992,13: 439-445). Adenosin může hrát roli vrozličných poruchách centrálního nervového systému jako jsou schizofrenie, úzkostlivost, deprese a Parkinsonova nemoc.(Williams, M., v Psychopharmacology: The Fourth Generation ofProgress·,

Bloom, Kupfer (eds.), Raven Press, New York, 1995, 643-655).

• · ·:

:: : · : : : · ··:

·· ··· .···· ·· ·*

Adenosin byl také implikován v modulování transmise při bolestech v míše. (Sawynok, et al., Br. J. Pharmacol.,1986, 88: 923-930) a při zprostředkovávání analgetických účinků morfinu (Sweeney,et al., J. Phramacol. Exp. Ther. 1987, 243: 657665).

V imunitním systému adenosin inhibuje určité neutrofilní funkce a projevuje protizánětlivé účinky (Cronstein, J. Appl. Physiol. 1994, 76: 5-13). O AK inhibitoru bylo referováno, že se zmenšuje otok packy v modelu adjuvantní arthritidy u krys ( Firestein, et al., Arthritis andRheumatism, 1993, 36, S48).

Různých účinků adenosinu se také používá na kardiovaskulární systém včetně vasodilatace, poškození atrioventrikulámího vedení a endogenní kardioochrany při myokardické ischemii a reperfúzi (Mullane and Williams, v Adenosine and Adenosine Receptors, 1990 (Williams, ed.) Humana Press, New Jersey, 289-334). Všeobecně rozšířené vlivy adenosinu také zahrnují účinky na renální, respirační, gastrointestinální a reproduktivní systémy i na krevní buňky a adipocyty. Adenosin, přes aktivaci jeho receptorů Al na adipocyty, hraje roli při cukrovce inhibicí lipolýzy ( Londos, et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 2551).

Vychází najevo, že vylučovaný endogenní adenosin má roli jako přirozený obranný mechanismus při rozmanitých patofyziologických stavech včetně cerebrální a myokardialní ischemie, záchvatech, bolestech, zánětech a sepsi. Zatímco adenosin je normálně přítomen v nízkých hladinách v extracelulámím prostoru, jeho uvolnění je lokálně zvýšeno v místě(-ech) nadměrné celulámí aktivity, při traumatech nebo metabolické námaze.

V extracelulámím prostoru adenosin aktivuje specifické extracelulámí receptory, aby vybudil různé odezvy, které směřují k obnově celulámích funkcí do normálního stavu (Bruns, Nucleosides Nucleotides, 1991,10: 931-943; Miller a Hsu, J. Neurotrauma, 1992,

9: S563-S577). Adenosin má poloviční dobu existence měřenou v sekundách v extracelulámích tekutinách (Moser, et al., Am. J. Physiol. 1989, 25: C799-C806) a jeho endogenní účinky jsou proto vysoce lokalizovány.

Inhibice adenosinkinasy může mít za následek přírůstek lokálních koncentrací adenosinu v ohnisku poškozené tkáně, další zvyšování cytoochrany. Tento efekt je pravděpodobně nej zřetelnější v místech tkání,-kde trauma má za následek vzrůst produkce adenosinu, tím minimalizuje systematické toxicity.

Farmakologické sloučeniny zaměřené na inhibicí adenosinkinasy potenciálně poskytují efektivní nové účinné terapie pro onemocnění, které využívají místně a pro • » .· ··· ··· ·· ·· případ specifické potenciace adenosinu. Poruchy, kde takové sloučeniny mohou být užitečné; zahrnují ischemické stavy jako cerebrální ischemie, myokardiální ischemie, angína, koronární arteriální transplantát bypassu chirurgicky provedený (CABG), perkutánní transluminální angioplastika (PTCA), mrtvice, jiné trombotické a embolické stavy a neurologické poruchy takové, jako epilepsie, úzkost, schizofrenie, nocipercepce, včetně bolestivé percepce, neuropatické bolesti, viscerální bolesti i zánět, artritida, imunosuprese, sepse, cukrovka a gastrointestinální disfunkce takové, jako abnormální gastrointestinální pohyblivost.

Bylo uveřejněno, že množství sloučenin inhibuje adenosinkinasu. Nejpřesvědčivější z nich zahrnují 5'-amino-5'-deoxyadenosin (Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979,254: 23392345), 5-jodotubercidin (Wotring and Townsend, Cancer Res. 1979, 39: 3018-3023) a 5'deoxy-5-jodotubercidin (Davies, et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33: 347-355).

Adenosinkinasa je také odpovědná za aktivaci mnoha farmakologicky aktivních nukleosidů (Miller, et al., J. Biol. Chem. 1979, 254: 2339-2345), včetně tubercidinu, formycinu, ribavirinu, pyrazofurinu a 6-(methylmerkapto)purinribosidu. Tyto analogy purinových nukleosidů reprezentují důležitou skupinu antimetabolitů, které mají cytotoxické, protinádorové a protivirové vlastnosti. Pro adenosinkinasu jsou vhodné jako substráty a jsou fosforylovány enzymem za vzniku aktivní formy. Ztráta aktivity adenosinkinasy byla implikována jako mechanismus celulámí rezistence k farmakologickým účinkům těchto analogů nukleosidů (Například Bennett, et al., Mol. Pharmacol., 1966, 2: 432-443; Caldwell, et al., Can. J. Biochem., 1967, 45: 735-744; Suttle, et al., Europ. J. Cancer, 1981,17: 43-51). Úbytek celulámích hladin adenosinkinasy bylo také spojován s odporem k toxickým účinkům 2'-deoxyadenosinu ( Hershfield and Kredich, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1980, 77: 4292-4296). Akumulace deoxyadenosintrifosfatu (dATP) pocházejícího z fosforylace 2'-deoxyadenosinu byla naznačena jako toxický mechanismus při porušení imunity spojené s dědičnnou vadou adenosindeaminasy (Kredich and Hershfield, v The Metabolic Basis of Inherited Diseases, 1989 (Scriver, et al., eds.), McGraw-Hill, New York, 1045-1075).

B.S. Hurlbert a další (J. Med. Chem., 11: 711-717 (1968)) uveřejňují různé sloučeniny diaminopyrido[2,3-d]pyrimidinu mající použití jako protibakteriální agens. R.

K. Robins a další (J. Amer. Chem. Soc., 80: 3449-3457 (1958)) uveřejňují způsoby přípravy mnoha 2,4-dihydroxy-, 2,4-diamino, 2-amino-4-hydroxy- a 2-merkapto-4hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidinů s účinkem proti folové kyselině. R. Sharma a další (Indián • ·

J. Chem., 31B: 719-720 (1992)) uveřejňují sloučeniny 4-amino-5-(4-chlorofenyl)-7-(4nitrofenyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin a 4-amino-5-(4-methoxyfeňyl)-7-(4nitrofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin mající protibakteriální účinky. A. Gupta a další, J.

Indián Chem. Soc., 71: 635-636 (1994)) uveřejňují sloučeniny 4-amino-5-(4-fluorofenyl)7-(4-fluorofeny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin a 4-amino-5 -(4-chlorofenyl)-7-(4fluorofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin mající protibakteriální účinky. L. Prakash a další, Pharmazie, 48, 221-222 (1993)) uveřejňují sloučeniny 4-amino-5-fenyl-7-(4aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin, 4-amino-5-fenyl-7-(4-bromofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin, 4-ammo-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-aminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin a 4-amino-5-(4-methoxyfenyl)-7-(4-bromofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin mající fungicidní účinky. P. Victory a další, Tetrahedron, 51: 10253-10258 (1995)) uveřejňují syntézu sloučenin 4-amino-5,7-difenylpyrido[2,3-d]pyrimidinu z acyklických prekurzorů. Bridges a další (patentová přihláška PCT číslo WO 95/19774 zveřejněná dne 27.07.1995) uveřejňují různé bicyklické heteroaromatické sloučeniny, které jsou vhodné pro inhibování tyrosinkinasy epidarmálního růstového faktoru.

Podstata vynálezu

Předložený vy nález poskytuje sloučeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4aminopyrido[2,3-d]pyrimidinu, které jsou prospěšné jako inhibitory adenosinkinasy.

V tomto pohledu předložený vynález poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec (I)

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo se mohou spojit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry;

substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, • ·

..... ..... ·>

nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina a přerušovaná čára indikuje případně přítomnou dvojnou vazbu.

Předložený vynález se také vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (II)

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry;a substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina.

V dalším pohledu předložený vynález poskytuje způsob inhibice adenosinkinasy podáním sloučeniny vzorce (I) nebo (II).

Dále způsob inhibice adenosinkinasy zahrnuje vystavení adenosinkinasy účinnému inhibičnímu množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) předloženého vynálezu. Tam, kde adenosinkinasa je zjištěna in vivo, se sloučenina podává do organismu.

Ještě dále předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující therapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) výše uvedené v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

A ještě dalé předložený vynález poskytuje způsob léčby ischemie, neurologických poruch, nocipercepce, zánětu, imunosuprese, gastrointestinálních disfunkcí, cukrovky, a sepse u savce při potřebě takové léčby, zahrnující podávání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) předloženého vynálezu.

Výhodně v tomto pohledu předložený vynález poskytuje způsob léčby cerebrální ischemie, myokardiální ischemie, anginy, stavů po chirurgickém transplantátu bypassu koronární arterie, stavů po perkutánní transluminální angioplastice, mrtvice, trombotických a embolických stavů, epilepsie, úzkosti, schizofrenie, bolestivého vnímání, neuropatického » · • · vnímání, viscerální bolesti, artritidy, sepse, cukrovky a abnormální gastrointestinální pohyblivosti u savce při potřebě takové léčby, zahrnující podávání savci-terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) předloženého vynálezu.

U předloženého vynálezu se také zamýšlí použít farmaceuticky přijatelné soli a amidy sloučenin vzorce (I) nebo (II).

V dalším pohledu předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atomy vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry;a substituenty R^J a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklickou skupinu;a substituent R⁵ je vybrán ze skupiny sestávající se z aryl, heteroaryl nebo heterocyklické skupiny; přičemž způsob zahrnuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br, ve kterém substituent R⁵ je výše definován, s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém označení Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem N, O-dimethylhydroxylaminu, l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴;

« · • · (b) reakcí prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ s aldehydem majícím obecný vzorec R³-CHO, ve kterém substituent R³ je výše definován, a malononitrilem za přítomnosti amonné soli při bezvodých podmínkách se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec

(c) reakcí druhého meziproduktu s formamidem při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin se získá a izoluje sloučenina vzorce (II).

V dalším pohledu předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin mající obecný vzorec

ve kterém substituenty R a R jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů dusíku, kyslíku nebo síry;a substituenty R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická

substituent R³ je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina;

9 s výhradou spočívající v tom, že oba dva substituenty R aR nejsou H.

přičemž způsob zahrnuje t

• · • · » • 9 · · · · • · « · · · (a) reakci arylu, heteroařylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R'^s-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH₂-CO-Y, ve kterém označení Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem

N,(9-dimethylhydroxylarninu, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R^?-CO-R⁴;

(b) reakcí prvního meziproduktu majícího obecný vzorec íU-CO-R⁴ s aldehydem majícím obecný vzorec R³-CHO, ve kterém substituent R³ je výše definován a malononitrilem za přítomnosti amonné soli při bezvodých podmínkách se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecnou strukturu

R³

NC h₂n

R⁴

R⁵ (c) reakcí druhého meziproduktu s kyselinou sírovou a zahříváním, následované reakcí s triethyl-orthoformiatem, při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin, se získá a izoluje třetí meziprodukt mající obecnou strukturu

(d) reakcí třetího meziproduktu s chloračním činidlem se získá a izoluje čtvrtý meziprodukt mající obecný vzorec

• « · · · • · «·· ···

2 < * 1 2 · se sloučeninou aminu mající obecný vzorec R -NH-R , ve kterém substituenty R a R jsou výše popsány, se získá a izoluje sloučenina vzorce (II).

V ještě dalším pohledu předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin mající obecný vzorec

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů dusíku, kyslíku nebo síry;a substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina;a substituent R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocykličkou skupinu;

přičemž způsob zahrnuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem N,Odimethylhydroxylaminu, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴;

I · · · • · · (b) reakci prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ se sloučeninou mající obecný vzorec

R³

NC^CN ve kterém

R³ je popsán výše, v alkoholovém rozpouštědle při refluxu se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec

R4

R⁵ ;a (c) reakci druhého meziproduktu s formamidem při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin se získá a izoluje požadovaný produkt.

Ještě v dalším pohledu, předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin majících obecný vzorec

ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů dusíku, kyslíku nebo síry;a substituenty R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklickou skupinu;a • substituent R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu s výhradou spočívající v tom, že oba dva substituenty R aR nejsou atom vodíku.

• · ·

« ·

přičemž způsobzahmuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem N, Odimethylhydroxylaminu, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴;

(b) reakci prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ se sloučeninou mající obecný vzorec

R³

NC^CN ve kterém substituent R^J je výše|popsán, v alkoholovém rozpouštědle při refluxu se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec

a;

(c) reakci druhého meziproduktu s kyselinou sírovou a zahříváním, následované reakcí s triethyl-orthoformiatem při refluxu po dobu od asi 1 do 24 hodin se získá a izoluje třetí meziprodukt mající obecnou strukturu

(d) reakcí třetího meziproduktu s chloračním činidlem se získá a izoluje čtvrtý meziprodukt mající obecný vzorce

(e) reakcí čtvrtého meziproduktu se sloučeninou aminu majícího obecný vzorec R -NH-R , ve kterém substituenty R¹ a R² jsou výše definovány, se dostane a izoluje sloučenina vzorce (II).

Předložený vynález se také vztahuje na výše uvedené postupy a na další krok postupu, který redukuje nebo částečně redukuje pravou stranu dvojné(ých) vazby(eb) na parciálně nasycenou nebo plně nasycenou sloučeninu tak, jak ukazuje vzorec (I). Preferovaná redukční metoda je přes katalytickou hydrogenaci.

