CN108472289A - 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及在有需要的患者中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法通过以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次口服施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂化合物或其药学上可接受盐；所述化合物或其药学上可接受盐在制造用于按照所述给药方案施用来治疗或预防增殖性疾病的药剂的应用；包括按照所述给药方案施用所述化合物或其药学上可接受盐的治疗方案；以及相关的药物组合物及其包装。

Description

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案
公开领域
本公开涉及在有需要的患者中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每日一次向患者口服施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物；所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂用于制造按所述给药方案施用以治疗或预防增殖性疾病的药剂的应用；包括按所述给药方案施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的治疗方案；以及相关的药物组合物及其包装。
公开背景
磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括一类脂质激酶，其催化磷酸转移到肌醇脂类的D-3’位置以生成磷酸肌醇-3-磷酸盐(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸盐(PIP2)和磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸盐(PIP3)，进而通过使包含普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Phox和其他磷脂结合域的蛋白停靠到常位于质膜的多种信号络合物中来担当信号级联中的第二信使((Vanhaesebroeck等，Annu.Rev.Biochem 70：535(2001)；Katso等，Annu.Rev.CellDev.Biol.17：615(2001))。人类细胞包含三种基因(PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)，其编码1A类PI3K酶的催化性p110亚基(α、β、δ同种型)。这些催化性p110α、p110β和p110δ亚基组成型关联调节性亚基(可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ)。p110α和p110β在大多数组织中表达。1B类PI3K具有一个成员，催化性p110γ亚基关联两个调节性亚基(p101或p84)之一所组成的杂二聚体(Fruman等，Annu Rev.Biochem.67：481(1998)；Suire等，Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚基的调节域包括Src同源物(SH2)域，其结合至活化的受体和细胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致1A类PI3K的活化和定位。1B类以及某些环境中的p110β通过结合不同肽和非肽配体库的G蛋白偶联受体直接活化(Stephens等，Cell 89：105(1997))；Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17：615-675(2001))。因此，获得的1类PI3K磷脂产物连接上游受体与下游细胞活动，包括增殖、存活、趋化、细胞运输、运动、新陈代谢、发炎和过敏反应、转录和翻译(Cantley等，Cell 64：281(1991)；Escobedo和Wiliams，Nature 335：85(1988)；Fantl等，Cell 69：413(1992))。
PI3K抑制剂是可用于治疗各种人类病症的治疗化合物。通常通过Akt活化增加存活的PI3K异常调节是人类癌症中的最盛行事件之一，并且已经显示在多个水平发生。在肌醇环的3’位置使磷酸肌醇脱去磷酸并从而拮抗PI3K活性的肿瘤抑制基因PTEN在多种肿瘤中功能性缺失。在其他肿瘤中，p110α亚型PIK3CA和Akt的基因扩增，并在若干人类癌症中证明了其基因产物的蛋白表达升高。而且，用于上调p85-p110复合体的p85α的突变和易位已描述于人类癌症中。最后，PIK3CA中活化下游信号路径的体细胞错义突变已经在广泛种类的人类癌症中以显著频率被描述，包括32％的结直肠癌症、27％的神经胶母细胞瘤、25％的胃癌、36％的肝细胞恶性肿瘤和18-40％的乳腺癌(Samuels等，Cell Cycle 3(10)：1221(2004)；Hartmann等，Acta Neuropathol.，109(6)：639(2005年6月)；Li等，BMC Cancer 5：29(2005年3月)；Lee等，Oncogene，24(8)：1477(2005)；Backman等，Cancer Biol.Ther.3(8)：772-775(2004)；Campbell等，Cancer Research，64(21)：7678-7681(2004)；Levine等，Clin.Cancer Res.，11(8)：2875-2878(2005)；和Wu等，Breast Cancer Res.，7(5)：R609-R616(2005))。PI3K失调是与人类癌症和其他增殖性疾病相关的最常见失调之一(Parsons等，Nature 436：792(2005)；Hennessey等，Nature Rev.Drug Disc.4：988-1004(2005))。
在I期临床试验中，PI3K抑制剂化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)在对具有携带PIK3CA基因改变的晚期实体恶性肿瘤的患者进行的单试剂治疗中证明了临床功效。在剂量递增阶段，根据具有过量控制的贝叶斯逻辑回归模型所指导，用以下任一方式向患者口服施用该化合物：(a)28天的每日连续安排，每天一次(q.d.)30mg至450mg范围的剂量，或(b)28天的每日连续安排，每天两次(b.i.d.)120mg至200mg范围的剂量。确定最大耐受剂量(MTD)后，进行剂量扩展阶段以另外治疗患有PIK3CA野生型ER+/HER2-乳腺癌的患者。该化合物的临床功效已得到初步证明。至2014年3月10日，132名可评价患者中有15名对治疗产生部分响应，有7名得到确认(2名为270mg/QD，1名为350mg/QD，2名为400mg/QD，2名为150mg/BID)。在用alpelisib 400mg/QD和150mg/BID治疗的那些患者中，疾病控制率(完全响应、部分响应或疾病稳定)分别为53.2％(95％CI：40.1-66.0)和66.7％(95％CI：38.4-88.2)(Juric等，PI3Kα抑制剂BYL719的I期研究，作为罹患晚期实体肿瘤(AST)的患者的单一试剂，Annals of Oncology(2014)，25(增补4)：iv150)。
在I期临床试验中，PI3K抑制剂化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺在罹患晚期实体肿瘤的患者中显示初步抗肿瘤活性。罹患晚期实体肿瘤的患者(N-83)被招募参给药递增和扩展研究，最常见的癌症是结直肠癌(n＝31)和乳腺癌(n＝21)。报告了一种确认的部分响应(PR；三阴性乳腺癌)和三种未确认的PR(腮腺恶性肿瘤、上皮样血管瘤、ER+乳腺癌)(Rodon等，对罹患晚期实体肿瘤患者的buparlisib(BKM120)(一种口服泛I类PI3K抑制剂)的I期剂量递增和扩展研究，Invest New Drugs，2014年8月，32(4)：670-81)。
但是，PI3K抑制剂会在治疗剂量下产生副作用高血糖症。在以上I期临床试验中，向人类患者每天施用(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)在49％的患者中引起高血糖症(Juric等，Annals of Oncology(2014)，25(增补4)：iv150)。在I期临床试验中，向人类患者每天施用4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺在31％的患者中引起高血糖症(Rodon等，Invest New Drugs，2014年8月，32(4)：670-81)。
当前，对能以治疗增殖性疾病(尤其是癌症)临床有效的剂量或给药方案施用于患者，同时能解除、减轻或缓解高血糖症(例如，严重性、发生率或频率)的PI3K抑制剂的需求没有得到满足。据信在本公开之前的PI3K抑制剂尚未实现这个目标。
发明概述
本公开涉及治疗或预防有需求的患者中的增殖性疾病的方法，包括以连续每天安排或间歇安排在临睡之前约零至约三小时每天一次口服施用治疗有效量的PI3K抑制剂。在另一种实施方式中，该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂选自式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8835或其药学上可接受盐。在一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其药学上可接受盐，并以连续每天安排或间歇安排每天一次以约50mg至约450mg的治疗有效量口服施用。在另一种实施方式中，磷脂酰3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐，并以连续每天安排或间歇安排每天一次以约60mg至约120mg的治疗有效量口服施用。
