JP2002503662A

JP2002503662A - 抗ウイルス性ピリミジン誘導体

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Publication number: JP2002503662A
Application number: JP2000531446A
Authority: JP
Inventors: ティモシー・ディ・クッシング; ヘザー・エル・メロン; ジュアン・シー・ジャーン; ジョン・エイ・フライゲア; シ−チャン・ミョー; シャオキ・チェン; ジェイ・ピー・パワーズ
Original assignee: テュラリクインコーポレイテッド
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2002-02-05
Also published as: BR9908004A; EA200000840A1; WO1999041253A1; AU748087B2; ATE245641T1; US20040006068A1; KR20010041015A; US6528513B2; NZ506417A; AU2599999A; US6200977B1; CN1297447A; US20010018436A1; DE69909756D1; IL137922A0; EP1056742B1; EP1056742A1; US6835726B2; CA2321153A1

Abstract

(57)【要約】ウィルス感染、特にヒトサイトメガロウェルス感染の治療に有用な化合物および医薬組成物。化合物は式(Ｉ)で示される新規なピリミジン基幹誘導体を包含する。【化１】式中、Ｘは−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＲ³、−ＳＲ³、アリール、アルキルおよびアリールアリキルから選ばれる基；Ｙは共有結合、−Ｎ(Ｒ⁶)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−およびアルキレンから選ばれる基；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹−、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲンおよび−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)_mＲ¹¹から選ばれる基。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、新規な置換ピリミジン化合物およびウイルス(例えばヘルペスウイルス)を抑制しうる薬剤としての使用に関する。本発明の化合物および組成物は特にヒトのサイトメガロウイルスの治療、抑制
に有用である。

【０００２】背景技術サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)はヘルペスウイルスファミリーの一員である。
他のよく知られたヘルペスウイルスファミリーとしては、例えば、単純ヘルペス
ウイルスＩ型およびＩＩ型、エプステイン−バーウイルス、およびバリセラ・ゾ
スターウイルスが含まれる。これらのウイルスは分類学的に関連しているが、臨
床的には各々異なった態様で表われる。ＣＭＶの場合には、先天的な感染から生
じる病状としては、黄疸、呼吸困難、けいれん発作が含まれ、それらは精神障害
、神経不能および死に至ることがある。大人での感染ではしばしば無症候性であ
るが、単核白血球増加症、肝炎または網膜炎を発症することがあり、とくに、エ
イズ患者等の免疫不全患者、化学療法患者、組織拒絶治療中の臓器移植患者の場
合にはこれらの症状が現れることがある。

【０００３】ヘルペスウイルス感染の治療には多くの薬物が開発されており、天然蛋白質や
合成ヌクレオシド類縁体が含まれる。例えば、天然の抗ウイルス蛋白質のインタ
ーフェロンはヘルペスウイルス感染の治療に用いられており、それには、ヌクレ
オシド類縁体シトシンアラビノシド、アデニンアラビノシド、ヨードオキシウリ
ジンおよびアシクロビル(ａｃｙｃｌｏｖｉｒ)があり、それらは、現在、単純ヘ
ルペスＩＩ型の感染の治療に選ばれている。残念ながら、アシクロビルのような薬剤はある種のヘルペスウイルスの感染の
治療には充分有効であることが証明されているが、それはＣＭＶの治療には充分
な効果がない。

【０００４】さらに、９−((１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ)メチル)グアニジン(ガ
ンシクロビル(ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ),ＤＨＰＧ)やホスホノホルミン酸〔フォ
スカーネット(ｆｏｓｃａｒｎｅｔ)〕などの、ＣＭＶ感染の治療に一般に用いら
れている薬剤は、他のヘルペスウイルス類の治療に認められている薬剤における
ような副作用の容認および安全性のプロファイルに欠けている。そのうえ、抗ウ
イルス剤の開発が進んでいるにもかかわらず、大きな安全域でＣＭＶ感染の治療
に有効な治療剤の開発がなお要望されている。本発明は、驚く程に効果の高い置
換ピリミジン化合物からなる治療剤を提供するものである。

【０００５】発明の概要本発明は新規なピリミジン化合物を提供するものである。その化合物は下記一
般式Ｉで表される。

【化４３】式中、Ｘは−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＲ³、−ＳＲ³,アリール、アルキルまたはアリールアルキル；Ｙは共有結合、−Ｎ(Ｒ⁶)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはアルキレン基；Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、−Ｏ−アルキル
、−Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリ
ール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、 −Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ
)_mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)_nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲン、および−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)_mＲ¹¹か
ら選ばれる基；Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはア
リールアルキルから選ばれる基、またはＸが−ＮＲ³Ｒ⁴のとき、Ｒ³およびＲ⁴は
それらが結合する窒素元素と共に、環中に１〜３個のヘテロ原子を有する、５−
、６−または７員環の芳香族または非芳香族環を形成する；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独
立して、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル；Ｒ⁷およびＲ⁸は、
独立して、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、または同じ窒素
原子に結合しているときはその窒素原子と共に、環中に１〜３個のヘテロ原子を
有する、４−、５−、６−、７−または８員環を形成する；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基；
Ｒ¹¹はアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基；ｍは１〜２
の整数、ｎは１〜３の整数である。

【０００６】上記Ｒ¹〜Ｒ¹¹に加えて、上記式はピリミジン環に第二の環が縮合した多くの化合物も意味している。例えば、Ｒ¹はＲ²と連結していてもよく、Ｒ¹はまたＲ³ と連結していてもよい。Ｒ³はＮ³(ピリミジン環の３位の窒素原子)と連結してい
てもよく、Ｒ⁵がＮ³と連結していてもよく、Ｒ⁵はＮ¹(ピリミジン環の１位の窒素原子)と結合していてもよく、またＲ²がＮ¹と連結し、それぞれ５−、６−または７員環を形成することができる。

【０００７】最後に、本発明の化合物は、典型的には、分子量約１５０〜７５０を有してい
る。上記式で示される化合物はすべての医薬上許容されるそれらの塩を含むもの
である。

【０００８】本発明の化合物は、治療用、予防用および診断用として用いられる。さらに、
該化合物は、各種アッセイフォーマットにおける標準物として他の治療剤の開発
に用いることもできる。したがって、本発明は、上記化合物および医薬上許容されるまたは診断上許容
される賦形剤を含有する組成物を提供するものである。本発明はさらにある種ウ
イルスの抑制方法およびそのようなウイルス、特にＣＭＶにより感染した個体を
治療する方法を提供するものである。既存の症状の治療に加え、本発明は、例え
ば臓器移植のような処置がなされる患者においてウイルス感染の発症を予防する
ための予防的治療方法も提供するものである。本発明の他の目的、態様および利点は、以下の記載およびクレームから当業者
に明らかであろう。

【０００９】発明の詳細な説明略号および定義用語「アルキル」は、それ単独または他の置換基の１部として、他に特定しな
い限り、直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素基またはその組合せを意味し、
それたは完全に飽和、モノまたはポリ不飽和であってもよく、ジ−または複数の
ラジカルを含んでいてもよく、所定の炭素数(例えばＣ₁−Ｃ₁₀は１〜１０の炭素
数)を有する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、その類
縁体、異性体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル等の直鎖または分枝鎖基を含む。他の飽和炭化水素としては、例えば、シクロ
プロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。

【００１０】不飽和アルキル基は、１またはそれ以上の２重結合または３重結合を有してい
る。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペ
ンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより大きな類縁体および異性体を含む。用語「アルキル」は、他に定義しない限り、
以下に定義するヘテロアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキ
ルおよびヘテロシクロアルキル等のアルキル誘導体も意味する。典型的には、ア
ルキル基は、炭素数１〜２４個を有しており、本発明の好ましい化合物では炭素
数１０またはそれ以下を有する基である。

【００１１】用語「アルキレン」は、それ単独または他の置換基の１部として、アルカンか
ら誘導される２価の基を意味し、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−がある。「
低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキルまたはア
ルキレンであり、一般的には８またはそれ以下の炭素数を有するものである。他
に特定しない限り、アルキル基は非置換でも、または下記に示す置換基で置換さ
れたものであってもよい。

【００１２】用語「ヘテロアルキル」とは、それ単独または他の用語と一緒になって、他に
特定しない限り、所定数の炭素およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖の基を意味し、それらのうちの
窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は適
宜４級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基の
内部位置で置換されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉはヘテロアルキル基のいかな
る位置で置換されていてもよく、アルキル基が、分子の他の部分に結合している
位置であってもよい。これらの例としては、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ(ＣＨ₃)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃ および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ₃)−ＣＨ₃が含まれる。２個までのヘテロ原子が連
結していてもよく、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂−Ｏ−Ｓｉ(
ＣＨ₃)₃が挙げられる。用語「ヘテロアルキレン」は、それ単独または他の置換基の１部として、ヘテロアルキルから誘導される２価の基を意味し、例えば、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−が挙げられる

【００１３】用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それ単独また
は他の基と結合して、他に特定しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテ
ロアルキル」の環状体を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘ
プチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−(１,２,５,６
−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル
、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒド
ロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。

【００１４】用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、それら単独または他の置換基の１部と
して、他に特定しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。また
、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフル
オロアルキルを含むことを意味する。さらに、用語「フルオロアルキル」はアル
キル基中の各水素がフッ素で置換したパーフルオロアルキルも含む。

【００１５】用語「アリール」はそれ単独でまたは他の基と一緒になって(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、他に特定しない限り、単環または縮合または共有的に連結した複数環(３環まで)の芳香置換基を意味する。
これらの環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる０から４個のヘテロ原子を含み、そ
れらの窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、また窒素原子は適
宜４級化されていてもよい。アリール基の例としては、それらに限定されるもの
ではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、１−ピロリ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イ
ミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾ
リル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダ
ゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサ
リニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。
上記アリール環系の各々の置換基としては下記の受容される置換基から選ばれる
。

【００１６】ここで用いられる用語「二環式縮合アリール−シクロアルキル」とは、アリー
ル環(または環類)がシクロアルキル基(シクロヘテロアルキル基を含む)に縮合し
た基を意味する。この基は、その基中のアリール部分のいずれかまたはその基の
シクロアルキル部分のいずれかを介して分子の他の部分に連結していてもよい。
そのような二環式縮合アリール−シクロアルキル基の例としては、インダニル、
ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロピラニルおよび１,２,３,４ −テトラヒドロナフチルが挙げられる。

【００１７】上記基(例えば「アルキル」、「アリール」および「二環式縮合アリール−シクロアルキル」)の各々は、典型的には、表記の基で置換されたものおよび非置換体の両方を含む。アリール(ヘテロアリールを含む)およびアルキル(例えばヘテロアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む)の両部分を含む基の場合には、各部分が表記の置換基で置換されていてもよい。

