CZ20021220A3 - Aminotriazolopyridinové deriváty - Google Patents

Aminotriazolopyridinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20021220A3
CZ20021220A3 CZ20021220A CZ20021220A CZ20021220A3 CZ 20021220 A3 CZ20021220 A3 CZ 20021220A3 CZ 20021220 A CZ20021220 A CZ 20021220A CZ 20021220 A CZ20021220 A CZ 20021220A CZ 20021220 A3 CZ20021220 A3 CZ 20021220A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridin
triazolo
ylamine
phenyl
furan
Prior art date
Application number
CZ20021220A
Other languages
English (en)
Inventor
Trottmann Gerda Huber
Walter Hunkeler
Roland Jakob-Roetne
Gavin John Kilpatrick
Matthias Heinrich Nettekoven
Claus Riemer
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20021220A3 publication Critical patent/CZ20021220A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Aminotriazolopyridinové deriváty
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorec I
kde
R1 je 5 nebo 6 členná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané z N, 0 nebo S, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, kterýmijsou nižší alkyl, -(CH2)2OH, halogen nebo nižší alkoxy, a kde heteroarylová skupina může být případně vázaná k pyrazolovému kruhu přes alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, nebo je fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyskupina, nebo je
-0 (CH2) nf enyl, benzofuryl, indolyl, benzothiofenyl nebo je -Snižší alkyl;
R2 a R4 jsou navzájem nezávisle- vodík, kyano nebo -S (0) 2-f enyl;
R3 je vodík, halogen nebo je nebo 6 členná heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, 0 nebo S, přičemž tato skupina je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, kterými ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · fc · «· · jsou nižší alkyl, - (CH2) „-aryl, hydroxy, halogen, nižší alkoxy, morfolinyl, amino, nižší alkylamino nebo -C(O)NR'2a kde R' je alkyl nebo vodík, nebo je fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, dinižší alkylamino, CF3, -OCF3, -NHC (O) nižší alkyl, kyano, -C(0)nižší alkyl, -C(O)O-nižší alkyl, -S-nižší alkyl, -S(O)2NHfenyl, -S (0) 2-methylpiperazinyl; nebo je
-NR'R'Z, kde R' a Rz ' jsou navzájem nezávisle vodík, (CH2) „fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován halogenem nebo nižším alkoxy, -CH(nižší alkyl)fenyl, indan-1yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen nebo cykloalkyl; nebo je
-0-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován halogenem, nižším alkylem nebo nižším alkoxy, -O-tetrahydronaftalenyl nebo -O-CH2-6-methylpyridin-2-yl; nebo je
-benzo[l, 3]dioxolyl, -lH-indol-5-yl, naftyl, benzofuran-2-yl,
1,3,4,9-tetrahydo-b-karbolin-2-yl, piperidin-l-yl, pyrrolidin1-yl, piperazin-4-ylmethyl nebo morfolinyl;
R5 je NR2, kde R může být stejné nebo rozdílné a je vodík, nižší alkyl, fenyl, benzyl, -CO-nižší alkyl, -CO-nižší alkoxy, -nižší alkenyl,· -CO (CH2) „-fenyl nebo -COO (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován CF3, nižším alkoxy, halogenem nebo nižším alkylem, -CO (CH2) 3-NHCO-nižší alkoxy, (CH2)2-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkoxy, CF3 nebo halogenem nebo je 4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylbenzoová kyselina, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylbenzoová
kyselina nebo 4,5,6,7-tetrahydro-lH-[l, 3]diazepin-2-ylbenzoová kyselina;
n je 0 až 4 a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou ligandami receptoru adenosinu.
Adenosin moduluje velký rozsah fyziologických funkcí interakci se specifickými buněčnými povrchovými receptory. Potenciál adenosinových receptorů, jako cíle léčiv byl prvně posouzen v r. 1982. Adenosin je příbuzný, jak strukturně tak metabolicky, bioaktivnímu nukleotidovému adenosintrifosfátu (ATP), adenosindifosfátu (ADP), adenosinmonofosfátu (AMP) a cyklickému adenosinmonofosfátu (cAMP); k biochemickému methylačnímu činidlu S-adenosyl-L-methioninu (SAM) a strukturně ke koenzymům NAD, FAD a koenzymu A; a k RNA.
Adenosin a tyto příbuzné sloučeniny společně jsou důležité při regulaci řady aspektů buněčného metabolismu a při modulaci různých aktivit centrálního nervového systému.
Receptory adenosinu jsou klasifikovány jako receptory Ai, A2a, A2b a A3 a patří do rodiny G-proteinem kopulovaných receptorů. Aktivace adenosinových receptorů adenosinem iniciuje mechanismus přenosu signálu. Tyto mechanismy jsou závislé na G proteinu spojeném s receptorem. Každý z těchto adenosinových receptorových subtypů je klasicky charakterizován adenylát cyklázovým efektorovým systémem, který využívá cAMP jako druhý messenger. Receptory Ai a A3, kopulované s G± proteiny inhibují adenylátcyklázu, což vede ke snížení úrovní buněčného cAMP, zatímco receptory A2a a A2B se kopulují k proteinům Gs a aktivují adenylátcyklázu, což vede ke zvýšení buněčných úrovní cAMP. Je známo, že systém receptoru Ai zahrnuje aktivaci fosfolipázy C a modulaci jak kanálků iontů draslíku, tak vápníku. Subtyp A3 ve spojení s adenylátcyklázou také stimuluje fosfolipázu C a tak aktivuje kanálky iontu vápníku.
Receptor Ai (326-328 aminokyselin) byl klonován z různých druhů (pes, člověk, krysa,. kuře, kráva, morče) s 90-95% sekvenční identifikací mezi savčími druhy. Receptor A2a (409412 aminokyselin) byl klonován ze psa, krysy, člověka, morčete a myši. Receptor A2B (332 aminokyselin) byl klonován z člověka a myši s 45% homologii lidského A2B receptoru s receptory Ai a A2A. Receptor A3 (317-320 aminokyselin) se klonuje z člověka, krysy, psa, králíka a ovce.
receptorových subtypech Ax a A2 se uvádí, že hrají doplňující úlohu při regulaci dodávání energie adenosinem. Adenosin, což je metabolický produkt ATP, difunduje z buněk a působí lokálně při aktivaci adenosinových receptorů ke snížení potřeby kyslíku (AJ nebo zvyšují dodávání kyslíku (A2) a tak obnovují rovnováhu mezi poptávkou a nabídkou po energii v tkáních. Působení obou subtypů spočívá v tom, že se zvýší množství dostupného kyslíku do tkáně a ochranu buněk proti poškození způsobené krátkou dobou nerovnováhy kyslíku. Jedna z důležitých funkcí endogenního adenosinu spočívá v prevenci poškození během traumatu, jako je hypoxie, ischemie, hypotenze a záchvat.
Dále je známo, že vazba agonistu receptoru adenosinu k žírným buňkám exprimujícím krysí receptor A3 vede ke zvýšení inositoltrifosfátu a koncentrace intracelulárního vápníku, což zesiluje antigenem indukovanou sekreci zánětlivých mediátorů. Proto receptor A3 hraje úlohu při léčbě astmatických záchvatů a ostatních alergických odezev.
• 9 • · · 9 9 « 9 9 9 99 · 9 9 9 9999 99 9
9 999 99 999 9 9
C 999 9 9 99999
999 99 «9 99 999 9
Adenosín je také neuromodulátor, který je globálně důležitý při modulaci molekulárních mechanismů, které ovlivňují mnoho aspektů fyziologické funkce mozku zprostředkováním centrálních inhibičních účinků. Zvýšení v neurotransmiteru uvolňuje následně trauma, jako je hypoxie, ischemie a záchvaty. Tyto neurotransmitery jsou zodpovědné za neuronální degradaci a neuronální smrt, což způsobuje poškození mozku nebo smrt jednotlivce. Agonisté adenosinu Ai, kteří simulují centrální inhibiční účinky adenosinu mohou být proto užitečné jako neuroprotektivní činidla. Adenosín byl navržen jako endogenní protikřečové činidlo, inhibující uvolnění glutamátu z excitačních neuronů a inhibující neuronální vzplanutí. Agonisty adenosinu mohou být proto používané jako antiepileptická činidla. Antagonisté adenosinu stimulují aktivitu CNS a dokazují, že jsou účinnými činidly zvyšujícími poznání. Selektivní antagonisté A2 mají terapeutický potenciál při léčbě různých forem demence, například Alzheimerovy choroby a jsou užitečné jako neuroprotektivní činidla. Antagonisté receptorů adonosinu A2 inhibují uvolnění dopaminu z centrálních synaptických zakončení a snižují pohybovou aktivitu a následně zlepšují symptomy Parkinsonismu. Centrální aktivity adenosinu jsou také implikovány v molekulárním mechanismu zejména které jsou ve spojitosti s uklidněním, hypnózou, schizofrénií, úzkostí, bolestí, dýchání, depresí a závislostí na chemických látkách. Léčiva působící na receptory adenosinu mají tak terapeutický potenciál jako sedativa, svalová relaxant.a, antipsychotika, anxiolytika, analgetika, respirační stimulátory a antidepresiva.
Důležitá úloha pro adenosín v kardiovaskulárním systému spočívá v jeho účincích jako kardioprotektivní činidlo. Úrovně endogenního adenosinu se zvyšují v odezvě na'ischemií a hypoxií a chrání kardiální tkáně během a po traumatu
4 4 44 44 44 44
4 · 4 4 44 4 4 44 4
444 44 44 44 ·
4 444 44 444 4 4
4 4444 444
444 44 44 4· 4444 (předběžné udržování v určitém stavu). Agonisté adenosinu tak mají potenciál jako kardioprotektivní činidla.
Adenosin moduluje řadu aspektů renální funkce, včetně uvolnění reninu, glomerulární filtrační rychlosti a renálního průtok krve. Sloučeniny, které antagonisují renální účinky adenosinu mají potenciál jako renální protektivní činidla.
Dále, antagonisté Ag a/nebo A2 mohou být užitečné při léčbě astmatu a jiných alergických odezev.
Obecné údaje o adenosinových receptorech popisuje řada dokumentů, například:
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Chem., 332, 39-41 (1999)
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a farmaceuticky aktivní substance, jejich příprava, léčiva založená na těchto sloučeninách podle vynálezu a příprava a použití sloučenin obecného vzorce I v regulaci a nebo prevenci chorob založených na modulaci adenosinového systému, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrenie, úzkost, bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischemie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla. Nejvýhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které
jsou založeny na antagonistické aktivitě receptorů A2A a které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekce a Parkinsonovy choroby.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, pr.opyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl., 2-butyl terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jak se zde používá výraz „nižší alkenyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například ethylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, 2-butylen, terc-butyíen a podobně. Výhodné alkylové skupiny jsou skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „cykloalkyl znamená nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „nižší alkoxy označuje skupinu, kde alkylové zbytky jsou definovány shora a které jsou vázány přes atom kyslíku.
Výraz „5 nebo 6 členná heteroarylová skupina znamená například furyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl, 5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl, izoxazol-5-yl,
4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydropyran-2-yl, pyrazol-1,yl,
1,2,4-triazol-l-yl, imidazol-l-yl a podobně.
Výhodné „arylové skupiny jsou například fenylové nebo naftylové skupiny.
• 1 * 99 99 99 99
9 · 9 9999 9999
999 99 99 99 9
9 999 99 999 9 9
9 9999 999
999 99 99 99 9999
Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p~toluensulfonová apod.
Příklady výhodných sloučenin, vykazujících aktivitu na receptor A2a jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rs je nesubstituovaná aminoskupina a R1 je furyl, například následující sloučeniny:
2-furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamín,
2-furan-2-yl-7-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (3,5-bís-trifluormethylfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,5-dichlorfenyl)-2-furan-2~yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (4-chlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-methylpyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (2-ethylpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-propylpyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-izopropylpyridin-4~yl)[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-ylamin, * ·· 04 00 00
00 0000 0 0 0 0 00 0 0000 00 0
0 000 00 000 0 0 0· 0 0000 000
000 0· ·0 00 0000
7-(4-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(l-oxypyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
5-amino-2-furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-karbonitrii,
7-(3-aminofenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,4-dichlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
1- [3-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)fenyl]ethanon,
7- (2-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
2- furan-2-yl-7-m-tolyl[1, 2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin, 2-furan-r2-yl-7- (4-methylsulfanylfenyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-thiofen-3-yl-[1,2, 4]triazolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin,
2.-furan-2-yl-7- (3-trif luormethyl fenyl) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(3-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
N-[3-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)fenyl]acetamid,
2-furan-2-yl-7-(lH-índol-5-yl)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
N-[4-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylfenyl]acetamid,
4 4 '44 444
44
4 4 4
4 44
4 4 4
44
44
4 4 4
4 4
4 4 • 4 4444
2-furan-2-yl-7-piperidin-l-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-pyrrolidin-l-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5—ylamin,
2-furan-2-yl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
N7-(2-chlorbenzyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
2-furan-2-yl-N7-(2-methoxybenzyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
2-furan-2-yl-N7-(1-fenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
7- (5-butylpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (2-fluorpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridin-5-ylamin nebo
2-furan-2-yl-7-(6-methoxypyridin-3-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R5 je nesubstituovaná aminoskupina a R1 je methylem substituovaný furyl, například následující sloučeniny:
7- (4-chlorfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-methoxyfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl) [1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl) [1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
N-{3-[5-amino-2-(5-methylfuran-2-yl)-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]fenyl)acetamid nebo N-{4-[5-amino-2-(5-methylfuran-2-yl) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]fenyl}acetamid.
44 • 4 • 4 • « 4 4 44 4 4 4 4 44 4 4 44 • 4 44 4 4 4
4 4 4 4
• • 4 4 4 4 4 4 4 4
44 4 4 4 4 4 • 4 44 4 44 4
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R5 je nesubstituovaná aminoskupina a R1 je pyridin-2-yl, například následující sloučeniny:
7-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-aminofenyl)-2-pyridin~2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-ethylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-methylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-ylamin,
7-(5-ethylpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2,7-di-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-pyridín-2-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin nebo
7- (6-chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R5 je nesubstituovaná aminoskupina a R1 je 5, 6-dihydrofuran-2-yl, například následující sloučeniny:
7-(3,4-dichlorfenyl)-2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(3-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(4-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2- (4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-m-tolyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin nebo
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(3-trifluormethylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
00 0 • 9 9« 99 00
• 0 9 0 9 • • 9 • • • ·
• 0 • • 0 09 9 • 0
0 0 • 9 • 9 · 0 9 •
·« • 90 99 «9 • 9 990 9
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R5 je nesubstituovaná aminoskupina a R1 je pyrazol-l-yl, například následující sloučenina:
2-pyrazol-l-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
Příkladně výhodné sloučeniny jsou ty, kde R5 je substituovaná aminoskupina, a R1 je fenyl, například následující sloučeniny:
but-3-enyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin, ethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5ylamin, ethylester kyseliny (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)karbamové,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4-trifluormethylbenzamid,
2-(2-chlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
2- (2,4-dichlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) acetamid,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid,
3- fenyl-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)propionamid,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-o-tolylacetamid,
2-(2-bromfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
2-(2-jodfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
« fr • fr fr • « • fr • ·· «« • · fr· fr· » • • • *9 •
• • • •
fr • • • • • · • • •
·· • · · ·· fr fr • · • · ·
terc-butylester kyseliny 3-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylkarbamoyl)propyl]karbamové,
2-(2-chlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin,
2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin, (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl) (4trifluormethylbenzyl)amin, (3-fenylpropyl) - (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[l, 2, 4]triazolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin nebo diethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-yl)amin.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit metodami, které jsou známé ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, které zahrnují:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
N· na sloučeninu obecného vzorce
III
rtrt * • « « • * • rt rtb • · • rt rtrt • • « • • rt • · •
• • • •
• « • • rt • · « rt •
·« • * · • · • · • •rtrt
kde R1 - R4 mají význam uvedený shora, nebo
b) substituci jednoho nebo dvou atomů vodíku aminoskupinou v obecném vzorci 1-1 s R, kterým je nižší alkyl, fenyl, benzyl, -CO-nižší alkyl, -CO-nižší alkoxy, -nižší alkenyl, -CO(CH2)nfenyl nebo -COO (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován CF3, nižším alkoxy, halogenem nebo nižším alkylem, -CO (CH2) 3NHCO-nižší alkoxy, - (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkoxy, CF3 nebo halogenem, nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce
IV se sloučeninou obecného vzorce
R3B(OH)2 V na sloučeninu obecného vzorce 1-1, kde R1-R4 mají význam uvedený v shora
d) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 - R5 v rámci definic uvedených shora je-li to žádoucí, provede se konverze získaných sloučenin na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle varianty a) se přidá k vroucí suspenzi hydridu sodného a THF směs sloučenin obecného vzorce II a III, jako je například 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[l, 2,4]triazol a 3-(4-pyridinyl)-2-propennitril nebo 3-benzensulfonylmethyl5-furan-2-yl-lH-[l, 2, 4]triazol a (E)-3-(2-methylpyridin-4yl)akrylonitril. Reakce se provede při teplotě varu.
Substituce jednoho nebo dvou atomů uhlíku aminoskupiny v obecném vzorci I skupinou R, kde R má význam uvedený shora se provede konvenčními metodami, například s odpovídajícími acetyl- nebo benzoylchloridy.