在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在临睡前约一至约两小时施用。在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在晚间施用。
在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在临睡前约一至三小时与食物一起施用。在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在摄取食物的约零至约一小时以内且临睡前约一至三小时施用。
在一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂以连续每天安排施用。在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂以间歇安排施用。
本公开还涉及治疗或预防增殖性疾病的方法，包括首先向有需求的患者每个早晨一次或每天两次施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其次在向所述患者施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂之后确定所述患者有高血糖副作用的情况；第三将磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的施用切换成连续每天安排或间歇安排的临睡前约零至约三小时每天一次。
本公开还涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或其药学上可接受盐用于制造治疗或预防增殖性疾病的药物的应用，其中治疗有效量的该药物在临睡前约零或约三小时向有需求的患者口服施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
在一种实施方式中，该增殖性疾病是癌症。在另一种实施方式中，该增殖性疾病选自以下癌症：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括三阴性乳腺癌、散发性乳腺癌和Cowden病患)、结肠、直肠、结肠恶性肿瘤、结直肠腺瘤、胰腺、胃肠、肝细胞、胃部、胃、卵巢、鳞状细胞恶性肿瘤、头颈部。优选该增殖性疾病是乳腺癌。
在一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或其药学上可接受盐与至少一种另外的治疗剂组合施用。
本公开还涉及用于治疗或预防增殖性疾病的治疗方案，包括以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂选自式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8835或其药学上可接受盐。在一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其药学上可接受盐并以约50mg至约450mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。在另一种实施方式中，磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐并以约60mg至约120mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
本公开还涉及包括药物组合物和说明书的包装，该药物组合物包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和一种或多种药学上可接受赋形剂，该说明书指导以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次施用所述药物组合物。
附图详细说明
图1显示对在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠中测量的血糖值和肌动活动的二十四小时图。
图2显示在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠的每小时血糖水平和肌动活动的连续5天记录。
图3显示在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠用载剂或化合物A(50mg/kgp.o.qd)在上午10点(不活跃期，上图，n＝6)或下午5点(活跃期，下图，n＝5)给药处理后每小时血糖值的连续7天记录。
图4显示在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠在用化合物A(50mg/kg p.o.，上午10点给药，不活跃期，n＝6)处理5天之后在24小时内的血糖水平改变与相应的模拟血浆浓度曲线的PK/PD关系。
图5显示荷Rat1-myr-p110α皮下异种移植物的雌性裸鼠以指定的剂量和安排用化合物A(14mg/kg)或载剂治疗后的部分肿瘤生长和体重变化曲线。
图6显示荷Rat1-myr-p110α皮下异种移植物的雌性裸鼠以指定的剂量和安排用化合物A(25mg/kg)或载剂治疗后的部分肿瘤生长和体重变化曲线。
图7显示在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠在用化合物A(50mg/kgp.o.qd)持续4天在上午10点(不活跃期，白色圆圈，n＝13)或下午5点(活跃期，黑色圆圈，n＝11)给药每天治疗之后的每小时血糖值的连续4天记录。
图8显示在饲养笼中自由运动的清醒棕色挪威大鼠在用化合物A(50mg/kgp.o.qd)在上午10点(不活跃期，白色圆圈)或下午5点(活跃期，黑色圆圈)给药1至4天每天治疗之后在给定安排的化合物A血浆水平。
图9显示荷HBCx-19源自患者的皮下异种移植物的雌性裸鼠以指定的剂量和安排用氟维司群作为单一试剂或与化合物A组合或用载剂治疗后的肿瘤体积比例变化。
图10显示荷HBRX3077源自患者的皮下异种移植物的雌性裸鼠以指定的剂量和安排用氟维司群作为单一试剂或与化合物A组合或用载剂治疗后的肿瘤体积比例变化。
图11显示荷HBRX3077源自患者的皮下异种移植物的雌性裸鼠以指定的剂量和安排用来曲唑作为单一试剂或与化合物A组合或用载剂治疗后的肿瘤体积比例变化。
具体实施方式
本公开涉及在有需求的患者中治疗或预防增殖性疾病的方法，包括以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次口服施用治疗有效量的PI3K抑制剂。本公开的组合物和方法提供了方便的施用方法，其中的单一剂量通常可在晚间上床睡觉之前服用，或在日间为较长时间睡眠而就寝的任意时刻服用。
虽然将本公开组合物以连续每天安排或间歇安排的每天一次剂量描述为有效，但应理解可按需要在医师的指导下施用额外的剂量。本文说明书主要涉及治疗通常在约晚上9点至约午夜睡觉的人员，例如睡6-9小时。但应理解，该组合物和方法的应用和功效并不限于这样的安排，而是可调整用于不同的每天安排，例如夜间工作者，或具有更长、更短或更多变睡眠模式的人。
本文所用的一般术语用以下含义定义，除非另有明确声明：
本文所用术语“包含”和“包括”以其开放式且非限制性的意义使用，除非另外指明。
术语“一个”、“一种”、“该”和类似指称在描述发明内容(尤其是在以下权利要求的上下文中)时应理解为涵盖单数和复数形式，除非本文另外指明或上下文中有清楚的相反指示。使用复数形式表示化合物、盐等时，应理解也表示单数的化合物、盐等。
术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”或“PI3K抑制剂”在本文中定义为靶向、降低或抑制磷脂酰肌醇3-激酶活性的化合物。
术语“药学上可接受”在本文中定义为在充分的医学判断范围内，适合与患者组织接触而没有过度的毒性、刺激性过敏反应和其他问题并发症的同时具有合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用术语“药学上可接受盐”，除非另外指明，包括可存在于本发明化合物中的酸性和碱性基团的盐。这些盐可以在最终的化合物分离和纯化过程中原位制备，或通过用合适的有机或无机的酸或碱分别地与碱性或酸性官能团反应而制备。合适的化合物盐包括但并不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。而且，碱性含氮基团可与烷基卤化物之类试剂季铵化，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本文所用术语“治疗”包括解除、减轻或缓解患者的至少一种症状或实现增殖性病症的进展延迟的治疗或治疗方案。例如，治疗可以是减轻病症的一种或多种症状或完全消除病症如癌症。在本公开含义之内，术语“治疗”还表示阻滞、延迟发作(即，病症临床表现之前的时期)和/或减小疾病发展或恶化的风险。
本文所用术语“预防”包括预防与所述状态、疾病或病症相关或由其引起的至少一种症状。
术语“治疗有效的”是相对于该治疗剂所治疗的状态、疾病或病症的基线临床可观察迹象和症状的可观察改善。
术语“治疗有效量”是足以提供相对于该治疗剂所治疗的状态、疾病或病症的基线临床可观察迹象和症状的可观察改善的量。
术语“药物组合物”在本文中定义为是指包含至少一种将施用于患者的治疗剂的混合物或溶液，从而预防或治疗影响该患者的特定疾病或病症。
本文所用术语“连续每天安排”表示，在至少七天或未指定时间段或治疗所需时间段的过程中每天向该患者施用该治疗剂。应理解，该治疗剂可以单剂量单位或多剂量单位每天施用。
本文所用术语“间歇安排”是指，向该患者施用该治疗剂保持一段时间，接着不施用一段时间后再将相同治疗剂施用于该患者。本文使用短语“连续五天周期”表示，在连续五天的过程中每天向患者施用指定的治疗剂，接着不施用一段时间后再将相同的治疗剂施用于该患者。应理解，该治疗剂可以单剂量单位或多剂量单位每天施用。
