KR20230027226A - 화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

설사를 치료하기에 충분한 양으로 클로라이드-이온 수송의 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 설사를 치료하는 방법이 본원에 제시된다. 설사의 치료에는 설사의 치료 뿐만 아니라 설사와 관련된 통증, 복부 불쾌감 및 기타 증상의 치료를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 클로라이드-이온 수송의 억제제는 크로펠레머이다.

Description

화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물

본 발명은 설사 (diarrhea)를 예방, 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원에 제시된 방법은 화학요법제와 조합하여 프로안토시아니딘 (proanthocyanidin) 예컨대 크로펠레머 (crofelemer)를 사용하는 화학요법-유발 설사 (chemotherapy-induced diarrhea: CID)를 예방, 개선 또는 치료한다.

설사는 방사선 요법, 화학요법제, 신체 기능 저하, 이식편대숙주 질환 및 감염 또는 이들의 조합으로 인해 발생할 수 있는 인간 암 환자에서 흔히 발생한다. 특히, 화학요법-유발 설사 (CID)는 특히 진행성 암 환자에서 흔하며, 화학요법 용법과 관련되거나 또는 관련되지 않은 병인에 대해 평가되어야 한다 [Gibson, R. and Stringer, A., Curr Opin Support Palliat Care 3: 31-35, 2009]. 신중한 분석을 통해 설사 증상을 더 잘 관리하여 돌이킬 수 없는 심각한 합병증을 예방할 수 있다 [Davila, M. and Bresalier, R., Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 5: 682-696, 2008; Vincenzi, B. et al. Nat Clin Pract Oncol 5: 455-465, 2008]. 후유증에는 탈수, 영양실조, 심혈관 문제, 심지어 사망을 포함할 수 있다.

CID는 화학요법 용법에 따라 매우 만연하며, 환자, 특히 5-플루오로우라실 볼루스, 또는 이리노테칸 및 플루오로피리미딘의 일부 병용 요법 (IFL, XELIRI)으로 치료한 환자에서의 유병률은 약 50-80%로 추정된다 [Benson, A. et al. J Clin Oncol 22: 2918-2926, 2004; Gibson, R. and Stringer, A., Curr Opin Support Palliat Care 3: 31-35, 2009]. 티로신 키나제 억제제 및 항체의 분자 표적 접근법에 관계없이, 설사는 환자의 최대 60%에서 흔한 부작용이며, 여기서 최대 10%는 중증 설사를 앓는다. 또한, 기초 병리생리학은 여전히 조사 중이다.

통상 설사를 유발하는 치료제로는 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 및 이리노테칸 (CPT-11)을 포함한다 [Benson, A. et al. J Clin Oncol 22: 2918-2926, 2004; Keefe, D. et al. Semin Oncol Nurs 20: 38-47, 2004]. 이는 종종 용량-관련 유해 효과이며, 다른 독성 특징과 관련이 있을 수 있다. CID는 장 점막에 대한 급성 손상 (장 상피의 손실, 표재성 괴사 및 장벽의 염증 포함)으로 소장에서 흡수 및 분비 사이의 불균형을 야기하는 다인성 과정인 것으로 보인다 [Keefe, D. et al. Gut 47: 632-637, 2000; Keefe, D. Support Care Cancer 15: 483-490, 2007; Gibson, R. and Stringer, A., Curr Opin Support Palliat Care 3: 31-35, 2009].

치료하지 않고 방치된, 생명-위협 위장관 증후군은 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)가 후원하는 2건의 협력 그룹 시험에서 중증 합병증으로 인식된다. 이러한 임상 시험들은 진행성 결장직장암에 대해 이리노테칸과 고용량의 플루오로우라실 및 류코보린에서 발생하는 조기 독성 사망을 검토하였고, 이러한 중증 합병증에 대한 주의 깊은 모니터링과 공격적인 치료의 필요성을 강조하였다 [Conti, J. et al. J Clin Oncol 14: 709-715, 1996; Arbuckle, R. et al. Oncologist 5: 250-259, 2000; Saltz L. et al. N Engl J Med 343: 905-914, 2000]. 또한, 설사는 생존에 궁극적인 영향을 미칠 수 있는 투약 지연, 감소 또는 대체 약제의 사용을 야기함으로써 암에 대한 화학요법 및 기타 치료를 방해할 수 있다 [Engelking, C. et al., Oncol Nurs Forum 25: 859-860 1998; Ippoliti, A., Am J Health Syst Pharm 55: 1573-1580, 1998].

그러므로, 화학요법을 받고 있는 인간 대상체에서 약물-관련 설사는 보다 효과적인 관리가 필요한 중요하고 미충족된 임상적 필요성을 나타낸다. 현재 처방된 요법은 부분적으로만 효과가 있거나, 또는 변비 및 중독 가능성과 같은 허용할 수 없는 부작용에 시달리고 있다. 약물-약물 상호작용, 약물 대사에 대한 영향, 또는 남용 가능성이 낮은 화학요법-관련 설사의 치료를 위한 약물의 개발은 화학요법을 받고 있는 대상체에게 중요한 유익을 제공할 것이다.

요약

본원에는 화학요법 용법이 투여되고 있거나 또는 투여된 인간 대상체에서 설사를 예방, 개선 및/또는 치료하는 방법이 개시된다. 일 구체예에서, 본원에 제시된 방법은 화학요법-유발 설사 (CID)를 예방, 개선 또는 치료한다.

일 양상에서, 본원에는 특히 암 치료를 위해 화학요법을 받고 있는 인간 대상체에서 CID를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 CID를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 C. 레클레리 (C. lechleri) 유래의 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 바람직하게는 크로펠레머의 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 장용 보호 제제 (enterically protected formulation)이다. 특정 구체예에서, 화학요법은 암을 치료, 개선, 관리 또는 예방하기 위해 투여된다.

특정 구체예에 따르면, 크로펠레머는 다른 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다.

일 구체예에서, 크로펠레머는 CID의 발병을 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법의 투여와 동시에 투여된다.

특정 구체예에서, 대상체는 국립 암 연구소의 공통 독성 기준 (Common Toxicity Criteria)에 따라 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4의 설사를 나타낸다.

일 구체예에서, 크로펠레머는 CID의 발병을 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법의 투여 전에 투여된다.

일 구체예에서, 크로펠레머는 CID의 발병을 감소시키거나, 또는 CID를 치료하기 위해 화학요법의 투여 후에 투여된다.

특정 구체예에서, 크로펠레머는 CID의 위험, 발생률 또는 중증도를 감소시키기 위해 투여되어, 인간 대상체가 CID를 부작용으로 갖는 특정 화학요법제 또는 CID를 부작용으로 갖는 화학요법제의 더 높은 투여량을 견딜 수 있다.

일 구체예에서, 화학요법제는 알킬화제, 안트라사이클린, 세포골격 붕괴제 (cytoskeletal disruptor) (탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포이소머라제 I의 억제제, 토포이소머라제 II의 억제제, 키나제 억제제, 뉴클레오티드 유사체 및 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 약제 및 레티노이드로부터 선택된다.

일 구체예에서, 화학요법제는 하나 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 티로신 키나제 억제제 (tyrosine kinase inhibitor: TKI)는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), VEGFR (예: VEGFR-1, VEGFR-2, 및/또는 VEGFR-3); AXL, RET, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3, CSF-1R, 역형성 림프종 키나제 (anaplastic lymphoma kinase: ALK), ROS-1 (c-ros); 간세포 성장 인자 수용체 (hepatocyte growth factor receptor: HGFR), c-Met, RON, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (platelet derived growth factor receptor: PDGFR) α 및 β, 섬유아세포 성장 인자 수용체 (fibroblast growth factor receptor: FGFR1,2,3, 또는 4), KIT, Lck, Fms, Itk, BRAF, 돌연변이체 BRAF, c-CRAF, BRK, EPHRs, 및 TIE-2로부터 선택된 표적을 갖는다. 일 구체예에서, 화학요법제는 하나 이상의 EGFR TKIs를 포함한다. 일 구체예에서, 화학요법제는 하나 이상의 pan-ErbB 수용체 TKIs를 포함한다. 일 구체예에서, 화학요법제는 EGFR TKI 및 pan-ErbB 수용체 TKI를 포함한다.

일 구체예에서, 티로신 키나제 억제제는 라파티닙 (lapatinib), 수니티닙 (sunitinib), 소라페닙 (sorafenib), 에를로티닙 (erlotinib), 게피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib), 이마티닙 (imatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 다사티닙 (dasatinib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 네라티닙 (neratinib), 보수티닙 (bosutinib), 파조파닙 (pazopanib), 아파티닙 (afatninib), 렌바티닙 (lenvatinib), 투카티닙 (tucatinib), 반데타닙 (vandetanib), 세리티닙 (ceritinib), 크리조티닙 (crizotinib), 다코미티닙 (dacomitinib) 및 발라티닙 (valatinib)으로부터 선택된다.

일 구체예에서, 화학요법은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 (phosphoinositide 3-kinase inhibitor), 예컨대 알펠리십 (alpelisib)이다.

일 구체예에서, 화학요법은 CDK (사이클린-의존성 키나제) 4/6/억제제, 선택적으로 아베마시클립 (abemaciclib)이다.

일 구체예에서, 화학요법은 hEGFR (Human epidermal growth factor receptor) 억제제들 중 하나 이상의 HER을 포함한다.

일 구체예에서, 상기 HER 억제제는 RG7116, RG1273 (페르투주맙 (pertuzumab), Perjeta®), RG3502 (트라스투주맙 에만타신 (trastuzumab emantasine), T-DMI), RG597 (트라스투주맙, HERCEPTIN), RGA201 (RG7160), 에를로티닙 (Tarceva®), 다코미티닙 (PF-00299804), PF-05280014 (RG597에 대한 Pfizer의 바이오시밀러 mAB)로부터 선택된다.

다양한 구체예에서, 화학요법 용법은 2개 이상의 HER 억제제, 예컨대 트라스투주맙 및 페르투주맙, 및 하나 이상의 화학요법제, 예컨대 탁산 예컨대 도세탁셀 (docetaxel) 또는 파클리탁셀 (paclitaxel)을 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 화학요법 용법은 백금-기반 항신생물제 예컨대 카보플라틴을 추가로 포함한다.

다양한 구체예에서, 상기 화학요법 용법은 HER 억제제, 예컨대 트라스투주맙 또는 페르투주맙, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 네라티닙, 및 탁산, 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀을 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 화학요법 용법은 백금-기반 항신생물제, 예컨대 카보플라틴을 추가로 포함한다.

다양한 구체예에서, 상기 화학요법 용법은 3주마다 1회 투여된다.

다양한 구체예에서, 상기 크로펠레머는 대상체가 CID의 증상을 나타내기 시작한 후에 투여된다.

특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 화학요법으로 치료하는 기간 동안 투여된다.

특정 구체예에서, 대상체는 암의 하나 이상의 형태, 예컨대 유방암을 치료하기 위해 화학요법을 받고 있다.

특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 CID의 증상이 개선될 때까지 투여한 다음에, 크로펠레머를 중단한다.

다양한 구체예에서, 투여는 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 구체적으로 경구 투여용 정제로서 제제화된 장용 보호된 크로펠레머를, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 크로펠레머는 경구 투여용으로 제제화되지만, 장용 보호되지 않고, 예를 들어 장용 코팅을 갖지 않는다. 다른 구체예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량 (dosage)은 장용 보호된 크로펠레머의 경구 투여 제형으로 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg; 1일 약 250 mg; 1일 약 500 mg; 1일 약 1000 mg; 1일 2회 약 125 mg; 1일 2회 약 250 mg; 또는 1일 2회 약 500 mg에 대해 생물학적동등성 (bioequivalent)이 있다.

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 대변 굳기 (stool consistency)를 치료하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 구체적으로 경구 투여용 정제로서 제제화된 장용 보호된 크로펠레머를, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함한다 (또는 크로펠레머의 장용 보호된 제제의 투여량에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량이다).