【００１８】アルキル基(アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロ
アルケニルを含む)の置換基としては、−ＯＲ',＝Ｏ,＝ＮＲ',＝Ｎ−ＯＲ',−Ｎ
Ｒ'Ｒ'',−ＳＲ',−ハロ,−ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ''',−ＯＣ(Ｏ)Ｒ',−ＣＯ₂Ｒ',−ＣＯＮＲ'Ｒ'',−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'',−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ',−ＮＲ''−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ
',−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ,−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ,−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＲ
',−Ｓ(Ｏ)Ｒ',−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ',−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ'',−ＣＮおよび−ＮＯ₂から選ばれる種々の基であってよく、それらはＯから(２Ｎ＋１)(Ｎとはその基中の全炭素数である)の数の範囲であり得る。Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基である。好ましくは、置換アルキル基は、独立して選ばれる１〜６個の置換基を有している。より好ましくは、置換アルキル
基は、独立して選ばれる１〜４個の置換基を有している。しかしながら、ある種
の置換アルキル基(例えばパーフルオロアルキル)は完全に２Ｎ＋１個の置換基( Ｎとは飽和アルキル基中の炭素数)を有する。置換アルキル基の例としては、− Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₃,−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂ＯＨ,−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＯ₂Ｈ)−ＮＨ₂および−Ｓｉ(ＣＨ₃)₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂が挙げられる。

【００１９】同様に、アリール基の置換基としては、−ハロ、−ＯＲ',−ＯＣ(Ｏ)Ｒ',−Ｎ
Ｒ'Ｒ'',−ＳＲ',−Ｒ',−ＣＮ,−ＮＯ₂,−ＣＯ₂Ｒ',−ＣＯＮＲ'Ｒ'',−ＯＣ( Ｏ)ＮＲ'Ｒ'',−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ',−ＮＲ''−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ',−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)
＝ＮＨ,−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ,−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＲ',−Ｓ(Ｏ)Ｒ',−Ｓ(
Ｏ)₂Ｒ',−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ'',−Ｎ₃,−ＣＨ(Ｐｈ)₂,パーフルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシおよびパーフルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルから選ばれる種々の基が含まれ
、それらはＯからその芳香環系中のフリーの価の総数までの範囲で含まれ得る。
またＲ'およびＲ''は、独立して、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、アリール、アリール−(
Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルおよびアリールオキシ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルから選ばれる。

【００２０】アリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、適宜、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_s−Ｕ−(ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−または単結合、ｓは０〜２の整数を意味する)で示される置換基で置き換わってもよい。また、アリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、適宜、式−Ａ−(ＣＨ₂)_p−Ｂ
−(ＡおよびＢは独立して−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、
−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'または単結合、ｐは１〜３の整数を意味する)で示
される置換基で置き換わっていてもよい。そのように形成される新しい環の１以
上の単結合は適宜２重結合で置き換わってもよい。さらにまた、アリール環の隣
接する原子上の２個の置換基は、適宜、式−(ＣＨ₂)ｑ−Ｚ−(ＣＨ₂)ｒ−(ｑおよびｒは独立して１〜３の整数、Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−
、−Ｓ(Ｏ)₂−、または−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'−(−ＮＲ’−および−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'−に
おけるＲ'は水素または(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルから選ばれる)で示される置換基で置
き換わっていてもよい。ここで用いられる「ヘテロ原子」とは酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)およびケ
イ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。

【００２１】用語「医薬上許容される塩」とは、ここに記載の化合物上の特定の置換基に応
じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される、活性化合物の塩を含むことを
意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性基を有するときは、中性型の該
化合物と充分量の所望の塩基とを、無溶媒または適当な不活性中で接触させて塩
基付加塩が得られる。医薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシ
ウム塩または同等塩が含まれる。

【００２２】本発明の化合物が比較的塩基性の官能性基を有するときは、中性型の該化合物
と充分量の所望の酸とを、無溶媒でまたは適当な不活性溶媒中で接触させること
により酸付加塩が得られる。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭
化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、燐酸、燐酸一水素酸、燐酸二水素酸、硫酸、酸
性硫酸、ヨウ化水素酸、または亜燐酸等の無機酸から誘導される塩、および酢酸
、プロピオン酸、イソ吉草酸、しゅう酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、こ
はく酸、スベリン酸、フマール酸、マンデル酸、フタール酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的
非毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。アルギニン塩等のアミノ酸の塩や
、グルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸との塩(例えば、Ｂｅｒｇｅ,Ｓ
.Ｍ.等の「Pharmaceutical Salts」 Journal of Pharmaceutical Science, 1977,
66, 1-19 を参照)も含み得る。本発明のある種の化合物はまた、塩基性と酸性の両官能性基を有しており、塩基付加塩と酸付加塩のいずれかに変換され得る。

【００２３】中性型の化合物は、塩を塩基または酸で処理して生成され得るもので、常法に
より親化合物から分離される。親化合物は、ある種の物性、例えば極性溶媒に対
する溶解性などで各種の塩とは異なっているが、本発明の目的には、塩も親化合
物と均等である。塩に加えて、本発明は、プロドラッグの形態の化合物も提供する。ここに記載
の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に式Ｉの化合物に変換される
化合物である。

【００２４】本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに溶媒和型で存在し、水和物型
も含まれる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と均等であり、本発明の範囲に含ま
れる。本発明のある種の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または２重結合を有し、ラ
セミ体、ジアステレオマー、幾何学異性体、個々の異性体等はすべて本発明の範
囲に含まれる。

【００２５】本発明の化合物はまた化合物を構成する原子の１またはそれ以上において非天
然のアイソトープ原子を含んでいてもよい。例えば、本発明の化合物は、トリチ
ウム(³Ｈ)、ヨード−１２５(¹²⁵Ｉ)または炭素１４(¹⁴Ｃ)などの放射性同位元素
で放射性ラベルを付していてもよい。本発明のすべてのアイソトープ修飾体は、
放射性活性であってもなくても、すべて本発明の範囲に含まれるものである。発明の態様化合物１つの観点において、本発明は、一般式:

【化４４】で示される化合物を提供する。式中、Ｘは、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＯＲ³、−ＳＲ³、ア
リール、アルキルまたはアリールアルキルを表す。文字Ｙは、共有結合、−Ｎ( Ｒ⁶)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−またはアルキレン基を表す。好ましくは
、Ｙは、−Ｎ(Ｒ⁶)−(式中、Ｒ⁶は下記の定義と同じ)であるか、または−Ｏ−で
ある。より好ましくは、Ｙは、−Ｎ(Ｒ⁶)−である。これらの具体例(式中、Ｙは
アルキレン基)において、アルキレン基は、典型的には鎖状の１〜８個の炭素原子を有し、１〜３個の炭素原子を有するアルキレンが好ましい。

【００２６】Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ
)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−
Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲン、または−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)mＲ¹¹から選ばれ、式中
、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は下記の定義と同じである。

【００２７】一群の好ましい具体例において、Ｒ¹は電子吸引基であり、Ｒ²は電子供与基で
ある。この具体例中、Ｒ¹は好ましくは、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ
)nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲン、フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸である。より好ましくは、Ｒ¹は、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸または−ＣＯ₂Ｒ¹⁰であり、もっとも好ましくは、−ＮＯ ₂ である。Ｒ²は、好ましくは、水素、低級アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｓ−アリールで
ある。より好ましくは、Ｒ²は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオま
たはプロピルチオである。

【００２８】好ましい別の群において、Ｒ¹は電子供与基であり、Ｒ²は電子吸引基である。
この具体例中、Ｒ¹は、好ましくは、水素、低級アルキル、−Ｏ−アルキル、− Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｓ−アリ
ールである。より好ましくは、Ｒ¹は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオまたはプロピ
ルチオである。Ｒ²は、好ましくは、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)nＲ ⁹ 、−ＣＮ、ハロゲンおよびフルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸である。より好ましくは、Ｒ²は、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸または−ＣＯ₂Ｒ¹⁰であり、最も好ましくは、−ＮＯ₂である。

【００２９】Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ル、または各々が結合している窒素原子とともに、環中に１〜３個のヘテロ原子
を含む５−、６−または７−員環を形成する。一群の好ましい具体例において、
Ｒ³およびＲ⁴は、各々が結合している窒素原子とともに、５−または６−員環を
形成する。Ｒ³およびＲ⁴および窒素原子によって形成される環は置換、非置換ま
たは芳香族であってもよく、またさらにヘテロ原子を含んでいてもよい。適当な
環の例には、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン
、チアゾリン、ピペリジン、モルホリンなどが含まれる。ある好ましい具体例に
おいて、Ｒ³およびＲ⁴は、各々が結合している窒素原子とともに、２個の窒素原
子を含む５−員環を形成し、好ましくはイミダゾール環であり、最も好ましくは
２−アルキルイミダゾール環または５−アルキルイミダゾール環である。特に好
ましいＸ基は、２−メチルイミダゾール−１−イル、２,４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチルイミダゾール−１−イル、２−プロピルイミダゾー
ル−１−イル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イルおよび５−メチルイミ
ダゾール−１−イルである。

【００３０】Ｒ⁵基は、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール− シクロアルキルである。好ましくはアルキル基は、置換または非置換のいずれか
の１〜８個の炭素原子を有する基である。好ましいアリール基は、置換または非
置換のフェニル、ピリジルまたはナフチルを含む。好ましいアリールアルキル基
は、置換および非置換のベンジル、フェネチル、ピリジルメチルおよびピリジル
エチルを含む。特に好ましいＲ⁵基は、フェニル、４−ハロフェニル、ベンジル、n−ブチル、プロピオニル、アセチルおよびメチルである。他の好ましいＲ⁵基
は、Ｒ⁵がＲ⁶および各々が結合する窒素原子と結合して環を形成している基であ
る。さらに、他の好ましいＲ⁵基(いくつかの好ましい縮合二環アリール−シクロ
アルキル基を含む)は、下記:

【化４５】から選ばれる。

【００３１】上記の基およびここに記載の他の基において、波線は分子の残部に結合してい
る場所を示す。

【００３２】特に好ましい一群の具体例において、Ｒ⁵は、下記:

【化４６】からなる群から選ばれる基である。

【００３３】特に好ましい他の一群の具体例において、Ｒ⁵は、下記:

【化４７】からなる群から選ばれる基である。

【００３４】上記の群の基は、立体化学的混合物および純粋な異性体およびエナンチオマー
(他方のジアステレオマーまたはエナンチオマーを５％以下、好ましくは他の異性体を２％以下、最も好ましくは他方の異性体を１％以下含む)を有する基を含む。

【００３５】Ｒ⁶基は、典型的には、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。好ましくは、Ｒ⁶は、水素、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル環またはフェニルアルキル基であり、例えば、ベンジルまたはフェネチ
ル基である。Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたは
アリールアルキルであるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環中
に１〜３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、７−または８−員環を形成する。好ましくはＲ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル基であ
るか、または一緒になって５−、６−または７−員環を形成する。Ｒ⁹およびＲ¹ ⁰ は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる。好ましい具体例において、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素 (Ｃ₁−Ｃ₈)ア
ルキル、フェニルおよびフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルから選ばれる。Ｒ¹¹は、ア
ルキル、アリール、アリールアルキルであり、好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル
、フェニルおよびフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルである。

