JP5389786B2 - キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Htは、
であり、前記Htは任意選択で、また独立にR 2 およびR 2’ で置換されており、ただし、Htはピラゾリルでもチアゾリルでもなく、
XはCH、N、OまたはSであり、
YはCH、N、OまたはSであり、
Qが−O−、−NR’−、−S−、−C(=O)−または−C(R’) 2 −であり、
R X がHまたはFであり、
R Y が−Z−R 10 であり、
R 1 がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R 5 の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC 1−4 アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R 2 がH、C 1−3 アルキルまたはシクロプロピルであり、
R 2’ がHであり、
各ZおよびWが独立に、存在しない、またはC 1−10 アルキリデン鎖であり、前記アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−S−または−N(R 4 )−から選択され、
各R 5 が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 Rまたは−OC(=O)N(R 7 ) 2 であり、
各RがH、C 1−6 脂肪族基、C 6−10 アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR 9 で置換されており、
各R 4 が、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−CON(R 7 ) 2 または−SO 2 R 7 であり、
各R 7 が独立に、Hもしくは任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族基であり、または同じ窒素上の2つのR 7 がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R 9 が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO 2 R’、−COCOR’、COCH 2 COR’、−NO 2 、−CN、−S(O)R’、−S(O) 2 R’、−SR’、−N(R’) 2 、−CON(R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R’)N(R’) 2 、−N(R’)CON(R’) 2 、−N(R’)SO 2 N(R’) 2 、−N(R’)SO 2 R’、−OC(=O)N(R’) 2 、=NN(R’) 2 、=N−OR’、または=Oであり、
各R 10 が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個含む4員複素環であり、各R 10 が、任意選択でJの0〜6個の存在により置換されており、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、=NN(R 4 ) 2 、=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、−OC(=O)N(R 7 ) 2 または−OP(=O)(OR”) 2 であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C 1−3 アルキルまたは−O(C 1−3 アルキル)で置き換えられ、または該環の2個の水素原子が、任意選択でオキソまたはスピロ結合C 3−4 シクロアルキルで置き換えられており、前記C 1−3 アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立にHまたはC 1−6 脂肪族基であり、2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC 1−2 アルキルである化合物。
(項目2)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Htが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Htが、以下に示すように置換されている、項目1に記載の化合物
(項目10)
Qが−S−である、項目2から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Qが−O−である、項目2から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 がHまたはC 1−3 アルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R x がHである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
環D−D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む8〜12員二環式アリールまたはヘテロアリールである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
環D−D’が6:6環系である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
環D−D’がキノリンである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
環D−D’が6:5環系である、項目14に記載の化合物。
(項目18)
前記6:5環系が2個の窒素原子を含む、項目17に記載の化合物。
(項目19)
環D−D’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジン環である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
環D−D’がベンズイミダゾール環である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、DがD’と縮合していない、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
環Dがフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−ハロおよび−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)から選択される1つまたは2つの置換基で独立に置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO 2 (C 1−3 脂肪族)で独立に置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目25)
環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO 2 (シクロプロピル)で独立に置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目26)
環Dが、
である、項目22に記載の化合物。
(項目27)
Zが存在しない、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
ZがC 1−6 アルキリデン鎖であり、Zの1〜2個のメチレン単位が、O、−N(R 4 )−またはSにより任意選択で置き換えられている、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
ZがC 1−4 アルキリデン鎖である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 10 が、任意選択で置換されているアゼチジンである、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R Y が下記式iで表される、項目30に記載の化合物
(項目32)
R Y が下記式ii−aで表される、項目30に記載の化合物
(項目33)
下記式から選択される、項目1に記載の化合物
(項目34)
下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む組成物であって、前記変数が、項目1から33のいずれか一項に従って定義されている組成物。
(項目35)
生体試料におけるオーロラタンパク質キナーゼ活性を抑制する方法であって、前記生体試料を、下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含み、前記変数が、項目1から33のいずれか一項に従って定義されている方法。
(項目36)
患者の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に下記式Iの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含み、前記変数が、項目1から33のいずれか一項に従って定義されている方法。
(項目37)
前記増殖性障害が癌である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記増殖性障害が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択される、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌である、項目36に記載の方法。
(項目39)
