JP2001509483A - サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として作用することが可能であり、それにより腫瘍又は他の細胞増殖障害の治療において用いるのに有用な治療用化合物を提供することができる一続きのプリン誘導体（Ｉ）が開示される。本発明の化合物は、オロモウシン及びロスコビチンのような公知のＣＤＫ阻害剤とは異なるものと考えられる様式でＣＤＫ分子に結合する。式（Ｉ）において、好ましい実施形態においては、ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲ_xであって、Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり；ＤはＨ、ハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキルであり；ＡはＨ、Ｃ _1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＨ（ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ_a2は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり；ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されているアリール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；かつＹは任意に置換されている４ないし８員の炭素環又は複素環の環であり、もしくはそれらを含み；又は任意に置換されている直鎖もしくは分岐鎖炭化水素鎖を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、生物系においてサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤として
の活性を示し、したがって、例えば抗腫瘍又は癌治療に関連して、動物における
細胞の成長又は増殖の制御又は阻害に用いるための医薬組成物又は処方に組み込
むことができる、潜在的に有用な治療薬としての関心がある特定のプリン誘導体
に関する。

【０００２】

【背景】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリンとして知られる他の活性
化タンパク質と複合体を形成して動物細胞における成長及び分割の制御に関連す
る重要な調節因子を提供する一群の酵素である。特には、細胞分割サイクル（Ｇ
１、Ｓ、Ｇ２及びＭ相）による動物細胞の発達は一連のＣＤＫ／サイクリン二量
体複合体の連続的な形成、活性化及び続く不活性によって調節され、この複合体
は、ＣＤＫがその複合体の触媒性サブユニットとして作用して、細胞サイクルチ
ェックポイントの通過及び細胞サイクルの連続する相の間の移行を制御する。

【０００３】 実際、異なるＣＤＫと同様に、幾らか緩やかに関連するＣＤＫ活性化タンパク
質の群を形成する幾つかの異なるサイクリンタンパク質が存在する；異なるＣＤ
Ｋ／サイクリン複合体は細胞サイクルの異なる段階で機能し、これには細胞サイ
クルの間のサイクリン発現の連続的な増加及び減少並びに規則正しい細胞サイク
ル進行の決定において通常重要な因子であるＭ相でのサイクリン分解が伴う。し
たがって、哺乳動物細胞におけるＧ１相からＳ相までの進行は、主として、少な
くともサイクリンＤおよびＥと協働するサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ２、Ｃ
ＤＫ３及びＣＤＫ４（及び、幾つかの細胞においては、おそらくはＣＤＫ６も）
によって調節されるものと信じられ、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４（及び、おそらくは
ＣＤＫ６）のＤ型サイクリンとの複合体は、特に、Ｇ１制限点を通過する進行の
制御において重要な役割を果たし、これに対してＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体
はＧ１相からＳ相への移行を引き起こすのに必須である。ひとたびＳ相に入ると
、さらなる進行及びＧ２への移行にはサイクリンＡと呼ばれる別のサイクリンと
ＣＤＫ２との活性化された複合体、すなわち、複合体ＣＤＫ２／サイクリンＡが
必要であるものと信じられている。最後に、Ｇ２相からＭ相への移行及び有糸分
裂の開始のため、ＣＤＫ１（別名Ｃｄｃ２）と呼ばれるサイクリン依存性キナー
ゼとサイクリンＢと呼ばれるサイクリンとの活性化された複合体が（並びにＣＤ
Ｋ１とサイクリンＡとの複合体も）必要である。

【０００４】 一般には、細胞サイクル及びＣＤＫの活性の制御には一連の刺激性及び阻害性
リン酸化及び脱リン酸化反応が関与し、それらの調節機能を発揮する上で、ＣＤ
Ｋ／サイクリン複合体は、活性化したときに、様々な他の基質細胞タンパク質、
通常はそれらのセリン及びトレオニン基をリン酸化するのにＡＴＰを基質として
用いる。細胞サイクルの制御にはＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤も関与し、
これは、これらの酵素の触媒機能を遮断して細胞サイクルの休止を導く。特定の
天然阻害剤、例えばｐ１６及びｐ２１として知られる阻害性タンパク質は、ＣＤ
Ｋ／サイクリン複合体に選択的に結合して後者を不活性化することにより細胞サ
イクルの進行を遮断することができる。

【０００５】 したがって、ＣＤＫ機能の阻害剤による制御は細胞サイクルの進行を制御する
さらなる機構を提供し、これは、例えば抗腫瘍治療において、異常に増殖する細
胞を標的とし、細胞サイクル進行の休止を誘発するための抗増殖治療薬としてＣ
ＤＫ阻害剤を用いるという提唱につながっている。細胞サイクル進行の重い障害
又は不整がヒトの腫瘍細胞において、しばしばＣＤＫ及びそれらに関連する他の
タンパク質の過剰発現を伴って頻繁に生じることが知られているため、これは特
に適切であるものと考えられている。また、確立されている細胞毒性抗腫瘍剤と
比較して、ＣＤＫを介して作用する細胞増殖の阻害剤の使用には、ＤＮＡとの相
互作用を回避し、それにより二次的な腫瘍が発生する危険性を低下させる利点が
ある。

【０００６】 したがって、これらの潜在的な治療用途及び他の可能性のある使用はＣＤＫの
さらなる化学的阻害剤、特には、医薬用途に適し得る選択的阻害剤の探索につな
がっている。選択されたＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害活性及び選択性は、一
般には、試験中の疑わしい阻害剤の存在下でのタンパク質ヒストンＨ１（一般に
良好なＣＤＫ基質を提供するクロマチンの主要タンパク成分の１つ）のリン酸化
におけるキナーゼ活性を測定することによりアッセイする。この方法で同定され
ている潜在的に有用なＣＤＫ阻害特性を有する幾つかの化合物が、Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ（Ｖｏｌ．６）、１９９６年１０月に公開されたＬａｕｒｅｎｔ
Ｍｅｉｊｅｒによる“Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃ
ｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ"と題する総説記事に記載されて おり、その内容は参照することによりここに組み込まれる。上記の記事において
言及されている化合物のうちには、“オロモウシン（olomoucine）"と命名され ている強力なＣＤＫ１及びＣＤＫ２阻害性アデニン誘導体２−（２−ヒドロキシ
エチルアミン）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、及び２、６及び９位
の各々に修飾が組み込まれている密接な類似体、すなわち、６−（ベンジルアミ
ノ）−２（Ｒ）−［｛１−（ヒドロキシ−メチル）プロピル｝アミノ］−９−イ
ソプロピルプリンがある。後者の化合物は“ロスコビチン（roscovitine）"と命
名されており、ＣＤＫ阻害剤としてはオロモウシンより強力である。オロモウシ
ンの強力ではあるが選択的なＣＤＫ阻害特性は“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ｐｕｒｉｎｅ ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ"と題するＪ．Ｖｅｓｅｌｙらによる論文、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．２２４、７７１−７８６（１９９４）に最初に記述され、オロモウ
シン及びロスコビチンを含むアデニン誘導体の形態にある一続きのプリン化合物
のＣＤＫ阻害活性に関するさらなる研究は“Ｃｙｔｏｋｉｎｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅ
ｄ Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｄｃ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ Ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ"と題するＬ．Ｈａｖｌｉｃｅｋらによる論文、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．（１９９７）４０、４０８−４１２に報告され、論じられている。この場合も
やはり、これらの刊行物の内容は参照することによりここに組み込まれるものと
みなされる。

【０００７】 オロモウシン及びロスコビチンの両者の阻害活性は、これらの化合物がＡＴＰ
の競合性阻害剤として作用することから生じることが示されている。少なくとも
オロモウシンは、ＣＤＫ以外の多くの一般的なキナーゼに関しては阻害活性を全
く欠いているものとして報告されていることに注目することができる。選択性は
、オロモウシン及びロスコビチンの両者がＣＤＫ１、ＣＤＫ２及びＣＤＫ５の活
性を阻害するもののＣＤＫ４又はＣＤＫ６に対して活性であることは見出されて
いないという事実によってさらに明らかである。

【０００８】 特にオロモウシンは、さらなるプリンベースのＣＤＫ阻害剤の同定及び設計を
助けるリード化合物を提供するものと考えられており、構造／活性研究に基づい
て、Ｖｅｓｅｌｙらの上述の論文において、メチル、２−ヒドロキシエチル又は
イソプロピルのような疎水性残基によるＮ９置換が、例えば、ＣＤＫとの直接的
な疎水性相互作用を提供する上で重要であり、かつＣ２の側鎖が必須であるよう
に思われることが示唆された。同様に、Ｈａｖｌｉｃｅｋらの論文においては、
ＣＤＫの阻害活性にとってプリン環の１及び７位、及びおそらくは３位が水素結
合を可能にするためにフリーのままでなければならないという観察以外に、２位
の極性側鎖が必須であるように思われ、かつ疎水性残基によるＮ９置換もおそら
くはポジティブな結合に重要であることが述べられていた。プリン環の２、６及
び９位はＣＤＫ１への結合を制御する位置であるものと同定された。

【０００９】 Ｍｅｉｊｅｒの総説記事においては、ＣＤＫ−阻害剤複合体の結晶化の結果と
して、特にはＣＤＫ２との同時結晶化研究において、オロモウシン及びロスコビ
チンのような阻害剤がＣＤＫタンパク質分子の小ロブと大ロブとの間隙に位置す
るＡＴＰ結合ポケットに局在し、おそらくは、キナーゼと相互作用する阻害剤分
子のＡＴＰ結合部位以外の部分によって特異性がもたらされることが見出されて
いると述べられている。

【００１０】

【発明の要約】

本発明は、様々なグアニン誘導体をＤＮＡ修復タンパク質Ｏ⁶−メチルグアニ ンＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）の阻害剤としての活性につい
て試験する過程においてなされた観察から生じており、この観察では、化合物Ｏ ⁶ −シクロヘキシルメチルグアニンがＭＧＭＴ阻害剤としてはほとんど活性がな いにも関わらず、細胞毒性であり、かつＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢ複
合体に対してオロモウシンに匹敵する非常に高い阻害活性を示すことが予期せず
に見出された。これは、このグアニン化合物がプリン環の２−ＮＨ₂位又は９位 のどちらにも置換基を有しておらず、かつ６−ＮＨの６−Ｏによる置換がその化
合物を、少なくともオロモウシンが結合部位に関して競合するものと信じられる
ＡＴＰとほとんど似ていないものとすることを考慮すると、オロモウシンに関し
て上に論じられる背景に抗するもので、特に驚くべきことである。

【００１１】 続いて、オロモウシン及びロスコビチンのような化合物よりもＯ⁶−シクロヘ キシルメチルグアニンに密接に関連する、高いＣＤＫ阻害活性を示すグアニン誘
導体が同定されており、結晶学的研究によりＣＤＫ２（少なくとも触媒性結合部
位に関してＣＤＫ１と相同）とＯ⁶−シクロヘキシルメチルグアニン及びＯ⁶−シ
クロヘキス１−エニルメチルグアニンのようなグアニン誘導体との複合体がＣＤ
Ｋ２とオロモウシンとの複合体とは異なる様式で互いに結合することが明らかに
なっている。

【００１２】 これは添付の図面において説明されており、これらの図面において：図１はオ
ロモウシンがＣＤＫ２に結合する様式を示す図であり；図２は化合物Ｏ⁶−シク ロヘキシルメチルグアニンがＣＤＫ２に結合することが見出されている様式を示
す同様の図であり；図３はＲ鏡像異性形態の化合物Ｏ⁶−（２，２−ジメチル− １，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニンがＣＤＫ２に結合することが見
出されている様式を示す結晶構造を表す図である。

【００１３】 オロモウシンに関しては、ＣＤＫ２タンパク質のＡＴＰリボース結合ポケット
内に収まるのはプリン環のＮ２の極性側鎖であり、かつＮ９メチル置換基は別々
の疎水性特異的ポケットに収まってＮ７及び６−ＮＨはそのタンパク質の水素結
合に関与するのに対して、図２に示される結合形式においては、ＡＴＰリボース
結合ポケットに収まるのは６位の置換基のシクロアルキル環であり、Ｎ９、Ｎ３
及び２−ＮＨに対して水素結合が形成される。換言すると、オロモウシンの結合
と比較するとその方向は完全に逆である。図３に示される結合形式に関しても同
様の状況が成り立ち、ここでは幾つかの水分子の関与も示されている。

【００１４】 したがって、オロモウシン及びロスコビチンによって例示されるアデニン系列
の化合物において構造／活性の関係について到達した結論は、もはや、全てのプ
リン誘導体、特にはグアニン誘導体に通用するものではないと考えられることが
明らかである。

【００１５】 本発明が関する化合物は、主として、少なくとも幾つかのＣＤＫに関して阻害
活性を有し、かつ図１に示される様式ではなく図２（又は図３）に示される様式
で結合するプリン化合物である。これらの化合物の中の幾つかはそれ自体既に公
知のものであるが、ＣＤＫ阻害剤としての能力は知られていない。幾つかの場合
において、この阻害活性はオロモウシンとは著しく異なるＣＤＫに対する選択性
を有することが見出されており、本発明は事実上新規クラスのＣＤＫ阻害剤を同
定し、ＣＤＫ阻害剤としての使用に利用可能な化合物の範囲を大きく広げている
。

【００１６】 したがって、一側面において、本発明は哺乳動物における細胞増殖障害、例え
ば腫瘍、を治療するための医薬組成物を提供し、該組成物は活性成分として下記
化学式１を有するＣＤＫ阻害性プリン化合物を含み：

【化１】 ここで、好ましい実施形態においては、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲ_xであって、 Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＤはＨ、ハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、 Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル
であり； ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯ Ｈ（ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ_a2 は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されているア リール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例えば
、ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；かつ
Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり、
又はそれらを含む。

【００１７】 しかしながら、幾つかの場合においては、Ｙは任意に置換されている直鎖もし
くは分岐鎖炭化水素鎖、特には二重結合を含む鎖、例えば以下に言及されるもの
のようなアリル誘導体を含むことができる。

【００１８】 ＣＤＫタンパク質のＡＴＰリボース結合ポケットに合致し、又ははまり込むこ
とが可能であり、図１ではなく図２に示される一般様式での結合を可能にする限
りにおいて、Ｙに適すると思われる広範囲の置換基が存在する。しかしながら、
幾つかの場合においては、極性ヒドロキシ置換基等を含む環構造を有することが
Ｙにとって有益であり得る。

【００１９】 ほとんどの実施形態において、Ｙはシクロアルカン又はシクロアルケン環、好
ましくは、２つまでの二重結合を有する５もしくは６員環である。しかしながら
、この環の１つもしくは２つの炭素原子をヘテロ原子又は基、特には、Ｏ、Ｓ、
ＮＲ'（ここで、Ｒ'はＨ又はＣ_1-4アルキルである）、又はシクロアルケン環に おいては、−Ｎ＝で置換することができる。この環が置換されている場合、その
置換基又は（あらゆる位置の）各々の置換基は、好ましくは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキ ル、ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ₃及びＮＲ_y1Ｒ_y2から 選択され、ここでＲ_y1及びＲ_y2は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルである。さら に、環の隣接する原子上に２つの置換基が存在する場合、例えば、 −ＣＨ−ＣＨ− ｜ ｜ Ｐ Ｑ では、これらの置換基Ｐ及びＱが連結してさらなる縮合環構造、例えば、４、５
もしくは６員の炭素環式又は複素環式の環を形成してもよい。このさらなる環構
造は、例えば２つまでのヘテロ原子又は基、例えばＯ、Ｓ又はＮＨを含むことが
でき、１つ以上の置換基、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（１つもしくは複数）又は フェニルもしくは置換フェニル基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態に
おいては、Ｙはアダマンチルでもあり得る。

【００２０】 Ｙによって表される環の例には以下のものが含まれ、

【化２】 ここで、Ｖ及びＷは、各々独立に Ｏ、Ｓ、ＮＲ'（Ｒ'はＨ又はＣ_1-4アルキル）及びＣＨ₂（又は＝ＣＨ−） から選択され、かつ Ｒ₁及びＲ₂は各々Ｈ又はＣ_1-4アルキルである。 上記に示すように、これらの環構造は、任意に置換基を生じることが可能であ
り、この置換基は同じでも異なっていてもよく、とりわけ、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＯＨ、ＮＲ_y1、ＮＲ_y2、（ここでＲ_y1およびＲ_y2は各々 独立してＨもしくはＣ_1-4アルキルである）ＣＦ₃、ハロゲン、Ｎ₃、ＣＮ、任意 に置換されているアリール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されている
アラルキル（例えば、ベンジル）から選択されてよい。また、既に示したように
、環構造は、例えばヒドロキシルのような複数の極性置換基を有するのが特に有
利であろう。

【００２１】 本発明による潜在的に有用なＣＤＫ阻害性化合物の構造の幾つかの具体的な例
には以下のものが含まれる。

【化３】 一般には、本発明の医薬組成物は有効ＣＤＫ阻害性非毒性量の活性プリン化合
物を含み、都合のよいあらゆる様式で投与するために薬学分野において公知のあ
らゆる方法に従って処方され、かつ、例えば、適合性の薬学的に許容し得る添加
物、担体、希釈剤又は賦形剤を提供する少なくとも１種類の他の成分と混合した
単位投与形態で提示することができる。