Další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je postup c). Podle tohoto způsobu se směs sloučeniny obecného vzorce IV, například 7-brom-2-fenyl-[l, 2, 4]pyridin-5-ylaminu a sloučeniny obecného vzorce V, například p-tolylboronové kyseliny zpracuje s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem a zahřívá se na teplotu okolo 90 °C. Reakce se provede v přítomnosti báze, například v Na2CC>3, CS2CO3 nebo triethylaminu.
Příprava soli se provádí při teplotě místnosti podle metod, které jsou známé jako takové a které jsou pro odborníka dobře známé. Přicházejí v úvahu nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také s organickými kyselinami. Jako příklad takových solí se uvádí hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně.
Μ· fc fcfc fcfc • » »· · · fc · fcfcfc *· ·· • i ·····« fcfc · fcfcfcfc fcfc fcfcfc **· ·· fcfc fcfc fc fcfc fc • · · « · · • fcfc fcfc fcfcfcfc
V příkladech 1 - 351 a v následujících schématech 1 a 2 je popsána příprava sloučenin obecného vzorce I mnohem podrobněj i.
Výchozí materiály obecných vzorců III, V, VI, VIII a X jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé.
Schéma 1
O
II
s.
II o
-N
EtOH/HCI
VI dioxan, t.m.
5Λ o
VII
1.1N NaOH
NH,
HCI
2. jř ρΑΛ H VIII
V' θ IX o n-H
210
R1
N
R’
R lil
THF, NaH, reflux
Význam substituentů R1 - R4 je. uveden shora.
>9 99 · 9 ·
9 · · 9
9999
Schéma 2
R3B(OH)2
Pd(PPh3)4 Na2CO3, DME, Δ
R'
H2N
R1
1-1
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandami adenosinového receptoru.
• ··
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány podle testů uvedených dále.
Receptor lidského.adenosinu A2A
Receptor lidského adenosinu A2 se rekombinantně exprimuje v buňkách vaječnků čínského křečka (CHO) za použití Semlikiho virového, expresního systému. Buňky se sklidily, dvakrát se promyly odstředěním, homogenizovaly se a opět se promyly odstředěním. Finální promyté membránové pelety se suspendovaly v Tris (50 mM) pufru, obsahujícím 120 mM NC1,5 mM KC1, 2 · mM CaCl2 a 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (pufr A). [3H]-SCH-58261 (Dinisotti a kol., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) vázaná zkouška se provedla v 96 jamkových plotnách v přítomnosti 2,5 μg membránového proteinu, 0,5 mg perliček Ysi-poly-l-lysinu SPA a 0,1U adenosind.eaminásy ve finálním objemu 200 μΐ pufru A. Nespecifická vazba se definovala za použití xantinového aminového kongeneru (XAC; 2 μΜ) . Sloučeniny se testovaly při 10 koncentracích od 10 μΜ do 0,3 nM. Všechny zkoušky se provedly duplicitně a opakovaly se alespoň dvakrát. Zkušební plotny se inkubovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, dříve než se provedlo odstředění a poté se stanovil vazebný ligand za použití scintilačního čítače Packard Topcount. Hodnoty IC50 se vypočítaly za použití nelineárního křivkového programu a hodnoty Kx se počítaly za použití Cheng-Prussoffovy rovnice.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají vysokou afinitu vůči receptoru A2. Výhodné sloučeniny mají hodnoty pKi v rozsahu 7,5 až 8,4 pro vazbu v lidském A2A.
V tabulce uvedené dále jsou popsány některé specifické hodnoty pKi výhodných sloučenin.
Sloučenina hA2A pKi
2- (4,5-Dihydrofuran-2-yl) -7-m-tolyl-[l, 2,4]triazolo- [1,5-a]pyridin-5-ylamin 7,5
7- (2-Methylpyridin-4-yl) -2-pyridin-2-yl-[l, 2, 4].tri- azolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 7,5
2- (4,5-Dihydrofuran-2-yl)-7-(3-fluorfenyl)- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 7,6
7- (3,4-Dimethoxyfenyl) -2-furan-2-yl[l, 2,4]triazo- lo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 7,6
7-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl[l, 2, 4]triazo- lo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 7,8
2-Furan-2-yl-7-(6-methoxypyridin-3-yl)- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 7,9
2-Furan-2-yl-7-m-tolyl-[l, 2,4]triazolo[l, 5-a]pyridin- -5-ylamin 8,0
7-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)- [1,2, 4]triazolo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 8,1
7- (2-Ethylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl[l, 2, 4]triazo- lo[l, 5-a]pyridin-5-ylamin 8,1
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli se mohou použít ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty pro přípravu tablet, povlečených tablet, dražé a • ·
tvrdých želatinových kapslí. Jako takové excipienty pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd. Nicméně, v závislosti na povaze aktivní substance, obvykle není v případě měkkých želatinových kapslí vyžadován žádný nosič. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně tak postup jejich přípravy, který zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných substancí do galenické formy podání, společně s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při regulaci nebo prevenci chorob založených na antagonistické aktivitě receptoru adenosinu, jako je Alzheimerova choroba,
Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrénie, úzkost,
bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischemie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla a pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekce a Parkinsonovu chorobu.
Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka od okolo 0,01 mg až okolo 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídajícího množství farmaceuticky přijatelné soli. Denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika dávek, ačkoliv v nezbytném případě může být podána dávka, která je vyšší než horní limit.
Tabletová formulace (granulace za vlhka)
Pol. Složka mg/tabletu
1. Sloučenina vzorce I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 50 0 mg 500
2. Bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Mikrokrystalická
celulóza 30 30 30 150
5. Stearát hořečnatý 1 1 1 1
Celkem 167 167 167 831
Postup výroby:
·· ·· ·· • ·· · · to « · ··<· · · · • · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·
1. Smísí se položky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granule se suší při 50 °C.
3. Granule se převedou přes vhodné plecí zařízení.
4. Přidá se položka 5 a směs se mísí 3 minuty; poté se směs lisuje na vhodném lisu.
Formulace kapsle
Pol. Složka mg/kapsli
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Sloučenina vzorce I 5 25 100 500
2. Bezvodá laktóza 159 123 148 -
3. Kukuřičný škrob 25 35 40 70
4. Mastek 10 15 10 25
5. Stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 200 200 300 600
Postup výroby
1. Položky 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mixéru 30 minut.
2. Přidají se položky 4 a 5 a směs se mísí 3 minuty.
3. Směs se naplní do vhodných kapslí.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
a)' (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden) hydrazid furan-2-karboxylové kyseliny • 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · • 9 99 • · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
Na suspenzi 85,0 g (0,32 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 700 ml chloroformu se působí 320 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se 24 hodin míchá při 50 C spolu s 42,6 g (0,34 mol) hydrazidu kyseliny 2-furankarboxylové v 600 ml chloroformu. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se kvantitativní výtěžek (l-amino-2benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny furan-2-karboxylové ve formě bledých krystalků, t.t. = 195 ’C (rozklad), MS m/e (%) : 308 (M+H+, 100) .
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2, 4]triazol
105 g (0,34 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny furan-2-karboxylové se 20 minut zahřívá při 200 °C. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 250 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá 65,7 g (66 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu ve formě bílých krystalků s t.t. = 185 až 186 °C, MS m/e (%): 290 (M+H+, 100) .
c) 2-Furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
K vařící suspenzi 5,9 g (0,12 mol) hydridů sodíku (55 %) ve 100 ml tetrahydrofuranu se po dobu 6 hodin pomalu přidává směs 10,1 g (0,035 mol) 3-(4-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH[1,2,4]triazolu a 4,56 g (0,035 mol) 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu v 400 ml tetrahydrofuranu. Var pokračuje dalších 15 »* · to· toto ·· ·· • ♦ ♦· · · » · to··· • · · ···· ·· « ·· ······«·· · * · to ···· to to · ·· ··· ·· *· toto toto·· hodin a poté se při teplotě místnosti přidá 50 ml methanolu. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan:methanol v poměru 95:5 se získá 1,3 g (13 %) 2furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin ve formě žlutých krystalků s t.t. = 294. až 296 ’C.
Příklad 2
2-Furan-2-yl-7-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 277 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-{3-pyridinyl) -2-prope'nnitrilu.
Příklad 3
2-Furan-2-yl-7-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 278 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(2-pyridinyl)-2-propennitrilu.
Příklad 4
7-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 412 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzen25
• 4 * • • 4 4 4 4 4 4« « 4 * 4 • 4 4 4 44 44 44 • 4 4
4 4 4 4
4 • 4 • 4 4 4 4 4 4
• · 44 4 4 · 44 44 4444
sulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-[3,5-bis(trifluormethyi)fenyl]akrylonitrilu.
Příklad 5
7- (3,5-Dichlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) Směs (E)- a (Z)-3-(3,5-dichlorfenyl)akrylonitrilu
K suspenzi 0,68 g (0,0,24 mol) hydridu sodíku v 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dimethylformamidu se přidá 5,79 g (0,017 mol) (kyanmethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 3,00 g (0,017 mol) 3,5-dichlorbenzaldehydu v 3 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje po dobu 15 hodin. Poté se přidají 2 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát:hexan v poměru 2:8 a tak se získá 1,17 g (35 %) (E)- a (Z)-3-(3,5-dichlorfenyl)akrylonitrilu ve formě bílých krystalků. MS m/e (%): 197 (M+, 100) .
b) Sloučenina uvedená v názvu, t.t. 257 až 260 ’C a MS m/e (%): 345 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(3,5-dichlorfenyl)akrylonitrilu.
Příklad 6
7- (4-Chlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
0,7 g (0,015 mol) hydridu sodíku (55 %) se přidá k roztoku 1,50 g (0,005 mol) 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH26
• « • · • · • ·· • • • »· • • • to to to to · «to toto • to •
to • to •
• · • « • • · • • •
• · ··· • · • « • · • « to to
[1,2,4]triazolu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá při zpětném toku a během 5,5 hodiny se přidá 0,85 g (0,005 mol) 3(4-chlorfenyl)-2-propennitrilu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Vaření pokračuje po dobu 30 minut a poté se při teplotě místnosti přidá 20 ml methanolu. Odpařením rozpouštědla a chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan:methanol v poměru 99:1 se získá 0,57 g (35 %) 7-(4-chlorfenyl)-2-furan2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu ve formě bílých krystalků. MS m/e (%) : 311 (M+H+, 100) .
Příklad 7
2-Furan-2-yl-7-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, t.t. 100 až 101 °C a MS (El) m/e (%) : 291 (M+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a (E)-3-(2-methylpyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 8
7-(2-Ethylpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (E)-3-(2-Ethylpyridin-4-yl)akrylonitril
K suspenzi 1,79 g (0,041 mol) hydridu sodíku v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml dimethylformamidu se přidá 13,9 g (0,041 mol) (kyanmethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 5,54 g (0,041 mol) 2-ethyl-4-pyridinkarboxaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje dalších. 15 hodin. Poté se přidá 10 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se »4 4 ·* 4· »4 *4 • 4 4 · · 4 « 4 · 4 4 4 » · · 4 4 44 44 4 * 4 44 44 444 4 4
4« 4 4444 4 4 4
444 4444 «4 44«4 chromatografuje na oxidu hlinitém dichlormethanem a tak se získá výtěžek 1,63 g (25 %) (E)-3-(2-ethylpyridin-4-yl)akrylonitrilu ve formě bílé voskové pevné látky. MS m/e (%): 158 (M+, 100) .
b) Sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 184 až 186 °C a MS m/e (%): 305 (M+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a (E)-3-(2-ethylpyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 9
2-Furan-2-yl-7-(2-propylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 3-(2-Propylpyridin-4-yl)akrylonitril
K suspenzi 1,39 g (0,03 mol) hydridu sodíku ve 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml dimethylformamidu se přidá 10,13 g (0,03 mol) (kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 4,48 g (0,03 mol) 2-propyl-4-pyridinkarboxaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje 15 hodin. Poté se přidá 10 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém dichlormethanem a tak se získá výtěžek 2,42 g 3-(2-propylpyridin-4-yl)akrylonitrilu ve formě žlutého oleje. MS m/e (%) : 173 (M+H+, 100) .
b) Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 319 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(2-propylpyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 10
• • · • · « « · * fc fc fcfc • « • fc fcfc • · • fc fc* • · •
• fc fc' •
• « • • fc • · • · fc
fcfc W · · • fc fcfc fc fc fc·· ·
2-Furan-2-yl-7-(2-izopropylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-ylamin
a) 3-(2-Izopropylpyridin-4-yl)akrylonitril
K suspenzi 6,55 g (0,15 mol) hydridu sodíku v 220 ml tetrahydrofuranu a 220 ml dimethylformamidu se přidá 50,7 g (0,15 mol) (kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá 22,4 g (0,15 mol) 2-izopropyl-4-pyridinkarboxaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu a míchá pokračuje dalších 15 hodin. Poté se přidá 10 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém dichlormethanem a tak se získá výtěžek 2,96 g 3-(2-izopropylpyridin-4-yl)akrylonitrilu ve formě bezbarvého oleje. MS m/e (%): 172 (M+, 100).
b) Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 320 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(2-izopropylpyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 11
7- (4-Fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e .(%) : 295 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2, 4]triazolu a 3-(4-fluorfenyl)akrylonitrilu.
Příklad 12
♦ * 44 ·*
t • » • • * * • •
• • • • • •
♦ • • 4 • 4 4 4
»1« «4 »4 ··
····
2-Furan-2-yl-7-(l-oxypyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 3-(l-Oxypyridin-4-yl)akrylonitril
Směs 10,4 g (0,08 mol) 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu, 0,1 g (0,0006 mol) methyltrioxorhenia, 15,5 ml hydrogenperoxidu a 300 ml dichlormethanu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se přidá malé množství oxidu manganičitého a míchání pokračuje 1 hodinu. Po extrahování směsí dichlormethan/voda se organická fáze suší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 95/5 se získá 3,3 g (28 %) 3(l-oxypyridin-4-yl)akrylonitrilu (E:Z = 1:1), MS m/e (%): 146 (M+, 100) .
b) 2-Furan-2-yl-7-(l-oxypyridin-4-yl)-[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 294 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a a 3-(l-oxypyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 13
5-Amino-2-furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-karbonitril .
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 303 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 4-pyridinylmethylenpropandinitrilu.
Příklad 14
2-(5-Methylfuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny 5-methylfuran-2-karboxylové
Na suspenzi 85,0 g (0,32 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 700 ml chloroformu se působí 320 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. 17,8 g (0,078 mol) výsledného bezbarvého oleje se míchá spolu s 9,15 g (0,065 mol) hydrazidu kyseliny 5-methylfuran-2karboxylové v 115 ml chloroformu 24 hodin při teplotě 50 °C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 17,3 g (1amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 5methylfuran-5-karboxylové ve formě bílých krystalků. T.t. 219 až 220 °C.
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-methylfuran-2-yl-lH-[1,2,4]triazol
8,0 g (0,025 mol) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 5-methylfuran-2-karboxylové se zahřívá 20 minut při 210 °C. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 250 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a podrobí se sloupcové chromatografií na silikagelu ethylacetáthexanem v poměru 1:1 a 3:2 a tak se získá výtěžek 6,76 g (90 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-methylfuran-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu ve formě bílých krystalků. MS (El) m/e (%) : 303 (M+H+, 16) .
c) 2-(5-Methyifuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-methylfuran-2yl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu a 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu. T.t. = 270 až 272 °C (rozklad).
Příklad 15
N-[2-(5-Methylfuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako vedlejší produkt z výše uvedené reakce a po chromatografickém čištění se izoluje na SiO2 1% MeOH v dichlormethanu. T.t. = 257 až 259 ’C.
Příklad 16
2-(4,5-Dimethylfuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny 4,5-dimethylfuran-2-karboxylové
Na suspenzi 1,18 g (0,004 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 15 ml chloroformu se působí 6 ml IN vodného hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí a suší se síranem hořečnatým a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 0,68 g (0,004 mol) hydrazidu kyseliny 4,5-dimethylfuran-2-karboxylové v 10 ml chloroformu 24 hodin při teplotě zpětného toku. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu směsí
dichlormethan/methanol v poměru 19:1 se získá 1,14 g (76 %) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 4,5-dimethylfuran-2-karboxylové ve formě bílých krystalků s t.t. 197 až 199 °C, MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100).
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-(4,5-dimethylfuran-2-yl)-1H-[1,2,4]triazol
0,92 g (0,003 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 4,5-dimethylfuran-2-karboxylové se 20 minut zahřívá při 200 “C. Roztavená hmota se poté ochladí a čistí se chromatografii na silikagelu směsí ethylacetát/hexan v poměru 7:3 a tak se získá 0,76 g (83 %) 3-benzensulfonylmethyl-5(4,5-dimethylfuran-2-yl)-1H-[1,2,4]triazolu ve formě bílého amorfního prášku. MS m/e (%) : 318 (M+H+, 100) .
c) 2-(4, 5-Dimethylfuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin, t.t. = 275 až 277 °C, MS m/e (%) : 306 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-(4,5-dimethylfuran-2-yl)-1H[1,2,4]triazolu a 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu.
Příklad 17
2-Benzofuran-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
3,4 g (0,0125 mol) ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové se míchá spolu s 2,2 g (0,015 mol) hydrazidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové v 80 ml chloroformu po dobu 24 hodin při 50 C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší.