本文所用术语“天”是指一个日历日或一个24小时时间段。
本文所用术语“组合”是指一个剂量单位形式的固定组合、组合施用的非固定组合或药盒，其中式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种另外的治疗剂可同时、独立地在相同时间或分开地在时间间隔内施用，使得该组合的各部分显示合作(例如协同)的效果。术语“固定组合”表示，该治疗剂、例如式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一个另外的治疗剂，以单一实体或剂量单位的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”或“药盒”表示，该治疗剂、例如式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种另外的治疗剂，作为分开的实体或剂量单位同时、并行或相继地施用于患者而没有特定的时间限制，其中这种施用方式在患者身体中提供治疗有效水平的两种治疗剂。后者还可用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种治疗剂。
本文所用术语“组合施用”是指包括向单个患者施用选定的治疗剂，并意在包括这些试剂不一定通过相同的给药途径或同时施用的治疗方案。
术语“患者”、“对象”或“温血动物”意在包括动物。对象的示例包括哺乳动物，例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠、和转基因非人类动物。在一些实施方式中，对象是人类，例如罹患、有风险罹患或潜在地可能罹患脑部肿瘤疾病的人类。特别优选患者或温血动物是人类。
术语“约”或“大约”表示给定值或范围的10％以内，更优选5％以内。
用于本发明中的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的示例包括但并不限于式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8825或其药学上可接受盐。
WO2010/029082描述特定的2-氨甲酰环氨基脲衍生物，其被发现对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的α-同种型具有高选择性抑制活性。适用于本发明的PI3K抑制剂是具有下式(I)的化合物：
(下文“式(I)化合物”或“化合物A”)及其药学上可接受盐。式(I)化合物也称为化合物(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。式(I)化合物、其药学上可接受盐和合适制剂见述于PCT申请第WO2010/029082号，其通过参考全文结合于此，其制备方法见述于例如其中的实施例15。式(I)化合物可以游离碱或其任意药学上可接受盐的形式存在。优选式(I)化合物是其游离碱的形式。
此外，WO07/084786描述了嘧啶衍生物，其被发现可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活性。适用于本发明的PI3K抑制剂是具有下式(II)的化合物
(下文“式(II)化合物”或“化合物B”)及其药学上可接受盐。式(II)化合物也称为化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺。式(II)化合物、其药学上可接受盐和合适制剂见述于PCT申请第WO07/084786号，其通过参考全文结合于此，其制备方法见述于例如其中的实施例10。式(II)化合物可以游离碱或其任意药学上可接受盐的形式存在。优选式(II)化合物为其盐酸盐的形式。
如本文所用，术语“盐”(包括“或其盐”)可单独存在或混以指定PI3K抑制剂的游离碱，优选该式(I)化合物或式(II)化合物是优选的药学上可接受盐。对于治疗应用，只采用药学上可接受盐或游离化合物(药物制备的可用形式)，因此这些是优选的。考虑到PI3K抑制剂化合物的游离形式及其盐形式之间的密切关系，本文之前和之后对游离PI3K抑制剂的任何引用应理解为当适宜且方便时也指对应盐。
在一种优选的实施方式中，PI3K抑制剂是式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受盐。
在一种优选的实施方式中，PI3K抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受盐。
式(I)化合物或其药学上可接受盐可以约50mg至约450mg的治疗有效量每天向有需求的人类患者口服施用。在另一些实施方式中，式(I)化合物可以每天约200至约400mg、或每天约240mg至约400mg、或每天约300mg至约400mg、或每天约350mg至约400mg的治疗有效量向患者施用。在一种优选的实施方式中，式(I)化合物可以每天约350mg至约400mg的治疗有效量向人类患者施用。
式(II)化合物或其药学上可接受盐可以每天约60mg至约120mg的治疗有效量向有需求的人类患者口服施用。
根据本公开的给药方案，在临睡前约零至约三小时，例如约30分钟至约3小时、约1小时至约3小时、约1小时至约2小时、约2小时至约3小时等，以连续每天安排或间歇安排，每天一次向有需求的患者口服施用PI3K抑制剂。优选在临睡前约一至三小时施用PI3K抑制剂。更优选在临睡前约2小时施用PI3K抑制剂。
在本公开给药方案的一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约零至约三小时以约100mg至约450mg的治疗有效量向有需求的患者口服施用。优选式(I)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约一至三小时施用。更优选式(I)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约两小时施用。
在本公开给药方案的一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约零至约三小时以约60mg至约120mg的治疗有效量向有需求的患者口服施用。优选式(II)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约一至三小时施用。更优选式(II)化合物或其药学上可接受盐在临睡前约两小时施用。
根据本公开的给药方案，PI3K抑制剂以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次向有需求的患者口服施用。在一种实施方式中，PI3K抑制剂以连续每天安排在临睡前约零至约三小时每天一次向有需求的患者口服施用。在一种实施方式中，PI3K抑制剂以间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次向有需求的患者口服施用。间歇安排的一个示例是连续五天周期，优选随后两天时间段不向该患者施用治疗剂。
可通过按照本公开给药方案施用式(I)化合物或其药学上可接受盐治疗或预防增殖性疾病。应理解，本公开的一种实施方式包括治疗增殖性疾病，本公开的另一种实施方式包括预防增殖性疾病。
可按照本公开治疗或预防的增殖性疾病的示例包括癌症、骨髓纤维变性、血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和原发性血小板减少症)、自体免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、格雷夫氏病、多发性硬化、(前和后)葡萄膜炎、心血管病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗塞和冠状动脉病。
优选该增殖性疾病是癌症。术语“癌症”是指肿瘤和/或癌细胞生长，优选由PI3K介导。具体来说，该化合物适用于治疗癌症，包括例如，肉瘤、肺、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和Cowden病患)、胰腺、胃肠、结肠、直肠、结肠恶性肿瘤、结直肠腺瘤、甲状腺、肝、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃部、胃、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜、黑素瘤、肾脏、肾盂、膀胱、子宫体、宫颈、阴道、卵巢、多发性骨髓瘤、食道、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑部、口腔和咽、喉部、小肠、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮性瘤形成、淋巴瘤、乳腺恶性肿瘤、基底细胞恶性肿瘤、鳞状细胞恶性肿瘤、光化性角化病、头颈部、真红细胞增多症、原发性血小板增多症、髓样化生性骨髓纤维变性和华氏巨球蛋白血症。
在一种实施方式中，该增殖性疾病是以下癌症：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳腺(包括三阴性乳腺癌、散发性乳腺癌和Cowden病患)、结肠、直肠、结肠恶性肿瘤、结直肠腺瘤、胰腺、胃肠、肝细胞、胃部、胃、卵巢、鳞状细胞恶性肿瘤、头颈部。
在另一种实施方式中，该增殖性疾病是选自以下的癌症：乳腺、结肠、直肠、结肠恶性肿瘤、结直肠腺瘤、子宫内膜和宫颈。
在另一种实施方式中，该增殖性疾病是乳腺癌。
在另一种实施方式中，本公开涉及通过按照本公开给药方案施用式(I)化合物或药学上可接受盐治疗癌症。
据信，将PI3K抑制剂化合物的剂量从(a)在患者活跃期前口服施用的每日剂量改成(b)在临睡前(不活跃期)约零至约三小时施用的每日剂量能有效地治疗或预防增殖性疾病，并同时解除、减轻或缓解任何副作用的严重性、发生比率和/或频率。这尤其可用于治疗或预防癌症。术语“活跃期”是指患者的每天安排中保持清醒和身体活动的期间。术语“不活跃期”是指患者的每天安排中长时间睡眠和不进行身体活动的期间。