Předložený vynález se vztahuje na nové sloučeniny 5,6,7-trisubstituovaného-7aminopyrido[2,3-d]pyrimidinu vzorce (I) uvedeného výše, které jsou užitečné při inhibici adenosikinasy, na způsob inhibice adenosinkinasy takovýmito sloučeninami, na farmeceutické přípravky obsahující takové sloučeniny, na způsoby používání takovýchto sloučenin na inhibici adenosinkinasy, a na nové sloučeniny 5,6,7-trisubstituovaného-4-aminopyrido[2,3djpyrimidinu vzorce (I) a (II) popsaného výše, ve kterém:

substituenty R aR jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, nižší alkyl, arylCi-(Zdálky 1, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklickou skupinu nebo se můžou spojit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů kyslíku, dusíku nebo síry;

substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z :

Ci-Cgalkylu,

C2-Céalkenylu,

Cž-Cealkynylu, • · » · ·

C₃-C8cykloalkylu, heteroarylCo-Céalkylu nebo substituovaného heteroarylCo-Céalkylu, arylCo-Cóalkylu nebo substituovaného arylCo-Cfialkylu, heteroarylC2-C6alkenylu nebo substituovaného heteroarylC2-C6alkenylu, arylC2-Cóalkenylu nebo substituovaného arylC2-Cóalkenylu, heteroarylC2-C6alkynylu nebo substituovaného heteroarylC2-C6alkynylu, arylC2-C6alkynylu nebo substituovaného arylC2-Céalkynylu, ve kterém substituenty 1-4 heteroarylu nebo arylu jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, oxo skupiny, kyanoCi-Céalkylu, heteroarylCo-Cgalkylu, heterocyklickéhoCo-Cóalkylu, Ci-Cóalkyloxy, Ci-CealkyloxyCiCóalkylu, arylCo-Cóalkylu, arylCi-Cgalkyloxy, R/l^NC/O), kyano skupiny, C2-C6alkenylu C2-C₆alkynylu, Ci-Cóalkylu, C2Céalkenyldialkylmalonylu, CF3, skupiny, -OH, Ci-CgalkyloxyCiCóalkyloxy, Ci-C6alkylSO_n přičemž n je 1-2, Ci-C6alkylthio,

Ci-Cealkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkylendioxy, Cj-Cgalkylakryl, R⁵R⁶NfCC))NR⁵, N-formyl(heterocyklický), NO2, NR⁵R⁶C0-C₆alkyl,· přičemž substituenty R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, Ci-Cóalkyl, HC(O), Ci-CgalkyloxyCi-Cóalkyl, Ci-Cóalkyloxy, Ci-C6alkylC(O),

CF₃C(O), NR⁷R⁸Ci-C₆alkylC(O), ftalimidoCi-C₆C(O), CjCóalkylSOn, přičemž n je 1-2, CN Ci-Céalkyl,

R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C₆alkylC(O), CiCealkyloxykarbamidoCi-Cealkyl, přičemž substituenty R a R jsou nezávisle vybrány z těch proměnných substituentů pro substituenty R a R nebo substituenty R⁶ a R⁷ nebo substituenty R⁸ a R⁹, že se mohou spojit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu nebo případně obsahujícího další jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů kyslíku, dusíku nebo síry kde substituenty jsou vybrány z Ci-Cgalkylu, přičemž, v případě, že v • ·

obecném vzorci (I) je přerušovaná čára, ukazuje tak případnou dvojnou vazbu.

V rámci výhodného provedení předloženého vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém R⁵ je aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina nebo v každé této třídě shora uvedené konkrétnější skupiny.

V rámci výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém je substituent R⁵ vybrán ze skupiny zahrnující: 4-(dimethylamino)fenyl; 5-dimethylamino-2-pyridinyl; 5-methoxy-2-pyridinyl; 4methoxyfenyl; 5-methylthiofen-2-yl; 4-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl;

a thiofen-2yl.

V rámci výhodného provedení předloženého vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém je substituent R⁴ aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina nebo v každé této třídě shora uvedené konkrétnější skupiny.

V rámci výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je sloučenina vzorce (I) nebo (II) výše uvedená, ve kterém substituent R⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující:

.ethoxykarbonyImethyl; ethyl; 3-fluorofenyl; 3-fluoro-4-methylfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3methoxyfenyl; 4-methoxyfenyl; pentyl; fenyl; 3-(2-propyl)fenyl; a 4-(2-propyl)fenyl.

V rámci dalšího výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R³ je aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina nebo v každé této třídě shora uvedené konkrétnější skupiny.

V rámci dalšího výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) nebo (II), ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny zahrnující: 3-bromofenyl; 3-bromo-4-fluorofenyl; 4-bromothiofen-2-yl; 3-chlorofenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3-fluorofenyl; 3-fluoro-4-methylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; a 3trifluoromethyl-4-fluorofenyl.

Příkladné a vý hodné sloučeniny vynálezu zahrnují:

4-amino-5-(3 -brom-4-fluorfenyl)-6-pentyl-7-(4-(dimethylamino)pyrido [2,3 djpyrimidin;

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-6-pentyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-methoxýfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-ethyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

• ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-ethoxykarbonylmethyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3d] pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfeny!)-6-(3-methoxyfenylmethyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2_:>3d] pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(di methyl amino)feny 1 )pyrido [2,3 -d] pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethyl-4-fliiorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methylthiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methylthiofen-2yl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

4-arnino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-Ň-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)-5-fenylpyrido[2,3-djpyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyI-N-(2meth'oxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

• · «

4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methoxy-2-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methoxy-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(5-dimethylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5,6-bis(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5,6-difenyl-7-(4-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5,6-difenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5,6-bis(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5,6-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

4-amino-5,6-bis(3-fluor-4-methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5,6-bis(3-fluor-4-methylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

4-am ino-5,6-difenyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5,6-difenyl-7-(5-dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3-d] pyrimidin; 4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-(dimethylamino)pyridin-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-N-(2-methoxyethyl)-Nmethylamino)-2-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-7-(5-dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthiofen -2-yl)-6-fenyl-7-(5-dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidín;

4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

• · • ·

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)3pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-cyklopropyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-(4-flurofenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

4-amino-5-fenyl-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-(l-methylethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

a

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin a farmaceuticky přijatelné soli a amidy těchto sloučenin. V rozsahu způsobu inhibice adenosinkinasy při potřebné léčbě pacienta jsou také zahrnuty částečně nasycené a plně nasycené formy výše uvedených sloučenin. Výše uvedené sloučeniny mohou být podrobeny působení vodíku a katalyzátoru, čímž vznikne sloučenina vzorce (I), ve které jsou dvojné vazby na pravé straně nepřítomné nebo je zde dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5,6; atomy uhlíku 6,7 nebo atomem uhlíku 7 a atomem dusíku 8.

Skupiny R³, R⁴ a R⁵ mohou být nezávisle vybrány ze skupiny obsahující fenyl; thiofen2-yl; l-methyl-2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2-(dimethylamino)-5-pyridimidinyl; 2-(N-formyl-Nmethylamino)-3-pyrimidinyl; 2-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 5dimethylamino-2-pyridinyl; 5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2-pyridinyl; 2-(Nmethylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(l-morfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-(l-pyrrolidinyl)-5pyrimidinyl; 2-dimethylamino-5-pyrimidinyl; 2-furanyl; 2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2-pyridyl; 3(dimethylamino)fenyl; 3-amino-4-methoxyfenyl; 3-bromo-4-(dimethylamino)fenyl; 3methoxyfenyl; 3-methyl-4-(N-acetyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-formyl-Nmethylaminojfenyl; 3-methyl-4-(N-methyl-N-(trifluoracetyl)amino)fenyl; 3-methyl-4-(Nmethylamino)fenyl; 3-methyl-4-pyrrolidinylfenyl; 3-pyridyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4methylendioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl; 4-(acetylamino)fenyI; 4-(dimethylamino)-3fluorfenyl; 4-(dimethylamino)fenyl; 4-(imidazol-l-yl)fenyl; 4-(methylthio)fenyl; 4(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-(2methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyl-N-methylamino)fenyl; 4-(N-ethyl-Nformylamino)fenyl; 4-(N-ethylamino)fenyl; 4-(N-formyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4(N-isopropylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-((2-dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-methylN-(2-(N-fthalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl; 4-(Nmethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(3-methoxy)propionylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-methyl-Ntrifluoracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(thiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2(dimethylamino)acetylamino)fenyl; 4-(2-(2-methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(2methoxyjethoxyfenyl; 4-(2-oxo-l-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4methylpiperidinyljfenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-bromfenyl; 4-butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlorfenyl; 4-kyanfenyl; 4-diethylaminofenyl; 4diethylmalonylallylfenyl); 4-dimethylaminofenyl; 4-ethoxyfenyl; 4-ethylfenyl; 4-fluorfenyl; 4hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jodfenyl; 4-isopropylfenyl; 4-methoxyfenyl) 4methylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropyl-amino)fenyl; 4-N-ethyl-N-(2• 9 • 99 9 9 9 9 · · 9 • · 9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9

9 9 ··· 9 · ·· 999 ··· ♦· ·· ·· methoxyethyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperidinylfenyl; 4-nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4pyridylfenyl; 4-pyrrolidinylfenyl; 4-t-butylacrylfenyl; 5-(dimethylamino)thiofen -2-yl; 5amino-2-pyridyl; 5-dimethylamino-2-pyrazinyl; 3-dimethylaminopyridazin-6-yl; 5dimethylamino-2-pyridyl; 6-pyrimidinylfenyl; 6-(N-methyl-N-formylamino)-3-pyridinyl; 6(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxo-oxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6dimethylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6-morfolinyl-3-pyridinyl; 6pyrrolidinyl-3-pyridinyl; (2-propyl)-3-pyridinyl; a (4-formylamino)fenyl; (thiofen-2-yl)methyl; (thiofen-3-yl)methyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; thiofen-2-yl; l-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(Nfenylmethoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(3-kyanofenyl)methyl; 2-(4bromfenyl)ethyl; 2-(5-chíoro-2-(thiofen-3-yl)fenyl; 2-bromfenyl; 2-furanyl; 2-methylpropyl;

2- fenylethyl; fenyhnethyl; 2,3-dimethoxyfenyl; 2,3-methylendioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl;

3- (thiofen-2-yl)fenyl; 3-(2-pyridyl)fenyl; 3-(3-methoxybenzyl)fenyl; 3-(amino)propynyl; 3benzyloxyfenyl; 3-brom-4-fluorfenyl; 3-brom-5-jodfenyl; 3-brom-5-methoxyfenyl; 3bromfenyl; 3-bromfenylmethyl; 3-karboxamidofenyl; 3-chlorfenyl; 3-kyanofenyl; 3diethylmalonylallylfenyl; 3-dimethylaminofenyl; 3-ethoxyfenyl; 3-fluor-5-trifluormethylfenyl; 3-fluorfenyl; 3-hydroxyfenyl; 3-jodfenyl; 3-methoxyethoxyfenyl; 3-methoxyfenyl; 3methylfenyl; 3-methylsulfonylfenyl; 3-methylthiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3trifluormethyoxyfenyl; 3-trifluormethylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4dimethoxyfenyl; 3,4-methylenedioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl; 3,5di(trifluorrmethyl)fenyl; 3,5-dibromfenyl; 3,5-dichlorfenyl; 3,5-dimethoxyfenyl; 3,5dimethylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2-propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-bromfenyl; 4bromthiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4-dimethylaminofenyl; 4-fluor-3-trifluormethylfenyl; 4methoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4-fenoxyfenyl; 5-bromthiofen-2-yl; cyklohexyl; cyklopropyl; hexyl; methyl; fenyl; (2-brom-5-chlorfenyl)methyl; (2-bromfenyl)methyl; 6cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl; a (5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl.

Termín acyl, jak je používán zde, označuje část připojenou karbonylovou vazbou jako je například nižší alkyl-karbonyl nebo aryl-karbonyl, ve kterém nižší alkyl a aryljsou zde definovány. Příklady acylu zahrnují například acetyl, propionyl, hexanoyl, trifluoracetyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, methoxyacetyl, pentanoyl, N-Bocglycylimidazoyl, Nfitalimidylglycyl apod. nebo další jak je zde specifikováno.

Termín aryl nebo substituovaný aryl, jak se zde používá, označuje karbocyklický aromatický radikál včetně například fenylu a 1 -naftylu nebo 2-naftylu, které mohou být • · nesubstituované nebo substituované, a to nahrazením nezávisle jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku atomy Cl Br, F, I, skupinami kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-Nnižší alkoxyamino, trifluormethyl nebo methoxymethyl. Mimoto termín aryl označuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ureido, methylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl nebo cykloalkyl-nižší alkyl. Příklady arylových radikálů zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, 3-bromfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-(2-propyl)fenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3trifluormethylfenyl, 3-trifluor-4-fluorfenyl, 4-(N-methyl-N-methoxyl)ethylaminofenyl, 4dimethylaminofenyl, 3-fluor-4-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-kyanofenyl, 4-propylmethyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 3-kyanopropylfenyl, 4-ureidofenyl, 3methylsulfonylfenyl, 3-karboxamidopropylfenyl nebo jiných, jak je zde uvedeno.

Termín arylalkyl označuje nižší alkylový radikál mající schopnost připojení k arylové skupině, jak je definováno výše, jako například benzyl a fenylethyl.

Termín aryloxy označuje arylový radikál, který je připojený k molekule etherovou vazbou (t.j.atomem kyslíku), jako je například, fenoxy, naftyloxy, 4-chlorofenoxy, 4methylfenoxy, 3,5-dimethoxyfenoxy, apod

Termín cykloalkyl označuje cyklický nasycený uhlovodíkový radikál mající od tří do sedmi atomů v kruhu. Příklady cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkyl je také popsán jako Ca-Cscykloalkyl.

Termín cykloalkyl-nižší alkyl označuje nižší alkylový radikál, jak je definován níže, substituovaný cykloalkylovou skupinou, jak je definována výše, nahrazením jednoho atomu vodíku. Příklady cykloalkyl-nižšíalkyl zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl a cykloheptylbutyl, apod.

Termín heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl označuje monocyklický aromatický radikál mající od pěti do sedmi atomů v kruhu, z kterých je jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry; žádný, jeden nebo dva atomy jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O a N; a zbývající atomy jsou atom uhlíku, radikál připojený ke zbytku molekuly přes jakýkoliv atom v kruhu. Heteroarylová skupina může být nesubstituována nebo substituována nezávislou výměnou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinami Cl, Br,

F, I, kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino), N-nižší alkyl-N-nižší alkoxyamino, trifluormethyl nebo methoxymethyl. Mimoto, termín heteroaryl označuje heteroarylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ureido, methylsulfonyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, morfolinyl, fenyl-nižší alkoxy, fenyl-nižší alkenyl nebo cykloalkyl-nižší alkyl. Nadto heteroarylová skupina může být substituována výměnou jakýchkoliv dvou sousedních atomů vodíku seskupením atomů, které vede ke kondenzovanému benzenovému kruhu. Příklady heteroarylu zahrnují pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidyzolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, furanyl, thiofenyl, 5methylthiofen-2-yl, 5-nitrothiofen-2-yl, 5-methylfuranyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, apod. a další zde popsané.