【００２２】 本明細書で式Ｉの化合物に言及する場合、そのような言及はそれらの薬学的に
許容し得る塩及び、関連する場合には、他の薬学的に許容し得る生体前駆体（bi
oprecursor）（プロドラッグ形態）にまでも及ぶものとして解釈されるべきであ
る。“プロドラッグ"という用語は、本明細書においては、薬理学的に活性の化 合物の修飾形態又は誘導体を示すのに用いられ、それらは哺乳動物の治療処置の
過程で投与、特には経口又は静脈内投与の後にイン・ビボで生分解し、その活性
化合物に変換されるようになる。このようなプロドラッグは、一般に、処方の問
題を克服するのに役立ち、また幾つかの場合には活性剤の比較的ゆっくりとした
、又は制御された放出をもたらすのに役立つ、水性媒体中での溶解度の増強のた
めに選択される。

【００２３】 言及される化合物のいずれであっても１つ以上の鏡像異性及び／又はジアステ
レオ異性形態で存在し得る場合には、そのような形態の全て、それらの混合物、
並びにそれらの調製及び使用が本発明の範囲内にあることも理解されるべきであ
る。しかしながら、立体化学的な考慮も同様に重要であり、多数の選択性が存在
して異なる鏡像異性体又はジアステレオ異性体が大きく異なる阻害活性を有し得
ることに注意すべきである。

【００２４】 また、本発明は、もちろん、上で言及される医薬又は医薬組成物の製造への言
及されるＣＤＫ阻害性化合物の使用をも含み、そのような医薬又は医薬組成物を
用いる異常な細胞増殖障害の治療をも含む。

【００２５】 好ましくは、本発明の実施において用いられる化学式１の化合物において、Ｄ
は非置換アミノ基−ＮＨ₂であり、かつＸはＯである。とは言え、幾つかの実施 形態においては、このアミノ基は、例えば低級アルキル基で、一もしくは二置換
されていてもよい。

【００２６】 通常は、Ｙは飽和の、もしくは部分的に飽和の炭素環又は複素環構造を含むべ
きであることが好ましいが、幾つかの場合には、芳香環系（例えば、任意に置換
されたアリールもしくはアラルキル）、又は直鎖もしくは分岐鎖（好ましくは、
例えばアリル誘導体におけるもののような二重結合を含む）さえも含むことがで
き、かつ依然として関心のある化合物を、特にそれらが図２に示されるものと実
質的に同じ様式でＣＤＫと結合するように構成され得る限りにおいて、本発明の
脈絡において有用であり得る潜在的に選択性のＣＤＫ阻害剤として提供すること
は認められるべきである。

【００２７】 前に指摘されるように、ここに開示される幾つかのＣＤＫ阻害剤はそれ自体既
に公知ではあるが、化合物の幾つかは新規であり、かつ新たな化学的存在を構成
するものと信じられる。作製されているそのような新規化合物の例には、 Ｏ⁶−リボフラノシルグアニン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロ−フラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−アダマンチル−メチルオキシプリン Ｏ⁶−ガラクトシルグアニン ２−アミノ−６−（２−ナフチル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（１−ナフチル）−メチルオキシプリン Ｏ⁶−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニン Ｏ⁶−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メトキシ）グアニン が含まれる。

【００２８】 本発明の実施に現時点で特に好ましく、かつ少なくともイン・ビトロでアッセ
イしたときにＣＤＫ１及び／又はＣＤＫ２に対して最も強力な、同定されている
ＣＤＫ阻害剤を含む化合物の例は以下のものである： ２−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ）ブチルオキシプリンエチレンア
セタール ２−アミノ−６−シクロヘキシル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキシルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロペンチル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンチルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロヘキス−３−エチルメチルオキシプリン ２−アミノ−６−シクロペント−１−エチルメチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンテニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−（１−シクロヘキセニル）−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキセニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−ペリリルオキシメチルプリン

【００２９】

【生物学的活性】

ＣＤＫ１／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ１／サイクリンＦ
、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ
、ＣＤＫ５／３５及びＣＤＫ６／サイクリンＤ３を含む一続きのＣＤＫ／サイク
リン複合体に対する関心のある化合物の阻害活性を試験するのにアッセイを利用
することができ、異なるＣＤＫに対する幾つかの化合物の選択性に注目すること
が 特に興味深いものである。

【００３０】 調製されている幾つかの化合物について測定されたＣＤＫ阻害活性値を示す試
験結果がこの説明の最後の表１〜表１６（表１〜表１６は、一続きの表であるが
、紙面の都合上１６に分けて示している。）に示されている。化合物が異なる鏡
像異性形態で存在する場合、一般にはラセミ混合物に対してアッセイが行われて
いる。参照化合物は別として、列挙されている化合物にはＮＵ参照値又は識別コ
ード番号が付されている。表１〜表１６には、今のところ全てが完全に試験され
ているわけではないが、調製されているもののうち現時点で最も好ましい化合物
が含まれている。主として、Ｎ９もしくはＮ７の側鎖又はＣ２のハロ置換基が存
在するといかに活性が劇的に減少するのかを示すため、４種類の化合物、ＮＵ２
０３６、ＮＵ２０３７、ＮＵ２０３８及びＮＵ２０５１がこの表１に含まれる。

【００３１】 見てとれるように、幾つかの場合においては、ＣＤＫ１に関しての他に、ＣＤ
Ｋ２及び／又はＣＤＫ４に関して阻害アッセイを行い、データを得ている。従来
公知のＣＤＫ阻害剤オロモウシン及びロスコビチンとは異なり、これらの化合物
のうちの幾つかはＣＤＫ１とＣＤＫ２との間で顕著な選択性を示すことに注目す
ることがかなり重要なことである。また、幾つかのものはＣＤＫ４に対しても著
しい活性を示す。

【００３２】 一般には、実施した研究は、試験した化合物のＣＤＫ阻害性がこれらの化合物
の有効な抗腫瘍剤として作用する能力を反映するという考えを十分に支持する。

【００３３】 これらの阻害アッセイは、前に参照したＪ．Ｖｅｓｅｌｙらの論文及びＬ．Ａ
ｚｚｉら （１９９２） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０３，３５３−３６
０に記載されるものをベースとする方法を用いて行われている。

【００３４】 ＣＤＫアッセイ例 試薬： バッファＣ（６０ｍＭ ｂ−グリセロホスフェート、３０ｍＭニトロフェニル
ホスフェート、２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１５ｍＭ
ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂及びオルトバナジン酸ナトリウムを含む）を以
下のように作製した： ＦＷ ｇ／１００ｍｌ 最終濃度 ｂ−グリセロホスフェート（ＲＴ） ２１６ １．３ ６０ｍＭ ＭＯＰＳ（ＲＴ） ２０９．３ ０．５２ ２５ｍＭ ＥＧＴＡ（ＲＴ） ３８０．４ ０．１９ ５ｍＭ ＭｇＣｌ₂（ＲＴ） ２０３．４ ０．３０５ １５ｍＭ

【００３５】 まず、上記成分を約８０ｍｌの蒸留水に溶解し、ｐＨを７．０にする。 次に、１ｍｌの１０ｍｌオルトバナジン酸ナトリウムを添加し、 （１．８４ｍｇ／ｍｌ−ＦＷ＝１８３．９ＲＴ） 最終濃度＝０．１ｍＭ ４℃に冷却する。 次いで、以下のものを添加する。 ４−ニトロフェニルホスフェート ２７９．２ １．１１２ ３０ｍＭ （−２０℃） ＤＴＴ（４℃） １５４．２ ．０１５４ １ｍＭ （その代わりに、１００ｍＭ ＤＴＴ（１５．４ｍｇ／ｍｌ）を作製し、１．２
ｍｌに等分して冷凍庫に保存し、解凍して１ｍｌを上記バッファに添加する） １００ｍｌにし、５ｍｌに等分して冷凍庫で保存する。 ２０％グリセロール中の、Ｍ相ヒトデ（Ｍａｒｔｈａｓｔｅｒｉａｓ ｇｌａｃ
ｉａｌｉｓ）由来のアフィニティ精製ｐ３４ ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）／サイクリ
ンＢは箱形冷凍庫内に−８０℃で保存。 １００ｍＭオロモウシン（カタログ番号ＬＣ−０−３５９０−Ｍ０２５ Ａｌｅ
ｘｉｓ Ｃｏ． ビンガム ノッティンガム）。ＦＷ＝２９８．３５ ２９．８
３５ｍｇ／ｍｌ＝１００ｍＭ、２５ｍｌに等分して冷凍庫で保存。 １％リン酸（５８．８ｍｌの８５％リン酸＋４．９４２リットルの水） アッセイ当日に以下のものを作製： ヒストンＨ１（III−Ｓ型（Ｓｉｇｍａ）４℃）バッファＣ中に５ｍｇ／ｍｌ。 ［³²Ｐ］ＡＴＰ ７５ｍＭ：以下の割合（の倍数）を用いて作製： ２ｍｌの［³²Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル ＰＢ１６８ Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ、放射性冷凍庫内に保存）＋７．５ｍｌの１ｍＭ冷ＡＴＰ（−２０℃）（
０．５５１ｍｇ／ｍｌ 冷凍庫内に２００ｍｌに等分して保存）＋９０．５ｍｌ
のバッファＣ 濃度＝最終アッセイにおいて１２．５ｍＭ

【００３６】 アッセイ手順 ＤＭＳＯはアッセイ混合液中で１％を超えることはできない。阻害剤は最終ア
ッセイ容積の１／１０及び１０×最終強度で添加する。したがって、ＤＭＳＯ貯
蔵物を、≦１０％ＤＭＳＯ、≧９０％バッファＣの最終所望濃度の１０×まで希
釈しなければならない。示唆される濃度範囲＝０、１、１０、１００ｍＭなので
、０、１００、１，０００及び１０，０００ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵物をアッセイ物
に添加する前にバッファＣで１／１０に希釈する。

【００３７】 調製： 適切なラックに収容されているアッセイ用の０．２ｍｌマイクロチューブの組
（例えば、Ａ₀、Ａ₁、Ａ₁₀、Ａ₁₀₀）及び薬物希釈用のエッペンドルフの別の組 に印を付ける。 ホスホセルロースフィルターに鉛筆で印を付け（例えば、Ａ₀、Ａ₁、Ａ₁₀、Ａ ₁₀₀ ）、縦方向に折り畳んで“急勾配の屋根"を作る。 マイクロチューブ用の第２のラックを収容する水浴を３０℃に調整する。 ワイヤメッシュ・インサート及びメッシュ・インサートの下にマグネチック・
フリー（magnetic flea）を４００ｍｌの１％リン酸と共に収容するビーカーを マグネチックスターラー上に据え付ける。

【００３８】 反応混合物： 全ての試薬（ＤＭＳＯ貯蔵物を除く）はアッセイを開始するまで氷上に保持し
なければならない。 アッセイチューブのラックを氷上に置く。 各々のチューブに以下のものを入れる： １６ｍｌのバッファＣ １ｍｌのｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ ５ｍｌのヒストンＨ１ ３ｍｌの阻害剤

【００３９】 ５ｍｌの［³²Ｐ］ＡＴＰを添加し、渦攪拌して３０℃の水浴中のラックに置く
ことにより、各々のチューブにおいて、３０秒間隔で反応を開始する。

【００４０】 １０分後に、３０秒間隔で同じ順序のチューブにおいて、反応混合物２５ｍｌ
を取り出し、適切に印を付けたフィルターにスポットし、２０−３０秒間乾燥さ
せて攪拌１％リン酸に移すことにより反応を停止させる。

【００４１】 ブランクインキュベーションを、上述の通りではあるがヒストン無しで（代わ
りに５ｍｌのバッファＣを添加）行う。洗浄ブランクはフィルターに直接加えた
５ｍｌのＡＴＰである。 フィルターを、各々５分、５−６回洗浄する。 ペーパータオル上でフィルターを乾燥させる。 ５ｍｌのシンチラントで小型シンチレーションバイアルにてカウントする。 ５ｍｌのＡＴＰの３×標準もカウントする（３７５ピコモルＡＴＰ）。 ＮＢ．このアッセイは貯蔵反応混合物を以下の通りに作製することにより簡素化
することができる：（１部のｃｄｃ２／サイクリンＢ、１６部のバッファＣ、５
部のヒストンＨ１）×アッセイチューブの数＋１、及び３ｍｌのバッファＣ±阻
害剤を収容するアッセイチューブの各々に２２ｍｌを加える。しかしながら、ア
ッセイブランク（すなわち、ヒストン無し）を別に作製することは依然として必
要である。

【００４２】

【実例の説明】

以下の関心のある様々な例示化合物を調製する合成経路における段階の例及び
説明はさらに本発明を説明するのに役立つが、いかなるとらえ方であろうともそ
れらを限定するものと解釈されるべきではない。ここでもやはり、多くの場合に
おいて、記載される化合物にはＮＵ参照番号又は識別コード番号が付されている
。

【００４３】 その調製が記述されている最初の２つの化合物、すなわち、２−アミノ−トリ
メチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物及び２−アミノ−６−（１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクト−１−イル）プリニウム塩化物（“ＤＡＢＣ
Ｏ−プリン"）は、続いて記載される多くの他の化合物の調製において用いられ る中間体である。

【００４４】 ２−アミノ−トリメチル−６−イルアンモニウム塩化物 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ
プリン（１０ｇ、５９ミリモル）の溶液を通して無水トリメチルアミンを３０分
間泡立て、その反応物を室温で１２時間、窒素流の下で攪拌した。粗製生成物を
濾過により集め、最少量の冷水に溶解して、アセトンを添加することにより生成
物を析出させた。表題の化合物を白色固体として集めた（９．９６ｇ、７４％）
（ｍ．ｐ．２０５−２０６℃）。（実測値Ｃ、４１．８；Ｈ、５．６；Ｎ、３６
．９ Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅ＯはＣ、４２．１；Ｈ、５．７；Ｎ、３６．８％を要する） 。 ν_max／ｃｍ^-1 ３４６０（ＮＨ₂）、３３２０（ＮＨ）、１６４０（Ｃ＝Ｃ
）、１５７０（Ｃ＝Ｃ）； λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）／ｎｍ ３１６；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１３
．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７．１
０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、３．７０（９Ｈ、ｓ、Ｎ（ＣＨ₃）₃）；δ_C（５０．３
ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１５９．５（Ｃ６）、１５４．９（Ｃ２）、１５３． ５（Ｃ４）、１３５．０（Ｃ８）、１１３．６（Ｃ５）、３７．８（３× ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ）１９２（Ｍ⁺−Ｃｌ、８％）、１７８（ＭＨ⁺− ＣＨ₃Ｃｌ、７２）、１６３（ＭＨ⁺−（ＣＨ₃）₂Ｃｌ、３５）、１４９（ＭＨ²⁺ −（ＣＨ₃）₃Ｃｌ、１００）、１３４（ＭＨ⁺−Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ、４５）。

【００４５】 ２−アミノ−６−（１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクト−１−イル）
プリニウム塩化物（‘ＤＡＢＣＯ−プリン'） １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（３．３０ｇ、２９．３ミリ
モル）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロプリン（１．０
０ｇ、５．９ミリモル）の溶液に窒素の下で添加した。この反応物を室温で１２
時間攪拌し、生成物を減圧下で濾過により集めて真空中で乾燥させた。イソプロ
パノール及び水から再結晶化することで表題の化合物を白色固体として得た（１
．４９ｇ、９０％）（ｍ．ｐ．＞２３０℃）（実測値Ｃ、４５．３５；Ｈ、５．
９；Ｎ、３３．６５ Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₇Ｃｌ＋０．５Ｍ Ｈ₂ＯはＣ、４５．５；Ｈ、
５．９；Ｎ、３３．８％を要する）。 ν_max／ｃｍ^-1 ３４５０（ＮＨ₂）、３
３００（ＮＨ）、１６４０（Ｃ＝Ｃ）、１５８０（Ｃ＝Ｎ）、１２５０（ＣＯ）
；λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）／ｍｎ ３１７；δ_H（２００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）８．２１（
１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、４．１５及び３．３９（２×［６Ｈ、ｔ、Ｊ７］、Ｄ
ＡＢＣＯ）；δ_C（１２５．７５ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）１５４．２（Ｃ６）、１５２．
０（Ｃ２）、１４６．０（Ｃ４）、１３８．９（Ｃ８）、１１２．１（Ｃ５）、
４８．７及び３９．５（ＤＡＢＣＯ）；ｍ／ｚ（＋Ｅ．Ｉ） ２８１（Ｍ+、６ ％）、２４５（Ｍ⁺−Ｃｌ、８）、１８９（７）、１６３（５１）、１１３（Ｄ ＡＢＣＯ−Ｈ⁺、５）、３６（１００）。

【００４６】 ６−ベンジルオキシプリン（ＮＵ２００２） ナトリウム（２．５ｇ、１０９ミリモル）を窒素の下で蒸留ベンジルアルコー
ル（４５ｍｌ）に添加した。６−クロロプリン（１．０ｇ、６．４７ミリモル）
を蒸留ベンジルアルコール（７３ｍｌ）に溶解し、上記溶液（２７ｍｌ、６４．
７ミリモル）を添加した。この反応物を１００℃、窒素の下で５日間攪拌した。
室温に冷却して氷酢酸を用いて中和した後、真空中で溶媒を除去した。水（７０
ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）中に抽出した。合わせた
有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を除去した。真空中でさらに乾燥させ た後、生成物をアセトンから再結晶化して表題の化合物を白色結晶性固体として
得た（０．３９ｇ、２８％）、ｍ．ｐ．１７３−１７５℃； （実測値：Ｃ、６３．１４；Ｈ、４．２９；Ｎ、２４．８０。Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏに ついての算出値：Ｃ、６３．７１；Ｈ、４．４６；Ｎ、２４．７６％）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４８０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ
（８）Ｈ）、８．３０７（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ（８）Ｈ）、７．５２２
−７．３０１（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、５．５９２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）； ｍ／ｚ ２２６（Ｍ₊、３６％）、１９７（８）、１２０（３５）、９１ （Ｂｎ₊、１００％）、８１（９）、６５（２４）、５７（２３）、４３（１６ ）、３２（８）。