別の治療薬の連続投与または同時投与さらに含む、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記治療薬が、タキサン類、bcr−ablの阻害剤、EGFRの阻害剤、DNA損傷薬および代謝拮抗物質から選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記治療薬が、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEK阻害剤、U0126、KSP阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記治療薬がダサチニブである、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記治療薬がニロチニブである、項目42に記載の方法。
XはCH、N、OまたはSであり、
YはCH、N、OまたはSであり、
Qが−O−、−NR’−、−S−、−C(=O)−または−C(R’)2−であり、
RXがHまたはFであり、
RYが−Z−R10であり、
R1がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R5の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC1−4アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R2がH、C1−3アルキルまたはシクロプロピルであり、
R2’がHであり、
各ZおよびWが独立に、存在しない、またはC1−10アルキリデン鎖であり、アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−または−N(R4)−から選択され、
各R5が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各RがH、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR9で置換されており、
各R4が、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R7が独立に、Hまたは任意選択で置換されたC1−6脂肪族基であり、同じ窒素上の2つのR7がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R9が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’または=Oであり、
各R10が、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を1個含む4員複素環であり、各R10が、任意選択でJの0〜6個の存在により置換されており、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)で置き換えられ、またはこの環の2個の水素原子が、オキソまたはスピロ結合C3−4シクロアルキルで置き換えられており、前記C1−3アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立にHまたはC1−6脂肪族基であり、2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC1−2アルキルである。
一部の諸実施形態においては、前記方法を使用して、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性骨髄性白血病(CML)または急性リンパ性白血病(ALL)を治療または予防する。
登録商標));トシツモマブ(Tositumomab)/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トラスツズマブ(Trastuzumab)(Herceptin(登録商標));トレチノイン(tretinoin)、ATRA(Vesanoid(登録商標));ウラシルマスタード(Uracil Mustard)(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(valrubicin)(Valstar(登録商標));ビンブラスチン(vinblastine)(Velban(登録商標));ビンクリスチン(vincristine)(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(vinorelbine)(Navelbine(登録商標));ゾレドロナート(zoledronate)(Zometa(登録商標))およびボリノスタット(vorinostat)(Zolinza(登録商標))。
グラジエント:0〜100% アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM三リン酸エステル)
流量:1.5mL/分
検出:225nm
質量分析の試料は、エレクトロスプレーイオン化を伴う単一MSモードで作動するMicroMass Quattro Micro質量分析計で分析した。クロマトグラフィーを用いて質量分析計に試料を導入した。質量分析すべてについての移動相が、pH7の酢酸アンモニウム10mMと、1:1のアセトニトリル−メタノール混合物で構成され、カラムグラジエント条件は、ACE C8 3.0×75mmカラムで、グラジエント時間3.5分および実行時間5分にわたって5%〜100%アセトニトリル−メタノールであった。流量は1.2ml/分であった。
(実施例2)
4,6−ジクロロメチルスホニルピリミジン(8グラム、35.2mmol)と3,3,3−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)プロパンアミド(8.7グラム、37mmol、1.05当量)のアセトニトリル(250mL)冷溶液(−10℃)に、Et3N(4.9mL)を20分かけて液滴添加した。この混合物を、Et3Nの添加後、−10℃で20分間撹拌し、室温(RT)まで温まるようにした。約150mLまで濃縮した後、H2O(250mL)を添加し、得られた懸濁液をろ過した。残分を吸引によって真空中で乾燥させ、最小限のEtOAc中でスラリーとし、吸引によって真空中でろ過し乾燥させた。収量は、オフホワイトの固体7.3グラム(50%)であった。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.53 (bs, 1H); 7.68 (d, J= 9.35 Hz, 2H); 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 3.54 (q, J= 11 Hz, 2H) ppm.
N−(4−(4−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(1b)およびN−(4−(4−(3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(1b’)
1a(2.0g、5.2mmol)と、3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール(0.48g、5.8mmol)と、トリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、0.24g、0.26mmol)と、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス、0.3g、0.52mol)と、炭酸ナトリウム(0.77g、7.3mmol)との1,4−ジオキサン(35mL)混合物を通して窒素を泡立てた。この混合物を、電子レンジ内で130℃まで2時間加熱した。HPLCは、完全転化を示し、また正確な質量の2つのピーク(7.84分および8.54分に)の形成を示していた。混合物を、セライトを通してろ過し、1,4−ジオキサンですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、残分を、(ジクロロメタン/メタノール中に溶解させることによって)シリカ上にコーティングした。このコーティングした材料をカラムへ移動させ、ジクロロメタン中の2−プロパノールのグラジエント(5〜7%)により溶出させた。3種の留分が得られた。第2の留分(1b’、280mg、純度86%、HPLC法A:Rf=8.548分)と、第3の留分(700mg)が生成物留分であった。第3の留分は、追加のカラム精製(SiO2、ジクロロメタン/4〜7%2−プロパノール)を必要として、純度49〜68%の1bが450mg得られた(HPLC法A:Rf=7.843分)。
N−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(化合物I−2)
化合物1b(240mg、0.56mmol)と、3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸(127mg、0.84mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)との1,4−ジオキサン(5mL)混合物を、電子レンジ内で130℃まで30分間加熱した。この混合物を減圧下で蒸発乾固させ、その後ジクロロメタンとメタノールとの混合物にまず溶解させることによってシリカ上にコーティングした。このコーティングした材料をカラムへ移動させ、ジクロロメタン中の2−プロパノールのグラジエント(3〜6%)により溶出させて、純度93/95%のN−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミドを55mg得た(HPLC法A、Rf=8.513分)。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 10.52 (s, 1H); 7.71−7.57 (m, 5H); 3.99−3.82 (m, 4H); 3.58 (q, J=10.7 Hz, 2H); 1.50−1.35 (m, 1H); 0.62−0.56 (m, 2H); 0.44−1.40 (m, 2H) ppm.