• ·
Získá se 2,67 g (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové ve formě ne zcela bílých krystalků. T.t. = 205 až 220' ’C.
b) 3-Benzensulfonylmethylbenzofuran-2-yl-lH-[1,2, 4]triazol
2,60 g (0,00727 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové se zahřívá při 210 ”C po dobu 20 minut. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 250 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a podrobí sloupcové chromatografií na SÍO2 směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:1 a tak se získá 2,05 g (83 %) 3-benzensulfonylmethylbenzofuran-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu ve formě bílých krystalků, MS (El) m/e (%): 339 (M+, 24).
c) 2-(Benzofuran-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethylbenzofuran-2-yl-lH[1,2,4]triazolu a 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu. T.t. = 270 ’C (rozklad).
Příklad 18
7-Pyridin-4-yl-2-thiofen-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
a) Ν'-(2-Benzensulfonyl-l-iminoethyl)hydrazid kyseliny thiofen-2-karboxylové
Na suspenzi 13,2 g (0,05 mol) hydrochloridu ethylesteru 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 110 ml chloroformu se působí 50 ml
IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spoji a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 7,82 g (0,05 mol) hydrazidu kyseliny 2-thiofenkarboxylové v 75 ml chloroformu po dobu 24 hodin při 50 °C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší.
Získá se kvantitativní množství Ν'-(2-benzensulfonyl-l-iminoethyl)hydrazidu kyseliny thiofen-2-karboxylové ve formě bílých krystalků. MS m/e (%): 324 (M+H+, 100) .
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-thiofen-2-yl-lH-[1,2,4]triazol
1,00 g (0,003 mol) N'-(2-benzensulfonyl-l-iminoethyl)hydrazidu kyseliny thiofen-2-karboxylové se zahřívá při 200 °C po dobu 20 minut. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 5 ml horkého ethanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Vysrázené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá výtěžek 0,87 g (93 %) 3-benzensulfonylmethyl-5thiofen-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu ve formě žlutých krystalků s t.t. = 191 až 193 °C, MS m/e (%): 305 (M+, 100).
c) 7-Pyridin-4-yl-2-thiofen-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin, MS m/e (%): 293 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-thiofen-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-pyridin-4-yl-akrylonitrilu.
Příklad 19
2-(5-Methylthiofen-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
1,75 g (0,0077 mol) ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové se míchá spolu s 1,2 g (0,0077 mol) hydrazidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové ve 14 ml chloroformu po dobu 24 hodin při teplotě 50 ’C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Výtěžek činí 2,37 g (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové ve formě ne zcela bílých krystalků. T.t. = 222 °C (rozklad).
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-methylthiofen-2-yl-lH-[1,2,4]triazol
2,33 g (0,0069 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové se zahřívá při teplotě 210 ’C po dobu 20 minut. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 250 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a podrobí se sloupcové chromatografií na silikagelu směsí ethylacetát/hexan v poměru 2:1 a tak se získá výtěžek 2,05 g (92 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-methylthiofen-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu ve formě žluté pěny, MS (El) m/e (%) : 319 (M+, 24) .
c) 2-(5-Methylthiofen-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-methythiofen-2yl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu a 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu. T.t. = 254 až 256 ’C (rozklad).
Příklad 20
Ν-[2-(5-Methylthiofen-2-yl)-7-pyridin-4-yl-[1, 2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]acetamid
Tato sloučenina se získá jako vedlejší produkt výše uvedené reakce ve formě žluté pevné látky. T.t. = 226 až 228 C.
Příklad 21
2-Pyridin-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny pyridin-2-karboxylové
Na suspenzi 9,24 g (0,035 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 100 ml chloroformu se působí 35 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 14 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 5,12 g (0,037 mol) 2pikolinylhydrazidu v 60 ml chloroformu po dobu 24 hodin při 50 ’C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se kvantitativní výtěžek (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny pyridin-2-karboxylové ve formě bílých krystalků. MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) .
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-pyridin-2-yl-lH-[1,2,4]triazol
7,70 g (0,025 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny pyridin-2-karboxylové se zahřívá při teplotě 200 °C po dobu 20 minut. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 30 ml horkého ethanolu a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se »8 · 9» 99 99 *9
999 * 99 9 9 » 9 · odfiltrují a suší se a tak se získá výtěžek 6,22 g (84 %) 3benzensulfonylmethyl-5-pyridin-2-yl-lH-[1,2, 4]triazolu. MS m/e (%) : 300 (M+, 100) .
c) 2-Pyridin-2-y1-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
2-Pyridin-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5ylamin, MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-pyridin-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-pyridin-4-yl-akrylonitrilu.
Příklad 22
2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny benzenkarboxylové
Na suspenzi 40,0 g (0,15 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 350 ml chloroformu se působí 150 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 60 ml nasyceného roztoku vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 22,4 g (0,16 mol) benzhydrazidu v 150 ml chloroformu po dobu 24 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje ve 150 ml ethanolu a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Filtrací se získá výtěžek 44,7 g (93 %) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny benzenkarboxylové ve formě bílých krystalků s t.t. = 209 až 112 “C. MS m/e (%): 318 (M+H+, 100) .
• 4 4 4 · « · ♦♦··
4 4 4 9 44
1 4 4 4 9 9 4 *9 4 4 9 9 9
994 99 49 • 4 44
9 9 4
1 4
119 44 4999
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-fenyl-lH-[1, 2, 4]triazol
93.1 g (0,29 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny benzenkarboxylové se zahřívá při 200 ’C po dobu 30 minut. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 500 ml horkého ethanolu a míchá se 15 hodin při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá výtěžek 65,6 g (75 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-fenyl-lH[1,2,4]triazolu s t.t. = 141 až 144 ’C. MS m/e (%): 299 (M+, 100) .
c) 2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
K vroucí suspenzi 78,8 g (0,70 mol) terc-butoxidu draselného v 400 ml tetrahydrofuranu se během 5 hodin pomalu přidá směs
70.1 g (0,23 mol) 3-benzensulfonylmethyl-5-fenyl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu a 30,5 g (0,23 mol) 3-(4-pyridinyl)-2-propennitrilu v 800 ml tetrahydrofuranu. Vaření pokračuje dalších 18 hodin a poté se směs ochladí na teplotu místnosti. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 95:5 se získá výtěžek 19,8 g (29 %) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5ylaminu ve formě žlutých krystalků s t.t. = 207 až 210 ’C, MS m/e (%) : 287 (M+, 100) .
Příklad 23
2-Fenyl-7-pyridin-2-yl-[1, 2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 278 až 280 °C, MS m/e (%): 288 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 22 z 3-benzensulfonylmethyl-5-fenyl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-pyridin-2-yl-akrylonitr.ilu.
Příklad 24
2-Fenyl-7-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 201 až 203 °C, MS m/e (%): 288 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 22 z 3-benzensulfonylmethyl-5-fenyl-ΙΗ-[1,2,4]triazolu a 3-pyridin-3-yl-akrylonitrilu.
Příklad 25
2,7-Difenyl-[1^2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 214 až 216 °C, se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 22 z 3-benzensulfonylmethyl-5-fenyl-lH-[1,2,4]triazolu a cinnamonitrilu.
Příklad 26
5-Amino-2,7-difenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-karbonitril
Na roztok 0,18 g (0,001 mol) 5-fenyl-lH-1,2,4-triazolo-3-acetonitrilu v 7 ml tetrahydrofuranu se působí při -70 ’C 1,56 ml (0,0025 mol) butyllithia (1,6 M v hexanu). Po jedné hodině se přidá 0,21 g (0,001 mol) 3-brom-3-fenyl-2-propennitrilu, míchání pokračuje'další hodinu, směs se přes noc ohřeje na teplotu místnosti a přidá se voda. Extrakcí diethyletherem, chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 99:1 a krystalizací z diethyletheru se získá 3,6 mg 5-amino-2,7-difenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-karbonitrilu ve formě bílých krystalků. MS m/e (%) : 312 (M+H+, 100) .
*0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0« 0 0 00 * 0 0
0 0 0 0 0
«
• • 0 0 0 0 · 0 0 0
00 0 0 0 0 0 «0 0 * 00 0 0
Příklad 27
But-3-enyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin
Na roztok 0,20 g (0,0007 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 17,5 ml dimethylsulfoxidu se působí 0,69 g (0,01 mol) hydroxidu draselného (85 %) po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,10 g (0,0007 mol) 4-brom-l-butenu a míchání pokračuje dalších 40 hodin. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla a chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 97:3 se získá 0,04 (17 %) but-3-enyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)aminu ve formě béžových krystalků. MS m/e (%): 341 (M+, 21), 300 (100), 287 (65) .
Příklad 28
Ethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin
Na roztok 0,29 g (0,001 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 50 ml dimethylformamidu se působí 0,05 g (0,001 mol) hydridu sodíku (55 %) po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,22 g (0,001 mol) ethyl-p-toluensulfonátu a míchání pokračuje dalších 22 hodin. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla a chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 96:4 se získá 0,37 g (17 %) ethyl-(2-fenyl-7-pyridin4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)aminu ve formě béžových krystalků., MS m/e (%) : 316 (M+H+, 100) .
W* 9 to· ** ·» *· • ♦«ί to ♦ to ♦ to » r « • · · to · ·· toto « t · · ·· ·· ··· · · ·»· ···· »·» »· toto· ·· ·· ·· ····
Příklad 29
Ethylester kyseliny (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl)karbamové
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 360 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 27 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a ethylchlorformátu.
Příklad 30
N-(2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4-trifluormethylbenzamid
Směs 0,29 g (0,001 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a] pyridin-5-ylaminu a 1,13 ml (0,014 mol) pyridinu v 30 ml dichlormethanu se míchá s 0,63 g (0,003 mol) p-trifluormethylbenzoylchloridu po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá dalších 0,63 g (0,003 mol) p-trifluormethylbenzoylchloridu a míchání pokračuje při teplotě zpětného toku 48 hodin. Po extrakci vodným hydroxidem sodným se oddestilují organická rozpouštědla a zbytek se rekrystalizuje z methanolu a tak se získá výtěžek 0,28 g (60 %) N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4-trifluormethylbenzamidu ve formě bílých krystalků. MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100) .
Příklad 31
2-(2-Methoxyfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl)acetamid • fc · fcfc ·« • fcfcfc fcfc·· fcfc · · fc · ♦ fcfc fcfc fc fcfc fc fcfc ♦ fc * · fcfcfcfc • fc fcfcfc fc» ·· fcfcfc »» fcfcfcfc
Směs 0,29 g (0,001 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 1,13 ml (0,014 mol) pyridinu ve 30 ml dichlormethanu se míchá s 0,55 g (0,003 mol) 3-methoxyfenylacetylchloridu po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po extrakci vodným hydroxidem sodným se oddestilují organická rozpouštědla a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 98:2 a po krystalizaci z methanolu výtěžek činí 0,25 g (56 %) 2-(2-methoxyfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamidu ve formě béžových krystalků. MS m/e (%) : 436 (M+H+, 100) .
Příklad 32
2-(2-Chlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 440 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 2chlorfenylacetylchloridu.
Příklad 33
2- (2,4-Dichlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 474 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylaminu a 2,4chlorfenylacetylchloridu.
Příklad 34 • 4 4 44 44 • * ·· 4 4 4 «
4 4 4 4 44
4 4444 444 ·· 444 44 ·4 44 4444
2-(3-Chlorfenyl)-Ν-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 440 (M+H+, 100) , se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 3chlorfenylacetylchloridu.
Příklad 35
2-(3-Fluorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 424 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 3fluorfenylacetylchloridu.
Příklad 36
N- (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)2- (2-trifluormethylfenyl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 474 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 2(trifluormethyl)fenylacetylchloridu.
Příklad 37
N-(2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid *4 4 «4 ♦* 44 »* •· 44 444# 4 * 4 4 • 4 4 4444 4 * 4 · 444 44 4*4 4 4 ** 4 44*4 4*4 ·· 444 4* ·4 4* 4444
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 474 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 3-(trifluormethyl )fenylacetylchloridu.
Příklad 38
N-(2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 474 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 4-(trifluormethyl)fenylacetylchloridu.
Příklad 39
3-Fenyl-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)propionamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 420 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a fenylpropionylchloridu.
Přiklad 40
Fenylester kyseliny (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)karbamové
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 408 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a fenylchlorformátu.
« 9 99 • 9 » · ·
9
999 ·· »4 • ·· 9
4 4 4 • 9 » · ·9
4 4 4
4 * 4 • 4 4
4 4
4*4
4494
Příklad 41
2-Fenyl-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 406 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a fenylacetylchloridu.
Příklad 42
N-(2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 391 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a benzoylchloridu.
Příklad 43
N- (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 330 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a acetylchloridu.
Příklad 44 ·* 44 • 4 4 4
4 4
4 * • · ·
4» 4444
N-(2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)2-o-tolylacetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 420 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a o-tolylacetylchloridu.
Příklad 45
2-(2-Bromfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 484,486 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a o-bromfenylacetylchloridu.
Příklad 46
2-(2-Jodfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 532 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 31 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a o-jodfenylácetylchloridu.
Příklad 47 terc-Butylester kyseliny 3-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylkarbamoyl)propyl·]karbamové
• ** toto ·· ·· ·· ···· · · · · • ···« · « · • · · ·· «toto · · • ··*· ··· • · · ·· · · »· ····
Roztok 0,82 g (0,004 mol) kyseliny Boc-4 aminobutanové a 0,66 g (0,004 mol) 1,1-karbonyldiimidazolu v 70 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté se při teplotě místnosti přidá k suspenzi 0,29 g (0,001 mol) 2-fenyl7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 0,10 g (0,002 mol) hydridu sodíku (55 %) v 50 ml dimethylmravenčanu. Po míchání při 80 °C po dobu 20 hodin se přidá dalších 0,10 mg (0,002 mol) hydridu sodíku (55 %) a 0,82 g (0,004 mol) kyseliny Boc-4 aminobutanové a míchání pokračuje dalších 20 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí dichlormethanem a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol se získá 0,02 g (5 %) terc-butylesteru kyseliny [3- (2-fenyl-7-pyridin-4-yíl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-5-ylkarbamoyl)propyl]karbamové. MS m/e (%): 473 (M+H+, 100) .
Příklad 48 [2-(2-Methoxyfenyl)ethyl] (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4] triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl)amin
K 10 ml 1 molárního roztoku borohydridu lithia v tetrahydrofuranu se přidá 2,17 g (0,02 mol) trimethylchlorsilanu. Po míchání po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se suspenze po kapkách přidá k suspenzi 0,11 g (0,25 mol) 2-(2-methoxyfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl·)acetamidu a směs se zahřívá po dobu 18 hodin při teplotě 50 ’C. Poté se pomalu přidá 5 ml methanolu, rozpouštědla se oddestilují a zbytek se přenese do ethylacetátu. Roztok se promyje vodným hydroxidem sodným a vodou, suší se síranem sodným a odpaří se. Rekrystalizací z ethanolu se získá výtěžek 0,10 g (94 %) [2-(2-methoxyfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]48
»» to toto toto- toto toto
• to • to • · • · » • *
to · • * to· • to to
i * to • 9 9 9 • • •
• to to 9» 99 to · • « · ·
pyridin-5-yl)aminu ve formě béžových krystalků. MS m/e (%): 422 (M+H+, 100) .
Příklad 49 (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)[2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 460 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z N-(2-fenyl7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridín-5-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl) acetamidu.
Příklad 50
2-(2-Chlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl)amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 426 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z 2-(2-chlorfenyl)-N—(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamidu.
Příklad 51
2-(2, 4-Dichlorfenyl)ethyl] (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 460 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z 2-(2,4-dichlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamidu.
Příklad 52
A 4· 44 44 • 4
• 4 · • 4 4 4 • 4 4 «
• r 4 4 4'» 4 4 4
4 4 • 4 4 4 •
• 4 44 44 4 44 4
2-(3-Chlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl) amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 426 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z 2-(3-chlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamidu.
Příklad 53 (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl) (4trifluormethylbenzyl)amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 446 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z N-(2-fenyl7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4-trifluormethylbenzamidu.
Příklad 54
2-(3-Fluorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl)amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 410 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z 2-(3-fluorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)acetamidu.
Příklad 55 (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)[2(2-trifluormethylfenyl)ethyl]amin ·· ·· ·· ·· ·;»· · · · · • · »· · · · ·· · · » · · · « ···· ··· * ·· ·· ·· ·»·«
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 460 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z N-(2-fenyl7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamidu.
Příklad 56 (2-Fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 460 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z N-(2-fenyl7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamidu.
Příklad 57 (3-Fenylpropyl)(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-yl)amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 406 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 48 z 3-fenyl-N(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)propionamidu.
Příklad 58
Dibenzyl(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)amin
Na roztok 0,20 g (0,0007 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 17,5 ml dimethylsulfoxidu se působí 0,69 g (0,01 mol) hydroxidu draselného (85 %) po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,26 g • · · · · ·· · · ·· • «·· · ' « · · * · · ··· ···· ·· · (0,0015 mol) benzylbromidu a míchání pokračuje po dobu 70 hodin. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje chloroformem. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 98:2 a krystalizací z diethyletheru se získá 0,12 g (44 %) dibenzyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5a]pyridin-5-yl)aminu ve formě světle hnědých krystalků. MS m/e (%) : 468 (M+H+, 100) .
Příklad 59
Diethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)amin
Na roztok 0,29 g (0,001 mol) 2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 50 ml dimethylmravenčanu se působí 0,05 g (0,001 mol) hydridu sodíku (55 %) po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,22 g (0,001 mol) ethyl-p-toluensulfonátu a míchání pokračuje po dobu 22 hodin. Přidávání hydridu sodíku a p-toluensulfonátu se opakuje třikrát. Po každém přidání pokračuje míchání při 50 ’C po dobu 20 hodin. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 96:4 se získá 0,05 g (15 %) diethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)aminu ve formě žlutého oleje. MS m/e (%): 343 (M+, 59), 314 (100), 300 (73), 104 (51).
