KR20100108390A

KR20100108390A - ＪＡＫ２ 억제제로서 유용한 피라졸로［１，５－ａ］피리미딘

Info

Publication number: KR20100108390A
Application number: KR1020107015961A
Authority: KR
Inventors: 마크 레데보어; 미쉘 스튜어트; 데이비드 메서스미스; 존 더피; 가브리엘 마르티네스-보테야; 존 컴; 화이 가오; 프란세스코 살리투로; 발레리 마론; 알버트 피어스
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2010-10-06
Also published as: AU2008343173A1; CN101932583A; NZ586662A; JP5587206B2; US20110118255A1; IL206466A0; CA2709710A1; US8937064B2; RU2010129928A; EP2252618A1; ZA201004368B; JP2011507881A; MX2010006748A; WO2009085913A1

Abstract

본 발명은 JAK2 키나제의 선택적 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 당해 조성물을 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료에 사용하는 방법도 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법도 제공한다.
화학식 I

Description

ＪＡＫ２ 억제제로서 유용한 피라졸로［１，５－ａ］피리미딘{Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as JAK2 inhibitors}

본 출원은 2007년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/014,824호의 권리를 청구한다. 상기 출원의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.

본 발명은 야누스 키나제(Janus kinase, JAK), 특히 JAK2의 선택적 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 당해 조성물을 각종 장애의 치료에 사용하는 방법도 제공한다.

야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 부류이다. JAK는 사이토킨 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 키나제의 JAK 부류의 다운스트림 기질은 신호 변환체 및 전사 활성체(STAT) 단백질을 포함한다. JAK2는 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증이 동반된 골수화생증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군 및 전신성 비만 세포병을 포함하는 골수증식성 장애(MPD)의 치료에서 강력한 잠재성을 갖는 잘 입증된 표적이다. JAK2와 MPD 사이의 연관성을 입증하는 가장 강력한 증거는 PV 환자에서 V617F 돌연변이의 높은 빈도이다. 현재의 PV 환자의 치료법은 최적이 아닌 것으로 사료된다. 정맥 절개술과 하이드록시 우레아를 사용한 비-특이적 조혈 억제의 병용이 PV 환자를 위한 현재의 표준 치료법이다. 아나그렐리드 및 인터페론-알파와 같은 PV 치료에 사용되는 다른 약제들도 세심한 모니터링이 필요하고, 백혈병 진행의 위험, 두통 및 위장계통의 불편함과 같은 여러 가지 부작용을 일으킨다.

JAK3는 백혈병 및 림프종과 같은 고형 및 혈액 종양은 물론, 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 여러 비정상적 면역 반응의 조절에 관련되어 있다.

따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 크게 요구되고 있다. 특히, 골수증식성 장애 및 다른 관련 증식성 장애의 치료를 위한 JAK2의 선택적 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다. 특히, JAK3에 대한 선택성은 JAK3에 의해 특이적으로 매개되는 원치 않는 면역 억제에 관한 적절한 안전 여유도(safety margin)를 제공할 것이다.

발명의 요지

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단백질 키나제, 특히 JAK2의 선택적 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

환 A, R⁰, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, Q, X¹ 및 X²는 본원에 정의된 바와 같다.

이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증이 동반된 골수화생증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군 및 전신성 비만 세포병을 포함하는 각종 골수증식성 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 데 유용하다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 생물학적 및 병리학적 현상에서 JAK 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호전달 경로의 연구, 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에도 유용하다.

[발명의 상세한 설명]

정의 및 일반적 용어

본원에서는 달리 언급이 없다면 다음과 같은 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적상, 화학적 원소는 원소 주기율표(CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판, 1994)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 본 명세서에 전문이 참조로 인용된 하기 문헌에 설명되어 있다(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Smith, M.B. 및 March, J. eds. John Wiley & Sons, New York: 2001).

본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 일반적으로 설명되었거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이라는 구절은 "치환되거나 치환되지 않은"이란 구절과 상호교환적으로 쓸 수 있다. 일반적으로, "임의로"라는 용어가 선행되거나 선행되지 않은 "치환된"이라는 용어는 주어진 구조물에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 치환됨을 의미한다. 달리 언급이 없다면, 임의로 치환된 그룹은 그 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있다. 주어진 구조물에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 당해 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 기재된 바와 같이, "임의로 치환된"이라는 용어가 목록 앞에 나오는 경우, 당해 용어는 후속되는 목록에서 치환 가능한 모든 그룹들에 적용된다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"으로 확인되지 않거나 정의되지 않는 경우, 당해 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C_1-3알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, "임의로 치환된"이라는 용어가 목록 뒤에 나오는 경우, 당해 용어는 달리 언급이 없다면 선행 목록에서 치환 가능한 모든 그룹들에 적용된다. 예를 들면, X가 할로겐, C_1-3알킬 또는 페닐이고, 여기서, X가 J^X에 의해 임의로 치환되는 경우, C_1-3알킬과 페닐이 둘 다 J^X에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO₂, CN, NH₂, OH 또는 OCF₃와 같은 그룹들은, 치환가능한 그룹이 아니기 때문에 포함되지 않을 것이다.

본 발명에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 조합이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 화합물이 이들의 제조, 검측 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.

본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유한 직쇄(즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹으로는 직쇄 또는 분지쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다.

용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 용어 "지환족"은 모노사이클릭 C₃-C₈ 탄화수소 또는 바이사이클릭 C₈-C₁₂ 탄화수소(상기 바이사이클릭 환 시스템 중의 임의의 개별 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다)를 의미한다. 적합한 지환족 그룹으로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 비제한적으로 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니며 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 중에서 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 당해 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.

헤테로사이클릭 환의 예로는 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐과 같은 모노사이클; 및 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온과 같은 바이사이클이 비제한적으로 포함된다.

용어 "헤테로원자"는 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(예: 3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH(예: 피롤리디닐의 경우) 또는 NR⁺(예: N-치환된 피롤리디닐의 경우)를 포함하는, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 경우처럼 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템(여기서, 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 가지며 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는다)을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 쓸 수 있다. 아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 포함된다.

단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"의 경우처럼 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 가지며 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는다)을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 쓸 수 있다.

헤테로아릴 환의 추가의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐 및 1,3,5-트리아지닐과 같은 모노사이클; 및 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)과 같은 바이사이클이 포함된다.

일부 양태에서, 아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함한다) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등을 포함한다) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 아래의 R³, R⁴ 및 R⁸의 정의에 열거된 것들로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체로는 할로겐; -R^o; -OR^o; -SR^o; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R^o로 임의로 치환된 페닐(Ph); R^o로 임의로 치환된 -O(Ph); R^o로 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph); R^o로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO₂; -CN; -N(R^o)₂; -NR^oC(O)R^o; -NR^oC(S)R^o; -NR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oC(S)N(R^o)₂; -NR^oCO₂R^o; -NR^oNR^oC(O)R^o; -NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oNR^oCO₂R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -CO₂R^o; -C(O)R^o; -C(S)R^o; -C(O)N(R^o)₂; -C(S)N(R^o)₂; -OC(O)N(R^o)₂; -OC(O)R^o; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(NOR^o)R^o; -S(O)₂R^o; -S(O)₃R^o; -SO₂N(R^o)₂; -S(O)R^o; -NR^oSO₂N(R^o)₂; -NR^oSO₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(=NH)-N(R^o)₂; 또는 -(CH₂)_0-2NHC(O)R^o이 포함되고, 여기서, 각각의 R^o은 수소, 임의로 치환된 C_1-6지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH₂(Ph)로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R^o는, 각각의 R^o 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고; 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R^o의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, 할로겐, C_1-4지방족, OH, O(C_1-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4지방족), O(할로C_1-4지방족), 할로C_1-4지방족, CHO, N(CO)(C_1-4지방족) 또는 C(O)N(C_1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R^o의 각각의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

일부 양태에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 위의 적합한 치환체는 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 열거된 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHSO₂(알킬) 또는 =NR^*(여기서, 각각의 R^*는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6지방족으로부터 독립적으로 선택된다)를 포함한다. R^*의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, 할로겐, C_1-4지방족, OH, O(C_1-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4지방족), O(할로C_1-4지방족) 또는 할로(C_1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R^*의 각각의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

일부 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체로는 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ 또는 -NR⁺SO₂R⁺가 포함되고, 여기서, R⁺는 수소, 임의로 치환된 C_1-6지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH₂(Ph), 임의로 치환된 -(CH₂)_1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R⁺는, 각각의 R⁺ 그룹이 결합되어 있는 원자(들)과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, 할로겐, C_1-4지방족, OH, O(C_1-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4지방족), O(할로C_1-4지방족) 또는 할로(C_1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서, 상기 R⁺의 각각의 C_1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.

상술된 바와 같이, 일부 양태에서 2개의 독립적인 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 형성하는 환의 예로는, (a) 2개의 독립적인 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 동일한 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 형성한 환, 예를 들면, N(R⁰)₂(여기서, 2개의 R⁰가 질소 원자에 결합되어 당해 원자와 함께 형성한 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 (b) 2개의 독립적인 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 상이한 원자들에 결합하여 당해 원자들과 함께 형성한 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 OR^o로 치환된

의 경우 이들 2개의 R⁰가 이들이 결합된 산소 원자들과 함께 형성한 융합된 6원 산소 함유 환

이 비제한적으로 포함된다. 2개의 독립적인 R^o(또는 R⁺, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 상기 설명한 예들은 제한적이지 않음을 알 것이다.

일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄에는 다른 원자 또는 그룹이 임의로 개재될 수 있다. 이는, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는 -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO-, 또는 -SO₂-(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다)가 비제한적으로 포함된다. 달리 명시되지 않는다면, 상기 임의의 대체물들은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 개재는 쇄 내부와 쇄의 말단, 즉 결합점 및/또는 말단 모두에서 일어날 수 있다. 화학적으로 안정한 화합물을 형성하기만 한다면, 쇄 내에서 2개의 임의의 대체물이 서로 인접하여 존재할 수도 있다. 달리 명시되지 않는다면, 대체 또는 개재가 말단에서 일어나는 경우 대체 원자는 말단 위의 H에 결합한다. 예를 들면, -CH₂CH₂CH₃에 -O-가 임의로 개재되는 경우, 생성되는 화합물은 -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ 또는 -CH₂CH₂OH일 수 있다.