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 대변 굳기를 개선하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 구체적으로 경구 투여용 정제로서 제제화된 장용 보호된 크로펠레머를, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함한다 (또는 크로펠레머의 장용 보호된 제제의 투여량에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량이다).

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 수양성 설사 (watery diarrhea)를 완화시키는 방법이 제시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 구체적으로 경구 투여용 정제로서 제제화된 장용 보호된 크로펠레머를, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함한다 (또는 크로펠레머의 장용 보호된 제제의 투여량에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량이다).

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 1일당 장 운동 (bowel movements per day)의 횟수를 감소시키는 방법이 제시되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 구체적으로 경구 투여용 정제로서 제제화된 장용 보호된 크로펠레머를, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함한다 (또는 크로펠레머의 장용 보호된 제제의 투여량에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량이다).

상기 투여량은 크로펠레머의 장용 보호된 제제의 용량에 대해 생물학적동등성이 있는 C. 레클레리 유래의 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유하는 조성물의 양일 수 있다.

일 구체예에서, 인간 대상체가 1일당 장 운동 횟수의 감소, 1일당 수양성 장 운동 횟수의 감소, 통증 또는 불편감에 대한 매일 또는 매주 복부 스코어 (abdominal score)의 개선, 매일 대변 굳기 (daily stool consistency)에 대한 스코어의 개선, 대변 굳기 스코어 (stool consistency score)의 감소 (수양성에서 형태를 가짐), 대상체가 긴급 (urgency)을 경험한 1주당 일수의 감소, 대상체가 대변 실금 (fecal incontinence)을 경험한 1주당 일수의 감소를 나타내는 경우 인간 대상체는 치료된 것으로 간주된다.

일 구체예에서, 인간 대상체가 매일 대변 굳기에 대한 스코어의 개선을 나타내는 경우 인간 대상체는 치료된 것으로 간주된다.

일 구체예에서, 인간 대상체가 대변 굳기의 감소를 나타내는 경우 인간 대상체는 치료된 것으로 간주된다.

일 구체예에서, 인간 대상체가 1일당 수양성 장 운동 횟수의 감소를 나타내는 경우 인간 대상체는 치료된 것으로 간주된다.

일 구체예에서, 인간 대상체가 1일당 장 운동 횟수의 감소를 나타내는 경우 인간 대상체는 치료된 것으로 간주된다.

일 구체예에서, 증상의 증가 또는 감소는 기준선으로부터 측정된다.

일 구체예에서, 투여는 화학요법의 기간 동안 수행된다.

일 구체예에서, 투여는 화학요법 주기보다 약 1주 내지 약 6주 더 길게 수행된다.

일 구체예에서, 투여는 약 3주 내지 12주 동안 수행된다.

다른 구체예들이 하기에 개시된다.

상세한 설명

특정 화학요법은 인간 대상체에서 화학요법-유발 설사 (CID)를 유발할 수 있으며, 이는 고통을 유발하고, 대상체의 건강 및 행복에 유해 영향을 미치며, 화학요법을 견디기 어렵게 만들어서, 대상체가 화학요법제를 더 적은 용량으로 복용하거나 또는 화학요법제를 중단해야 하거나, 또는 CID의 경우 암 치료에 더 효과적일 수 있는 다른 치료 용법으로 전환해야 한다. C. 레클레리의 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 구체적으로 크로펠레머, 보다 구체적으로 경구 투여용으로 제제화된 장용 코팅된 크로펠레머 뿐만 아니라 SB300은 화학요법을 받고 있는 대상체에서 CID 증상을 감소, 개선, 예방 또는 제거한다. 따라서, 크로펠레머, 또는 C. 레클레리의 다른 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여는 대상체가 특정 화학요법 용법을 견디거나, 또는 특정 화학요법 용법의 더 높고 더 효과적인 용량을 견디도록 허용할 수 있다.

본원에 개시된 방법은 예를 들어 화학요법-유발 설사 (CID)를 갖거나 또는 CID가 발병할 위험이 있는 화학요법을 받고 있는 대상체에게 유효량의 프로안토시아니딘 폴리머, 예를 들어 크로펠레머를 투여하는 단계를 포함한다.

I. 정의

용어가 단수로 제공되는 경우, 발명자는 또한 해당 용어의 복수로 기재된 본 발명의 양상들을 고려한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하며, 예를 들어 "하나의 화합물"은 복수의 화합물들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 방법"에 대한 언급은 하나 이상의 방법들, 및/또는 본원에 기재된 및/또는 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백해질 타입의 단계들을 포함한다.

"개선하다", "개선", "향상" 또는 유사어는 예를 들어 대상체 또는 적어도 소수의 대상체에서 나타나는 검출 가능한 개선 또는 개선과 일치하는 검출 가능한 변화, 예를 들어 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 또는 이들 값들 중 임의의 2개의 값들 사이의 범위를 지칭한다. 이러한 개선 또는 변화는 크로펠레머로 치료하지 않은 대상체와 비교하여 치료한 대상체에서 관찰될 수 있으며, 여기서 치료하지 않은 대상체는 동일하거나 또는 유사한 질병, 병태, 증상 등을 갖거나 또는 발병할 수 있다. 질병, 병태, 증상 또는 분석 파라미터의 개선은 주관적 또는 객관적으로, 예를 들어 대상체(들)에 의한 자가-평가, 임상의의 평가 또는 적절한 분석 또는 측정의 수행에 의해 결정될 수 있다. 개선은 일시적, 장기적 또는 영구적일 수 있거나, 또는 이는 크로펠레머가 대상체에게 투여되거나, 또는 본원 또는 인용된 참조문헌에 기재된 분석 또는 다른 방법에서 사용되는 동안 또는 이후에 관련 시간에서, 예를 들어 하기 기재된 기간 내에서, 또는 크로펠레머의 투여 또는 사용 후 약 1시간부터 대상체(들)가 이러한 치료를 받은 후 약 7일, 2주, 28일, 또는 1, 3, 6, 9개월 또는 초과까지 가변적일 수 있다.

예를 들어, 증상, 분자의 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절"은 예를 들어 증상 또는 활성 등이 검출 가능하게 증가 또는 감소되는 것을 지칭한다. 이러한 증가 또는 감소는 크로펠레머로 치료하지 않은 대상체와 비교하여 치료한 대상체에서 관찰될 수 있으며, 여기서 미치료한 대상체는 동일하거나 또는 유사한 질병, 병태, 증상 등을 갖거나 또는 발병할 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 또는 초과, 또는 이들 값들 중 임의의 2개의 값들 사이의 임의의 범위 내에 있을 수 있다. 조절은 주관적 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 조절은 일시적, 장기적, 또는 영구적일 수 있거나, 또는 이는 크로펠레머가 대상체에게 투여되거나, 또는 본원 또는 인용된 참조문헌에 기재된 분석 또는 다른 방법에서 사용되는 동안 또는 이후에 관련 시간에서, 예를 들어 하기 기재된 시간 내에서, 또는 크로펠레머의 투여 또는 사용 후 약 1시간부터 대상체(들)에게 크로펠레머가 투여된 후 약 2주, 28일, 3, 6, 9개월 또는 초과까지 가변적일 수 있다.

본원에서 사용된, "대상체"는 화학요법을 받고 CID를 갖거나 또는 이의 위험이 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 크로펠레머의 투여로부터 유익을 얻을 수 있는 인간을 포함하는 동물, 예컨대 인간 대상체를 포함한다.

화합물의 "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여 시에, 화학요법-유발 설사의 증상을 치료, 관리 또는 개선하는데 효과적인 크로펠레머의 양을 지칭한다.

화합물의 "예방적으로 유효한 양"이라는 용어는 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여 시에, CID를 예방하는데 효과적인 크로펠레머의 양을 지칭한다.

용어 "투여" 또는 "투여하는"은 의도된 기능을 수행하기 위해 대상체에게 크로펠레머를 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사, 경구, 흡입, 질, 직장 및 경피를 포함한다. 약학적 제제는 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 정제 또는 캡슐 형태, 주사, 흡입, 연고 또는 좌약으로 투여된다. 투여는 또한 주사, 주입 또는 흡입에 의해; 로션 또는 연고에 의한 국소; 및 좌약에 의한 직장으로 수행될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 투여 경로에 따라, 크로펠레머는 의도된 기능을 수행하는 능력에 유해한 영향을 미칠 수 있는 자연 조건으로부터 이를 보호하기 위해 선택된 물질로 코팅되거나 또는 처리될 수 있다. 크로펠레머는 단독으로, 또는 상기 기재된 바와 같은 다른 약제 또는 약제들과 함께, 또는 약학적으로-허용 가능한 담체와 함께, 또는 이들 모두와 함께 투여될 수 있다. 크로펠레머의 예시되는 장용 코팅 형태는 예를 들어 미국 특허 제7,556,831호에 기재되어 있다.

하나 이상의 추가 치료제와 "조합하여" 투여하는 것은 동시 (공동) 및 연속 투여를 임의의 순서로 포함한다.

문구 "약학적으로 허용 가능한"은 본원에 기재된 바와 같은 크로펠레머, 크로펠레머 함유 조성물, 및/또는 투여 제형이 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것을 지칭한다.

문구 "약학적으로-허용 가능한 담체"는 대상 화학물질을 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 다른 일부로 운반하거나 또는 수송하는데 관여하는, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 화학요법으로 인한 또는 하나 이상의 요법의 투여로부터 초래되는 하나 이상의 증상 또는 병태의 진행, 중증도 및/또는 기간의 감소 또는 개선을 포함하는 것으로 의도된다.

예를 들어, CID 치료는 CID의 하기 증상들의 개선을 포함할 수 있으며, 예를 들어 1일당 장 운동 횟수 (빈도)의 감소, 1일당 수양성 장 운동 횟수의 감소, 증상 빈도 (긴급, 대변 실금)의 감소, 증상 중증도 (복부 통증 또는 불편감)의 감소, 매일 대변 굳기 스코어의 감소 (수양성에서 형태를 가짐), 또는 수양성 대변으로부터 형태를 가진 대변을 유도하는 대변 굳기의 감소를 포함한다. 화학요법-유발 설사의 중증도는 국립 암 연구소로부터 채택한 설사에 대한 공통 독성 기준에 따라 특성화될 수 있다 (예를 들어, Stein et al., Ther. Adv. Med. Oncol. 2:51-43 (2010) 참조). 이러한 기준에서, 등급 1은 기준선에 대해 대변이 1일 4회 초과의 증가 (또는 기준선과 비교하여 장루 (ostomy) 배출의 경미한 증가)이고; 등급 2는 기준선에 대해 대변이 1일 4 내지 6회의 증가 (기준선과 비교하여 장루 배출의 중간 정도의 증가)이며; 등급 3은 실금의 발생 및 입원 지시와 함께, 기준선에 대해 대변이 1일 7회 초과의 증가 (기준선과 비교하여 장루 배출의 심각한 증가)이고; 등급 4는 긴급 시술 지시와 함께 생명-위협 결과이다. 따라서, 치료는 상기 기준의 1, 2 또는 3개의 등급의 감소를 포함할 수 있다.

"크로펠레머 수득"에서와 같이 "수득"이라는 용어는 크로펠레머의 구매, 합성, 단리, 추출 또는 획득을 포함하는 것으로 의도된다.

특정 화학요법제를 견디는에서 용어 "견디다" 또는 "내약성"은 대상체가 화학요법의 유익보다 손해가 더 클 정도로 대상체의 건강 및 행복을 손상시킬 정도로 심각한 부작용을 겪지 않는 것을 의미하거나 또는 대상체가 부작용으로 인해 화학요법 용법에 순응하지 않는 것을 의미한다.

II. 활성 화합물

A. 프로안토시아니딘

프로안토시아니딘은 축합된 탄닌의 그룹이다. 예를 들어 피칸투스 안골레니스 (Pycanthus angolenis) 및 바피아 니티다 (Baphia nitida)와 같은 약용 식물 유래의 미정제 추출물은 동물 테스트에서 지사제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Onwukaeme and Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme and Lot, 1991, Phytotherapy Res., 5:254). 탄닌을 함유한 미정제 추출물, 구체적으로 캐럽 깍지 (carob pods) 및 스위트 체스트너트 우드 (sweet chestnut wood) 유래의 추출물이 치료제 또는 예방제로 제안되었다 (미국 특허 제5,043,160호; 유럽 특허 제481,396호).