Příklad 60
Kyselina 2-[1-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl]benzoová
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 461 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 27 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a N-(2bromethyl)ftalimidu.
Příklad 61
Kyselina 2-[1-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]benzoová
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 475 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 27 z 2-fenyl-7pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a N-(3brompropyl)ftalimidu.
Příklad 62
Kyselina 2-[1-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-[1,3]diazepin-2-yl]benzoová
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 489 (M+H+, 100) se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 27 z 2-fenyl-7pyridín-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a N-(4brombutyl)ftalimidu.
Příklad 63
2-Fenyl-7-p-to,lyl-3H- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) Diethylester kyseliny 4-brompyridin-2,6-dikarboxylové
Směs 4,02 g (20 mmol) monohydrátu kyseliny chelidamové a 34,4 g (80 mmol) PBr5 v 60 ml CC14 se zahřívá za zpětného toku po ·· « · · · · ·· · · • · · · · · · · ·«·· • · · · · · · ·« · dobu 12 hodin a poté se na ni opatrně působí 20 ml EtOH. Po 30 minutách při 80 C se směs ochladí na teplotu místnosti a těkavé složky se oddestilují za sníženého tlaku. Na zbývající zbytek se působí 200 ml směsi led/voda a míchá se 1 hodinu.
Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vysokém vakuu a výtěžek činí 5,61 g (92,9 %) diethylesteru kyseliny 4-brompyridin-2,6-dikarboxylové, MS m/e (%): 302 (M+H+, 4), 229 (M+ - (CO2Et) , 100)
b) Dihydrazid kyseliny 4-brompyridin-2,6-dikarboxylové
Na roztok 4,76 g (15,7 mmol) diethylesteru kyseliny 4-brompyridin-2, 6-dikarboxylové v 87 ml ethanolu se působí 18,3 ml 24% roztoku hydrazinu ve vodě a zahřívá se na 80 °C. Utvořená bílá suspenze se filtruje za horka a sebraná bílá sraženina se suší a tak se získá výtěžek 3,51 g (81,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, MS m/e (%): 276 (M++2, 100).
c) 4-Brompyridin-2,6-diamin
Na suspenzi 1 g (3,65 mmol) dihydrazidu kyseliny 4-brompyridin-2,6-dikarboxylové v 32 ml vody se působí 1,6 ml HCl (37 %) při teplotě místnosti. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 554 mg NaNO2 v 2,4 ml vody a teplota se udržuje pod 2 C. Nakonec se přidá nasycený roztok NaHCCh na pH cca 8 a bílá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Zbytek se rozpustí v CHCI3 a suší se MgSOí- Filtrát se koncentruje při 20 C a výtěžek činí 920 mg (85 %) bílé pevné látky
450 mg (1,5 mmol) bílého zbytku se suspenduje ve směsi toluen/terc-butanol v poměru 5:1. Po zahřívání za zpětného toku po 12 hodin se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přidá se 5 ml toluenu a 0,3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém elouváním směsí dichlormethan/methanol v poměru 9:1. Po odstranění rozpouštědel se sloučenina uvedená v názvu uvolní přidáním IN NaOH k suspenzi zbytku v diethyletheru. Organická fáze se suší Na2SO4 a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výtěžek činí 192 mg (67 %) žádaného produktu, MS m/e (%): 188 (M+, 100) .
d) 7-Brom-2-fenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
K roztoku 96 mg (0,51 mmol) 4-brompyridin-2,6-diaminu v 2,4 ml MeOH se přidá 121 mg (0,56 mmol) O-mesitylensulfonylhydroxylaminu (připraveném z ethyl o-mesitylensulfonylacetohydroxamátu a HC1O4 (70%)) v 0,6 ml MeOH při -5 Ό a po 15 minutách 71 mg (0,56 mmol) benzaldehydu a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 4,8 ml IN KOH a následuje extrakce ethylacetátem, sušení organické vrstvy Na2SO4, a odstranění těkavých složek. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a hexanem (2:3). Izoluje se 58 mg (39 %) 7-brom-2-fenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu, MS m/e (%): 290 (M++2, 44).
e) 2-Fenyl-7-p-tolyl-3H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Na směs 30 mg (0,1 mmol) 7-brom-2-fenyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-5-ylaminu, 15,5 mg (0,11 mmol) kyseliny p-tolylboronové a 0,1 ml vodného 2M Na2CO3 v 0,5 ml 1,2-dimethoxyethanu se působí 6 mg (0,01 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a směs se zahřívá při teplotě 90 'C po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se upraví na pH = 12 2M NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se suší Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku a výtěžek tak činí 22 mg (71 %) 2-fenyl-7-p-tolyl-3H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu, MS m/e (%) : 300 (M+, 100) .
·· ·· • « ♦ « • · ♦
Příklad 64
7-Brom-2-furan-2~yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 281 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a furfuralu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 65
7-Brom-2-(5-methylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 295 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5-methylfurfuralu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 66 [5-(5-Amino-7-brom[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)furan-2-yl]methanol
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 311 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5-hydroxymethylfurfuralu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 67
9 9 9 • * · * 9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 999 99 9 • · 9 9 9 9 9
9 ··· 99 99
7-Brom-2-(5-bromfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaxnin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 359 (M++l, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5bromfurfuralu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 68
7-Brom-2-(4-bromfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 359 (M++l, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 4-bromfurfuralu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 69
7-Brom-2-(2-furan-2-yl-vinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 305 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 3-(2-furyl) akroleinu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 70
0··
7-Brom-2-thiofen-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 297 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 2thiofenkarboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 71
7-Brom-2-(3-methylthiofen-2-yl) [1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 309 (M+, 100), se připraví,v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2, 6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 3-methyl thiofen-2-karboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 72
7-Brom-2-(4-bromthiofen-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 375 (M++l, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 73
4 * ·« 4 4 • 4 44 · 4 ·
4« · · ·· * 4 · · «φ • 4 4 4 4 4
4· 444 44 44
44 ♦ 4 4 4
4 4
7-Brom-2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 294 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 1-methylpyrrol-2-karboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 74
7-Brom-2-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 298 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2, 6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 2-formylthiazolu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 75
7-Brom-2-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 292 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,β-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 4-pyridinkarboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 76
7-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl) [1, 2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin • ·· ·· ·· toto • * · · · · · · · 9 · · ·· · 9 » • · · ·» · · < · « to · · · · ·«<
··· ·· ·· ·· totototo
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 306 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 6-methylpyridin-2-aldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 77
7-Brom-2-(lH-indol-3-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 328 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a indol3-karboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 78
2-(5-Amino-7-brom[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)fenol
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 307 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a salicylaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 79
7-Brom-2-(2-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 321 (M+ +2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompy60 • * to · • « toto toto • toto « to· · ··· ♦ · ···to ridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a o-anisaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 80
7-Brom-2-(5-ethylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 309 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5-ethyl2-furaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 81
7-Brom-2-furan-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 281 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 3-furaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 82
7-Brom-2-(5-methylthiofen-2-yl) [1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamln
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 311 (M++2, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu. Čištění se provádí HPLC *· ·» ·· >· ••rtrt · « « « • · ·· rt» · • rt ♦ rt • rt rt · rt · rt · · · · · · ·· ♦· ·· rtrt·· s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 83
7-Brom-2-(tetrahydrofuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 283 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a tetrahydrofuran-2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 84
7-Brom-2-(3-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 307 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 3-fluorbenzaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 85
7-Brom-2-(5-methoxythiofen-2-yl) [1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 325 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5-metho62
• 44 • 4 44 44
• • 4 4 4 • ♦ 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 44 44 4 4 4 4 ····
xythiofen-2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 86
7-Brom-2-(4-methoxythiofen-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 328 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 4-methoxythiofen-2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 87
7-Brom-2-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 295 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 5,6-dihydro-4H-pyran-2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 88
7-Brom-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yiamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 290 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a pyridin63 • 9
9 • 9
9
4 ·· ·♦ ·9 99 ···♦ 9999 • # ·· 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 ·* »« 99 9999
2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 89
7-Brom-2-(2-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 290 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 2-fluorbenzaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 90
7-Brom-2-(6-methoxypyridin-2-yl) [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 320 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a 6-methoxypyridin-2-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
Příklad 91
7-Brom-2-izoxazol-5-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 280 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 63 z 4-brompyridin-2,6-diaminu, O-mesitylensulfonylhydroxylaminu a izoxazol-5-karbaldehydu. Čištění se provádí HPLC s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda.
• to to « to »· to · · t * to to·· ·· ··<
• to ·· to · · · • « ·· • « · · « toto to • to ·« ·· »· • » · · • to to ··· ·· ····
Příklad 92
7-(4-Methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Na směs 72,5 mg (0,25 mmol) 7-brom-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu, 37,4 mg (0,275 mmol) kyseliny p-methoxyborité a 0,22 ml 2M Na2CO3 v 0,78 ml dioxanu se působí 0,05 ekv. aduktu dichlor (1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen)palladia (II) a dichlormethanu a směs se 15 hodin zahřívá na 100 ‘C. Přidá se kyselina mravenčí a směs se čistí sloupcovou chromatografií s reversními fázemi eluováním směsí gradientu acetonitril/voda se získá 13,3 mg (17 %) sloučeniny uvedené v názvu. MS m/e (%): 318 (M+H+, 100) »» *0 * * · « • · » 1 • · ca · c » ♦ «
0^ ·♦ »♦ 0·
9 0 0 • 0 0
0 0 0
0 0
0» 000 0
Podle příkladu 63 nebo příkladu 92 se syntetizují deriváty triazolopyridinu. Výsledky .jsou uvedeny v následujícím seznamu, zahrnující příklady 93 až 220
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
93 mm, C\p-O NHj 7-(3-Aminofenyl)-2-fe- nyl [ 1,2,4]triazolo [ 1,5 -a] - pyridin-5-ylamin M+H* (100) 301,4 63
94 ~~ * O-Kr NM, 7-(3-Fluorfenyl)-2-fe- nyl [ 1,2,4]triazolo[l ,5 -a]pyridin-5-ylamin M+Ff (100) 304,3 63
95 7-(4-Methoxyfenyl)-2-fe- nyl[ l,2,4]triazolo[ 1,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 316,4 63
96 α ούςΑ ΜΗ, 7-(3-Chlor-4-fluorfenyl)- 2-fenyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5- a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 338,8 63
97 7-(3-Ethoxyfenyl)-2-fe- nyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 330,4 63
98 7-(3-Methoxyfenyl)-2-fe- nyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 316,4 63
·* to toto toto • · > · • · ·· • ·· · • «to · to > «· «· *to • toto to • · · • •to to · · s· ··*>
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
99 *·$ N-[3-(5-Amino-2-fenyl- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyri- dm-7-yl)fenyl]acetamid M+H* (100) 343,4 63
100 <xA° 7 -Benzo[ 1,3]dioxol-5 -yl- 2-fenyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 330,3 63
101 »*» 7-(lH-Indol-5-yl)-2-fe- nyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 325,4 63
102 Okx/·3 3-(5-Amino-2- fenyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7-yl)benzonitril M+H* (100) 311,3 63
103 ♦n N-[4-(5-Amino-2-fenyl- [1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridm-7 -yl)-2-methyl- fenyl]acetamid M+H* (100) 357,4 63
104 r1 HH, 7-(3-Aminofenyl)-2-furan- 2-yl-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]- pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 291,3 63
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
105 7 -(3,4-Dimethoxyfenyl)-2- furan-2-yl[l,2,4]tria- zolo[ 1,5-a]pyridin-5-yl- amin M+řT (100) 336,4 63
106 7-(3,4-Dichlorfenyl)-2-fu- ran-2-yl[l,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5-ylamin M+íT (100) 345,2 63
107 F o—* W, 7 -(3 -Fluorfenyl)-2-furan- 2-yl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5 -ylamin Μ+ϊΡ (100) 294,3 63
108 X*\ZF τγχϊ »4 7-(2,6-Difluorfenyl)-2-fu- ran-2-yl[l,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+řF (100) 312,3 63
109 ?4 ^yy° »4 7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2- furan-2-yl[ 1,2,4]tria- zolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+FF (100) 336,4 63
110 ίγ« *5 1 -[3 -(5 -Amino-2-furan-2- yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7-yl)fenyl]ethanon M+FF (100) 318,3 63
111 řH 7-(2-Fluorfenyl)-2-furan- 2-yl [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridin-5-ylamin M+HP (100) 294,3 63
• · · · · ♦ · · · · · · • · · · · ·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu Č.
112 v 2-Furan-2-yl-7 -naftalen-1 - yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 326,4 63
113 2-Furan-2~yl-7 -(4-trifluor- methylfenyl)[ 1,2,4]triazol o[l,5-a]pyridin-5-ylamin M+H* (100) 344,3 63
114 o «Η, 7-(3 -Chlorfenyl)-2-furan- 2-yl[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 310,7 63
115 7-Benzofuran-2-yl-2- furan-2-yl[ 1,2,4]tria- zolo [ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+H* (100) 316,3 63
116 ►H. 7-(2-Chlorfenyl)-2-furan- 2-yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 310,7 63
117 ** 2-Furan-2-yl-7-(4-me- thylsulfanylfenyl)[ 1,2,4]- triazolo[l,5-a]pyridin-5- ylamin M+H* (100) 322,4 63
118 OS 2-Furan-2-yl-7-m-tolyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 290,3 63
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
119 2-F uran-2-yl-7 -o-tolyl- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5-ylamin M+FF (100) 290,3 63
120 MF 2-Furan-2-yl-7-thiofen-3- yl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5-ylamin M+řF (100) 282,3 63
121 2-Furan-2-yl-7-thiofen-2- yl [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5-ylamin M+H4- (100) 282,3 63
122 *s 2-Furan-2-yl-7-(3-trifluor- meťhylfenyl)[ 1,2,4]tria- zolo [ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+fť (100) 344,3 63
123 ?*> Jh, 2-Furan-2-yl-7 -(2-metho- xyfenyl)[ 1,2,4]triazo- lo [ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+fť (100) 306,3 63
124 **s 2-Furan-2-yl-7 -(4-metho- xyfenyl) [l,2,4]tria- zolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+lF (100) 306,3 63
125 ζ l\rX3 7-(3-Ethoxyfenyl)-2- furan-2- yl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+FF (100) 320,4 63
ΊΟ
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
126 2-Furan-2-yl-7-(3 -metho- xyfenyl)[l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H* (100) 306,3 63
127 Λ N-[3 -(5-Atnino-2-fiiran-2- yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7 -yl)fenyl] - acetamid M+H* (100) 333,4 63
128 *S 2-Furan-2-yl-7-(4-trifluor- methoxyfenyl)[ 1,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+ď (100) 360,3 63
129 í NH, 1 0*^/ 7-Benzo[l,3]dioxol-5-yl- 2-furan-2-yl[l ,2,4]tri- azolo[ 1,5-a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 320,3 63
130 Γ1 2-Furan-2-yl-7-(lH-indol- 5-yl) [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 315,3 63
131 M 3 -(5 -Amino-2-furan-2-yl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7-yl)benzonitril M+H* (100) 301,3 63
• · · · · * · · · ····
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
132 ®S »SC J *s N-[4-(5-Amino-2-furan-2- yl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyridin-7 -yl)-2-methyl- fenyl] acetamid M+řT (100) 347,4 63
133 Τ’ 7-(4-Dimethylamino- fenyl)-2-furan-2-yl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin Μ+ΙΓ (100) 319,4 63
134 N 2-(5 -Methylfuran-2-yl)-7 - fenyl [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a]pyridin-5-ylamin M+H (100) 290,3 63
135 vfrwi os °Ά »s 2-(5-Methylfuran-2-yl)-7- o-tolyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5- a]pyridin-5-ylamin M+řT (100) 304,4 63
136 2-(5-Methylfuran-2-yl)-7- m-tolyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 - a]pyridin-5 -ylamin M+řT (100) 304,4 63
137 ΎΧ I e*» »*> 2-(5 -Methylfuran-2-yl)-7 - p-tolyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+řT (100) 304,4 63
138 ι?\ϊλΌι N 7 -(2-Fluorfenyl)-2-(5 -me- thylfiiran-2-yl)[l ,2,4]tri- azolo[l ,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+Ff (100) 308,3 63
• · · · · • · · · · · · • · fcfcfcfc • fcfcfcfc • fcfc ·« · · • fcfc • fc fcfcfcfc
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
139 ο-^ος 7-(3 -Fluorfenyl)-2-(5 -methylfuran-2-yl) [ 1,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+HF (100) 308,3 63
140 Ν 7-(2-Chlorfenyl)-2-(5-me- thylfuran-2-yl)[ 1,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+H* (100) 324,8 63
141 XVr-» /. ' T o-Sm, IM, 7 -(3 -Chlorfenyl)-2-(5 -me- thylfuran-2-yl)[ 1,2,4]triazolo [1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+H* (100) 324,8 63
142 7-(4-Chlorfenyl)-2-(5-me- thylíuran-2-yl) [l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H* (100) 324,8 63
143 *n 2-(5-Methylfuran-2-yl)-7- (3-trifluormethylfenyl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 358,3 63
144 |/oWu 2-(5-Methylfuran-2-yl)-7- (4-trifluormethylfenyl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5-ylamin M+H (100) 358,3 63
·· ·· ► · * · » · 1 ·· ····
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
145 7-(2-Methoxyfenyl)-2-(5 - methylfuran-2-yl) [1,2,4]- triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 - ylamin M+HF (100) 320,4 63
146 7-(3 -Methoxyfenyl)-2-(5 - methylfuran-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+íf (100) 320,4 63
147 ?*· yXHj 7-(4-Methoxyfenyl)-2-(5- methylfuran-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+HF (100) 320,4 63
148 o-“' v'oyS TQcnr *$ 7-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2- (5 -methylfuran-2-yl)- [ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]- pyridin-5-ylamin M+HF (100) 350,4 63
149 O-Cr *$ 7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2- (5 -methylfuran-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+íf (100) 350,4 63
150 Λ ^\ϊΧΓ »*> N-{3-[5-Amino-2-(5- methylfuran-2-yl) [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7-yl]fenyl} - acetamid M+HF (100) 347,4 63
• 9 99 • 9 9 9 • ♦ 4 • 44 4 • 4 4 ·· 9444
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
151 N- { 4 - [5 -Amino-2-(5 -me- thylfuran-2-yl)[ 1,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-7 -yl] - fenyl} acetamid M+íF (100) 347,4 63
152 7-(4-Dimethylamino- fenyl)-2-(5-methylfuran-2- yl) [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyridin-5-ylamin M+řt (100) 333,4 63
153 7-Fenyl-2-ťhiofen-2-yl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+řt (100) 292,4 63
154 «Η, 2-Thiofen-2-yl-7 -m-to- lyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+řt (100) 306,4 63
155 •χι NH, 2-Thiofen-2-yl-7-p-to- lyl [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridin-5 -y lamin M+řt (100) 306,4 63
156 θ'ΧρίΗΡ1 w, 7-(2-Fluorfenyl)-2-thio- fen-2-yl[l,2,4]triazo- lo[ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+řt (100) 310,4 63
157 f F—r—F RXR* 2-Thiofen-2-yl-7-(3 -tri- fluormethylfenyl) [1,2,4]triazolo [1,5 -a]pyridin-5 - ylamin M+řť(100) 360,4 63
·· titi ti titi ti ti ti ti tititi • ti ti • ti titititi ti· • · • ti titi •
• ti • ti •
• ti
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
158 ψΟ-Ό *s 7-(3-Methoxyfenyl)-2-thi- ofen-2-yl[ 1,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+IT (100) 322,4 63
159 A í\rX) N-[3 -(5-Amino-2-thiofen- 2-y 1 [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-7-yl)fenyl]- acetamid M+H+ (100) 349,4 63
160 N N 7 -(3 -Aminofenyl)-2-thio- fen-2-yl[ 1,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5 -ylamin M+H (100) 307,4 63
161 N N 7-(4-Dimethylamino- fenyl)-2-thiofen-2-yl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+lT (100) 335,4 63
162 6K 2-Pyridin-2-yl-7-o-to- lyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 301,4 92
163 CM, ' «s 2-Pyridin-2-yl-7 -m-to- lyl [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] - pyridin-5-ylamin M+řť (100) 301,4 92
164 í 2-Pyridin-2-yl-7-p-tolyl- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]- pyridin-5-ylamin M+ft (100) 301,4 92
• 0 0 0 • 0 0
0 * • 00
0000 • 0
*· 09 > · 0 » 0 00 » 0 0 * 0 · 0
00
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) MW Syntéza podle příkladu č.