Termín heterocyklický označuje nasycený nebo nenasycený monocyklický uhlovodíkový zbytek kruhového systému, jenž má od čtyř do sedmi atomů v kruhu, z kterých je jeden atom dusíku nebo kyslíku; žádný, jeden nebo dva atomy jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O a N; a zbývající jsou atomy uhlíku, radikál je připojený ke zbytku molekuly přes jakékoliv atomy kruhu a případně je substituován buď na atomu dusíku nebo atomu uhlíku dalším radikálem vybraným mezi aryl(nižší alkyl), alkoxykarbonyl, nižší alkyl, halo(nižší alkyl), amino(nižší alkyl), hydroxy-substituovaný nižší alkyl, hydroxy skupina, nižší alkoxy, halogen, amino skupina, nižší alkylamino skupina, a amino skupina, (nižší alkyljamino nebo alkanoylamino z od jednoho do osmi atomů uhlíku, ve kterých amino skupina může být dále substituována alkanoylem z od jednoho do osmi atomů uhlíku, aamino kyselinou nebo polypeptidem. Příklady termínu heterocyklický zahrnují pyrrolidin, tetrahydrofuran, dihydropyrrole, isoxazolidin, oxazolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, aziridin a azetidin a další zde popsané.

Termín heterocyklický-nižší alkyl označuje nižší alkylový radikál, jak je definován níže, substituovaný heterocyklickou skupinou, jak je výše definována, nahrazením jednoho atomu vodíku. Příklady cykloalkyl-nižší alkyl zahrnují pyrrolidinylmethyl, piperidinylethyl, apod.

Termín nižší alkyl, jak se zde používá, označuje nasycený, nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku včetně, které mohou být nesubstituovány nebo substituovány nezávisle výměnou jednoho, dvou nebo tří atomů uhlíku atomy Cl, Br, F, I, skupinami kyano, karboxamido, hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkylamino) nebo N-nižší alkyl-N-nižší alkyloxyamino. Příklady nižšího alkylu zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, zr-butyl, /erc-butyl, neopentyl, π-hexyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, trifluoromethyl, 3-cyanopropyl, 3-karboxamidopropyl, apod. V určitých případech, se.

« 9

skupina Ci-Cóalkyl, která má podobný význam jako výše uvedený nižší alkyl, aleje více specifická. Rovněž termín Co-Cóalkyl znamená atomy uhlíku, které mohou být přítomné v alkylovém řetězci včetně varianty bez atomu uhlíku. Tyto termíny také příslušejí k arylu nebo heteroarylu nebo jiné generické skupině a představují nebo mají stejný význam jako například, arylalkyl nebo heteroarylalkyl.

Termín nižší alkenyl, jak se zde používá, označuje mono-nenasycený nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, ale není na ně omezeno, označuje vinyl, propenyl, rz-butenyl, z-butenyl, «-pentenyl a nhexenyl. Tyto změny jsou také zmíněné jako například C2-C6alkenyl.

Termín nižší alkoxy označuje nižší alkylový radikál, který je připojený k molekule přes etherovou vazbu (jmenovitě přes atom kyslíku), jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-2-propoxy, fórc-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, jejich isomerické formy apod. Tento termín se také uvádí jako Ci-Céalkyloxy.

Termín nižší alkoxy, jak se zde používá, označuje nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů s jednoduchou trojnou vazbu a obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku včetně, ale není na ně omezeno, označuje ethynyl, propynyl, rz-butynyl, npetnynyl, a zz-hexynyl. Tento termín se také uvádí jako C2-C6alkynyl.

Termín savec má svůj obvyklý význam a zahrnuje člověka.

V dalším pohledu předloženého vynálezu jsou uváděny farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález zahrnuje jednu nebo více sloučenin, uvedených výše, jež jsou formulovány do přípravků s jedním nebo více nejedovátých fysiologicky snesitelných nebo přijatelných ředidel, nosičů, adjuvansů nebo přenašečů, které jsou zde souhrne označovány jako ředící roztoky pro parenterální injekce, pro perorální podávání v pevné nebo tekuté formě, pro rektální nebo místní podávání, apod. Jak je dobře známo v oboru, sloučenina předloženého vynálezu může existovat v různých formách zahrnujících farmaceuticky přijatelné soli, amidy apod.

Přípravky lze připravit tak, že bude podáno přesné množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. Následující dávky jsou myšleny k poskytnutí optimální terapie: iv infuze: 0,1-250 nmol/kg/minuta, výhodně od l'-50nmol/kg/minuta; orálně: 0,01-250 μΜοΙ/kg/den, výhodně od asi 0,1-50 μΜοΙ/kg/den; tyto orální molámí rozsahy dávkování odpovídají 0,005-125 μΜοΙ/kg/den, výhodně 0,05-25 mg/kg/den. Pro léčbu « ·

akutních poruch je výhodnější aplikace intravenózní; výhodný způsob k léčení chronických poruch je orální podání pomocí tabletky nebo vytrvale se uvolňující se formulace.

Farmaceuticky přijatelný amid označuje farmaceuticky přijatelné netoxické amidy sloučenin podle předloženého vynálezu, které zahrnují amidy vytvořené pomocí vhodných organických kyselin nebo aminokyselin, zahrnující krátké peptidy skládající se z jedné do šesti aminokyselin spojených amidovými vazbami, které mohou být rozvětvené nebo lineární, přičemž aminokyseliny jsou vybrány nezávisle z aminokyselin vyskytujících se v přírodě, jako je například glycin, alanin, leucin, valin, fenylalanin, prolin, methionin, tryptofan, asparagin, aspartová kyselina, glutamová kyselina, glutamin, serin, threonin, lysin, arginin, tyrosin, histidin, omithin, apod.

Termín farmaceuticky přijatelné soli označuje farmaceuticky přijatelné, netoxické sloučeniny adičních solí anorganických nebo organických kyselin podle předloženého vynálezu, jak je popsáno podrobněji níže.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených z anorganických nebo organických kyselin. Tyto sloučeniny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující soli: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulgat, butyrat, kafrat, kafrosulfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsufat, ethansulfonat, flavianat, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, hemisulfat, heptonat, hexonoat, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonat, laktat, maleat, methansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oxalat, palmat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfát, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, thiokyanat, tosylat, a undekanoat.

Vhodné kationtové soli jsou také snadno připravovány konvenčními procedurami jako např. reakce kyseliny vzorce (I) nebo (II) s vhodným množstvím báze, jako je alkalický hydroxid nebo hydroxid kovů alkalických zemin, například sodík, draslík, lithium, vápník nebo hořčík, nebo s organickou bází takové jako amin, například dibenzylethylendiamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, triethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin, apod., nebo s hydroxidem kvartémího amonia jako hydroxid tetramethylamonia apod. Také, bazické skupiny obsahující atom dusíku mohou být kvartemizovány takovými činidly jako halogenidy nižšího alkylu, jako jsou methyl, ethyl, propyl,*a butyl chloridy, bromidy, jodidy; dialkyl sulfáty; halogenidy s dlouhými řetězci jako decyl, lauryl, myristyl, a stearyl chloridy, bromidy, a jodidy; arylalkyl halogenidy jako benzyl • 9 · 9 99 99 • 999 9 * 9 9 β

9 9 · · · C • 9 99 * * 999·» ·· 9 ' * 9 >99 9* 9 V 9 9 a fenylethyl bromidy a další. Takto se získají produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo oleji.

Soli podle předloženého vynálezu mohou být syntetizovány ze sloučenin vzorce (I) nebo (II), které obsahují bazické nebo kyselé části, konvenčními způsoby jako je reakce volné báze nebo volné kyseliny se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem požadované soli vytvářející anorganickou kyselinu nebo bázi ve vhodném rozpouštědle nebo při různé kombinaci rozpouštědel.

Dále jsou v rozsahu předloženého vynálezu zahrnuty farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce (I) připravených a formulovaných v kombinaci s jedním nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů ve způsobu popsaném níže.

Přípravky vhodné pro parenterální injekce smí obsahovat farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky k rozředění do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, apod.), z nich vhodné směsi, rostlinné oleje (takové jako olivový olej) a injikovatelné organické estery takové jako ethyloleat.Vlastní přizpůsobivost může být udržována například, použitím povlaku jako je lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperze, a použitím tenzidů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat pomocné látky jako jsou konzervující, zvlhčující, emulgační, a dispergující prostředky. Prevence účinku mikroorganismů může být zajištěna různými antibakteriálními a fůngicidními prostředky jako jsou například, parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod. Může být také žádoucí zahrnout izotonická činidla například, cukr, chlorid sodný apod. Dlouhodobá absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena používáním prostředků zpožďující absorpci například jako je monostearat hlinitý a želatina.

Požaduje-li se to , a pro efektivnější distribuci mohou být sloučeniny včleněny do pomalu se uvolňujících systémů nebo systémů zaměřených na dodávání sloučenin, jako jsou např. matrice polymerů, lipozómy, mikrosféry. Můžou být sterilizovány například filtrací skrz filtr zadržující bakterie, nebo včleněním sterilizačního prostředku do formy sterilních pevných kompozic, které lze rozpustit ve sterilní vodě nebo v některém jiném sterilním injikovatelném médiu bezprostředně před použitím.

. Dávky v pevné formě pro orální podávání smí zahrnovat tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto dávkách s pevnou formou je aktivní sloučenina • · • · * · • · · • · · • » · · · · • · • · · · přimíchávána k alespoň jednomu inertnímu obvyklému vehikulu (nebo nosiči) takovým jako citrát sodný, fosforečnan divápenatý, a pomocná (a) plniva nebo nastavovadla jako například škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina orthokřemičitá; (b) pojivá, jako například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a klovatina; (c) zvlhčovači prostředky jako například glycerol; (d) dezintegrující prostředky jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určitý komplex silikátů a uhličitan vápenatý; (e) inhibitory roztoků jako například parafín; (í) akcelerátory absorpce jako například kvartemí amoniové sloučeniny; (g) smáčecí prostředky jako například cetylalkohol a glycerol monostearat; (h) adsorbenty jako například kaolin, bentonit; a (i) maziva jako například mastek, stearat hořečnatý, pevné polyethylenglykoli, natrium-lauryl-sulfat nebo směsi z nich. V případě tobolek, tabletek a pilulek, dávkovači formy smí také obsahovat tlumivé prostředky.

Přípravky v pevné formě podobných typů mohou také být používány jako plnidel do měkce naplněných a tvrdě naplněných želatinových tobolek, použití takových vehikul jako laktosa nebo mléčný cukr i vysoké relativní molekulové hmotnosti polyethylenglykolů, apod.

Dávky v pevné formě takové jako tabletky, dražé, tobolky, pilulky a granule mohou být připraveny pomocí povlaků apouzder jako jsou enterické povlaky a jiné dobře známé v oboru. Mohou obsahovat pacifikující činidlo a mohou také být takových složení, které uvolňují aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v určité části intestinálního traktu do jisté míry zpožděně. Příklady inkorporačních přípravků, které se mohou použít, jsou polymemí látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroopouzdřené formě, jestliže jsou vhodné, s jedním nebo více shora uvedených vehikul.

Dávky v tekuté formě pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin, dávky v tekuté formě mohou obsahovat inertní ředící roztoky používané v oboru takové jako voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizovatelné agens a emulgátory jako například ethylalkohol, isopropylalkohol, uhličitan ethylnatý, benzylalkohol, benzyl-benzoat, propylenglykol, 1,3butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, olej zpodzemnice olejně, kukuřičný klíčenný olej, olivový olej, ricínový-olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu nebo směsí těchto látek, apod.

• · ·

Vedle takových inertních ředících roztoků, tyto dávky v tekuté formě smí také zahrnovat smáčecí prostředky, emulzifikační a suspenzační činidla, neutralizační činidla, činidla k oslazení, ochucení, aromatizační prostředky a vonné prostředky.

Suspenze, kromě aktivních sloučenin, mohou obsahovat suspenzační činidla jako například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tranganth, nebo směsi těchto látek, apod.

Přípravky pro rektální a vaginální aplikace jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny mícháním sloučenin podle tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivími vehikuly nebo nosiči takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo voskový čípek, které jsou pevné látky při běžné teplotě, ale tekuté při teplotě těla, a proto měknou v rektální nebo vaginální kavitě a uvolňují aktivní komponenty.

Dávkovači formy pro místní a transdermální podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy ke zevnímu použití, gely, prášky, roztoky, spreje, inhaláty nebo transdermální náplasti. Transdermální podávání přes transdermální náplast je zvláště účinné a upřednostněná dávkovači forma předloženého vynálezu. Aktivní složka je smíchávána za sterilních podmínkek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem, pufry nebo hnacími látkami jak se požaduje. Je známo, že některá činidla mohou vyžadovat speciální manipulaci při přípravě vytváření transdermálních náplastí. Například, sloučeniny, které jsou těkavé v přirozené formě mohou vyžadovat smíchání se speciálně formulovanými činidly nebo se speciálními plnicími materiály k zajištění dodání správné dávky. Navíc, sloučeniny, které jsou rychle absorbovány kůží mohou vyžadovat formulace s činidly brzdícími absorpci nebo s bariérami. Do rozsahu tohoto vynálezu jsou také zahrnuty oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky.

Předložené sloučeniny mohou také být podávány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných látek lipidů. Lipozómy jsou tvořeny monolamelámími nebo multilamelámími hydrátovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný utvářet lipozómy může být používán. Předložené přípravky v lipozómní formě mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizační prostředky, konzervační prostředky, vehikula, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přírodní tak i syntetické.

• · ·

Způsoby k formování lipozómů jsou známy v oboru. Uvádí například v, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33

Syntetické metody

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími syntetickými schématy, ilustrující způsoby, kterými lze připravit sloučeniny předloženého vynálezu. Skupiny substituentů R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, pokud je tomu jinak, jsou uvedeny níže.

Sloučeniny předloženého vynálezu můžou být syntetizovány způsoby, které jsou ilustrovány ve schématech 1-3.

Schéma 1

V souhlasu se schématem 1, 5,6,7-trisubstituované sloučeniny, v kterých substituenty R⁵ a R³ jsou aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina jsou připraveny modifikací způsobu podle Kambeho a dalších, Synthesis, 1980, 366-368.