프로안토시아니딘은 동일하거나 또는 상이한 모노머 구조일 수 있는 적어도 2개 이상의 모노머 단위로 이루어진다. 모노머 단위 (일반적으로 "류코안토시아니딘"이라고 함)는 일반적으로 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 갈로에피카테킨, 플라바놀, 플라보놀 및 플라반-3,4-디올, 류코시아니딘 및 안토시아니딘을 포함하는 모노머 플라보노이드이다. 그러므로, 폴리머 사슬은 다양한 구조 단위를 기반으로 하며, 이는 폴리머 프로안토시아니딘의 다양한 변형 및 많은 수의 가능한 이성질체들을 형성한다 (Hemingway et al., 1982, J. C. S. Perkin, 1:1217). 플라보노이드 3-올 단위의 더 큰 폴리머가 대부분의 식물에서 우세하며, 평균 분자량은 2,000 달톤 (daltons) 이상이며, 6개 이상의 단위를 함유하고 있다 (Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118).

프로안토시아니딘 폴리머는 매우 광범위한 식물, 특히 성장의 목질 습성 (woody habit of growth)을 가진 식물 (예: 크로톤 속 (Croton spp.) 및 칼로필룸 속 (Calophyllum spp.))에서 발견된다. 남아메리카에서 발견되는 크로톤 사쿠타리스 (Croton sakutaris), 크로톤 고시피폴리우스 (Croton gossypifolius), 크로톤 팔라노스티마 (Croton palanostima), 크로톤 레클레리 (Croton lechleri), 크로톤 에리트로킬루스 (Croton erythrochilus) 및 크로톤 드라코노이데스 (Croton draconoides)를 포함한, 다수의 상이한 크로톤 나무 종은 상그레 데 드라고 (Sangre de Drago) 또는 "드래곤 블러드 (Dragon's Blood)"라고 하는 적색 점성 라텍스 수액 (latex sap)을 생성한다. 미국 특허 제5,211,944호는 먼저 크로톤 속 유래의 수용해성 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 단리 및 항바이러스제로서 상기 조성물의 용도를 기재하였다 (또한, Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77 참조). 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 호흡기 세포융합, 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 헤르페스 바이러스를 포함하는 광범위한 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제5,211,944호는 또한 칼로필룸 이노필룸 (Calophyllum inophylum) 유래의 수용해성 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 단리 및 항바이러스제로서 상기 조성물의 용도를 개시한다.

본원에 제시된 방법에 유용한 예시되는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 바람직하게는 당해 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 크로톤 속 또는 칼로필룸 속으로부터 단리된다. 예를 들어, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 미국 특허 제5,211,944호 또는 Ubillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106에 개시된 방법에 의해 크로톤 속 또는 칼로필룸 속으로부터 단리될 수 있다.

특정 일 구체예에서, 본원에 제시된 방법에 유용한 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 크로펠레머이다.

크로펠레머는 유포르비아세 과 (family Euphorbiace)의 크로톤 레클레리 식물의 적색 점성 라텍스로부터 추출 및 정제된 올리고머 프로안토시아니딘이다. 상기 식물은 열대 중앙 아메리카 및 남아메리카 전역에 널리 분포하며, 설사 치료를 포함하는 약용 특성으로 민족 식물학자 (ethnobotanist) 및 지역 치료사들에게 널리 알려져 있다 (McRae 1988). 크로펠레머는 CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 클로라이드 (Cl-) 채널의 내강 차단을 통해 지사 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 크로펠레머는 콜레라 독소, 포르스콜린 (forskolin), 대장균 (E coli) LT 및 STa 독소-매개 Cl-분비에 대한 인 비트로 활성을 입증하였으며, CT-치료한 마우스에서 전해질 및 체액 축적을 CFTR 채널에 대한 이의 효과를 통해 정상화하는 것으로 입증하였다 (Gabriel 1999, Fischer 2004, Adam 2005). 크로펠레머는 또한 장독성 대장균 (enterotoxigenic E. coli)으로 인한 인간의 분비성 설사 (secretory diarrhea)를 유의미하게 개선하였고 (DiCesare 2002), 이는 CFTR의 활성화를 통해 분비성 설사를 유발하는 것으로 사료된다 (Kunzelmann 2002). CFTR 채널의 차단은 낭포성 섬유증을 모방하여 사람에게 부정적인 결과를 가져올 것으로 예상할 수 있다. 그러나, 크로펠레머는 인간에서 전신 생체이용률이 거의 없다. 연구 결과, 위장관에서 크로펠레머는 거의 또는 전혀 흡수되지 않았으며, 크로펠레머를 정상 남성 대상체가 잘 견뎌내었다. 따라서, 크로펠레머의 작용 부위는 위장관에서 국소이다.

크로펠레머 (CAS 148465-45-6)는 유포르비아세에 과 (family Euphorbiaceae)의 드래곤 블러드 크로톤 레클레리 (Dragon's Blood Croton lecheri)로부터 유래된 다양한 사슬 길이의 올리고머 프로안토시아니딘이다. 크로펠레머의 평균 분자량은 약 1500 달톤 내지 약 2900 달톤이다. 크로펠레머를 포함하는 모노머는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨 및 에피갈로카테킨을 포함한다. 크로펠레머의 사슬 길이는 약 3 내지 약 30개의 단위이며, 여기서 평균 사슬 길이는 약 8개의 단위이다. 크로펠레머의 구조는 하기에 표시된다.

여기서 평균 n=6.

크로펠레머를 단리하는 또 다른 방법은 미국 특허 공개 번호 제2005/0019389호에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 본원에 명시적으로 통합된다.

또한, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 예를 들어 Fischer, H. et al., (2004, J. Ethnopharmacol., 93(2-3):351-357)에 기재된 바와 같이 SB 300일 수 있다. SB300은 특히 비-장용 코팅되거나 또는 보호된 제제 및 조성물에 사용하기 적합한 천연물 추출물이다. 일 구체예에서, 크로톤 레클레리 유래의 프로안토시아니딘 폴리머를 포함하고 본 발명의 치료 방법에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 예를 들어 Shaman Pharmaceuticals, Inc.의 WO 00/47062에 기재된 바와 같이 C. 레클레리로부터 수득될 수 있으며, 이의 내용은 본원에 통합되고, 특히 비-장용 코팅된 제제로, 식품 또는 식이 보충제 또는 뉴트라슈티컬 제제로 제제화된다.

다른 구체예에서, 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 수득된 미가공 라텍스, 또는 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 수득된 추출물이 본원에 제시된 방법에 유용하다. 예시되는 추출물은 Persinos et al., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124 and Sethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7에 기재되어 있다.

B. 화학요법제와의 조합

본원에 기재된 프로안토시아니딘은 CID를 치료하기 위해 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 암 약물/화학요법제와 조합될 수 있다. 암 약물 및 암 화학요법제는 용어 암 약물, 암 화학요법 약물, 암 약제, 암 화학요법, 화학요법 약물, 화학요법제, 화학요법, 화학요법 약물, 암 화합물, 암 화합물 요법, 화학요법 화합물, 및 암 약물 요법을 포함하는 의미를 갖는 일반적 용어이다. 이러한 화학요법은 또한 암 세포 경로를 억제할 수 있고; 암 세포를 인 비트로 사멸에 사용할 수 있으며; 암 종양에서와 같이, 암 세포를 인 비보 사멸에 사용할 수 있고; 일부 경우에 암 환자의 정상 세포의 생존 능력을 보호하거나 또는 암 환자의 암 세포의 생존 능력을 공격하기 위해 암을 앓고 있는 사람을 치료하는데 사용할 수 있는 화학 물질을 의미한다.

본 발명의 범위를 제한하려는 의도 없이 단지 예로서 제공하고, 보다 구체적으로 본 발명의 실시를 지적하기 위해, 화학요법제의 하기 예 및 조합 사용이 있다. 화학요법제에 의해 표적이 될 수 있는 다수의 세포 경로가 또한 나열되어 있다. 일반적으로, 암 화학요법 약물은 약학적 조성물의 형태로, 약학적 사용을 위해, 또는 환자의 치료 방법에 사용된다.

항암제가 효과를 나타낼 수 있는 세포 표적의 예가 본원에 열거되어 있지만 이에 한정되지 않는다. 암 화학요법제의 세포 표적은 mTORC, RAF 키나제, MEK 키나제, 포스포이노시톨 키나제 3, 섬유아세포 성장 인자 수용체, 다중 티로신 키나제, 인간 표피 성장 인자 수용체, 혈관 내피 성장 인자, 기타 혈관형성 인자, 열 충격 단백질; Smo (smooth) 수용체, FMS-유사 티로신 키나제 3 수용체, 아폽토시스 단백질 억제제, 사이클린 의존성 키나제, 데아세틸라제, ALK 티로신 키나제 수용체, 세린/트레오닌-단백질 키나제 Pim-1, 포큐파인 (Porcupine) 아실트란스퍼라제, 고슴도치 (Hedgehog) 경로, 단백질 키나제 C, mDM2, 글립시인 3 (Glypciin 3), ChK1, 간세포 성장 인자 MET 수용체, 표피 성장 인자 도메인-유사 7, 노치 (Notch) 경로, Src-패밀리 키나제, DNA 메틸트란스퍼라제, DNA 인터칼레이터, 티미딘 신타제, 미세소관 기능 붕괴제, DNA 가교제, DNA 가닥 차단제, DNA 알킬화제, JNK-의존성 p53 Ser15 인산화 유도제, DNA 토포이소머라제 억제제, Bcl-2 및 자유 라디칼 발생제와 같은 확인된 표적을 포함한다.

다양한 구체예에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 안트라사이클린, 세포골격 붕괴제 (탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포이소머라제 I의 억제제, 토포이소머라제 II의 억제제, 키나제 억제제, 뉴클레오티드 유사체 및 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 약제 및 레티노이드로부터 선택된다.

특정 구체예에서, 상기 화학요법제는 암 성장 억제제이다. 암 성장 억제제는 일종의 생물학적 요법이며, 티로신 키나제 억제제 및 HER2 억제제, 프로테아좀 억제제, mTOR 억제제, PI3K 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 고슴도치 경로 차단제를 포함한다.

특정 구체예에서, 상기 화학요법제는 하나 이상의 티로신 키나제 억제제 (TKI)이다.

티로신 키나제는 신호 전달 캐스케이드에 의한 많은 단백질의 활성화를 담당하는 효소이다. 상기 단백질은 단백질에 포스페이트 기를 부가하여 활성화 (인산화)된다. 티로신 키나제 억제제 (TKI)는 전형적으로 항암제로 사용된다. TKI는 4가지 상이한 기전으로 작동한다: TKI는 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 인산화 엔티티 (phosphorylating entity), 기질 또는 이들 모두와 경쟁하거나, 또는 알로스테릭 방식으로 작용할 수 있으며, 즉 활성 부위 외부의 부위에 결합하여, 입체형태적 변화에 의해 이의 활성에 영향을 준다. TKI는 티로신 인산화의 소분자량 억제제이고, 이는 세린 또는 트레오닌 잔기를 인산화하는 단백질 키나제를 억제하지 않으며, EGFR의 키나제 도메인과 인슐린 수용체의 키나제 도메인을 구별할 수 있다. 또한 티로신-키나제 도메인의 보존에도 불구하고, EGFR 및 이의 가까운 관련된 HER2와 같은 밀접하게 관련된 단백질 티로신 키나제들을 구별하는 TKI를 디자인하고 합성할 수 있음이 밝혀졌다.

티로신 키나제 억제제의 특정 예는 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 악시티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 카보잔티닙, 룩솔리티닙, 네라티닙, 보수티닙 및 발라티닙을 포함한다.

특정 일 구체예에서, 상기 화학요법제는 하나 이상의 HER (Human epidermal growth factor receptor) 억제제이다.