【００３６】Ｒ¹−Ｒ¹¹の上記の記載に加えて、上記の式は、２個目の環がピリミジン環(ピ
リミジン環窒素原子の一個が環の連結点である構造を含む)に縮合している多数の化合物を含む。下記およびクレームについて、窒素は個々に下記のように称さ
れる:Ｎ¹は環の１−位にある窒素原子であり、−Ｒ²を有する炭素原子と−Ｙ− Ｒ⁵を有する炭素原子の間にある。Ｎ³は環の３−位にある窒素原子であり、−Ｙ
−Ｒ⁵を有する炭素原子と−Ｘを有する炭素原子の間にある。縮合環の例は、Ｒ¹ がＲ²と結合し、Ｒ¹がＲ³と結合し、Ｒ³がＮ³と結合し、Ｒ⁵がＮ³とと結合し、Ｒ⁵がＮ¹と結合し、またはＲ²がＮ¹と結合し、縮合５−、６−または７−員環を
形成している縮合環である。これらの結合によって形成された環は１−３個のヘ
テロ原子(例えば、О、ＮまたはＳ)を含んでおり、芳香族または非芳香族のいず
れでもよい。好ましくは追加の形成された環は５−または６−員環である。

【００３７】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって環を形成するとき、この結合は式Ｔ−Ｃ(Ｏ)−( ＣＨ₂)s−Ｕ−(式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−または単結合から選ばれ、下付sは０〜２の整数である)の置換基で置換することが
できる。別法として、Ｒ¹およびＲ²基は式−Ａ−(ＣＨ₂)p−Ｂ−(式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(
Ｏ)₂−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ−または一重結合から選ばれ、pは１〜３の整数である) の置換基で置換することができる。このように形成された新しい環の１またはそ
れ以上の単結合は所望により、二重結合と置換することができる。別法として、
Ｒ¹およびＲ²基は式−(ＣＨ)q−Ｚ−(ＣＨ)r−(式中、qおよびrは独立して１〜３の整数であり、Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、
または−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'−である) の置換基で置換することができる。置換基−Ｎ
Ｒ'−および−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'−中のＲ'は水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである。

【００３８】下付ｍは上記の基中、１〜２の整数であり、好ましくは２である。下付ｎは上
記の基中、１〜３の整数であり、好ましくは２である。

【００３９】最後に、本発明の化合物は典型的には約１５０〜約７５０の分子量を有する。
上記の式で示される化合物はすべての医薬的に許容され得るそれらの塩を含む。

【００４０】ピリミジン環上の多数の置換基の結合は特に好ましい。例えば、好ましい一群
の具体例は式:

【化４８】で示される。

【００４１】一般式(IIa)の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、−Ｃ
(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ⁹、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂ＮＨ₂または−ＣＮであり、Ｒ²は、好ましくは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。最も好ましい具体例において、Ｒ³およびＲ⁴は一緒
になって、所望によりアリール基と縮合している５−員環を形成する。適当な５
−員環(および所望により、アリール基に縮合している５−員環)の例はピロリジ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾリン
、１,２,４−トリアゾール、１,２,３−トリアゾール、イミダゾリジン−２−オ
ン等を含む。より好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴基は一緒になって、置換されている
か、または所望により、アリール基と縮合しているイミダゾール環を形成する。
好ましい置換(および縮合)イミダゾール環は、例えば、２−メチルイミダゾール
、２−エチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−アミノイミダ
ゾール、５−メチルイミダゾール、５−エチルイミダゾール、５−イソプロピル
イミダゾール、２,５−ジメチルイミダゾール、ベンズイミダゾールおよび２− メチルベンズイミダゾールを含む。Ｒ⁵およびＲ⁶基は、独立して、水素、アルキ
ル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれるか、または各々が結合してい
る窒素原子とともに、所望によりアリール環と縮合している環を形成することが
できる。図１は好ましい具体例の群内の化合物の構造式の例を示す。

【００４２】他の好ましい一群の具体例は式:

【化４９】で示される。

【００４３】この式において、Ｒ¹およびＲ²を含む縮合環は具体的には、ヘテロ環(式中、式中、−Ｒ¹−Ｒ²−基は、例えば、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｃ
(Ｏ)ＮＲ"−、−ＮＲ'Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ"Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ'
Ｃ(Ｏ)ＮＲ"Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ'Ｃ(Ｓ)ＮＲ"Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ'Ｃ(Ｓ)ＮＲ"Ｃ(Ｓ
)−から選ばれ、ここで、Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素または(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルである)である。Ｒ³およびＲ⁴は好ましくは一緒になって、所望により、アリール基と縮合している５−員環を形成する。Ｒ³およびＲ⁴はより好ましくは
一緒になって、所望により、アリール基と縮合しているイミダゾール環を形成す
る。Ｒ⁵およびＲ⁶基は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールア
ルキルからなる群から選ばれるか、または一緒になって、所望により、アリール
基と縮合している環を形成する。図２は好ましい具体例の群内の化合物の構造式
の例を示す。

【００４４】さらに好ましい一群の具体例は式:

【化５０】で示される。

【００４５】この式において、２価の基、−Ｒ¹−Ｒ³−は、具体的には、アルキレン基、−
Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｓ(Ｏ)₂−または−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｃ(Ｏ)−(
式中、Ｒ'は、水素または低級アルキル基)である。好ましくは、Ｒ²およびＲ⁴は
、各々独立して、アルキル基であり、より好ましくは、低級アルキル基である。
Ｒ⁵およびＲ⁶基は、各々独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールア
ルキルから選ばれるか、または一緒になって、所望により、アリール基に縮合し
ている環を形成する。図３は好ましい具体例の群内の化合物の構造式の例を示す
。

【００４６】なお好ましい他の一群の具体例は式:

【化５１】で示される。

【００４７】この式において、−Ｒ²−で定義される縮合環の部分は、具体的には、(Ｃ₃− Ｃ₅)アルキレン基、アルキレンアミン基(例えば、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−
ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−)、または−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂−基(式中、Ｒ'は、水素または低級アルキル基)である。Ｒ¹は、具体的には、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−
Ｓ(Ｏ)₂Ｒ⁹、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷ Ｒ⁸である。より好ましくは、Ｒ¹は、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃または−ＣＯ₂ Ｒ¹⁰であり、最も好ましくは、−ＮＯ₂である。Ｒ³およびＲ⁴は好ましくは一緒になって、所望により、アリール基と縮合している５−員環を形成する。Ｒ³およびＲ⁴はより好ましくは一緒になって、所望により、アリール基と縮合しているイミダゾール環を形成する。Ｒ⁵およびＲ⁶基は、独立して、水素、アルキル、
アリールおよびアリールアルキルから選ばれるか、または一緒になって、所望に
より、アリール基と縮合している環を形成する。記号Ｘ^-は、第４級の窒素の適当な対イオンを表す。好ましい対イオンは医薬的に許容され得る塩を形成する対
イオンである。図４は好ましい具体例の群内の化合物の構造式の例を示す。

【００４８】別の好ましい一群の具体例は式:

【化５２】で示される。

【００４９】この式において、Ｒ¹は好ましくは、−ＮＯ₂、−ＣＮ−、ＣＦ₃または−ＣＯ₂ Ｒ¹⁰である。より好ましくはＲ¹は−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ⁹ 、−ＣＮ−、ＣＦ₃、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹または−ＣＯ₂Ｒ¹⁰であり、最も好ましくは、 −ＮＯ₂である。Ｒ²は、好ましくは、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基で
ある。Ｒ³およびＲ⁴は好ましくは一緒になって、所望により、アリール基と縮合
している５−員環を形成する。Ｒ³およびＲ⁴はより好ましくは一緒になって、所
望により、アリール基と縮合しているイミダゾール環を形成する。Ｒ⁵は、好ましくは、水素、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである。
−Ｒ⁶−によって定義される縮合環の部分は、具体的には、(Ｃ₃−Ｃ₅)アルキレン基または置換されたアルキレン基(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
(Ｏ)ＣＨ₂ＣＨ₂−)、または−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂−基(式中、Ｒ'は、水素または低級アルキル基)である。記号Ｘ^-は、第４級の窒素の適当な対イオンを表す。好
ましい対イオンは医薬的に許容され得る塩を形成する対イオンである。図５は式
IIeの化合物の例の構造式を示す。

【００５０】医薬組成物他の態様として、本発明は薬理学的用途にあるいは診断用途に適した医薬組成
物を提供する。組成物は診断学的および薬理学的に許容される担体または賦形剤
と混合して、上記式Ｉの化合物を包含する。

【００５１】他の態様として、本発明は、滅菌生理食塩水または他の媒質、水、ゼラチン、
油等の薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成
物を形成する本発明化合物を提供する。組成物および／または化合物は単独で、
あるいは通常の他の担体、希釈剤等と一緒になって投与することができ、そのよ
うな投与は単回投与あるいは複数回投与で行うことができる。有用な担体は固体
、半固体、あるいは水や非毒性有機溶媒を含む液体媒質も包含する。

【００５２】他の態様として、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べ
る化合物のプロドラッグは受容宿主において、代謝的あるいは化学的に本発明の
化合物となる化合物である。広範囲なプロドラッグ誘導体が本分野で知られてお
り、例えばプロドラッグの加水分解分裂や酸化活性化等によるものなどである。

【００５３】医薬組成物は通常のいかなる形態でも提供することができ、例えば、錠剤、カ
プセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤、スプレー剤、クリ
ーム剤、坐剤等が挙げられる。それ自体、薬理学的に許容される投与単位形であ
ろうが、バルクの状態であろうが、医薬組成物は広範囲のコンテナに組み込むこ
とができる。例えば、投与単位形はカプセル、丸剤などの様々のコンテナ内に包
含できる。

【００５４】医薬組成物は、治療薬あるいは予防薬であり、本化合物とは異なる他の抗ウィ
ルス剤と有利に混合、および／または併用することができる。組成物はまた、本
発明化合物に敏感なウィルス感染症をしばしば伴う病態を治療あるいは誘導する
薬剤、例えば抗ＨＩＶ薬や免疫抑制剤と有利に混合して、および／または併用す
ることができる。多くのケースでは、本化合物と一緒に投与することにより、そ
の薬剤の薬効は増強する。例示抗ウィルス剤としてはガンシクロビル、ホスカル
ネットおよびシドホビル(cidofovir)が挙げられる。例示抗ＨＩＶ剤としては、インジナビル、リトナビル、ＡＺＴ、ラミブジンおよびセキナビルが挙げられる
。例示免疫抑制剤としてはシクロスポリンとＦＫ−５０６が挙げられる。医薬組
成物は骨髄破壊(照射あるいは化学療法)などの免疫抑制プロトコールと共に抗ウ
ィルス性予防治療薬として有利に用いることができる。