可通过本公开给药方案解除、减轻或缓解的这些副作用的示例包括但并不限于，嗜中性白血球减少、胆红素升高、心脏毒性、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、顽固性高血压、周围感觉或运动神经病/痛、肝功能缺陷(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸盐转氨酶水平升高、丙氨酸转氨酶水平升高等)、红血球/白血球计数减小、高血糖、恶心、食欲减退、腹泻、皮疹(例如斑丘疹、痤疮样等)和超敏性(例如对淤伤的敏感性增大)、光敏性、衰弱/疲乏、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉障碍和消化不良。本领域普通技术人员理解如何使用其经验或之前的知识和/或通过参考标准的副作用分级标准来评估罹患增殖性疾病的患者中的这些副作用，例如通过使用NCI不良事件通用术语标准4.03版(网页位于：http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html)来评估这样的患者，该标准通过参考全文结合于此。
具体来说，通过本公开的给药方案解除、减轻或缓解的副作用是高血糖或皮疹。
通过已建立的试验模型可以显示，本公开的给药方案导致本文前面所述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关的试验模型来验证这些有益效果。PI3K抑制剂、尤其是式(I)或(II)化合物或其药学上可接受盐的药理学活性可例如通过下文基本描述的临床研究、动物研究或试验程序来证明。
合适的临床研究具体是例如在罹患增殖性疾病的患者中进行的开放标签、剂量递增研究，所述增殖性疾病包括例如肿瘤疾病例如乳腺癌，其中向所述患者按照本公开的给药方案口服施用磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。优选将患者分配到不同组中，其中至少一个组以连续每天安排在患者活跃期之前施用PI3K，至少一个组按照本公开的给药方案施用PI3K。这些研究尤其证明了该治疗剂的功效及其对现有副作用或潜在副作用的影响。对增殖性疾病的有益效果可通过本领域技术人员已知的这些研究结果直接确定。这些研究可能尤其适合于比较使用该治疗剂的连续每天安排与本公开给药方案的效果。可以在这些研究中确定治疗功效，例如在12、18或24周之后通过每6周评价血糖水平、症状评分和/或肿瘤尺寸测量。
根据本公开，PI3K优选以药物组合物的形式使用或施用，该药物组合物包含治疗有效量的该PI3K以及一种或多种适合于口服施用的药学上可接受赋形剂。
在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受盐优选以药物组合物的形式使用或施用，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐以及一种或多种适合于口服施用的药学上可接受赋形剂。该药物组合物可包含将以单一剂量单位施用的约100mg至约450mg的式(I)化合物或其药学上可接受盐。或者，该药物组合物可包含一定量的式(I)化合物或其药学上可接受盐，该量被分成多剂量单位并为约50mg至约450mg式(I)化合物或其药学上可接受盐的治疗有效量而施用。
在另一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受盐优选以药物组合物的形式使用或施用，该药物组合物包含治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受盐以及一种或多种适合于口服施用的药学上可接受赋形剂。该药物组合物可包含将以单一剂量单位施用的约60mg至约120mg的式(II)化合物或其药学上可接受盐。或者，该药物组合物可包含一定量的式(II)化合物或其药学上可接受盐，该量被细分成多剂量单位并为约60mg至约120mg式(II)化合物或其药学上可接受盐的治疗有效量而施用。
按照本公开使用的药物组合物可按本身已知的适合于口服施用于哺乳动物(温血动物)包括人类的方式制备。用于口服施用的药物组合物可包括例如，剂量单位形式的药物组合物，例如糖衣片、片剂、胶囊、小袋和其他安瓿。若无另外指明，这些按本身已知的方式制备，例如通过常规混合、成粒、包糖衣、溶解或冻干的方式。应理解，独立剂量或剂量单位中包含的活性成分的量本身不一定构成治疗有效量，因为可通过施用多个剂量单位达到必须的有效量。
该新颖的药物组合物可包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。
在制备用于口服的剂量单位形式的组合物时，可采用任意常见的药学上可接受赋形剂，例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂；或赋形剂例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等(对于口服固体制剂例如粉末、胶囊和片剂的情况)，固体口服制剂比液体制剂更优选。由于便于施用，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，这时显然采用了固体药物载剂。
本领域普通技术人员可根据所需的具体剂量单位形式的性质，通过常规的实验而无须任何过多负担地选择一种或多种上述赋形剂。所用各赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。以下全部通过参考结合于此的文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂(参见药物赋形剂手册，第4版，Rowe等编辑，美国药物学会(2003)；和雷明顿药物科学和实践，第20版，Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins(2003))。
药学上可接受崩解剂的示例包括但并不限于，淀粉；黏土；纤维素；藻酸盐；胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如来自International SpecialtyProducts(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或交联甲羧纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂的存在量可以是该组合物重量的约0％至约10％。在一种实施方式中，崩解剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约5％。
药学上可接受粘结剂的示例包括但并不限于，淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)的羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘结剂的存在量为组合物重量的约0％至约50％，例如2-20％。
药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但并不限于，胶态氧化硅、硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末状纤维素和微晶纤维素。润滑剂的存在量为组合物重量的约0％至约10％。在一种实施方式中，润滑剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约1.5％。助流剂的存在量为重量的约0.1至约10％。
药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但并不限于，糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石。填充剂和/或稀释剂的存在量可以是例如该组合物重量的约0％至约80％。
包含式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量单位形式可以是包封在胶囊例如明胶胶囊内的微片剂的形式。对此，可使用如药物制剂中所用的明胶胶囊，例如从Pfizer获得的称为CAPSUGEL的硬明胶胶囊。
药学上可接受崩解剂的示例包括但并不限于，淀粉；黏土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如来自International SpecialtyProducts(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或交联甲羧纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。崩解剂的存在量可以是该组合物重量的约0％至约10％。在一种实施方式中，崩解剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约5％。
药学上可接受粘结剂的示例包括但并不限于，淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)的羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘结剂的存在量可以是该组合物重量的约0％至约50％，例如2-20％。
药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但并不限于，胶态二氧化硅、硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末状纤维素、硬脂富马酸钠和微晶纤维素。润滑剂的存在量为组合物重量的约0％至约10％。在一种实施方式中，润滑剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约1.5％。助流剂的存在量为重量的约0.1％至约10％。