본원에 설명된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템 내의 하나의 환 중심 쪽으로 그려진 결합(아래 도 참조)은, 당해 치환체의 치환이 당해 다중 환 시스템 내의 임의의 환의 임의의 치환가능한 위치에서 일어날 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 구조 a는 구조 b에 표시된 임의의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미한다.

이는, 임의의 환 시스템(점선으로 표시됨)에 융합된 다중 환 시스템에도 적용된다. 예를 들면, 구조 c에서 X는 환 A와 환 B 모두를 위한 임의의 치환체이다.

그러나, 다중 환 시스템 내의 2개의 환이 각각의 환 중심으로부터 그려진 각각 상이한 치환체를 갖는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 각각의 치환체는 이것이 결합된 환 위의 치환체만을 의미한다. 예를 들면, 구조 d에서 Y는 환 A만을 위한 임의의 치환체이고, X는 환 B만을 위한 임의의 치환체이다.

달리 언급이 없다면, 본원에 묘사된 구조는 당해 구조의 모든 이성체 형태[예: 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하이성체(또는 형태이성체)], 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체는 물론, 에난티오머, 디아스테레오머 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다.

달리 언급이 없다면, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 언급이 없다면, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것만이 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.

본 발명의 화합물의 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.

화학식 I

위 화학식 I에서,

R⁰는 NH₂ 또는 H이고,

R²는 H 또는 F이고,

R³는 H, 할로겐, CN, R¹, OR¹, SR¹, N(R¹)₂, C(O)R¹, C(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, C(O)COR¹, NC(=N-CN)NR¹, NR¹C(O)OR¹, SO₂NR¹, NR¹SO₂R¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, OC(O)N(R¹)₂, NR¹SO₂N(R¹)₂, SOR¹ 또는 SO₂R¹이고,

각각의 R¹은 H, C_1-6지방족 또는 3 내지 6원 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R¹은 1 내지 4개의 J^R1으로 임의로 치환되고,

각각의 J^R1은 할로겐, OCH₂CH₃, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SCH₂CH₃, SCH₃, NHCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₂CH₃)₂, N(CH₃)₂,CN 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 J^R1은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O 그룹을 형성하고,

R⁴는 -(U)_m-Y이고,

U는 2개 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^U로 대체된 C_1-6지방족이고, 여기서, U는 1 내지 6개의 J^U로 임의로 치환되고,

G^U는 -NH-, -NR⁹-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁹-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR⁹CO-, -NHC(O)O-, -NR⁹C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁹-, -NHSO₂-, -NR⁹SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁹C(O)NH-, -NHC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)NR⁹, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁹-, -NHSO₂NH-, -NR⁹SO₂NH-, -NHSO₂NR⁹-, -NR⁹SO₂NR⁹-, -SO-, -SO₂-, -CO(NR⁹)CO- 또는 C=NOR⁹이고,

R⁹은 C_1-6지방족 또는 C_3-10지환족이거나, 2개의 R⁹ 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 임의로 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R", -OR", -SR", -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂R", -COR", OCOR", CONHR", NHCOOR" 또는 NHCOR"로 임의로 치환되고,

R"는 H 또는 치환되지 않은 C_1-6지방족이고,

m은 0 또는 1이고,

Y는 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_5-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 8개의 J^Y로 임의로 치환되고,

각각의 J^U는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, -NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^U 그룹은, 각각의 J^U 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,

각각의 J^Y는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^Y 그룹은, 각각의 J^Y 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,

각각의 L은 독립적으로, 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NR^L-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR^L-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NR^LCO-, -NHC(O)O-, -NR^LC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR^L-, -NHSO₂-, -NR^LSO₂-, -NHC(O)NH-, -NR^LC(O)NH-, -NHC(O)NR^L-, -NR^LC(O)NR^L, -OC(O)NH-, -OC(O)NR^L-, -NHSO₂NH-, -NR^LSO₂NH-, -NHSO₂NR^L-, -NR^LSO₂NR^L-, -SO- 또는 -SO₂-로 대체된 C_1-6지방족이고,

각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고,

각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C_1-6지방족이거나, 2개의 R그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 임의로 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R*, -OR*, -SR*, -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂R*, -COR*, OCOR* 또는 NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C_1-6지방족이다)로 임의로 치환되고,

R^L은 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 R^L 그룹은, 각각의 R^L 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,

X¹은 N 또는 CH 또는 CF이고,

X²는 N 또는 CR¹⁰이고,

R¹⁰은 1 내지 8개의 J^R10으로 임의로 치환된 -(T)_b-R¹¹이거나, R⁴ 및 R¹⁰은, 각각의 R⁴ 및 R¹⁰이 결합된 원자들과 함께, 3 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,

T는 2개 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^T로 대체된 C_1-6지방족이고, 여기서, T는 1 내지 4개의 J^T로 임의로 치환되고,

G^T는 -NH-, -NR⁹-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁹-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR⁹CO-, -NHC(O)O-, -NR⁹C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁹-, -NHSO₂-, -NR⁹SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁹C(O)NH-, -NHC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)NR⁹, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁹-, -NHSO₂NH-, -NR⁹SO₂NH-, -NHSO₂NR⁹-, -NR⁹SO₂NR⁹-, -SO- 또는 -SO₂-이고,

b는 0 또는 1이고,

R¹¹은 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 8개의 J^R11로 임의로 치환되고,

각각의 J^T는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^T 그룹은, 각각의 J^T 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,

각각의 J^R10은 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^R11 그룹은, 각각의 J^R11 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,

각각의 J^R11은 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^R11 그룹은, 각각의 J^R11 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,

Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -N(R⁵)-, -C(O)- 또는 -C(F₂)-이고,

R⁵는 H, CF₃, C_1-4지방족, 사이클로프로필, OCH₃, C(O)NH₂ 또는 C(O)CH₃이거나, R⁵ 및 R¹⁰은, 각각의 R⁵ 및 R¹⁰이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된(intervening) 임의의 원자들과 함께, 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,

R⁶는 -(V)_q-Z이고,

V는 하나 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^V로 대체된 C_1-2지방족이고, 여기서, V는 1 내지 3개의 J^V로 임의로 치환되고,

G^V는 -NH-, -NR¹³-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR¹³-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR¹³CO-, -NHC(O)O-, -NR¹³C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR¹³-, -NHSO₂-, -NR¹³SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR¹³C(O)NH-, -NHC(O)NR¹³-, -NR¹³C(O)NR¹³, -OC(O)NH-, -OC(O)NR¹³-, -NHSO₂NH-, -NR¹³SO₂NH-, -NHSO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -SO- 또는 -SO₂-이고,

R¹³은 C_1-4지방족이고, 여기서, 상기 지방족은 할로겐, -OH, -SH, -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂H, -COH, OCOH, CONH₂, 또는 NHCOH 또는 NHCOOH로 임의로 치환되고,

q는 0 또는 1이고,

Z는 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,

각각의 J^V는 치환되지 않은 C_1-4지방족, 할로겐, -OR²⁷, -SR²⁷, -NO₂, N(R²⁷)₂, -CF₃, -CN, -CO₂R²⁷, -COR²⁷, OCOR²⁷, CON(R²⁷)₂, 또는 NR²⁷COR²⁷ 또는 NR²⁷COOR²⁷로부터 독립적으로 선택되고,

R²⁷은 H 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족이거나, 2개의 R²⁷은, 이들이 결합된 원자와 함께, 4개 이하의 F로 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고,

각각의 J^Z는 치환되지 않은 C_1-4지방족, 할로겐, -OR²⁷, -SR²⁷, -NO₂, N(R²⁷)₂, -CF₃, -CN, -CO₂R²⁷, -COR²⁷, OCOR²⁷, CON(R²⁷)₂, 또는 NR²⁷COR²⁷ 또는 NR²⁷COOR²⁷로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^Z 그룹은, 각각의 J^Z 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하거나,

R⁵ 및 R⁶는, 각각의 R⁵ 및 R⁶가 결합된 원자들과 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나,

R⁶ 및 R⁷은, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 3 내지 5원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나, 이들이 함께 카보닐 그룹을 형성하거나,

R⁶ 및 R⁸은, 각각의 R⁶ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 임의의 원자들과 함께, 4 내지 7원 카보사이클릭 환, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나,

R⁵ 및 R⁸은, 각각의 R⁵ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 임의의 원자들과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하고,

R⁷은 H이거나, 1 내지 3개의 J^R7로 임의로 치환된 C_1-2알킬이고,

각각의 J^R7은 F, CH₃, OH, OCH₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂ 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되고,

환 A는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 페닐 또는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고,

R⁸은 할로겐, CN, NO₂, R, OR, SR, N(R)₂, C(O)R, C(O)N(R)₂, NRC(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)COR, NC(=N-CN)NR, NRC(O)OR, SO₂NR, NRSO₂R, NRC(O)N(R)₂, OC(O)N(R)₂, NRSO₂N(R)₂, SOR 또는 SO₂R이고,

각각의 R은 H 또는 C_1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R은 F, OCH₂CH₃, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SCH₂CH₃, SCH₃, NHCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₂CH₃)₂, N(CH₃)₂,CN 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족으로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고,

d는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

하나의 양태에서, R²는 H이다.

하나의 양태에서, R³는 H, 할로겐, R¹, OR¹, SR¹, CN 또는 N(R¹)₂이고, 여기서, R¹은 1 내지 4개의 J^R1로 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R¹은 H 또는 C_1-3지방족이다.

다른 양태에서, R³는 H, F, Cl, CN, CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, 사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, SCH₃ 또는 SCH₂CH₃로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 6개의 F로 임의로 치환된다.

또다른 양태에서, R² 및 R³가 모두 H이다.

다른 양태에서, R⁴는 H, CN, NH₂, C_1-4지방족, C_3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, O(C_1-6지방족), S(C_1-6지방족), NH(C_1-6지방족), O(5 내지 10원 헤테로사이클릴), S(5 내지 10원 헤테로사이클릴), NH(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 페닐, N-SO₂(C_1-6지방족)₂ 또는 N(CO)(C_1-6지방족)이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 J^Y로 임의로 치환된다.