【００４７】 Ｏ⁶−メチルグアニン（ＮＵ２００４） 方法Ａ ナトリウム（１．０ｇ、４４．２ミリモル）を窒素の下、室温でメタノール（
３０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−６−クロロプリン（１．５ｇ、８．８４ミ
リモル）を添加し、その反応物を窒素の下で４８時間還流した。冷却した後、そ
の反応物を中和（氷酢酸）し、減圧下で溶媒を除去して残滓を水から再結晶化し
た。表題の化合物を白色結晶性固体として集めた（１．３ｇ、８９％）（ｍ．ｐ
．＞２３０℃）。 方法Ｂ 無水メタノール（６４ｍｇ、１．９９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ
）中の水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．７１ミリモル）に添加した。１時間後
、‘ＤＡＢＣＯ−プリン'（０．１０ｇ、０．３６ミリモル）を添加し、その反 応物を室温で１２時間攪拌した。酢酸（０．０６ｍｌ）を添加し、真空中で溶媒
を除去した。残滓を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を白色固
体として集めた（５２ｍｇ、８８％）（ｍ．ｐ．＞２３０℃）。ν_max／ｃｍ^-1 ３３９９（ＮＨ₂）、３３４６（ＮＨ）、３１７７（ＣＨ）、２４５３（ＯＣ Ｈ₃）；λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）／ｎｍ ２８０；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳ Ｏ）７．９２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、４． ０４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）１６５（Ｍ+、１００％）、１３
４（Ｍ⁺−ＯＣＨ₃、２０）；Ｍ⁺ 実測値１６５．０６４３、Ｃ₆Ｈ₇Ｎ₅Ｏは１６
５．０６５１を要する。

【００４８】 Ｏ⁶−ベンジルグアニン（ＮＵ２００５） ベンジルアルコール（２１５ｍｇ、１．９９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（０．
４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．７１ミリモル）に添加した
。１時間後、‘ＤＡＢＣＯ−プリン'（０．１０ｇ、０．３６ミリモル）を添加 し、その反応物を室温で４８時間攪拌した。酢酸（０．０６ｍｌ）を添加し、真
空中で溶媒を除去した。残滓を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離す
るシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題
の化合物を白色固体として集めた（６９ｍｇ、８１％）。λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）／
ｎｍ ２８５；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．９６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（
８）Ｈ）、７．４０（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、６．４４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５． ６１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）。

【００４９】 ６−アリルオキシプリン（ＮＵ２０１３） ナトリウム（２．０ｇ、８６．９６ミリモル）を窒素の下で蒸留アリルアルコ
ール（３５ｍｌ）に添加した。６−クロロプリン（１．０ｇ、６．４７ミリモル
）を蒸留アリルアルコール（３５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアルコキシド溶液
（３３ｍｌ）を添加した。この反応物を窒素の下で１００℃に２０時間加熱した
。冷却した後、この反応混合物を中和し、次いでその残滓を水から再結晶化して
白色結晶性固体を得た（５５０ｍｇ、４８％）、ｍ．ｐ．１９９−２００℃； （実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、４．４９；Ｎ、３２．０６。Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₄Ｏにつ いての算出値：Ｃ、５４．５４；Ｈ、４．５８；Ｎ、３１．８０％）； ν_max（ｃｍ^-1）３０５２、２９７７、２８１１（ＮＨ、Ｃ−Ｈ） δH（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．５２６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ
（８）Ｈ）、８．４３８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ（８）Ｈ）、６．２８０
−６．０８６（１Ｈ、ｄｄｄｄ、ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．４８５（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ_gem＝１．５ＨＺ、Ｊ_trans＝１７．２Ｈｚ、＝ＣＨ₂）、５．３２５（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ_gem＝１．５Ｈｚ、Ｊ_cis＝１０．４Ｈｚ、＝ＣＨ₂）、５．１０７（２ Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＯＣＨ2）； ｍ／ｚ １７６（Ｍ⁺、４３％）、１７４（Ｍ⁺、４３％）、１６１（３１）、１
４７（３９）、１３６（［ＭＨ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、２１％）、１２０（［ ＭＨ−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2］+、４９％）、１０８（１３）、９３（３７）、８ １（１１）、６９（３２）、６６（１８）、５３（２６）、４１（［ＣＨ₂ＣＨ ＝ＣＨ₂］⁺、６３％）、２８（６２）；

【００５０】 ６−シクロヘキシルメトキシプリン（ＮＵ２０１７） ナトリウム（０．４ｇ、１７．４ミリモル）を窒素の下で攪拌したシクロヘキ
シルメタノール（１０ｍｌ）に添加した。この反応物をナトリウムが残らなくな
るまで１００℃で攪拌した。６−クロロプリン（５００ｍｇ、３．２４ミリモル
）を添加し、反応物を窒素の下、１００℃で５日間攪拌した。室温に冷却した後
、その混合物を氷酢酸で中和し、真空中で溶媒を除去した。水（２０ｍｌ）を添
加し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出
物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒の容積を倍増した。濾過して溶媒を除去した後 、酢酸エチルから再結晶化することで表題の化合物を白色結晶性固体として得た
（６００ｍｇ、７０％）、ｍ．ｐ．２１０−２１１℃； （実測値：Ｃ、６２．３０；Ｈ、６．９３；Ｎ、２４．３６。Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏに ついての算出値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．９４；Ｎ、２４．１２％）； ν_max（ｃｍ^-1）３１０８、３０５０、２９３０、２８４９、２８０１（ＮＨ、 Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４７９（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ
（８）Ｈ）、８．３８８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ（８）Ｈ）、４．３４８
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂）、１．８５４−１．６９２（６Ｈ、ｍ 、シクロヘキシル）、１．３５７−０．９８４（５Ｈ、ｍ、シクロヘキシル）；
δ_C（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１５９．４０、１５５、１５１．５７、１４
２．８８、１１８、７１．４１（ＯＣＨ₂）、３７．０８、２９．４０、２６． ２４、２５．４７（シクロヘキシル）； ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ⁺、７６％）、２０２（３３）、１４９（［Ｍ−Ｃ₆Ｈ₁₁］ ⁺ 、３２％）、１３７（１００）、１２０（［ＭＨ−Ｃ₇Ｈ₁₃Ｏ］⁺、４４％）、 １０８（３０）、９３（２７）、８１（６５）、６７（６２）、５５（８８）、
４１（８９）。

【００５１】 ６−（２−フェニルエチルオキシ）プリン（ＮＵ２０２３） ２−フェニルエタノール（１３ｍｌ）を窒素の下で攪拌し、ナトリウム（０．
７５ｇ、３２．３６ミリモル）を添加した。この反応物を６０℃に加熱した。ナ
トリウムがなくなったとき、無水ＴＨＦ（１８ｍｌ）及び６−クロロプリン（１
．０ｇ、６．４７ミリモル）を添加した。窒素の下で５時間還流した後、反応混
合物を室温に冷却し、氷酢酸で中和した。ＴＨＦを除去し、残留するアルコール
を真空中で除去した。生成物をエタノールから再結晶化し、白色結晶性固体とし
て単離した（９６２ｍｇ、６２％）、ｍ．ｐ．２０９−２１０℃； （実測値：Ｃ、６４．５７；Ｈ、５．１２；Ｎ、２３．５４。Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏに ついての算出値：Ｃ、６４．９９；Ｈ、５．０３；Ｎ、２３．３４％）； ν_max（ｃｍ^-1）３１３５、３０６３、３０３１，２９４８、２８９７、２７９ ７、２６７２、２５８３（ＮＨ、Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４８３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ
（８）Ｈ）、８．３６５（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２）Ｈ又はＣ（８）Ｈ）、７．３６６
−７．１９４（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、４．７４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｏ
ＣＨ2）、３．１３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈ）； ｍ／ｚ ２４０（Ｍ+、１１％）、１４９（［Ｍ−Ｂｎ］⁺、１１％）、１３６（
［Ｍ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ］⁺、８７％）、１１９（［Ｍ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ］⁺、４
０％）、１０４（［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ］⁺、１００％）、９１（Ｂｎ⁺、３７％）、
７７（Ｐｈ⁺、５５％）、６９（４８）、６５（１５）、５１（２６）。

【００５２】 Ｏ⁶−アリルグアニン（ＮＵ２０２８） アリルアルコール（１１６ｍｇ、１．９９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（０．４
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．００７ミリモル）に添加した
。１時間後、‘ＤＡＢＣＯ−プリン'（０．１０ｇ、０．３６ミリモル）を添加 し、その反応物を窒素の下、室温で攪拌した。１２時間後、酢酸（０．０６ｍｌ
）を添加し、真空中で溶媒を除去した。その残滓を、ジクロロメタン中１０％の
メタノールで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。表題の化合物を白色固体として集めた（５９ｍｇ、８７％）。λ _max （ＣＨ₃ＯＨ）／ｎｍ ２８２；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４
２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７．９２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、６．２０（１Ｈ 、ｔｄｄ、Ｃ（２'）Ｈ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ_trans １７．２、Ｃ（３' ）Ｈ）、５．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ_cis １０．４、Ｃ（３'）Ｈ）、５．０３（２
Ｈ、ｄ、Ｊ_vic ５．５、ＣＨ₂Ｏ）；ｍ／ｚ（＋Ｅ．Ｉ）１９１（Ｍ⁺、４７％ ）、１６５（ＭＨ⁺−ＣＨ＝ＣＨ₂、２５）、１３５（ＭＨ⁺−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、２５）；Ｍ＋ 実測値１９１．０８１４、Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₅Ｏは１９１．０８０７を
要する。

【００５３】 Ｏ⁶−プロパルギルグアニン（ＮＵ２０３１） プロパルギルアルコール（１１０ｍｇ、１．９９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（
０．４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．００７ミリモル）に添
加した。１時間後、‘ＤＡＢＣＯ−プリン'（０．１０ｇ、０．３６ミリモル） を添加し、その反応物を室温で４８時間攪拌した。酢酸（０．０６ｍｌ）を添加
し、真空中で溶媒を除去した。その残滓を、ジクロロメタン中１０％のメタノー
ルで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
した。表題の化合物を白色固体として集めた（４８ｍｇ、７２％）。λ_max（Ｃ Ｈ₃ＯＨ）／ｎｍ ２９０；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４２（１ Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．４７（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．２０（２Ｈ、ｓ、 ＣＨ₂Ｏ）、３．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．４、Ｃ（３'）Ｈ）。

【００５４】 Ｏ⁶−（２−オキソ−２−フェニルエチル）グアニン（ＮＵ２０３３） Ａ − Ｏ６−（２，２−ジメトキシ−２−フェニルエチル）グアニンの調製 水素化ナトリウム（２３１ｍｇ、９．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）
に懸濁させ、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，２−ジメトキシ−２−フェニルエ
タノール（６８０ｍｇ、３．７４ミリモル）を滴下により添加した。この反応物
を５分間攪拌した後、２−アミノ−６−クロロプリン（３１７ｍｇ、１．８７ミ
リモル）を添加した。その反応物を一晩還流した。反応混合物を氷酢酸で中和し
、ＴＨＦを除去した。残滓をメタノールに溶解した後、シリカを添加した。溶媒
を除去し、生成物を、ジクロロメタン／エタノール（８．５：１．５）を溶離液
として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体として得た（
４２０ｍｇ、７１％）。酢酸エチルから再結晶化することによってさらに精製す
ることで表題の化合物を白色固体として得た、ｍ．ｐ．２０８−２０９℃； （実測値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、５．４０；Ｎ、２２．１４。Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃に
ついての算出値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、５．４３；Ｎ、２２．２１％）； ν_max（ｃｍ^-1）３４９７、３４３８、３３１０、３２０６、２９４６、２８３ ２、１６２６（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７７２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７
．５７１−７．５３０（２Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、７．３７６−７．３３８（３Ｈ、ｍ
、Ｐｈ）、６．２８８（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、４．６８２（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）、３．１８０（６Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）； ｍ／ｚ ３１５（Ｍ⁺、４２％）、２８４（［Ｍ−ＯＭｅ］⁺、４８％）、２５２
（３４）、１６５（［Ｍ−ＣＨ₂Ｃ（ＯＭｅ）2Ｐｈ］⁺、８０％）、１５１ ［ ＣＨ₂Ｃ（ＯＭｅ）₂Ｐｈ］⁺、７９％）、１３４（６９）、１０５（［ＰｈＣＯ ］⁺、１００％）、９１（Ｂｎ⁺、５５％）、５９（４２）、４３（８２）。

【００５５】 Ｂ − Ｏ⁶（２−オキソ−２−フェニルエチル）グアニン（ＮＵ２０３３）の 調製 Ｏ⁶−（２，２−ジメトキシ−２−フェニルエチル）グアニン（９０ｍｇ、０ ．２９ミリモル）を酢酸水溶液（３Ｍ、２０ｍｌ）に溶解し、その反応物を４日
間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。生成物を、メタノールに溶解した後エー
テルで沈殿させることにより精製した。表題の化合物を白色固体として得た（２
７ｍｇ、３５％）、ｍ．ｐ．＞２３０℃； （実測値：Ｃ、５７．６９；Ｈ、４．２０；Ｎ、２５．５７。Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ₂に
ついての算出値：Ｃ、５７．９９；Ｈ、４．１２；Ｎ、２６．０１％）； ν_max（ｃｍ^-1）４３９０、３３９１、３０６１、２９７３、２９２４（ＮＨ、 Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）、１６９０（Ｃ＝Ｏ）； λ_max（ＥｔＯＨ）２０７ｎｍ（ε５１，５００）、２４１ｎｍ（ε２８，２０ ０）、２８２ｎｍ（ε１３，１００）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．０４１−７．９９８（２Ｈ、ｍ、Ｐｈ
）、７．８６６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７．７０７−７．５４５（３Ｈ、ｍ
、Ｐｈ）、６．１７８（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、５．８９７（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）； ｍ／ｚ ２７０（［ＭＨ］⁺、５０％）、２４１（３８）、１６４（［Ｍ−Ｐｈ ＣＯ］⁺、５１％）、１３４（７１）、１０５（［ＰｈＣＯ］⁺、１００％）、９
１（Ｂｎ⁺、６５％）、７７（Ｐｈ⁺、８２％）、６５（５０）、５３（５５）、
４３（６７）。

【００５６】 Ｏ⁶−（２−メチルアリル）グアニン（ＮＵ２０３４） ２−メチル−２−プロペン−１−オール（１０ｍｌ）にナトリウム（０．４ｇ
、１７．４ミリモル）を添加した。全てのナトリウムが反応したとき、２−アミ
ノ−６−クロロプリン（５００ｍｇ、２．９５ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍｌ
）を添加し、その混合物を４時間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物
を氷酢酸で中和し、溶媒を除去した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エ
チル（４×３５ｍｌ）に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を 除去した。エタノール／ジクロロメタン（１：７）を添加し、その溶液をエーテ
ルで摩砕した。形成された沈殿を吸引濾過により集め、酢酸エチルから再結晶化
して生成物を白色固体として得た（３６３ｍｇ、６０％）、ｍ．ｐ．１７６−１
７８℃； （実測値２０５．０９６７、Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏは２０５．０９７２２を要する）； ν_max（ｃｍ^-1）３４９４、３３１４、３１８５、２９７８、２７８２（ＮＨ、 Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８３９（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２７５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．０５７（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ2）、４．９３３
（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ₂）、４．８５５（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2）、１．７７５（３Ｈ
、ｓ、ＣＨ₃）； ｍ／ｚ ２０５（Ｍ⁺、４２％）、１８８（４３）、１７６（１９）、１３５（ ［ＭＨ−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂］⁺、２０％）、１０８（１５）、８１（１
４）、６９（３５）、５５（［ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂］⁺、４６％）、４１
（３５）、３２（１００）。

【００５７】 Ｏ⁶−（２−オキソプロピル）グアニン（ＮＵ２０３５） Ｏ⁶−（２，２−ジエトキシプロピル）グアニン（５００ｍｇ、１．７８ミリ モル）を酢酸水溶液（１Ｍ、１２ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で２日攪
拌した。この期間の後、全ての固体は溶解しており、溶媒を真空中で除去した。
残滓をアセトンから再結晶化し、必要な生成物を白色固体として得た（１８３ｍ
ｇ、５０％）、ｍ．ｐ．１９５−１９６℃； ν_max（ｃｍ^-1）３３５５、３１１９、２７８０（ＮＨ、ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）、１７
３４（Ｃ＝Ｏ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．９０２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２７０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．０６９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．１７５
（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ₃）； ｍ／ｚ ２０７（Ｍ⁺、５３％）、１９２（［Ｍ−ＣＨ₃］⁺、１５％）、１６４ （［Ｍ−ＣＯＣＨ₃］⁺、４５％）、１３４（［Ｍ−ＯＣＨ₂ＣＯＣＨ₃］⁺、７３ ％）、１１９（１０）、１０８（２３）、９２（１２）、８０（１１）、６５（
１２）、５３（２５）、４３（［ＣＯＣＨ₃］⁺、８５％）、３２（１００）。