HER2에 의해 활성화되는 신호전달 경로에는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K/Akt), 포스포리파제 Cγ, 단백질 키나제 C (PKC) 및 STAT (signal transducer and activator of transcription)를 포함한다. 수용체의 ErbB 패밀리를 통한 신호전달은 세포 증식을 촉진하고, 아폽토시스를 반대하므로, 제어되지 않는 세포 성장이 발생하지 않도록 엄격하게 조절되어야 한다. ERBB2 유전자의 증폭 또는 과발현은 질병 재발 증가 및 낮은 예후와 밀접한 관련이 있다. 과발현은 또한 유방암, 난소암, 위암 및 공격적인 형태의 자궁암, 예컨대 자궁 장액성 자궁내막 암종에서 발생하는 것으로 알려져 있다. HER2는 공동-국재화되고, 대부분의 경우 유방, 고환 생식 세포, 위 및 식도 종양과 관련된 원-종양유전자 (proto-oncogene)인 GRB7 유전자와 함께 증폭된다. HER2 단백질은 종양형성에서 역할을 할 수 있는 세포막에서 클러스터를 형성하는 것으로 밝혀졌다. HER (인간 표피 성장 인자 수용체) 억제제의 구체적인 예는 RG7116, RG1273 (페르투주맙, Perjeta®), RG3502 (트라스투주맙 에만타신, T-DMI), RG597 (트라스투주맙, HERCEPTIN), RGA201 (RG7160), 에를로티닙 (Tarceva®), 다코미티닙 (PF-00299804), PF-05280014 (RG597에 대한 Pfizer의 바이오시밀러 mAB)를 포함한다.

암 환자에게 전형적으로 사용된 암 화학요법 약물의 일반명은 독소루비신, 에피루비신; 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 블레오마이신, 멜팔란, 플럼바긴, 이리노테칸, 미토마이신-C 및 미톡산트론을 포함한다. 예를 들어, 사용될 수 있고 임상 시험 단계에 존재할 수 있는 일부 다른 암 화학요법 약물은 레스미노스타트 (resminostat), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 레파메티닙 (refametinib), 라파티닙 (lapatinib), 티베르브 (Tyverb), 아레네기르 (Arenegyr), 파시레오티드 (pasireotide), 시그니포르 (Signifor), 티실리무맙 (ticilimumab), 트레멜리무맙 (tremelimumab), 프레브온코 (PrevOnco), ABT-869, 리니파닙 (linifanib), 티반티닙 (tivantinib), 타르세바 (Tarceva), 에를로티닙, 스티바르가 (Stivarga), 레고라페닙 (regorafenib), 플루오로-소라페닙 (fluoro-sorafenib), 브리바닙 (brivanib), 리포솜 독소루비신 (liposomal doxorubicin), 렌바티닙 (lenvatinib), 라무시루맙 (ramucirumab), 페레티노인 (peretinoin), 루키코 (Ruchiko), 무파르포스타트 (muparfostat), 테이수노 (Teysuno), 테가푸르 (tegafur), 기메라실 (gimeracil), 오테라실 (oteracil), 및 오란티닙 (orantinib)을 포함한다.

본 발명에서 사용될 수 있는 FDA 승인 암 약물의 예 (일반명)는 소라페닙 (sorafenib), 레고라페닙 (regorafenib), 이마티닙 (imatinib), 에리불린 (eribulin), 겜시타빈 (gemcitabine), 카페시타빈 (capecitabine), 파조파닙 (pazopanib), 라파티닙 (lapatinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 수니티닙 말레이트 (sunitinib malate), 크리조티닙, 에베롤리무스 (everolimus), 토리시롤리무스 (torisirolimus), 시롤리무스 (sirolimus), 악시티닙 (axitinib), 게피티닙 (gefitinib), 아나스트로졸 (anastrozole), 비칼루타미드 (bicalutamide), 풀베스트란트 (fulvestrant), 랄리트렉세드(ralitrexed), 페메트렉세드 (pemetrexed), 고세릴린 아세테이트 (goserilin acetate), 에를로티닙, 베무라페닙 (vemurafenib), 비시오데깁 (visiodegib), 타목시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate), 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 (cabazitaxel), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 지브-아플리베르셉트 (ziv-aflibercept), 베바시주맙 (bevacizumab), 트라스투주맙, 페르투주맙, 파니투무맙 (pantiumumab), 탁산 (taxane), 블레오마이신 (bleomycin), 멜팔란 (melphalan), 플룸바긴 (plumbagin), 캄프토사르 (camptosar), 미토마이신-C (mitomycin-C), 독소루비신 (doxorubicin), 페길화 독소루비신 (pegylated doxorubicin), 5-플루오로-우라실 (5-fluoro-uracil), 테모졸로마이드 (temozolomide), 파시레오티드 (pasireotide), 테가푸르 (tegafur), 기메라실 (gimeracil), 오테라시 (oteraci), 보르테조밉 (bortezomib), 레날리도마이드 (lenalidomide) 및 로미뎁신 (romidepsin)을 포함한다.

본 발명에 사용될 수 있는 일부 암 약물에 대한 제조자 브랜드명은 NEXAVAR (소라페닙), STIVARGA (레고라페닙), AFINITOR (에베롤리무스), GLEEVEC (이마티닙), HALAVEN (에리불린), ALIMTA (페메트렉세드), GEMZAR (겜시타빈), VOTRIENT (파조파닙), TYKERB (라파티닙), TAFINIAR (다브라페닙), SUTENT (수티닙 말레이트), XALKORI (크리조티닙), TORISEL (토리시롤리무스), INLYTA (악시티닙), IRESSA (게피티닙), ARIMIDEX (아나스트롤), CASODEX (비칼루타마이드), FASLODEX (풀베스트란트), TOMUDEX (랄리트렉세드), ZOLADEX (고세릴린 아세테이트), TARCEVA (에를로티닙), XELODA (카페시타빈), ZELBROF (베무라페닙), ERIVEDGE (비시오데깁), PERJETA (페르투주맙), HERCEPTIN (트라스투주맙), TAXOTERE (도세탁셀), JEVTANA (카바지탁셀), ELOXATIN (옥살리플라틴), ZALTRAP (지브-아플리베르셉트), AVASTIN (베바시주맙) Nolvadex, Istubal, 및 VALODEX (타목시펜 시트레이트), TEMODAR (테모졸로마이드), SIGNIFOR (파시레오티드), VECTIBIX (판티우무맙), ADRIAMYCIN (독소루비신), DOXIL (페길화 독소루비신), ABRAXANE (파클리탁셀), TEYSUNO (테가푸르, 기메라실, 오테라실), BORTEZOMIB (벨케이드) 및 레날리도마이드, ISTODAX (로미뎁신)를 포함한다.

본 발명에 대해 고려되는 암 약물 요법은 Iressa (게피티닙), Arimidex (아나스트롤), Casodex (비칼루타마이드), Faslodex (풀베스트란트), Tomudex (랄리트렉세드), Zoladex (고세릴린 아세테이트), Nolvadex, Istubal, 및 Valodex (타목시펜 시트레이트), Erbitux (세툭시맙), Sprycel (다사티닙), Ixempra (익사베필론), Taxol (파클리탁셀), Paraplatin (카보플라틴), 및 Yervoy (이필루무맙), Vectibix (판티우무맙, 릴로투무맙, 트레바나닙, 블리나투무맙, Halaven (에리불린), Alimta (페메트렉세드), 및 Gemzar (겜시타빈), Votrient (파조파닙), Tykerb (라파티닙), 및 Tafiniar (다브라페닙). Doxil (독소루비신, 아드리아마이신), Temodar (테모졸로마이드), Afinitor (에베롤리무스), Gleevec (이마티닙), 및 Signifor (파시레오티드), 도비티닙, 미도스타우린, 파노비노스타트, Teysuno (테가푸르, 기메라실, 오테라실), 나비토클락스, 벨리파리반, 리니파닙, 트롬보스폰딘, 일로라세르팁, 엘라골릭스, 아트라센탄, Sutent (수티닙 말레이트), Xalkori (크리조티닙), Torisel (토리시롤리무스), Inlyta (악시티닙), 다코미티닙, 보수티닙, Tarceva (에를로티닙), Xeloda (카페시타빈), Zelbrof (베무라페닙), Erivedge (비시오데깁), Perjeta (페르투주맙), Herceptin (트라스투주맙) Avastin (베바시주맙), Taxotere (도세탁셀), Jevtana (카바지탁셀), Eloxatin (옥살리플라틴), Zaltrap (지브-아플리베르셉트), 이니파립, 네라티닙 (HKI-272) 및 옴브라불린을 포함한다.

III. 치료 방법

본원에는 화학요법으로 인한 설사 또는 위장관 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 크로펠레머를 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제시된 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 예시되는 설사에는 CID를 포함한다. 상기 대상체는 바람직하게는 인간이다.

일 구체예에서, CID 치료는 CID의 하기 증상의 개선을 포함하며, 예를 들어 1일당 장 운동 횟수 (빈도)의 감소, 1일당 수양성 장 운동 횟수의 감소, 증상 빈도 (긴급, 대변 실금)의 감소, 증상 중증도 (복부 통증 또는 불편감)의 감소, 매일 대변 굳기 스코어의 감소 (수양성에서 형태를 가짐), 또는 수양성 대변으로부터 형태를 가진 대변을 유도하는 대변 굳기의 감소를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 치료로 인하여 설사에 대한 공통 독성 기준의 등급이 예를 들어 등급 4에서 등급 3, 등급 2 또는 등급 1로; 또는 등급 3에서 등급 2 또는 등급 1로; 또는 등급 2에서 등급 1로 감소한다. 특정 구체예에서, 치료는 대상체가 임의의 공통 독성 기준 등급을 충족하지 않도록, 즉 더 이상 설사를 앓지 않도록 개선을 가져온다.

다른 특정 구체예에서, 치료는 또한 예를 들어, 1일당 장 운동 횟수의 감소, 1일당 수양성 장 운동 횟수의 감소, 통증 또는 불편감에 대한 매일 복통 스코어의 개선, 매일 대편 굳기의 개선, 대상체가 긴급을 경험한 1주당 또는 1개월당 일수의 감소, 또는 대상체가 대편 실금을 경험한 1주당 또는 1개월당 일수의 감소를 포함할 수 있다.

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 CID를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 CID를 치료하기 위한 유효량의 크로펠레머를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 장용 코팅된 경구 투여 제형이다. 다른 구체예에서, 상기 크로펠레머는 장용 보호되지 않은 경구 투여 제형이다.

일 구체예에서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법과 동시에 투여된다. 일 구체예에서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법 전에 투여된다. 일 구체예에서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 감소시키거나 또는 CID를 치료하기 위해 화학요법 후에 투여된다.

CID는 화학요법, 특히 암 치료를 위한 화학요법의 유해 부작용일 수 있다. 일부 구체예에서, CID는 CID로 인한 화학요법 용법에 대한 내약성의 결여 또는 내약성 감소로 인해 대상체의 화학요법 용법을 방해할 수 있는 중증일 수 있다. 그러므로, 특정 구체예에서, 대상체가 화학요법제의 권장 투여량을 견딜 수 있고 투여될 수 있거나 또는 화학요법제가 투여될 수 있도록 특정 화학요법제 또는 용법에 대한 대상체의 내약성을 증가시키는 방법이 제공된다.

일부 구체예에서, 대상체는 하나 이상의 형태의 암을 치료하기 위해 화학요법을 받고 있다. 상기 하나 이상의 형태의 암은 유방암, 난소암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 신장암, 갑상선암, 구강암 또는 구인두암, 성상세포종, 육종, 중피종, 수막종, 림프종, 골수종, 두부 및 경부 암, 폐암, 암종 (예: 편평세포 암종), 악성 흑색종, 복막암, 위암, 간암, 결장직장암, 담낭암, 골암, 췌장암, 설암, 식도암, 뇌종양, 뇌간 신경아교종, 이들의 전이 및 백혈병으로부터 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 화학요법은 하나 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함한다.