하나의 양태에서, Q는 -N(R⁵)-이다. 추가의 양태에서, R⁵는 H, CH₃, CH₃CH₂ 또는 사이클로프로필이다.

하나의 양태에서, 환 A는 1 내지 3개(d)의 R⁸로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, R⁸은 할로겐, CN, NH₂, NO₂, CF₃, C_1-4지방족, 사이클로프로필, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, OH, O(C_1-4지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4지방족), -C(O)C_1-4지방족, -C(O)H, -NHC(O)C_1-4지방족, -NHC(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4지방족), -NHC(O)OH, -NHC(O)O(C_1-4지방족), -OC_1-2지방족, -OCF₃ 또는 옥소이고, R⁸은 1 내지 3개의, F, -OC_1-2지방족, -OCF₃ 또는 C_1-2지방족으로 임의로 치환된다. 다른 양태에서, 환 A는 1 내지 2개(d)의 R⁸로 임의로 치환된 페닐 환이고, 여기서, R⁸은 할로겐, CN, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R⁸은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.

화학식 II

위 화학식 II에서,

R⁰, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 X¹ 및 X²는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 II의 한 양태에서, R⁵는 H, CH₃, CH₃CH₂, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 화학식 II의 다른 양태에서, R⁵는 H이다.

화학식 II의 한 양태에서, R⁶는 H, C_1-4지방족, (C_1-4지방족)C(O)NR₂, (C_1-4지방족)C(O)NH₂, (C_1-4지방족)C(O)NHR, (C_1-4지방족)OR, (C_1-4지방족)OH, (C_1-4지방족)CO₂R 또는 (C_1-4지방족)NR₂로부터 독립적으로 선택된다. 다른 양태에서, R⁶는 C_1-4지방족, (C_1-4지방족)C(O)NR₂, (C_1-4지방족)C(O)NH₂, (C_1-4지방족)C(O)NHR, (C_1-4지방족)OR, (C_1-4지방족)OH이고, R⁶는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된다. 화학식 II의 추가의 양태에서, R⁷은 H이다.

화학식 II의 다른 양태에서, R⁶ 및 R⁷은, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 3 내지 5원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나, R⁶ 및 R⁷이 카보닐 그룹을 형성한다. 추가의 양태에서, R⁶ 및 R⁷은, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 3 내지 5원 카보사이클릭 환을 형성한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.

화학식 III

화학식 III의 한 양태에서, X²는 N 또는 CR¹⁰이고, 여기서, R¹⁰은 H, 할로겐 또는 C_1-4지방족 그룹이고, R¹⁰은 1 내지 3개의, OH, SH, 할로겐, CF₃, NO₂, C(O)OH, C(O)H, CONH₂, NHC(O)OH 또는 CN으로 임의로 치환된다.

화학식 III의 추가의 양태에서, X²는 CH, N 또는 CF이다.

화학식 II의 다른 양태에서, R⁶ 및 R⁸은, 각각의 R⁶ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 3 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물도 제공한다.

화학식 IV

위 화학식 IV에서,

환 B는 5 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R⁰, R⁴, R⁷, R⁸ 및 X²는 본원에 설명된 바와 같다. 화학식 IV의 추가의 양태에서, 환 B는 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된 5 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다.

화학식 II의 다른 양태에서, R⁵ 및 R⁸은, 각각의 R⁵ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물도 제공한다.

화학식 V

위 화학식 V에서,

환 C는 1 내지 3개의 J^Z 로 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환이고, R⁰, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ 및 X²는 상술된 바와 같거나, 환 C는 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 V의 추가의 양태에서, 환 C는 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다.

다른 양태에서, R⁶ 및 R⁵는, 각각의 R⁶ 및 R⁵가 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5원 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물도 제공한다.

화학식 VI

위 화학식 VI에서,

환 D는 1 내지 3개의 J^z로 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴이다.

다른 양태에서, 본 발명은 R⁰가 NH₂인, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 X¹이 CH이고 X²가 N인, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 제공한다.

화학식 VI의 다른 양태에서, 환 D는 1 내지 3개의 J^Z로 임의로 치환된, 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환 또는 5원 헤테로아릴이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, 환 D는 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이다.

다른 양태에서, 본 발명은 JAK3, 오로라(Aurora)-2, Src 및 CDK2로부터 선택된 하나 이상의 키나제를 억제하는 것보다 더 낮은 K_i로(즉, 더 강력하게) JAK2 키나제를 억제하는, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 표 I의 화합물을 제공한다.

표 I

용도, 제형화 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

추가의 양태에서, 당해 조성물은 화학요법제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 신부전 치료제, 빈혈 치료제, 항바이러스제, 항생제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함한다.

다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 JAK2를 검출가능하게 억제시키기에 효과적이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여되도록 제형화된다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제형화된다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.

따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 본원에 설명된 바와 같은 화합물 및, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.

본 발명의 화합물 중의 몇몇은 치료를 위한 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 알게될 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체로는 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 환자에 투여시 본원에 설명된 바와 같은 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체, 또는 이의 대사물 또는 잔류물이 비제한적으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물 또한 JAK2 키나제의 억제제인 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 참조로 인용되는 하기 문헌에 상세하게 설명되어 있다[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 아미노 그룹이 함께 형성한 염, 또는 이온 교환법과 같은 당업계에 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성한 염이 있다. 그 밖의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유래된 염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N⁺(C_1-4알킬)₄염이 포함된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 예상한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성한 무독성 암모늄, 4급화 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

상술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 원하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]. 통상의 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 줌으로써 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 임의의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고, 통상의 담체 매질의 사용이 본 발명의 범위에 포함된다.

약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 재료의 몇 가지 예로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트와 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 이나트륨 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 비함유수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액이 비제한적으로 포함된다. 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 무독성의 상용성 윤활제, 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향신제, 보존제 및 산화방지제도 조제자의 판단에 따라 당해 조성물에 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "검출가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물과 JAK2 키나제를 포함하는 시료와, 상기 화합물 없이 JAK2 키나아제를 포함하는 동등한 시료 사이에서 키나제 활성, 특히 JAK2 키나제 활성의 측정가능한 변화가 있음을 의미한다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 안내, 간내, 병변내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성의 불휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.

이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 무자극성 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용율 증진제도 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비제한적으로 포함하는 경구 투여될 수 있는 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화 및 현탁제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.

달리, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융됨으로써 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 비히클과 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기에 대해 용이하게 제조된다.

하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.

국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광물유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 비제한적으로 포함된다. 달리, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 적합한 담체로는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 비제한적으로 포함된다.

안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 염수 또는 다른 수성 용액 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 또는 다른 수성 용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 달리, 안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

가장 바람직하게, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.

경구용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 비제한적으로 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향신제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.

주사 제제, 예를 들면, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 무자극성 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.

주사 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효능을 지속시키기 위하여 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 달리, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 성취될 수 있다. 데포 주사 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)이 포함된다. 데포 주사 제형은 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 미세유화액 중에 화합물을 포집시킴으로써 제조될 수도 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용융됨으로써 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.

경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 당해 용량형은 완충제를 포함할 수도 있다.

유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 속의 충전제로서 사용될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 용량형은 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물 및 약제 제형화 기술에 잘 알려져 있는 다른 피복물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로, 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 재료 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제 속의 충전제로서 사용될 수도 있다.

활성 화합물은 앞서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 용량형은 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물, 방출 조절용 피복물 및 약제 제형화 기술에 잘 알려져 있는 다른 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은, 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타의 타정 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 당해 용량형은 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로, 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 재료 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피용 용량형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 보존제 또는 완충액과 혼합한다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본 발명은 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 당해 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시켜서 제조한다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수도 있다. 속도는 속도 조절용 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

본 발명의 화합물은 투여가 용이하고 용량이 균일한 단위 용량형으로 제형화됨이 바람직하다. 본원에 사용되는 용어 "단위 용량형"은 치료 받는 환자에게 적합한 약제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것으로 이해된다. 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량은 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시사용되는 약물, 및 의학 분야에 잘 알려져 있는 인자들을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다.

단일 용량형의 조성물을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 당해 조성물은 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/1일의 용량의 억제제가 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

치료 또는 예방하고자 하는 특정한 상태 또는 질환에 따라, 당해 상태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제 역시 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합"한 것으로 알려져 있다.

예를 들어, 골수증식성 질환 및 암의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 다른 화학요법제 또는 항증식제와 함께 병용할 수 있다. 골수증식성 장애 및 암의 치료에 사용되는 공지된 화학요법제 및 항증식제의 예로는 이마티닙 메실레이트["글리벡(Gleevec)"], 탁솔, 아자시티딘, 사이타라빈["아라-C(ara-C)"], 하이드록시우레아["이소하이드록시카바미드" 또는 "드록시아(Droxia)"라고도 부름], 보르테조미드["벨케이드(Velcade)"], 탈리도미드, 레날리도미드, 에타너셉트, 사이토페니아, 인터페론, 데사티닙, 이마니팁, 닐로티닙, 플루다라빈 포스페이트, 멜팔란, 2-클로로데옥시아데노신, 플루오로우라실, 부설판, 토포테칸, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 안트라사이클린, 덱사메타손, 빈크리스틴 및 프레드니손이 비제한적으로 포함된다.

본 발명의 억제제와 함께 병용될 수 있는 다른 약제의 예로는 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린 및 설팔라진과 같은 소염제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸과 같은 향신경성 인자; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 항혈소판 응고제(예: 아나그렐리드) 및 항혈전제(예: 아스피린 또는 헤파린)과 같은 심혈관 질환 치료제; 오플록사신 또는 리팜핀과 같은 항생제; 과립구 집락-촉진 인자와 같은 호르몬; 파미드로네이트 또는 졸레드론산과 같은 골 질환 치료제; 에리트로포이에틴과 같은 빈혈 치료제; 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제가 비제한적으로 포함된다.

본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여되는 양보다 적을 것이다. 바람직하게, 당해 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 약제를 유일한 치료학적 활성제로 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.