【００５８】 Ｎ⁹，Ｏ⁶−ジアリルグアニン（ＮＵ２０３６） ナトリウム（０．３ｇ、１２．６５ミリモル）をアリルアルコール（１２ｍｌ
）と反応させ、Ｎ⁹−アリル−２−アミノ−６−クロロプリン（５３０ｍｇ、２ ．５３ミリモル）を添加した。この反応物を３０分間還流した後、その混合物を
冷却して氷酢酸で中和した。溶媒を除去し、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物
を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出し、有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた
。溶媒を除去した後、生成物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカでの
カラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を白色結晶性固体と
して得（５００ｍｇ、８６％）、酢酸エチル／ガソリンから再結晶化することに
よりさらに精製した、ｍ．ｐ．８６−８７℃； （実測値：Ｃ、５７．３６；Ｈ、５．７５；Ｎ、２９．５０。Ｃ₁₁Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏに ついての算出値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、５．６７；Ｎ、３０．２８％）； ν_max（ｃｍ^-1）３３９７、３３３３、３２２０、３０９２、２９４０（ＮＨ₂、
Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００Ｍｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８４４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．
４４６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、６．２１６−５．９３９（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ
＝ＣＨ₂及びＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．４７６−４．９００（４Ｈ、一連のｄ ｄ、ＮＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂及びＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、４．９４８（２Ｈ、ｍ、Ｏ
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、４．６５６（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）； δＣ（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１６０．２６、１６０．１３、１５４．５ ８、１４０．０５、１３３．８１、１３３．６８、１１８．３４、１１７．２１
、１１３．９０、６６．３４（ＯＣＨ₂）、４４．９２（ＮＣＨ₂）； ｍ／ｚ ２３１（Ｍ+、８０％）、２０２（２２）、１９０（［Ｍ−ＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ₂］⁺、１４％）、１７５（２０）、１２１（２１）、９１（２３）、８３（
４０）、７３（６０）、６９（７９）、５５（１００）。

【００５９】 Ｎ⁷、Ｏ⁶−ジアリルグアニン（ＮＵ２０３７） ナトリウム（１２０ｍｇ、５．２５ミリモル）をアリルアルコール（５ｍｌ）
と反応させ、Ｎ⁷−アリル−２−アミノ−６−クロロプリン（２２０ｍｇ、１． ０５ミリモル）を添加した。この反応物を３０分間還流した後、その混合物を冷
却して氷酢酸で中和した。溶媒を除去し、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物を
酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出し、有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。
溶媒を除去し、生成物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカでのカラム
クロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を白色結晶性固体として得
（１７５ｍｇ、７２％）、酢酸エチル／ガソリンから再結晶化することによりさ
らに精製した、１０５−１０７℃； ν_max（ｃｍ^-1）３３８７、３３１４、３１９８、３０９０、３０１５、２９９ ０、２９３４、２３７９（ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．０８９（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．１５３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、６．１８７−５．９７９（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂及びＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．４０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_gem＝１．６
Ｈｚ、Ｊ_trans＝１７．３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．２７０（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ_gem＝１．６Ｈｚ、Ｊ_cis＝１０．５Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．１
６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_gem＝１．３Ｈｚ、Ｊ_cis＝１０．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂ＣＨ＝ ＣＨ₂）、４．９７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ_gem＝１．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）
、４．９２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、４．８２６
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）； ｍ／ｚ ２３１（Ｍ⁺、６２％）、２１６（［ＭＨ−ＮＨ₂］⁺、１３％）、１９ ０（［Ｍ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、１０％）、１７３（ＭＨ−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂ ］⁺、７％）、１５１（７）、１２２（８）、９１（１９）、８３（９）、６８
（１４）、６０（１００）。

【００６０】 Ｏ⁶−アリル−Ｎ⁹−ベンジルグアニン（ＮＵ２０３８） アリルアルコール（１５ｍｌ）を０℃に冷却し、ナトリウム（０．１８ｇ、７
．７ミリモル）を添加した。この溶液を室温まで到達させ、２−アミノ−Ｎ⁹− ベンジル−６−クロロプリン（４００ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を窒素の下で１（３／４）時間還流した。その反応混合物を室温に
冷却し、氷酢酸で中和した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３
×３５ｍｌ）に抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒 を除去し、その残滓をガソリン／酢酸エチルから再結晶化して表題の化合物を白
色結晶性固体として得た（３００ｍｇ、６９％）、ｍ．ｐ．１１３−１１４℃；
（実測値：Ｃ、６３．６６；Ｈ、５．１６；Ｎ、２４．７２。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏに ついての算出値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．３７；Ｎ、２４．９０％）； ν_max（ｃｍ^-1）３４９９、３３２０、３１９５、３０８７、３０５８、３０２ ３（ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．９６７（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７
．３８２−７．１９９（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、６．４６０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、 ６．１８１−６．０１５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ2）、５．４１５（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ_trans＝１７．２Ｈｚ、Ｊ_gem＝１．７Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．２７６（ １Ｈ、ｄｄ、ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．２５３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂Ｐｈ）、４．９４５
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＯＣＨ₂）； δ_C（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１６０．３１、１６０．２１、１５４．７２
、１４０．２１、１３７．５７、１３３．６７、１２８．９７、１２７．８９、
１２７．３８、１１８．３５、１１３．９７、６６．３５、４６．０９； ｍ／ｚ ２８１（Ｍ⁺、６１％）、２５２（１２）、２２５（［ＭＨ−ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂］⁺、９％）、１９０（［Ｍ−Ｂｎ］⁺、４４％）、１３５（［ＭＨ− ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂−Ｂｎ］⁺、１０％）、９１（Ｂｎ⁺、１００％）、６５（２
９）、４１（［ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、３４％）、３２（７２）。

【００６１】 Ｏ⁶−（２−フェニルエチル）グアニン（ＮＵ２０４１） 水素化ナトリウム（２６５ｍｇ、１１ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に
懸濁し、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の２−フェニルエタノール（３ｍｌ）を冷却しなが
ら添加した。この反応物を１時間攪拌し、室温に到達させた。２−アミノ−６−
クロロプリン（７５０ｍｇ、４．４２ミリモル）を添加し、その反応物を１時間
還流した後、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を除
去した。ジクロロメタン中１５％のエタノールを溶離液として用いるシリカでの
クロマトグラフィーによって精製し、次いで酢酸エチルから再結晶化した後、生
成物を白色固体として得た（５４９ｍｇ、４９％）、ｍ．ｐ．２０６−２０７℃
； （実測値：Ｃ、６１．３２；Ｈ、５．０６；Ｎ、２６．６４。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏに ついての算出値：Ｃ、６１．１７；Ｈ、５．１３；Ｎ、２７．４３％）； ν_max（ｃｍ^-1）３４９５、３３６６、３１２７、２９８２、２８０１（ＮＨ、 ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８０３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７
．３７１−７．２２１（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、６．２７１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、 ４．５８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＯＣＨ₂）、３．０８４（２Ｈ、ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈ）； ｍ／ｚ ２５５（Ｍ⁺、２６％）、１５１（［ＭＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ］⁺、１００
％）、１３４（［Ｍ−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ］⁺、２４％）、１０５（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ ｈ］⁺、４１％）、９７（３８）、９１（Ｂｎ⁺、２３％）、８１（５１）、６９
（８６）、５５（８２）。

【００６２】 Ｏ⁶−（２−フェニルアリル）グアニン（ＮＵ２０４２） 水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、７．９ミリモル）を窒素の下で無水ＴＨＦ（
３０ｍｌ）に懸濁させた。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−１−プロペン（８２０ｍｇ、６．１２ミリモル）を徐々に添加し、その
反応混合物を１５分間攪拌した。２−アミノ−６−クロロプリン（７００ｍｇ、
４．１３ミリモル）を添加し、その混合物を１２時間還流した。室温に冷却し、
氷酢酸で中和した後、溶媒を除去した。その残滓を熱メタノール中で攪拌して濾
過した後、シリカを添加して溶媒を除去した。ジクロロメタン／エタノール（９
：１）を溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより生成物
を単離した。その生成物を酢酸エチルから再結晶化し、白色固体として得た（２
０６ｍｇ、１９％）、ｍ．ｐ．８３−８５℃； νｍａｘ（ｃｍ^-1）３４８４、３３２６、３１８９、２７８７、１６２２、１５
８６（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； λ_max（ＥｔＯＨ）２０５ｎｍ（ε８４，５７０）、２２８ｎｍ（ε３２，４５ ０）、２８３ｎｍ（ε１４，０００）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₄−メタノール）８．０２３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、
７．７５０−７．５６５（２Ｈ、ｍ、Ｐｈ）、７．５３６−７．４６４（３Ｈ、
ｍ、Ｐｈ）、５．８１７（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ₂）、５．７３１（１Ｈ、ｓ、＝Ｃ Ｈ₂）、５．６５２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2）： ｍ／ｚ ２６７（Ｍ⁺、８０％）、２５０（６８）、１５１（［ＭＨ−ＣＨ₂Ｃ（
Ｐｈ）＝ＣＨ₂］⁺、４１％）、１３４（［Ｍ−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｐｈ）＝ＣＨ₂］⁺、 ４７％）、１１５（１００）、９１（Ｂｎ⁺、７６％）、７７（Ｐｈ⁺、２５％）
、６９（４３）、４４（５０）。

【００６３】 Ｏ⁶−ⁿプロピルグアニン（ＮＵ２０４５） ナトリウム（０．３５ｇ、１５．２ミリモル）を窒素の下で無水ｎ−プロパノ
ール（３０ｍｌ）に添加した。全てのナトリウムが反応したとき、２−アミノ−
６−クロロプリン（５００ｍｇ、２．９５ミリモル）を添加した。その反応物を
２４時間還流した。冷却した後、この反応混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を除去
した。生成物を水から再結晶化して表題の化合物を白色固体として得た（２０４
ｍｇ、３６％）、ｍ．ｐ．１９９−２０１℃； （Ｍ⁺実測値１９３．０９３８、Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏは１９３．０９１２４を要する） ； ν_max（ｃｍ^-1）３４９０、３３０１、３１７３、２９７５、２８８６、２７８ ０、２５３９（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７９５（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２２２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、４．３３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＣＨ₂）
、１．７５９（２Ｈ、６重項、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、０．９６８（ ３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ₃）； ｍ／ｚ １９３（Ｍ⁺、３７％）、１６４（［Ｍ−Ｅｔ］⁺、８％）、１５１（［
Ｍ−Ｐｒ］+、５６％）、１４３（４）、１３４（［Ｍ−ＯＰｒ］⁺、２５％）、
１０９（２０）、６９（１００）、５１（９）、４３（Ｐｒ⁺、１０％）、３２ （２３）。

【００６４】 Ｏ⁶−エチルグアニン（ＮＵ２０４６） ナトリウム（０．５ｇ、２２ミリモル）を窒素の下で無水エタノール（５０ｍ
ｌ）に添加した。全てのナトリウムが反応したとき、２−アミノ−６−クロロプ
リン（７５０ｍｇ、４．４２ミリモル）を添加した。この反応物を３時間還流し
た。冷却した後、その反応混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を除去した。水から再
結晶化することで生成物を白色固体として得た（５４８ｍｇ、６９％）、ｍ．ｐ
．＞２３０℃； （実測値：Ｃ、４６．７６；Ｈ、４．９７；Ｎ、３９．０９。Ｃ₇Ｈ₉Ｎ₅Ｏにつ いての算出値：Ｃ、４６．９２；Ｈ、５．０６；Ｎ、３９．０９％）； ν_max（ｃｍ^-1）３５０５、３４８４、３４３２、３３２４、３１９１、３１１ ０、２９８４、２９０１、２７０５、２５４４（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８０８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２２４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、４．４３７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＯＣ Ｈ2）、１．３５３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₃）； ｍ／ｚ １７９（Ｍ⁺、１００％）、１６９（１９）、１６４（３５）、１５１ （［ＭＨ−Ｅｔ］⁺、３６％）、１３５（［ＭＨ−ＯＥｔ］⁺、４３％）、１３１
（３８）、１１９（３４）、１０９（５４）、８１（４１）、６９（３９）、６
０（２１）、５５（３１）、４１（４８）。

【００６５】 Ｏ⁶−アリル−Ｎ²−ジメチルグアニン（ＮＵ２０４８） ６−アリルオキシ−２−クロロプリン（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）をＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）に溶解し、蒸留エタノールアミン（５０μｌ、０．８３ミリモル）
を添加した。この反応物を９０℃に３日間加熱した。溶媒を除去し、その残滓を
、ジクロロメタン中８％のエタノールを溶離溶媒として用いるシリカでのクロマ
トグラフィーにより精製した。表題の化合物を白色固体として得（３６ｍｇ、６
８％）、それを酢酸エチルから再結晶化することによりさらに精製した、ｍ．ｐ
．１７６−１７７℃； （実測値：Ｃ、５５．１２；Ｈ、５．９４；Ｎ、３１．８８。Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏに ついての算出値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．９８；Ｎ、３１．９４％）； ν_max（ｃｍ^-1）３１００、２９３８、２８６５（ＮＨ、Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８８３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２１９−６．０２５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．４１９（１Ｈ、ｍ
、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．２７０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、４．９７
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、３．０９８（６Ｈ、ｓ、
ＮＭｅ₂）； ｍ／ｚ ２１９（Ｍ⁺、８３％）、２０４（［Ｍ−Ｍｅ］⁺、４５％）、１９０（
［Ｍ−２Ｍｅ］⁺、５８％）、１７８（［Ｍ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、７７％）、
１６４（２９）、１４９（４３）、１３５（［Ｍ−ＮＭｅ₂−ＣＨ₂ＣＨ＝ ＣＨ₂］⁺、９１％）、７１（２４）、５３（２８）、４１（［ＣＨ₂ＣＨ＝ ＣＨ₂］⁺、１００％）、２８（９７）。

【００６６】 ６−アリルオキシ−２−クロロプリン（ＮＵ２０５１） ナトリウム（０．３７ｇ、１５．９ミリモル）を、窒素の下で冷却しながら氷
浴内で、アリルアルコール（２０ｍｌ）と反応させた。２，６−ジクロロプリン
（１．００ｇ、５．２９ミリモル）を添加し、その反応物を２時間反応させた後
、反応混合物を冷却した。その混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を除去した。その
残滓を冷水で摩砕し、表題の化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ、９４％
）、ｍ．ｐ．２０８−２０９℃； ν_max（ｃｍ^-1）３４２２、３０１７、２７８２、２６８５、２５９５（ＮＨ、 Ｃ−Ｈ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４５４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２３０−６．０３６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．４７８（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．３２７（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．０５
４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）； ｍ／ｚ ２１０（Ｍ⁺、６８％）、１９５（６４）、１８３（１２）、１７５（ ［Ｍ−Ｃｌ］⁺、９８％）、１５４（［ＭＨ−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、２１％）
、１３５（［ＭＨ−Ｃｌ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、５０％）、１１９（［ＭＨ− Ｃｌ−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、３３％）、９２（１２）、５３（１８）、４１ （［ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂］⁺、１００％）、３２（５３）。

【００６７】 Ｏ⁶−ⁿブチルグアニン（ＮＵ２０５２） ナトリウム（０．３４ｇ、１５ミリモル）を窒素の下で無水ｎ−ブタノール（
２０ｍｌ）に添加した。全てのナトリウムが反応したとき、２−アミノ−６−ク
ロロプリン（５００ｍｇ、２．９５ミリモル）を添加した。この反応物を７０℃
で一晩加熱した。冷却した後、その反応混合物を氷酢酸で中和した。溶媒を除去
し、生成物を水から再結晶化して表題の化合物を白色固体として得た（３３１ｍ
ｇ、５４％）、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃； （実測値：Ｃ、５２．３８；Ｈ、６．５６；Ｎ、３３．５９。Ｃ₉Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏにつ
いての算出値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、６．３２；Ｎ、３３．７９％）； ν_max（ｃｍ^-1）３５０１、３３７４、３１０６、２９５５、２８７４、２８０ ３（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７９８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２１９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ2）、４．３８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ 、ＯＣＨ₂）、１．７３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）、１．４２０（２Ｈ、
ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₃）、０．９３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃）； ｍ／ｚ ２０７（Ｍ⁺、７２％）、１６４（［Ｍ−ⁿＰｒ］⁺、１０％）、１５１ （［ＭＨ−ⁿＢｕ］⁺、１００％）、１３４（［Ｍ−ＯⁿＢｕ］⁺、５５％）、１２
２（１０）、１０９（５０）、８０（８）、５４（１５）、４３（２５）、２８
（７）。

【００６８】 Ｏ⁶−（３'−メチル）ブチルグアニン（ＮＵ２０５３） ナトリウム（１．０ｇ、４４．２ミリモル）を窒素の下で３−メチル−１−ブ
タノール（６０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−６−クロロプリン（１．５ｇ、
８．８４ミリモル）を添加し、反応物を還流温度で４８時間、窒素の下で攪拌し
た。その反応物を中和（氷酢酸）して溶媒を真空中で除去し、残滓を水から再結
晶化することで表題の化合物を白色結晶化固体として得た（１．０９ｇ、５６％
）（ｍ．ｐ．１７５℃）。（実測値Ｃ、５４．３５；Ｈ、６．７；Ｎ、３１．５
Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅ＯはＣ、５４．３；Ｈ、６．８；Ｎ、３１．７％を要する）。 ν_max／ｃｍ^-1 ３５０５（ＮＨ₂）、３３１０（ＮＨ）、３１８２（ＣＨ）、２
５５２（ＣＨ₂）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｂ ｒ ｓ、ＮＨ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３３（２Ｈ、ｓ、Ｎ
Ｈ₂）、４．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．６、ＯＣＨ₂）、１．８９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ
（ＣＨ₃）₂）、１．７８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂）、１．０６（６Ｈ、ｄ、Ｊ
６．３、２×ＣＨ₃）： ｍ／ｚ（＋ＥＩ） ２２１（Ｍ⁺、２９％）、１６５（
ＭＨ⁺−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、１０）、１５１（ＭＨ⁺−（ＣＨ₂）₂ＣＨ （ＣＨ₃）₂、８８）、１３４（Ｍ⁺−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、１８）。