药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但并不限于，糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石。填充剂和/或稀释剂的存在量可以是例如该组合物重量的约0％至约80％。
在另一种实施方式中，本公开涉及减轻因之前用磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂治疗而产生的至少一种副作用的方法，该副作用选自嗜中性白血球减少、胆红素升高、心脏毒性、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、顽固性高血压、周围感觉或运动神经病/痛、肝功能缺陷(例如肝损伤或肝病、天冬氨酸盐转氨酶水平升高、丙氨酸转氨酶水平升高等)、红血球/白血球计数减小、高血糖、恶心、食欲减退、腹泻、皮疹(例如斑丘疹、痤疮样等)和超敏性(例如对淤伤的敏感性增大)、光敏性、衰弱/疲乏、呕吐、口腔炎、口腔黏膜炎、胰腺炎、味觉障碍和消化不良，该方法包括以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时向该患者每日一次口服施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，该治疗有效量为约100mg至约450mg，优选约200mg至约400mg或更优选约350mg至约400mg。优选该副作用为高血糖。在另一种实施方式中，该副作用为皮疹。
此外，本公开包括治疗或预防如本公开以上任意其他实施方式中所述的增殖性病症的方法。
在一种实施方式中，本公开涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂用于制造用于治疗或预防增殖性疾病的药剂中的应用，其中以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次将治疗有效量的所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂药剂口服施用于有需求的患者。
此外，本公开包括式(I)化合物或其药学上可接受盐根据该治疗方法的任意应用，用于制造药物的应用，或本公开以上公开的任意实施方式。
此外，本公开包括式(II)化合物或其药学上可接受盐根据该治疗方法的任意应用，用于制造药物的应用，或本公开以上公开的任意实施方式。
本公开还涉及一种治疗方案，包括向有需求的患者以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零或约三小时每天一次口服施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。在一种实施方式中，该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受盐，以约50mg至约450mg的治疗有效量施用于有需求的患者。在一种实施方式中，该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物或其药学上可接受盐，以约60mg至约120mg的治疗有效量施用于有需求的患者。
本公开还涉及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂与至少一种另外的治疗剂组合施用用于治疗或预防增殖性疾病，其中该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次施用。在一种实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受盐与至少一种另外的治疗剂组合施用用于治疗或预防增殖性疾病，其中该式(I)化合物或其药学上可接受盐以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次以约50mg至约450mg的治疗有效量施用。在另一种实施方式中，式(II)化合物或其药学上可接受盐与至少一种另外的治疗剂组合施用用于治疗或预防增殖性疾病，其中该式(II)化合物或其药学上可接受盐连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次以约60mg至约120mg的治疗有效量施用。
适合按照本公开使用的治疗剂包括但并不限于，激酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、其他抑制剂、癌症化疗药、烷化剂、螯合剂、生物响应改性剂、癌症疫苗、用于反义疗法的试剂。其示例如下所列：
A.激酶抑制剂，包括表皮生长因子受体(EGFR)激酶的抑制剂，例如小分子喹唑啉，例如吉非替尼(US 5457105，US 5616582和US 5770599)，ZD-6474(WO 01/32651)，厄洛替尼(US 5747498和WO 96/30347)，和拉帕替尼(US 6727256和WO 02/02552)，和西妥昔单抗；血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，包括SU-11248(WO 01/60814)，SU5416(US 5883113和WO 99/61422)，SU 6668(US 5883113和WO 99/61422)，CHIR-258(US6605617和US 6774237)，瓦他拉尼或PTK-787(US 6258812)，VEGF-Trap(WO 02/57423)，B43-Genistein(WO-09606116)，酚维A胺(维A酸对羟基苯胺)(US 4323581)，IM-862(WO 02/62826)，贝伐单抗或(WO 94/10202)，KRN-951，3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮，AG-13736和AG-13925，吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，ZK-304709，VMDA-3601，EG-004，CEP-701(US5621100)，Cand5(WO 04/09769)；Erb2酪氨酸激酶抑制剂例如帕妥珠单抗(WO 01/00245)，曲妥珠单抗和利妥昔单抗；Akt蛋白激酶抑制剂，例如RX-0201；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，例如LY-317615(WO 95/17182)，和哌立福新(US2003171303)；Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制剂包括索拉非尼(BAY 43-9006)，ARQ-350RP，LErafAON，BMS-354825，AMG-548，MEK162和WO 03/82272中公开的其他抑制剂；纤维原细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂；细胞依赖性激酶(CDK)抑制剂，包括CYC-202，roscovitine(WO 97/20842和WO 99/02162)，或7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺(也称为“LEE011”或“ribociclib”)(WO2010/020675实施例74)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂，例如CHIR-258，3G3mAb，AG-13736，SU-11248和SU 6668；和Bcr-Abl激酶抑制剂和融合蛋白例如STI-571或(伊马替尼)。
B.抗雌激素：雌激素-靶向剂包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬；芳香酶抑制剂包括或阿那曲唑；雌激素受体下调剂(ERD)包括或氟维司群。
C.抗雄激素：雄激素-靶向剂包括氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇。
D.其他抑制剂包括蛋白法呢基转移酶抑制剂包括替吡法尼或R-115777(US2003134846和WO 97/21701)，BMS-214662，AZD-3409，和FTI-277；拓扑异构酶抑制剂包括美巴龙和二氟替康(BN-80915)；有丝分裂运动蛋白纺锤体蛋白(KSP)抑制剂包括SB-743921和MKI-833；蛋白酶体调节剂例如硼替佐米或(US 5780454)，XL-784；环加氧酶2(COX-2)抑制剂包括非类固醇抗炎药I(NSAID)；来曲唑；依西美坦；和艾日布林。
E.癌症化疗药包括阿纳托唑比卡鲁胺硫酸博来霉素白消安白消安注射剂卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞啶，卡铂卡莫司汀瘤可宁顺铂克拉屈滨环磷酰胺阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪更生霉素(放线菌素D，Cosmegan)，盐酸柔红霉素柠檬酸柔红霉素脂质体注射剂地塞米松，多西他赛盐酸阿霉素 依托泊苷磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶 氟他胺tezacitibine，吉西他滨(二氟脱氧胞苷)，羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康L-天冬酰胺酶亚叶酸钙，美法仑6-巯基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌麦罗塔，紫杉醇phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)，喷司他丁，聚苯丙生20与卡氮芥植入膜剂柠檬酸他莫昔芬替尼泊苷6-硫鸟嘌呤，噻替派，替拉扎明注射用盐酸托泊替康长春碱长春新碱和长春瑞滨