화합물 및 조성물의 용도

하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 JAK2 키나제 활성을 선택적으로 억제시키는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 환자의 JAK2-매개된 상태 또는 질환의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "JAK2-매개된 질환"은 특히 JAK2가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 골수증식성 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 포함한다.

추가의 양태에서, 당해 방법은 화학요법제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 신부전 치료제, 당뇨병 치료제, 항생제, 빈혈 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 추가의 치료제는 치료되는 질환에 적합하며, 상기 추가의 치료제는 상기 조성물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나, 상기 조성물과 별도로 다중 용량형의 부분으로서 투여된다.

예를 들면, 암 및 증식성 질환의 치료를 위해서 다른 항암제 또는 항증식제를 본 발명의 화합물과 함께 병용할 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 치료는, 방사선요법, 정맥 절개술, 혈소판 성분채집, 백혈구 성분채집, 혈장 성분채집, 정맥 영양요법, 적혈구 또는 혈소판 수혈, 동종간 또는 자가 골수 이식, 자가 또는 동종간 줄기-세포 이식, 비장 적출술, 전신 방사선조사 또는 투석을 비제한적으로 포함하는 기타의 요법 또는 치료법과 함께 병용될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 골수증식성 장애의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 다른 양태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증이 동반된 골수화생증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만 세포병, 비정형 CML 또는 소아 골수단구성 백혈병이다.

다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 시료 중의 JAK2 키나제 활성을 선택적으로 억제시키는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 시료"는 생체외 시료를 의미하고, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 조직 또는 장기 시료 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 재료 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 다른 체액 또는 이의 추출물이 비제한적으로 포함된다.

생물학적 시료 중의 키나제 활성, 특히 JAK2 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 분석이 비제한적으로 포함된다.

본 발명의 특정 양태에서, 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 앞서 언급된 하나 이상의 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 데 효과적인 양이다. 당해 화합물 및 조성물은 본 발명의 방법에 따라 당해 장애 또는 질환의 중증도를 치료 또는 완화시키는 데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 치료 대상의 종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약물, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 달라질 것이다.

본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 치료는, 방사선요법, 정맥 절개술, 혈소판 성분채집, 백혈구 성분채집, 혈장 성분채집, 정맥 영양요법, 적혈구 또는 혈소판 수혈, 동종간 또는 자가 골수 이식, 자가 또는 동종간 줄기-세포 이식, 비장 적출술, 전신 방사선조사 또는 투석을 비제한적으로 포함하는 추가의 치료법을 적용함을 포함하는 추가의 단계와 함께 병용될 수 있다. 이들 추가의 치료는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 전 또는 후에, 또는 그와 순차적으로 환자에게 적용될 수 있다.

대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자에게 추가의 치료제 또는 추가의 치료법을 별도로 수행하는 추가의 단계를 포함한다. 이들 추가의 치료제 또는 치료법을 별도로 수행하는 경우에, 이들은 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하기 전 또는 후에, 또는 그와 순차로 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 인공 보철물, 인공 판막, 혈관 그래프트, 스텐트 및 카테터와 같은 이식형 의료 장치를 피복하는 데에도 사용될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식형 장치를 사용한 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험을 갖는다. 이러한 원치않는 영향은 당해 장치를 본 발명의 화합물을 포함한 약제학적으로 허용되는 조성물로 미리 피복시킴으로써 예방 또는 감소될 수 있다.

적합한 피복물 및 피복된 이식형 장치의 일반적 제조 방법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 설명되어 있다. 당해 피복물은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 재료이다. 당해 피복물은 임의로, 조성물에서의 조절된 방출 특성을 부여하기 위해서 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이들의 배합물의 적합한 상층 피복물로 추가로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식형 장치는 본 발명의 또다른 양태이다. 당해 화합물을 비드와 같은 이식형 의료 장치 위에 피복하거나 중합체 또는 다른 재료와 함께 제형화하여 "약물 데포"를 제공함으로써, 약물의 수용액을 투여했을 때보다 더 장시간에 걸쳐서 약물을 방출시킬 수도 있다.

화합물의 합성 및 특성화 방법

본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당업자들에게 공지된 방법 또는 하기 실시예에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 전문이 참조로 인용되는 WO 제2006/052913 A1호에 설명된 실시예를 참조로 한다.

실시예에서 제공되는 모든 문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본원에 사용된 모든 약어, 기호 및 관례는 현재의 과학 문헌에서 사용되는 것들과 일치한다[참조예: Janet S. Dodd ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다].

일반적 분석 방법

본원에 사용된 용어 RT(분)는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 달리 지시되지 않는다면, 기록된 체류 시간을 수득하는 데 사용된 방법은 다음과 같다.

컬럼: Ace 5 C8, 15㎝×4.6㎝ (내부직경)

구배: 0 내지 100% 아세토니트릴/메탄올 1:1 (20mM 트리스 포스페이트, pH 7.0)

유속: 1.5㎖/분 UV-가시선 검출

본 발명의 화합물은 상기 반응식 I 내지 IV에 요약된 일반적 방법에 따라 합성될 수 있다. 적합하게 2-치환된 4,6-디클로로피리미딘, 또는 2개의 클로로 그룹 중의 하나가 다른 이탈 그룹(LG, 예를 들면, 설포닐, 할로겐)으로 대체된 피리미딘으로부터 출발하여, 말로노니트릴 또는 피나콜보레이트 에스테르 13'와의 팔라듐-매개된 가교커플링을 수행한다(각각 반응식 I 또는 반응식 II 내지 III). 유사하게, 적합하게 치환된 클로로피리딘으로부터 출발하여(반응식 IV) X¹, X² 또는 X³ 중의 2개의 임의의 조합이 C인 화합물을 수득할 수 있다. 달리, 상응하는 아릴 할라이드로부터 유래된 보론산, 헤테로아릴스탄난 또는 아릴진케이트를 가교커플링 반응에 사용할 수도 있다. 치환된 말로노니트릴 2'를 하이드라진과 축합시킨 후, 엔아미논 12'과 축합시켜서, R⁰가 NH₂인 모든 화합물 계열의 전구체인 화합물 4'를 수득한다. 달리, 각각 반응식 IIA, IIB, III및 IV에 설명된 바와 같이 수득한 화합물 7', 7", 7'" 또는 7""를 R⁰가 H인 모든 화합물 계열의 전구체로서 사용할 수도 있다. 전구체 4' 및 7', 7" 또는 7'"를 추가로 화학식 11'의 친핵체에 의해 Q-연결 그룹으로 치환시켜서(반응식 I 내지 III) 화학식 5', 8', 8" 및 8'"의 화합물을 제공할 수 있다. 몇몇 경우에는, 또다른 대안적인 R⁴ 그룹을 생성하기 위해 추가의 단계를 수행하여 화학식 6' 또는 9'의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 I 및 IIA에서, 용어 "이탈 그룹" 또는 "LG"는 본 명세서에 전문이 참조로 인용되는 IUPAC 화학 용어 목록집(참조: Blackwell Scientific Publications, 1987, ISBN-13: 978-0632017652)에서와 같이 또는 당업자에게 일반적으로 알려져 있는 바와 같이 정의된다.

실시예

실시예 1: 본 발명의 2,4-디아미노 6-(2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-피리미딘의 제조

방법 A: 반응식 V

2-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)말로노니트릴(2aa)의 합성

0℃로 냉각된 THF 중의 말로노니트릴(277㎎, 4.2mmol) 용액에 나트륨 하이드라이드(189㎎, 4.7mmol)를 첨가한다. 기체 방출이 멈췄을 때, 4,6-디클로로-2-모르폴리노피리미딘(1aa)(500㎎, 2.1mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 Pd(PPh₃)₄를 첨가한다. 생성된 현탁액을 80℃에서 밤새 환류시킨다. 혼합물을 수성 2M NaOH(10㎖)로 처리하고 15분간 교반한다. 유기층을 버리고, 수성층을 수성 2M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 용매 증발시킨 후, 2-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)말로노니트릴(2aa)(617㎎)을 수득한다.

4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디아민(3aa)의 합성

3aa

이소-프로판올(8㎖) 중의 2aa(300㎎, 1.14mmol)의 용액에 하이드라진(0.02㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 10분간 마이크로파 조사에 노출시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨다. 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디아민(3aa)이 고체로서 분리되며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. LC/MS: 3.5분, 296.4 (M+1), 294.3 (M-1).

3-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(4aa)의 합성

4aa

에탄올(4㎖) 중의 3aa(349㎎, 1.2mmol), 3-디메틸아크릴알데하이드(0.24㎖, 2.4mmol) 및 아세트산(144㎎, 2.4mmol)의 용액을 160℃에서 15분간 마이크로파 조사에 노출시킨다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(4aa)을 갈색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. LC/MS: 2.9분, 332.4 (M+1).

6aa의 일반적 합성

6aa

NMP(1㎖) 중의 4aa(40㎎, 0.12mmol)의 용액 및 아민 NH₂R(11a)(0.36mmol)을 230℃에서 75분간 마이크로파 조사에 노출시킨다. 생성된 혼합물을 1㎖의 DMSO로 희석시키고, 암모늄 포르메이트 1%를 개질제로 사용하는 HPLC에 의해 정제한다. 동결건조 후 모든 아민이 분리된다.