【００６９】 Ｏ⁶−（２−エチルアリル）グアニン（ＮＵ２０５４） 水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に
懸濁させ、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−エチルアリルアルコール（１．０ｇ、１
１．６ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌し、２−アミノ
−６−クロロプリン（１．０ｇ、５．９０ミリモル）を添加した。還流温度、２
４時間で反応が完了した後、反応混合物を冷却し、氷酢酸で中和した。エタノー
ル（４０ｍｌ）、次いでシリカを添加した。溶媒を除去し、残留固体をシリカカ
ラムの頂部に添加した。ジクロロメタン中１０％のエタノールで溶出することで
、酢酸エチルから再結晶化した後、表題の化合物を白色固体として得た（６５０
ｍｇ、５０％）、ｍ．ｐ．１４８−１４９℃； （実測値２１９．１１２１、Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏは２１９．１１２１６を要する）； ν_max（ｃｍ^-1）３４６５、３３０６、３２００、３１３７、２９６５、２９４ ０、２９１５、２８８２、２８０３、１６３０、１５８４（ＮＨ、Ｃ−Ｈ、ＮＨ ₂ ）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８３３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２５９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、５．１２４（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ₂）、４．
９６４（１Ｈ、ｓ、＝ＣＨ₂）、４．９１５（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．１３２
（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．０６１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．
４Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₃）； δ_C（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１６０、１５９．９９、１５５．５０、１４
６．４８、１３８．１２、１１３．８３、１１０．８９、６７．７７ （ＯＣＨ₂）、２５．７９（ＣＨ₂ＣＨ₃）、１２．１３（ＣＨ₃）； ｍ／ｚ ２１９（Ｍ⁺、８４％）、２０２（８６）、１９０（［Ｍ−Ｅｔ］⁺、９
０％）、１７６（９）、１６４（［Ｍ−Ｃ（Ｅｔ）＝ＣＨ₂］⁺、２２％）、１５
１（［ＭＨ−ＣＨ₂Ｃ（Ｅｔ）＝ＣＨ₂］⁺、８６％）、１３５（［ＭＨ− ＯＣＨ₂Ｃ（Ｅｔ）＝ＣＨ₂］⁺、９０％）、１０９（６０）、６９（［ＣＨ₂Ｃ（
Ｅｔ）＝ＣＨ₂］⁺、５０％）、５３（５２）、４１（１００）、３２（３０）、
２９（５４）。

【００７０】 Ｏ^６−（２−イソプロピルアリル）グアニン（ＮＵ２０５５） 水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に
懸濁させ、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−イソプロピルアリルアルコール（１．７
７ｇ、１７．７ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌し、２
−アミノ−６−クロロプリン（１．０ｇ、５．９０ミリモル）を添加した。還流
温度、２４時間で反応が完了した後、その反応混合物を冷却し、氷酢酸で中和し
た。エタノール（４０ｍｌ）、次いでシリカを添加した。溶媒を除去し、生成物
を、ジクロロメタン中１０％のエタノールを溶離液として用いるカラムクロマト
グラフィーによって精製して、酢酸エチル／ガソリンから再結晶化した後、表題
の化合物を白色固体として得た（４７０ｍｇ、３４％）、ｍ．ｐ．１７０−１７
２℃；（実測値２３３．１２６８、Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏは２３３．１２５９６を要す る）； ν_max（ｃｍ^-1）３３２２、３１８９、２９６３、２８７２、２７８９（ＮＨ、 Ｃ−Ｈ、ＮＨ₂）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８０８（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．２５７（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、５．０９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、＝ ＣＨ₂）、４．９７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、＝ＣＨ₂）、４．９５３（２Ｈ、
ｓ、ＯＣＨ₂）、２．３８７（１Ｈ、７重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ）、１．０７４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂）； ｍ／ｚ ２３３（Ｍ⁺、６０％）、１９０（［Ｍ−ⁱＰｒ］⁺、６８％）、１５１ （［Ｍ−ＣＨ₂Ｃ（ⁱＰｒ）＝ＣＨ₂］⁺、９５％）、１０８（５５）、９１（１０
０）、７９（２７）、７０（７９）、５５（４７）、４１（５８）。

【００７１】 Ｏ^６−（３−メチル−２−オキソブチル）グアニン．ＴＦＡ（ＮＵ２０５６） Ｏ^６−（３−メチル−２−オキソブチル）グアニンエチレンアセタール（２０
０ｍｇ、０．７２ミリモル）を８０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍｌ）に溶
解し、その反応物を室温で４日間攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残滓を
エタノールから再結晶化した。表題の化合物を白色の塩として得た（１７３ｍｇ
、６９％）、ｍ．ｐ．（分解）； （実測値２３５．１０６３、Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₂は２３５．１０５７１を要する）；
ν_max（ｃｍ^-1）３８５４、３５０１、３３２０、３１８３、２９７７、２９４ ０、２７９１（ＮＨ、ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）、１７３２（Ｃ＝０）； δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．２３２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６
．６２４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．２６１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．８０２
（１Ｈ、７重項、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、１．０９２（６Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂）； ｍ／ｚ ２３５（Ｍ⁺、６７％）、１９２（［Ｍ−ⁱＰｒ］⁺、４９％）、１６５ （［ＭＨ−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂］⁺、６０％）、１３５（［ＭＨ−ＯＲ］⁺、７５
％）、１０８（５５）、９１（１００）、６９（４８）、５５（６０）、４３（
９８）、２８（３６）。

【００７２】 Ｏ^６−（３−メチル−２−オキソブチル）グアニンエチレンアセタール（ＮＵ２
０５７） 水素化ナトリウム（２６４ｍｇ、１１ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に
懸濁させ、氷浴において冷却した。３−メチル−２−オキソ−１−ブタノールエ
チレンアセタール（９４６ｍｇ、６．４８ミリモル）を滴下により添加した後、
その反応物を窒素の下、室温で１５分間攪拌した。２−アミノ−６−クロロプリ
ン（７３３ｍｇ、４．３２ミリモル）を添加し、その反応物を８時間還流した。
室温に冷却した後、その混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を除去した。残滓をメタ
ノールに溶解してシリカを添加した。溶媒を除去して自由流動する固体を得た。
シリカカラムに添加した後、生成物を、ジクロロメタン中１０％のエタノールを
溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白
書固体として得（６２０ｍｇ、５１％）、酢酸エチルから再結晶化することによ
りさらに精製した、ｍ．ｐ．２３４−２３５℃； （実測値：Ｃ、５１．５８；Ｈ、５．８４；Ｎ、２４．７９。Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃に
ついての算出値：Ｃ、５１．６１；Ｈ、６．１３；Ｎ、２５．０２％）； ν_max（ｃｍ^-1）３４５９、３３４３、３２２３、３１３３、２９８０、２８７ ８、２７９９（ＮＨ、ＮＨ₂、Ｃ−Ｈ）； δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８３１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、 ６．２７４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、４．４１８（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、４．０８
７−３．８６２（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）、２．１１１（１Ｈ、７重項、Ｊ
＝６．９Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、０．９３６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）₂）； ｍ／ｚ ２７９（Ｍ⁺、３０％）、２７４（５）、２５０（４６）、２３６（［ Ｍ−ⁱＰｒ］⁺、４５％）、２２２（１３）、２１２（４２）、１９４（５）、１
８０（５）、１６４（［Ｍ−Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ⁱＰｒ］⁺、５２％）、１５２
（３０）、１３４（［Ｍ−ＯＲ］+、７０％）、１２３（３５）、１１５［（Ｃ （ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ⁱＰｒ］⁺、１００％）、９６（３２）、８２（４５）、６７
（３５）、５５（３５）、４３（ⁱＰｒ⁺、５８％）、２９（１６）。

【００７３】 Ｏ^６−シクロヘキシルメチルグアニン（ＮＵ２０５８） シクロヘキシルメタノール（１．２３ｍｌ、９．８４ミリモル）を水素化ナト
リウム（０．０８５ｇ、３．５４ミリモル）と共に無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に添
加した。Ｎ₂の下で１時間攪拌した後、２−アミノ−１，４−ジアザビシクロ［ ２，２，２］−オクチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（５００ｍｇ、１
．７８ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４８時間攪拌したままにし
た。得られた混合物を氷酢酸（０．２ｍｌ）で中和した。次に、ＤＭＳＯ及び酢
酸を除去し、その粗製生成物を、シリカゲルを用いてジクロロメタン中１０％の
メタノールで溶離してカラム処理し、白色固体として単離した（０．２２１ｇ、
５１％）； （実測値：Ｃ、５０．８８；Ｈ、５．９３；Ｎ、２４．２９％ Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ 及び２Ｍ Ｈ₂ＯはＣ、５０．８８；Ｈ、６．０；Ｎ、２４．７３％を要する） ； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３３５０（ＮＨ₂）、３２００（ＮＨ）、２９００（ＣＨ₂）、 １６４０（Ｃ＝Ｃ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．５０（１１Ｈ、ｍ、Ｃ（３'
）Ｈ、Ｃ（４'）Ｈ、Ｃ（５'）Ｈ及びＣ（２'）Ｈ、Ｃ（１'）Ｈ、Ｃ（６'）Ｈ ）、４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＯＣＨ₂）、６．３１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂ ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）； ｍ／ｚ（ＦＡＢ）２４７（Ｍ⁺、１４％）、１５１（ＭＨ⁺−Ｃ₆Ｈ₁₁ＣＨ₂、１０
０）、１３４（Ｍ⁺、ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₁、８）、８１（８）。

【００７４】 Ｏ^６−（５'−ヘキセニル）グアニン（ＮＵ２０６１） ５−ヘキセン−１−オール（４ｍｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナ
トリウム（０．３４５ｇ、１４．７ミリモル）の溶液に徐々に添加した。３０分
後に２−アミノ−６−クロロプリン（０．５０ｇ、２．９５ミリモル）を添加し
、その反応物を窒素の下で１２時間還流した。反応物を冷却して中和し（氷酢酸
）、溶媒を除去して残滓を水から再結晶化した。表題の化合物を白色固体として
集めた（０．４５ｇ、７０％）（ｍ．ｐ．２０３℃）。（実測値Ｃ、５６．２；
Ｈ、６．３；Ｎ、２９．６ Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅ＯはＣ、５６．６；Ｈ、６．５；Ｎ、 ３０．０％を要する）。ν_max／ｃｍ^-1 ３４８３（ＮＨ₂）、３３０２（ＮＨ）
、３１８１（ＣＨ）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、
ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．９３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３３（２Ｈ、ｓ、
ＮＨ₂）、５．９４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂＝ＣＨ）、５．１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂＝Ｃ Ｈ）、４．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．５５、ＯＣＨ₂）、２．２２（２Ｈ、ｑ、Ｃ Ｈ₂ＣＨ）、１．８７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂）、１．６０（２Ｈ、ｍ、Ｏ（ ＣＨ₂）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；δ_C（５０．３ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１ ６０．１、１３８．９、１１５．３、６５．６、３３．２、２８．３、２５．１
；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２３３（Ｍ＋、２４％）、１５１（ＭＨ⁺−（ＣＨ₂）₄ＣＨ ＝ＣＨ₂、１００）。

【００７５】 Ｏ^６−ヘプチルグアニン（ＮＵ２０６４） ナトリウム（０．５ｇ、２２．１ミリモル）を窒素の下でヘプタン−１−オー
ル（２０ｍｌ）に溶解した。３０分後、２−アミノ−６−クロロプリン（０．７
５ｇ、４．４２ミリモル）を添加し、その反応物を窒素の下で３６時間還流した
。冷却した後、反応物を中和し（氷酢酸）、溶媒を除去して残滓を水から再結晶
化した。表題の化合物を白色固体として集めた（０．５９ｇ、５４％）（ｍ．ｐ
．１７２−１７５℃）。（実測値Ｃ、５７．８；Ｈ、７．６；Ｎ、２７．７ Ｃ ₁₂ Ｈ₁₉Ｎ₅ＯはＣ、５７．８；Ｈ、７．７；Ｎ、２８．１％を要する）。ν_max／
ｃｍ^-1 ３４９９（ＮＨ₂）、３３００（ＮＨ）、３１７９（ＣＨ）；δ_H（２０
０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．８９（ １Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、４．４７（２Ｈ、ｔ 、Ｊ６．６、ＯＣＨ₂）、１．８４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂）、１．３８（８ Ｈ、ｍ、（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃）、０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ６．４、ＣＨ₃）；ｍ／ｚ
（＋ＥＩ）２４９（Ｍ⁺、５２％）、１６４（Ｍ⁺−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、１７）、 １５１（ＭＨ⁺−（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃、１０）。

【００７６】 Ｏ^６−（トランス−３'−ヘキセニル）グアニン（ＮＵ２０６７）の合成 水素化ナトリウム（０．３４５ｇ、１４．７４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０
ｍｌ）に懸濁し、トランス−３−ヘキセン−１−オール（２ｍｌ、１６．３ミリ
モル）を徐々に添加した。３０分後、２−アミノ−６−クロロプリン（０．５０
ｇ、２．９５ミリモル）を添加し、その反応物を窒素の下で２４時間還流した。
反応物を冷却して中和し（氷酢酸）、溶媒を除去して残滓を水から再結晶化した
。表題の化合物を白色固体として集めた（０．４２ｇ、６１％）（ｍ．ｐ．２０
４−２０５℃） ν_max／ｃｍ^-1 ３５００（ＮＨ₂）、３１９０（ＮＨ）、３０
０５（ＣＨ）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｓ、Ｎ
Ｈ）、７．９１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５ ．７−５．４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ）、２．６−２．５（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ ）、２．０９（２Ｈ、ｐ、Ｊ６．９、ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ６
．４、ＣＨ₃）：ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２３３（Ｍ⁺、２４％）、２１８（Ｍ+−ＣＨ₃ 、２）、１９１（Ｍ⁺−ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、１６５（ＭＨ⁺−ＣＨ₂ＣＨＣＨＣＨ₂ ＣＨ₃、９）、１５１（ＭＨ⁺−（ＣＨ₂）₂ＣＨＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、１００）、１３
４（ＭＨ⁺−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、２０）。

【００７７】 Ｏ⁶−（シクロペンチル）メチルグアニン（ＮＵ２０６８）−方法Ａ シクロペンタンメタノール（１９９ｍｇ、１．９９ミリモル）を無水ＤＭＳＯ
（０．４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．００７ミリモル）に
添加した。１時間後、‘ＤＡＢＣＯ−プリン'（０．１０ｇ、０．３６ミリモル ）を添加し、その反応物を室温で４８時間攪拌した。酢酸（０．０６ｍｌ）を添
加し、真空中で溶媒を除去した。残滓を、ジクロロメタン中１０％のメタノール
で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。表題の化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、８２％）（ｍ．ｐ．１２１
℃）。（実測値：Ｃ、５４．４；Ｈ、６．５；Ｎ、２８．５ Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ＋ ０．５Ｍ Ｈ₂ＯはＣ、５４．５；Ｈ、６．２；Ｎ、２８．９％を要する）。 ν_max／ｃｍ^-1 ３４８１（ＮＨ₂）、３３５２（ＮＨ）、３２０４（ＣＨ）、２
９５７（ＣＨ）、１６２６（Ｃ＝Ｃ）、１５８１（Ｃ＝Ｃ）；λ_max（ＣＨ₃ＯＨ
）／ｍｎ ２８２；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｓ
、ＮＨ）、７．９３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂） 、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ７、ＯＣＨ₂）、２．４７（１Ｈ、ｍ、Ｃ（１'）Ｈ）
、２．０−１．２（８Ｈ、ｍ、Ｃ（２'）Ｈ、Ｃ（３'）Ｈ、Ｃ（４'）Ｈ、Ｃ（ ５'）Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２３３（Ｍ⁺、２１％）、１５１（ＭＨ⁺−Ｃ₆Ｈ₁₁ 、１００）。

【００７８】 Ｏ⁶−（シクロペンチル）メチルグアニン（ＮＵ２０６８）の合成−方法Ｂ シクロペンタンメタノール（５０ｍｇ、５．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３５ｇ、１４．７ミリモル）に添加した。２
０分後、２−アミノ−６−クロロプリン（０．５０ｇ、２．９ミリモル）を添加
し、その反応物を窒素の下で４日間還流した。反応物を冷却して中和し（酢酸）
、溶媒を真空中で除去し、その残滓を水から再結晶化して表題の化合物を白色固
体として得た（０．４２ｇ、６２％）（ｍ．ｐ．１２１℃）。

【００７９】 Ｏ⁶−（３'−シクロヘキセニル）メチルグアニン（ＮＵ２０７３） ３−シクロヘキセンメタノール（２．５ｇ、２２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１
００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇ、５５ミリモル）に添加し、その
反応物をアルゴンの下、室温で３０分間攪拌した。２−アミノ−６−クロロプリ
ン（１．８７ｇ、１１ミリモル）を添加し、その反応物を２４時間還流した。得
られた溶液を冷却して酢酸で酸性化し、溶媒を除去して残滓を水と共に摩砕した
。ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによる精製で、表題の化合物を白色結晶性固体として得
た（２．５７ｇ、９５％）（ｍ．ｐ．１７６−１７７℃）。（実測値：Ｃ、５８
．０；Ｈ、６．３；Ｎ、２７．７ Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ＋０．２５Ｍ ＣＨ₃ＯＨはＣ
、５８．１；Ｈ、６．３；Ｎ、２７．７％を要する）。ν_max／ｃｍ^-1 ３３４ ０（ＮＨ₂）、３２００（ＮＨ）、２９００（ＣＨ）、１６２０（Ｃ＝Ｃ）、１ ５８０（Ｃ＝Ｃ）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．３５（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ、ＮＨ）、７．７６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．１５（２Ｈ、ｓ、Ｎ
Ｈ₂）、５．７０（２Ｈ、ｓ、Ｃ（３'）Ｈ、Ｃ（４'）Ｈ）、４．３０（２Ｈ、 ｄ、Ｊ７、ＯＣＨ₂）、２．１０−１．８５（６Ｈ、３×ｍ、Ｃ（２'）Ｈ、Ｃ（
５'）Ｈ、Ｃ（６'）Ｈ）、１．４０（１Ｈ、ｍ、Ｃ（Ｊ'）Ｈ）；δ_C（５０．３
ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１６０．１、１５５．３、１３７．９、１２７．２、 １２５．９、６９．９、３３．１、２８．０、２５．１、２４．２；ｍ／ｚ（Ｆ
ＡＢ）２４６（ＭＨ⁺、７０％）、１５２（ＭＨ₂ ⁺−Ｃ₇Ｈ₁₁、１００）、９５（
Ｃ₇Ｈ₁₁、８）。