F.烷化剂包括VNP-40101M或cloretizine，奥沙利铂(US 4169846，WO 03/24978和WO 03/04505)，葡磷酰胺，马磷酰胺，依托泊苷(US 5041424)，泼尼莫司汀；苏消安；白消安；伊洛福分(酰基富烯)；五氯甲定；吡唑啉吖啶(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞啶)；泊罗斯星；丝裂霉素C(MitoExtra)；TLK-286替莫唑胺；曲贝替定(US 5478932)；AP-5280(顺铂的铂酸盐制剂)；甲基丝裂霉素；和clearazide(氮芥)。
G.螯合剂包括四硫代钼酸盐(WO 01/60814)；RP-697；Chimeric T84.66(cT84.66)；钆膦维司去铁胺；和可选与电穿孔(EPT)组合的博来霉素。
H.生物响应改性剂，例如免疫调节剂，包括星形孢菌素及其大环类似物，包括UCN-01，CEP-701和米哚妥林(参见WO 02/30941，WO 97/07081，WO 89/07105，US 5621100，WO93/07153，WO 01/04125，WO 02/30941，WO 93/08809，WO 94/06799，WO 00/27422，WO 96/13506和WO 88/07045)；角鲨胺(WO 01/79255)；DA-9601(WO 98/04541和US 6025387)；阿仑单抗；干扰素(例如IFN-a，IFN-b等)；白介素，尤其是IL-2或阿地白介素以及IL-1，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，及其氨基酸序列大于天然人序列的70％的活性生物变体；六甲蜜胺SU 101或来氟米特(WO 04/06834和US6331555)；咪唑喹啉例如雷西莫特和咪喹莫特(US 4689338，5389640，5268376，4929624，5266575，5352784，5494916，5482936，5346905，5395937，5238944和5525612)；和SMIP，包括吲哚，蒽醌，缩氨硫脲，和色胺酮(WO 04/87153，WO 04/64759，和WO 04/60308)。
I.癌症疫苗：抗癌症疫苗包括(Tetrahedron Lett.26：2269-70(1974))；奥戈伏单抗 (STn-KLH)；黑素瘤疫苗；GI-4000系列(GI-4014，GI-4015和GI-4016)，其针对Ras蛋白中的五个突变；GlioVax-1；MelaVax；或INGN-201(WO 95/12660)；Sig/E7/LAMP-1，编码HPV-16E7；MAGE-3疫苗或M3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；ACTIVE，其刺激肿瘤特异性T细胞；GM-CSF癌症疫苗；和基于单核细胞李斯特菌的疫苗。
J.反义疗法：抗癌剂包括反义组合物，例如AEG-35156(GEM-640)；AP-12009和AP-11014(TGF-β20特异性反义寡核苷酸)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；奥利默森JFS2；阿普卡生(WO 97/29780)；GTI-2040(R2核糖核苷还原酶mRNA反义低聚)(WO 98/05769)；GTI-2501(WO 98/05769)；脂质体包封的c-Raf反义低聚脱氧核苷(LErafAON)(WO 98/43095)；和Sirna-027(基于RNAi的靶向VEGFR-1mRNA的治疗剂)。
在一种实施方式中，另外的治疗剂选自吉非替尼、厄洛替尼、贝伐单抗或帕妥珠单抗、曲妥单抗、MEK162、他莫昔芬、氟维司群、卡培他滨、顺铂、卡铂、西妥昔单抗、紫杉醇、替莫唑胺、来曲唑、依维莫司或7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺，或依西美坦。
在另一种实施方式中，化合物A与7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺组合施用。在另一种实施方式中，化合物A与紫杉醇组合施用。在另一种实施方式中，化合物A与来曲唑组合施用。在另一种实施方式中，化合物A与氟维司群组合施用。在另一种实施方式中，化合物A与依维莫司组合施用。
在另一种实施方式中，化合物B与7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺组合施用。在另一种实施方式中，化合物B与紫杉醇组合施用。在另一种实施方式中，化合物B与来曲唑组合施用。在另一种实施方式中，化合物B与氟维司群组合施用。在另一种实施方式中，化合物B与依维莫司组合施用。
通过编码数字、通用名或商品名识别的药物物质的结构可从以下来源取得：互联网、现行版本的默克索引标准纲要或来自数据库，例如Patents International，例如IMSWorld Publications，或上下文提及的出版物。其相应的内容通过参考结合于此。
磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和另外的治疗剂可以单一的药物组合物一起施用，以两个或更多个分开的单位剂型分开施用，或相继施用。包含另外的治疗剂的药物组合物或剂量单位形式可按本身已知的方式制备，并适合于肠部(例如口服或直肠)、局部和肠胃外施用于对象，包括哺乳动物(温血动物)例如人类。
具体来说，治疗有效量的各治疗剂可同时施用或相继并以任何顺序施用，这些组分可分开或作为固定组合施用。例如，本公开的组合可包含：同时或以任意顺序相继地以联合治疗有效量、优选为协同有效量，例如对应于本文所述量以每天或间歇剂量，(i)施用游离或药学上可接受盐形式的第一治疗剂(a)；和(ii)施用游离或药学上可接受盐形式的治疗剂(b)。该组合的独立治疗剂可以在治疗期间的不同时间分别施用或以分开或单一的组合形式并行施用。
“协同”或“协同的”是指两种治疗剂的作用，例如(a)式(I)化合物或其药学上可接受盐和(b)芳香酶抑制剂，对例如癌症疾病或病症、尤其是癌症的症状进展或其症状的减缓产生效果，该效果大于各治疗剂单独施用时效果的简单相加。协同效果可例如使用以下的合适方法来计算，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))，Loewe相加方程(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))和中值效果方程(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。上述各方程可用于实验数据从而产生对应图以帮助评估该治疗剂组合的效果。与上述方程相关的对应图分别是浓度-效果曲线、等效应图曲线和组合指数曲线。通过本领域普通技术人员已知的方法计算该组合的协同评分可进一步显示协同。
该组合中所用的各治疗剂(a)或治疗剂(b)的有效剂量可取决于所用的特定化合物或药物组合物、施用模式、待治疗的病症和待治疗病症的严重性。因此，该组合的给药方案根据包括以下的多种因素选择：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状态；待治疗病症的严重性；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物。普通技能的内科医师、临床医师或兽医容易确定并处方出所需有效量的治疗剂以预防、抵消或阻滞病症进展。要在产生功效的范围之内实现治疗剂浓度的最佳精确度需要基于该治疗剂对靶点可及性的动力学的方案。这涉及考虑治疗剂的分布、平衡和清除。
可用式(I)化合物或其药学上可接受盐与至少一种另外的治疗剂的组合治疗的增殖性疾病的示例包括但并不限于上述那些。
通过已建立的测试模型可显示，本公开的组合实现了本文之前所述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关的测试模型以证明这些有益效果。本公开组合的药理学活性可例如在下文基本描述的临床研究或测试程序中证明。
合适的临床研究具体是例如在罹患增殖性疾病的患者中进行的开放标签、剂量递增研究，该疾病包括例如肿瘤疾病，例如乳腺癌。这些研究具体证明本公开组合治疗剂的协同作用。对增殖性疾病的有益效果可直接通过本领域技术人员已知的这些研究的结果证明。这些研究可能尤其适于比较使用治疗剂的单一疗法和本公开组合的效果。在一种实施方式中，递增PI3K抑制剂式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量直到达到最大耐受剂量，并以固定剂量施用组合伴侣。或者，式(I)化合物或其药学上可接受盐可以固定剂量施用，递增组合伴侣的剂量。每个患者可以连续每天安排或间歇安排每天一次或超过每天一次(例如两次)接受式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量。治疗的功效可在例如12、18或24周之后通过每6周评价症状评分的研究来确定。
在一种实施方式中，本公开涉及通过按照本公开的给药方案来治疗或预防增殖性疾病的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂与至少一种另外的治疗剂组合施用。
在另一种实施方式中，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐用于制造按照本公开的给药方案用于治疗或预防增殖性疾病的药物的应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂与至少一种另外的治疗剂组合施用。
在另一种实施方式中，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受盐用于按照本公开的给药方案治疗或预防增殖性疾病的应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂与至少一种另外的治疗剂组合施用。