【００５５】 (使用方法) さらに別の態様において、本発明は、前記化合物および組成物の新規な使用方
法を提供する。特に、本発明は、ヘルペスファミリーに属するウイルス、好まし
くはサイトメガロウイルスによる感染の新規な治療または予防方法を提供する。
該方法は、代表的には、１種または２種以上の本発明組成物を含む有効な製剤を
患者に投与することを含む。本発明は、疾患を治療するため、または妥協免疫系をもつ個体または臓器移植
もしくは抗癌化学療法に関連して免疫抑制療法を受ける前の患者といったような
免疫抑制状態を被ることが予測される個体に医薬予防法を提供するための本発明
化合物および組成物の使用方法を提供する。これらの方法は、一般に、宿主に有
効量の本発明化合物または医薬的に許容しうる組成物を投与することを含む。本発明の組成物および化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩は、経口、非
経口または局所経路など、有効な方法であればいずれの経路でも投与することが
できる。一般に、本発明化合物は、１日当たり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量
で投与するが、標的疾患、患者および投与経路に応じて、要すれば種々の変更を
行う。好ましい用量は、経口にて、体重に対して１日当たり約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約０.２ｍｇ／ｋｇである。

【００５６】 (化合物の調製) 本発明化合物は、図６〜図１４に示すような一般的合成スキムを用いて調製す
ることができる。当業者であれば、以下に示す合成方法に変更を加え、異なる出
発物質および別の試薬を用いて所望の変換を達成し得ることを理解するであろう
。したがって、以下の記載、図面および試薬は、すべて、非限定的具体例として
表現されるものである。簡単に述べると、Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−である化合物(Ｉ)は、種々の公知のピリミジンジオンから調製することができる。図６に示すように、ピリミジンジオン( ｉ)をＰＯＣｌ₃などの試薬で処理することによって対応するジクロリド(ii)に変
換することができる。所望のアミン(複素環式アミンを含む)で(ii)を処理し、代
表的には異性体(iii)の混合物として標的化合物を得る。異性体の分離は、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣといったような慣例の方法により達成する
ことができる。別法として、(ii)をモノクロロ化合物へと加水分解(たとえば、酢酸ナトリウム、酢酸、水およびエタノールを用いて)して(ｉｖ)を得、適当なアミン、アルコキシドまたはチオレートで処理して(ｖ)を得る。４−ヒドロキシ
基を４−クロロ置換基に変換し、適当に求核性のあるアミンと置換して標的化合
物(ｖｉ)を得る。

【００５７】多くのピリミジンジオンが市販されており、５−シアノ−６−メチル−２,４ −ピリミジンジオン(vii)、６−メチル−２,４−ピリミジンジオン−５−カルボ
キシアミド(ｘ)、６−メチル−２,４−ピリミジンジオン−５−スルホン酸(ｘｖ
)および６−メチル−５−ニトロ−２,４−ピリミジンジオン(vii)などを上記変換のための出発物質として用いることができる。これらの各化合物を変換して、
図７に示す標的化合物(IIa)を得る。たとえば、ＰＯＣｌ₃などの試薬を用いて５
−シアノ−６−メチル−２,４−ピリミジンジオン(vii)をジクロリド(viii)に変
換し、次いでさらに、アミンＲ³−ＮＨ−Ｒ⁴(２−メチルイミダゾールなど)およ
びＲ⁵−ＮＨ−Ｒ⁶(Ｎ−メチルベンジルアミン)で処理して標的化合物(ｉｘなど)
に変換する。６−メチル−２,４−ピリミジンジオン−５−カルボキシアミド(ｘ)のカルボキサミド基を水性塩基で加水分解してカルボン酸(ｘｉ)を得、次いで、ＰＯＣｌ ₃ (トリクロリドの形成)で処理して酸クロリド(xii)に変換する。アミンまたは他
の適当な求核物質を徐々に添加して標的化合物(xivなど)を得る。同様に、６− メチル−２,４−ピリミジンジオン−５−スルホン酸(ｘｖ)をＰＯＣｌ₃などの塩
素化剤で処理することにより、トリクロリド(xvi)を形成する。再び、アミンまたは他の適当な求核物質を徐々に添加して所望の標的化合物(xviii)を製造する。

【００５８】化合物(IIa)のさらに他の調製方法を図８に示す。β−ケトエステル(xix)また
はα−メチレンエステル(xxi)のいずれかを塩基(ナトリウムアルコキシドなど) および求電子物質(アルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤など)で処理して
適当に誘導体化されたβ−ケトエステル(ｘｘ)を得、これを置換グアニジン(xxi
i)で処理(代表的には酸(酢酸)中、加熱して)してピリミジンジオン(xxiii)に変換する。５位、６位にある置換基(それぞれＲ¹およびＲ²)は、誘導体化されたβ
−ケトエステル上に存在する基によって決定する。ピリミジンジオンの塩素化に
より(xxiv)を得、次いで、求核窒素複素環(イミダゾール、２−アルキルイミダゾール、ピロリジン、ピペリジンなど)ならびに他のアミンで処理して、標的化合物(IIa)を得る。この製造方法で用いた置換グアニジンは、市販のものを入手してもよいし、あるいは第２アミンをシアナミドで処理することによって製造す
ることもできる。文献に記載されている置換グアニジンの製造法は、当業者には
公知である。

【００５９】数多くの変換法によって、ピリミジン環上の置換されていない位置に基を結合
かあるいは存在する基を修飾することができる(図９参照)。たとえば、４−クロ
ロ置換基(たとえば、xxvに存在する)をアンモニアと置き換えて４−アミノピリミジン(xxxviなど)を製造する。第１アミンをコハク酸無水物で処理して(xxvii)
を得、これを酢酸無水物で処理して、スクシンイミド化合物(xxviii)を製造する
(図９Ａ)。図９Ｂに示すように、標準的アシル化剤を用いて環外アミノ基をアシ
ル化することもできる。６位が置換されていないピリミジンにおいてメタル化反
応を行うことができる(図９Ｃ)。たとえば、５−ニトロピリミジン誘導体(xxxi)
を触媒的(Ｈ₂)または化学的(Ｆｅ／ＨＣｌなど)に還元して５−アミノピリミジン誘導体(xxxii)を得、次いで、これをｔ−ブチルカルバメート(xxxiii)として保護する。保護された５−アミノピリミジン誘導体をsec-ブチルリチウムなどの
メタル化剤で処理して、メタル化中間体(xxxiv)を得、これをアシル化(xxxv)スルホニル化(xxxvi)またはアルキル化(xxxvii)する。同様に(図９Ｄ参照)、ピリミジン誘導体(xxxviii)をメタル化して、中間体(xxxix)を製造し、次いで、アシ
ル化(ｘｌ)、スルホニル化(xli)またはアルキル化(xlii)する。５位への官能基の導入は、ピリミジン誘導体(xliii)などを同様のメタル化化学を用いて中間体(
xliv)を製造し、これをアシル化(xlv)、スルホニル化(xlvi)またはアルキル化(x
lvii)するすることによって行うことができる。

【００６０】図１０Ａ〜図１０Ｄは、図６〜図８に示す一般法に従う数種の化合物の合成ス
キムを示す。たとえば、図１０Ａは、第２アミン(xliviii)およびクロロイミデート(xlix)からの置換グアニジン(ｌ)の製造およびケトエステル(lii)へのシアノ酢酸エチル(ｌｉ)の変換を示す。ｌとliiの縮合により、ピリミジノン(liii) を製造し、これを塩素化してlivを得、次いでアミン求核物質(２−メチルイミダ
ゾールなど)で処理して、標的化合物(lv)を得る。図１０Ｂは、アセト酢酸エチル(lvi)をアシル化してトリカルボニル化合物(lvii)を製造する同様の経路を示す。lviiと置換グアニジン(lviii)との縮合により、ピリミジノン(lix)を得、標
準的プロトコルを用いてこれを標的化合物(ｌｘ)に変換する。図１０Ｃは、出発
物質にスルホンアミド基が存在し(lxi)、置換グアニジン(lxiii)が窒素複素環を
含む場合の方法を示す。したがって、lxiiとlxiiiの縮合により、ピリミジノン(
lxiv)を得、これにＰＯＣｌ₃(または他の塩素化剤)を用い、次いで、アミン求核
物質(１,２,４−トリアゾールなど)と反応させることにより標的化合物(lxv)に変換する。さらに、該一般法により、を調製することができる。ピリミジン環の
２位に−Ｏ−Ａｒ、−Ｓ−Ａｒ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルをもつ化
合物を製造することができる(図１０Ｄ)。たとえば、ケトエステル(ｘｘ)を置換
グアニジン(lxvi)で処理することにより、ピリミジノン(lxvii)を得、これを塩素化し、Ｒ³−ＮＨ−Ｒ⁴と縮合してlxixを得る。保護基を除去して、２−アミノ
ピリミジン化合物(lxx)を得る。標準的手順を用いてジアゾ化を行い、続いて塩素化を行うことにより、lxxiを得る。酸素含有求核物質またはイオウ含有求核物
質のいずれかでクロリドを置換することにより、それぞれ標的化合物lxxiiまたはlxxiiiを得る。

【００６１】図１１は、数種の化合物(IIb)の調製を示す。ひとつのグループの具体例において、５位にスルホンアミド、６位にエステル基を有する置換ピリミジン(lxxiv
)を鹸化して、lxxvを得、次いで脱水剤(硫酸または酢酸無水物など)で環化して、lxxviとして示す縮合複素環を得る(図１１Ａ参照)。他の具体例において、ジエステル(lxxvii)を鹸化してジ酸(lxxviii)を得、アミドの混合物(lxxix、酢酸無水物およびメチルアミンで連続的に処理することによる)に変換し、次いで、指示された脱水剤(酢酸無水物など)で処理することにより環化して二環系を製造
することができる(lxxx、図１１Ｂ)。２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチ
ルから開始し、前述のβ−ケトエステルから置換ピリミジンへの変換方法を用い
て、さらに他の縮合二環系(lxxxi)を調製することができる(図１１Ｃ参照)。ニトリルおよびエステル置換基を用いてさらに他の具体例を製造することができる
(図１１Ｄ参照)。簡単に述べると、先ず、シアノ酢酸エチルを塩化エチルオキサ
リルと縮合し、得られる生成物を置換グアニジン(Ｎ,Ｎ−ジエチルグアニジンな
ど)で処理し、置換ピリミジノン(lxxxii)を得る。lxxxiiをＰＯＣｌ₃(または他の塩素化剤)で処理し、次いで、適当なアミン(イミダゾール、２−アルキルイミ
ダゾール、イソプロピルエチルアミン、ピロリジンなど)で処理して、置換ピリミジン(lxxxiii)を得る。エステル加水分解およびカルチウス転位(たとえば、ジ
フェニルホスホリルアジドを用いる)によち、アミノニトリル(lxxxiv)を得る。酸加水分解によるニトリル基のアミドへの変換、それに続くホスゲン(またはジホスゲンまたはジメチルカーボネートなどのホスゲン等価物)処理により、縮合二環系(lxxxv)を得、これを強塩基(ＮａＨなど)およびアルキル化剤(ＭｅＩなど
)で処理することにより、さらにlxxxviに変換する。これらの合成経路で出てきた中間体は、他の有用な誘導体に変換することができる(図１１Ｅ)。たとえば、
lxxxviiをラウエッソン試薬で処理して、チオアミン(lxxxviii)を得、これをホスゲン(またはホスゲン等価物)で処理して、縮合二環系lxxxixを得る。別法とし
て、第三アミン塩基の存在下、lxxxviiを塩化スルフリルで処理することにより、縮合二環系ｘｃを得る。図１１Ｆおよび１１Ｇは、本発明化合物(IIb)の他の調製方法を示す。図１１Ｆでは、前述の記載に類する方法を用いて、５位にスル
ホンアミド、６位にカルボン酸を有する置換ピリミジン(xci)を調製する。xci中
のカルボン酸基のアミノ基へのカルチウス転位により、xciiを得、次いで、これ
をホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて、環化してxciiiを得る。図１１Ｇは、ピリミジンジエステル(xciv)の調製およびその縮合二環系xcviiへの変換を示す。簡単に述べると、xciv中に存在するシリルエステルを加水分解して酸を得、
これをカルチウス転位に付してxcvを得る。標準的手順を用いて残りのエステル基をアミドに変換してxcviを得ることができる。xcviからxcviiへの環化は、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて行うことができる。