일 구체예에서, 상기 티로신 키나제 억제제는 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 악시티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 카보잔티닙, 룩솔리티닙, 네라티닙, 보수티닙, 토세라닙 및 발라티닙으로부터 선택된다.

일 구체예에서, 상기 화학요법은 하나 이상의 HER (Human epidermal growth factor receptor) 억제제를 포함한다.

일 구체예에서, HER (Human epidermal growth factor receptor) 억제제는 RG7116, RG1273 (페르투주맙, Perjeta®), RG3502 (트라스투주맙 에만타신, T-DMI), RG597 (트라스투주맙, HERCEPTIN), RGA201 (RG7160), 에를로티닙 (Tarceva®), 다코미티닙 (PF-00299804), PF-05280014 (RG597에 대한 Pfizer의 바이오시밀러 mAB)로부터 선택된다.

다양한 구체예에서, 상기 크로펠레머는 대상체가 CID의 증상을 나타내기 시작한 후에 투여된다. 다양한 구체예에서, 상기 크로펠레머는 화학요법과 관련된 CID의 중증도를 예방하거나 또는 감소시키기 위해 화학요법의 시작 또는 화학요법의 라운드의 시작 전에 투여된다. 구체예에서, 상기 크로펠레머는 화학요법의 치료 시에 CID의 위험 또는 발생률을 예방하거나 또는 감소시키기 위해 화학요법 또는 화학요법의 라운드 전 1일, 3일 또는 1주 동안 투여된다.

특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 화학요법으로 치료하는 기간 동안 투여된다. 상기 치료 기간은 2회의 화학요법 라운드 사이의 시간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 화학요법은 3주 또는 4주마다 1회 또는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35일 마다 1회 투여된다.

특정 구체예에서, 상기 크로펠레머는 CID의 증상이 개선될 때까지 투여된 다음에 상기 크로펠레머는 중단된다.

당업자에게 쉽게 자명한 바와 같이, 투여될 유용한 인 비보 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 치료되는 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물 및/또는 이러한 화합물들이 사용되는 특정 용도에 따라 가변될 수 있다. 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 통상의 약리학적 방법을 사용하고 본원에 제시된 데이터를 참조하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 대변 굳기를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체가 해당 일 또는 일수들 또는 주수들을 통해 측정된 매일 대변 굳기에 대한 스코어의 개선 및/또는 대변 굳기 스코어의 감소가 존재하는 경우 대상체는 치료된 것으로 간주되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 대변 굳기를 치료하기 위한 유효량의 크로펠레머를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 감소는 기준선으로부터 측정될 수 있다. 상기 기준선은 크로펠레머로 치료하기 몇일 내지 몇 주 전에 결정될 수 있다. 치료는 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 바람직하게는 장용 코팅된 경구 투여 제형을, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계, 또는 크로펠레머의 장용 보호된 경구 투여 제형을, 1일 250 mg 내지 약 1000 mg; 1일 약 250 mg; 1일 1000 mg; 1일 2회 약 125 mg; 또는 1일 2회 약 500 mg에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 (크로펠레머의 비-장용 보호된 경구 투여 제형을 포함)의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 양상에서, 본원에는 화학요법을 받고 있는 대상체에서 수양성 설사를 완화시키는 방법이 제공되며, 상기 대상체가 크로펠레머의 투여의 1일당 및/또는 수일, 1주 또는 수주에 걸쳐 수양성 장 운동 횟수의 감소를 경험하는 경우 대상체는 치료된 것으로 간주되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 수양성 설사를 완화시키기 위한 유효량의 크로펠레머를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

이러한 감소는 기준선으로부터 측정될 수 있다. 상기 기준선은 크로펠레머로 치료하기 몇일 내지 주 전에 결정될 수 있다. 치료는 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 바람직하게는 크로펠레머의 장용 코팅된 경구 투여 제형을, 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계, 또는 대안으로서 크로펠레머의 장용 보호된 경구 투여 제형을 1일 250 mg 내지 약 1000 mg; 1일 약 250 mg; 1일 1000 mg; 1일 2회 약 125 mg; 또는 1일 2회 약 500 mg에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 (크로펠레머의 비-장용 보호된 경구 투여 제형을 포함)의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

일 양상에서, 본원에는 1일당 장 운동 횟수를 감소시키는 방법이 제시되며, 대상체가 기준선으로부터 측정된 바와 같이 1일당 장 운동 횟수가 감소하는 경우 대상체는 치료된 것으로 간주되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 장 운동 횟수를 감소시키기 위한 유효량의 크로펠레머를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

상기 기준선은 크로펠레머로 치료하기 몇일 내지 몇 주 전에 결정될 수 있다. 치료는 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머, 바람직하게는 크로펠레머의 장용 코팅된 경구 투여 제형을 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계, 또는 대안으로서 크로펠레머의 장용 보호된 경구 투여 제형을 1일 250 mg 내지 약 1000 mg; 1일 약 250 mg; 1일 1000 mg; 1일 2회 약 125 mg; 또는 1일 2회 약 500 mg에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 (크로펠레머의 비-장용 보호된 경구 투여 제형을 포함)의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

특정 구체예에서, 제공된 방법은 설사에 대한 공통 독성 기준 등급의 감소를 초래한다. 또한, 제공된 방법은 대상체가 처방된 화학요법 용법에 남아있고 이에 순응하도록 화학요법 용법을 견딜 수 있는 능력을 증가시킨다.

크로펠레머는 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 또는 초과로 1일당 필요에 따라 투여할 수 있다. 크로펠레머는 예를 들어 약 25 mg BID 내지 약 3000 mg TID의 용량으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 크로펠레머는 1일당 약 125 mg 내지 약 1000 mg으로 투여된다. 다른 구체예에서, 크로펠레머는 증상에 따라 125 mg BID 내지 약 500 mg BID로 투여된다. 다른 구체예에서, 크로펠레머는 125 mg BID로 투여된다. 다른 구체예에서, 크로펠레머는 500 mg BID로 투여된다. 크로펠레머는 예를 들어 정제 형태, 분말 형태, 액체 형태 또는 캡슐 형태로 경구로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 크로펠레머는 장용 코팅된 경구 투여 제형으로 제제화된다. 다른 구체예에서, 상기 크로펠레머는 장용 코팅되지 않은 경구 투여 제형이다.

예시되는 구체예에서, 대상체에게 장용 보호된 크로펠레머를 250, 500, 또는 1000 mg/day로 경구로 투여하거나, 또는 250, 500 또는 1000 mg/day로 투여된 장용 코팅된 크로펠레머의 경구 투여 제형에 대해 생물학적동등성이 있는, 크로펠레머를 포함하는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 용량을 투여한다.

특정 구체예에서, 대상체에게 125, 250 또는 500 mg p.o. b.i.d (1일 2회 경구) 장용 코팅된 크로펠레머, 또는 125, 250 또는 500 mg p.o. b.i.d 장용 코팅된 크로펠레머에 대해 생물학적동등성이 있는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여량으로 투여된다. 방법에 대한 다른 적절한 투여량은 의료 전문가 또는 대상체에 의해 결정될 수 있다. 매일 투여되는 크로펠레머의 양은 대상체의 체중, 연령, 건강, 성별 또는 의학적 병태에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 당업자는 본 개시내용 및 하기 실시예에 제시된 데이터에 기반하여 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.

다른 구체예에서, 상기 대상체는 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24주 또는 초과, 또는 26주 이상 동안 크로펠레머로 치료한다. 치료 기간은 질병의 타입 및 기간에 따라 가변될 수 있으며, 적절한 치료 기간은 본 개시내용의 유익을 갖도록 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

이를 필요로 하는 대상체는 CID를 갖거나 또는 이에 취약한 대상체를 포함한다.

특정 구체예에서, 상기 대상체에게 하나 이상의 지사제, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 로페라미드, 옥트레오티드, 프로바이오틱스 및 화학요법 관련 설사의 치료에 유용한 임의의 다른 약제와 조합하여 CID 치료를 위한 크로펠레머를 투여한다.

IV. 약학적 제제

또한, 본원에 기재된 유효량의 크로펠레머 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 추가 구체예에서, 유효량은 CID를 치료하는데 효과적이다.

크로펠레머의 제조 및 사용의 예는 미국 특허 제7,556,831호, 미국 특허 공개 제20070254050호 및 미국 특허 공개 제20080031984호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.

일 구체예는 크로펠레머 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 약학적 조성물은 장용 보호된 경구 투여 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 대안으로서, 약학적 조성물은 장용 보호되지 않은 경구 투여 제형이다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 풍미제 또는 감미제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 선택된 코팅 및 비-코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 당의정, 로젠지, 웨이퍼 시트, 펠릿 및 밀봉된 패킷의 분말로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 국소 사용을 위해, 예를 들어 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션으로 제제화될 수 있다.

특정 구체예에서, 이들 약학적 조성물은 대상체에 대한 국소 또는 경구 투여에 적합하다. 다른 구체예에서, 하기에 상세히 기재된 바와 같이, 약학적 조성물은 하기에 적합한 것을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (drenches) (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사; (3) 국소 적용, 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼; 또는 (5) 에어로졸, 예를 들어 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자.

약학적 담체는 제제의 다른 성분들에 적합하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예로는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무-발열원 수 (pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 제제에 사용되는 기타 무-독성 적합 물질.

습윤제, 유화제 및 활택제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용해성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 및 유사물; (2) 오일-용해성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 및 유사물; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 및 유사물.

크로펠레머를 함유하는 조성물은 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 편리하게 단위 투여 제형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 제형으로 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 발휘하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 이러한 양은 활성 성분의 약 0.01% 내지 약 99%, 예를 들어 약 5% 내지 약 70%, 또는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.

크로펠레머의 경구 또는 직장 투여를 위한 액체 투여 제형은 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투여 제형은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가령 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

현탁액은 크로펠레머에 추가하여, 현탁화제 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 크로펠레머의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 제형은 예를 들어 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함할 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 크로펠레머에 추가하여 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이에는 크로펠레머에 추가하여 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이에는 추가로 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 유사물), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 예컨대 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

일 구체예에서, 크로펠레머는 위의 산성 조건에 의한 분해 및/또는 위에 존재하는 단백질, 예컨대 펩신과의 상호작용으로부터 보호하기 위해 장용 코팅되는, 예를 들어 장용 보호된 제제이다. 특정 일 구체예에서, 크로펠레머는 정제 형태이다. 또 다른 구체예에서, 정제는 장용 코팅, 예를 들어 Eudragit®이다. 일 구체예에서, 크로펠레머는 장용 코팅된 캡슐 쉘내 장용 코팅된 비드 또는 과립으로 제제화된다. 다른 구체예에서, 크로펠레머는 지연 방출 조성물로 제제화된다.

특정 구체예에서, 조성물은 위산을 중화시키는 화합물 또는 화합물들과 제제화된다. 대안으로서, 조성물을 함유하는 약학적 조성물은 위산을 중화시키는 약학적 조성물의 투여와 동시에 또는 후속하거나 또는 투여 후에 투여된다. 위산을 중화시키는데 유용한 화합물, 예컨대 제산제는 탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 탄산칼슘, 디하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트, 마갈드레이트 (magaldrate), 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 위산의 분비를 감소시킬 수 있고 및/또는 위액의 산도를 감소시킬 수 있는 화합물은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 제산제 (수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 알루미늄 글리시네이트, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 중탄산나트륨), 위산 차단제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 위산 생성을 감소시키고 및/또는 위액의 산도를 감소시킬 수 있는 관련 정부 기관의 판매 승인을 받은 임의의 약물은 본원에 제시된 방법에 따라 억제제 분자, 예컨대 크로펠레머와 조합하여 투여될 수 있다.

크로펠레머가 장용 코팅되지 않은 특정 일 구체예에서, 크로펠레머는 위산의 분비를 감소시킬 수 있고 및/또는 위액의 산도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 화합물과 제제화된다. 예시되는 일 구체예에서, 크로펠레머는 제어 방출 (지연 방출) 조성물, 예컨대 Merck GEM, Alza OROS, 왁스 매트릭스 (wax matrix)로 제제화된다 (방출은 주로 제제가 위에서 장으로 통과할 때까지 지연됨).