방법 B: 반응식 VI

2-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)말로노니트릴(2b)의 제조

2b

2-메틸티오-4,6-디클로로피리미딘(1b)(10g, 51.27mmol)을 말로노니트릴(3.72g, 56.14mmol) 및 트랜스-디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.0g, 2.85mmol)과 함께 건조 THF 150㎖에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 5분간 신속하게 교반하면서 질소 기체 스트림으로 퍼징한 후, 나트륨 하이드라이드(60% 오일 분산액, 6.15g, 154mmol)를 조심스럽게 분할 첨가한다. 당해 반응은 발열 반응이며 NaH 첨가시 THF가 환류하기 시작함에 주의한다. 첨가 내내 질소 퍼징을 계속한다. 나트륨 하이드라이드 첨가의 완료시, 질소 퍼징을 중단하고, 반응 혼합물을 약 70℃로 예열된 오일 욕에 넣는다. 반응 혼합물을 질소 블랭킷하에 2시간 동안 또는 완료시까지 가열한다(색이 황색에서 주황빛 갈색으로 변함). 반응물을 냉각시키고 1N HCl 수용액 30㎖로 조심스럽게 켄칭시키고, 기체 형성이 멈췄을 때 용매의 대부분을 감압하에 제거한다. 농축된 혼합물을 교반하면서 0.25N HCl 수용액으로 희석시키고, 주황빛 갈색의 침전물을 흡입 여과를 통해 모으고, 물로 세척하고, 진공 건조시킨다. 조대한 케이크를 아세토니트릴(250㎖)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 침전물을 흡입 여과를 통해 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, DCM으로 조심스럽게 세척한다. 당해 케이크를 이어서 아세토니트릴에 재현탁시키고, 약 60℃로 가온시키고, 교반하면서 냉각시키고, 흡입 여과를 통해 재단리하고 진공 건조시킨다. 담황색 고체 8.81g이 수득된다(수율 77%). LC/MS (M+1) 225, 227; ¹H NMR (300MHz DMSO-d6): δ 6.23 (s, 1H), 2.4 (s, 3H).

4-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디아민(3b)의 제조

3b

2-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)말로노니트릴(2b)(500㎎, 2.23mmol)을 하이드라진(68.4㎕, 69.8㎎, 2.18mmol)과 함께 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 용기 내에 밀폐시킨다. 반응물을 10분간 150℃로 가열(300와트)한 후 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 조물질을 아세톤에 현탁시키고, 거의 환류까지 가온시키고, 교반한다. 실온으로 냉각될 때까지 계속 교반한다. 침전물을 흡입 여과를 통해 분리하고, 추가의 아세톤으로 세척하고, 공기 건조시킨다. 생성물(3b)이 겨자색 분말(240㎎, 수율 42%)로서 수득되고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. LC/MS (M+1) 257, 259.

3-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,2-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(4b)의 제조

4b

4-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디아민(3b)(500㎎, 1.98mmol)을 마이크로파 용기에서 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 15㎖에 용해/현탁시키고, 1,3-테트라메톡시프로판(325㎕, 320㎎, 2.0mmol)을 첨가한 후 11M HCl을 몇 방울 첨가한다. 용기를 밀폐시키고, 300와트 전력으로 설정된 마이크로파에서 10분간 160℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올과 아세토니트릴의 1:1 혼합물 중에서 분쇄시키고, 흡입 여과하여 침전물을 분리한다. 여액을 진공하에 감소시켜 오일을 수득하고, 이를 분말화될 때까지 아세토니트릴로 분쇄시킨다. 분말을 흡입 여과를 통해 분리하고 공기 건조시킨다. LC/MS (M+1): 293. 수득된 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용한다.

(S)-3-(6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(5bb)의 제조

5bb

3-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,2-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(4b)(500㎎, 1.70mmol)을 (S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아민(988㎎, 5.0mmol, 유리 염기로서 첨가)과 함께 NMP 5㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 220℃로 3회(각 15분) 가열한다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링한다. 완결시, 반응물을 1N HCl의 첨가로 켄칭시키고, 농후한 오일상 재료가 분리될 때까지 격렬하게 교반한다. 당해 조대한 혼합물을 원심분리하고, 농후한 오일을 분리시킨다. 오일상 덩어리를 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 메탄올을 첨가한다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 50℃로 가온시키고, 격렬하게 교반한다. 이어서 이를 냉각시키고, 생성된 침전물을 흡입 여과한다. 여액을 감압하에 감소시켜서 오일을 수득한 후, 이를 최소량의 메탄올에 재용해시키고, 아세토니트릴/물/TFA를 용리액으로 사용하는 C18 실리카 상의 HPLC로 정제시킨다. 동결건조 후, 목적 분획물이 베이지색 고체(136㎎, 수율 19.4%)로서 수득된다. LC/MS (M+1): 414.

(S)-3-(6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(14b)의 제조

14b

(S)-3-(6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(136㎎, 0.329mmol)을 실온에서 45분간 75% 메타-퍼벤조산(166mg, 0.723mmol)과 함께 DMF 5㎖ 중에서 교반한다. 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 사료되면 다음과 같이 후처리한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 Na₂CO₃ 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기상을 염기, 이어서 물, 마지막으로 염수로 다시 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 조대한 설폰(127㎎, 86.4%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용한다. LC/MS (M+1): 446.

6b의 일반적 합성

NMP(1㎖) 중의 메틸설폰(14b)(0.06mmol) 및 목적 아민(15b, 과량)의 용액을 220℃에서 30분간 마이크로파 조사에 노출시킨다. 생성된 혼합물을 DMSO 1㎖로 희석시키고, 암모늄 포르메이트 0.1%를 개질제로 사용하는 HPLC로 정제한다. 동결건조 후 모든 아민이 순수하게 분리된다.

방법 C: 반응식 VII

(S)-2-(6-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)말로노니트릴(16c)의 합성

2-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)말로노니트릴(2b, 500㎎, 2.2mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 현탁시킨다. S-(-)-1-(4-플루오로페닐)에틸 아민(370㎎, 2.66mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 160℃로 가열한다. 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 모든 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂에 현탁시킨다. 조물질을 실리카 겔 상에 미리 흡수시키고, 콤비-플래쉬 시스템(0 내지 20% MeOH/CH₂Cl₂) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110㎎(15%)을 수득한다. LC/MS (M+1): 328.4.

(S)-3-(6-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(5bc)의 제조

5bc

(1(S)-2-(6-(1-(4-플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)말로노니트릴(16c, 110㎎, 0.33mmol)을 IPA(6.0㎖)에 현탁시킨다. 이어서 하이드라진(11.0㎎, 0.34mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 160℃로 가열한다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. LC/MS에 의해 생성물(LC/MS(M+1): 360.5)의 존재를 확인한다. 동일한 포트에서, 빙냉 아세트산(130㎎)을 첨가한 후, N,N-디메틸 아크롤레인(130㎎, 1.3mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 10분간 160℃로 가열한다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시킨다. 모든 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 조대한 잔류물을 콤비-플래쉬 시스템(0 내지 100% 헥산/EtOAc) 상에서 정제한다. 표제 화합물 55㎎(수율 45%)이 수득된다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.30 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.10 (br d, 1H), 4.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).

실시예 2: 본 발명의 4-치환된 6-(2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-피리미딘(피리미딘 환의 2 위치에서 R⁴ = H)의 제조

방법 A: 반응식 VIII

4-클로로-6-티오메틸피리미딘(19')의 제조

19'

나트륨 티오메톡사이드(28.2g, 0.403mol)를 THF 350㎖에 현탁시키고, 4,6-디클로로피리미딘(50g, 0.33mol)을 첨가하는 동안 주위온도에서 질소 기체의 블랭킷하에 교반한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 교반하고, 4시간 동안 60℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 0.25N 나트륨 하이드록사이드 500㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기물들을 합하고, 물, 염수 및 염수/1N HCl(1:1)로 역류 세척한다(back wash). 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄ 무수물), 용매를 감압하에 제거한다. 조물질을 고온의 석유 에테르로부터 재결정화하여 약 24g의 물질을 수득한다. LC/MS (M+1): 161.

4-(1,1-디시아노메틸)-6-티오메틸피리미딘(20')의 제조

20'

4-클로로-6-티오메틸피리미딘(19', 15g, 99.5mmol)을 DMSO 60㎖ 및 물 12㎖ 중에서 말로노니트릴(8.0g, 121mmol) 및 KOH(6.0g, 107mmol)와 함께 질소 블랭킷하에 2시간 동안 100℃로 가열한다. 조대한 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉 아세트산 10㎖를 함유한 물 10용적 중에 교반하면서 붓고, 30분간 교반한다. 조대한 짙은 황색의 침전물을 흡입 여과를 통해 분리하고, 물로 세척한다. 조물질을 아세토니트릴 중에서 슬러리화하고, 비등 가열하고, 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과를 통해 재단리한다. 당해 물질을 추가의 아세토니트릴, 에틸 에테르 및 최종적으로 석유 에테르로 세척하고, 공기 건조시킨다. 겨자빛 황색의 분말 7.7g(수율 43%)이 수득된다. LC/MS (M+1): 191.

4-(3,5-디아미노피라졸-3-일)-6-티오메틸피리미딘(21')의 제조

21'

4-(1,1-디시아노메틸)-6-티오메틸피리미딘(20', 24.4g, 128.3mmol)을 2-프로판올 250㎖ 중에서 하이드라진 하이드레이트(7.0㎖, 7.19g, 140mmol)와 함께 질소 블랭킷하에 72시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과를 통해 분리하고, 추가의 차가운 2-프로판올 및 최종적으로 MTBE로 세척하고, 공기 건조시킨다. 베이지색 고체 25.6g(82%)이 수득된다. LC/MS (M+1): 223.

3-(6-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(22')의 제조

22'

4-(3,5-디아미노피라졸로-3-일)-6-티오메틸피리미딘(21', 21g, 94.5mmol)을 2-프로판올 250㎖ 중에서 N,N-디메틸아크롤레인(15.3㎖, 15.4g, 154mmol) 및 빙냉 아세트산 10㎖와 함께 85℃에서 8시간 동안 가열한다. 발생된 디메틸아민의 제거를 돕기 위해서 플라스크의 상부에서 온화한 질소 기체 스트림을 스위핑(sweeping)한다. 반응물을 냉각시키고, 짙은 색의 침전물을 흡입 여과를 통해 분리한다. 침전물을 이어서 2-프로판올 및 아세토니트릴로 세척한다. 조물질을 빙냉 아세트산으로부터 재결정화하여 11.2g(첫 번째 수득물) 및 7.2g(두 번째 수득물)의 물질(75%)을 수득한다. LC/MS (M+1): 259. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 8.9 (dd,1H), 8.85 (s,1H), 8.58 (m,1H), 8.32 (s,1H), 7.03 (m,2H), 7.00 (m,1H), 2,57 (s,3H).