Sloučeniny N-methoxy-N-methylamidů (3) mohou být připraveny z přijatelných derivátů karboxylových kyselin (1, činidlo R⁴), kde Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, reakcí s hydrochloridem N,O-dimethylhydroxylaminu (2) a l-(328 « ·

dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (EDCI), /-butanolem, a triethylaminem. Reakce může být provedena v methylenchloridu nebo podobném vhodném rozpouštědle takovém jako například, toluen nebo THF při teplotě místnosti po dobu od asi 8 hodin do asi 24 hodin.

Sloučenina (3) se pak nechá reagovat se sloučeninami (4, R⁵ činidlo), ve kterém R⁵ je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklické sloučeniny, přičemž se k připraví sloučeniny (5) podle postupu popsaném v literatuře, Nahm a Weinreb (Tetrahedron Lett.

1981, 22: 3815). Sloučeniny (4) se získají komerčně nebo se dají jednoduše připravit standardními způsoby známými v oboru. Sloučenina (5) se pak nechá reagovat s vhodně substituovaným aldehydem (6,R činidlo), ve kterém R je aryl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, a s malononitrilem (7) zahříváním za přítomnosti octanu amonného nebo další vhodné amonné soli takové jako například propionat amonný, jodid amonný, apod., ve vhodném rozpouštědle, což vede ke vzniku sloučeniny (8). Vhodná rozpouštědla zahrnují ethanol, benzen, toluen, methylenchlorid, DMF, THF, dioxan,apod. Voda z reakce může být odstraněna použitím Dean Storkovy aparatury nebo dalšími vhodnými prostředky takovými jako molekulová síta 4 A*. Reakce může být provedena při teplotě od asi 40°C do asi 200°C a výhodně při refluxní teplotě rozpouštědla po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin, výhodně od asi 4 hodin do asi 8 hodin. Produkt (8) je po izolaci z reakční směsi výhodně purifikován chromatografií.

Vhodné výchozí aldehydové látky (6) mohou být získány komerčně nebo mohou být snadno připraveny například, redukcí esterů nebo kyselin s DIBALem nebo jiným vhodným hydridovým redukčním činidlem, nebo oxidací alkoholů například za Swemových podmínek,. Alifatické aldehydy nelze efektivně připravit touto cestou. Nicméně keton (5) může zahrnovat substutient R⁵ jako alky lační skupiny.

Sloučenina (8) se pak nechá reagovat s přebytkem formamidu zahříváním při refluxu. Vznik produktu je monitorován TLC a když je reakce dokončena (po době od asi 1 do 8 hodin), reakční směs je ochlazena na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt 5,6,7trisubstituovaný pyrido[2,3-d]pyrimidin (I) je pak odstraněn filtrací a purifikován sloupcovou chromatografií. Tato sloučenina pak může být verzi(ích) částečně nasycených nebo úplně nasycených ( na pravé straně molekuly) sloučenin, jak ukazuje schéma 1 nebo ve sloučeninách vzorce (I). Stereoizomery vznikající při redukčním postupu nebo redukčním(ích) kroku(krocích) jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Vynález také zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých je jednoduchá vazba mezi polohami 5,6 a polohami 7,8 a dvojná vazba

je přítomná mezi uhlíky 6,7. Stereoizomery mohou být izolovány a purifikovány konvenčními prostředky.

V alternativním postupu, sloučenina (8) se upravuje zahříváním s formamidacetatem v ethoxy ethanolu nebo bis(2-methoxyethyl)etherem, následuje purifikace velmi rychlou chromatografií. V jiném alternativním postupu, sloučenina (8) a sulfát amonný jsou zahřívány při refluxu v triethylorthoformiatu po dobu od asi 1 hodiny do asi 8 hodin, ale výhodně asi 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá do směsi amoniaku v ethanolu. Směs se míchá po dobu od asi 12 do asi 24 hodin při teplotě 25°C, pak při refluxu po dobu od 1 do 4 hodin a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek po destilaci se purifikuje triturací chloroform/ethylacetat, a produkt může být převeden na hydrochloridovou sůl pomocí suspenze 3M HC1, s následnou lyofilizací.

Ze sloučeniny vzorce (I), ve kterém substituenty R¹ a R² jsou oba atomy vodíku, je možné připravit požadovanou sloučeninu vzorce (I), ve kterém substituentyR¹ a R² nejsou oba atomy vodíku. Pokud substituent R nebo R je nižší alkyl může být získána sloučenina vzorce (I) reakcí volné amino skupiny s vhodným alkylačním činidlem, takovým jako například alkylhalogenid, alkylmesylat, alkyltosylat, za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo THF. Pokud substituent R¹ nebo R² je arylalkyl může být získána sloučenina vzorce (I) reakcí volné amino skupiny s vhodným arylalkylhalogenidem, alkylmesylat, nebo alkyltosylat, například, za přítomnosti báze, takové jako triethylamin nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, takovém jako například methylenchlorid nebo THF. Pokud substituenty R¹ nebo R je acyl může být získána sloučenina vzorce (I) reakcí volné amino skupiny s vhodným anhydridem kyseliny, acylchloridem nebo aktivovanou acyl skupinou, za přítomnosti báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo THF. Pokud R a R se spojí s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího další atom kyslíku nebo atom dusíku, může být sloučenina připravena reakcí sloučeniny prekurzoru, mající atom halogenu místo amino skupiny na poloze 4, s sloučeninou pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahující další atom kyslíku nebo atom dusíku. Sloučenina prekurzoru mající atom halogenu místo amino skupiny v poloze 4 může být připravena substitucí provedenou reakcí s kyselinou sírovou za zahřátí, následuje působení triethylorthoformiatu/formamidu (cf. Schéma 1, ve kterém sloučenina (8) je převedena na * ·

’..*··· ..... ·· sloučeninu (I)), s následnou chlorací v poloze 4 kruhu působením oxychloridu fosforitého nebo thionylchloridu.

Také tento alternativní postup může být použit k přípravě alkyl substituovaných aminosloučenin, například reakcí chlorované sloučeniny s monosubstituovaným nebo disubstituováným aminem, takovým jako například diethylamin, allylamin, dibutylamin. Tato reakce probíhá snadno v rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, za přítomnosti terciálního aminu. Příklady možných kruhů, ve kterých substituenty R a R se spojí s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího další atom kyslíku nebo atom dusíku, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, morfolin, piperidin, pyrrolidin, piperazin, thiomorfolin, apod.

Schéma 2

Schéma 2 ilustruje alternativní způsob přípravy sloučenin (8) ve Schématu 1. Sloučeniny (5), připravené jak je popsáno výše, reagují se sloučeninou dikyanoalkenu (10) zahříváním při refluxu v alkoholovém rozpouštědle, například ethanol nebo «-butanol, za vzniku sloučeniny (8). Sloučeniny dikyanu (10) mohou být připraveny z aldehydického prekurzoru (6) působením malononitrilu v poměru 1:1 fLOrEtOH za přítomnosti katalytického množství glycinu podle metody Bastuse (Tetrahedron Lett.,1963:955).

Schéma 3

. Schéma 3 ilustruje alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce(I), ve kterém jsou substituenty R⁴ a R^J totožné. Bis-substituovaný derivát acetylenu (11) se podrobí působení katecholboranu v THF při refluxu po dobu od asi 8 do asi 48 hodin, potom se přidají 4,6diamino-5-jodo-pyrimidin (12), nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, vodný hydroxid sodný s koncentrací 3N a tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0). Směs se potom zahřívá při refluxu po dobu od asi 8 do asi 48 hodin, což vede ke vzniku substituované sloučeniny pyrimidinu (13). Sloučenina (13) se potom podrobí působení vhodně substituované sloučeniny aldehydu (14), což ve ke vzniku požadované sloučeniny vzorce (I).

Schéma 4

5, cf Schéma 2

Alternativní postup přípravy sloučenin vzorce (5) ukazuje Schéma 4. Tento postup je zejména použitelný tehdy, když je požadováno mít substituovanou arylovou část nebo substituovanou heteroarylovou část v poloze R-⁵.

Sloučenina (15) obsahující požadovanou část substituentu R⁴ může reagovat s acylhalogenidem halogen-substituované sloučeniny (16), přičemž kruh, jenž slouží pouze k ilustračním účelům, se zobrazuje jako pyridylový kruh (například, halogenid 2-halo-5• ·

.........

pyridinkarboxylové kyseliny), což vede ke vzniku sloučeniny (17). Sloučenina (17) se zahřívá k dekarboxylaci a získá se sloučenina (18).

Alternativně, sloučenina (16) může být podrobena působení v postupu o dvou krocích, první krok s V-methoxymethylaminem HC1, pak reakcí meziproduktu se sloučeninou (19) za Grignardových podmínek se připraví sloučenina (18).

Sloučenina (18) může pak reagovat s vhodnou sloučeninou aminu (20), kde sloučenina (20) může být heterocyklická sloučenina jako je například piperidin, pyrrolidin nebo morfolin, nebo může být chráněna nebo substituována aminem, ve kterém jmenovitě R' a R jsou buď substituenty nebo chránící skupiny aminu, nebo R' a R se spojí s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, ke vzniku heterocyklického kruhu, přičemž se připraví sloučenina (5).

Způsoby inhibice kinasy

V ještě dalším pohledu předloženého vynálezu je uveden způsob inhibice adenosinkinasy. V souladu s oním postupem, je enzym adenosinkinasa vystaven účinnému množství inhibice sloučeniny inhibitoru adenosinkinasy předloženého vynálezu. Výhodnými sloučninami pro použití při tomto způsobu jsou stejné sloučeniny, jak se uvádí výše. Prostředky k určení efektivního inhibičního množství jsou dobře známy v oboru.

Adenosinkinasa, aby byla inhibována, může být lokalizována in vitro, in šitu nebo in vivo. Tam, kde je adenosinkinasa lokalizována in vitro, je adenosinkinasa kontaktována se sloučeninou inhibitoru typicky přídavkem této sloučeniny do vodného roztoku obsahujícího enzym, adenosin substrátu značený radioaktivním izotopem, chlorid hořečnatý a ATP. Enzym může existovat v neporušených buňkách nebo v izolovaných subcelulármch podílech s obsahem emzymu. Enzym se poté udržuje za přítomnosti inhibitoru po určitou dobu za vhodných fyziologických podmínek. Prostředky k udržení stanoveného času jsou dobře známy v oboru a záleží na koncentracích enzymu a fyziologických podmínkách. Vhodné fyziologické podmínky jsou ty podmínky nezbytné k udržení životaschopné adenosinkinasy a zahrnují teplotu, kyselost, tonicitu, apod. Inhibice adenosinkinasy může být provedena například podle standardních postupů dobře známých v oboru (Yamada a další, Comp. Biochem. Physio\. 1982, 71B:367-372).

Kde je adenosinkinasa lokalizována in sítu nebo in vivo, tam se sloučenina podle vynálezu typicky aplikuje postříkáním tkáně obsahující enzym. Tato tekutina může být v přírodě se vyskytující tekutina, jako je krev nebo plazma nebo umělá tekutina, jako fyziologický roztok, Ringerův roztok, apod. Způsob inhibice adenoskinasy in vivo je zejména použitelný u savců jako jsou lidi. Aplikace sloučeniny inhibitoru je dokonalé zejména parenterálním (například, intravenózní injekce nebo perorální injekce ) podáváním sloučeniny. Množstvím aplikace se rozumí účinné inhibiční množství nebo účinné terapeutické množství.

Terapeuticky účinným množstvím sloučeniny vynálezu je míněno dostatečné množství sloučeniny k upravení účinku nebo k utišení příbuzných poruch adenosinkinasy, které široce zahrnují ty nemoci, poruchy nebo stavy, inhibice, které jsou užitečné u adenosinkinasy v rozumném poměru užitek/riziko, použitelné při jakékoliv léčbě v lékařství. Ale je jasné, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu rozhodne ošetřující lékař na základě přiměřeného lékařského úsudku. Specifická terapeuticky účinná výška dávky pro jakéhokoliv konkrétního pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících poruchu probíhající léčby a sílu poruchy; účinek použité specifické kompozice; používání specifického přípravku; věk, tělesnou váhu, celkové zdraví, rod a životosprávu pacienta; dobu aplikace, způsob aplikace a míru exkrece používané specifické sloučeniny; dobu trvání léčby; v kombinaci s užívaným podáváním léku nebo shodnou používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorů dobře známých v lékařské praxi a na schopnostech ošetřujícího lékaře.

Sloučeniny předloženého vynálezu inhibují aktivitu in vitro a in vivo. Aktivita adenosinkinasy in vitro může být měřena použitím jakéhokoliv statndardního postupu dobře známého v oboru. Jakožto příklad, buňky obsahující adenosinkinasu, takové jako IMR-32 lidské neuroblastomové buňky, jsou kultivovány za přítomnosti a absence inhibitoru. U těchto buněk se inhibice měří jako schopnost inhibovat fosfory láci endogenního nebo externě aplikovaného ¹⁴C-adenosinu. Buňky mohou být intaktní nebo porušené. Specifičnost inhibitomí aktivity adenosinkinasy je určována studováním účinků inhibitorů na adenosinu Al a A2a vazebném receptorů, aktivitě adenosindeaminasy a transportu adenosinu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou efektivní při inhibici aktivity adenosinkinasy in vivo. Množství zvířecích modelů pro studium aktivity adenosinkinasy a afektů inhibice takové inhibice jsou dobře známy v oboru. Příkladem budiž inhibitory adenosinkinasy, o kterých byli podány zprávy,'že chrání hlodavce (například myši a krysy) před záchvaty vyvolané podkožní aplikací pentylentetrazolu (PTZ). Obyčejně jsou hlodavci injektovány různé dávky podávaného inhibitoru, následně, při různých časech, podkožní aplikací od asi 10 do asi 500 miligramů na kilogram PTZ. Injektovaná zvířata jsou pak pozorována od začátku záchvatů.

Sloučeniny -vynálezu jsou testovány in vivo na analgesii savců jako jsou např. myši při testu s horkou plotnou. Například, sloučeniny z příkladů 19 a 27 v postupu popsaném v zápětí níže jsou testovány po dobu 30 minut po předběžném podání léku (30 pmol/kg i.p.) na latenci do desátého skoku (v sekundách). Čím více sekund, tím efektivnější je podání léku při maskování bolesti pociťované od horké ploténky. Se sloučeninou 19 byl změřen čas 142,13 sekund, přičemž čas vztahující se k samotnému vehikulu byl 72,76±10,51 sekund. Se sloučeninou 27 byl změřen čas 154,86 sekund. Sloučeniny vynálezu jsou proto silně účinné zbavovače bolesti, jak bylo demonstrováno na tomto zvířecím modelu.