【００８０】 Ｏ⁶−（１'−シクロペンテニル）メチルグアニン（ＮＵ２０７４） 無水ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．５７ｇ、２４ミリモル）
に１−シクロペンテンメタノール（６．５７ｇ、６７ミリモル）を添加した。１
時間後、２−アミノ−トリメチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（２．７
４ｇ、１２ミリモル）を添加し、その反応物を室温でさらに１時間攪拌した。得
られた溶液に酢酸（２ｍｌ）及びエーテル（３６０ｍｌ）を添加し、固体を集め
て水と共に摩砕した。エーテル、ＤＭＳＯ及び１−シクロペンテンメタノールを
濾液から除去し、その残滓をエーテルで希釈して第２クロップを得た。固体を合
わせ、熱エタノールに溶解し、濾過し、溶媒の容積を１０ｍｌまで減少して表題
の化合物を淡黄色固体として集めた（１．９２ｇ、７０％）（ｍ．ｐ．２１０℃
）。（実測値Ｃ、５７．１；Ｈ、５．９；Ｎ、２８．０ Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ＋０． ４Ｍ ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨはＣ、５６．７；Ｈ、６．２；Ｎ、２８．０％を要する）
。ν_max／ｃｍ^-1 ３４６０（ＮＨ₂）、３３００（ＮＨ）、１６４０（Ｃ＝Ｃ）
、１２８０（ＣＮ）、１１５０（ＣＯ）；λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）／ｎｍ ３８５；
δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７
．７５（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、６．１５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．７５（ １Ｈ、ｓ、Ｃ（２'）Ｈ）、５．００（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．３５（４Ｈ、
ｍ、Ｃ（３'）Ｈ、Ｃ（５'）Ｈ）、１．９０（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．４、Ｃ（４'） Ｈ）；δ_C（５０．３ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１５９．９、１４０．２、１３８
．０、１２８．２、６４．２、３２．９、３２．３、２３．１；ｍ／ｚ（ＦＡＢ
）２３３（１２％）、２３２（ＭＨ⁺、１００）、２３１（Ｍ⁺、５５）、２３０
（Ｍ⁺−Ｈ、３５）、１５２（Ｍ⁺−Ｃ₆Ｈ₇、７０）。

【００８１】 Ｏ⁶−（１'−シクロヘキセニル）メチルグアニン（ＮＵ２０７６） １−シクロヘキセンメタノール（２．０４ｇ、１８．２ミリモル）を無水ＤＭ
ＳＯ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６．６ミリモル）に添加し
た。１時間後、２−アミノ−トリメチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（
０．７５ｇ、３．３ミリモル）を添加し、その反応物を室温でさらに１時間攪拌
した。酢酸（２ｍｌ）、次いでエーテル（３６０ｍｌ）を添加した。２時間後、
固体を集め、水と共に摩砕した。エーテル、ＤＭＳＯ及びアルコールを濾液から
除去し、エーテルで希釈して第２クロップを得た。合わせた固体を熱メタノール
に溶解し、濾過し、溶媒の容積を１０ｍｌに減少させて表題の化合物を淡黄色固
体として集めた（０．５７ｇ、７１％）（ｍ．ｐ．１９５−１９７℃）。（実測
値Ｃ、５５．８；Ｈ、６．０；Ｎ、２６．２５ Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ＋０．８５Ｍ Ｈ₂ＯはＣ、５５．３；Ｈ、６．４；Ｎ、２６．９％を要する）。ν_max／ｃｍ^-1 ３４５７（ＮＨ₂）、３２９５（ＮＨ）、３１８６（ＣＨ）、２９３１（Ｃ Ｈ）、１６９８（Ｃ＝Ｃ）、１６３１（Ｃ＝Ｃ）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−Ｄ
ＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）
Ｈ）、６．３３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．９３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２'）Ｈ）、４
．８８（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．１４及び１．６８（８Ｈ、２×ｍ、Ｃ（３'
）Ｈ及びＣ（６'）Ｈ、Ｃ（４'）Ｈ及びＣ（５'）Ｈ）；δ_C（５０．３ＭＨｚ、
ｄ₆−ＤＭＳＯ）１５９．９、１３８．５、１３３．７、１２５．７、６９．７ 、２５．８、２４．８、２２．３、２２．１；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２４５（Ｍ⁺、 ５９％）、１５１（ＭＨ⁺−Ｃ₇Ｈ₁₁、１００）、１３４（Ｍ⁺−ＯＣ₇Ｈ₁₁、５６
）。

【００８２】 Ｏ⁶−（Ｓ）−［４'−（イソプロペン−２"−イル）−シクロヘキス−１'−エニ
ル］）メチルグアニン（ＮＵ２０７７） （ｓ）−４−（イソプロペン）シクロヘキス−１−エンメタノール（（ｓ）−
ペリリルアルコール）（３．６６ｇ、２４ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（６ｍｌ）
中の水素化ナトリウム（０．２１ｇ、８．８ミリモル）に添加した。１時間後、
２−アミノ−トリメチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（１．００ｇ、４
．４ミリモル）を添加し、その反応物を室温でさらに１時間攪拌した。酢酸（２
ｍｌ）、次いでエーテル（３６０ｍｌ）を添加した。２時間後、固体を集めて水
と共に摩砕した。エーテル、ＤＭＳＯ及びアルコールを濾液から除去し、エーテ
ルで希釈して第２クロップを得た。合わせた固体を熱メタノールに溶解し、濾過
し、溶媒の容積を１０ｍｌに減少させて表題の化合物を白色固体として集めた（
０．７９ｇ、６４％）（ｍ．ｐ．１９０−１９２℃）。（実測値Ｃ、６３．０；
Ｈ、６．４；Ｎ、２３．５ Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ＋０．２Ｍ ＣＨ₃ＯＨはＣ、６２．
６；Ｈ、６．８；Ｎ、２４．０％を要する）。ν_max／ｃｍ^-l ３４６０（ＮＨ₂ ）、３４０４（ＮＨ）、３３１５（ＣＨ）、３２０５（ＣＨ）、２９６４（Ｃ Ｈ）、１６２６（Ｃ＝Ｃ）、１５８４（Ｃ＝Ｃ）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−Ｄ
ＭＳＯ）１２．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、７．９３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）
Ｈ）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、５．９６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（２'）Ｈ）、４
．９１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂＝）、４．８２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、２．２−１．
９（６Ｈ、ｍ、Ｃ（３'）Ｈ、Ｃ（５'）Ｈ及びＣ（６'）Ｈ）、１．８２（３Ｈ 、ｓ、ＣＨ₃）、１．６０（１Ｈ、ｍ、Ｃ（４'）Ｈ）；δ_C（５０．３ＭＨｚ、 ｄ₆−ＤＭＳＯ）１５９．９、１４９．４、１３３．５、１２５．１、１０９． ３、６９．２、３０．２、２７．２、２６．３、２０．９；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２
８５（Ｍ⁺、１９％）、１５１（Ｍ⁺−Ｃ₁₀Ｈ₁₅、１００）。

【００８３】 Ｏ⁶−リボフラノシルグアニン（ＮＵ６０１２） メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂ−Ｄ−リボフラノシド（１．２３
ｇ、６．０３ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウ
ム（７７ｍｇ、３．２１ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１時間
、Ｎ₂の下で攪拌したままにし、その後２−アミノ−１，４−ジアザビシクロ［ ２，２，２］オクチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（０．３ｇ、１．０
７ミリモル）を添加した。これを、室温で４８時間反応するままにした。次に、
その混合物を氷酢酸で中和し、ＤＭＳＯを真空中で除去した。粗製生成物を、ジ
クロロメタン中１０％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、クリーム色の固体を得た（０．０８８６ｇ、７４％）、ｍ．ｐ２２０
−２２５℃； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３４６０（ＮＨ₂）、３２０１（ＮＨ）、２９３７（ＣＨ₂）、 １６２７（Ｃ＝Ｃ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、
１．４９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．３４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、４．５０（３
Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂、Ｃ（４）Ｈ）、４．７５（１Ｈ、ｄ、Ｃ（２）Ｈ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｃ（３）Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｓ、
Ｃ（１）Ｈ）、６．４１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、７．９３（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８） Ｈ）、１２．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ＋（ＥＩ）３３７（Ｍ⁺、４９％）、３２２（Ｍ⁺−ＣＨ₃、５８）、１５ １（ＭＨ⁺−Ｃ₉Ｈ₁₄Ｏ₄、６８）。

【００８４】 Ｏ⁶−テトラヒドロフルフリルメチルグアニン（ＮＵ６０１３） テトラヒドロフルフリルアルコール（１．７ｇ、１６．６ミリモル）及び水素
化ナトリウム（０．２１ｇ、８．７５ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に添
加した。これを、室温で１時間、Ｎ₂の下で攪拌したままにした。その後、２− アミノ−６−クロロプリン（０．５ｇ、２．９５ミリモル）を添加し、その混合
物を１００℃で４８時間加熱した。この反応混合物を氷酢酸で中和し、ＤＭＳＯ
を真空中で除去した。その粗製生成物をジクロロメタン中１０％のメタノールを
用いてカラム処理し、生成物を得たが、ＮＭＲは２−アミノ−６−クロロプリン
の混入を示した。 次に、この混合物を無水ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）に懸濁させ、１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（０．３５８ｇ、３．２ミリモル）を添加した。
次いで、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＤＭＳＯを真空中で除去し
、粗製生成物を、ジクロロメタン中２０％のメタノールで溶離するカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。表題の化合物をクリーム色の固体として得た（
０．２９５ｇ、４３％）、ｍ．ｐ．２２４−２２８℃； （実測値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、５．５３；Ｎ、２９．７９％ Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅ Ｏ₂及び０．０１Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ、５０．９３；Ｈ、５．５２；Ｎ、２９． ６７％を要する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３３３１（ＮＨ）、２９７６（ＣＨ₂）、２５５０（ＮＨ₂）、 １６２５（Ｃ＝Ｃ）、１５８０（ＮＨ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９３（４Ｈ、ｍ、Ｃ₄Ｈ₇Ｏ ）、３．８４（２Ｈ、ｍ、Ｃ₄Ｈ₇Ｏ）、４．３４（１Ｈ、ｍ、Ｃ（１）Ｈ）、４
．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＯＣＨ₂）、６．３６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）
、７．９５（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２．６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２４９（Ｍ⁺、５１％）、１６５（ＭＨ⁺、Ｃ₄Ｈ₇Ｏ、４２）、
１５１（ＭＨ⁺−Ｃ₅Ｈ₉Ｏ、７８）、１３４（Ｍ⁺−Ｃ₅Ｈ₉Ｏ₂、２０）、７８（ ３１）。

【００８５】 Ｏ⁶−アダマンチルメチルグアニン（ＮＵ６０１４） １−アダマンタンメタノール（１．３７４ｇ、８．３ミリモル）を無水ＤＭＳ
Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した後、水素化ナトリウムを添加した。この反応混合物を
Ｎ₂の下、室温で１時間攪拌したままにした。次に、反応混合物に２−アミノ− ６−クロロプリン（０．２５ｇ、１．４８ミリモル）を添加し、これを１００℃
で４日間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、続いて氷酢酸で中和した後、
溶媒を除去した。粗製生成物の精製を、ジクロロメタン中１０％のメタノールを
溶離溶媒として用いるカラムクロマトグラフィーによって達成した。所望の生成
物をクリーム色の固体として低収率で単離した（０．０４ｇ、１０％）、ｍ．ｐ
．２６０−２６５℃； （実測値：Ｃ、６１．６；Ｈ、６．５１；Ｎ、２２．４４％ Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ及 び０．７Ｍ Ｈ₂ＯはＣ、６１．６；Ｈ、７．１９；Ｎ、２２．４６％を要する ）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３３１５（ＮＨ）、２９００（ＣＨ₂）、２５７３（ＮＨ₂）、 １６２２（Ｃ＝Ｃ）、１５８４（ＮＨ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２（１６Ｈ、ｍ、Ｃ₁₀ Ｈ₁₆）、４．１１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、７．
９０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２．４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２９９（Ｍ⁺、１００％）、１５１（Ｍ⁺−Ｃ₁₁Ｈ₁₆、４４）、
１３５（Ｍ⁺−Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｏ、２０）。

【００８６】 Ｏ⁶−ガラクトシルグアニン（ＮＵ６０１７） １，２：３，４−ジイソプロピリデン−ａ−Ｄ−ガラクトピラノース（１．５
６ｇ、６ミリモル）及び水素化ナトリウム（０．０７８ｇ、３．２５ミリモル）
を無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に添加し、室温で１時間反応させた。次に、２−ア
ミノ−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクチルプリン−６−イルアン
モニウム塩化物（０．３ｇ、１．０７ミリモル）を添加し、その反応混合物を室
温で４８時間攪拌した後、氷酢酸で中和した。溶媒を真空中で除去した。その粗
製生成物をジクロロメタン中１０％のメタノールでカラム処理した後、酢酸エチ
ル／ガソリンから再結晶化した。所望の生成物を白色固体として合理的な収率で
得た（０．２２５６ｇ、５４％）、ｍ．ｐ．１４７−１４９℃； （実施例：Ｃ、５１．９；Ｈ、５．８；Ｎ、１７．８１％ Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₆及び
０．０１Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ、５１．８；Ｈ、５．８４；Ｎ、１７．７７％を要
する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３４５９（ＮＨ₂）、３２００（ＮＨ）、２９３６（ＣＨ₂）、 １６２５（Ｃ＝Ｃ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３９（６Ｈ、ｄ、２'ＣＨ₃ ）、１．４８（６Ｈ、ｓ、２'ＣＨ₃）、４．２７（１Ｈ、ｍ、Ｃ（５）Ｈ）、 ４．４５（３Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．３９（２Ｈ、
ｓ、ＮＨ₂）、７．９１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｂｒ ｓ 、ＮＨ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）Ｍ⁺（３９３、５８％）、Ｍ⁺−ＣＨ₃（３７８、４５）、３５ １（４）、Ｍ⁺−Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｏ₅（１６５、１４）、１５１（１００）、９３（１１
）、４３（６３）。

【００８７】 ２−アミノ−６−（２−ナフチル）メチルグアニン（ＮＵ６０１８） ２−ナフタレンメタノール（０．８ｇ、５ミリモル）及び水酸化ナトリウム（
０．０６５ｇ、２．７１ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に添加した。１
時間後、この反応混合物に２−アミノ−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］
オクチルプリン−６−イルアンモニウム塩化物（０．２５ｇ、０．８９ミリモル
）を添加し、これを室温で５日間攪拌した。その反応混合物を氷酢酸（０．１ｍ
ｌ）で中和した後、溶媒を除去した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中１０
％のメタノールの溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
表題の生成物をクリーム色の固体として単離した（０．０６４５ｇ、２５％）、
ｍ．ｐ．２３０−２３４℃； （実測値：Ｃ、６６；Ｈ、４．４７；Ｎ、２４．０５％ Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ及び０ ．０１Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂ＭはＣ、６５．８３；Ｈ、４．４６；Ｎ、２３．９８％を
要する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３３３５（ＮＨ）、２９３９（ＣＨ₂）、２５６２（ＮＨ₂）、 １６４２（Ｃ＝Ｃ）、１５８５（ＮＨ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）５．７５（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）
、６．４４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．６８（３Ｈ、ｍ、Ｃ₁₀Ｈ₇）、８．
０４（５Ｈ、ｍ、Ｃ（８）Ｈ及びＣ₁₀Ｈ₇）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２９１（Ｍ⁺、５３％）、１４１（Ｃ₁₁Ｈ₉ ⁺、１００）、９５ （８）、８１（１６）。

【００８８】 Ｏ⁶−テトラヒドロピラニルメチルグアニン（ＮＵ６０１９） テトラヒドロピラン−２−メタノール（０．２３５ｇ、２．０２ミリモル）を
水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、１．０８ミリモル）と共に無水ＤＭＳＯ（８
ｍｌ）に添加し、Ｎ₂の下で１時間、室温で攪拌したままにした。次に、この反 応混合物に２−アミノ−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクチルプリ
ン−６−イルアンモニウム塩化物（０．１ｇ、０．３６ミリモル）を添加し、こ
れを４８時間攪拌したままにした。その後、この混合物を氷酢酸で中和し、溶媒
を除去した。その粗製生物の精製を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶
離するカラムクロマトグラフィーによって達成した。表題の生成物を良好な収率
でクリーム色の固体として得た（０．０５１２７ｇ、６２％）、ｍ．ｐ．２５５
−２６０℃； （実測値：Ｃ、５３．０；Ｈ、６．０；Ｎ、２８．１％ Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₂及び０
．０１Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ、５２．８８；Ｈ、６．０１；Ｎ、２８．０１％を要
する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３３３６（ＮＨ）、２９４０（ＣＨ₂）、２５６３（ＮＨ₂）、 １６２６（Ｃ＝Ｃ）、１５８７（ＮＨ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６３（６Ｈ、ｍ、Ｃ₅Ｈ₉Ｏ ）、３．５０（１Ｈ、ｍ、Ｃ₅Ｈ₉Ｏ）、３．７６（１Ｈ、ｍ、ａｘＣ（１）Ｈ）
、３．９９（１Ｈ、ｍ、ｅｑｕａｔＣ（５）Ｈ）、４．４４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ ₂ ）、６．３７（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、７．９２（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２
．５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２４９（Ｍ⁺、３４％）、１６５（Ｍ⁺−Ｃ₅Ｈ₈Ｏ、２６）、１
５１（Ｍ⁺−Ｃ₆Ｈ₁₁Ｏ、１００）。