또한, CID를 치료하는데 치료적으로 효과적인 용량으로, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 크로펠레머를 포함하는 조성물의 약학적 제제가 본원에 제공된다. 일 구체예에서, 선택적으로 활택제, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 스테아르산 마그네슘을 갖는 정제로 압축된 직접 압축 가능한 크로펠레머 (예: 부형제 없이 약학적으로 허용 가능한 경도 및 마손도의 정제로 직접 압축될 수 있음)는 장용 코팅된다. 이러한 제제는 당해 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990에 기재된 방법을 참조한다.

특정 구체예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 크로펠레머 (CAS 148465-45-6)를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 조성물은 장용 코팅된다. 장용 코팅은 위에서 온전하게 유지되지만, 일단 소장에 도달하면 용해되어 투여 제형의 내용물을 방출하는 코팅이다. 다수의 장용 코팅은 산성 기를 갖는 성분들로 제조되어 위에 존재하는 매우 낮은 pH, 즉 pH 1.5 내지 2.5에서 산성 기가 이온화되지 않아서 코팅이 해리되지 않은 불용성 형태로 남게 된다. 장 환경과 같은 더 높은 pH 수준에서, 장용 코팅은 이온화된 형태로 전환되고, 이는 용해되어 억제제 분자를 방출할 수 있다. 다른 장용 코팅은 소장에서 효소에 의해 분해될 때까지 온전한 상태를 유지하며, 다른 것들은 수분에 대한 정의된 노출 후에 분해되어, 코팅은 소장으로 통과할 때까지 온전한 상태를 유지한다.

장용 코팅의 제조에 유용한 폴리머는 셸락 (shellac), 전분 및 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 스티렌-말레산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (등급 HP-50 및 HP-55), 에틸셀룰로스, 지방, 부틸 스테아레이트, 및 산 이온화 기가 있는 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 약학적 조성물은 폴리머 프로안토시아니딘 조성물 및 평균 분자량이 250,000 달톤인 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트의 음이온성 코폴리머인 장용 코팅 폴리머 Eudragit® L 30D를 함유한다. 다른 구체예에서, 장용 코팅 폴리머는 Eudragit® L 30D-55이다. 크로펠레머 조성물에 대한 장용 코팅의 적용은 장용 코팅 적용에 대해 당해 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 장용 폴리머는 스프레이 적용을 위한 5 내지 10% w/w 폴리머 및 팬 코팅을 위한 최대 30% w/w 폴리머를 함유하는 유기 용매 기반 용액을 사용하여 적용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 용매는 아세톤, 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물, 및 이들 용매를 함유하는 3원 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 장용 폴리머, 예컨대 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머는 분산제로 물을 사용하여 적용될 수 있다. 용매 시스템의 휘발성은 점착성으로 인한 점착을 방지하고 용매가 증발할 때 조기 분무 건조 또는 폴리머 침전으로 인한 코팅의 높은 다공성을 방지하도록 조정되어야 한다.

다른 구체예에서, 크로펠레머를 포함하는 약학적 조성물은 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 제공되거나 또는 소아 투여의 경우 경구 용액에 현탁된 장용 코팅 과립 또는 분말 (직경 300-5001의 미소구체)로 제제화된다. 장용 코팅된 분말 또는 과립은 또한 특히 소아 투여를 위해, 식품과 혼합될 수 있다.

과립 및 분말은 당해 기술 분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 결정화, 분무-건조 또는 예를 들어 고속 혼합기/과립화기를 사용하는 임의의 분쇄 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예시되는 제제는, 예를 들어 하기 미국 특허 및 출원 미국 특허 번호 7,341,744; USSN 11/510,152; 및 USSN 12/175,131에서 찾을 수 있다.

선택된 투여 경로와 상관없이, 크로펠레머는 당업자에게 알려진 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여 제형으로 제제화된다.

병용 요법 치료에서, 화합물 및 다른 약제(들) 모두는 당해 기술 분야에 알려진 방법에 의해 포유동물 (예: 인간, 남성 또는 여성)에게 투여된다. 약제는 단일 투여 제형 또는 별도의 투여 제형으로 투여될 수 있다. 다른 치료제의 유효량이 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 이해 범위 내에 있다. 다른 치료제가 동물에게 투여되는 일 구체예에서, 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 다른 구체예에서, 약제의 유효량은 화합물이 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 고용량의 약제와 관련된 바람직하지 않은 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 잠재적 이점 (향상된 투약 용법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하지만 이에 한정되지 않음)은 당업자에게 명백할 것이다.

다양한 구체예에서, 요법 (예: 예방제 또는 치료제)은 5분 미만의 간격, 30분 미만의 간격, 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간 간격, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 간격, 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여된다. 하나 이상의 구체예에서, 2개 이상의 요법이 동일한 환자의 방문 내에서 투여된다.

V. 키트

키트, 예를 들어 설사, 예컨대 화학요법을 받고 있는 대상체에서 CID를 치료하기 위한 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 예를 들어 크로펠레머 또는 크로펠레머를 포함하는 약학적 조성물 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 사용 설명서에는 처방 정보, 투여량 정보, 보관 정보 등을 포함할 수 있다.

라벨 설명서에는 예를 들어 CID 치료를 위해 적어도 3일 동안 크로펠레머 복용에 대한 설명서를 포함한다. 설명서는 또한 예를 들어 증상이 해소될 때까지 또는 CID 치료를 위한 화학요법 치료 기간 동안 크로펠레머 125 mg BID 내지 500 mg BID로 복용하는 것으로 읽을 수 있다. 설명서는 또한 예를 들어 증상이 해소될 때까지 또는 CID 치료를 위한 화학요법 치료 기간 동안 크로펠레머 125 mg BID를 복용하는 것으로 읽을 수 있다. 설명서는 또한 예를 들어 CID 증상이 해소될 때까지 크로펠레머 500 mg BID를 복용하는 것으로 읽을 수 있다.

실시예

본 발명은 본원에 기재된 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 하며; 오히려, 본 발명은 본원에 제공된 임의의 및 모든 적용 및 통상의 기술자의 기술 내의 모든 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

실시예 1: 개에서 화학요법-유발 설사의 치료를 위한 크로펠레머의 안전성 및 유효성 연구

토세라닙 포스페이트 (Palladia®)는 여러 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 표적으로 하는 다중-키나제 억제제이며, 개에서 국소 림프절 침범 여부에 관계없이 Patnaik 등급 II 또는 III, 재발성 피부 비만 세포 종양의 치료에 사용된다. 토세라닙 포스페이트는 현재 비만 세포 종양 이외의 신생물을 치료하기 위해 오프라벨로 더 자주 사용된다.

토세라닙 포스페이트는 체중 1 kg당 3.25 mg/kg (1.48 mg/lb)의 초기 투여량으로 격일로 경구 투여된다. 필요한 경우, 0.5 mg/kg의 용량 감소 간격 [격일 최소 용량 2.2 mg/kg (1.0 mg/lb)] 및 용량 중단 (최대 2주 동안 토세라닙 포스페이트의 중단)을 이용하여 유해 반응을 관리할 수 있다. 이러한 승인은 6주 마스크 단계 (masked phase)의 종료 시에 객관적 반응의 1차 유효성 엔드포인트에서 플라시보에 비해 토세라닙 포스페이트에 대해 통계적으로 유의미한 이점을 보여주는 (37% 대 8%, p<0.001) 무작위, 플라시보-대조, 이중-마스크, 다기관 임상 현장 연구를 기반으로 한다 (London CA, et al., Clin. Cancer Res, 15(11), 2009). 토세라닙 포스페이트는 때때로 표지된 용량보다 더 적은 용량 (2.5-3 mg/kg/dose)으로 처방되며; 그러나, 일반적으로 빈도는 더 적지만 설사의 유해 효과가 여전히 관찰된다.

크로펠레머는 최소한으로 흡수되고 인간 연구에서 다른 약물의 약리학적 노출에 최소한의 상호작용이 있는 것으로 입증되었기 때문에, 토세라닙 포스페이트 단독에 비해 크로펠레머 및 토세라닙 포스페이트의 조합으로 임의의 유해 반응이 증가할 것으로 예상되지 않는다.

토세라닙 포스페이트는 즉각적인 치료가 필요한 심각한 설사 또는 GI 출혈과 관련이 있다. 런던 연구의 마스크 단계 중에, 토세라닙 포스페이트에 대한 모든 등급 46% 및 등급 3-4 설사 7%가 관찰된 반면에, 플라시보에 대한 모든 등급 27% 및 등급 3-4 설사 3%가 관찰되었다. 연구의 마스크 및 오픈 라벨 단계 중에, 토세라닙 포스페이트에 대한 모든 등급 59% 및 등급 3-4 설사 8%가 관찰되었다. 임상 징후의 중증도에 따라 용량 중단 및 용량 감소가 필요한 것으로 간주된다.

크로펠레머 (SP-303)는 cAMP-자극 CFTR 채널 및 칼슘-활성화 클로라이드 채널 (CaCC) 모두의 과활성의 조절 및 정규화를 통한 독특한 작용 방식 및 강력한 항-분비 특성을 갖는 크로톤 레클레리 (Croton lechleri) 나무로부터 정제된 프로안토시아니딘 분자이다. 크로펠레머는 개 및 인간을 포함한 여러 종의 장 운동에 영향을 미치지 않고 설사를 치료한다. 크로펠레머는 치료 용량에서 전신으로 흡수되지 않고, 대신 위장관 내강 내에서 국소로 작용한다.

크로펠레머는 항-레트로바이러스제로 치료를 받고 있는 HIV 인간에서 비-감염성 설사 치료를 위해 FDA (CDER)의 승인을 받았다. 상기 승인은 크로펠레머의 만성 투여를 지원한다.

크로펠레머는 개에서 급성 설사를 치료하기 위해 연구되고 있다. 개념 증명 연구 (CANA-001)에서, 크로펠레머 (2 - 4 mg/kg, 3일 동안 1일 2회; n = 29) 또는 플라시보 (3일 동안 1일 2회; n = 32)를 급성 설사를 나타내는 개에게 투여하였다. 3회의 24-시간 치료 기간 및 1회의 24-시간 관찰 기간 후에, 크로펠레머로 치료한 개는 플라시보로 치료한 개보다 설사가 더 잘 해소되었다. 진행 중인 무작위, 플라시보-대조 연구 (CANA-003)는 개에서 급성 설사에 대한 크로펠레머의 유효성에 대한 실질적인 증거를 제공하도록 디자인하였다.

3일 동안 2 - 4 mg/kg BID로 투여된 크로펠레머의 안전성 및 내약성 연구를 화학요법에 대해 8마리의 개에서 수행하였다 (CANA-002). 이는 현재 (활동성) 설사가 있거나 또는 (설사를 치료하기 위해 이전에 처방된 약물에 의해 또는 의료 차트에 표시된 징후에 의해) 스크리닝 전 90일 이내에 CID 병력이 있는 고객-소유의 개에서 크로펠레머 장용-코팅된 정제의 2개-사이트, 공개-라벨, 안전성 연구이었다. 연구 중에 심각한 유해 이벤트 (SAEs)가 보고되지 않았으며, AEs 또는 대상체 안전성 문제를 포함하여 어떤 이유로든 연구에서 제외된 대상자는 없었다. 연구 중에 임상적으로 유의미한 안전성 발견은 관찰되지 않았다. 8마리의 개 모두는 최종 보고된 관찰에서 형태를 가진 대변을 가졌다.

연구 디자인

본 연구는 전향적, 이중-맹검, 다중-사이트 개념 증명 연구이다 (표 1).