Test s horkou plotnou provedený na myši

Myším samcům CF1 (Charles River) s přibližně 25-30 g tělesné hmotnosti jsou předběžně podány 10 ml/kg testovací sloučeniny, i.p. nebo p.o., ve skupinách o 8 zvířatech na dávku. Na konci periody předběžného působení testovací sloučeniny, jsou myši přemístněny do zařízení Omnitech Electronics Automated 16 Animal Hot Plate Analgesia Monitor (Columbus, OH; Model AHP16AN) individuálně, 9,8 x 7,2 x 15,3 cm(délka x šířka x výška) plastické ohrady na vrchu měděné desky vyhřívané do 55 °C. Infračervené senzory umístněné blízko vrchu každé ohrady, zaznamenávají protínání paprsků, objevující se na zahřívaném povrchu, když myši neskákají,. Latenční časy pro každý skok jsou automaticky zaznamenávány a latenční časy prvního a desátého skoku jsou použity pro analýzu údajů. Myši, které nedosáhnou kritéria 10 skoků za 180 sekund jsou okamžitě přesunuty z horké ploténky, aby se vyhnulo poškození tkáně a je jim přiděleno maximální hodnota 180 sekund jako jejich latence k desátému skoku.

Bylo popsáno množství jiných zvířecích modelů aktivity adenosinkinasy [K vidění například, Davies et al., Biochem. Pharmacol., 33:347-355 (1984); Keil et al., Eur. J. Pharmacol., 271:37-46 (1994); Murray, et al., DrugDevelopmentR.es., 28: 410-415 (1993)].

Bylo testováno množství sloučenin inhibitoru podle předloženého vynálezu in vitro a byly nalezena inhibice účinku adenosinkinasy. Výsledky některých reprezentativních studií ukazuje níže tabulka 1. Údaje ukazují, že sloučeniny inhibují adenosinkinasu.

• ·

Tabulka 1

Inhibice adenosinkinasy reprezentativními sloučeninami vynálezu.

Číslo příkladu sloučeniny	IC50(nM)
1	80
4	3
6	1
8	3
9	23
11	0,3
12	1
19	0,1
25	4
26	5
27	9
39	5
40	3
41	2

Způsob léčení cerebrální ischémie, epilepsie, nocipercepce (nocicepce) (bolesti), inflamace zahrnující stavy jako je septický šok způsobený infekcí sepse.

V ještě dalším pohledu předloženého vynálezu je uveden způsob léčení cerebrální ischémie, epilepsie, nocipercepce nebo nocicepce, inflamace zahrnující takové stavy jako septický šok způsobený infekcí sepse u lidí nebo nižších savců, vyznačující se tím, že obsahuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny savci.

U určitých poruch byly pozorovány změny v aktivitě celulámí adenosinkinasy. Bylo zjištěno, že aktivita adenosinkinasy je snížena u relativně normálních jater u různých krysých hepatomas; aktivita enzymu poskytujcí negativní korelaci s mírou růstu tumoru (Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Aktivita adenosinkinasy byla také snížena u experimentálních zvířat při regeneraci jater po částečné hepatektomii (Jackson, et al., Br. J. Cancer, 1978, 37: 701-713). Bylo zjištěno, že aktivita adenosinkinasy erythrocytu je snížena u

pacientů s dnou. (Nishizawa, et al., Clin. Chim. Acta 1976, 67:15-20). Aktivita adenosinkinasy lymfocytu byla snížena u pacientů infikovaných virem způsobujícím snížení lidské imunity (HIV) projevujícím se symptomy AIDS, a byla zvýšena u asymptomatických HlV-séropozitivních a HlV-séronegativních vysoce rizikových osob v porovnání s normálními zdravými jedinci (Renouf, et al., Clin. Chem. 1989,35: 1478-1481). Bylo navrženo, že měření aktivity adenosinkinasy je užitečné provádět při monitorování klinického vývoje pacientů s HIV infekcí (Renouf, et al., Clin. Chem. 1989, 35: 1478-1481). Infekce sepse může vést k systémovému zánětlivému syndromu (SIRS), vyznačující se zvýšením u produkce cytokinu , neutrofilní akumulací, hemodynamickými efekty, a poškozením tkání nebo smrtí. Schopnost inhibitoru adenosinkinasy pozvednout hladiny adenosinu v tkáních byla demonstrována na zlepšujících se příznacích syndromu, díky tomu, že jsou známy protizánětlivé účinky adenosinu (Firestein, et al., J. of immunology, 1994, 5853-5859). Očekává se, že schopnost inhibitorů adenosinkinasy pozvedne hladiny zmírnění bolestivých stavů, poněvadž bylo demonstrováno, že aplikace adenosinu nebo jeho analog má za následek antinocepci nebo antinocipercepci (Swaynok, et al., Neuroscience, 1989, 32: č.3, 557-569).

Následující příklady ilustrují výhodná provedení předloženého vynálezu a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je plně definován formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-6-pentyl-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin

4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-kyano-6-(dimethylaminofenyl)-5-pentyl-2-pyridinamin (951 mg, 1.98 mmol) se suspenduje v 2-ethoxyethanolu následované přidáním formamidinacetatu (411 mg, 3.95 mmol). Reakce se zahřívá do teploty 130°C po dobu dvou dnů během nichž se přidává další formamidinacetat (každý 2-3 ekv). po několika hodinových intervalech. Po této době se reakce ochlazuje, koncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s CH2CI2 a filtruje. Filtrát se purifikuje velmi rychlou flash chromatografií (9% MeOH/C^Cf), která poskytne červený olej. který se trituruje ethyletherem k poskytnutí požadované sloučeniny jako žluté pevné látky(174 mg, 17%). MS 508/510 (M+H)⁺; IR (cm'¹) 3480, 2920,1610, 1550, 820.

4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-kyano-6-(dimethylaminofenyl)-5-pentyl-2pyridinamin se připravá následovně:

• · • ·

.a 1 -(4-Dimethy laminofeny l)heptan- 1-on

Triethyl (19,6 g, 194 mmol) se přidá po kapkách do suspenze N, Odimethylhydroxyaminhydrochloridu (6,93 g, 71 mmol) v bezvodém CH2CI2 při teplotě 0°C. Heptanoylchlorid (9,60 g, 65 mmol) se pak přidá po kapkách a reakce se míchá jednu hodinu. Surová směs produktu se nalije do vody a vodná fáze se separovaná vodná fáze se extrahuje CH2CI2. Spojené organické vrstvy se promyjí vodnou HC1, nasyceným NaHCC>3, solankou, suší (Na₂SO4) a koncentrují ve vakuu ke vzniku 10 g (89%) V-methyl-Vmethoxyheptanamidu jako žlutého oleje.

n-Butyllithium (2,5 M v hexanech, 51 mL, 127 mmol) se přidá po kapkách do 4-bromAJV-dimethylanilinu (23,1 g, 115 mmol, Aldrich Chemical Co.) v bezvodém THF při teplotě 78°C. Po deseti minutách se roztok V-methyl-V-methoxyheptanamidu (10,0 g, 57,7 mmol) v 20 mL THF přidá po kapkách přes kanylu. Reakce se nechá probíhat jednu hodinu, pak se rychle zchlazuje 1 N vodnou HC1 a opatrně se nalívá do nasyceného NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje ethyletherem a spojené organické frakce se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSCfí) a koncentrují ve vakuu. „Flash“ chromatografie (15% EtOAc/hexany) poskytne 1(4-dimethylaminofenyl)heptan- 1-on jako pevnou žlutou látku (6,49 g, 48%). MS 234 (M+H)⁺ lb. 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-kyano-6-(dimethylaminofenyl)-5-pentyl-2-pyridinamin l-(4-Dimethylaminofenyl)heptan-l-on (2,15 g, 9,21 mmol), 3-brom-4fluorbenzaldehyd (1.87 g, 9.21 mmol, R³ činidlo), malononitril (0,91 g, 13,8 mmol) a NH4OAC (1,42 g, 18,4 mmol) se rozpustí v benzenu (75mL) a zahřívají k refluxu. Po třech dnech se surová reakční směs rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s Et2O a rezultující pevná látka se zachycuje filtrací poskytující 1,25 g požadovaného produktu jako pevné žluté látky (28%): MS 444/446 (M+H)⁺.

Příklady 2-10

Způsobem podle postupů příkladu 1, vyjma substituování vhodných činidel požadovaných pro substituenty R⁵, R⁴ a R³, jak je ukázáno v tabulce 2 níže, případně vynecháním kroku přípravy soli HC1, se sloučeniny příkladů 2-10 připraví jak je popsáno v tabulce 3 níže.

Tabulka 2 Příklady 2-10

č.př.	R5 činidlo (pro polohu 7)	R4 činidlo (pro polohu 6)	R3 činidlo (pro polohu 5)
2	2-bromthiofen	heptanoylchlorid	3 -brom-4-fluorbenzaldehyd
3	1 -brom-4-methoxybenzen	4-methoxyfenylacetylchlorid	3 -brombenzaldehyd
4	2-bromthiofen	butanoylchlorid	3-brombenzaldehyd
5	2-bromthiofen	heptanoylchlorid	3 -brombenzaldehyd
6	2-bromthiofen	3,4-dimethoxyfenyloctová kys.	3 -brombenzaldehyd
7	l-brom-4- (dimethylamino)benzen	4-(2-propyl)fenyloctová kys.	3 -brombenzaldehyd
8	2-bromthiofen	ethylsukcinylchlorid	3 -brombenzaldehyd
9	2-bromthiofen	3 -(3 -methoxy feny l)pro- pionová kyselina	3 -brombenzaldehyd
10	l-brom-4- (dimethylamino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kys.	3 -brombenzaldehyd

Tabulka 3 Příklady 2-10

v v c.pr.	Název	Analytická data
2	4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-6- pentyl-7-(thiofen-2- yl)pyrido [2,3 -djpyrimidin	IR: 3480, 2920, 1610, 1550, 820; MS m/z 508/510(M+H)+.
3	4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-6-(4- methoxyfenyl)-7-(4- methoxyfenyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin	IR: 3480,3400,3070,1610,1550; MS w/z 513&515 (M+H)+.
4	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-ethyl-7-(thiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin	IR: 3470,3390,3060,1550,1425; MS w/z 411&413 (M+H)+.

z 40

• « ·

• t*

5	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(thiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin	IR: 3480,3300,3040,1550,1420; MS m/z 453&455 (M+H)+.
6	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3,4- dimethoxyfenyl)-7- (thiofen-2- yljpyrido [2,3 -djpyrimidin	IR: 3480,3390,3060,1545,1510; MS m/z519&521 (M+H)+.
7	4-amino-5-(3-bromfeny 1)-6-(4-(2- propyl)fenyl)-7-(4- (dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin	IR: 3470,3280,3060,1605,1540; MS m/z 538&540 (M+H)+.
8	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6- ethoxykarbonylmethyl-7- (thiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420,3060,1725,1600,1585; MS m/z 469&471 (M+H)+.
9	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3- methoxy feny lmethyl)-7- (thiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3440,3040,1635,1600,1580; MS m/z 503&505 (M+H)+.
10	4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-6-(3,4- dimethoxy feny 1)-7-(4- (dímethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]py- rimidindihydrochlorid	IR: 3430,3020,1635,1600,1580; MS m/z 55Ó&558 (M+H)+.

Příklad 11

4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidinhydrochlorid

3-kyano-4-(4-bromthiofen-2-yl)-5-pentyl-6-(thiofen-2-yl)pyridinamin (750 mg, 1,50 mmol) a formamidinacetat (312 mg, 3,00 mmol) se vezmou do 10 mL bis(2methoxyethyl)etheru a zahřívají se do teploty 155°C. Další formamidinacetat (1 ekv.) se přidává v 90 minutových intervalech během celkových 6 hodin, pak se pokračuje ve zahřívání celou noc. Ochlazená reakční směs se pak rozdělí mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu. „Flash“chromatografie (3,5% MeOH/CHkCE) poskytne hnědý zbytek, který se rozpustí v malém množství CH2CI2 s následným přidáním EÍ2O do sráženého produktu (209 mg, 26%). Tato látka se převede na hydrochloridovou sůl použitím 7M ethanolové HCI následované srážením s Et2O a filtrací produktu. IR: 525/527 ; 3420, 2930, 1580, 1510, 820 cm’¹; MS m/z 498 (M+H)⁺.

3-kyano-4-(4-bromthiofen-2-yl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-(thiofen-2-yl)pyridinamin • · · »

0· · • · ·· • 0 0 • · · .- · · * ··· (40% EtOAc/hexanv) poskytne požadovaný produkt (0,76 g, 26%) jako tmavou žlutou pevnou látku.

Příklady 12-24

Způsobem podle postupů v příkladu 11, vyjma substituování vhodných činidel požadovaných pro substituenty R⁵, R⁴ a R³ jak ukazuje tabulka 4 níže, se sloučeniny v příkladech 12-24 připraví tak, jak je popisuje tabulka 5.

Tabulka 4

Příklady 12-24

v v c.pr.	R5 činidlo (pro polohu 7)	R4 činidlo (pro polohu 6)	R3 činidlo (pro polohu 5)
12	2-bromthiofen	3,4-dimethoxy feny loctová kyselina	3-chlorbenzaldehyd
13	2-bromthiofen	3,4-dimethoxy feny loctová kyselina	3 -trifluormethy 1-4- fluorbenzaldehyd
14	l-brom-4- (dimethylamino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	3 -chlorbenzaldehyd
15	1 -brom-4- (dimethylamino)benzen	3,4-dimethoxy feny loctová kyselina	4-fluormethyl-3- trifluorbenzaldehyd
16	2-brom-5 -methylthiofen	3,4-dimethoxy fenyloctová kyselina	3 -chlorbenzaldehyd
17	2-brom- 5 -methylthiofen	3,4-dimethoxyfeny loctová kyselina	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd
18	l-brom-4- (dimethylamino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd
19	1 -brom-4-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd
20	1 -brom-4-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	benzaldehyd
21	1 -brom-4-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)benzen	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	3-chlorbenzaldehyd

• · • · · · * · · • · · · · • · · * · · • · · · · ·· «·· ···

22	5-brom-2-methoxvpyridin	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	benzaldehyd
23	5-brom-2-methoxypyridin	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	3-chlorbenzaldehyd
24	5-brom-2- dimethylaminopyridin	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	3 -chlorbenzaldehyd

Tabulka 5 Příklady 12-24

v v c.pr.	Název	Analytická data
12	4-amino-5-(3-chlorofenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- (thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin hydrochlorid	IR: 3440, 2940, 1540, 1420, 1020 cm'1; MS m/z 475 (M+H)+.
13	4-amino-5-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-(3,4- dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR: 3460, 3060, 1600,1510,1410, 1140; MS m/z 527 (M+H)+.
14	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4- (dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3- djpyrimidindihydrochlorid	IR: 3440, 2940, 1600, 1570,1360, 1170; MS m -512(M+H)+
15	4-amino-5-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-(3,4- dimethoxyfenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3- djpyrimidin dihydrochlorid	IR: 3450, 3020, 1605, 1510,1320, 1140; MS m/z 564 (M+H)+.
16	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5- methylthiofen-2 -y 1 )pyrido [2,3 -d] pyrimidinhydrochlorid	IR: 3440,2920, 1600,1570,1440, 1360; MS m/z 489 (M+H)+.
17	4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- (5-methylthiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420, 2960, 1580,1440,820; MS m/z 539/541 (M+H)+.
18	4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- (4-(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3- d]pyrimidindihydrochlorid	IR: 3420, 292Ó, 1600,1380, 820; MS m/z 562/564 (M+H)+.
19	4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- (4-(V-methyl-A/-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido [2,3- d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420,2920, 1600,1380, 820; MS m/z 606/608 (M+H)+.