165 7-(2-Fluorfenyl)-2-pyri- din-2-yl[ 1,2,4]triazo- lo [ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H (100) 305,3 92
166 ř •n 7-(3-Fluorfenyl)-2-pyri- din-2-yl[l,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H (100) 305,3 92
167 NH, 7-(4-Fluorfenyl)-2-pyri- din-2-yl[l ,2,4]triazolo- [1,5-a]pyridin-5-ylamin M+H (100) 305,3 92
168 i a HH, 7-(3-Chlor-4-fluorfenyl)- 2-pyridin-2-yl[l,2,4]tria- zolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M (100) 339,8 92
169 7-(2-Chlorfenyl)-2-pyri- din-2-yl[l,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5 -ylamin M (100) 321,8 92
170 a »$ 7-(3 -Chlorfenyl)-2-pyri- din-2-yl[l ,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M (100) 321,8 92
171 NH. 7-(4-Chlorfenyl)-2-pyri- din-2-yl [ 1,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5 -ylamin M (100) 321,8 92
*· rtrt rtrt rtrt • · · · · » · rt • · ·· rtrt · • · ·· rtrt· · « • · · · · · « ·· ·♦ «· rt···
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
172 O 7-(3,4-Dichlorfenyl)-2-py- ridin-2-yl [ 1,2,4]triazolo- [l,5-a]pyridin-5-ylamin M+ (100) 356,2 92
173 £ forX) »*% 2-Pyridin-2-yl-7-(3-tri- fluormethylfenyl) [1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 - ylamin M+řf (100) 355,3 92
174 MX, 2-Pyridin-2-yl-7-(4-tri- fluormethylfenyl)[l ,2,4]- triazolo[l,5-a]pyridin-5- ylamin M+H+ (100) 355,3 92
175 Γ m, 7-(2-Methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl[ 1,2,4]triazolo[1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H (100) 317,4 92
176 **s 7-(3-Methoxyfenyl)-2-py- ridin-2-yl[ 1,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5 -ylamin Μ+ΡΓ (100) 317,4 92
177 O-“· -'°yS *s 7-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2pyridin-2-yl[ 1,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+řť (100) 347,4 92
178 7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2- pyridin-2-yl [ 1,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H (100) 347,4 92
• ·
V • · ·
»» • «9 · ·» • · 9 ·
9 » •9 »9 •
9 9 9
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
179 N-[3-(5-Amino-2-pyridin- 2-yl[l,2,4]triazoIo[l,5-a]- pyridin-7-yl)fenyl]- acetamid M+H* (100) 344,4 92
180 ° HQeX} N-[4-(5-Amino-2-pyridin- 2-yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-7-yl)fenyl]- acetamid M+H (100) 344,4 92
181 »s 7-(3 -Aminofenyl)-2-pyri- din-2-yl[ 1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-ylamin M+H (100) 302,3 92
182 O-N 2-Izoxazol-5-yl-7-fenyl- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]py- ridin-5-ylamin M+řť (100) 277,3 92
183 *ys?“O 7-(2-Fluorfenyl)-2-izo- xazol-5-yl[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyridin-5 -yl- amin M+Ff (100) 295,3 92
184 F 7-(3-Fluorfenyl)-2-izo- xazol-5-yl[ 1,2,4]tri- azolo[l ,5 -a]pyridin-5-yl- amin M+H (100) 295,3 92
* ·« to toto «· to • · • to • · » toto·· « to to · to to • to • to • to ·«· toto tofc * ·· · • to ·<
• toto « • toto · toto «·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
185 lY>S7VN nh, 7-(4-Fluorfenyl)-2-izo- xazol-5-yl[l ,2,4]tri- azolo [ 1,5-a]pyridin-5 -yl- amin M+H (100) 295,3 92
186 O «Η, 7-(3 -Chlor-4-fluorfenyl)- 2-izoxazol-5-yl[l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+ (100) 329,7 92
187 O •*S 7-(3 -Chlorfenyl)-2-izo- xazol-5 -yl[ 1,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5-yl- amin M (100) 311,7 92
188 o w, 7-(3,4-Dichlorfenyl)-2- izoxazol-5 -yl[ 1,2,4] tri- azolo [ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M1· (100) 346,2 92
189 *% 2-Izoxazol-5 -y 1-7-(3 -me- thoxyfenyl) [ 1,2,4]tri- azolo[l ,5-a]pyridin-5 -yl- amin M+KF (100) 307,3 92
190 ?S °V^t 2-Izoxazol-5-yl-7-(4-me- thoxyfenyl) [ 1,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+řť (100) 307,3 92
191 *s 7-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2- izoxazol-5 -yl[ 1,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+tF (100) 337,3 92
Přiklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
192 KK. 7-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2- izoxazol-5-yl[l,2,4]tri- azolo[l ,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H* (100) 337,3 92
193 ζ\ϊΚϊ w, 2-Izoxazol-5 -yl-7-m-to- lyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+Eí* (100) 291,3 92
194 ^rV V/0'» ÝúHji ·*, 2-Izoxazol-5-yl-7-p-to- lyl [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 291,3 92
195 Ιγί-Τν «$ 7 -(3 -Aminofenyl)-2-izo- xazol-5 -yl [ 1,2,4]tri- azolo [ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+H* (100) 292,3 92
196 *s N-[2-(5-Amino-2-izo- xazol-5 -yl[ 1,2,4]tri- azolo [1,5 -a]pyridiin-7 -yl)- fenyl]acetamid M+H* (100) 334,3 92
197 TL·, lyTC1 »s 7-(3,4-Dichlorfenyl)-2(4,5 -dihydrofuran-2-yl) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M* (100) 347,2 92
198 VÍK) 2-(4,5-Dihydrofuran-2-yl)- 7-(3-fluorfenyl) [ 1.2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin M+H* (100) 296,3 92
Přiklad Č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
199 2-(4,5-Dihydrofuran-2-yl)7-(4-fluorfenyl)[ 1,2,4] triazolo [ 1 ,5-a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 296,3 92
200 Γ1 “S 2-(4,5-Dihydroforan-2-yl)- 7-m-tolyl[l,2,4]tri- azolo[l ,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 292,3 92
201 »s 2-(4,5 -Dihydroťuran-2-yl)- 7-(3-trifluormethylfenyl) [ 1,2,4]triazolo[l ,5 - a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 346,3 92
202 Ύν *s N-{4-[5-Amino-2-(4,5-di- hydrofuran-2-yl)[ 1,2,4] tri- azolo [ 1,5 -a]pyridin-7-yl] fenyl} acetamid M+H* (100) 335,4 92
203 »K, 2-(6-Methoxypyridin-2- yl)-7-fenyl[l,2,4]tri- azolo[ 1 „5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 317,4 92
204 2-(5 -Methoxythiofen-2- yl)-7-fenyl[l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H* (100) 322,4 92
• · • *
• · • ·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol, hmotnost Syntéza podle příkladu č.
205 2-(4-Methoxythiofen-2- yl)-7-fenyl[l,2,4]tri- azolo[l ,5-a]pyridin-5-yl- amin Μ+ΚΓ (100) 322,4 92
206 *% 7-(3-Fluorfenyl)-2-(4-me- thoxythiofen-2-yl) [1,2,4]- triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 - ylamin M+řf (100) 340,4 92
207 Á\řKV. 7-(4-Fluorfenyl)-2-(4-me- thoxythiofen-2-yl) [1,2,4]- triazolo[ 1,5-a]pyridin-5- ylamin M+lT (100) 340,4 92
208 *$ 7-(4-Chlorfenyl)-2-(4-me- thoxythiofen-2-yl) [1,2,4]- triazolof 1,5 -a]pyridin-5 - ylamin M4 (100) 356,8 92
209 *s 7-(4-Methoxyfenyl)-2-(4methoxythiofen-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5 -ylamin M+H4 (100) 352,4 92
210 *$ N-{3-[5-Amino-2-(4-me- thoxythiofen-2-yl)[ 1,2,4] - triazolo[ 1,5-a]pyridin-7- yl]fenyl}acetamid M+H4 (100) 379,4 92
• * · ·· ·· ‘ ♦ · 4 ► · ·· ·· ·« • · · · • · ·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
211 N- {4-[5 -Amino-2-(4-me- thoxythiofen-2-yl) [1,2,4]- triazolo[l,5-a]pyridin-7- yl]fenyl}acetamid M+H (100) 379,4 92
212 řn 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran- 2-yl)-7-(2-fluorfenyl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5 -ylamin M+H1- (100) 310,3 92
213 f 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran- 2-yl)-7-(3-fluorfenyl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+lf (100) 310,3 92
214 C— M, 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran2-yl)-7 -(4-fluorfenyl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]- pyridin-5-ylamin M+řť (100) 310,3 92
215 o Ά/w MH, 7-(3 -Chlor-4-fluorfenyl)- 2-(5,6-dihydro-4H-pyran- 2-yl) [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5 -ylamin M+ (100) 344,8 92
216 “í, 7-(3 -Chlorfenyl)-2-(5,6dihydro-4H-pyran-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin MT (100) 326,8 92
• ·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost Syntéza podle příkladu č.
217 7-(4-Chlorfenyl)-2-(5,6- dihydro-4H-pyran-2-yl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5 -ylamin M (100) 326,8 92
218 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran- 2-yl)-7-m-tolyl[l,2,4]tri- azolo [ 1,5-a]pyridin-5-ylamin M+H (100) 306,4 92
219 N 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran- 2-yl)-7-p-tolyl[l,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H (100) 306,4 92
220 M 2-(5,6-Dihydro-4H-pyran- 2-yl)-7-(3-trifluonnethyl- fenyl) [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5-ylamin M+H (100) 360,3 92
Příklad 221
7-Morfolin-4-yl-2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin (RO-69-0728/000)
Směs 40 mg (0,138 mmol) 7-brom-2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu, 241 μΐ (2,8 mmol) morfolinu a 225 mg (0,69 mmol) Cs2CO3 v 200 μΐ ĎMF se 20 hodin zahřívá na 140 °C. Filtrací a následným čištěním sloupcovou chromatografii s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá výtěžek 20 mg (49 %) sloučeniny . uvedené v názvu, MS m/e (%) : 296 M+H+ (100 %) .
• · ·· ·»» «·**.·* *,
Podle příkladu 221 byly připraveny triazolopyridinové deriváty reakcí vhodně brom substituovaného triazolopyridinu s příslušným aminem a následnou izolací chromatografií s reverzními fázemi eluováním s gradientem acetonitril/voda. Výsledky jsou uvedeny v následujícím seznamu zahrnujícím příklady 222 až 225. V některých příkladech se použil Nmethylpyrrolidon (NMP) při teplotě 160 °C místo DMF při teplotě 140 °C. Toto je indikováno v další poznámce zkratkou „NMP respektive „DMF.
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost podmínka
222 N7-Indan-l-yl-2-fenyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5,7-diamin M+hF (100) 341,4 NMP
223 00 2-Fenyl-N7-( 1,2,3,4-tetra- hydronaftalen-1 -yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5,7-diamin M+řF (100) 355,4 NMP
224 N7-(3-Chlorbenzyl)-2-fe- nyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5,7 -diamin NT (100) 349,8 NMP
225 2-Fenyl-N7-(l-fenyl- ethyl) [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- a]pyridin-5,7-diamin M+lF (100) 329,4 NMP
226 N7-Cyklohexyl-N7-ethyl- 2-fenyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 - a]pyridin-5,7-diamin M+H4 (100) 335,5 NMP
227 2-Fenyl-7-( 1,3,4,9-tetra- hydro-b-karbolin-2-yl)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5 -ylamin M+FF (100) 380,5 NMP
228 řH 2-Fenyl-7-piperidin-l-yl- [1,2,4]triazolo[l ,5-a]- pyridin-5-ylamin M+řF (100) 293,4 NMP
• · « • · • ·
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost podmínka
229 2-Fenyl-7 -pyrrolidin-1 -yl- [ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]py- ridin-5-ylamin M+H* (100) 279,3 NMP
230 CKO° 2-Furan-2-yl-7 -piperidin- l-yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 283,3 NMP
231 2-Furan-2-yl-7 -pyrrolidin- l-yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 269,3 NMP
232 2-Furan-2-yl-7-(4-methyl- piperazin-l-yl) [l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin M+H* (100) 298,4 NMP
233 fKQťP «Η. 2-Furan-2-yl-N7-indan-l- yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5,7 -diamin M+H* (100) 331,4 NMP
234 Γθ cv+XXO N 2-Furan-2-yl-N7-(4-me- thoxybenzyl) [l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 335,4 NMP
235 y7~v N7-(2,4-Dimethoxy- benzyl)-2-furan-2-yl- [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 365,4 NMP
236 B- čo 2-Furan-2-yl-N7-(l,2,3,4- tetrahydronaftalen-1 -yl)- [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-a] - pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 345,4 NMP
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost podmínka
237 ·*, N7-(4-Chlorbenzyl)-2-fu- ran-2-yl [ 1,2,4]triazolo- [l,5-a]pyridin-5,7-diamin M* (100) 339,8 NMP
238 α x0> N N7-(2-Chlorbenzyl)-2-fu- ran-2-yl[ 1,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5,7 -diamin M* (100) 339,8 NMP
239 , °Yrji Γ+ΰΚ) N7-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-2-furan-2-yl- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] - pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 365,4 NMP
240 N 2-Furan-2-yl-N7-(2-me- thoxybenzyl) [l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 335,4 NMP
241 CH, Lyíu/\Jl w. 2-Furan-2-yl-N7-(l-fenyl- ethyl) [l,2,4]triazolo[l,5- a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 319,4 NMP
242 a\cH3 N N 7-Cyklohexyl-N7 -ethyl- 2-furan-2-yl[l ,2,4]triazo- lo[ 1,5-a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 325,4 NMP
243 Γ Jj rV~C j! 2-Furan-2-yl-7-(l,3,4,9- tetrahydro-b-karbolin-2- yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]- pyridin-5-ylamin M+H* (100) 370,4 NMP
244 cX£/O N N7-Benzyl-2-furan-2-yl- N7-fenyl[ 1,2,4]triazolo- [ 1,5 -a]pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 381,4 NMP
245 £ 8 N7-Benzyl-N7 -methyl-2- fenyl[l,2,4]triazolo[l ,5-a]- pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 329,4 DMF
99 ’ 9 * 9
Příklad Č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost podmínka
246 A A N7-Benzyl-2-fenyl[ 1,2,4] - triazolo[l ,5-a]pyridin-5,7- diamin M+H* (100) 315,4 DMF
247 F NM, N7-Benzyl-2-(3-fluorfe- nyl)[l ,2,4]triazolo[ 1,5 -a]- pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 333,4 NMP
248 N7-Cyklohexyl-N7-ethyl- 2-(3-fluorfenyl)[l,2,4]tri- azolo[l,5-a]pyridin-5,7-di- amin M+H* (100) 353,4 NMP
249 fT) qcA F N7-Benzyl-2-(2-fluorfe- nyl) [l,2,4]triazolo[l,5-a]- pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 333,4 NMP
250 NM, f N7-(2-Chlorbenzyl)-2-(3- fluorfenyl)[l ,2,4]tri- azolo[ 1,5 -a]pyridin-5,7-di- amin M* (100) 367,8 NMP
251 Arr+p \ F N7-(2-Chlorbenzyl)-2-(2- fluorfenyl)[l,2,4]triazo- lo[l,5-a]pyridin-5,7-di- amin M* (100) 367,8 NMP
252 ! γ<ν 7 -Piperidin-1 -yl-2-pyri- din-2-yl[l,2,4]triazolo- [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin M+H* (100) 294,4 NMP
253 Q^Yry/A α 'ysTw Ν». N7-(2-Chlorbenzyl)-2-py- ridin-2-yl[l ,2,4]triazolo- [ 1,5-a]pyridin-5,7-diamin M* (100) 350,8 NMP
Příklad č. Vzorec Název MS m/e (%) Mol. hmotnost podmínka
254 N7-(2-Meťhoxybenzyl)-2- pyridin-2-yl [ 1,2,4]triazo- lo[ 1,5 -a]pyridin-5,7-di- amin M+H* (100) 346,4 NMP
255 0, Ό+Ο N7 -Benzyl -2 -pyridin-2-yl - [1,2,4]triazolo[ 1,5-a]- pyridin-5,7-diamin M+H* (100) 316,4 NMP
Příklad 256
2-Furan-2-yl-7-(4-methoxyfenoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. p-methoxyfenolu a katalytického množství CS2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografii s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 322 M+H* (100 %).