C-102 실험 디자인의 요약

그룹	N	치료	용량 (mg/kg/dose)	경로	빈도	투여 횟수
IVP	≥25	크로펠레머	2-54.3	PO	BID	6회 용량
CP	≥12	플라시보	0	PO	BID	6회 용량

연구 개요

본 연구는 위탁 및 학술 수의학 센터에서 개를 소싱하는 외래 환자 기반으로 수행할 것이다. 모든 연구 사이트에서 단일 프로토콜을 따를 것이다. Zoetis가 제조한 Palladia® 브랜드명의 정제를 최소 3회 투여한 개만이 본 연구에 참여할 것이다. 복합 토세라닙 포스페이트가 설사 유발에 더 많은 변동을 일으키고 더 심한 설사를 유발할 수 있기 때문에, 복합 토세라닙 포스페이트를 복용하는 개는 본 연구에 적합하지 않다. Palladia® 브랜드명 정제는 연구자가 동의할 수 있는 임의의 출처로부터 입수할 수 있으며, 병원 또는 사이트 약국, 지역 약국 또는 온라인 약국을 포함할 수 있다.

연구 등록을 위해 Purina 대변 스코어 (Purina Fecal Score: PFS)가 6 또는 7인 설사를 보이는 개를 소유자가 제시할 것이다. 소유자에게 이들의 개가 Palladia®를 시작할 때 또는 Palladia®를 시작한 약 1-12주 이내에 본 임상 시험에 대해 알릴 수 있지만, Palladia®로 치료한 개의 20-40% 만이 투약에 따라 임상적으로 유의미한 설사가 발생할 것이다. 이들의 개가 Palladia®를 복용하는 동안 임상적으로 유의미한 설사 징후를 발생하는 경우, 소유자는 휴대 전화 카메라로 설사 사진을 촬영한 다음에 신체 검사를 위해 개를 제시하라는 지시를 받을 것이다. 개가 연구 등록 기준을 충족하는 것으로 연구자가 평가하면, 등록이 이루어질 것이다.

기준선 정보에는 적격한 PFS (및 소유자가 가지고 있는 모든 사진), 설사가 처음 발견된 시간, 설사가 시작된 이후 설사 에피소드의 수 (알려진 경우), 등록 전 72시간 이내의 병용 약물의 검토, 병력 및 약물 이력, 신체 검사 및 임상 병리 테스트를 위한 샘플 수집 (CBC, CHEM, U/A, 난자 및 기생충에 대한 대변 샘플)을 포함할 것이다. 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준 중 어느 것도 포함하지 않는 개는 총 6회 용량에 대해 1일 2회 (12 ± 2시간 간격)로 IVP (Investigational Veterinary Product) 또는 CP (Control Product)을 투여받도록 무작위 배정될 것이다. 제1 용량은 모든 스크리닝 활동이 완료된 직후 (즉, 당일) 병원 직원이 병원에서 경구로 투여해야 한다.

연구 기간 (T0 - T96hr)은 3가지의 24-시간 치료 기간 (T0 - T24hr; T>24hr - T48hr; T>48hr - T72hr)으로 나눈 다음에 24-시간 관찰 기간 (T>72hr - T96hr)을 수행하고, 이는 마지막 치료후 12시간에 시작하여 (T60h에 투여) 24시간 동안 계속된다. 그러므로, 각 개는 총 96시간 동안 소유자에 의해 평가될 것이다. 각 개에 대한 투여는 대략 T0, T12hr, T24hr, T36hr, T48hr 및 T60hr에 수행한다. 연구 기간 동안, 개는 집에서 살며, 개 소유자는 연구자 또는 훈련된 지명인 간의 매일 전화 통화를 통해 개의 안전과 건강을 모니터링할 것이다. 이러한 일일 통화로 개의 건강 상태를 평가하고, 개를 연구자에게 데려와 임의의 가능한 유해 이벤트를 평가하도록 하였다.

소유자가 매일 대변 평가를 완료하였다. 소유자는 각 장 운동의 시간, 색상 및 사진 1장을 기록하는 매일 일기를 작성해야 한다 (15분 기간내 모든 제거는 단일 장 운동으로 간주될 것이다). 이는 한 명의 맹검된 사람이 각 장 운동에 대해 적절한 Purina 대변 스코어를 선택할 수 있다. 비정상적인 관찰이 소유자에 의해 보고되어 연구자 또는 훈련된 지명인이 유해 이벤트의 결정을 위해 매일 평가할 것이다. 병용 약물이 소유자에 의해 보고되고 96시간 연구 기간 동안 연구 직원이 기록하였다.

연구 기간의 종료 시 또는 중단 시에, 연구를 완료하기 전에 연구자에 의해 개는 최종 평가를 받게 되며, 여기에는 또 다른 신체 검사 및 추가 임상 병리 테스트 (CBC, CHEM)를 포함할 것이다. 반복 UA는 기준선 결과가 비정상적인 경우에만 수행한다.

데이터는 백업으로 사용되는 종이 양식과 함께, 전자 데이터 캡처 양식으로 캡처된다.

연구 절차

정보 동의

본 연구 참여에 대해 개를 치료하는 수의사/연구자에 의해 소유자에게 접근한다. Palladia® 요법과 관련된 설사는 전형적으로 치료 시작 처음 몇 주 이내에 발생한다. 그러므로, 개가 악성 종양에 대한 Palladia® 치료를 시작할 때 또는 Palladia® 치료를 시작하고 90일 이내에 본 연구에 대해 소유자가 접근할 수 있다. 본 연구는 개가 잠재적으로 설사를 일으킬 것으로 예상하여 개 소유자와 논의할 수 있으며, 이러한 개들 중 많은 수가 설사 징후를 나타내지 않고 궁극적으로 연구에 등록되지 않을 것이라는 점을 이해하고 있다. 대안으로서, 이미 설사 징후가 있는 개를 처음으로 제시할 때 소유자가 본 연구를 제시할 수 있다. 소유자는 휴대 전화 또는 디지털 카메라로 설사 사진을 촬영하도록 지시받는다. 소유자는 해당 시간에 상기 연구에 대한 서면 및 구두 정보를 제공받는다. 소유자가 개를 본 연구에 참여시키는데 동의하는 경우, 개가 연구 요건에 따라 설사를 발생하는 시점에, 소유자는 스크리닝 활동 전에 ICF (informed consent form)에 서명하고 날짜를 기입할 것이다.

스크리닝

소유자가 자신의 개가 Palladia® 브랜드명 정제를 최소 3회 투여한 후 설사가 발생하였다고 기록하는 경우, 소유자는 개를 연구 장소로 데려오고, 소유자와 연구자는 PFS 차트에 대해 논의하고, 소유자가 가질 수 있는 설사에 대한 모든 사진을 검토할 것이다. 스크리닝 PFS가 6 또는 7인 경우, 정보에 입각한 동의를 얻어야 하며, 그 다음에 연구자는 개가 연구 포함 및 배제 기준을 충족하는지 결정할 것이다. 설사에 대한 VCOG-CTCAE v1.1 등급 (부록 4 참조)이 또한 스크리닝 시에 수집될 것이다. 개가 포함 기준을 충족하고 연구의 배제 기준은 포함하지 않는다는 것을 확인 시에, 병력, 이전 및 현재 약물의 평가, 신체 검사 및 임상 화학, 혈액학, 소변 검사 및 대변 분석을 위한 샘플 수집이 전처리 (기준선) 값을 설정하기 위해 수득될 것이다. 상기 기준선 실험실 평가의 결과는 개가 프로토콜의 포함 및 배제 기준을 충족하는 한 개가 등록되는 것을 배제하지 않을 것이다. 대신에, 전처리 값은 기준선 결과로 간주되고, 적절한 CRF에 기록될 것이다.

시간 0

개가 스크리닝을 통과한 후에, 등록 자격이 있는 것으로 간주되어, 연구에 등록한다. 연구 치료의 제1 용량은 개가 아직 연구 장소에 있는 동안 연구 직원이 개에게 경구로 투여할 것이다. 이러한 제1 용량 투여의 시점을 기록하고, 시간 0 (T0)으로 기록할 것이다. 투여는 대략 12시간마다 수행되므로, 제1 용량이 정오 12시 이전에 투여된 경우에는 당일 소유자가 집에서 제2 용량을 투여할 것이고, 제1 용량이 오후에 투여된 경우에는 제2 용량은 다음날 아침에 투여할 것이다. 모든 후속하는 투여는 1일 2회 12 ± 2시간 간격의 투여 일정을 따를 것이다.

치료 기간

연구 치료제는 3회의 24시간 치료 기간 동안 1일 2회 (12 ± 2시간 간격) 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 경구로 투여될 것이다. 그러나, 제1 용량이 오후에 연구 장소에서 투여된 경우 제1 용량 후 최대 18시간에 제2 용량이 투여될 수 있다. Greenies Pill Pocket (TM)과 같은 비히클을 투약에 사용할 수 있지만, 필수는 아니다. 연구용 개는 Palladia® 브랜드명 정제를 계속 복용해야 하며, 연구 중에 복합 토세라닙 포스페이트로 변경하지 않아야 한다.

기록된 각 장 운동에 대해, 개 소유자 또는 이의 지명인이 사진을 촬영하여 제1 용량으로부터 후속하는 96시간 동안 이를 서버에 업로드할 것이다. 소유자/지명인은 연구용 개가 목격되지 않은 장 운동을 한 것을 발견하면, 장 운동이 관찰된 시점에 사진을 촬영하고, 목격되지 않은 장 운동으로 EDC에 입력할 것이다. 15분 기간 이내에 다중 장 운동들이 관찰되는 경우, 이는 1회의 장 운동으로 간주될 수 있으며, 굳기 (consistency)는 관찰 및 설명된 최고 PFS 스코어를 기준으로 결정할 것이다.

소유자가 EDC에 입력한 데이터가 올바른지 확인하기 위해 연구 직원이 소유자/지명인에게 매일 전화 통화를 시도할 것이다. 사이트 직원은 각 24시간 간격 내에 적어도 1회 소유자/지명인과 통화하기 위해 모든 노력을 기울일 것이다. 사이트가 실패하면, 상기 사이트는 이를 EDC에 기록할 것이고; 그러나, 이러한 전화 연락 불가능은 프로토콜 편차로 간주되지 않을 것이다.

소유자/지명인과 통화 시에, 소유자/지명인이 기록한 임의의 관찰 사항은 연구자가 가능한 유해 이벤트로 평가할 것이다. 또한, 소유자가 개에게 제공한 임의의 새로운 약물은 이전 및 병용 약물 페이지에 입력될 것이다.

관찰 기간

관찰 기간 (T>72hr - T96hr) 동안, 소유자는 개의 장 운동 사진을 계속 촬영하지만, 테스트 항목의 추가 투여는 수행하지 않을 것이다. 소유자가 EDC에 입력한 데이터가 올바른지 확인하기 위해 연구 직원이 소유자/지명인에게 매일 전화 통화를 시도할 것이다. 소유자/지명인이 기록한 임의의 관찰 사항은 연구자가 가능한 유해 이벤트로 평가할 것이다. 또한, 소유자가 개에게 제공한 임의의 새로운 약물을 이전 및 병용 약물 페이지에 입력할 것이다. 관찰 기간은 IVP의 중단 시에 효과의 지속성 또는 설사 징후의 재발을 평가하는데 사용될 것이다.

최종 평가 (연구 절차의 종료)

해당 방문 및 이의 절차를 성공적으로 완료하면 개는 연구를 완료한 것으로 간주될 것이다. 최종 신체 검사는 관찰 기간의 종료 시에, 또는 관찰 기간의 종료 후 영업일 기준 3일 이내 또는 중단 시에 수행할 것이다 (개가 중단되는 경우, 사이트 직원은 소유자가 개를 데려와 이 방문을 완료하도록 시도할 것이다. 이것이 가능하지 않은 경우, 개는 후속 조치에 대해 손실된 것으로 간주될 것이다). 샘플은 임상 화학, 혈액학 및 소변 검사를 위해 수집될 것이다 (초기 샘플에 임상적으로 유의미한 이상이 있는 경우에만 소변 검사를 반복할 것이다). 설사에 대한 최종 VCOG-CTCAE v1.1 등급이 또한 동시에 평가될 것이다. 연구자 또는 공동-연구자는 개 소유자를 만나 매일의 일기의 데이터의 정확성을 검토 및 확인하고, IP 투약의 완료 후에 임의의 장 운동의 색상 및 빈도를 강조하여 설사 징후의 재발에 대해 문의한다.