• · · · · · • · ··· ···· • · · ·· · · ······ e · · · · · · • · · ··· · · ·· · ·

20	4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-N- (2-methoxyethyl)amino)fenyl)-5-fenylpyrido[2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR: 3420, 2930, 1630, 1600,1570, 1360; MS m/z 522 (M+H)+.
21	4-amino-5 -(3 -chlorfeny 1)-6-(3,4-dimethoxy fenyl)-7-(4-(N- methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR: 3440, 2930, 1605, 1570,1355, 1025; MS m/z 556 (M+H)+.
22	4-amino-5 -feny 1-6-(3,4-dimethoxy fenyl)-7-(5 -methoxy-2- pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420, 3000, 1600, 1320,1030; MS m/z 466 (M+H)+.
23	4-amino-5 -(3 -chlorfeny 1)-6-(3,4-dimethoxy feny 1)-7-(5 - methoxy-2-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3440, 3000, 1635, 1600,1365; MS m/z 500 (M+H)+.
24	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(5- dimethylamino-2pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin dihydrochlorid	IR: 3435, 2950, 1645, 1600,1260; MS m/z 513 (M+H)+.

Příklad 25

4-amino-5,6-bis(-4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin

Vzorek 4,6-diamino-5-(l,2-bis(4-(2-propyl)fenyl)ethenyl)pyrimidinu (745 mg, 2mmol) se rozpustí v 20 mL 1,2,4-trichlorbenzenu obsahujícího 4-dimethylaminobenzaldehyd (0,89 g, 6 mmol) a přibližně 1 g 4 A‘ molekulární sítový filtr se přidají do reakční směsi. Směs se zahřívá k refluxu po dobu 20 hodin, ochladí se a filtruje přes vrstvu celitu. Filtrát se ihned chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy (19:1 ethanol:hydroxid amonný), která eluuje s 2,5% roztokem v ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt (186 mg, 18,5% výtěžek): IR 3460, 2960, 1605, 1555, 1540, 1525, 1350, 820; MS m/z 502 (M+H)⁺.

4,6-diamino-5-(l,2bis(4-isopropylfenyl)ethenyl)pyrimidin se připraví následovně:

25.a 1,2-Bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylen

K roztoku 4-jodisopropylbenzenu (12,3 g, mmol, Lancaster Chemical Co.) v triethylaminu (150 mL) se přidá trimethylsilylacetylen (5,89 g, 60 mmol), dichlorobis(trifenylfosfín) palladnatý (0,70 g, 1 mmol, Aldrich) a jodid mědný (1,5 g). Reakce • · • · se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se hexany a filtruje se. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku za vzniku surového l-(4-(2-propyl)fenyl)-2trimethylsilylacetylenu.

Surový l-(4-(2-propyl)fenyl)-2-trimethylsilylacetylen se rozpustí v methanolu (lOOmL). Přidá se vodný roztok 1M uhličitanu draselného a reakce se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak zředí vodou a extrahuje pentanem. Organické vrstvy se spojí, suší se síranem hořečnatým a odpaří za redukovaného tlaku bez zahřívání ke, čímž se získá surový' 4-(2-propyl)fenylacetylen.

Surový 4-isopropylfenylacetylen se rozpustí v triethylaminu (100 mL). Přidají se 4jodisopropylbenzen (12,3 g, 50 mmol), dichlorobis(trifenylfosfm) palladnatý (0,70 g, 1 mmol) a jodid měďný (1,5 g). Reakce se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů, zahřívá se k refluxu po dobu 1 hodiny, zchladí se, zředí hexany a filtruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vstvu silikagelu s hexany a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 11,40 g (87%) 1,2-bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylen.

25b. 4,6-diamino-5-(l,2-bis(4-isopropylfenyl)ethenyl)pyrimidin l,2-Bis(4-(2-propyl)fenyl)acetylen (11,40 g, 43 mmol) se rozpustí v 50 mL THF, přidá se katecholboran (1 M, 50 mL) v THF a směs se zahřívá při refluxu po dobu 30 hodin. Směs se zchladí a pak se přidá 4,6-diamino-5-jod-pyrimidinu, 30 mL nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 20 mL 3N vodného hydroxidu sodného a 1,00 g (0,87 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Směs se zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin, zchladí se, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek po odpařování se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy (19:1 ethanol:hydroxid amonný), která eluuje s 2,5% až 5% v ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt (4,53 g, 28% výtěžek).

Příklady 26-32

Způsobem podle postupů v příkladu 25, vyjma substituování vhodných činidel požadovaných pro substituenty R⁵, R⁴ a R³ jak ukazuje tabulka 6 níže, se sloučeniny v příkladech 26-32 připraví,*jak popisuje tabulka 7 níže.

Tabulka 6

Příklady 26-32

č.př.	R5 činidlo (pro polohu7)	R4 - R3 činidlo (pro polohy 6 a 7)
26	4-(N-(2-methoxyethyl)-N-methlyamino)benzaldehyd	1,2-difenylacetylen
27	4-dimethylaminobenzaldehyd	1,2-difenylacetylen
28	4-dimethylaminobenzaldehyd	1,2-bis(3-fluorfenyl)acetylen
29	4-dimethylaminobenzaldehyd	1,2-bis(3,4- dimethoxyfenyl)acetylen
30	4-dimethylaminobenzaldehyd	1,2-bis(3-fluor-4- methylfenyl)acetylen
31	thiofen-2-karboxaldehyd	1,2-bis(3-fluor-4- methylfenyl)acetylen
32	thiofen-2-karboxaldehyd	1,2-difenylacetylen

Tabulka 7 Příklady 27-32

č.př.	Název	Analytická data
26	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(4-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3420, 3020, 1600, 1580, 1365; MS m/z 462 (M+H)+.
27	4-amino-5,6-difeny 1-7-(4- dimethylamino feny l)pyrido [2,3- d]pyrimidindihydrochlorid	IR: 3410, 1635, 1600, 1580, 1360, 705 cm’1; MS m/z 418 (M+H)+.
28	4-amino-5,6-bis(3-fluorfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidindihydrochlorid	IR: 3450, 3060, 1605, 1540,1345, 1200 cm -1; MS m/z 454 (M+H)+.
29	4-amino-5,6-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4- dimethylaminofenyl)pyrido[2,3- d]pyrimidintrihydrochlorid	IR: 3400, 3100-2800, 1630, 1600, 1575, 1510,1360,1250,1140,1020 cm'1; MS m/z 538 (M+H)+.
30	4-amino-5,6-bis(3 -fluor-4-methylfenyl)-7-(4- dimethy lamino feny l)pyrido [2,3 - d]pyrimidindihydrochlorid	IR: 3330, 3100-2800, 1635, 1600, 1575, 1535, 1505, 1360, 1200 cm'1; MS m/z 482 (M+H)+.
31	4-amino-5,6-bis(3-fluor-4-methylfenyl)-7-(thiofen-2- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR:333O, 3100-2800,1635,1580,1540, 1505, 1415, 1365,1235 cm'1; MS m/z 445 (M+H)+.

32

4-amino-5,6-difenyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3- djpyrimidin

IR: 3470, 3390, 3050, 1540, 1420 cm l

Příklady 33-38

Způsobem podle postupů příkladu 11, vyjma substituování vhodných činidel požadovaných pro substituenty R⁵, R⁴ a R³ jak ukazuje tabulka 8 níže, se sloučeniny příkladů

33-38 připraví, jak popisuje tabulka 9 níže.

Tabulka 8 Příklady 33-38

v v c.pr.	R5 činidlo (pro polohu 7)	R4 činidlo (pro polohu 6)	R činidlo (pro polohu 5)
33	5-brom-2- (dimethylamino)pyridin	fenyloctová kyselina	benzaldehyd
34	5-brom-2- (dimethylamino)pyridin	3,4-dimethoxy fenyloctová kyselina	benzaldehyd
35	5-brom-2-(N-methyl-N- (methoxyethyl)amino)pyridin	3,4-dimethoxyfenyloctová kyselina	3 -chlorbenzaldehyd
36	5-brom-2- (dimethylamino)pyridin	fenyloctová kyselina	3 -chlorbenzaldehyd
37	5-brom-2- (dimethylamino)pyridin	fenyloctová kyselina	4-bromthiofen-2- karboxaldehyd
38	5-brom-2- (dimethylamino)pyridin	fenyloctová kyselina	3 -brombenzaldehy d

Tabulka 9 Příklady 33-38

v v c.pr.	Název	Analytická data
33	4-amino-5,6-difenyl-7-(5-dimethylamino-2- piridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	IR: 3400, 3040, 1640, 1565, 1365 cm’1; MS m/z 419 (M+H)+.
34	4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-	IR: 3420, 2930, 1645, 1600, 1255;

• ·

	(dimethylamino)piridin-2-yl)pyrido [2,3- djpyrimidin- hydrochlorid	MS m/z 479 (M+H)+.
35	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7- (5-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino)-2- piridinyl)pyrido [2,3-djpyrimidindihydrochlorid	IR: 3040, 2930, 1640, 1600, 1370; MS m/z 557 (M+H)+.
36	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-fenyl-7-(5- dimethylamino-2-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidindihydrochlorid	IR: 3420, 3040, 1650, 1575,1260; MS zn/z 453 (M+H)+.
37	4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-fenyl-7-(5- dimethylamino-2-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR: 3400,3100, 1650, 1355; MS m/z 503/505 (M+H)+.
38	4-amino-5-(3 -bromfenyl)-6-fenyl-7-(5- dimethylamino-2-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR:3450, 3050,1650, 1575; MS m/z 497/499 (M+H)+.

Příklad 39

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6-morfblinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidinhydrochlorid

Krok 39a. l-(6-chlor-3-pyridyl)-2-(4-fluorfenyl)ethanon

Roztok ethyl-(p-fluorfenyl)acetatu (12,1 g, 68,8 mmol, R⁴ činidlo) v 10 mL THF se přidá po kapkách do roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného (138 mmol) ve 150 mL THF při teplotě -78°C. Reakce se míchá po dobu 60 minut s následujícím přidáním 6-chlomikotinylchloridu (pevný, R⁵ činidlo) jako jeden díl. Reakce se míchá po dalších 60 minut, pak se rychle ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Směs se zředí s Et2O, nalije se do vody a vodná fáze se extrahuje s Et2O. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu do 27.1 g hmotnosti surového produktu, který se získá jako žlutá pevná látka. Tato látka se rozpustí v DMSO (200mL) a H2O (lOmL) a roztok se zahřívá na teplotu 155°C po dobu 3-hodin. Reakce se ochladí, nalije do vody a produkt se extrahuje EÍ2O. Spojené vrstvy Et2O se promyjí vodou, solankou, suší se (MgSCL) a koncentrují za vakua. Produkt se purifikuje „Flash“chromatografií eluující při 30%

EtOAc/hexany, čímž se získá 3,02 g (19%) požadované sloučeniny jako žluté pevné látky: MS 250 (M+H)⁺.

Krok 39b. 2-(4-fluorfenyl)-l-(2-morfolinyl-5-pyridyl)ethanon

Sloučenina ketonu z kroku 39a (3,02 g, 12,lmmol) a morfolin (4,30 mL, 48,4 mmol) se rozpustí v 30 mL bezvodého ethanolu a směs se zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin. Těkavé látky se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí mezi EÍ2O a nasycený NaHCCL. Vrstva Et₂O se promyje solankou, suší se (T^SCh) a koncentruje ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,42 g, 94%) jako žlutá pevná látka. MS: 301 (M+H)⁺.

Krok 39c. 4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fhiorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl) pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid

Postupuje se podle příkladu 11 krok c, s tou výjimkou, že sloučenina podle příkladu 11 a byla nahrazena sloučeninou ze stupně 39 b a 4-bromo-2-thiofenkarboxyaldehyd z příkladu 11 krok b byl nahrazen 3- bromobenzaldehydem, přičemž pak se s reakčním produktem postupuje jako v příkladu 1, aby se připravila požadovaná sloučenina. MS m/z (M+H)⁺ 557; IRýcm'¹) 3433, 3040, 1641, 1602, 1367.

Příklady 40-47

Způsobem podle postupů uvedených příkladu 39 a příkladu 11, vyjma substituování činidel uvedených níže pro činidla R³ a R⁴ a substituování činidla uvedeného pro část polohy 7 za morfolin příkladu 39b, se připraví sloučeniny uvedené níže v tabulce 10.