Příklad 257
7-(4-Bromfenoxy)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. p-bromfenolu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografii s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem * 4
44 • 4 4 4
4 4
4 4
4444 acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 371 M+ (100 %) .
Příklad 258
2-Furan-2-yl-7-(5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yloxy) [1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-olu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 ’C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se,získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 346 M+H+ (100 %) .
Příklad 259
2-Furan-2-yl-7-p-tolyloxy[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin (RO-69-2954/000)
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. p-methylfenolu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 ’C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 306 M+H+ (100 %) .
Příklad 260
7- (3-Fluorfenoxy)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
• 4 * 4 • · «
4 •4 4444
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. m-fluorfenolu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 310 M+H+ (100 %).
Příklad 261
2-Furan-2-yl-7-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-brom-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylaminu, 5 ekv. 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 ’C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 346 M+H+ . (100 %) .
Příklad 262
7-(6-Methylpyridin-2-ylmethoxy)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-bront-2-pyridin-2-yl [1,2, 4] triazolo [1, 5-a]pyridin-5-ylaminu, 5 ekv. (6-methylpyridin-2-yl)methanolu a katalytického množství Cs2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se po filtraci čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 332 M+H+ (100 %) .
• 4 44 • * 4 4
4 44 •4 4 4 4
4 4 4
4 4« »
4 4 • 4
4 • 4 4444
Příklad 263
7-Fenoxy-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Směs 1 ekv. 7-brom-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu, 5 ekv. fenolu a katalytického množství CS2CO3 v 200 μΐ N-methylpyrrolidonu se 2 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se po filtraci čisti sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 303 M+H+ (100 %) .
Příklad 264
4-(3,4-Dichiorfenyl)pyridin-2,6-diamin
Směs 40,5 mg (0,21 mmol) 2,6-diamino-4-brompyridinu, 90,5 mg (0,47 mmol) kyseliny 3,4-dichlorfenylboronové, 7,8 mg (0,01 mmol) aduktu dichlor(1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen)palladia (II) a dichlormethanu a 0,3 ml 2M Na2CO3 v 1 ml dimethoxyethanu se 17 hodin zahřívá na 80 °C. Směs se filtruje přes oxid křemičitý, promyje se směsí MeOH/DCM a koncentruje se. Zbytek se přenese do 1 ml DNF a sloučenina uvedená v názvu se čistí sloupcovou chromatografií s reverzními fázemi, eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda se získá 29 mg (52 %) produktu, MS m/e (%): 254 M+ (100).
Podle metody popsané v příkladu 264 se získají další pyridinové deriváty, jako meziprodukty pro triazolopyridinové deriváty. Výsledky jsou uvedeny v následujícím seznamu, zahrnující příklady 265 až 300.
** titi • * ♦ « • · · • · · • · « ** ····
Příklad č. Vzorec Název Mol. hmotnost MS m/e (%)
265 w, 4-(4-Ethylfenyl)pyridin-2,6- diamin 213,3 M+H4 (100)
266 r1 fS r,? oxr^- 1 4-(3,4-Dimethoxyfenyl)pyridin- 2,6-diamin 245,3 M+H4 (100)
267 jAn Cr^ ' F 4-(3 -Fluorfenyl)pyridin-2,6- diamin 203,2 M+H4 (100)
268 A 1 <*» 4-(2,4-Dimethoxyfenyl)pyridin- 2,6-diamin 245,3 M+H4 (100)
269 Γ* li 1 -[4-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)- fenyl]ethanon 227,3 M+H4 (100)
270 hK A 4-(2-Fluorfenyl)pyridin-2,6-di- amin 203,2 M+H4 (100)
271 4-Naftalen-1 -ylpyridin-2,6- diamin 235,3 M+H4 (100)
272 Γ* An A r\ 4-(4-Trifluormethylfenyl)- pyridin-2,6-diamin 253,2 M+H4 (100)
273 P pA Cj o 4-(3 -Chlorfenyl)pyridin-2,6-di- amin 219,7 M4 (100)
274 NK 4-(4-MethyIsulfanyl- fenyl)pyridin-2,6-diamin 231,3 M+H4 (100)
»·
fc fc • 9 fcfc fcfc * · « · • · fc « ·· • fc • · · • fc • · • fc • fcfcfc
275 4-m-Tolylpyridin-2,6-diainin 199,3 M+H* (100)
276 r* Γ5 1 ii 4-o-Tolylpyridin-2,6-diamin 199,3 M+H* (100)
277 4-(4-Vinylfenyl)pyridin-2,6-di- amin 211,3 M+H* (100)
278 b, 4-Thiofen-3 -ylpyridin-2,6- diamin 191,3 M+H* (100)
279 Λ x r 4-(3 -Trifluormethyl- fenyl)pyridin-2,6-diatmn 253,2 M+H* (100)
280 W, >% A, u 4-(2-Methoxyfenyl)pyridin-2,6- diamin 215,3 M+H* (100)
281 Ml 4-(4-Methoxyfenyl)pyridm-2,6- diamin 215,3 M+H* (100)
282 w. 4-(4-Fluorfenyl)pyridin-2,6-di- amin 203,2 M+H* (100)
283 o 4-(3 -Chlor-4-fluorfenyl)pyridin- 2,6-diamin 237,7 M* (100)
284 |^N 4-(3 -Ethoxyfenyl)pyridin-2,6-di- amin 229,3 M+H* (100)
* • 99 • 4
4
4
444 • 4
4 4
4 • 4 4
4 4 *4 »4 44
4 4 4 • 9 4
4 4 « 9 4
4444
285 r1 4-(4-Chlorfenyl)pyridin-2,6-di- amin 219,7 M* (100)
ι Γ
286 řK fy^ GX 4-(2-Chlorfenyl)pyridin-2,6-diamin 219,7 M* (100)
287 fy^H 4-(3-Methoxyfenyl)pyridin-2,6- diamin 215,3 M+H* (100)
288 W, Xn T ]pí^^ CH, N-[3-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)- fenyl]acetamid 242,3 M+H (100)
289 Γ3 fy'N 4-(4-T rifluormethoxyfenyl)- pyridin-2,6-diamin 269,2 M+H* (100)
290 1 Γ X+G/X 4-p-Tolylpyridin-2,6-diamin 199,3 M+H^XIOO)
291 χχ, • Tj 5 °' NH, 1 -[5 -(2,6-Diaminopyridin-4-yl)- thiofen-2-yl] ethanon 233,3 M+H4 (100)
292 fy r O\ Ethylester kyseliny 4-(2,6-di- aminopyridin-4-yl)benzoové 257,3 M+H4 (100)
293 /X N-[4-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)- fenyl]acetamid 242,3 M+H* (100)
294 Γ fyn i 2-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)- benzonitril 210,2 M+H* (100)
295 Γ1 fy M jQP^NH, <*> 4-(4-Dimethylaminofenyl)- pyridin-2,6-diamin 228,3 M+H* (100)
• # • « «· «rt • rt· • · • ·· rt rtrt • « rt· ·· ·· • ♦· rt • rt · ··· • · ♦ »· ··«<
296 4-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)-N- methylbenzamid 242,3 M+H (100)
297 °T° r r Ethylester kyseliny 2-(2,6-di- aminopyridin-4-yl)benzoové 257,3 M+H (100)
298 5-(2,6-Diaminopyridin-4-yl)-2- methoxyfenol 231,3 M+H (100)
299 1 0¾ 2,6-Dimethoxy[3,4 ']bipyridinyl- 2',6'-diamin 246,3 M+H (100)
300 4-(3 -Aminofenyl)pyridin-2,6- diamin 200,2 M+H (100)
Příklad 301
2- (5-Bromfuran-2-yl) -7- (3-chlorfenyl.) [1,2,4] triazolo [1,5a] pyridin-5-ylamin
K roztoku 28,7 mg (0,11 mmol) 4-(3-chlorfenyl)pyridin-2,6diaminu v 0,1 ml dioxanu se přidá 26,7 mg (0,12 mmol) 0mesitylensulfonylhydroxylaminu (připraveném z o-mesitylensulfonylacetohydroxamátu a HCIO4 (70%)) v 0,2 ml dioxanu při 5 °C a směs se nechá po dobu 1 hodiny. Po ohřátí na 50 ’C se přidá 25,1 mg (0,14 mmol) 5-brom-2-furaldehydu v 0,25 ml dioxanu a 0,05 ml 1M KOH v dioxanu a míchá se při 50 C celou noc (12 hod). Sloučenina uvedená v názvu se po přidání kyseliny mravenčí čistí sloupcovou chromatografii s reverzní fází, eluováním směsí s gradientem acetonitril/voda a získá se 6,7 mg (15 %) , MS m/e (%) : 389 M+H+ (100) .
fcfc • * • · fc fc • « fcfc fcfc fcfc fcfc · ♦ ♦ » * • fc fcfcfcfc • · • fc fc fc fcfc • · · • fcfc • · · • fc · fcfc
Podle metody popsané v příkladu 301 se dále syntetizují deriváty triazolopyridinu. Výsledky se zanesou do následující tabulky skládající se z příkladů 302 až 314.
Příklad č. Vzorec Název Mol. hmotnost MS m/e (%)
302 *s 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-m-tolyl[l,2,4]- triazolo[l,5-a]pyridin-5-ylamin 369,2 M+H (100)
303 «Κ, 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-o-tolyl[l,2,4]- triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin 369,2 M+H (100)
304 fc fcř 2-(5 -Bromfuran-2-yl)-7-(3 -trifluormethyl- fenyl) [ 1,2,4]triazolo [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin 423,2 M+H* (100)
305 2-(5 -Bromfuran-2-yl)-7-(2-methoxyfenyl)[ 1,2,4]triazolo [1,5 -a]pyridin-5 -ylamin 385,2 M+H (100)
306 m, 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-(4-fluorfenyl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin 373,2 M+H* (100)
307 in, 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-(4-chlorfenyl)- [1,2,4]triazolo[l ,5-a]pyridin-5-ylamin 389,6 M+řT (100)
308 i 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-(3 -methoxyfenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl- amin 385,2 M+řť (100)
• to • to to • to • • · • to « • • to 4 to
• t • to
• to to to to • · to •
toto « toto • to *· • to
Příklad č. Vzorec Název Mol. hmotnost MS m/e (%)
309 ''^KX. *» 1 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-(4-trifluor- methoxyfenyl) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri- din-5-ylamin 439,2 M+H4 (100)
310 Α/χχ. W, 2-(5 -Bromfuran-2-yl)-7-(3 -chlor-4-fluorfenyl) [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -yl- amin 407,6 M+H (100)
311 2-(5 -Bromfuran-2-yl)-7-(3 -ethoxyfenyl) [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a]pyridin-5 -ylamin 399,3 M+H (100)
312 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-p-tolyl [1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-ylamin 369,2 M+H' (100)
313 Ethylester kyseliny 4-[5-amino-2-(5-brom- furan-2-yl) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-7- yljbenzoové 427,3 M+H* (100)
314 ?* •'Ύυ’ *s 2-(5-Bromfuran-2-yl)-7-(2,6-dimethoxypyridin-3 -yl) [ 1,2,4] triazolo [1,5 -a]pyridin-5 ylamin 416,2 m+iP (100)
Příklad 315
7-(5-Butylpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-ylamin
a) Směs (E)- a (Z)-3-(5-butylpyridin-2-yl)akrylonitrilu
K suspenzi 1,66 g (0,038 mol) hydridu sodíku (60% v oleji) v 70 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dimethylformamidu se přidá 21,2 g (0,063 mol) (kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 6,83 g (0,042 mol) 5-butyl-2pyridinkarboxaldehydu v 150 ml dioxanu a míchání pokračuje 15 hodin. Poté se přidá 40 ml *· 99 • · 9 ethanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetan/hexan v poměru 1:4 a tak se získá 4,39 g (56 %) (E)/(Z)-3-(5-butylpyridin-2yl)akrylonitrilu ve formě oleje. MS m/e (%): 186 (M+, 47) , 143 (100).
b) 7-(5-Butylpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo [1,5-a] pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 334 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a (E)-3-(5-butylpyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 316
7-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (E) a (Z)-3-(2-Fluorpyridin-4-yl)akrylonitril
K suspenzi 2,80 g (0,038 mol) hydridů sodíku (60% v oleji) ve 120 ml tetrahydrofuranu a 120 ml dimethylformamidu se přidá 21,6 g (0,064 mol) kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 4,00 g (0,032 mol) 2-fluor-4-pyridinkarboxaldehydu v 35 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje další 2 dny. Poté se přidá 30 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:2 a tak se získá 0,45 g (10 %) (E) — a (Z)-3-(2-fluorpyridin4-yl)akrylonitrilu ve formě světle žluté pevné látky. MS m/e (%) : 148 (M+, 100) , 128 (43) .
• · • ·
100 • · • ·
b) 7-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 296 (M+H+, 100) , se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(2-fluorpyridin-4-yl)akrylonitrilu.
Příklad 317
7-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (Έ)-3-(5-Chlorpyridin-2-yl)akrylonitril
K suspenzi 1,97 g (0,045 mol) hydridu sodíku (60% v oleji) v 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dimethylformamidu se přidá 15,25 g (0,045 mol) (kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 6,39 g (0,045 mol) 5-chlor-2-pyridinkarboxaldehydu v 25 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje 2 dny. Poté se přidá 15 ml methanolu, rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém směsí ethylacetát/hexan v poměru 3:7 a tak se získá 4,09 g (55 %) (E)-3-(5-chlorpyridin-2-yl)akrylonitrilu ve formě bílé pevné látky. MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137 (17), 113 (45).
b) 7-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo [1,5-a] pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 312 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(5-chlorpyridin-2-yl)akrylonitrilu.
101
·· · ·
Příklad 318
2-Furan-2-yl-7-(6-methoxypyridin-3-yl) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (E) a (Z)-3-(6-Methoxypyridin-3-yl)akrylonitril
Směs 5,94 g (0,03 mol) 5-brom-2-methoxypyridinu, 2,38 ml (0,036 mol) akrylonitrilu, 15,1 ml (0,108 mol) triethylaminu a 0,42 g (0,0006 mol) bis(trifenylfosfin)paladium-(II)chloridu v 120 ml dimethylformamidu se míchá 48 hodin při 120 °C. Směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem sodným. Chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát v poměru 85:15 se získá 2,47 g (51 %) (E)/(Z)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)akrylonitrilu ve formě bílé pevné látky. MS m/e (%): 160 (M+, 76), 159 (100), 131 (49).
b) 2-Furan-2-yl-7-(6-methoxypyridin-3-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 307 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(6-methoxypyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 319
4-(5-Amino-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-fenylbenzensulfonamid (69-0030)
a) 4-(2-Kyanovinyl)-N-fenylbenzensulfonamid
102
Směs 2,88 g (0,009 mol) 4-brom-N-fenylbenzensulfonamidu, 0,59 g (0,011 mol) akrylonitrilu, 4,65 ml (0,033 mol) triethylaminu a 0,129 g (0,0002 mol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu v 50 ml dimethylformamidu se míchá 72 hodin při 120 ’C. Směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem sodným. Chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát v poměru 7:3 se vytěží 1,73 g (69 %) (E)/(Z)-4-(2-kyanovinyl)-N-fenylbenzensulfonamidu ve formě bílé pevné hmoty. MS m/e (%) : MS m/e (%): 283 (M-H, 100) .
b) 4-(5-Amino-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-fenylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 430 (M-H, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 4-(2-kyanovinyl )-N-fenylbenzensulfonamidu.