3-(6-(메틸설피닐)피리미딘-4-일)-1,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(17')의 제조

17'

3-(6-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(22', 7.2g, 27.9mmol)을 DMF 70㎖에 현탁/용해시키고, 0℃에서 DMF 20㎖ 중의 mCPBA(8.0g, 34.8mmol)를 30분에 걸쳐 적가하는 동안 교반한다. 첨가 후, 반응물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 침전물을 흡입 여과를 통해 분리하고, 아세토니트릴 및 마지막으로 에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시킨다. 고체 5.1g(수율 66.7%)이 분리된다. LC/MS (M+1): 275. ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 9.20(d,1H), 8.95(m,2H), 8.67(m,1H), 7.23 (s,2H), 7.13(m,1H), 2.89(s,3H).

3-(6-4-플루오로벤질옥시)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(18a)의 합성

18a

4-플루오로벤질 알코올(37.9㎎, 0.3mmol)을 N₂하에 THF 1.0㎖에 용해시킨다. 이어서 나트륨 하이드라이드(12.0㎎, 0.3mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 고체 3-(6(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(17')(29.3㎎, 0.10mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭시킨다. 생성물을 용액으로부터 분리시키고, 여과에 의해 모은다. 조대한 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 헥산을 사용하여 분배시킨다. 플라스크를 진탕시키고, 생성된 층들을 분리한다(헥산을 피펫으로 제거함). 아세토니트릴 층을 증발 건조시켜서 표제 화합물 8.7㎎(26%)을 수득한다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (s, H), 8.43 (m, 2H), 8.00 (s, H), 7.46 (t, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.75 (t, H), 6.23 (s, br, 2H), 5.43 (s, 2H). LC/MS (M+1): 337.5.

방법 B: 반응식 Ⅹ

(a) Br₂, HOAc, 0℃ (b) 1,1,3,3-테트라메톡시프로판, 진한 HCl, EtOH, 70℃ (c) B₂Pin₂, PdCl₂(PPh₃)₂, KOAc, 디옥산, 100℃ (d) 4,6-디클로로피리미딘, Pd₂(dba)₃, PCy₃, K₃PO₄, DMF, 100℃ (e) (S)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-아민, NMP, 240℃

4-브로모-1H-피라졸-3-아민의 합성

0 내지 5℃에서, AcOH(22㎖) 중의 3-아미노 피라졸(120mmol)의 용액을 AcOH(22㎖) 중의 Br₂의 용액에 2시간에 걸쳐서 서서히 첨가한다. 반응은 Br₂ 용액(120mmol)을 첨가한 직후에 완결된다. 반응 혼합물에 CCl₄(8㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 침전된 고체를 여과하고, 추가의 CCl₄(8㎖)로 세척한다. 이렇게 얻어진 고체를 물(40㎖)에 용해시키고, pH 약 7.5로 조절하고(NaHCO₃ 수용액 사용), 침전된 고체를 여과하고, 물(8㎖)로 세척한다. 합한 여액을 또한 pH 약 8로 조절하고(Na₂CO₃ 수용액 사용), EtOAc(800㎖)로 추출하고, 염수 용액(200㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜서 목적 화합물을 황색 고체로서 수득한다. 조대한 화합물을 CCl₄(20㎖)와 함께 교반하고, 여과하고, 아세톤(5㎖) 및 CCl₄(8㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 생성물이 담황색 고체(17.2g, 수율 88%)로서 수득된다. TLC 장치: DCM/MeOH (9:1). R_f 값: 0.5. (M+H): 162.3.

3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘(13f)의 합성

13f

상기 수득된 아미노-브로모-피라졸을 EtOH(230㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 진한 HCl(13.6㎖) 및 이어서 테트라-메톡시프로판(31㎖)으로 처리한다. 생성된 탁한 용액을 2시간 동안 71℃로 가열한다. 이 시간 동안, 반응 혼합물은 현탁액이 되고 고체가 분리되어 나오기 시작한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 모으고, EtOH(최소 용적)로 세척하고, 건조시켜서 목적 화합물을 수득한다. 조대한 화합물(C)을 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용한다(26.8g, 74.1%). (M+H): 198.0.

3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(13g)의 제조

13f 13g

1,4-디옥산(120㎖) 중의 화합물 13f(27.8mmol)의 교반된 용액에 실온에서 B₂Pin₂(126mmol) 및 KOAc(101mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 45분간 Ar으로 퍼징하고, PdCl₂(PPh₃)₂(1.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 30분간 Ar으로 퍼징한다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시켜서 점성 덩어리를 수득하고, 이를 플루오로실 플러그 위에 충전시키고, 펜탄으로 세척한 후 60% EtOAc/석유 에테르로 세척한다. 관련 분획물을 농축시켜서 조대한 화합물(13g)을 담황색 고체로서 수득한다. 조대한 고체(13g)를 펜탄(25㎖)과 함께 -40℃에서 30분간 교반하고, 여과하고, 차가운 펜탄(5㎖)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 충분히 순수한 화합물(3.5g, 51.4%)을 수득한다. TLC 장치: 에틸 아세테이트:석유 에테르 (2:3). R_f 값: 0.4. (M+H): 246.3.

3-(6-클로로피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(7f)의 합성

DMF(90㎖) 중의 화합물 13g(14.3mmol)의 교반된 용액에 실온에서 4,6-디클로로피리미딘(14.3mmol), K₃PO₄(42.7mmol) 및 PCy₃(1.4mmol)를 첨가한다. 혼합물을 45분간 Ar으로 퍼징하고, Pd₂(dba)₃(0.70mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 30분간 Ar으로 퍼징하고, 1시간 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(800㎖)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과한다. 합한 여액을 물(3×200㎖), 2N HCl 수용액(400㎖), 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수 용액(200㎖)으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜서 조대한 화합물을 갈색 잔류물로서 수득한다. 조대한 화합물(7f)을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200메쉬 실리카 겔, 0 내지 70% EtOAc/석유 에테르)로 정제한다. 생성물이 고체(350㎎, 10.6%)로서 수득된다. TLC 장치: EtOAc:석유 에테르 (7:3). R_f 값: 0.56. 융점: 260 내지 270℃.

(S)-N-(1-(4-플루오로페닐)부틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-4-아민(8f)의 제조

NMP(1㎖) 중의 7f(0.1mmol) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-아민(2.1mmol)의 교반된 용액을 밀폐된 관 속에서 15분간 240℃로 가열한다(마이크로파 반응기 내에서). 이어서 용액을 DMSO(1㎖)로 희석시키고, 조생성물을 분취용 HPLC로 정제한다. R_t: 2.9분. (M+H): 363.3. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9.40 (s, H), 8.93 (s, 2H), 8.70 (s, H), 7.77 (s, H), 7.42 (m, 3H), 7.18(m, 2H), 5.27(s, br, H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.91 (m, 3H).

방법 C: 반응식 XI

(a) 2-클로로-4-아미노피리딘, Pd(PPh₃)₄, KOAc, 디옥산-물, 120℃ (b) 4-플루오로벤조일 클로라이드, Et₃N, THF, 50℃.

2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-아민(7g)의 제조

3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(13g, 3.68g) 및 2-클로로-4-아미노피리딘(3.68g)을 함유한 1,4-디옥산 10㎖ 및 4N KOAc 8㎖(5.9g)의 현탁액을 30분간 질소로 퍼징한다. 이어서, 이 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(867㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 20분간 120℃로 가열한다. 냉각시 침전된 고체를 여과하고, 추가의 정제 없이 사용한다(1.0g, 수율 31%).

4-플루오로-N-(2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)벤즈아미드(9g)

2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-아민(8g)의 THF 현탁액에 Et₃N 및 4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가한다. LS/MS를 통해 목적 생성물이 주요 피크임이 확인될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 후처리 후, 잔류물을 DMSO 1㎖에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제한다. 생성물이 고체(10㎎)로서 수득된다. RT: 2.34분. (M+H): 334.2. ¹H NMR (300, DMSO-d₆) : 11.24 (s, H), 9.36 (dd, H), 9.09 (s, H), 8.97 (s, H), 8.90 - 8.89 (m, H), 8.62 (d, H), 8.14 (dd, H), 7.96 (d, H), 7.44 (t, H), 7.34 (dd, H) ppm.

실시예 3: R⁴가 수소가 아닌 본 발명의 화합물

반응식 XII

(S)-4-(2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-2-올(6d)의 제조

6d

조대한 (S)-3-(6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(14a, 반응식 VII에 설명된 바와 같이 제조)(25mg, 0.056mmol)을 DMF 1㎖에 용해시키고, 2N NaOH 용액 1㎖를 첨가한다. 반응물을 밀폐된 플라스크 속에서 80℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응물을 진한 HCl(11M)로 산성화한다. 이어서 이를 냉각시키고, 감압하에 DMF를 제거한다. 조물질을 아세토니트릴/물/TFA를 용리액으로 사용하는 C18 실리카 상의 HPLC로 정제한다. 생성물이 이의 TFA염 형태로 담황색 물질로서 수득된다(6.4㎎, 22.8%). LC/MS (M+1): 384. ¹H NMR (300MHz, CH₃CN-d₃): δ 11.25 (m,H), 8.66 (d,1H), 8.59 (d,1H), 7.53 (m,2H), 7.11 (m,1H), 7.00 (m,2H), 5.81 (s,1H), 5.23 (m,2H), 1.66 (d,3H).

(S)-4-(2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-2-카보니트릴(6e)의 제조

6e

(S)-3-(6-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(14a)(25㎎, 0.056mmol)을 DMSO 1㎖에 용해시키고, 혼합물을 칼륨 시아나이드(14㎎, 0.22mmol)와 함께 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 조생성물을 아세토니트릴/물/TFA를 용리액으로 사용하는 C18 실리카 상의 HPLC로 정제한다. 생성물이 이의 TFA염의 형태로 담황색 분말로서 수득된다(4.5㎎, 16.4%). LC/MS (M+1): 393.

실시예 4: 본 발명의 2,4-이치환된 6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-피리미딘의 제조

방법 A: 반응식 XII

4-클로로-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-2-아민(7a)의 제조

7a

디옥산(15㎖) 및 포화 Na₂CO₃(2㎖) 중의 10a(0.5g, 2.0mmol), 13a(1.3g, 7.9mmol) 및 Pd(PPh₃)₄의 혼합물을 마이크로파 조사하에 10분간 120℃로 가열한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하고, 고체를 소량의 DCM으로 세척하여 7a(250㎎, 1.0mmol, 수율 50%)를 회백색 고체로서 수득한다.