本公开还涉及包括药物组合物和药物说明书的包装，该药物组合物包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和一种或多种药学上可接受赋形剂，该药物说明书指导以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次口服施用所述药物组合物。在一种实施方式中，该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是剂量为约50mg至约450mg的式(I)化合物或其药学上可接受盐。在另一种实施方式中，该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是剂量为约60mg至约120mg的式(II)化合物或其药学上可接受盐。
本公开式(I)化合物的给药方案的应用可通过动物试验方法以及临床研究来证明。例如在式(I)化合物根据本公开的应用可根据以下描述的方法证明：
实施例1：
材料和方法
动物和维持条件：在雌性Rowett裸鼠Hsd：RH-Fox1rnu或雌性棕色挪威(BN)大鼠(Harlan(荷兰))中进行实验。动物在应用该化合物时为6-9周龄。动物养在可自由进食和饮水的优化卫生条件的Makrolon III型笼(每个笼子最多2只动物)中。在开始实验之前允许动物适应至少6天。
细胞系和细胞培养：在杜尔贝科改良的伊格尔培养基(DMEM)培养介质中生长Rat1-Myr-p110α细胞，该培养介质包含4.5g/l葡萄糖并补有10％热灭活胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酸、1mM丙酮酸钠，并在37℃在5％CO2加湿气氛中孵育。用胰蛋白酶-EDTA获取细胞，再悬浮于培养介质(包含添加剂)中，并用系统计数。最后，将细胞离心，悬浮于冰冷的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中，浓度为3x107细胞/ml。细胞培养试剂购自BioConcept(阿尔施维尔，瑞士)。
Rat1-myr-p110α细胞通过Maira等，分子癌症疗法(Molecular CancerTherapeutics)，11：317-328(2012)中所述的方法产生，该文献通过参考全文结合于此。简单地说，转染Rat1细胞以稳定表达向N-端增加肉豆蔻基化信号的催化性PI3K I类p110同种型α的组成型活性形式。
建立体内肿瘤异种移植物：通过向裸鼠的右侧腹皮下注射5x106细胞/100μL HBSS(Sigma#H8264)建立Rat1-Myr-p110α肿瘤。对于功效实验，当平均肿瘤体积约为900-1200mm3时开始治疗(肿瘤细胞注射后21至23天)。
化合物配制和动物治疗：在1％羧甲基纤维素中制备化合物A成均一悬浮液用于给药：80：98.5％去离子水。每7天制备一次新鲜悬浮液，并储存在4℃。化合物A或载剂以10mL/kg的体积口服施用。
抗肿瘤活性评价：肿瘤体积用卡尺测量并按照下式确定：长度x直径2xπ/6。除了给出治疗过程中的肿瘤体积变化，还用T/C％(治疗动物的肿瘤体积的平均变化/对照动物的肿瘤体积的平均变化)x100表达抗肿瘤活性。按照式((治疗终点的平均肿瘤体积-治疗起点的平均肿瘤体积)/治疗起点的平均肿瘤体积)*100来计算消退(％)。每周两到三次记录体重和肿瘤体积。
通过无线电遥测技术测量血糖(HD-XG无线电遥测发送器；Data SciencesInternational)：通过Brockway等，糖尿病科学和技术期刊，9(4)：771-81(2015)中所述的方法连续测量清醒不受拘束的自由运动大鼠的血糖水平，该文献通过参考全文结合于此。简单地说，该1.44cc的遥测装置在4周或更长时间内提供直接的连续血糖读数和温度与活动。该装置用于不荷肿瘤的棕色挪威(BN)大鼠中。每只动物在腹主动脉中手术安装葡萄糖传感器，该装置位于腹膜内腔中。用Dataquest A.R.T.数据采集系统记录连续葡萄糖读数。每周两次使用Nova StatStrip血糖仪从尾部静脉血液样品中测量参比葡萄糖值。每只动物以1分钟的循环运行测量10秒，取样率为1Hz。然后计算血糖水平、体温和运动活性的平均值并存储。使用Dataquest分析软件(Dataquest A.R.T，4.36版；Data Sciences)的间隔平均程序确定十五分钟或小时平均值。血糖值以mmol/L表示，体温以摄氏度(℃)表示，运动活性以每分钟移动数(单位)表示。
使用自动采血样(ABS)技术在自由移动的插入导管的大鼠中确定口服施用化合物A后的药物动力学(PK)参数：高度自动化的ABS系统(Instech ABS2TM)能通过置于颈静脉或股静脉中的留置静脉导管进行无人血样采集。对于所有动物，在不进行研究时用1:1的肝素-丙三醇溶液填充套管。ABS自由移动系统是众所周知的在采血样过程中减少紧张的方法，只会少量地妨碍动物移动、饮水、进食和睡眠的自由度。此外，这种方法使得能够在夜间(动物的活跃期)获得药物动力学参数。
统计分析：使用原发性肿瘤生长和体重的绝对值进行组间统计学比较(对于正态分布数据，先单向ANOVA再Dunnett测试；对非正态分布的数据，先进行秩次ANOVA(ANOVA onranks)再对相同的组规模进行Dunnett测试或对不同的组规模进行Dunn测试)。使用血糖(在6小时时间段内计算的平均值)和PK数据的绝对值进行组间统计学比较(双尾Studentt-测试)。显著性水平设定为p＜0.05。所有统计计算都使用SigmaStat进行。
结果
在清醒不受拘束的BN大鼠中测得的血糖和运动活性的生理周期节律：观察到一致的血糖水平昼夜节律(图1)。日间(不活跃期)的值显著低于(P＜0.005)夜间(活跃期)。在5天实验的每一天都观察到血糖水平(n＝9)昼夜变化模式的明显一致性(图2)。
载剂和化合物A处理对在清醒不受拘束的BN大鼠中测得的血糖水平的影响：在上午10点(不活跃期)或下午5点(活跃期)时的载剂处理对血糖水平没有影响(图3)。在上午10点(不活跃期)或下午5点(活跃期)用化合物A治疗的第1天，略有高血糖迹象(图3)。在稳定状态(每天治疗的第4-5天)，观察到短期高血糖曲线。在不活跃期(上午10点)之前给药使得血糖在2次剂量之间正常化，这是在活跃期(下午5点)之前给药所无法实现的。这些观察结果可通过向初始的大鼠群组增加额外的动物来验证(图7)。处理中断之后(恢复第1天)，在活跃期(下午5点)之前给药的组明显的短期高血糖曲线保持时间最长达12h。相反，在不活跃期(上午10点，图7)之前给药的组中，在恢复第1天开始时，血糖就已经正常化至基线水平。在与ABS系统相连的清醒自由运动的BN大鼠中，在上午10点(不活跃期)或下午5点(活跃期)用化合物A进行处理的第1或4天(稳定状态)评估的血浆PK曲线没有展现出任何显著差别(在处理后2、4、6、8、10、12、18和24h，图8)。
PK-PD建模：用Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight)，使用先前的裸鼠功效研究产生数据的非房室性非参数叠加方法，来模拟多次给药后的平均血浆浓度时间曲线。该预测基于从终点斜率(λZ)计算的积累率，使得能从简单或复杂的给药方案进行预测。
化合物A处理之后在稳定状态(第4天)的PK/PD关系：在BN大鼠中用化合物A(50mg/kg p.o.qd，n＝6)处理诱导了短期血糖水平提高表明糖代谢受损，这与在用化合物A治疗的患者中看到的高血糖一致。这种曲线会随时间重现(图3)，并能证明裸鼠中基于建模PK数据的PK/PD关系以及在BN大鼠中测得的葡萄糖数据(图4)。
案例研究：在裸鼠中的14和25mg/kg qd的“备选安排1”给药方案
基于以上分析，上述对于在上午10点(在不活跃期间)或在下午5点(在活跃期间)给药化合物A所获得的临床前血糖昼夜节律将能预测以下化合物A给药安排更好的承受性：在上午10点(不活跃期)每天一次(q.d.)口服施用化合物A，持续至少连续五天。该备选的给药安排称为“备选安排1”。但是，我们需要确定，上午10点(不活跃期)和下午5点(活跃期)的给药安排不会损害化合物A的抗肿瘤功效。因此，我们发起2项体内功效实验来解决这个问题。如本文所述，这个模型此处用于探索并指导临床研究中的给药安排。
图5提供的图显示用14mg/kg的化合物A以备选安排1口服治疗Rat1-myr-P110α荷瘤裸鼠持续14个连续日与在下午5点(即，在该大鼠的活跃期间)给药的14mg/kg qd情况相比较的化合物A功效(左图)。在两个跨度2周连续治疗的安排之间在肿瘤体积抑制方面没有明显差异。在体重变化(右图)方面观察到非常类似的模式。
图6提供用25mg/kg的化合物A以备选安排1口服治疗Rat1-myr-P110α荷瘤裸鼠持续14个连续日与在下午5点(即，在该大鼠的活跃期间)给药的25mg/kg qd情况相比较的化合物A功效(左图)。在两个跨度2周连续治疗的安排之间在肿瘤体积抑制方面没有明显差异。在体重变化(右图)方面观察到非常类似的模式。
基于我们的数据，化合物A的备选安排1能实现以连续每天安排在下午5点(活跃期)每天一次(q.d.)口服施用化合物A(a)14mg/kg和(b)25mg/kg的裸鼠中观察到的类似抗肿瘤功效，(a)为诱导停滞的剂量，(b)为在2周治疗之后实现清除消退(50％肿瘤消退)的剂量。
假定PD(血糖水平)和功效之间的关系在人类和荷瘤大鼠中是类似的，该模型和分析可用于预测人类对备选安排1的宿主和肿瘤响应。
重点注意：考虑到大鼠是夜行动物，它们所用的不活跃期与临床活性人类对象相差约12小时。
案例研究：在HBCx-19和HBRX3077(都是ER+/HER2-/PIK3CA突变PDX乳腺癌)sc荷瘤裸鼠中的35mg/kg qd在“备选安排1”给药方案中与抗雌激素(氟维司群5mg/kg s.c.qw或来曲唑2.5mg/kg p.o.qd)组合
基于以上分析，化合物A的备选安排1能在上午10点(不活跃期)或下午5点(活跃期)口服施用化合物A的裸鼠中观察到实现类似的抗肿瘤功效。为确定上午10点(不活跃期)和下午5点(活跃期)的给药安排不会损害化合物A与2种不同护理标准(抗雌激素)的组合对来自患者的乳腺异种移植物(PDX)荷瘤裸鼠的抗肿瘤功效，我们发起3项体内功效实验。如本文所述，该模型此处用于探索并指导临床研究中的给药安排。