Příklad 320
2-Furan-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 3-[4-(4-Methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]akrylonitril
Směs 24,1 g (0,068 mol) 1-[(4-bromfenyl)sulfonyl]-4-methylpiperazinu, 5,38 ml akrylonitrilu, 18,9 (0,26 mol) triethylaminu a 0,95 g (0,001 mol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu v 380 ml dimethylformamidu se míchá 72 hodin při 120 °C. Směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem sodným.
Chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 98:2 se vytěží 15,2 g (77 %) (E)/(Z)-3-[4-(4* · ·· • · • · ·
103 methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]akrylonitrilu ve formě světle žluté pevné látky. MS m/e (%) : 292 (M+H+, 100) .
b) 2-Furan-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 439 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2, 4]triazolu a 3-[4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl) fenyl]akrylonitrilu.
Příklad 321
2-(2,4-Difluorfenyl)-7-pyridin-4-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny 2,4-difluorbenzoové
Na suspenzi 15,3 g (0,058 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové ve 125 ml chloroformu se působí 58,1 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 18 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 10,0 g (0,058 mol) hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové v 110 ml chloroformu při 50 C přes noc. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 8,50 g (42 %) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové ve formě bílé pevné látky. MS m/e (%) : 354 (M+H+, 100) .
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol
104 • · • · · ·
8,0 g (0,023 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové se zahřívá 20 minut při 210 ’C. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 30 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá 5,35 g (71 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-IH-[1,2,4]triazolu ve formě bílé pevné látky, MS m/e (%): 336 (M+H+, 100) .
c) 2-(2,4-Difluorfenyl)-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 323 (M+, 100), 303 (60), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3benzensulfonylmethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-IH-[1,2,4]triazolu a (E)/(Z)-3-pyridin-4-ylakrylonitrilu.
Příklad 322
2-(2,4-Difluorfenyl)-7-pyridin-2-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 324 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-(2,4-difluorfenyl)-IH-[1,2,4]triazolu a (E)/(Z)-3-pyridin-2-ylakrylonitrilu.
Příklad 323
2- (2-Fluorfenyl)-7-pyridin-4-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazid kyseliny 2-fluorbenzoové
105
Na suspenzi 15,2 g (0,058 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 160 ml chloroformu se působí 57,7 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 9,98 g (0,063 mol) hydrazidu kyseliny 2-fluorbenzoové v 65 ml chloroformu přes noc při 50 °C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší se. Výtěžek činí 14,6 g (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 2-fluorbenzoové ve formě bílé pevné látky. MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100) .
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazol g (0,042 mol) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny 2-fluorbenzoové se zahřívá 20 minut při 210 ’C. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpouští se v 40 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrázené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá 11,4 g (86 %) 3-benzensulfonylmethyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu ve formě béžové pevné látky, MS m/e (%): 317 (M+, 2), 253 (68),
176 (100), 122 (61).
c) 2-(2-Fluorfenyl)-7-pyridin-4-yl[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 306 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-(2-fluorfenyl)-1H-[1,2,4]triazolu a (E)/(Z)3-pyridin-4-ylakrylonitrilu.
Příklad 324 • · · ·· ·· 0· ·· « 0 0 0 · · · · « · ♦ »00 0 · ·· ·· · • · 0 00 00 000 0 · • · 0 ···· 0·· • 0 ··· 0· «· ·· ····
106
2- (2-Fluorfenyl)-Ί-(6-methoxypyridin-3-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-(2-fluorfenyl)-IH-[1,2, 4]triazolu a (E)/(Z)3- (6-methoxypyridin-3-yl)akrylonitrílu.
Příklad 325
7-(2-Ethylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a] pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 316 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)—3— (2 — ethylpyridin-4-yl)akrylonitrílu.
Příklad 326
7-(2-Methylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 303 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)/(Z)-3-(2methylpyridin-4-yl)akrylonitrílu.
Příklad 327
7-(5-Ethylpyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (E)/(Z)-3-(5-Ethylpyridin-2-yl)akrylonitril • · fc ·· ·· ·· • ♦ fc · ···· · * • fc · · · · · · ·
107 fcfc « · · · · ·· • fc ··· ·· ·· · * (E)/(Z)-3-(5-Ethylpyridin-2-yl)akrylonitril se získá z 5ethyl-2-pyridinkarboxaldehydu a směsi (kyanmethyl)trifenylfosfoniumchlorid/hydrid sodíku v THF ve formě kapalniny, MS m/e (%) : 158 (M+, 100) .
b) 7-(5-Ethylpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5— -a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 317 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)/(Z)-3(5-ethylpyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 328
2,7-Dipyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)/(Z)-3pyridin-2-ylakrylonitrilu.
Příklad 329
2-Pyridin-2-yl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 288 (M+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2, 4] triazol-3-yl)pyridinu a ,(E)/(Z)-3pyridin-3-ylakrylonitrilu.
Příklad 330 • · · · · ·· ·· ** • « · · · ·· · · * · · • 99 · · ·· * · ·
108 • · · · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ····
2-Pyridin-3-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (l-Amino-2-benzensulfonylethyliden) hydrazid kyseliny nikotinové
Na suspenzi 23,6 g (0,089 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 300 ml chloroformu se působí 98 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný bezbarvý olej se míchá spolu s 13,5 g (0,098 mol) hydrazidu kyseliny nikotinové v 500 ml dioxanu přes noc při 50 'C. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Výtěžek činí 15,5 g (55 %) (l-amino-2-benzensulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny nikotinové ve formě bílé pevné látky, MS m/e (%): 319 (M+H+, 100) .
b) 3-(5-Benzensulfonylmethyl-2H-[1,2, 4]triazol-3-yl)pyridin
15,0 g (0,047 mol) (l-amino-2-sulfonylethyliden)hydrazidu kyseliny nikotinové se zahřívá 20 minut při 220 °C. Roztavená hmota se poté ochladí, rozpustí se v 100 ml horkého ethanolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystalky se odfiltrují a suší se a tak se získá 13,6 g (96 %) 3-(5benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu ve formě pevné látky, MS m/e (%): 300 (M+, 8), 236 (99), 159 (100), 105 (43), 77 (35).
c) 2-Pyridin-3-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin • 4 4 4· ·· ·· ·· ·4 ·«·· · · 4 4 • 44 44 44 44 ·
109 · 4 ··· · · · · ·· ··· ·· ·· 4« ····
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)/(Z)-2pyridin-2-ylakrylonitrilu.
Příklad 331
7-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 3-(5-Chlorpyridin-2-yl)akrylonitril
3-(5-Chlorpyridin-2-yl)akrylonitril se získá z 5-chlorpikolinaldehydu a směsi diethylkyanmethylfosfonát/hydrid sodíku v THF ve formě bílé pevné látky, MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137 (17), 113 (45).
b) 7-(5-Chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 323 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E)/(Z)-3-(5chlorpyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 332
7- (6-Chlorpyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%) : 317 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a (E) / (Z)-3-(6chlorpyridin-3-yl)akrylonitrilu.
4 ·· ·» 44 44
4 44 4444 4444 • · 4 4444 44 ·
110
4 4444 444
444 44 «4 44 4444
Příklad 333
7-(6-Morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Roztok 0,10 g (0,0003 mol) 7-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-pyridin2- yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 15 ml morfolinu se míchá při 130 °C po dobu 4 hodin. Odstraněním aminu a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 9:1 se -získá 0,07 g (62 %) 7-(6-morfolin-4-ylpyridin3- yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu ve formě béžové pevné látky, MS m/e (%) : 374 (M+H+, 100) .
Příklad 334
7-(6-Izopropylaminopyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1, 2, 4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin
Roztok 0,16 g (0,00035 mol) 7-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-pyridin2-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu v 80 ml izopropylaminu se míchá při 150 ’C po dobu 150 hodin v autoklávu. Odstraněním aminu a chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol v poměru 9:1 se získá 0,05 g (29 %) 7-(6-izopropylaminopyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu ve formě béžové pevné látky, MS m/e (%) : 346 (M+H+, 100) .
Příklad 335
7-(6-Ethylaminopyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triažolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin · 4» 4* ·« 4«
44·· 4444 4444 • 44 44 44 44 4
4 444 44 444 4 4
4 4444 444
444 44 44 44 4444
111
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 331 (M+, 100), se připraví z 7-(6-chlorpyridin-3-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylaminu a ethylaminu jak popsáno pro předcházející příklad 334.
Příklad 336
7-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
a) E-3-(6-Chlorpyridin-2-yl)akrylonitril
E-3-(6-Chlorpyridin-2-yl)akrylonitril se získá z 6-chlor-2-pyridinkarboxaldehydu a směsi diethylkyanmethylfosfonát/hydrid sodíku v THF ve formě bílé pevné látky, MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137 (14), 113 (75).
b) 7-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 323 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a E-3-(6-chlorpyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 337
7-(6-Ethylaminopyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 331 (M+, 100), se připraví z 7-(6-chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [1, 5-a] pyridin-5-ylaminu a ethylaminu jak uvedeno pro příklad 334.
« ·* ** ·* 44 • · ·· 4 4 4 4 ···«
444 4 4 44 44 4
112 · 4 4 · 4 · 444 • 4 444 44 ·· 44 ·444
Příklad 338
2-Methylsulfanyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 1-[[l-Amino-2-(fenylsulfonyl)ethyliden]amino]-2-methyl-2-thiopseudomočovina (nebo tautomer)
Na suspenzi 211 g (0,80 mol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-(fenylsulfonyl)ethanimidové v 2 1 chloroformu se působí 801 ml IN vodného hydroxidu sodného. Přidá se 350 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí a suší se síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 450 ml ethanolu a roztok se přidá k suspenzi 44,6 g (0,82 mol) methylátu sodného a 187 g (0,80 mol) hydrojodidu methylaminomethanhydrazonthioátu. Po 75 minutách při teplotě místnosti se přidá 4,8 1 směsi voda nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného v poměru 3:1 a směs se extrahuje chloroformem. Organická fáze se suší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Rekrystalizaci z 1,8 1 ethanolu se získá 121 g (53 %) 1-[[l-amino-2-(fenylsulfonyl) ethyliden]amino]-2-methyl-2-thiopseudomočoviny (nebo tautomeru), MS m/e (%): 287 (M+H+, 100), 270 (28).
b) 3-Benzensulfonylmethyl-5-methylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol
83,0 g (0,29 mol) 1-[[l-amino-2-(fenylsulfonyl)ethyliden]amino]-2-methyl-2-thiopseudomočoviny v 830 ml IN HC1 se zahřívá za zpětného toku 30 minut. Po ochlazení produkt krystalizuje. Odfiltruje se, promyje se vodou a suší se při 50 C ve vakuu. Výtěžek: 67,4 g (86 %) ve·formě bílé pevné látky s bodem tání 160 až 161 °C.
99 *· *· • 9 9 9 9 9 9
99 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9999
9
113
c) 2-Methylsulfanyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 258 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-methylsulfanyl-lH-[1,2, 4]triazolu a (E)/(Z) — 3-pyridin-2-ylakrylonitrilu.
Příklad 339
2-Pyrazol-l-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) 2-Methansulfinyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
8,66 g (0,034 mol) 2-methylsulfanyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [1, 5-a] pyridin-5-ylaminu v 850 ml dichlormethanu se přes noc okysličuje roztokem 17,6 g (0,067 mol) 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu v 150 ml dichlormethanu. Chromatografii na oxidu hlinitém (směsí dichlormethan/methanol v poměru 97:3) a na silikagelu (směsí ethylacetát/methanol v poměru 9:1) se získá 5,2 g (57 %) 2-methansulfinyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-ylaminu, MS m/e (%) : 274 (M+H+, 100).
b) 2-Pyrazol-l-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylamin
Směs 0,50 g (0,002 mol) 2-methansulfinyl-7-pyridin-2-yl'«w··.. .·· [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 0,33 ml (0,002 mol)
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 12,5 g roztaveného pyrazolu jako rozpouštědlo se míchá přes noc při 120 ’C. Destilací rozpouštědla a chromatografii na silikagelu směsí
114
1· • to · « to • to ·· • ·· to • · ·· to· toto « «· to ·· · • to· «to · ·· • ·♦ · • to ·· to · to •to ···· ethylacetát/methanol v poměru 95:5 se získá 0,13 g (26 %) 2pyrazol-l-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu ve formě bílé pevné látky, MS m/e (%) : 278 (M+H+, 100) .
Příklad 340
7-Pyridin-2-yl-2-[1,2,4]triazol-l-yl-[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl amin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 279 (M+H+, 100), se připraví v souladu s metodou příkladu 339b) z 2-methansulfinyl-7-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 1,2,4-triazolu při 130 ’C.
Příklad 341
2-(2-Methylimidazol-l-yl)-7-pyridin-2-yl[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 292 (M+H+, 100), se připraví v souladu s metodou příkladu 339b) z 2-methansulfinyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 2-methylimidazolu při 170 •c.
Příklad 342
2-Fenethyloxy-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
0,06 g (0,003 mol) sodíku v 50 ml 2-fenylethanolu se míchá přes noc při 60 °C. Přidá se 0,2 g (0,0007 mol) 2-methansulfinyl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a
115 toto · ♦ · «· « * · t ♦ · ·· · »· • to ·· to «to · to to ·· ·· toto • ·· « toto >
to toto · to« «· • to to to· · míchání pokračuje 16 hodin při 160 °C. Opařením rozpouštědla a chromatografii na silikagelu ethylacetátem se získá 0,2 g (83 %) 2-fenethyloxy-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin5-ylaminu, MS m/e (%): 332 (M+H+, 100) .
Příklad 343
2-Pyridin-2-yl-7-thiofen-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 294 (M+H+, 100), se připraví podle postupu příkladu 92 z 7-brom-2-pyridin-2-yl[1, 2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a kyseliny 3-thiofenboronové.
Příklad 344
2-Pyrazol-l-yl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
a) 2-Methylsulfanyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
2- Methylsulfanyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylaminu, bílá pevná látka s bodem tání 161 až 163 °C, se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-methylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazolu a (E) / (Z) —
3- pyridin-3-ylakrylonitrilu.
b) 2-Methansulfinyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
2-Methansulfinyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylamin, MS m/e (%) : 274 (M+H+, 100), se připraví v souladu
116
4* 4 ·* 44 • 4 44 · 4 4 4 · 4 4 4 44
4 444 44 4 • 4 · · 4 4 · • 4 444 ·· «·
44 • 4 4 « • 4 4 s metodou příkladu 339a) z 2-methylsulfanyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinu.
c) 2-Pyrazol-l-yl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 277 (M+, 100), se připraví v souladu s metodou příkladu 339b) z 2-methansulfinyl-7-pyridin-3-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v pyrazolu při 75 C.
Příklad 345
8-Benzensulfonyl-2-furan-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 341 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-furan-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-methoxy-2propenitrilu.
Příklad 346
8-Benzensulfonyl-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 351 (M+, 92), 286 (100), 171 (54), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 2-(5-benzensulfonylmethyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)pyridinu a 3-methoxy-2-propenitrilu.
Příklad 347
117
*9 9 9 • · * 99 9 1* • 9 • 9 9 9 9 9 • «9 9 9 9« • 9 9
9 • 9
• 9 • • 9 « 9 9 9 9
9« 99· ·» <·« 99 9 99 9
5-Amino-2-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 235 (M+, 100), 208 (10), 104 (16), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z (5-fenyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)acetonitrilu a 3methoxy-2-propenitrilu.
Příklad 348
Kyselina 2-[1-(2,7-dipyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]benzoová
Sloučenina uvedená v názvu, MS m/e (%): 476 (M+H+, 100), se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 27 z 2,7-dipyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylaminu a N-(3-brompropyl)ftalimidu.
Příklad 349
7-(5-Methoxypyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
a) (E) a (Z)-3-(5-Methoxypyridin-2-yl)akrylonitril
K suspenzi 1,60 g (0,036 mol) hydridů sodíku (55 % v oleji) v 70 ml tetrahydrofuranu a 50 ml dimethylmravenčanu se přidá 12,32 g (0,036 mol) (kyanomethyl)trifenylfosfoniumchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá roztok 6,39 g (0,045 mol) 5-chlor-2-pyridinkarboxaldehydu v 25 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje 1 hodinu. Poté se přidá 100 ml vody. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a organická fáze se suší nad síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:4 a tak se získá 4,90 g (65 %) 3118
• fr • fr • · fr ·· • • fr • fr • fr • fr frfr fr fr • fr ·
• • • •
• •
• 9 • • • • · • • •
• 9 fr«fr 9« • fr • fr • frfrfr
(5-methoxypyridin-2-yl)akrylonitrilu (E/Z = 2:5) ve formě žlutého oleje. MS m/e (%): 160 (M+, 100), 109 (34), 90 (36).
b) 7-(5-Methoxypyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
Sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 227 až 228 C, se připraví v souladu s obecnou metodou příkladu 1 z 3-benzensulfonylmethyl-5-pyridin-2-yl-lH-[1,2,4]triazolu a 3-(5-methoxypyridin-2-yl)akrylonitrilu.