【００６２】化合物(IIc)は、図１２に示す方法によって調製することができる。ひとつのグループの具体例においては(図１２Ａ)、４−クロロピリミジン誘導体(xcviii 、前述の方法により調製)をアミン(アリルアミンなど)で処理して、xcixを得る。次いで、アルコール溶媒中、メチルアミンで処理してエステル基をＮ−メチル
アミド(ｃ)に変換する。ホスゲンまたは等価物で処理するとｃからｃｉへの環化
が起こる。同様に、６位にさらに負帯電の基を有する化合物は、図１２Ｂに示す
ようにして調製することができる。たとえば、クロロピリミジンciiを上記概要した方法を用いて製造し、次いで、xcixに対して記載した手順を用いて二環式化
合物へ変換する。さらに他の縮合系(IIc)は、図１２Ｃに示すようにして調製することができる。ここで、クロロピリミジン誘導体(civ)を第１アミン(アリルア
ミンなど)で処理して、ピリミジン環の４位にアミノ部分を得る。ホスゲンまたは等価物で処理して、アミノ部位をスルホンアミド(５位に存在)と環化し、標的
化合物(ｃｖ)を得る。

【００６３】化合物(IId)は、ひとつの具体例において、図１３に概要する方法にしたがって製造することができる。簡単に述べると、ニトロ酢酸エチルを混合無水物(cvi
)と縮合して、ニトロケトエステル(cvii)を得、次いで、適当に置換されたグアニジンで処理することによりこれをピリミジン(cviii)に変換することができる。保護基の除去、それに続くＰＯＣｌ₃処理により、ピリミジン環の塩素化および環形成が行われ、ピリミジン塩(cix)を得る。cixをアミン求核物質で処理して
標的化合物(ｃｘ)を製造する。このグループの他の化合物は、３,３,３−トリフ
ルオロプロピオン酸エチルまたはシアノ酢酸エチルから出発し、用いる置換グア
ニジンおよびアミノ求核物質の両方を変更することにより、調製することができ
る。

【００６４】化合物(IIe)の調製は、図１４に概要する手順にしたがって行うことができる。図１４に示すスキムにしたがって、適当に置換されたグアニジン(cxi、保護ヒ
ドロキシプロピルアミンから調製)を２−ニトロアセト酢酸エチル(または類似し
た２−トリフルオロメチルアセト酢酸エチル)と縮合させて、ピリミジノン(cxii
)を得る。図１３に示す手順と同様の手順を用いて、保護基の除去、塩素化および環化を行い、塩(cxiii)を製造する。続いて、cxiiiを求核アミン物質で処理し
て、標的化合物(cxiv)を製造する。

【００６５】本発明において最初の出発物質として用いた化合物は、市販のものを入手して
もよいし、あるいは当業者に公知の標準的手順によって容易に合成することがで
きる。幾つかの本発明化合物には立体異性体が存在し、本発明はこのような化合物の
すべての活性立体異性体を包含する。光学活性異性体の場合には、このような化
合物は、上記手順を用いるかまたはラセミ混合物の光学分割により、対応する光
学活性先駆体から得られる。分割は、キラル固相またはキラル溶媒を用いるクロ
マトグラフィー、誘導された不斉塩の繰り返し再結晶または誘導体化といったよ
うな当業者に公知である種々の技術を用いて行うことができる。本発明化合物は、種々の方法で標識することができる。たとえば、³Ｈ(トリチ
ウム)、¹²⁵Ｉ(ヨウ素１２５)および¹⁴Ｃ(炭素１４)などの放射性同位体を含むこ
とができる。同様に、本発明化合物は、多種多様な他の化合物に対して、共有ま
たは非共有結合の態様、直接またはリンカー分子を介して、都合よく結合するこ
とができ、その結果、プロドラッグまたは担体、標識、アジュバントコアクチベ
ーター、スタビライザーとしての機能を提供することができる。このような標識
または化合物を結合した本発明化合物は、本発明の範囲内であることが企図され
ている。

【００６６】 (化合物の分析) 本発明化合物および組成物が薬理学的活性をもつことが、インビトロおよびイ
ンビボアッセイにおいて実証された。たとえば、それらは、細胞の生理機能を特
異的に調節して関連する病状の軽減化する能力および予防を提供または増強する
能力をもつ。好ましい化合物および組成物は、サイトメガロウイルス感染を特異的に阻害ま
たは抑制する能力をもつ。ヒトＣＭＶに対する活性を評価するために、Kohlerら
、J.Virol.、６８：６５８９−６５９７(１９９４)に記載の方法と同様の方法を
用いた。簡単に述べると、後期２８ｋＤａウイルス構造ホスホプロテインｐｐ２
８のプロモーターの制御下にマーカー遺伝子(ルシフェラーゼ)を含む組換えヒト
サイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)を作製した。ヒト包皮繊維芽細胞(ＨＦＦ)に該
組換えＨＣＭＶウイルスを感染させ(ＭＯＩ５)、９６ウエルのプレートに置き、
標準の細胞培養条件下で培養した。１時間後、抗ＨＣＭＶ活性について評価した
化合物を該感染細胞に加えた。試験化合物処理を行った２４時間後に、ルシフェ
ラーゼ発現レベルを測定した。試験化合物の生物活性は、ＩＣ₅₀値、すなわち、
組換えＨＣＭＶ後期遺伝子の発現を対照感染細胞(ビヒクル処理)に対して５０％
低減化する試験化合物の濃度によって記載した。さらなる対照として、培養細胞
成長実験において、非処理ＨＦＦ細胞における試験化合物の細胞毒性も評価した
。第１表は、後記実施例から選択された化合物についての生物学的データを提供
するものである。

【００６７】第１表

【表１】以下の実施例は例示のためのものであり、本発明範囲を限定するものではない
。

【００６８】実施例 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアンジェミニ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：プロトン数、多重度(ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ,広い一重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレットパッカード５９８９Ａ質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各イオンの比存在度はカッコ内に示す。これらの実施例で用
いたすべての試薬、出発物質および中間体は市販のもの、あるいは本分野の技術
者に既知の方法で容易に調製することができる。

【００６９】実施例１本実施例は２−(Ｎ−メチルアニリノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１− イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ａ)および異性体４−(Ｎ−メチルア
ニリノ)−２−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｂ)の合成を例示する。

【化５３】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(２.２５ｇ、１０.８ミ
リモル、１.０当量)のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液に冷却(−７８℃)攪拌下、２−メチ
ルイミダゾール(９７７ｍｇ、１１.９ミリモル、１.１当量)のＴＨＦ(１５ｍｌ)
溶液を滴下した。１時間後、ドライアイス槽を氷水槽と交換し、さらに２時間１
５分間攪拌を続けた。このとき、Ｎ−メチルアニリン(４.６ｍｌ、４３.２ミリモル、４.０当量)を加えた。反応溶液を−７８℃で１時間１５分攪拌し、次いで
室温で一晩攪拌した。このとき、溶媒を除き、残渣をジクロロメタンで希釈し、
０.１Ｍ塩酸で３回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を蒸発除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸)で精製して、標的化合物ａ(２０９ｍｇ、
６％)を、異性体(４００ｍｇ)と化合物ｂ(１０４.８ｍｇ)と共に得た。

【００７０】実施例２本実施例は２−(Ｎ−メチルアニリノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１− イル)−６−エチル−５−ニトロピリミジン(ｃ)の合成を例示する。

【化５４】化合物ａ(５４.４ｍｇ、０.１６８ミリモル、１.０当量)のＴＨＦ(１.０ｍｌ)
溶液に、攪拌冷却下(−７８℃)、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)₂(０.２０ミリモル、１.０ＭＴＨＦ溶液０.２０ｍｌ)を滴下した。１０分間攪拌後、ＭｅＩ(０.１０５ｍｌ、１.６８ミリモル、１０当量)を滴下した。反応液を−７８℃で４０分間保ち
、さらに０℃で４時間攪拌した。酢酸(０.２５ｍｌ)をフラスコに少量ずつ注ぎ、褐色残渣を減圧乾固した。次いで残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で３回洗浄し、有機相を減圧乾固して粗黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸、３％メタノール)で精製して、所望生成物(２１.４ｍｇ、３７％)を
得た。

【００７１】実施例３本実施例は２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｄ)、２,４−ビス−( Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｅ)および４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)−２−(２−メチルイミダゾール− １−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｆ)の合成を例示する。

【化５５】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(１８７.７ｍｇ、０.９
ミリモル、１.０当量)のＴＨＦ(２.２５ｍｌ)とエタノール(２.２５ｍｌ)溶液に
冷却(−７８℃)攪拌下、２−メチルイミダゾール(１４８ｍｇ、１.８ミリモル、
２.０当量)のエタノール(２.２５ｍｌ)溶液を滴下した。４５分後、ドライアイス槽を氷水槽と交換し、混合物をさらに２.２時間攪拌した。このとき、Ｎ−メチルベンジルアミン(０.４６５ｍｌ、３.６ミリモル、４.０当量)を加えた。反応溶液を２.７時間攪拌後、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、０.１Ｍ塩酸で３回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。溶媒を有機相から除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸)で精製して、化合物ｄ(３２ｍｇ) 、ｅ(１１６.３ｍｇ)およびｆ(１０４.８ｍｇ)を得た。

【００７２】実施例４本実施例は２−(Ｎ−メチル−Ｎ−クロロアニリノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｇ)の合成を例示する。