【００８９】 ２−アミノ−６−（１−ナフチル）メチルグアニン（ＮＵ６０２０） １−ナフタレンメタノール（０．０９６ｇ、６．１ミリモル）及び水素化ナト
リウム（０．０７８ｇ、３．２５ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に添加し
、室温で１時間攪拌したままにした。次に、この反応混合物に２−アミノ−１，
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクチルプリン−６−イルアンモニウム塩化
物（０．３ｇ、１．１ミリモル）を添加し、Ｎ₂の下、室温で４日間攪拌した。 その後、この混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を真空中で除去した。その粗製生成
物の精製を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するカラムクロマトグ
ラフィーによって達成した。表題の生成物を淡黄色固体として得た（０．１７７
３ｇ、５７％）、ｍ．ｐ．１６５−１７０℃； （実測値：Ｃ、６３．９４；Ｈ、４．５５；Ｎ、２２．６％ Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ及 び０．０１Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ、６５．８３；Ｈ、４．４６；Ｎ、２３．９８％
を要する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３４２４（ＮＨ）、２９７１（ＣＨ₂）、２６３８（ＮＨ₂）、 １６３５（Ｃ＝Ｃ）、１５７９（ＮＨ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２（１６Ｈ、ｍ、Ｃ₁₀ Ｈ₁₆）、４．１１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、６．３５（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）、７．
９０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２．４６（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２９１（Ｍ⁺、１７％）、１４１（Ｃ₁₁Ｈ₈ ⁺、９０）、８１（ ４５）。

【００９０】 Ｏ⁶−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニン（ ＮＵ６０２１） ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（０．０７９ｇ、
５．９８ミリモル）を水素化ナトリウム（０．０８ｇ、３．３３ミリモル）と共
に無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に添加した。これを室温で１時間攪拌したままにした
後、その反応混合物に１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクチルプリン−
６−イルアンモニウム塩化物（０．３ｇ、１．０７ミリモル）を添加した。その
反応物をＮ₂の下、室温で５日間攪拌し、続いて氷酢酸で中和した後、溶媒を短 路蒸留によって除去した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノ
ールで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合
物をクリーム色の固体として良好な収率で得た（０．２４６６ｇ、８７％）； （実測値：Ｃ、４７．４９；Ｈ、６．２１；Ｎ、２４．４２％ Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ Ｏ₃は０．１５Ｍ ＣＨ₃ＯＨ及び０．７５Ｍ Ｈ₂Ｏを要する Ｃ、４７．２３ ；Ｈ、６．０４；Ｎ、２４．７１％）、ｍ．ｐ．１７０−１７２℃； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３１９７（ＮＨ）、２９４２（ＣＨ₂）、１６２６（Ｃ＝Ｃ）；
ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、
１．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｃ（３）Ｈ）、４．１ ８（１Ｈ、ｄｄ、Ｃ（３）Ｈ）、４．４８（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂、Ｃ（２）Ｈ） 、６．３５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．９１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）； ｄＣ（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）２５．６９（Ｍｅ）、２６．９６（Ｍｅ） 、６６．１２、６６．４６、７３．８２（ＯＣＨ₂）、１０９．１９、１５９． ９３； ｍ／ｚ Ｍ⁺（２６５、２８％）、Ｍ⁺−ＣＨ₃（２５０、４７）、ＭＨ⁺−Ｃ₆Ｈ₁₁ Ｏ₂（１５１、１００）。

【００９１】 Ｏ⁶−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メトキシ）グアニン（ ＮＵ６０２２） （＋）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メタノール（０．８
５８ｇ、３．９ミリモル）及び水素化ナトリウム（０．０６５ｇ、２．７１ミリ
モル）を無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に添加し、室温で１時間攪拌したままにした。
次に、この反応混合物に１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクチルプリン
−６−イルアンモニウム塩化物（０．２５ｇ、０．８９ミリモル）を添加し、こ
れを室温で５日間攪拌したままにした。その混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を真
空中で除去した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールを用
いるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物をクリー
ム色の固体として良好な収率で得た（０．２５１ｇ、９２％）、ｍ．ｐ．２１４
−２１８℃； （実測値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、６．３８；Ｎ、２２．５％ Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₃及
び０．０５Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂はＣ、５４．５２；Ｈ、６．１８；Ｎ、２２．６４％
を要する）； ｕ_max／ｃｍ^-1 ３４７７（ＮＨ₂）、３１８２（ＮＨ）、２９３７（ＣＨ₂）、 １６１８（Ｃ＝Ｃ）； ｄＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６０（１０Ｈ、ｍ、 Ｃ₅Ｈ₁₀）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｃ（３）Ｈ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｃ （３）Ｈ）、４．５３（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ₂、Ｃ（２）Ｈ）、６．３７（２Ｈ、 ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．９４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）； ｄＣ（５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）２３．７４、２３．９１、２４．９４、３ ４．９２、３６．３１、６５．８７、６６．５５、７３．５１（ＯＣＨ₂）、１ ０９．６４、１３８．７３、１５９．９２；ｍ／ｚ Ｍ⁺（３０５、２９％）、 ＭＨ⁺−Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ（２０８、７）、ＭＨ⁺−Ｃ₉Ｈ₁₅（１５１、８６）。

【００９２】 本発明によるＯ⁶−アルキルグアニン誘導体の調製の以下に記載されるさらな る例において、一般的な合成手順は、他に述べられていない限り、以下の通りで
あった： 適切なアルコール（５．６ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中の水素化ナ
トリウム（０．０８ｇ、３ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を窒素
の下、室温で１時間攪拌した。１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
プリン（‘ＤＡＢＣＯ−プリン'、０．３ｇ、１．０７ミリモル）を添加し、そ の反応物を窒素雰囲気下、周囲温度で５日間攪拌した。その反応混合物を氷酢酸
で中和し、溶媒を真空中で除去した。残留生成物を、ジクロロメタン：メタノー
ル（９：１）を溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。

【００９３】 ２−アミノ−６−シクロヘキシルエチルオキシプリン（ＮＵ６０２３） 表題の化合物が８２％、０．２３ｇの収量で単離された；ｍｐ２０９．５℃；
（実測値：Ｃ、５９．７８；Ｈ、７．２４；Ｎ、２６．８３。Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏに ついての算出値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、７．２８；Ｎ、２６．８２％）；δ_H（ ２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．２０−１ ．３０（１１Ｈ、ｍ）、４．５１８（２Ｈ、ｔ、ＯＣＨ₂）、６．２８７（２Ｈ 、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７．９０６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２．５０３（ １Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２６１（Ｍ⁺）。

【００９４】 ２−アミノ−６−［（Ｒ）−２'，２'−ジメチル−１'，３'−ジオキソラン−５
'−メチル］オキシプリン（ＮＵ６０２４） 表題の化合物が９８％、０．２８ｇの収量で得られた；ｍｐ１９０．４℃；（
実測値：Ｃ、４８．１７；Ｈ、５．８１；Ｎ、２５．５７。Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₃・０
．５モルＨ₂Ｏについての算出値：Ｃ、４８．１７；Ｈ、５．８８；Ｎ、２５． ５３％）；δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．４０９（６Ｈ、ｄ、２× ＣＨ₃）、３．８６３（１Ｈ、ｍ）、４．２０９（１Ｈ、ｍ）、４．５７６（３ Ｈ、ｍ）、６．３７８（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７．９３９（１Ｈ、ｓ、Ｃ （８）Ｈ）、１２．５（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２６５（ Ｍ⁺）。

【００９５】 ２−アミノ−６−［（Ｓ）−２'，２'−ジメチル−１'，３'−ジオキソラン−５
'−メチル］オキシプリン（ＮＵ６０２５） 必要な生成物が９８％、０．２８ｇの収量で得られた；ｍ．ｐ．１６６．７℃
；（実測値：Ｃ、４９．６５；Ｈ、５．６６；Ｎ、２６．０４。Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₅ Ｏ₃についての算出値：Ｃ、４９．８１；Ｈ、５．６６；Ｎ、２６．４２％）； δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．４１１（６Ｈ、ｄ、２×ＣＨ₃）、３
．９０４（１Ｈ、ｍ）、４．２００（１Ｈ、ｍ）、４．５９６（３Ｈ、ｍ）、６
．３７０（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７．９４６（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、 １２．６００（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２６５（Ｍ⁺）。

【００９６】 ２−アミノ−６−［１'，４'−ベンゾジオキサニル−２'−メチル］オキシプリ ン（ＮＵ６０２６） この生成物は収率６２％で、０．２０ｇが得られた；ｍ．ｐ．１８４．５℃；
（実測値：Ｃ、５６．１３；Ｈ、４．３６；Ｎ、２３．１２。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₃に
ついての算出値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、４．３５；Ｎ、２３．４１％）；δＨ（
２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）４．２５２（１Ｈ、ｍ）、４．５１０（１Ｈ、 ｍ）、４．７９７（３Ｈ、ｍ）、６．４０１（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７． ００１（４Ｈ、ｍ）、７．９５９（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、１２．５９２（１
Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２９９（Ｍ⁺）。

【００９７】 ２−アミノ−６−（３'−ピリジル）メチルオキシプリン（ＮＵ６０２９） クリーム色の固体として７０％、０．１８ｇの収量で得られた；（実測値：Ｃ
、５２．９３；Ｈ、３．７６；Ｎ、３０．９６％ Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₆Ｏ及び０．５Ｍ ＣＨ₃ＣＯ₂ＨはＣ、５２．９４；Ｈ、４．４１；Ｎ、３０．８８％を要する）
；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）５．６１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₂）、６． ４４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．５３（１Ｈ、ｍ、Ｃ（２）Ｈ）、７．９ ４（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）、８．０４（１Ｈ、ｍ、Ｃ（１）Ｈ）、８．６５（
１Ｈ、ｍ、Ｃ（３）Ｈ）、８．８５（１Ｈ、ｍ、Ｃ（４）Ｈ）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２４２（Ｍ⁺、１００％）、１５０（［Ｍ−Ｃ₆Ｈ₆Ｎ］⁺、１２
）、１３４（［Ｍ−Ｃ₆Ｈ₇ＮＯ］⁺、２４）、９１（２９）。

【００９８】 ２−アミノ−６−（２'−メチルノルボルニル）メチルオキシプリン（ＮＵ６０ ３０） 所望の生成物がクリーム色の固体として収率５１％で０．１５ｇ得られた；δ _H （２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）０．９９−２．２（１３Ｈ、ｍ、Ｃ₆ Ｈ₁₃）、４．２８（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ₂）、４．３３−４．５３（１Ｈ、ｍ）、 ６．２８（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．９０（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）；ｍ ／ｚ（＋ＥＩ）２７３（Ｍ⁺、１２％）、１５１（［ＭＨ⁺−Ｃ₉Ｈ₁₅Ｏ］、１０ ０）、８１（１６）、５５（１８）。

【００９９】 ２−アミノ−６−［（Ｓ）−２'−オキソピロリジン−５'−メチル］オキシプリ
ン（ＮＵ６０３１） 表題の化合物が収率８７％で０．２３ｇ得られた；ｍ．ｐ．１５０．９℃；（
実測値：Ｃ、４３．５２；Ｈ、５．１４；Ｎ、３０．１３。Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₂・１
．５モルＨ₂Ｏについての算出値：Ｃ、４３．６３；Ｈ、５．４９；Ｎ、３０． ５３％）；δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．００６（１Ｈ、ｍ）、２ ．３０４（３Ｈ、ｍ）、４．００５（１Ｈ、ｍ）、４．４３４（２Ｈ、ｄ、ＣＨ ₂ ）、６．３３７（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７．９２６（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、Ｃ
（８）Ｈ）及びＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２４８（Ｍ+）。

【０１００】 ２−アミノ−６−［（Ｒ）−２'−オキソピロリジン−５'−メチル］オキシプリ
ン（ＮＵ６０３２） メタノールから再結晶化した後、収率４６％、０．１２ｇ；ｍ．ｐ．１４７．
８℃；（実測値：Ｃ、４４．８５；Ｈ、５．１９；Ｎ、３１．１９。Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ ₆ Ｏ₂・１モルＨ₂Ｏについての算出値：Ｃ、４５．１１；Ｈ、５．３０；Ｎ、３ １．５６％）；δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．００６（１Ｈ、ｍ） 、２．３６７（３Ｈ、ｍ）、４．０６２（１Ｈ、ｍ）、４.４５１（２Ｈ、ｄ、 ＣＨ₂）、６．３３７（２Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ₂）、７．９２３（２Ｈ、ｂｒ−ｓ
、Ｃ（８）Ｈ及びＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２４８（Ｍ⁺）。

【０１０１】 ２−アミノ−６−シクロヘキシルメチルオキシ−８−オキソプリン（ＮＵ６０３
３） 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−シクロヘキシルメチ
ルオキシピリミジン（１．０ｇ、４．２４ミリモル）及び１，１'−カルボニル ジイミダゾール（０．６９ｇ、４．２４ミリモル）の溶液を窒素の下、周囲温度
で４８時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加することで白色固体が得られ、そ
れを濾過によって集めて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に再溶解し
、濾過した。濾液を氷酢酸で中和して４℃で２時間放置し、その時点で堆積した
沈殿を集めて水で完全に洗浄した。水性エタノールから再結晶化することで必要
な生成物が得られた（０．６５ｇ、５８％）、ｍ．ｐ．２９７℃；（実測値：Ｃ
、５４．６６；Ｈ、６．４７；Ｎ、２６．６３％ Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂はＣ、５４．
７５；Ｈ、６．４６；Ｎ、２６．６２％を要する）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−
ＤＭＳＯ）１．０４−１．３９（５Ｈ、ｍ、Ｃ₆Ｈ₁₁）、１．７６−１．９０（ ６Ｈ、ｍ、Ｃ₆Ｈ₁₁）、４．１７（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ₂、Ｊ＝６．５３Ｈｚ）、６
．１５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、１０．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、１ １．０９（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２６３（Ｍ⁺、７５％） 、１６７（ＭＨ⁺−Ｃ₇Ｈ₁₃、１００）、８１（６）、６９（７）。

【０１０２】 ２−アミノ−６−ベンジル−８−オキソグアニン（ＮＵ６０４３） ２，５，６−トリアミノ−４−ベンジルオキシピリミジン（０．０５ｇ、０．
２２ミリモル）及び１，１'−ジカルボニルジイミダゾール（０．０４ｇ、０． ２１６ミリモル）を窒素の下で無水ＤＭＦに溶解した。この反応混合物を周囲温
度で４８時間攪拌し、さらに１，１'−ジカルボニルジイミダゾール（０．０４ ｇ、０．２１６ミリモル）を添加した。さらに２４時間攪拌した後、水（５０ｍ
ｌ）を添加し、発生したクリーム色の沈殿を集めた。集めた固体を２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液に再溶解し、濾過の後、その溶液を氷酢酸で中和して４℃で１２時
間保存した。堆積した黄色沈殿を集め、水で完全に洗浄した。水性メタノールか
ら再結晶化することで所望の生成物が得られた（０．０５ｇ、８４％）、ｍ．ｐ
．３１６℃（分解）；δ_H（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）５．５３（２Ｈ、ｓ
、ＯＣＨ₂）、６．２９（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）、７．４９−７．６０（５Ｈ
、ｍ、Ｃ₆Ｈ₅）； ｍ／ｚ（＋ＥＩ）２５７（Ｍ+、３４％）、９１（１００）、６５（９）。

【０１０３】 ２−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシプリン（ＮＵ６０４７） ９０℃、窒素の下のシクロヘキシルメタノール（１０ｍｌ）中のナトリウム（
０．１８ｇ、７．９４ミリモル）の溶液に、２，６−ジクロロプリン（０．５ｇ
、２．６４５ミリモル）を添加した。９０分攪拌した後、その混合物を室温に冷
却し、氷酢酸で中和して減圧下で揮発性溶媒を除去した。残留固体を水と共に摩
砕し、濾過した（０．６ｇ、８５％）；δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ） １．２３２（５Ｈ、ｂｒ−ｍ）、１．８７７（６Ｈ、ｂｒ−ｍ）、４．３４５（
２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ₂）、７．９９１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（８）Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＩ） ２６６（Ｍ⁺）。

【０１０４】 ６−シクロヘキシルメトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプリン（ＮＵ６０４
８） ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−６−シクロヘキシルメトキシプリン（０．
１５ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に２−アミノエタノール（０．１２ｍｌ、１
．９５ミリモル）を添加し、その反応混合物を９０℃で３日間攪拌した。溶媒を
真空中で除去し、残留生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９：１）を溶離
液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢
酸エチルから再結晶化することでさらに精製され、表題の化合物が得られた（９
８ｍｇ、収率６３％）；δＨ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．２１６（５ Ｈ、ｂｒ−ｍ）、１．９１８（６Ｈ、ｂｒ−ｍ）、３．３０７（６Ｈ、ｓ、Ｎ（
ＣＨ₃）₂）、４．３５０（２Ｈ、ｄ、ＯＣＨ₂）、７．９５１（１Ｈ、ｓ、Ｃ（ ８）Ｈ）、１２．８（１Ｈ、ｂｒ−ｓ、ＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）２７５（Ｍ⁺）。