Příklad 350
7-Morfolin-4-yl-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin
7-Brom-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin (50 mg, 0,17 mmol) se rozpustí ve 2 ml morfolinu a zahřívá se na 180 °C po dobu 16 hodin. Nadbytečný morfolin se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid (vždy 10 ml). Anorganická fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem (10 ml) a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným. Filtrát se odpaří a zbytek se krystalizuje z dichlormethanu a tak se získá 7-morfolin-4-yl-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo [ 1, 5-a] pyridin-5-ylamin (33 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky; t.t.: 240 až 241 °C.
Příklad 351
7- (4-Methylpiperazin-l-yl)-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin
7-Brom-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin (15 mg, 0,05 mmol) se rozpustí v 2 ml N-methylpiperazinu a
119
zahřívá se 16 hodin na 180 C. Nadbytečný N-methylpiperazin se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát (vždy 10 ml). Anorganická fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem (10 ml) a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným. Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu ethylacetátem, poté směsí dichlormethan/methanol v poměru 9:1 a nakonec směsí dichlormethan/methanol v poměru 4:1 jako eluentů a získá se 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin (5,0 mg, 31 %) ve formě žluté pevné látky. MS: (ISP) m/e 332 (M+Na+, 25 %) , 310 (M+H+, 100 %) .

Claims (23)

00 0 0 PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina obecného vzorec I kde R1 je 5 nebo 6 členná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané z N, O nebo S, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou nižší alkyl, -(CH2)2OH, halogen nebo'nižší alkoxy, a kde heteroarylová skupina může být případně vázaná k pyrazolovému kruhu přes alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, nebo je fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyskupina, nebo je -O (CH2) „fenyl, benzofuryl, indolyl, benzothiofenyl nebo je -Snižší alkyl; R2 a R4 jsou navzájem nezávisle vodík, kyano nebo -S (O)2-fenyl; R3 je vodík, halogen nebo je
1- [3-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)fenyl]ethanon,
1,3,4,9-tetrahydo-b-karbolin-2-yl, piperidin-l-yl, pyrrolidin1-yl, piperazin-4-ylmethyl nebo morfolinyl;
R5 je NR2, kde R může být stejné nebo rozdílné a je vodík, nižší alkyl, fenyl, benzyl, -CO-nižší alkyl, -CO-nižší alkoxy, -nižší alkenyl, -CO (CH2) „-fenyl nebo -COO (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován CF3, nižším alkoxy, halogenem nebo nižším alkylem, -CO(CH2) 3-NHCO-nižší alkoxy, (CH2) 2-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkoxy, CF3 nebo halogenem nebo je 4,5-dihydro-lH-imidazol-2ylbenzoová kyselina, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylbenzoová kyselina nebo 4,5,6,7-tetrahydro-lH-[l, 3]diazepin-2-ylbenzoová kyselina;
122 • · n je O až 4 a její farmaceuticky přijatelných solí.
2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl) amin, (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)- (4-trifluormethylbenzyl)amin, (3-fenylpropyl) - (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[l, 2,4]triazolo[l, 5-a]-pyridin-5-ylamin nebo diethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)amin.
2-(2-chlorfenyl)ethyl](2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl) amin,
2-(2-jodfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid, terc-butylester kyseliny 3-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylkarbamoyl)propyl]karbamové,
2-(2-bromfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1, 2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
2- (2,4-dichlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
N- (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid,
N- (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid,
2-(2-chlorfenyl)-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)acetamid,
2-pyrazol-l-yl-7-pyridin-2-yl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(3-trifluormethylfenyl)[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin.
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-m-tolyl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin nebo
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(4-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-7-(3-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2,7-di-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(6-methoxypyridin-3-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
2-furan-2-yl-N7-(1-fenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
2-furan-2-yl-N7-(2-methoxybenzyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
2-furan-2-yl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
125
N7-(2-chlorbenzyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin,
2-furan-2-yl-7-pyrrolidin-l-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-piperidin-l-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(1H-indol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
N-[4-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylfenyl]acetamid,
2-furan-2-yl-7-(3-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
N-[3-(5-amino-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)fenyl]acetamid,
2-furan-2-yl-7-(3-trifluormethylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-thiofen-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2- furan-2-yl-7-m-tolyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin, 2-furan-2-yl-7-(4-methylsulfanylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(l-oxypyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-izopropylpyridin-4-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-propylpyridin-4-yl) [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-(2-methylpyridin-4-yl) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
2-furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
3- fenyl-N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)propionamid,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-2-o-tolylacetamid, • to • · ·· ·· • · ·
128 • · · · ·· ♦· • to to ·* toto *· · • to to ·
3. Sloučenina podle nároku 1, aminoskupina.
3. Sloučenina obecného vzorce I, kde
R1 je fur-2-yl, nižší alkenyl-fur-2-yl, benzofur-2-yl, thiofen2-yl, thiazol-2-yl, pyrrol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, tetrahydrofuran-2-yl, lH-indol-3-yl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty kterými jsou nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy;
R2 a R4 jsou navzájem nezávisle vodík nebo kyano;
R3 je vodík, halogen, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, případně substituovaný nižším alkylem, halogenem nebo oxyskupinou; nebo fenyl, případně substituovaný halogenem nebo CF3;
R5 je NR2, kde R může být stejné nebo rozdílné a je vodík, nižší alkyl, fenyl, benzyl, -CO-nižší alkyl, -CO-nižší alkoxy, -nižší alkenyl, -CO (CH2) „-fenyl nebo -COO (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován CF3, nižším alkoxy, halogenem nebo nižším alkylem, -CO (CH2) 3-NHCO-nižší alkoxy, (CH2) 2-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkoxy, CF3 nebo halogenem nebo - (CH2) „-izoindol-1,3-dion;
R je vodík, nižší alkyl, fenyl nebo benzyl a n j e 0 - 4 a její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina podle nároku 3,
4 4 · kde R5 je nesubstituovaná
123 • · 4 4 · 4
44 ··· ·· ·«
4 4 44 4 4 4 · ·· ··
• 4 · · · 4 ·
5-amino-2-furan-2-yl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-β-karboni trii, ·· ·· * 9 · · • · »
124 • · · • · · ·· ·
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 je furyl.
kterou je
5 nebo 6 členná heteroarylová skupina, obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O nebo S, přičemž tato skupina je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou nižší alkyl, - (CH2) „-aryl, hydroxy, halogen, nižší alkoxy, morfolinyl, amino, nižší alkylamino nebo -C(O)NR'2 a kde R' je alkyl nebo vodík,
121 nebo j e fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kterými jsou halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, dinižší alkylamino, CF3, -OCF3, -NHC (O) nižší alkyl, kyano, -C (COnižší alkyl, -C(O)O-nižší alkyl, -S-nižší alkyl, -S(O)2NHfenyl, -S (O) 2-methylpiperazínyl; nebo je
-NR'R'', kde R' a Rz' jsou navzájem nezávisle vodík, (CH2)nfenyl, kde fenylový kruh je případně substituován halogenem nebo nižším alkoxy, -CH(nižší alkyl)fenyl, indan-1yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen nebo cykloalkyl; nebo je
-O-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován halogenem, nižším alkylem nebo nižším alkoxy, -O-tetrahydronaftalenyl nebo -O-CH2-6-methylpyridin-2-yl; nebo je
-benzo[l, 3]dioxolyl, -lH-indol-5-yl, naftyl, benzofuran-2-yl,
6. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je methylem substituovaný furyl.
7-(3,4-dichlorfenyl)-2-(4,5-dihydrofuran-2-yl)[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(6-chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin.
7-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin nebo
7-(5-ethylpyridin-2-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-methylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-ethylpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7- (3-aminofenyl) -2-pyridin-2-yl- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-5-ylamin,
N-{3-[5-amino-2-(5-methylfuran-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]fenyl}acetamid nebo N-{4-[5-amino-2-(5-methylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]fenyl)acetamid.
7-(3-methoxyfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(4-chlorfenyl)-2-(5-methylfuran-2-yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je
7-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin nebo
7-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(5-butylpyridin-2-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,4-dichlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3-aminofenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(4-fluorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(2-ethylpyridin-4-yl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin- 5-ylamin,
7-(4-chlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,5-dichlorfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-ylamin,
7-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-2-furan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin,
8. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je pyridin-2-yl.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je
126 fc* « fc · fcfc • fcfc • · · • fcfc fcfc · · · • fc *« « fcfc * fc fc ·· • fcfc · fcfc ·· ·· fcfc • » · * fcfc · • fcfc ·· fcfcfcfc
10. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je 5,6-dihydrofuran-2-yl.
11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je
12. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 je pyrazol-l-yl.
• 0 • 0
0 0
0 0 »0 '00
127 • 0 00
13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je
14. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je substituovaná aminoskupina.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R1 je fenyl,
16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je but-3-enyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pyridin-5-yl)amin, ethyl-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-ylamin, ethylester kyseliny (2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo [1, 5-a]pyridin-5-yl)karbamové,
N-(2-fenyl-7-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-4-trifluormethylbenzamid,
17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin jak jsou nárokovány v kterémkoli z nároků 1 až 16 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
18. Léčivo podle nároku 17 pro léčbu chorob vztažených k adenosinovému receptoru.
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuj e
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
II • 4 • 4
129 •4 ·· 4· 44 • * · · · ♦ 4 4 • 4 · 4 4 4 4 • 44 · · « * · • · · 4 4 4 9 ** ♦ · ·· ·4 ·4 se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde R1 - R4 mají význam uvedený shora, nebo
b) substituci jednoho nebo dvou atomů vodíku aminoskupinou v obecném vzorci 1-1 s R, kterým je nižší alkyl, fenyl, benzyl, -CO-nižší alkyl, -CO-nižší alkoxy, -nižší alkenyl, -CO(CH2)„fenyl nebo -C00 (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován CF3, nižším alkoxy, halogenem nebo nižším alkylem, -CO (CH2) 3NHCO-nižší alkoxy, - (CH2) „-fenyl, kde fenylový kruh je případně substituován nižším alkoxy, CF3 nebo halogenem, nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
R3B (OH)2
V.
IV • fc fcfc • · • fcfc
130 •fc fcfc • fcfc ♦ • · · fcfcfc • fcfc ·« ···· na sloučeninu obecného vzorce 1-1, kde R1—R4 mají význam uvedený shora
d) modifikaci jednoho nebo více substituentů R1 - R5 v rámci definic uvedených shora a
je-li to žádoucí, provede se konverze získaných sloučenin na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, připravená postupem jak je nárokován v nároku 18 nebo ekvivalentním způsobem.
21. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 16 pro léčbu chorob vztažených k adenosinovému receptoru nebo pro přípravu odpovídajících léčiv.
22. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 16 pro přípravu odpovídajících léčiv pro léčbu chorob vztažených k receptoru adenosinu A2a
23. Vynález jak je popsán shora.
CZ20021220A 1999-09-06 2000-08-28 Aminotriazolopyridinové deriváty CZ20021220A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99117578 1999-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021220A3 true CZ20021220A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=8238933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021220A CZ20021220A3 (cs) 1999-09-06 2000-08-28 Aminotriazolopyridinové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6355653B1 (cs)
EP (1) EP1214322A2 (cs)
JP (1) JP2003528811A (cs)
KR (1) KR20020027625A (cs)
CN (1) CN1379777A (cs)
AR (1) AR037484A1 (cs)
AU (1) AU7511000A (cs)
BR (1) BR0013792A (cs)
CA (1) CA2383998A1 (cs)
CZ (1) CZ20021220A3 (cs)
HR (1) HRP20020172A2 (cs)
HU (1) HUP0203316A3 (cs)
IL (1) IL148167A0 (cs)
MA (1) MA26816A1 (cs)
MX (1) MXPA02001748A (cs)
NO (1) NO20021077D0 (cs)
PE (1) PE20010629A1 (cs)
PL (1) PL354240A1 (cs)
TR (1) TR200200579T2 (cs)
WO (1) WO2001017999A2 (cs)
YU (1) YU13502A (cs)
ZA (1) ZA200201055B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506772B1 (en) * 2000-12-15 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine derivatives with activity as adenosine receptor ligands
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
US6693116B2 (en) * 2001-10-08 2004-02-17 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
BR0213172A (pt) * 2001-10-08 2004-09-14 Hoffmann La Roche Amida do ácido 8-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxìlico
HUP0402324A3 (en) 2001-11-30 2008-09-29 Schering Corp [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives as adenosine a2a receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
HUP0105407A3 (en) * 2001-12-21 2004-04-28 Sanofi Aventis Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
EP1469855A2 (en) 2002-01-28 2004-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders
JP2005538064A (ja) * 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
EP1711498A2 (en) * 2004-01-26 2006-10-18 Altana Pharma AG 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors
MX2007007604A (es) * 2004-12-21 2007-08-02 Schering Corp Antagonistas del receptor de pirazolo[1,5-a]pirimidina adenosina a2a.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
EP2081905B1 (en) * 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
AU2007300295A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2591675A1 (en) * 2006-11-27 2013-05-15 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
ATE495743T1 (de) * 2006-12-01 2011-02-15 Galapagos Nv Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
CN103204852A (zh) * 2007-04-10 2013-07-17 H.隆德贝克有限公司 作为p2x7拮抗剂的杂芳基酰胺类似物
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US8546563B2 (en) * 2007-11-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
CA2724232A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
JP5595389B2 (ja) * 2008-06-20 2014-09-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
JP5512665B2 (ja) * 2008-06-20 2014-06-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
JP5749162B2 (ja) * 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP5453437B2 (ja) * 2008-09-25 2014-03-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するスルホニル化合物
MY153913A (en) * 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011012961A (es) 2009-06-05 2012-01-30 Cephalon Inc Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina.
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383615B2 (en) 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
KR101706803B1 (ko) * 2009-07-17 2017-02-14 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 트리아졸로피리딘 화합물, 그리고 그 프롤릴 수산화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생성 유도제로서의 작용
WO2011037795A1 (en) * 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
MX2014003025A (es) * 2011-09-19 2014-05-28 Hoffmann La Roche Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de fosfodiesterasa 10a.
US20140235667A1 (en) 2011-09-22 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9193724B2 (en) * 2011-09-22 2015-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
WO2017157885A1 (de) 2016-03-16 2017-09-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
CN106543175B (zh) * 2016-10-28 2018-06-01 上海大学 三芳基[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法
EP3575301A4 (en) * 2017-03-16 2020-08-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. HETEROARYL [4,3-C] PYRIMIDINE-5-AMINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARATION AND MEDICAL USES
KR20200139153A (ko) 2018-02-27 2020-12-11 인사이트 코포레이션 A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
SG11202013216RA (en) 2018-07-05 2021-01-28 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020054712A1 (ja) * 2018-09-12 2020-03-19 日本化薬株式会社 有害生物防除剤
AU2019401649B2 (en) 2018-12-20 2025-08-28 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2022206418A1 (en) * 2021-01-09 2022-10-13 Bugworks Research, Inc. Diaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitrile compounds as adenosine 2a receptor and adenosine 2b receptor antagonist
CN116082335A (zh) * 2023-01-16 2023-05-09 上海凌凯医药科技有限公司 一种二芳基醚化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226735D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Ici Plc Azole derivatives
AU2639299A (en) 1998-02-24 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies/preventives for parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
CN1379777A (zh) 2002-11-13
YU13502A (sh) 2004-11-25
HRP20020172A2 (en) 2003-10-31
BR0013792A (pt) 2002-05-14
ZA200201055B (en) 2003-07-30
MXPA02001748A (es) 2002-08-06
NO20021077L (no) 2002-03-05
WO2001017999A3 (en) 2001-12-06
JP2003528811A (ja) 2003-09-30
CA2383998A1 (en) 2001-03-15
KR20020027625A (ko) 2002-04-13
WO2001017999A2 (en) 2001-03-15
AR037484A1 (es) 2004-11-17
EP1214322A2 (en) 2002-06-19
HUP0203316A2 (hu) 2003-01-28
IL148167A0 (en) 2002-09-12
HUP0203316A3 (en) 2004-07-28
MA26816A1 (fr) 2004-12-20
AU7511000A (en) 2001-04-10
US6355653B1 (en) 2002-03-12
TR200200579T2 (tr) 2002-12-23
PL354240A1 (en) 2003-12-29
NO20021077D0 (no) 2002-03-05
PE20010629A1 (es) 2001-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021220A3 (cs) Aminotriazolopyridinové deriváty
US8716319B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
RU2277911C2 (ru) Модуляторы аденозиновых рецепторов
US20050261331A1 (en) Substituted pyrrolopyridines
US20080064715A1 (en) 6-Azaindole Compound
WO2000023444A1 (en) 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
SK8982002A3 (en) Benzazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising the same and their use
JP2011507851A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾイミダゾールおよびアナログ
EP2271646A1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CA2674875A1 (en) Purine derivatives
CZ20023934A3 (cs) Deriváty beta-karbolinu pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy
CN103313968A (zh) Nampt和rock抑制剂
WO2006070943A1 (ja) 縮合イミダゾール化合物およびその用途
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2011042653A (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
AU2015357596A1 (en) Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
TW200400965A (en) Antiviral compounds
WO1998046605A1 (en) 5,7-disubstituted 4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
US20090181986A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
CA3195859A1 (en) Inhaled formulations of pgdh inhibitors and methods of use thereof
JP4101755B2 (ja) ８−アミノ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸アミド
JP2007538068A (ja) 新規な縮合複素環およびそれらの使用
US11174255B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases
EP0979230A1 (en) 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
CZ360199A3 (cs) Sloučeniny 6,7-disubstituovaného-4- aminopyrido [2,3-dJ pyrimidinu