(S)-N4-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-피리미딘-2,4-디아민(8aa)의 제조

8aa

(S)-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아민의 HCl염을 수성 Na₂CO₃로 처리한다. DCM으로 반복하여 추출한 후, 농축시켜서 유리 염기를 수득하고, 이를 당해 반응에 사용하기 위해서 NMP(6㎖)로 바로 옮긴다. 이 용액에 7a(240㎎)를 첨가하고, 생성된 용액을 밀폐된 바이알 속에서 마이크로파 조사하에 15분간 220℃로 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 반복해서 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 0 내지 20% MeOH/DCM 구배)를 통해 8aa를 담황색 고체(275㎎, 0.75mmol, 수율 75%)로서 수득한다.

(S)-N-(4-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-2-일)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미드(9aa)의 제조

9aa

THF(1㎖) 및 DMF(0.1㎖) 중의 8aa(25㎎, 0.068mmol), 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산(32㎎, 0.20mmol), HATU(78㎎, 0.20mmol) 및 DIEA(59㎕, 0.334mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 20분간 120℃로 가열한다. 용액을 농축시킨다. 분취용 HPLC에 의해 표적 화합물(9aa)(10㎎)을 수득한다. LC-MS: 실온 1.9분; (M+1): 507.4.

방법 B: 반응식 XIII

(a) 2-티오메틸-4,6-디클로로피리미딘, Pd₂(dba)₃, PCy₃, K₃PO₄, DMF, 100℃ (b) (S)-1-(2,4-디플루오로-페닐)에탄아민, NMP, 220℃ (c) mCPBA, DMF (d) 2-모르폴리노-에탄올, NaH, THF

화합물 7h의 제조

화합물 7h는 중간체 13g 및 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘으로부터 앞서 설명된 스즈키 커플링 방법으로 제조된다(1.30g).

(S)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(메틸티오)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-4-아민(8h)의 제조

3-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(7h, 1.30g) 및 (S)-1-(2,4-디플루오로-페닐)에탄아민(1.47g)의 7㎖ NMP 용액을 마이크로파 반응기에서 20분간 220℃로 가열한다. LC/MS를 통해 주요 피크가 목적 생성물임을 확인한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NH₄OAc 사이에 분배시킨다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc-헥산, 1:1)로 정제한다(1.09g, 수율 58.6%).

(S)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(메틸설포닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-4-아민(14h)의 합성

(S)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(메틸티오)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-4-아민(8h)의 30㎖ DMF 용액에 실온에서 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 LC/MS를 통해 출발 물질의 부재와 생성물로의 전환(95%)을 확인한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 염수를 첨가하고, 유기상을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척한다. 이어서 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조대한 목적 생성물(1.12g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

(S)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(2-모르폴리노에톡시)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-4-아민(6h)

2-모르폴리노-에탄올(32㎎)의 THF 용액에 NaH(10㎎, 60%, 오일 중)를 실온에서 H₂ 기체의 방출이 모두 멈출 때까지 첨가한다. 이어서, 여기에 설폰 K(21.5㎎)를 첨가한다. LC/MS를 통해 주요 피크가 목적 생성물임이 확인될 때까지, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 염수를 첨가한다. 생성물을 유기 용매로 추출하고, 유기 용매를 제거한다. 잔류물을 DMSO 약 1㎖에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(12.3㎎, 수율 52%)을 수득한다. RT: 2.68분. (M+H): 480.5.

표 2

실시예 6: JAK3 억제 분석

화합물들을 아래에 설명된 분석법을 이용하여 JAK3의 억제 능력에 대해 선별한다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl₂,25mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유한 키나제 완충액 중에서 수행한다. 분석에서의 기질 농도는 5μM ATP(200 uCi/μmol ATP) 및 1μM 폴리(Glu)₄Tyr이다. 반응은 25℃ 및 1nM JAK3에서 수행한다.

96웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 2μM 폴리(Glu)₄Tyr 및 10μM ATP를 함유한 키나제 완충액 50㎕와 함께 후보 JAK3 억제제 1.5㎕를 첨가한다. 이어서 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유한 키나제 완충액 50㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 실온(25℃)에서 20분 후, 또한 0.4mM ATP를 함유한 20% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕를 사용하여 반응을 중지시킨다. 이어서 각 웰의 전체 내용물을 톰텍(TomTek) 세포 수집기를 사용하여 96웰 유리 섬유 필터 플레이트로 옮긴다. 세척 후, 신틸레이션 유체 60㎕를 첨가하고, ³³P 혼입을 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 상에서 검출한다.

실시예 5: JAK2 억제 분석

당해 분석은, JAK-2 효소를 사용하고 폴리(Glu)₄Tyr 최종 농도가 15μM이며 ATP 최종 농도가 12μM인 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 바와 같다.

표 3I, 3II 및 3III는 특정한 예시적인 화합물들에 대한 효소 억제 데이타(K_i)를 보여준다. 표 3I, 3II 및 3III에서 화합물 번호는 표 1에 기재된 화합물에 상응한다. 표 3I, 3II 및 3III에서, "A"는 0.01μM 미만의 K_i를, "B"는 0.01 내지 0.1μM의 K_i를, "C"는 0.1 내지 0.5μM의 K_i를, "D"는 0.5μM 초과 5.0μM 미만의 K_i를, "E"는 5.0μM 초과의 K_i를 나타낸다.

표 3I

표 3II

표 3III

본 발명의 다수의 양태를 본원에 기재하였지만, 당해 기본적인 예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예를 통해 대표된 특정 양태에 의해서가 아니라 첨부된 청구항에 의해서 정의된다는 것을 인식할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
화학식 I