实验如上所述进行并在该实施例中进一步描述。
在体内建立来自患者的乳腺异种移植物(PDX)模型：通过将来自未治疗的癌症患者的手术肿瘤组织植入裸鼠来建立PDX模型。所有样品都是匿名的，都经过知情同意并获得组织提供者和诺华审查委员会的批准。所有PDX模型都经组织学表征并独立进行证实用于外部诊断，并且在小鼠中连续传代之后使用各种技术平台进行遗传分析。通过RNA和DNA深度测序技术确定PIK3CA突变，通过SNP阵列6.0确定PIK3CA扩增。对于功效研究，要求入组的荷瘤动物皮下植入的肿瘤达到约200-300mm3。HBCx-19是一种具有突变PIK3CA的ER+Her2-阴性鲁米诺A肿瘤模型。HBRX3077是一种具有突变PIK3CA的ER+Her2-阴性浸润性导管癌肿瘤模型。
化合物配制和动物治疗：化合物A制备为在1％羧甲基纤维素：0.5％80：98.5％去离子水中的均一悬浮液用于给药。每7天制备新鲜的悬浮液并在4℃储存。化合物A或载剂以10mL/kg的体积口服施用。
氟维司群(Astra Zeneca)储液为50mg/mL，备用并储存在4℃的避光橱柜中。每周一次以4mL/kg的体积皮下施用。
来曲唑(Novartis)2.5mg片剂备用，并储存在4℃的避光橱柜中。其以悬浮液每天一次以10mL/kg的体积口服施用。
图9和10分别提供显示化合物A与氟维司群组合在HBCx-19和HBRX3077荷瘤裸鼠中功效的图，这些裸鼠按备选安排1口服35mg/kg的化合物A(约等于患者的MTD为400mg QD)连续治疗21天(图9)或17天(图10)，将其与在下午5点(即，该鼠的活跃期间)给药35mg/kg qd的情况进行比较。在跨度2-3周的连续治疗过程中，两种安排在肿瘤体积抑制方面没有明显的差异。在体重变化方面观察到非常类似的模式(数据未显示)。
图11提供的图显示化合物A与来曲唑组合在HBRX3077荷瘤裸鼠中的功效，这些裸鼠按备选安排1口服35mg/kg的化合物A治疗17个连续日，与在下午5点(即，该鼠的活跃期间)给药35mg/kg qd的情况进行比较。在跨度2-3周的连续治疗过程中，两个种安排在肿瘤体积抑制方面没有显著的差异。在体重变化方面观察到非常类似的模式(数据未显示)。
根据以上数据，化合物A与抗雌激素剂氟维司群或来曲唑组合的备选安排1能通过35mg/kg的每日连续安排实现与下午5点(活跃期)每天一次(q.d.)口服施用于化合物的裸鼠观察到的类似抗肿瘤功效，该35mg/kg的剂量在17天治疗之后实现清除消退(在3个测试模型中的2个产生35至50％的肿瘤消退)。
假定PD(血糖水平)和功效之间的关系在人类和荷瘤小鼠中是类似的，则这种模型和分析可用于预测人类中对备选安排1的宿主和肿瘤响应。重点注意：考虑到小鼠是夜间动物，它们的不活跃期与临床活性人类对象相差约12小时。

Claims (27)

1.一种在有需求的患者中治疗或预防增殖性疾病的方法，包括以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次向所述患者施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂选自式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8835或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其药学上可接受盐并以约50mg至约450mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐并以约60mg至约120mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在临睡前约一至约两小时施用。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在夜间施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂在临睡前约一至三小时与食物一起施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的施用在摄取食物的约零至约一小时内。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括以连续每天安排施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括以间歇安排施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
11.一种治疗或预防增殖性疾病的方法，包括首先在每个早晨一次或每天两次向有需求的患者施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其次在向所述患者施用所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂之后确定所述患者具有高血糖副作用；并且第三将该磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的施用改成以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是选自以下抑制剂：式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8835或其药学上可接受盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其可接受盐并以每天约50mg至约450mg的治疗有效量口服施用。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐并以约60mg至约120mg的治疗有效量以连续每天日程或间歇日程每天一次口服施用。
15.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂用于制造药物的应用，所述药物用于治疗或预防增殖性疾病，其中以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时向需要所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的患者每天一次口服施用治疗有效量的所述药物。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂选自式(I)化合物
式(II)化合物
Pictilisib、taselisib、LY2780301、copanlisib、MLN1117和AZD8835或其药学上可接受盐。
17.如权利要求15所述的应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其药学上可接受盐并以约50mg至约450mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
18.如权利要求15所述的应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐并以约60mg至约120mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法或应用，其中所述增殖性疾病是癌症。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法或应用，其中所述增殖性疾病是选自以下的癌症：肺、支气管、前列腺、乳腺(包括散发性乳腺癌和Cowden病患)、结肠、直肠、结肠恶性肿瘤、结直肠腺瘤、胰腺、胃肠、肝细胞、胃部、胃、卵巢、鳞状细胞恶性肿瘤和头颈部。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法或应用，其中所述增殖性疾病是乳腺癌。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法或应用，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或其药学上可接受盐与至少一种另外的治疗剂组合施用。
23.一种用于治疗或预防增殖性疾病的治疗方案，包括以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次施用治疗有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
24.如权利要求23所述的治疗方案，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是权利要求2中所述的试剂。
25.如权利要求23所述的治疗方案，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(I)化合物
或其药学上可接受盐并约50mg至约450mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
26.如权利要求23所述的治疗方案，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂是式(II)化合物
或其药学上可接受盐并以约60mg至约120mg的治疗有效量以连续每天安排或间歇安排每天一次口服施用。
27.一种包括药物组合物和药物说明的包装，其中所述药物组合物包含权利要求1或2中所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、或其药学上可接受盐以及一种或多种药学上可接受赋形剂，所述药物说明指导以连续每天安排或间歇安排在临睡前约零至约三小时每天一次施用所述药物组合物。
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