(実施例3)
N−(4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(1a、400mg、1.04mmol)、アミノピリミジン(99mg、1.04mmol、1当量)、キサントホス(68mg、0.12mmol、11mol%)、Pd2(dba)3(53mg、0.057mmol、5.5mol%)、およびNa2CO3(189mg、1.78mmol、1.7当量)をマイクロ波バイアルに移し、1,4−ジオキサン(15mL)を添加した。この混合物に、撹拌しながらN2を20分間流した。バイアルに蓋をし、120℃で1時間加熱すると、HPLC−MS分析は、混合物中に41〜66%の生成物があることを示していた。この混合物をろ過し濃縮することにより、放置すると部分的に結晶化する黄色い油620mg(>100%)が得られた。この生成物、純度:41〜61%をさらなる精製をせずに使用した(HPLC法A、Rf=8.471分)。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.6 (s, 1H); 9.6 (s, 1H); 8.14 (d, J= 4.7 Hz, 1H); 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.24−7.18 (m, 2H); 6.81−6.77 (m, 1H); 6.02 (s, 1H); 4.0−3.83 (m, 4H); 3.57 (q, J= 11.2 Hz, 2H); 1.42 (m, 1H); 0.64−0.58 (m, 2H); 0.47−0.42 (m, 2H) ppm.
(実施例4)
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.4 (bs, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H); 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H); 5.61 (bs, 1H); 4.04−3.94 (m, 4H); 1.96 (bd, 1H); 1.84−1.80 (m, 1H); 1.50−1.37 (m, 1H); 0.84−0.82 (m, 4H); 0.62−0.59 (m, 2H); 0.47−0.44 (m, 2H) ppm.
(実施例5)
N−(4−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物I−5)
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, J=4.4 Hz, 1H); 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.23−7.13 (m, 2H); 6.72−6.66 (m, 1H); 5.73 (s, 1H); 4.74−3.24 (m, 4H); 1.75−1.71 (m, 1H); 1.31−1.11 (m, 2H); 0.93−0.77 (m, 4H); 0.59−0.41 (m, 2H); 0.41−0.36 (m, 2H) ppm.
(実施例6)
N−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物I−6)
N−(4−(4−(3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド:1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.41 (s, 1H); 7.81−7.54 (m, 5H); 6.61 (s, 1H); 1.82−1.80 (m, 1H); 0.84−0.82 (m, 4H) ppm.
N−(4−(4−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド:1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.44 (s, 1H); 7.79−7.57 (m, 4H); 7.40 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 1.86−1.80 (m, 1H); 0.85−0.83 (m, 4H) ppm.
1,4−ジオキサン(5mL)中のN−(4−(4−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(140mg、0.36mmol)と、3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(62mg)と、DiPEA(0.14mL)とを用い、化合物I−1の手順に従って化合物I−6を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、得られた材料を分取HPLCによってさらに精製して、蒸発および凍結乾燥後に、所望の生成物純度:99+%を18mg得た(HPLC法A、Rf=8.466分)。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.43 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H); 6.02 (s, 1H); 3.99−3.82 (m, 4H); 1.85−1.81 (m, 1H); 1.43−1.39 (m, 1H); 0.84−0.82 (m, 4H); 0.61−0.58 (m, 2H); 0.44−0.42 (m, 2H) ppm
(実施例7)
N−(4−(4−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)−2−クロロベンズアミド(化合物I−7)
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.63 (bs, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.55−7.39 (m, 6H); 5.45 (s, 1H); 3.9 (m, 4H); 2.25 (m, 2H) ppm.