위 화학식 I에서,
R⁰는 NH₂ 또는 H이고,
R²는 H 또는 F이고,
R³는 H, 할로겐, CN, R¹, OR¹, SR¹, N(R¹)₂, C(O)R¹, C(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, C(O)COR¹, NC(=N-CN)NR¹, NR¹C(O)OR¹, SO₂NR¹, NR¹SO₂R¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, OC(O)N(R¹)₂, NR¹SO₂N(R¹)₂, SOR¹ 또는 SO₂R¹이고,
각각의 R¹은 H, C_1-6지방족 또는 3 내지 6원 지환족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R¹은 1 내지 6개의 J^R1으로 임의로 치환되고,
각각의 J^R1은 할로겐, OCH₂CH₃, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SCH₂CH₃, SCH₃, NHCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₂CH₃)₂, N(CH₃)₂,CN 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 J^R1은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O 그룹을 형성하고,
R⁴는 -(U)_m-Y이고,
U는 2개 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^U로 대체된 C_1-6지방족이고, 여기서, U는 1 내지 4개의 J^U로 임의로 치환되고,
G^U는 -NH-, -NR⁹-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁹-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR⁹CO-, -NHC(O)O-, -NR⁹C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁹-, -NHSO₂-, -NR⁹SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁹C(O)NH-, -NHC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)NR⁹, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁹-, -NHSO₂NH-, -NR⁹SO₂NH-, -NHSO₂NR⁹-, -NR⁹SO₂NR⁹-, -SO-, -SO₂-, -CO(NR⁹)CO- 또는 C=NOR⁹이고,
R⁹은 C_1-6지방족 또는 C_3-10지환족이거나, 2개의 R⁹ 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 임의로 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R", -OR", -SR", -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂R", -COR", OCOR", CONHR", NHCOOR" 또는 NHCOR"로 임의로 치환되고,
R"는 H 또는 치환되지 않은 C_1-6지방족이고,
m은 0 또는 1이고,
Y는 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_5-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 8개의 J^Y로 임의로 치환되고,
각각의 J^U는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, -NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^U 그룹은, 각각의 J^U 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
각각의 J^Y는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C₆ _- ₁₀아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^Y 그룹은, 각각의 J^Y 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
각각의 L은 독립적으로, 3개 이하의 메틸렌 단위가 -NH-, -NR^L-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR^L-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NR^LCO-, -NHC(O)O-, -NR^LC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR^L-, -NHSO₂-, -NR^LSO₂-, -NHC(O)NH-, -NR^LC(O)NH-, -NHC(O)NR^L-, -NR^LC(O)NR^L, -OC(O)NH-, -OC(O)NR^L-, -NHSO₂NH-, -NR^LSO₂NH-, -NHSO₂NR^L-, -NR^LSO₂NR^L-, -SO- 또는 -SO₂-로 대체된 C_1-6지방족이고,
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C_1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 임의로 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R*, -OR*, -SR*, -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂R*, -COR*, OCOR* 또는 NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C_1-6지방족이다)로 임의로 치환되고,
R^L은 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 R^L 그룹은, 각각의 R^L 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
X¹은 N 또는 CH 또는 CF이고,
X²는 N 또는 CR¹⁰이고,
R¹⁰은 1 내지 8개의 J^R10으로 임의로 치환된 -(T)_b-R¹¹이거나, R⁴ 및 R¹⁰은, 각각의 R⁴ 및 R¹⁰이 결합된 원자들과 함께, 3 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,
T는 2개 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^T로 대체된 C_1-6지방족이고, 여기서, T는 1 내지 4개의 J^T로 임의로 치환되고,
G^T는 -NH-, -NR⁹-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁹-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR⁹CO-, -NHC(O)O-, -NR⁹C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁹-, -NHSO₂-, -NR⁹SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁹C(O)NH-, -NHC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)NR⁹, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁹-, -NHSO₂NH-, -NR⁹SO₂NH-, -NHSO₂NR⁹-, -NR⁹SO₂NR⁹-, -SO- 또는 -SO₂-이고,
b는 0 또는 1이고,
R¹¹은 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-10지환족, C_6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 8개의 J^R11로 임의로 치환되고,
각각의 J^T는 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^T 그룹은, 각각의 J^T 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
각각의 J^R10은 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^R11 그룹은, 각각의 J^R11 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
각각의 J^R11은 할로겐, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(C_3-10지환족), -(L_n)-(C_6-10아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(L_n)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C_1-4할로알콕시, C_1-4할로알킬, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')₂, NHC(O)OH, NR'C(O)OH, NHC(O)H, NR'C(O)H, NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)R' 또는 NR'C(O)R'로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^R11 그룹은, 각각의 J^R11 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
Q는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R⁵)-, C=O 또는 CF₂이고,
R⁵는 H, CF₃, C_1-4지방족, 사이클로프로필, OCH₃, C(O)NH₂ 또는 C(O)CH₃이거나, R⁵ 및 R¹⁰은, 각각의 R⁵ 및 R¹⁰이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된(intervening) 임의의 원자들과 함께, 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,
R⁶는 -(V)_q-Z이고,
V는 하나 이하의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 G^V로 대체된 C_1-2지방족이고, 여기서, V는 1 내지 3개의 J^V로 임의로 치환되고,
G^V는 -NH-, -NR¹³-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR¹³-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR¹³CO-, -NHC(O)O-, -NR¹³C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR¹³-, -NHSO₂-, -NR¹³SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR¹³C(O)NH-, -NHC(O)NR¹³-, -NR¹³C(O)NR¹³, -OC(O)NH-, -OC(O)NR¹³-, -NHSO₂NH-, -NR¹³SO₂NH-, -NHSO₂NR¹³-, -NR¹³SO₂NR¹³-, -SO- 또는 -SO₂-이고,
R¹³은 C_1-4지방족이고, 여기서, 상기 지방족은 할로겐, -OH, -SH, -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂H, -COH, OCOH, CONH₂, 또는 NHCOH 또는 NHCOOH로 임의로 치환되고,
q는 0 또는 1이고,
Z는 H, 할로겐, CN, NO₂, 또는 C_1-6지방족, C_3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되고,
각각의 J^V는 치환되지 않은 C_1-4지방족, 할로겐, -OR²⁷, -SR²⁷, -NO₂, N(R²⁷)₂, -CF₃, -CN, -CO₂R²⁷, -COR²⁷, OCOR²⁷, CON(R²⁷)₂, 또는 NR²⁷COR²⁷ 또는 NR²⁷COOR²⁷로부터 독립적으로 선택되고,
R²⁷은 H 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족이거나, 2개의 R²⁷이 이들이 결합된 원자와 함께, 4개 이하의 불소 원자로 치환된 3 내지 6원 지환족을 형성할 수 있고,
각각의 J^Z는 치환되지 않은 C_1-4지방족, 할로겐, -OR²⁷, -SR²⁷, -NO₂, N(R²⁷)₂, -CF₃, -CN, -CO₂R²⁷, -COR²⁷, OCOR²⁷, CON(R²⁷)₂, 또는 NR²⁷COR²⁷ 또는 NR²⁷COOR²⁷로부터 독립적으로 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체 위의 2개의 J^Z 그룹은, 각각의 J^Z 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하거나,
R⁵ 및 R⁶는, 각각의 R⁵ 및 R⁶가 결합된 원자들과 함께, 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나,
R⁶ 및 R⁷은, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 3 내지 5원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나, R⁶ 및 R⁷은, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하거나,
R⁶ 및 R⁸은, 각각의 R⁶ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 임의의 원자들과 함께, 4 내지 7원 카보사이클릭 환, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나,
R⁵ 및 R⁸은, 각각의 R⁵ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 임의의 원자들과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하고,
R⁷은 H이거나, 1 내지 3개의 J^R7로 임의로 치환된 C_1-2알킬이고,
각각의 J^R7은 F, CH₃, OH, OCH₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂ 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되고,
환 A는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 페닐 또는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
R⁸은 할로겐, CN, NO₂, R, OR, SR, N(R)₂, C(O)R, C(O)N(R)₂, NRC(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)COR, NC(=N-CN)NR, NRC(O)OR, SO₂NR, NRSO₂R, NRC(O)N(R)₂, OC(O)N(R)₂, NRSO₂N(R)₂, SOR 또는 SO₂R이고,
각각의 R은 H 또는 C_1-4지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R은 F, OCH₂CH₃, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SCH₂CH₃, SCH₃, NHCH₂CH₃, NHCH₃, N(CH₂CH₃)₂, N(CH₃)₂,CN 또는 치환되지 않은 C_1-4지방족으로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고,
d는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, R²가 H인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³가 H, 할로겐, R¹, OR¹ 또는 SR¹, CN 또는 N(R¹)₂인, 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 H이거나, 1 내지 6개의 F로 임의로 치환된 C_1-3지방족인, 화합물.
제3항에 있어서, R³가 H, F, Cl, CN, 또는 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, 사이클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃, SCH₃ 또는 SCH₂CH₃로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 6개의 F로 임의로 치환되는, 화합물.
제5항에 있어서, R² 및 R³가 모두 H인, 화합물.
제1항에 있어서, Q가 -N(R⁵)-인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 페닐인, 화합물.
제8항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II인, 화합물.
화학식 II
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X²가 N 또는 CR¹⁰이고, 여기서, R¹⁰은 H 또는 할로겐이거나, 1 내지 4개의, OH, SH, 할로겐, CF₃, NO₂, C(O)OH, C(O)H, CONH₂, NHC(O)OH 또는 CN으로 임의로 치환된 C_1-4지방족 그룹인, 화합물.
제10항에 있어서, X²가 N, CH 또는 CF이거나, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C(C_1-2지방족)인, 화합물.
제11항에 있어서, X²가 N, CH 또는 CF인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 H, -CH₃, -CH₂CH₃, 이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물.
제13항에 있어서, R⁵가 H인, 화합물.
제14항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III인, 화합물.
화학식 III
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, d가 0인, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, d가 1, 2 또는 3이고, R⁸이 할로겐, CN, NH₂, NO₂, CF₃, C_1-4지방족, 사이클로프로필, NH(C_1-4지방족), N(C_1-4지방족)₂, OH, O(C_1-4지방족), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-4지방족), -C(O)C_1-4지방족, -C(O)H, -NHC(O)C_1-4지방족, -NHC(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-4지방족), -NHC(O)OH 또는 -NHC(O)O(C_1-4지방족)이고, 여기서, R⁸은 1 내지 3개의, F, -OC_1-2지방족, -OCF₃ 또는C_1-2지방족으로 임의로 치환되는, 화합물.
제17항에 있어서, d가 1 또는 2이고, R⁸이 할로겐, CN, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, 여기서, R⁸은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 H, C_1-4지방족, (C_1-4지방족)C(O)NR₂, (C_1-4지방족)C(O)NH₂, (C_1-4지방족)C(O)NHR, (C_1-4지방족)OR, (C_1-4지방족)OH, (C_1-4지방족)CO₂R 또는 (C_1-4지방족)NR₂로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R⁶는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
제19항에 있어서, R⁷이 H인, 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 3 내지 5원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환된다)을 형성하거나, R⁶ 및 R⁷이, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하는, 화합물.
제21항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이, R⁶ 및 R⁷이 결합된 원자와 함께, 치환되지 않은 3 내지 5원 카보사이클릭 환 또는 카보닐 그룹을 형성하는, 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H, CN, OH, NH₂, C_1-4지방족, C_3-6사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, O(C_1-6지방족), S(C_1-6지방족), NH(C_1-6지방족), NHC(O)(C_1-6지방족), NHSO₂(C_1-6지방족), O(5 내지 10원 헤테로사이클릴), S(5 내지 10원 헤테로사이클릴), NH(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 J^Y로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁸이, 각각의 R⁶ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 3 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 CH이고, X²가 N인, 화합물.
제24항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV인, 화합물.
화학식 IV

위 화학식 IV에서,
환 B는 5 내지 8원 카보사이클릭 환, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다.
제26항에 있어서, 환 B가 1 내지 3개의 J^Z로 임의로 치환된 5 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁸이, 각각의 R⁵ 및 R⁸이 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릭 환 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되는, 화합물.
제28항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V인, 화합물.
화학식 V

위 화학식 V에서,
환 C는 5 내지 8원 사이클릭 환 또는 5원 헤테로아릴 환이다.
제29항에 있어서, 환 C가 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁵가, 각각의 R⁶ 및 R⁵가 결합된 원자들 및 이들 사이에 개재된 원자들과 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릭 환 또는 5원 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 J^Z로 임의로 치환되는, 화합물.
제31항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI인, 화합물.
화학식 VI

위 화학식 VI에서,
환 D는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 5원 헤테로아릴 환이다.
제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X²가 N인, 화합물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R⁰가 NH₂인, 화합물.
제32항에 있어서, 환 D가 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
제1항에 있어서, 표 I로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
제37항에 있어서, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 신장 질환 치료제, 빈혈 치료제, 심혈관 질환 치료제, 항생제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 치료제를 추가로 포함하는, 조성물.
생물학적 시료를 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항 또는 제38항에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 시료 중의 JAK2 키나제 활성을 억제시키는 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제37항 또는 제38항에 따른 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 JAK2 키나제 활성을 억제시키는 방법.
골수증식성 장애의 중증도를 치료 또는 완화시킬 필요가 있는 환자에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 골수증식성 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법.
진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증이 동반된 골수화생증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만 세포병, 비정형 CML 또는 소아 골수단구성 백혈병으로부터 선택된 질환 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시킬 필요가 있는 환자에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증이 동반된 골수화생증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신성 비만 세포병, 비정형 CML 또는 소아 골수단구성 백혈병으로부터 선택된 질환 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법.
제42항에 있어서, 제38항에 따른 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 추가의 치료제는 상기 조성물과 함께 단일 용량형으로서 투여되거나, 상기 조성물과 별도로 다중 용량형의 부분으로서 투여되며, 상기 추가의 치료제가 치료하고자 하는 질환에 적합한, 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료를 수행하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 추가의 치료는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 전 또는 후에, 또는 그와 순차적으로 수행될 수 있는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 추가의 치료가 방사선요법, 정맥 절개술, 혈소판 성분채집, 백혈구 성분채집, 혈장 성분채집, 정맥 영양요법, 적혈구 또는 혈소판 수혈, 동종간 또는 자가 골수 이식, 자가 또는 동종간 줄기-세포 이식, 비장 적출술, 전신 방사선조사 또는 투석으로부터 선택되는, 방법.