Tabulka 10 Příklady 40-47

v v c.pr.	poloha 5	poloha 6	krok 39b činidlo/část polohy 7
40	benzaldehyd	ethylfenylacetat	morfolin/6-morfolinyl-3 - pyridin
41	3-brombenzaldehyd	ethylfenylacetat	morfolin/6-morfoiiny 1-3 - pyridin

42	benzaldehyd	ethylfenylacetat	N-methyl-N-(2- methoxy ethy l)amin/6-(N- methyl-N-(2- methoxyethy l)amino)-3 - pyridin
43	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	ethylfenylacetat	N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amin/6-(N- methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)-3 - pyridin
44	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	ethyl-(2-cyklopropyl)acetat	dimethylamin/6-dimethylamin- 3-pyridin
45	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	ethyl-(4-fluorfenyl)acetat	morfolin/6-morfolinyl-3 - pyridin
46	3 -brombenzaldehyd	ethylfenylacetat	cyklopropylmethylamin/6- cyklopropylmethylamino-3- pyridin
47	benzaldehyd	ethylfenylacetat	cyklopropylmethylamin/6- cyklopropylmethylamino-3 - pyridin

Analytická data, příklady 40-47

č.př.	Název	Analytická data
40	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3- piridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+461; 1^001^)3431, 3050, 1600, 1576, 1245
41	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3- piridiny l)pyrido [2,3 -d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 539; IRCcm'1) 3423, 2855, 1639, 1600, 1367
42	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-N-(2- methoxyethyl)amino)-3 -piridinyl)pyrido [2,3 - d]pyrimidindihydrochlorid	MS m/z (M+H/463; IRCcm'1) 3419, 2932, 1644, 1580, 1367
43	4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-	MS m/z (M+H)+ 547;

	N-(2-methoxyethyí)amino)-3-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	IR(cm‘‘) 3417, 3053, 2928, 1643, 1367
44	4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-cyklopropyl-7-(6- dimethylamino-3 -piridinyl)pyrido [2,3 - djpyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+467; IR(cm'')3426, 3001, 1649, 1600, 1373
45	4-amino-5 -(4-bromthienyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6- morfoliny 1-3-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 563; IR(cm'') 3417, 2969, 1602, 1571, 1367
46	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6- cyklopropylmethylamino-3-piridinyl)pyrido [2,3- djpyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 523; fi^crn’1) 3430, 3000, 1650, 1630, 1600
47	4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6- cyklopropylmethylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- djpyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+445; IR(cm·*) 3410, 3000, 1655,1600, 1375

Příklad 48 252029.3

4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3d]pyrimidinhydrochlorid

Krok 48a. l-(6-chlor-3-pyridyl)-3-fenylpropanon

Vzorek 6-chlomikotinylchloridu (15,4 g, 87,4 mmol) se přidá do směsi N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu (9,38 g, 96,2 mmol) a triethylaminu (36,6 mL, 262 mmol) v 200 mL CH2CI2 zchlazeného na 0°C. Reakce se míchá po dobu 2 hodin, pak se nalije do vody. Separované organická vrstva se promyje solankou, suší se (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu, čímž se získá 14,6 g meziproduktu Weinrebova amidu jako světle hnědého oleje. Vzorek amidu meziproduktu (4,09g, 20,4 mmol) v 100 mL THF se ochladí na -78°C následované přidáním fenethylmagnesiumchloridem (30,6 mL, 30,6 mmol, 1 M v THF). Reakce se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 hodin, po kterých se rychle zchladí IN vodnou HC1. Směs se rozdělí mezi EÍ2O a nasycený NaHCCh. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se purifikuje • · „Flash“chromatografů s vymýváním 30% EtOAc/hexany, čímž se získá 3,77 g (75%) požadovaný produkt jako bílá pevná látka. MS: 246 (M+H)⁺.

Krok 48b. l-(6-Morfolinyl-3-pyridyl)-3-fenylpropanon

Způsobem podle postupu příkladu 39b se sloučenina z kroku 48a se převede na sloučeninu uvedenou v názvu.

Krok 48c. 4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid

Způsobem podle příkladu 11 krok c, s tou výjimkou, že sloučenina podle příkladu 11 krok a byla nahrazena sloučeninou z kroku 48b a 4-brom-2-thiofenkarboxaldehyd z příkladu 11 krok b byl nahrazen 3-brombenzaldehydem, přičemž pak se s reakčním produktem postupuje jako v příkladu 11, čímž se připraví požadovaná sloučenina. MS m/z (M+H)⁺ 553; IR (cm¹) 3430, 3050, 1640, 1600, 1360.

Příklad 49-55

Způsobem podle postupů příkladu 48 a příkladu 11, vyjma substituování činidel uvedených níže za činidla R³ a R⁴ a substituce činidla uvedeného pro část polohy 7 za morfolin příkladu 48 krok b, se připraví sloučeniny uvedené níže v tabulce 11 .

Tabulka 11 Příklady 49-55

v v c.pr.	poloha 5	poloha 6	krok 48b činidlo/část polohy 7
49	3 -chlorbenzaldehyd	n-octylmagnesiuchlorid	morfolin/6-morfoliny 1-3 - pyridin
50	benzaldehyd	fenethylmagnesiumchlorid	morfolin/6-morfolinyl-3- pyridin
51	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	n-octylmagnesiuchlorid	morfolin/6-morfoliny 1-3 - pyridin

52	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	isobutylmagnesiumchlorid	morfolin/6-morfolinyl-3- pyridin
53	4-brom-2- thiofenkarboxaldehyd	fenethylmagnesiumchlorid	morfolin/6-morfolinyl-3- pyridin
54	3 -brombenzaldehyd	cyklohexylmethylmagnesiumc hlorid	dimethylamin/6- dimethylamino-3-pyridin
55	3 -brombenzaldehyd	n-hexylmagnesiumchlorid	dimethylamin/6- dimethylamino-3-pyridin

Analytická data, příklady 49-55

č.př.	Název	Analytická data
49	4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl- 3-piridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+517; IRCcm'1) 3430, 2940, 1650, 1600, 1380
50	4-amino-5-fenyl-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3- piridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+475; IRCcm'1) 3430, 2850, 1640, 1600, 1385
51	4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-heptyl-7-(6- morfolinyl-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 567; IRCcm'1) 3420, 2940, 1625, 1600, 1380
52	4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-(l-methylethyl)-7-(6- morfolinyl-3 -piridinyl)pyrido [2,3 - d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+511; IRCcm'1) 3410, 3000, 1650, 1600, 1250
53	4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-fenylmethyl-7-(6- morfolinyl-3 -piridinyl)pyrido [2,3 - djpyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 559; IRCcm'1) 3410, 2890, 1650, 1600, 1380
54	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6- dimethylamino-3-piridinyl)pyrido[2,3- d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+ 503,505; IRCcm'1) 3432, 3047, 2945,1560, 1465, 1340
55	4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(6- dimethy lamino-3 -piridiny l)pyrido [2,3 - d]pyrimidinhydrochlorid	MS m/z (M+H)+491; IRCcm'1) 3437, 3025, 2925,2952, 1550, 1460, 1320

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo amid této kyseliny mající obecný vzorec (I) ve kterém substituenty R a R jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů dusíku, kyslíku nebo síry;

   substituenty R^{2 3}, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklickou skupinu a přerušovaná čára udává případně přítomnou dvojnou vazbu.
2. 2. Sloučenina podle nároku l_y ve kterém:

   substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atomu vodíku, nižší alkyl, arylCi-C₆alkyl, -C(O)Ci-C6alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklickou skupinu nebo se můžou spojit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atom kyslíku, dusíku nebo síry;

   substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z :

   C,-C₆alkyl,

   C2-C6alkenyl,

   C₂-C₆alkynyl,

   C3-Cgcykloalkyl, heteroarylCo-Cóalkyl nebo substituovaný heteroarylCo-Cóalkyl, arylCo-Cgalkyl nebo *· · « ·· · · ·· ··»· · · · · · ♦ · · • · » ··· · « » a • « · · » * · > a···*» • « · ·«· * « ·· ··· ··· ·· ·· ·· substituovaný arylCo-Cgalkyl, heteroarylCi-Cgalkenyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkenyl, arylC2-Cóalkenyl nebo substituovaný arylC2-C6alkenyl, heteroarylC2-C6alkynyl nebo substituovaný heteroarylC2-C6alkynyl, arylC2-Cóalkynyl nebo substituovaný arylC2-C6alkynyl, ve kterém substituenty 1-4 heteroaryl nebo aryl jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující halogen, oxo skupinu, kyanoCi-Cóalkyl, heteroarylCo-Cealkyl, heterocyklickýCo-Cóalkyl, Ci-Céalkyloxy, Ci-C6alkyloxyCiCóalkyl, arylCo-Cóalkyl, arylCj-Cgalkyloxy, R⁵R⁶NC(O), kyano skupiny, C2-C6alkenyl, C2-Céalkynyl, Ci-Céalkyl, C2Céalkenyldialkylmalonyl, CF3, skupiny -OH,

   Ci-C6alkyloxyCi-Cgalkyloxy, Ci-C6alkylSO_n přičemž n je 1-2, CiCóalkylthio, Ci-Cóalkylakryl, CF3O, CF3, Ci-C4alkylendioxy, CiC₆alkylakryl, R⁵R⁶N(CO)NR⁵, N-(heterocyklický)formyl, NO2, NR⁵R⁶C0-C₆alkyl, přičemž substituenty R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, Ci-Cóalkyl, HC(O),

   Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyl, Ci-Cgalkyloxy, Ci-CéalkylC(O),

   CF₃C(O), NR⁷R⁸Ci-C₆alkyl, ftalimidoC,-C₆C(O), C_r C₆alkylSO_n, přičemž n je 1-2, CN Ci-Cóalkyl, R⁷R⁸NC(O)NR⁷-, heteroaryl, NR⁷R⁸Ci-C6alkylC(O), Ci-CgalkyloxykarbamidoCi-Cgalkyl, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány z významů uvedených pro substituenty R⁶ a R⁷ nebo pro substituenty R⁶ a R⁷ nebo pro substituenty R⁸ a R⁹, které se mohou spojit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu nebo případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující

   Ci-Cóalkyl.
3. 3.

   Sloučenina obecnéhovzorce (II)

   9 C

   9 « « ♦ 9 ♦ ří

   9 9 • 9 99 (Π), ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl,aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve kterém:

   substituenty R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, nižší alkyl, arylCi-Cóalkyl, -C(O)Ci-Céalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heterocyklickou skupinu nebo se mohou spojit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až dva další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy kyslíku, dusíku nebo síry;

   substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z :

   Ci-Céalkylu,

   C2-C6alkenylu,

   C2-Cóalkynylu,

   C3-Cgcykloalkylu, heteroarylC₀-C₆alkylu nebo substituovaného heteroarylCo-Cóalkylu, arylCo-Cóalkylu nebo substituovaného arylCo-Cňalkylu, heteroarylC2-C6alkenylu nebo substituovaného heteroarylC2-C6alkenylu, arylCó-Cóalkenylu nebo substituovaného arylC2-C6alkenylu, heteroarylC2-C6alkynylu nebo substituovaného heteroarylC2-C6alkynylu, arylC2-Céalkynylu nebo substituovaného arylC2-C₆alkynylu, ve kterém substituenty 14 heteroaryl nebo aryl jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující halogen, kyanoCi-Cóalkyl, heteroaryl, heterocyklický, Ci-C6alkyloxy, CiC₆alkyloxyCi-C₆alkyl, arylCi-C₆alkyl, H₂NCi-C₆alkyl, arylCi-C₆alkyloxy, H₂NC(O), kyano skupinu, C₂-C6alkenyl, C₂-C6alkynyl, Ci-Céalkyl, C₂Cóalkenyldialkylmalonyl, CF3, skupinu -OH, Ci-CealkyloxyCi-Cóalkyloxy, SO_nCi-C6alkyl, přičemž n je 1-3, Ci-Cóalkylthio, Ci-Céalkylakryl, CF₃O, CF₃, Ci-C4alkylendioxy, Ci-Cóalkylakryl, H₂N(CO)NH, N-(heterocyklický) formyl, NO₂, NR⁶R⁷C₀-C₆alkyl, přičemž substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom vodíku, Ci-Cgalkyl, HC(O), Ci-CóalkyloxyCi-Cóalkyl,

   Ci-C₆alkyloxy, Ci-C₆alkylC(O), CF_aC(O), NR⁸R⁹Ci-C₆alkyl, ftalimidoCi-CóC(O), CNCi-Cóalkyl, H3NC(0)NH-, heteroaryl,

   NR⁸R⁹Ci-CgalkylC(O), Ci-CgalkyloxykarbamidoCi-Céalkyl,

   8 9 přičemž substituenty R a R jsou nezávisle vybrány z významů uvedených pro substituenty R a R nebo pro substituenty R⁶ a R⁷ nebo substituenty R⁸ a R⁹ se můžou spojit s atomem dusíku, ;ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny atomů kyslíku, dusíku nebo síry přičemž substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující Ci-Cóalkyl.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4_;ve kterém substituenty R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující fenyl; thiofen-2-yl; l-methyl-2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2(dimethylamino)-5-pyridimidinyl; 2-(N-formyl-N-methylamino)-3-pyrimidinyl; 2-(N-(2methoxyethyl)-N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 5-dimethylamino-2-pyridinyl; 5-(N-(2methoxyethyl)-N-methylamino)-2-pyridinyl; 2-(N-methylamino)-5-pyrimidinyl; 2-(lmorfolinyl)-5-pyrimidinyl; 2-( 1 -pyrrolidinyl)-5-pyrimidinyl; 2-dimethylamino-5-pyrimidinyl;

   2- furanyl; 2-oxobenzoxazolin-5-yl; 2-pyridyl; 3-(dimethylamino)fenyl; 3-amino-4methoxyfenyl; 3-bromo-4-(dimethylamino)fenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methyl-4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-formyl-N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methyl-N(trifluoracetyl)amino)fenyl; 3-methyl-4-(N-methylamino)fenyl; 3-methyl-4-pyrrolidinylfenyl;

   3- pyridyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-methylendioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl; 4(acetylamino)fenyl; 4-(dimethylamino)-3-fluorfenyl; 4-(dimethylamino)fenyl; 4-(imidazol-lyljfenyl; 4-(methylthio)fenyI; 4-(morfolinyl)fenyl; 4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)fenyi;