【化５６】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(２０７.５ｍｇ、１.０
ミリモル、１.０当量)のＴＨＦ(２.２５ｍｌ)とエタノール(２.２５ｍｌ)溶液に
冷却(−７８℃)攪拌下、２−メチルイミダゾール(１６４ｍｇ、２.０ミリモル、
２.０当量)のエタノール(２.２５ｍｌ)溶液を滴下した。４５分後、ドライアイス槽を氷水槽と交換し、さらに２.２５時間攪拌を続けた。４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン(０.４８５ｍｌ、４.０ミリモル、４.０当量)を加え、反応溶液を２.７時間攪拌後、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、０.１
Ｍ塩酸で３回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を有機相から除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 溶出液として１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸)で精製して、化合物ｇ(５５.９ｍｇ、１５.６％)を得た。

【００７３】実施例５本実施例は２−(Ｎ−メチルアニリノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１− イル)−６−イソプロピル−５−ニトロピリミジン(ｈ)の合成を例示する。

【化５７】化合物ａ(３８.６ｍｇ、０.１２ミリモル、１.０当量)のＴＨＦ(０.５ｍｌ)溶
液に、攪拌冷却下(−７８℃)、水素化ナトリウム(９.５ｍｇ、６０％油中物、０
.２４ミリモル、２.０当量)を滴下した。１５分間攪拌後、ＭｅＩ(０.０７４ｍｌ、１.１９ミリモル、１０当量)を加えた。反応液を−７８℃で２時間保ち、さ
らに０℃で２.５時間攪拌した。酢酸(０.２５ｍｌ)をフラスコに少量ずつ注ぎ、
褐色混合物を減圧乾固した。次いで残渣をジクロロメタンに溶解し、水で３回、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。溶媒を有機相から除き、生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸)で精製して、標的化合物(１３.３ｍｇ、３３％)を得た。

【００７４】実施例６本実施例は２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−エチル−５−ニトロピリミジン(ｊ)の合成を例示する。

【化５８】化合物ｄ(５７.７ｍｇ、０.１７０ミリモル)のＴＨＦ(０.５ｍｌ)溶液に、攪拌冷却下(−７８℃)、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)₂(０.１７ｍｌ、０.１７ミリモル、１.
０当量、１.０ＭＴＨＦ溶液)を滴下した。１０分間攪拌後、ＭｅＩ(０.１０６ｍｌ、１.７０ミリモル、１０当量)を滴下した。反応液を−７８℃で２時間保ち
、さらに０℃で３時間攪拌した。酢酸(０.２５ｍｌ)をフラスコに少量ずつ注ぎ、褐色混合物を減圧乾固した。次いで残渣をジクロロメタンに溶解し、水で３回
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、有機相を減圧乾固した。シリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液として、１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル、１％酢酸、３％メタノール)で精製して、所望生成物(３０.３ｍｇ、５０.４
％)を得た。

【００７５】実施例７本実施例は２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１
−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｋ)の合成を例示する。

【化５９】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(２０８ｍｇ、１.０ミリモル、１.０当量、エタノールおよびＴＨＦ各々２ｍｌ)溶液に冷却(−７８℃)
下、２−メチルイミダゾール(１６４ｍｇ、２.０ミリモル、２.０当量)のエタノ
ール(２ｍｌ)溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌後、さらに
０℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン(０.４１３ｍｌ、４.０当量)を滴下し、
反応液を一晩攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、０.１Ｍ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。
溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標的化合
物ｋ(３５ｍｇ)を油状物として得た。

【００７６】同様にして、以下の化合物をジエチルアミンの代わりに所望のアミンを用いて
合成した。各化合物は黄色油状物として得た。

【化６０】２−(Ｎ−ベンジルブチルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)
−６−メチル−５−ニトロピリミジン：

【００７７】２−(Ｎ−メチルブチルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−
６−メチル−５−ニトロピリミジン：

【００７８】２−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル) −６−メチル−５−ニトロピリミジン：

【００７９】

【化６１】

【００８０】

【００８１】

【００８２】実施例８本実施例は２−(Ｎ−メチルアニリノ)−４−ピロリジノ−６−メチル−５−ニ
トロピリミジン(ｒ)の合成を例示する。

【化６２】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(２０８ｍｇ、１.０ミリモル、１.０当量、エタノールおよびＴＨＦ各々２ｍｌ)溶液に冷却(−７８℃)
下、ピロリジン(７８ｍｇ、１.１当量)のエタノール(１.０ｍｌ)溶液を加えた。
得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌後、さらに０℃で２時間攪拌した。Ｎ−
メチルアニリン(０.４３２ｍｌ、４.０当量)を滴下し、反応液を一晩攪拌した。
得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、０.１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を蒸発除去し、残渣
をクロマトグラフィーで精製して、標的化合物(ｒ)を得た。

【００８３】実施例９本実施例は２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−５−ニトロピリミジン(ｓ)の合成を例示する。

【化６３】２,４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン(２００ｍｇ、１.０ミリモル)のジオ
キサン(５ｍｌ)溶液に８０℃で２−メチルイミダゾール(８５ｍｇ、１.０ミリモ
ル)とＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン(１３３μｌ、１ミリモル)を加えた。溶液を８０℃で一晩攪拌し、冷却し、直接クロマトグラフィー(１：１、ヘキサン／ジエチルエーテル)で精製して、標的化合物(ｓ)を得た。

【００８４】実施例１０本実施例は２−(Ｎ−メチルアニリノ)−４−(４−メチルイミダゾール−１− イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｔ)の合成を例示する。

【化６４】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(１５０ｍｇ、０.７２ミリモル)のジオキサン５ｍｌ溶液に８０℃で４−メチルイミダゾール(６０ｍｇ
、０.７２ミリモル)とＮ−メチルアニリン(７７ｍｇ、０.７２ミリモル)を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌し、冷却し、直接クロマトグラフィー(１：１ヘキサンジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(ｔ)を得た。

【００８５】実施例１１本実施例は２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｕ)の合成を例示する。

【化６５】２,４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(１７５ｍｇ、０.８４ミリモル)のジオキサン(５ｍｌ)溶液に８０℃で２−メチルイミダゾール(８５ｍ
ｇ、０.８４ミリモル)と１−ベンジルピペラジン(１４８μｌ、０.８４ミリモル
)を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌し、冷却し、直接クロマトグラフィー(１：１ヘキサンジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(ｕ)を得た。

【００８６】実施例１２本実施例は２−(４−トリフルオロメチルベンジルアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン(ｖ)の合成を例示する。

【化６６】２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(３００ｍｇ、１.５８ミリモル、１.０当量)の無水エタノール(２０５ｍｌ)溶液に攪拌下４−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(５４０ｍｇ、３.１ミリモル、２.０当量)と酢酸ナトリウム(１３０ｍｇ、１.５８ミリモル、１.０当量)を加えた。混合物をゆっくりと加熱し、得られた溶液を２２時間還流した。次いで、混合物
を冷却し、エタノールを減圧除去した。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩
酸で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を除去し、粗黄色固体状中間体を得、これを減圧乾燥し、次いで９５〜１
００℃で０.５時間加熱してホスホリルクロリド(４ｍｌ)に溶解した。ホスホリルクロリドをロータリーエバポレーターで除き、粗褐色物をさらに精製すること
なく直接クロマトグラフィー(１：１ヘキサン／ジクロロメタン)で精製して、クロロピリミジン中間体(３１３ｍｇ)を得た。

【００８７】上記クロロピリミジン(１５０ｍｇ、０.４ミリモル、１.０当量)のアセトニト
リル(２.５ｍｌ)溶液に攪拌下２−メチルイミダゾール(１４２ｍｇ、１.７ミリモル、４.０当量)を加えた。得られた混合物を５時間還流下加熱し、冷却し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｍ塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を除いて粗黄色
固体を得た。固体をクロマトグラフィー(２.５％メタノール／ジクロロメタン) で精製して、黄色油状物を得た。標記化合物はジクロロメタンとヘキサンから沈
殿させて得た。収量：１５２.３ｍｇ、出発物質の２−クロロ−４−ヒドロキシ −６−メチル−５−ニトロピリミジンから５１％の収率。

【００８８】実施例１３本実施例はピリミジン核にイミダゾール基を付加する別法を用いた、２−((１
−フェニル−１−プロピル)アミノ)−４−(イミダゾール−１−イル)−６−メチ
ル−５−ニトロピリミジン(ｗ)の合成を例示する。

【化６７】２−((１−フェニルプロピル)アミノ)−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニ
トロピリミジン(７８ｍｇ、０.２７ミリモル、１.０当量、上記実施例１２と同様の方法で合成した)のピリジン(１ｍｌ)溶液に攪拌下無水トリフルオロ酢酸(１
１５μｌ、０.８１ミリモル、３.０当量)を加えた。混合物を１５時間攪拌し、次いでイミダゾール(１８４ｍｇ、２.７ミリモル、１０当量)を加え、混合物を一晩攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除き、暗色残渣を酢酸エ
チルに溶解し、０.１Ｍ塩酸で洗浄、次いで食塩水で洗浄した。溶媒を除き、得られた粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー(２.５％、メタノール／塩化メチ
レン)で精製して、標記化合物(３６.１ｍｇ、４２％)を得た。

【００８９】実施例１４本実施例は２位にアルコキシ基を持つピリミジン誘導体、例えば２−(１−プロピルオキシ)−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５− ニトロピリミジン(ｘ)の合成を例示する。

【化６８】ｎ−プロパノール(５ｍｌ)の入ったフラスコに、水素化ナトリウム(１２８ｍｇ、６０％油中物、３.１９ミリモル、２.０当量)を加え、混合物を窒素下１０分間攪拌した。得られた溶液をカニューラを通じて、２−クロロ−４−ヒドロキ
シ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(３０２ｍｇ、１.６ミリモル、１.０当量)のｎ−プロパノール(５ｍｌ)溶液の入ったフラスコに移した。得られた混合物を油槽中１００℃で１時間加熱し、希塩酸の入った分液ロートに注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を除いて粗固体(２９７ｍｇ)を得た。この粗固体を無水ホスホリ
ルクロリド(３ｍｌ)中で６分間８５〜９０℃で加熱し、氷冷し、ホスホリルクロ
リドを減圧除去した。クロロピリミジン中間体をクロマトグラフィーで精製し、
中間体(１１７ｍｇ)を得、これを実施例１２に記載の方法を用いて標記化合物と
した。生成物(１９１ｍｇ、２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジンから４３％収率)を黄色油状物として得た。

【００９０】実施例１５第２表に記載の化合物を実施例１２〜１３に概略した工程を用いて合成した。
化合物は上記ＣＭＶアッセイで試験し、下記のレベルの活性を示した。＋、ＩＣ ₅₀ ＞５００ｎＭ；＋＋、１００ｎＭ＜ＩＣ₅₀≦５００ｎＭ；＋＋＋、ＩＣ₅₀≦１
００ｎＭ。第２表

【表２】

【００９１】第２表(続き)

【表３】

【００９２】第２表(続き)

【表４】

【００９３】第２表(続き)

【表５】

【００９４】第２表(続き)