(実施例8)
4−(4−(1,2,4−チアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド(化合物I−8)
(実施例9):オーロラ−2(オーロラA)阻害アッセイ
標準的な共役酵素アッセイを用いて、化合物を、それら化合物のオーロラ−2を阻害する能力についてふるいにかけた(Foxら、Protein Sci.、(1998年)7、2249頁)。100mMのヘペス(pH7.5)と、10mMのMgCl2と、1mMのDTTと、25mMのNaClと、2.5mMのエノールピルビン酸二リン酸塩と、300μMのNADHと、30μg/mlのピルビン酸キナーゼと、10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼとの混合物において、アッセイを行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、ATP400μM(Sigma Chemicals)およびペプチド570μM(Kemptide、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。30℃で、また40nMのオーロラ−2の存在下でアッセイを行った。
25mMのヘペス(pH7.5)と、10mMのMgCl2と、0.1%のBSAと、10%のグリセロールで構成されるアッセイ緩衝液を調製した。1.7mMのDTTも1.5mMのKemptide(LRRASLG)も含有する22nMのオーロラ−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製した。オーロラ−B溶液22μlに、96ウェルプレートにおいて、DMSOの化合物原液2μlを添加し、この混合物を25℃で10分間かけて平衡に達するようにする。アッセイ緩衝液中で調製した[γ−33P]−ATP原液(約20nCi/μL)を16μl添加することによって、酵素反応を開始し、800μMの最終アッセイ濃度まで行った。この反応を、500mMのリン酸を16μL添加することによって3時間後に停止し、ペプチド基質への33Pの取込みレベルを以下の方法によって決定した。
化合物を、ECACCから得られるColo205細胞を用い、また以下に示すアッセイを用い、それら化合物の細胞増殖を阻害する能力について、またそれら化合物の細胞生存性への影響についてふるいにかけた。
Claims (36)
- 下記式Iの化合物、
Htは、
XはCH、N、OまたはSであり、
YはCH、N、OまたはSであり、
Qが−S−であり、
RXがHまたはFであり、
RYが下記式i
R1がT−(環D)であり、
環Dが、5〜7員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは任意選択で環D’と縮合させることができ、
環D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含む5〜8芳香族環、部分的に飽和した環、または完全に不飽和の環であり、
環Dおよび環D’が、それぞれ独立に、また任意選択でオキソまたは−W−R5の0〜4個の存在で置換されており、
各Tが独立にC1−4アルキリデン鎖であり、または存在せず、
R2がH、C1−3アルキルまたはシクロプロピルであり、
R2’がHであり、
各Wが独立に、存在しない、またはC1−10アルキリデン鎖であり、前記アルキリデン鎖の最大6個のメチレン単位が任意選択でVにより置き換えられており、
各Vが、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−または−N(R4)−から選択され、
各R5が独立に、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各RがH、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、Rが任意選択で、0〜6個のR9で置換されており、
各R4が、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R7が独立に、Hもしくは任意選択で置換されたC1−6脂肪族基であり、または同じ窒素上の2つのR7がその窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された4〜8員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
各R9が−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、または=Oであり、
各Jが独立にR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であり、あるいは
同じ原子または異なる原子上の2つのJ基が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に飽和した、または不飽和環を形成し、2つのJ基によって形成されている環の1〜4個の水素原子が、任意選択でハロ、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)で置き換えられ、または該環の2個の水素原子が、任意選択でオキソまたはスピロ結合C3−4シクロアルキルで置き換えられており、前記C1−3アルキルが任意選択で1〜3個のフッ素で置換されており、
各R’が独立にHまたはC1−6脂肪族基であるか、または2つのR’が、それらが結合している(1個または複数個の)原子と一緒になって、O、NおよびSから選択される0〜1個のヘテロ原子を含む3〜6員カルボシクリルまたは3〜6員ヘテロシクリルを形成し、
各R”が独立にHまたはC1−2アルキルである化合物。 - R2がHまたはC1−3アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- RxがHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 環D−D’が、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む8〜12員二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 環D−D’が6:6環系である、請求項12に記載の化合物。
- 環D−D’がキノリンである、請求項13に記載の化合物。
- 環D−D’が6:5環系である、請求項12に記載の化合物。
- 前記6:5環系が2個の窒素原子を含む、請求項15に記載の化合物。
- 環D−D’がベンズイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾピリジン環である、請求項16に記載の化合物。
- 環D−D’がベンズイミダゾール環である、請求項17に記載の化合物。
- 環Dが5〜6員単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、DがD’と縮合していない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−ハロおよび−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)から選択される1つまたは2つの置換基で独立に置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO2(C1−3脂肪族)で独立に置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 環Dがフェニルであり、前記フェニルが、−Fおよび−NHCO2(シクロプロピル)で独立に置換されている、請求項20に記載の化合物。
- 前記増殖性障害が癌である、請求項28に記載の組成物。
- 前記増殖性障害が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択される、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌である、請求項28に記載の組成物。
- 前記組成物は、別の治療薬と組み合わせて連続投与または同時投与されることを特徴とする、請求項29に記載の組成物。
- 前記治療薬が、タキサン類、bcr−ablの阻害剤、EGFRの阻害剤、DNA損傷薬および代謝拮抗物質から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記治療薬が、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記治療薬が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEK阻害剤、U0126、KSP阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記治療薬がダサチニブである、請求項34に記載の組成物。
- 前記治療薬がニロチニブである、請求項34に記載の組成物。
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