   • · » · · I » · · 4 • · · · · 1 • ( • · · ·

   4-(N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-acetyI-N-methylamino)fenyl; 4-(N-ethyl-Nformylamino)fenyl; 4-(N-ethylamino)fenyl; 4-(N-formyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4(N-isopropylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-((2-dimethylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(N-methylN-(2-(N-fthalimidyl)acetyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(2-kyano)ethylamino)fenyl; 4-(Nmethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl; 4-(N-methyl-N-(3-methoxy)propionylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-acetylamino)fenyl; 4-(N-methyl-N-formylamino)fenyl; 4-(N-methyl-Ntrifluoracetylamino)fenyl; 4-(N-morfolinyl)fenyl; 4-(thiofen-2-yl)fenyl; 4-(ureido)fenyl; 4-(2(dimethylamino)acetvlamino)fenyl; 4-(2-(2-methoxy)acetylamino)ethyl)amino)fenyl; 4-(2methoxy)ethoxyfenyl; 4-(2-oxo-l-oxazolidinyl)fenyl; 4-(4-methoxy-2-butyl)fenyl; 4-(4methylpiperidinyl)fenyl; 4-(5-pyrimidinyl)fenyl; 4-aminofenyl; 4-bromofenyl; 4-butoxyfenyl; 4-karboxamidofenyl; 4-chlorofenyl; 4-kyanofenyl; 4-diethylaminofenyl; 4diethylmalonylallylfenyl); 4-dimethylaminofenyl; 4-ethoxyfenyl; 4-ethylfenyl; 4-fluorfenyl; 4hydroxyfenyl; 4-imidazolylfenyl; 4-jodfenyl; 4-isopropylfenyl; 4-methoxyfenyl) 4methylaminofenyl; 4-methylsulfonylfenyl; 4-morfolinylfenyl; 4-N-(2-(dimethylamino)ethyl)N-formylamino)fenyl; 4-N-(3-methoxypropionyl)-N-isopropyl-amino)fenyl; 4-N-ethyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl; 4-N-formylpiperidinylfenyl; 4-nitrofenyl; 4-piperidinylfenyl; 4pyridylfenyl; 4-pyridvlfenyl; 4-pyrrolidinylfenyl; 4-t-butylacrylfenyl; 5(dimethylamino)thiofen -2-yl; 5-amino-2-pyridyl; 5-dimethylamino-2-pyrazinyl; 3dimethylaminopyridazin-6-yl; 5-dimethylamino-2-pyridyl; 5-pyrimidinylfenyl; 6-(N-methylN-formylamino)-3-pyridinyl; 6-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-3-pyridinyl; 6-(2-oxooxazolidinyl)-3-pyridinyl; 6-dimethylamino-3-pyridinyl; 6-imidazolyl-3-pyridinyl; 6morfolinyl-3-pyridinyl; 6-pyrrolidinyl-3-pyridinyl; (2-propyl)-3-pyridinyl; a (4formylamino)fenyl; (thiofen-2-yl)methyl; (thiofen-3-yl)methyl; butyl; cykloheptyl; pentyl; thiofen-2-yl; l-(3-bromfenyl)ethyl; 2-(N-fenylmethoxykarbonyl)aminofenyl; 2-(3bromfenyl)ethyl; 2-(3-kyanofenyl)methyl; 2-(4-bromfenyl)ethyl; 2-(5-chloro-2-(thiofen-3yl)fenyl; 2-bromfenyl; 2-furanyl; 2-methylpropyl; 2-fenylethyl; fenylmethyl; 2,3dimethoxyfenyl; 2,3-methylendioxyfenyl; 3-(furan-2-yl)fenyl; 3-(thiofen-2-yl)fenyl; 3-(2pyridyl)fenyl; 3-(3-methoxybenzyl)fenyl; 3-(amino)propynyl; 3-benzyloxyfenyl; 3-brom-4fluorfenyl; 3-brom-5-jodfenyl; 3-brom-5-methoxyfenyl; 3-bromfenyl; 3-bromfenylmethyl; 3karboxamidofenyl; 3-chlorfenyl; 3-kyanofenyl,- 3-diethylmalonylallylfenyl; 3dimethylaminofenyl; 3-ethoxyfenyl; 3-fluor-5-trifluormethylfenyl; 3-fluorfenyl; 3hydroxyfenyl; 3-jodfenyl; 3-methoxyethoxyfenyl; 3-methoxyfenyl; 3-methylfenyl; 3methylsulfonylfenyl; 3-methylthiofenyl; 3-t-butylakrylfenyl; 3-trifluormethyoxyfenyl; 3• · ··· ··· · · · · ·· trifluormethylfenyl; 3-vinylpyridinylfenyl; 3,4-dichlorfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3,4methylenedioxyfenyl; 3,4,5-trimethoxyfenyl; 3,5-di(trifluorrmethyl)fenyl; 3,5-dibromfenyl; 3,5-dichlorfenyl; 3,5-dimethoxyfenyl; 3,5-dimethylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; 4-(2propyl)oxyfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 4-bromfenyl; 4-bromthiofen-2-yl; 4-butoxyfenyl; 4dimethylaminofenyl; 4-fluor-3-trifluormethylfenyl; 4-methoxyfenyl; 4-neopentylfenyl; 4fenoxyfenyl; 5-bromthiofen-2-yl; cyklohexyl; cyklopropyl; hexyl; methyl; fenyl; (2-brom-5chlorfenyl)methyl; (2-bromfenyl)methyl; 6-cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl; a(5-chlor-2(3-methoxyfenyl)fenyl)methyl.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve kterém je substituent R⁵ vybrán ze skupiny sestávající se z : 4-(dimethylamino)fenyl; 5-dimethylamino-2-pyridinyl; 5-methoxy-2pyridinyl; 4-methoxyfenyl; 5-methylthiofen-2-yl; 4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl; a thiofen-2yl.
7. 7. Sloučenina podle nároku 5, ve kterém je substituent R⁴ vybrán ze skupiny sestávající se z: ethoxykarbonylmethyl; ethyl; 3-fluorfenyl; 3-fluor-4-methylfenyl; 3,4dimethoxyfenyl; 3-methoxyfenyl; 4-methoxyfenyl; pentyl; fenyl; 3-(2-propyl)fenyl; a4-(2propyljfenyl.

   •5
8. 8. Sloučenina podle nároku 5, ve kterém je substituent R vybrán ze skupiny sestávající se z: 3-bromfenyl; 3-brom-4-fluorfenyl; 4-bromthiofen-2-yl; 3-chlorfenyl; 3,4-dimethoxyfenyl; 3-fluorfenyl; 3-fluor-4-methylfenyl; 4-(2-propyl)fenyl; a 3trifluormethyl-4-fluorfenyl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém je

   4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-6-pentyl-7-(4-(dimethylamino)pyrido[2,3djpyrimidin;

   • · • · • ··· ··· · · « · · • · · · » · · · · · • · · · ·« ·· ······ ··· ··· · · • · ··· · · · ·· ·· ·· 59

   4-amino-5-(3-brom-4-fluorfenyl)-6-pentyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-djpyrimidm;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-methoxyfeny.l)-7-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-ethyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5 -(3 -bromfeny 1)-6-(3,4-dimethoxy fenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-ethoxykarbonylmethyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3-methoxyfenylmethyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(thiofen-2y l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxy fenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5 -(3 -trifluormethyl-4-fluorfeny 1)-6-(3,4-dimethoxy feny 1)-7-(4(dimethylamino)feny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methylthiofen-2-yl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methylthiofen-2y l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4(dimethylamino)fenyl)pyrido[2,3-djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   • · ··« ·»· ···· • · · · ·· · · ······ ··· ··· « · ·· ··· ··· ·· ·· ·' οΟ

   4-arnino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)-5-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-(N-methyl-N-(2methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5 -feny 1-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5 -methoxy-2-pyridiny l)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-methoxy-2pyridiny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(5-dimethylamino-2pyridiny l)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5,6-bis(4-(2-propyl)fenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5,6-difenyl-7-(4-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)fenyl)pyrido[2,3d]pyrimidin;

   4-amino-5,6-difenyl-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5,6-bis(3-fluorfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5,6-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5,6-bis(3-fluor-4-methylfenyl)-7-(4-dimethylaminofenyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5,6-bis(3-fluor-4-methylfenyl)-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin; 4-amino-5,6-difenyl-7-(thiofen-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5,6-difeny 1-7-(5-dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3 -d]pyrimidin; 4-amino-5-fenyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-(dimethylamino)pyridin-2-yl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-(5-N-(2-methoxyethyl)-Nmethylamino)-2-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5 -(3 -chlorfenyl)-6-fenyl-7-(5 -dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3 djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthiofen-2-yl)-6-fenyl-7-(5-dimethylamino-2-pyridinyl)pyrido [2,3d]pyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin • ·

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido[2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5 -(3 -bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-morfolinyl-3 -pyridinyl)pyrido [2,3 d]pyrimidin;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-3pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-fenyl-7-(6-(N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino)3pyridinyl)pyrido [2,3 -djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthienyI)-6-cyklopropyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3-djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-(4-flurofenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-fenyl-6-fenyl-7-(6-cyklopropylmethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-(4-fluorfenyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-chlorfenyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-fenyl-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3-d]pyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-heptyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromthienyl)-6-(l-methylethyl)-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(4-bromíhienyl)-6-fenylmethyl-7-(6-morfolinyl-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin;

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-cyklohexyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin; nebo

   4-amino-5-(3-bromfenyl)-6-pentyl-7-(6-dimethylamino-3-pyridinyl)pyrido [2,3djpyrimidin
10. 10. Způsob inhibice adenosinkinasy aplikací sloučeniny podle nároku 1 nebo 3.
11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné *, množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 3 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
12. 12. Způsob léčení ischemie, neurologických poruch, nocivnímání, inflamace, imunosuprese, gastrointestinální disfunkce, diabetes a sepse u savce s potřebou jeho léčby vyznačující se tím, že obsahuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny savci podle nároku 1 nebo 3.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že způsob spočívá v léčení cerebrální ischemie, ischemie myokardu, angíny, stavů po chirurgickém štěpu bypassu

    - koronární arterie, stavů po perkutánní transluminalní angioplastice, mrtvice, trombotických a embolických stavů, epilepsie, úzkosti, schizofrenie, bolestivého vnímání, neuropatické bolesti, viscerální bolesti, artritidy, sepse, diabetes a abnormální gastrointestinální motility.
14. 14. Způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a substituenty R^J a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující z nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu; a substituent R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu;

    vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br, ve kterém substituent R⁵ je definován výše, s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, s bydrochloridem N, O-dimethylhydroxylaminu, l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, přičemž se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec RCCO-CH2-R⁴;

    (b) reakcí prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ s aldehydem o O majícím obecný vzorec R -CHO, ve kterém substituent Rje definován výše, a malononitrilem za přítomnosti amoniové soli při bezvodých podmínkách, přičemž se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec (c) reakcí druhého meziproduktu s formamidem při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin, přičemž se získá a izoluje sloučenina obecného vzorce (II).

    • · ·
15. 15. Způsob přípravy sloučenin majících obecný vzorec ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a substituenty R^J a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, nebo heterocyklickou skupinu; a substituent R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu; s výhradou, že oba dva substituenty R a R nejsou atom vodíku, vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem

    N, O-dimethylhydroxy laminu, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R⁵-CO-R⁴;

    (b) reakci prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-R⁴ s aldehydem majícím obecný vzorec R -CHO, ve kterém substituent R je definován výše a malononitrilem za přítomnosti amonné soli při bezvodých podmínkách, přičemž se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecnou strukturu • · • ·

    R⁴

    R⁵ (c) reakci druhého meziproduktu s kyselinou sírovou a zahříváním, následované reakcí s triethyl-orthoformiatem při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin, přičemž se získá a izoluje třetí meziprodukt mající obecnou strukturu (d) reakci třetího meziproduktu s chloračním činidlem, přičemž se získá a izoluje čtvrtý meziprodukt mající obecný vzorec

    12 12 se sloučeninou aminu mající obecný vzorec R -NH-R , ve kterém substituenty R a R jsou popsány výše, přičemž se získá a izoluje sloučenina obecného vzorce (II).
16. 16. Způsob přípravy sloučenin maj ící obecný vzorec ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu, případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a substituenty R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu; a substituent R je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu;

    vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem

    N, O-dimethylhydroxy laminu, 1 -(3-dimethy laminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem l-hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec RCCO-CH2-R⁴;

    (b) reakci prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ se sloučeninou mající obecný vzorec

    R³

    NC^CN ve kterém <5 _e substituent R je popsán výše, při refluxu v alkoholovém rozpouštědle, přičemž se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec

    R⁴

    R⁵ • · · (c) reakci druhého meziproduktu s formamidem, při refluxu po dobu od asi 1 do asi 24 hodin, přičemž se získá a izoluje sloučenina obecného vzorce (II).
17. 17. Způsob přípravy sloučenin majících obecný vzorec (Π), ve kterém substituenty R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl a nebo mohou být spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, což vede ke vzniku pěti až sedmi členného kruhu případně obsahujícího jeden až tři další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující atomy dusíku, kyslíku nebo síry; a substituenty R^J a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu; a substituent R' je vybrán ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu s výhradou, že oba dva substituenty R¹ a R² nejsou atom vodíku, vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci arylu, heteroarylu nebo heterocyklického bromidu majícího obecný vzorec R⁵-Br s derivátem karboxylové kyseliny majícím obecný vzorec R⁴-CH2-CO-Y, ve kterém Y je OH skupina nebo Cl, a substituent R⁴ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heterocyklická skupina, s hydrochloridem

    N, O-dimethylhydroxylaminu, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem nebo hydrátem 1 -hydroxybenzotriazolu a triethylaminem, přičemž se získá a izoluje první meziprodukt mající obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴;

    (b) reakci prvního meziproduktu majícího obecný vzorec R⁵-CO-CH2-R⁴ se sloučeninou mající obecný vzorec ··· · · · ·· · · · ·

    NC ve kterém substituent R³ je popsán výše, při refluxu v alkoholovém rozpouštědle, přičemž se získá a izoluje druhý meziprodukt mající obecný vzorec í ^a (c) reakci druhého meziproduktu s kyselinou sírovou a zahříváním, následované reakcí triethyl-orthoformiatu, při refluxu po dobu od asi 1 do 24 hodin, přičemž se získá a izoluje třetí meziprodukt mající obecnou strukturu (d) reakci třetího meziproduktu s chloračním činidlem, přičemž se získá a izoluje čtvrtý meziprodukt mající obecný vzorec • · * · · · · · · » (e) reakci Čtvrtého meziproduktu se sloučeninou aminu, majícího obecný vzorec R -NH-R , ve kterém substituenty R¹ a R² jsou definovány výše, přičemž se získá a izoluje sloučenina obecného vzorce (II).
18. 18. Sloučenina obecného vzorce (III) ve kterém substituenty R^J-R⁵ jsou definovány v nároku 1 a označení X je vybráno ze skupiny obsahující OH skupinu nebo halogenu.
19. 19. Způsob použití sloučeniny obecného vzorce (III) podle nároku 17 jako meziproduktu k přípravě sloučeniny obecného vzorce (II) podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci uvedené sloučeniny obecného vzorce (III) s aminem nebo substituovaným aminem obecného vzorce NR¹!!², ve kterém R¹ a R² jsou definovány výše, za vhodných podmínek, za vzniku sloučeniny vzorce obecného (II) podle nároku 2.