【表６】

【００９５】実施例１６第３表に記載の化合物を実施例１２〜１４に概略した工程を用いて合成した。
化合物は上記ＣＭＶアッセイで試験し、下記のレベルの活性を示した。＋、ＩＣ ₅₀ ＞５００ｎＭ。第３表

【表７】

【００９６】実施例１７本実施例は２−(２−インダンアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１− イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化６９】求核分子として２−インダンアミンを用いる以外は実施例１２の工程に準じて
調製した２−(２−インダンアミノ)−４−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリ
ミジン(５６ｍｇ、０.１８ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ)に溶解し、２−メ
チルイミダゾール(３８ｍｇ、０.４６ミリモル、２.５当量)を加えた。得られた
黄色の溶液を８０℃槽に置き、２４時間攪拌した。次いで溶液を減圧濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で
精製して、黄色のアモルファス状の標記化合物(３４ｍｇ、５２％)を得た。融点
：２０３〜２０４℃。

【００９７】実施例１８本実施例は２−(２−インダンアミノ)−４−(イミダゾール−１−イル)−６−
メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化７０】２−(２−インダンアミノ)−４−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
(６６.８ｍｇ、０.２２ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ)に溶解し、イミダゾール(３７ｍｇ、０.５４ミリモル、２.５当量)を加えた。得られた黄色の溶液を
８０℃で１８時間加熱した。次いで溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で精製して、黄色のアモル
ファス状固体の標記化合物(５２.１ｍｇ、０.１５５ミリモル、７１％)を得た。
融点：１７７〜１７８℃。

【００９８】実施例１９本実施例は２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ)−４−(イミダゾー
ル−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化７１】求核分子として４,６−ジフルオロ−１−インダンアミンを用いる以外は、実施例１２の工程に順じて調製した２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ
)−４−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン(５６ｍｇ、０.１６ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ)に溶解し、イミダゾール(２８ｍｇ、０.４１１ミリ
モル、２.５当量)を加えた。得られた溶液を８０℃で２３時間加熱した。次いで
溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で精製して、黄色のアモルファス状固体の標記化合物(３５. ５ｍｇ、５８％収率)を得た。融点：１７５〜１７６℃。

【００９９】実施例２０本実施例は２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ)−４−(２−メチル
イミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化７２】２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ)−４−クロロ−６−メチル− ５−ニトロピリミジン(５６ｍｇ、０.１６ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ)に
溶解し、２−メチルイミダゾール(３４ｍｇ、０.４１ミリモル、２.５当量)を加
えた。得られた溶液を８０℃で攪拌下２６時間加熱した。次いで溶液を減圧濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で精製して、黄色のアモルファス状固体の標記化合物(４２.６ｍｇ、６７％収率)を得た。融点：１６４〜１６５℃。

【０１００】実施例２１本実施例は２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ)−４−(２−エチル
イミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化７３】２−(４,６−ジフルオロ−１−インダンアミノ)−４−クロロ−６−メチル− ５−ニトロピリミジン(５６ｍｇ、０.１６ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ)に
溶解し、２−エチルイミダゾール(３９ｍｇ、０.４１ミリモル、２.５当量)を加
えた。得られた溶液を８０℃で２３.５時間加熱した。次いで溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)
で精製して、黄色のアモルファス状固体の標記化合物(３９.６ｍｇ、６０％収率
)を得た。融点：８８〜８９℃。

【０１０１】実施例２２本実施例は２−(２−インダンアミノ)−４−(２−メチルイミダゾール−１− イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン１塩酸塩の合成を例示する。

【化７４】実施例１７で調製した２−(２−インダンアミノ)−４−クロロ−６−メチル−
５−ニトロピリミジン(３１０ｍｇ、１.０２ミリモル)をエタノール(７.０ｍｌ)
に溶解し、２−メチルイミダゾール(６００ｍｇ、７.３ミリモル、７.２当量)を
加えた。得られた黄色の溶液を８０℃で磁気攪拌下加熱した。２４時間後、次い
で溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で精製して、黄色固体の遊離塩基(３０３.６ｍｇ、０.８６
７ミリモル)を得た。この黄色固体を無水ＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＣｌの４.
０Ｍ１,４−ジオキサン溶液(２ｍｌ、８.０ミリモル、９.２当量)を加えた。沈
殿物が直ちに生じ、得られたスラリーを１０分間攪拌した。次いでスラリーを減
圧濃縮し、ＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解し、再度濃縮した。得られた黄色固体を熱酢酸
エチルで再結晶して、淡黄色針状結晶の塩酸塩(１７９ｍｇ、４５％収率)を得た
。融点：１８４〜１８５℃。

【０１０２】実施例２３本実施例は２−(シス−２−エチルシクロヘキシルアミノ)−４−イミダゾール
−１−イル−６−メチル−５−ニトロピリミジンの合成を例示する。

【化７５】２−(シス−２−エチルシクロヘキシルアミノ)−４−クロロ−６−メチル−５
−ニトロピリミジン(５８.６ｍｇ、０.１９６ミリモル)をエタノール(２.０ｍｌ
)に溶解し、イミダゾール(５３ｍｇ、０.７８ミリモル、４.０当量)を加えた。次いで、得られた黄色の溶液を８０℃で磁気攪拌下加熱した。２０時間後、次い
で溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン)で精製して、アモルファス状黄色固体の標記化合物(３９. ５ｍｇ、６１％収率)を得た。融点：１２３〜１２４℃。

【０１０３】実施例２４第４表に記載の化合物を実施例１７〜２３に概説した工程を用いて合成した。
化合物は上記のＣＭＶアッセイで試験し、下記のレベルの活性を示した。＋、Ｉ
Ｃ₅₀＞５００ｎＭ；＋＋、１００ｎＭ＜ＩＣ₅₀≦５００ｎＭ；＋＋＋、ＩＣ₅₀≦
１００ｎＭ。第４表

【表８】

【０１０４】第４表(続き)

【表９】

【０１０５】第４表(続き)

【表１０】

【０１０６】第４表(続き)

【表１１】

【０１０７】第４表(続き)

【表１２】

【０１０８】実施例２４本実施例に記載の化合物は上記に概説した工程を用いて調製した。出発物質は
上記のとおり入手可能か、あるいは市販のものである。

【０１０９】２４.１２−(Ｎ−(トランス−２−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(２−
メチルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化７６】

【０１１０】２４.２２−(Ｎ−(シス−２−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(２−メチ
ルイミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化７７】

【０１１１】２４.３２−(Ｎ−(トランス−２−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(イミ
ダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化７８】

【０１１２】２４.４２−(Ｎ−(シス−２−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(イミダゾ
ール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化７９】

【０１１３】２４.５２−(Ｎ−(トランス−２−メチル−４−シクロヘキセニル)アミノ)− ４−(イミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８０】

【０１１４】２４.６２−(Ｎ−(シス−２−メチル−４−シクロヘキセニル)アミノ)−４−(
イミダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８１】

【０１１５】２４.７２−(Ｎ−(トランス−３−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(イミ
ダゾール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８２】

【０１１６】２４.８２−(Ｎ−(シス−３−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(イミダゾ
ール−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８３】

【０１１７】２４.９２−シクロヘキシルアミノ−４−(２−メチルイミダゾール−１−イル
)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８４】

【０１１８】２４.１０２−シクロヘキシルメチルアミノ−４−(イミダゾール−１−イル) −６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８５】

【０１１９】２４.１１２−シクロヘキシルメチルアミノ−４−(２−メチルイミダゾール−
１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８６】

【０１２０】２４.１２２−シクロペンチルアミノ−４−(２−メチルイミダゾール−１−イ
ル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８７】

【０１２１】２４.１３２−(Ｎ−(４−メチルシクロヘキシル)アミノ)−４−(イミダゾール
−１−イル)−６−メチル−５−ニトロピリミジン

【化８８】

【０１２２】本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、あたかも各出版物あ
るいは特許出願が特別にまた個別的にそれぞれ参照により組み込まれると示され
ているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を鮮明にするために
、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲
の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発
明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】式ＩＩａの例示化合物の構造式を示す。