【０１０５】

【簡単な概要】

本発明は、全体として、ここに開示される各々の、及び全ての新規特徴、又は
特徴の組み合わせを含むものとして考えられるべきであるが、本発明の主な局面
は、主として、しかしながら排他的にではなく、以下のものを広範に含む： （ｉ）ここに定義される式（Ｉ）の新規化合物； （ｉｉ）例えば癌又は他の細胞増殖障害の治療におけるＣＤＫ阻害剤として有用
な、治療用の、又は医薬において、及び医薬調製品の製造において用いるための
、ここに定義される置換基を有する式（Ｉ）の化合物（それらのプロドラッグ形
態及び塩を含む）。 （ｉｉｉ）ここに定義される式（Ｉ）の新規化合物の調製方法であって、そのよ
うな方法の実施において生成するあらゆる新規中間化合物を含む方法； （ｉｖ）ここに定義される式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含
む医薬組成物又は処方；及び （ｖ）上記（ｉｖ）において定義される医薬処方の、例えばここに言及される方
法による、調製方法。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【図面の簡単な説明】

【図１】オロモウシンがＣＤＫ２に結合する様式を示す図である。

【図２】化合物Ｏ６−シクロヘキシルメチルグアニンがＣＤＫ２に結合するこ
とが見出されている様式を示す同様の図である。

【図３】Ｒ鏡像異性形態の化合物Ｏ６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メトキシ）グアニンがＣＤＫ２に結合することが見出されている様
式を示す結晶構造を表す図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年２月２９日（２０００．２．２９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 を有するプリン化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッ
グ形態の、哺乳動物における腫瘍又は他の細胞増殖障害を処置するための治療に
おいて抗腫瘍剤又は細胞増殖阻害剤として用いるための医薬の製造への使用であ
って、該プリン化合物は活性治療薬を提供し、かつ構造式Ｉにおいて、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲ_xであって、 Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり； Ｄはハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、 Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキルであ
り； ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＨ （ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ_a2は
各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されているアリ ールもしくは任意に置換されているアラルキル、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらす
ヒドロキシ基から選択され；かつ Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり、も
しくはそれらを含み；又は任意に置換されている直鎖もしくは分岐鎖炭化水素鎖
からなる、 ことを特徴とする使用。

【化２】 のうちの１つによって表される環構造を含む、請求の範囲第１項に請求される、
そこに定義されるプリン化合物の使用。 （ここで、Ｖ及びＷは、各々独立に Ｏ、Ｓ、ＮＲ'（Ｒ'はＨ又はＣ_1-4アルキル） 及びＣＨ₂又は＝ＣＨ− から選択され、かつ Ｒ₁及びＲ₂は各々Ｈ又はＣ_1-4アルキルである。）

【化３】 のものから選択される構造式を有するプリン化合物の、請求の範囲第１項に請求
される使用。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】 したがって、一側面において、本発明は哺乳動物における細胞増殖障害、例え
ば腫瘍、を治療するための医薬組成物を提供し、該組成物は活性成分として下記
化学式１を有するＣＤＫ阻害性プリン化合物を含み：

【化１】 ここで、好ましい実施形態においては、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲxであって、 ＲxはＨ又はＣ1-4アルキルであり； Ｄはハロ又はＮＺ1Ｚ2であって、 Ｚ1及びＺ2は各々独立にＨ又はＣ1-4アルキル又はＣ1-4ヒドロキシアルキル
であり； ＡはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯ Ｈ（ｎ＝１−４）、及びＮＲa1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒa1及びＲa2
は各々独立にＨ又はＣ1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＦ3、任意に置換されているア リール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例えば
、ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；かつ
Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり、
又はそれらを含む。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年３月１日（２０００．３．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１０５】

【簡単な概要】 本発明は、全体として、ここに開示される各々の、及び全ての新規特徴、又は
特徴の組み合わせを含むものとして考えられるべきであるが、本発明の主な局面
は、主として、しかしながら排他的にではなく、以下のものを広範に含む： （ｉ）ここに定義される式（Ｉ）の新規化合物； （ｉｉ）例えば癌又は他の細胞増殖障害の治療におけるＣＤＫ阻害剤として有用
な、治療用の、又は医薬において、及び医薬調製品の製造において用いるための
、ここに定義される置換基を有する式（Ｉ）の化合物（それらのプロドラッグ形
態及び塩を含む）。 （ｉｉｉ）ここに定義される式（Ｉ）の新規化合物の調製方法であって、そのよ
うな方法の実施において生成するあらゆる新規中間化合物を含む方法； （ｉｖ）ここに定義される式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含
む医薬組成物又は処方；及び （ｖ）上記（ｉｖ）において定義される医薬処方の、例えばここに言及される方
法による、調製方法。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/24 Ｃ０７Ｄ 473/24 473/26 473/26 473/40 473/40 Ｃ０７Ｈ 17/02 Ｃ０７Ｈ 17/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カルバート、アラン ヒラリー イギリス国 エヌイー21 ６ジェイアー ル、タイン アンド ウエアー、ブレイド ン、バーン ロード、ビーチ ハウス (72)発明者 カータン、ニコラ ジェーン イギリス国 エヌイー39 １ピーケイ、タ イン アンド ウエアー、ロウランズ ギ ル、スターリング アベニュー、ベール ビュー (72)発明者 ニューウェル、ディビッド リチャード イギリス国 エヌイー46 ４エージー、ノ ースアンバーランド、ヘクサム、ハムショ ー、ザ ダウワー ハウス (72)発明者 ゴールディング、バーナード、トーマス イギリス国 エヌイー16 ６エイチエー、 ニューキャッスル オポン タイン、バー ノプフィールド、ザ コプス ６ (72)発明者 エンディコット、ジェーン アン イギリス国 オーエックス２ ０ディーエ ー、オックスフォード、ハイ ビュー ロ ード 41 (72)発明者 ノーブル、マーティン エドワード マン ティラ イギリス国 オーエックス２ ０エーエ ル、オックスフォード、ミル ストリート 63 (72)発明者 ボイル、フランシス トーマス イギリス国 シーダブリュ12 ３エーワ イ、エンズ コングルトン、アストバリィ レーン 22エー、ヒンストック マウン ト (72)発明者 ジュウズバリー、フィリップ ジョン イギリス国 ダブリュエー15 ９キュージ ェイ、チェシャー、アルトリンチャム、ア ッシュフィールド ロード 28

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般化学式１ 【化１】 を有するプリン化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッ
   グ形態の、哺乳動物における腫瘍又は他の細胞増殖障害を処置するための治療に
   おいて用いるための医薬の製造への使用であって、該プリン化合物は活性ＣＤＫ
   阻害剤を提供し、かつ化学式１において、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲxであって、 Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＤはＨ、ハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、 Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル
   であり； ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）n ＯＨ（ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ _a2 は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されているアリ ール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例えば、
   ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；かつ Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり
   、もしくはそれらを含み；又は任意に置換されている直鎖もしくは分岐鎖炭化水
   素鎖を含む、 ことを特徴とする使用。
2. 【請求項２】 Ｙが極性ヒドロキシル置換基を含む環構造を包含する、請求項第１項に請求さ
   れる、そこに定義されるプリン化合物の使用。
3. 【請求項３】 Ｙがシクロアルカン又はシクロアルケン環である、請求項第１項に請求される
   、そこに定義されるプリン化合物の使用。
4. 【請求項４】 Ｙが１つもしくは２つの二重結合を有する５もしくは６員シクロアルカン又は
   シクロアルケン環である、請求項第３項に請求される、そこに定義されるプリン
   化合物の使用。
5. 【請求項５】 請求項第４項に請求される、シクロアルカン又はシクロアルケン環における炭
   素原子の１つもしくは２つがヘテロ原子又は基で置換されていることを除いてそ
   こに定義されるプリン化合物の使用。
6. 【請求項６】 前記ヘテロ原子又は基がＯ、Ｓ、ＮＲ'（ここでＲ'はＨ又はＣ_1-4アルキルで ある）及び（シクロアルケン環においては）−Ｎ＝から選択される、請求項第５
   項に請求される、そこに定義されるプリン化合物の使用。
7. 【請求項７】 Ｙが置換４ないし８員炭素環又は複素環であり、ここで該置換基又は各々の置
   換基はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、 Ｎ₃及びＮＲ_y1Ｒ_y2から選択されるものであって、Ｒ_y1及びＲ_y2は各々独立にＨ 又はＣ_1-4アルキルである、請求項第１項に請求される、そこに定義されるプリ ン化合物の使用。
8. 【請求項８】 前記置換基のうちの２つが環の隣接する原子上にあり、かつそれらが連結して
   さらなる縮合炭素環又は複素環構造を形成する、請求項第７項に請求される、そ
   こに定義されるプリン化合物の使用。
9. 【請求項９】 Ｙが以下の化学式２のうちの１つによって表される環構造を含む、請求項第１
   項に請求される、そこに定義されるプリン化合物の使用。 【化２】 （ここで、Ｖ及びＷは、各々独立に Ｏ、Ｓ、ＮＲ'（Ｒ'はＨ又はＣ_1-4アルキル） 及びＣＨ₂又は＝ＣＨ− から選択され、かつ Ｒ₁及びＲ₂は各々Ｈ又はＣ_1-4アルキルである。）
10. 【請求項１０】 Ｄが非置換アミノ基であり、かつＸが酸素である、請求項第１項に請求される
    、そこに定義されるプリン化合物の使用。
11. 【請求項１１】 以下の化学式３から選択される化学式を有するプリン化合物の、請求項第１項
    に請求される使用。 【化３】
12. 【請求項１２】 それ自体として、又はアルコキシもしくは他の基の部分として存在するアルキ
    ル基又は各々のアルキル基が１−６個の炭素原子を含む、請求項第１項に請求さ
    れる、先行する請求項のいずれかにおいて定義されるプリン化合物の使用。
13. 【請求項１３】 以下のもののうちの１つであるプリン化合物の、請求項第１項に請求される使
    用： ２−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ）ブチルオキシプリンエチレンア
    セタール ２−アミノ−６−シクロヘキシル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキシルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロペンチル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンチルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロヘキス−３−エチルメチルオキシプリン ２−アミノ−６−シクロペント−１−エチルメチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンテニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−（１−シクロヘキセニル）−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキセニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−ペリリルオキシメチルプリン Ｏ⁶−リボフラノシルグアニン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロ−フラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−アダマンチル−メチルオキシプリン Ｏ⁶−ガラクトシルグアニン ２−アミノ−６−（２−ナフチル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（１−ナフチル）−メチルオキシプリン Ｏ⁶−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニン Ｏ⁶−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メトキシ）グアニン 。
14. 【請求項１４】 前記一般化学式１ を有するプリン化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッ
    グ形態であって、化学式１において、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲ_xであって、 Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＤはＨ、ハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、 Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキ
    ルであり； ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）n ＯＨ（ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ _a2 は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されている アリール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例え
    ば、ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；か
    つ Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり
    、もしくはそれらを含み；又は任意に置換されている直鎖もしくは分岐鎖炭化水
    素鎖を含む、 ことを特徴とするプリン化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び／又はプ
    ロドラッグ形態。
15. 【請求項１５】 それ自体として、又はアルコキシもしくは他の基の部分として存在するアルキ
    ル基又は各々のアルキル基が１−６個の炭素原子を含む、活性医薬物質として用
    いるための請求項第１４項に請求される化合物。
16. 【請求項１６】 Ｙが極性ヒドロキシル置換基を含む環構造を包含する、請求項第１４項又は第
    １５項に請求される活性医薬物質として用いるための化合物。
17. 【請求項１７】 Ｙがシクロアルカン又はシクロアルケン環である、請求項第１４項又は第１５
    項に請求される活性医薬物質として用いるための化合物。
18. 【請求項１８】 Ｙが１つもしくは２つの二重結合を有する５もしくは６員シクロアルカン又は
    シクロアルケン環である、請求項第１４項又は第１５項に請求される活性医薬物
    質として用いるための化合物。
19. 【請求項１９】 シクロアルカン又はシクロアルケン環における炭素原子の１つもしくは２つが
    ヘテロ原子又は基で置換されていることを除いて請求項第１８項に請求される化
    合物。
20. 【請求項２０】 前記ヘテロ原子又は基がＯ、Ｓ、ＮＲ'（ここでＲ'はＨ又はＣ_1-4アルキルで ある）及び（シクロアルケン環においては）−Ｎ＝から選択される、請求項第１
    ９項に請求される化合物。
21. 【請求項２１】 Ｙが置換４ないし８員炭素環又は複素環であり、ここで該置換基又は各々の置
    換基はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、 Ｎ₃及びＮＲ_y1Ｒ_y2から選択されるものであって、Ｒ_y1及びＲ_y2は各々独立にＨ 又はＣ_1-4アルキルである、請求項第１４項又は第１５項に請求される活性医薬 物質として用いるための化合物。
22. 【請求項２２】 前記置換基のうちの２つが環の隣接する原子上にあり、かつそれらが連結して
    さらなる縮合炭素環又は複素環構造を形成する、請求項第２１項に請求される化
    合物。
23. 【請求項２３】 Ｙが前記化学式２のうちの１つによって表される環構造を含む、請求項第２２
    項に請求される化合物。 （ここで、Ｖ及びＷは、各々独立に Ｏ、Ｓ、ＮＲ'（Ｒ'はＨ又はＣ_1-4アルキル） 及びＣＨ₂又は＝ＣＨ− から選択され、かつ Ｒ₁及びＲ₂は各々Ｈ又はＣ_1-4アルキルである。）
24. 【請求項２４】 Ｄが非置換アミノ基であり、かつＸが酸素である、請求項第１４項又は第１５
    項に請求される活性医薬物質として用いるための化合物。
25. 【請求項２５】 前記化学式３から選択される化学式を有することを特徴とする、活性医薬物質
    として用いるためのプリン化合物。
26. 【請求項２６】 以下のもののうちの１つであることを特徴とする、活性医薬物質として用いる
    ためのプリン化合物： ２−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ）ブチルオキシプリンエチレンア
    セタール ２−アミノ−６−シクロヘキシル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキシルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロペンチル−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンチルメチルグアニン） ２−アミノ−６−シクロヘキス−３−エチルメチルオキシプリン ２−アミノ−６−シクロペント−１−エチルメチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロペンテニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−（１−シクロヘキセニル）−メチルオキシプリン （Ｏ⁶−シクロヘキセニルメチルグアニン） ２−アミノ−６−ペリリルオキシメチルプリン Ｏ⁶−リボフラノシルグアニン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロ−フラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−アダマンチル−メチルオキシプリン Ｏ⁶−ガラクトシルグアニン ２−アミノ−６−（２−ナフチル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（１−ナフチル）−メチルオキシプリン Ｏ⁶−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニン Ｏ⁶−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メトキシ）グアニン 。
27. 【請求項２７】 以下のもの又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ形態の
    うちの１つであるプリン化合物： Ｏ⁶−リボフラノシルグアニン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロ−フラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−アダマンチル−メチルオキシプリン Ｏ⁶−ガラクトシルグアニン ２−アミノ−６−（２−ナフチル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）−メチルオキシプリン ２−アミノ−６−（１−ナフチル）−メチルオキシプリン Ｏ⁶−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）グアニン Ｏ⁶−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−メトキシ）グアニン 。
28. 【請求項２８】 治療の過程でＣＤＫ阻害剤での処置の恩恵を受けるように思われる哺乳動物に
    投与するために作製された単位投与形態にある、請求項第１４項ないし第２７項
    のいずれか１項に請求される化合物を含む医薬処方又は組成物。
29. 【請求項２９】 有効ＣＤＫ阻害量の、請求項第１４項ないし第２７項のいずれか１項に請求さ
    れる化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬用途の医薬処方又は組成
    物。
30. 【請求項３０】 抗腫瘍処置において用いるための、請求項第２８項又は第２９項に請求される
    医薬処方又は組成物。
31. 【請求項３１】 哺乳動物における腫瘍又は他の細胞増殖障害を治療するための医薬組成物であ
    って、活性成分として前記化学式１を有するＣＤＫ阻害性プリン化合物又は該プ
    リン化合物の薬学的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ形態を含む組成物。
    （ここで、 ＸはＯ、Ｓ又はＣＨＲ_xであって、 Ｒ_xはＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＤはＨ、ハロ又はＮＺ₁Ｚ₂であって、 Ｚ₁及びＺ₂は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキ
    ルであり； ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＨ₂（ＣＨ₂）n ＯＨ（ｎ＝１−４）、及びＮＲ_a1Ｒ_a2から選択されるものであって、Ｒ_a1及びＲ _a2 は各々独立にＨ又はＣ_1-4アルキルであり； ＢはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、任意に置換されている アリール（例えば、フェニル）もしくは任意に置換されているアラルキル（例え
    ば、ベンジル）、及びＣ＝Ｏ互変異体をもたらすヒドロキシ基から選択され；か
    つ Ｙは任意に置換されている４ないし８員の炭素環式又は複素環式の環であり
    、又はそれらを含む。）
32. 【請求項３２】 哺乳動物における腫瘍又は他の細胞増殖障害の治療において用いるための医薬
    組成物の製造方法であって、有効ＣＤＫ阻害量の、請求項第１４項ないし第２７
    のいずれか１項に請求されるプリン化合物又はそれらのプロドラッグを、適合す
    る薬学的に許容し得る添加物、担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを包含す
    る方法。
33. 【請求項３３】 哺乳動物に対して行われる、腫瘍又は他の細胞増殖障害の治療的処置の方法で
    あって、該哺乳動物に、有効ＣＤＫ阻害量の、請求項第１４項ないし第２７項の
    いずれか１項に請求される化合物を投与することを包含する方法。