【図２】式ＩＩｂの例示化合物の構造式を示す。

【図３】式ＩＩｃの例示化合物の構造式を示す。

【図４】式ＩＩｄの例示化合物の構造式を示す。

【図５】式ＩＩｅの例示化合物の構造式を示す。

【図６−１４】式ＩＩａ−ＩＩｅの例示化合物の合成スキーム、および化
合物における官能基の選択された変換を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヘザー・エル・メロンアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッド (72)発明者ジュアン・シー・ジャーンアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッド (72)発明者ジョン・エイ・フライゲアアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッド (72)発明者シ−チャン・ミョーアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッド (72)発明者シャオキ・チェンアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッド (72)発明者ジェイ・ピー・パワーズアメリカ合衆国94080カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ、トゥー・コーポレイト・ドライブ、テュラリク・インコーポレイテッドＦターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC31 DD03 DD12 DD23 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC38 BC42 BC50 GA08 MA52 MA55 NA14 ZA33 ZA59 ZA75 ZB33 ZC80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式: 【化１】 [式中、Ｘは、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ОＲ³、−ＳＲ³、アリール、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｙは、共有結合、−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−、−Ｓ−、−Ｃ(＝О)−およびアルキレンからなる群から選ばれ; Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ
)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−
Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲンおよび−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)mＲ¹¹からなる群から選ば
れ; Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環を形成し; Ｒ⁵は、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ⁶は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ;またはＲ⁵およびＲ⁵とＲ⁶が結合している窒素原子とともに、５−、６−、
７−または８−員環を形成し; Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、７−または８−員環を形成
し; Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ¹¹は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; ｍは、１〜２の整数であり; ｎは、１〜３の整数であり; 所望により、５−、６−、７−または８−員環が、Ｒ¹がＲ²と、Ｒ¹がＲ³と、
Ｒ³がＮ³と、Ｒ⁵がＮ³と、Ｒ⁵がＮ¹と、またはＲ²がＮ¹と結合することにより形
成され；上記化合物は、約１５０〜約７５０の分子量を有するが、ただし、Ｙが一重結
合のとき、Ｒ⁵はイミダゾール環以外である] で示される化合物。
【請求項２】Ｒ¹が−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸からな
る群から選ばれ、Ｒ²が水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｓ−アリールからなる群か
ら選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｘが−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−および− Ｓ−からなる群から選ばれ;Ｒ²が水素、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アル
キルおよびハロゲンからなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹がＣＦ₃、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＮおよ
び−ＮＯ₂からなる群から選ばれ、Ｒ²が水素、(低級)アルキル、−Ｏ−(低級)ア
ルキルおよび−Ｓ−(低級)アルキルからなる群から選ばれる、請求項３記載の化
合物。
【請求項５】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−または−О−であり、Ｒ¹がＮО₂であり、Ｒ²が水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｒ³およびＲ⁴が結合している窒素原子とともに、Ｒ³がＲ⁴と
結合して５員環を形成している、請求項５記載の化合物。
【請求項７】上記５員環が２個の窒素原子を含む、請求項６記載の化合物
。
【請求項８】上記５員環が非置換または置換されているイミダゾール環で
ある、請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−(式中、Ｒ⁶は水素または低級アルキル)であ
り、Ｒ⁵がアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ⁵がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選
ばれ、Ｒ⁶が水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ、−ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２,４ −ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチルイミダゾール−１−イル、２−
(１−プロピル)イミダゾール−１−イル、２−エチル−４−メチルイミダゾール
−１−イル、および２−(２−プロピル)イミダゾール−１−イルからなる群から
選ばれる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁶が水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、 −ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２
,４−ジメチルイミダゾール−１−イルおよび２−エチルイミダゾール−１−イルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵が、所望により置換されている、下記: 【化２】からなる群から選ばれる、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁵が、下記: 【化３】からなる群から選ばれる、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁵が、下記: 【化４】からなる群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ⁵が、下記: 【化５】からなる群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ⁵が、下記: 【化６】からなる群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ⁵が、下記: 【化７】からなる群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】式: 【化８】 [式中、Ｒ¹²は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵は、下記
: 【化９】からなる群から選ばれる]で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ¹²がメチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ⁵が下記: 【化１０】からなる群から選ばれる、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ⁵が下記: 【化１１】からなる群から選ばれる、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ⁵が下記: 【化１２】からなる群から選ばれる、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ⁵が下記: 【化１３】からなる群から選ばれる、請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ⁵が下記: 【化１４】からなる群から選ばれる、請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】医薬的または診断的に許容され得る添加剤および式: 【化１５】 [式中、Ｘは、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ОＲ³、−ＳＲ³、アリール、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｙは、共有結合、−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−、−Ｓ−、−Ｃ(＝О)−およびアルキレンからなる群から選ばれ; Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ
)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−
Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲン、および−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)mＲ¹¹からなる群から選
ばれ; Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環を形成し; Ｒ⁵は、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ⁶は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ;またはＲ⁵およびＲ⁵とＲ⁶が結合している窒素原子とともに、５−、６−、
７−または８−員環を形成し; Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、７−または８−員環を形成
し; Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ¹¹は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; ｍは、１〜２の整数であり; ｎは、１〜３の整数であり; 所望により、５−、６−、７−または８−員環が、Ｒ¹がＲ²と、Ｒ¹がＲ³と、
Ｒ³がＮ³と、Ｒ⁵がＮ³と、Ｒ⁵がＮ¹と、またはＲ²がＮ¹と結合することにより形
成され；上記化合物は、約１５０〜約７５０の分子量を有するが、ただし、Ｙが一重結
合のとき、Ｒ⁵はイミダゾール環以外である] で示される化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】Ｒ¹が−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸から
なる群から選ばれ、Ｒ²が水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｓ−アリールからなる群
から選ばれる、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】Ｘが−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−および −Ｓ−からなる群から選ばれ; Ｒ¹が−ＮＯ₂であり;Ｒ²が水素、アルキル、−О
−アルキル、−Ｓ−アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる、請求項２
５記載の組成物。
【請求項２７】Ｒ¹がＣＦ₃、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＮお
よび−ＮＯ₂からなる群から選ばれ、Ｒ²が水素、(低級)アルキル、−Ｏ−(低級)
アルキルおよび−Ｓ−(低級)アルキルからなる群から選ばれる、請求項２６記載
の組成物。
【請求項２８】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−または−О−であり、Ｒ¹が−ＮО₂であり、Ｒ²が水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルである、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】Ｒ³およびＲ⁴が結合している窒素原子とともに、Ｒ³がＲ⁴ と結合して５員環を形成している、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】上記５員環が２個の窒素原子を含む、請求項２９記載の組
成物。
【請求項３１】上記５員環が非置換または置換されているイミダゾール環
である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−(式中、Ｒ⁶は水素または低級アルキル)で
あり、Ｒ⁵がアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール− シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】Ｒ⁵がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選
ばれ、Ｒ⁶が水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ、−ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２,４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２−エチルイミダゾール−１−イル、２−
エチル−４−メチルイミダゾール−１−イル、２−(１−プロピル)イミダゾール
−１−イルおよび２−(２−プロピル)イミダゾール−１−イルからなる群から選
ばれる、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】Ｒ⁶が水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、 −ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２
,４−ジメチルイミダゾール−１−イルおよび２−エチルイミダゾール−１−イルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵が、所望により置換されている、下記: 【化１６】からなる群から選ばれる、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】Ｒ⁵が、下記: 【化１７】からなる群から選ばれる、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】Ｒ⁵が、下記: 【化１８】からなる群から選ばれる、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】Ｒ⁵が、下記: 【化１９】からなる群から選ばれる、請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】化合物が、下記: 【化２０】からなる群から選ばれる、請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】Ｒ⁵が、下記: 【化２１】からなる群から選ばれる、請求項３５記載の組成物。
【請求項４０】式: 【化２２】 [式中、Ｒ¹²は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵は、下記
: 【化２３】からなる群から選ばれる]で示される化合物である、請求項２４記載の組成物。
【請求項４１】Ｒ¹²がメチルである、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】Ｒ⁵が下記: 【化２４】からなる群から選ばれる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】Ｒ⁵が下記: 【化２５】からなる群から選ばれる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】Ｒ⁵が下記: 【化２６】からなる群から選ばれる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４５】Ｒ⁵が下記: 【化２７】からなる群から選ばれる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４６】Ｒ⁵が下記: 【化２８】からなる群から選ばれる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４７】哺乳動物のウイルス感染を予防または抑制する方法であっ
て、上記哺乳動物にウイルス感染抑制量の、式: 【化２９】 [式中、Ｘは、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ОＲ³、−ＳＲ³、アリール、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｙは、共有結合、−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−、−Ｓ−、−Ｃ(＝О)−およびアルキレンからなる群から選ばれ; Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｎ(Ｒ⁷)Ｃ(Ｏ
)Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁷)ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ(Ｒ⁹)Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−
Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、ハロゲンおよび−Ｎ(Ｒ⁷)Ｓ(Ｏ)mＲ¹¹からなる群から選ば
れ; Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環を形成し; Ｒ⁵は、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ⁶は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ;またはＲ⁵およびＲ⁵とＲ⁶が結合している窒素原子とともに、５−、６−、
７−または８−員環を形成し; Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルからなる群から選ばれるか、または各々が結合している窒素原子とともに、環
中に１〜３個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−、７−または８−員環を形成
し; Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; Ｒ¹¹は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ; ｍは、１〜２の整数であり; ｎは、１〜３の整数であり; 所望により、５−、６−、７−または８−員環が、Ｒ¹がＲ²と、Ｒ¹がＲ³と、
Ｒ³がＮ³と、Ｒ⁵がＮ³と、Ｒ⁵がＮ¹と、またはＲ²がＮ¹と結合することにより形
成され；上記化合物は、約１５０〜約７５０の分子量を有する] で示される化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項４８】上記化合物がグランシクロビル、ホスカネットおよびシド
ホビルからなる群から選ばれる補助的な抗ウイルス性化合物とともに投与される
、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】上記化合物が抗−ＨＩＶ化合物とともに投与される、請求
項４７記載の方法。
【請求項５０】上記哺乳動物が免疫無防備状態にある、請求項４７記載の
方法。
【請求項５１】上記投与が経口投与である、請求項４７記載の方法。
【請求項５２】上記投与が局所投与である、請求項４７記載の方法。
【請求項５３】上記投与が臓器移植を受けた患者のウイルス感染の発症を
防止する予防的なものである、請求項４７記載の方法。
【請求項５４】上記がウイルス感染がＣＭＶ−網膜炎、ＣＭＶ−単核球症
炎、ＣＭＶ−間質性肺炎およびＣＭＶ−肝炎からなる群から選ばれる、請求項４
７記載の方法。
【請求項５５】上記投与が非経口投与である、請求項４７記載の方法。
【請求項５６】Ｒ¹が−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁹、−ＣＮ、フルオロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁹、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁷Ｒ⁸から
なる群から選ばれ、Ｒ²が水素、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｓ−アリールからなる群
から選ばれる、請求項４７記載の方法。
【請求項５７】Ｘが−ＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−、−О−および −Ｓ−からなる群から選ばれ;Ｒ²が水素、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−ア
ルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】Ｒ¹がＣＦ₃、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＮお
よび−ＮＯ₂からなる群から選ばれ、Ｒ²が水素、(低級)アルキル、−Ｏ−(低級)
アルキルおよび−Ｓ−(低級)アルキルからなる群から選ばれる、請求項５７記載
の方法。
【請求項５９】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−または−О−であり、Ｒ¹が−ＮО₂であり、Ｒ²が水素または(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルである、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】Ｒ³およびＲ⁴が結合している窒素原子とともに、Ｒ³がＲ⁴ と結合して５員環を形成している、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】上記５員環が２個の窒素原子を含む、請求項６０記載の方
法。
【請求項６２】上記５員環が非置換または置換されているイミダゾール環
である、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】Ｙが−Ｎ(Ｒ⁶)−(式中、Ｒ⁶は水素または低級アルキル)で
あり、Ｒ⁵がアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール− シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】Ｒ⁵がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび二環縮合アリール−シクロアルキルからなる群から選
ばれ、Ｒ⁶が水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ、−ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２,４ −ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチルイミダゾール−１−イル、２−
エチル−４−メチルイミダゾール−１−イル、２−(１−プロピル)イミダゾール
−１−イルおよび２−(２−プロピル)イミダゾール−１−イルからなる群から選
ばれる、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】Ｒ⁶が水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、 −ＮＲ³Ｒ⁴がイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２
,４−ジメチルイミダゾール−１−イルおよび２−エチルイミダゾール−１−イルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵が、所望により置換されている、下記: 【化３０】からなる群から選ばれる、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】Ｒ⁵が、下記: 【化３１】からなる群から選ばれる、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】Ｒ⁵が、下記: 【化３２】からなる群から選ばれる、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】Ｒ⁵が、下記: 【化３３】からなる群から選ばれる、請求項６６記載の方法。
【請求項６９】Ｒ⁵が、下記: 【化３４】からなる群から選ばれる、請求項６６記載の方法。
【請求項７０】Ｒ⁵が、下記: 【化３５】からなる群から選ばれる、請求項６６記載の方法。
【請求項７１】式: 【化３６】 [式中、Ｒ¹²は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ; Ｒ⁵は、下記
: 【化３７】からなる群から選ばれる]で示される化合物である、請求項４７記載の方法。
【請求項７２】Ｒ¹²がメチルである、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】Ｒ⁵が下記: 【化３８】からなる群から選ばれる、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】Ｒ⁵が下記: 【化３９】からなる群から選ばれる、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】Ｒ⁵が下記: 【化４０】からなる群から選ばれる、請求項７２記載の方法。
【請求項７６】Ｒ⁵が下記: 【化４１】からなる群から選ばれる、請求項７２記載の方法。
【請求項７７】Ｒ⁵が下記: 【化４２】からなる群から選ばれる、請求項７２記載の方法。
【請求項７８】上記ウイルス感染がサイトメガロウイルス感染である、請
求項４７記載の方法。