본 연구는 스폰서의 재량에 따라 언제든지 종료될 (즉, 완료되지 않을) 수 있다. 종료 이유가 연구 기록에 기록될 것이다.

연구 중단

개는 어떤 이유로든 언제든지 소유자 또는 연구자에 의해 연구가 중단될 수 있다.

개가 연구를 중단하는 경우, 최종 평가에서 수행한 것과 동일한 절차를 수행해야 한다. 중단 이유가 AE로 인한 경우, AE 양식에 이를 기록할 것이다.

유해 이벤트

개의 징후, 거동 및 대변 속성의 기준선 (IP로 치료하기 전)으로부터 임상적으로 유의미한 변화가 있으면 개의 소유자가 보고할 것이다. 개의 신체 검사 또는 실험실 값의 기준선으로부터 임상적으로 유의미한 변화가 있는 경우 연구자는 적절하게 유해 이벤트 (AE) 양식에 기록할 것이다. 유해 이벤트의 평가는 또한 개 소유자와 연구자 또는 훈련된 지명인 사이의 매일 전화 통화를 통해 확인될 것이다. 유해 이벤트는 ABON 시스템에 따라 등급이 매겨질 것이다.

동물의 수

등록 목표는 효능의 1차 엔드포인트를 위해 IVP에 대한 모든 사이트에 걸쳐 적어도 25개의 평가 가능한 사례이다. IVP 및 CP 간의 효능 결과를 비교할 수 있도록 CP에 대한 적어도 12개의 추가 평가 가능한 사례가 등록될 것이다. IVP 대 CP-치료한 개의 비율은 대략 2:1일 것이다. 본 연구는 인접한 미국 전역에 걸쳐 지리적으로 다양한 사이트를 적어도 3곳 사용할 것이다. 임의의 주어진 사이트에 대한 최대 등록은 본 연구에서 평가 가능한 사례의 총수의 40%이다.

이는 파일럿 연구이므로, 샘플 크기 추정은 통계적 고려 사항을 기반으로 하지 않는다. IVP에 대한 적어도 25개의 평가 가능한 사례 및 CP에 대한 12개의 평가 가능한 사례의 평가 가능한 샘플 크기는 본 연구의 목적에 충분한 것으로 간주된다.

차단 요인

본 연구에서는 차단 요인을 이용하지 않을 것이다.

무작위화 절차

연구 통계학자가 각 연구 사이트에 대해 별도의 무작위 목록을 형성할 것이다. 통계학자는 약 2:1의 IVP:CP의 비율로 연구 치료를 무작위로 할당할 것이다.

맹검 절차

이는 무작위 이중-맹검 연구이므로, 스폰서, 소유자, 연구자 및 모든 사이트 연구 직원은 치료에 대해 맹검될 것이다. 소유자는 추가로 장 운동의 후속 기록에 영향을 미치지 않도록 온라인 데이터 캡처 시스템에서 개의 장 운동의 이전 기록에 대해 맹검될 것이다.

연구 제품 (IP)

연구 수의학적 제품 (IVP)

독점명: 크로펠레머 (CAS Number: 148465-45-6)

IVP 제제는 GMP 원리에 따라 제조될 것이다. 각 제제에 대한 분석 인증은 최종 연구 보고서에 포함될 것이다. 제조 사이트 이름 및 주소, 조성 퍼센트, 로트/배치 번호, 및 만료/재시험 일자가 기록될 것이다.

크로펠레머의 활성 약학적 성분 (API)에 추가하여, 불활성 성분에는 미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 장용-코팅 성분에는 에틸아크릴레이트 및 메틸아크릴레이트 코폴리머 분산액, 탈크, 트리에틸 시트레이트, 잔탄 검, 산화티탄, 프로필 파라벤 및 메틸 파라벤을 포함한다.

투여 제형

IVP는 125 mg의 크로펠레머를 함유하는 무분할선 장용-코팅된 백색 정제 (unscored enteric-coated white tablets)로 공급될 것이다.

대조 제품 (CP)

CP는 GMP 원리에 따라 제조될 것이다. 분석 인증은 최종 연구 보고서에 포함될 것이다. 제조 사이트 이름 및 주소, 조성 퍼센트, 로트/배치 번호, 및 만료/재시험 일자가 기록될 것이다.

CP의 제제는 IVP의 제제와 일치할 것이며, 활성 약학적 성분 (API)을 함유하지 않을 것이다.

투여 제형

CP는 크로펠레머 0 mg을 함유한 IVP와 동일한 크기의 무분할선 장용-코팅된 백색 정제로 공급될 것이다.

용량 타당성

본 연구에 대한 용량은 30일 (WIL-288006) 및 9개월 (WIL-288022) 독성 연구에서 확립된 넓은 안전성 역치 및 개 (CANA-001)에서 분비성 설사와 관련된 임상 징후를 완화하는데 있어서 크로펠레머 (SP-303)의 임상적 효과를 평가한 파일럿 연구로부터 수득된 데이터를 기반으로 하였다. 개에서 크로펠레머의 만성 안전성은 비글견 3개의 그룹에 273일 또는 274일 동안 1일 1회, 1주 7일 캡슐 형태로 정제를 투여한 9개월 연구에서 연구하였다. 투여량 수준은 50, 175 및 600 mg/kg/day, 및 동시 대조 그룹이었다. 본 연구의 결과에 기반하여, 연속 273일 또는 274일 동안 장용-코팅된 크로펠레머 정제를 개에게 경구 (캡슐) 투여하는 경우 유해 효과 미관찰 수준 (no-observed-adverse-effect level: NOAEL)은 50 mg/kg/day이었다. 이러한 용량 수준에서, 발견은 드문 위장관 징후로 제한되었다. 더 높은 투여량 (175 및 600 mg/kg/day)에서의 결과는 1차 유해 효과가 위장관 자극이 있었고, 이는 결국 다양한 이차적인 효과 (체중 및 음식 소비 감소, 설사, 구토, 혈액 및 혈청 화학 파라미터의 변화, 갑상선/부갑상선 중량의 감소 및/또는 호염기구의 존재 및 림프절, 위장관 및 간에서의 색소 흡수와 함께 대식세포 침윤)를 유발할 수 있다고 시사하였다. 따라서, 50 내지 175 mg/kg/day는 무영향 수준 (no effect level)으로 추정된다.

연구 담당자를 위한 안전 예방 조치

연구 담당자의 안전을 위한 표준 예방 조치를 연구 중에 따를 것이다. 개 소유자가 IP를 투여할 때 알아야 할 특별한 주의 사항은 없다. 안전성 데이터 시트 (safety data sheet: SDS)는 각 IP 배송과 함께 사이트로 제공될 것이다.

연구 제품 투여

연구자 및 관련 연구 담당자가 절차를 철저히 이해하고 IP 투여 및 데이터 수집과 관련하여 개 소유자에게 이러한 절차를 설명할 수 있도록 각 참여 연구 사이트에서 연구 시작 회의를 (직접 또는 웨비나로) 개최할 것이다.

각 개에 대한 연구 등록 시에, 상기 개는 체중을 측정하고, 연구자는 다음 표에서 용량을 결정할 것이다.

체중에 기반한 투여량

체중	투여량
5 내지 137 lb. (2.3 내지 62 kg)	1개의 정제 BID

연구 치료의 제1 용량은 개가 아직 연구 장소에 있는 동안 연구 직원이 개에게 경구로 투여할 것이다. 그 다음에 나머지 연구 기간 동안 개는 소유자 또는 지명인에 의해 1일 2회 (12 ± 2시간 간격) 집에서 경구로 투여할 것이다. 개 소유자는 연구 중에 용량 투여 시간을 기록할 것이다. Greenies Pill Pocket™과 같은 비히클 또는 작은 공 모양의 음식을 사용할 수 있지만, 필수는 아니다. 상기 용량을 투여한 후에, 개를 잠시 관찰하여 정제(들)를 삼켰고 뱉지 않았는지 확인하였다.

개가 투여 후 1시간 이내에 구토를 하면, 소유자가 관찰 내용을 기록하고, 동일한 수의 새로운 정제를 개에게 다시 투여해야 한다. 개가 투약 후 1시간을 초과해서 구토하는 경우, 이러한 관찰 내용은 소유자가 기록해야 하지만, 개는 해당 시간에 다시 투약해서는 안되며, 해당 시점에 투약된 것으로 간주될 것이다. 개가 투약 후 1회를 초과하여 구토하는 경우, 해당 개는 연구를 중단해야 한다. 연구자 또는 지명인은 유해 이벤트 CRF에 각 구토 에피소드를 기록할 것이다.

테스트 동물 및 사례 확인

카테고리	설명
종	카니스 파밀리아리스 (Canis familiaris) (가정용 개)
출처	고객-소유 동물
품종	임의
체중	5 내지 137 lb. (2.3 내지 62 kg)
연령	≥1년생
성별	수컷 또는 암컷
생식 상태	온전함, 난소제거 또는 중화됨. 임신 중이거나 수유 중인 암컷은 없음

본 연구에 등록된 각 개에게 고유한 사례 번호가 할당되지만, 소유자가 ICF에 서명했지만, 개가 공식적으로 스크리닝 및 등록되지 않은 개에게는 사례 번호가 할당되지 않을 것이다. 각 사이트에서, 사례 번호는 2자리 사이트 식별 번호, 그 다음에 3자리 개 식별 번호로 구성될 것이다. IP는 등록된 각 개의 순차적 넘버링에 따라 소유자에게 분배될 것이다.

유효성 변수

1차 엔드포인트

설사 해소

치료 성공 (설사 해소)은 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 적어도 24시간 동안 형태를 가진 대변 (PFS 1, 2, 3, 4 또는 5)이 발생하고 형태를 가진 대변을 유지하거나 (즉, PFS 6 또는 7 없음) 또는 대변이 없는 개로 정의될 것이다. 그러므로, 설사는 T48hr까지 해소되어야 한다.

치료 실패는 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 적어도 24시간 동안 형태를 가진 대변 (PFS 1, 2, 3, 4 또는 5)을 달성하지 못하고, 및/또는 다음 중 어느 것을 경험한 임의의 개로 정의될 것이다:

1. 효능 부족으로 인한 소유자 동의의 철회

2. 연구에 대한 지속적인 참여를 방해하는 유해 이벤트

2차 엔드포인트

전체 치료 기간 동안 설사의 해소

치료 성공 (설사 해소)은 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 형태를 가진 대변 (PFS 1, 2, 3, 4 또는 5)을 생성하고 형태를 가진 대변을 유지하거나 (즉, PFS 6 또는 7 없음) 또는 대변이 없는 개로 정의될 것이다.

치료 실패는 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 형태를 가진 대변 (PFS 1, 2, 3, 4 또는 5)을 달성하지 못하고, 및/또는 다음 중 어느 것을 경험한 임의의 개로 정의될 것이다:

1. 효능 부족으로 인한 소유자 동의의 철회

2. 연구에 대한 지속적인 참여를 방해하는 유해 이벤트

12.2.2 스크리닝 및 최종 평가 시에 설사 VCOG-CTCAE v1.1 등급의 비교

각 개에 대한 스크리닝 시에 채택한 설사에 대한 VCOG-CTCAE v1.1 등급을 T72h, T96h 및 최종 평가 시에 채택한 설사에 대한 VCOG-CTCAE v1.1 등급과 비교할 것이다. 스크리닝과 T72h, T96h 및 최종 평가 사이의 등급 변화를 IVP를 투여받은 개 및 CP를 투여받은 개 사이에서 비교할 것이다.

최종 형태를 갖지 않은 대변까지의 시간

최종 형태를 갖지 않은 대변까지의 시간 (Time to the last unformed stool: TLUS)은 72시간 치료 기간 (T0hr - T72hr) 동안 제1 용량 (T0hr)과 최종 형태를 갖지 않은 대변 (PFS 6 또는 7) 사이의 경과 시간에 의해 결정될 것이다.

묽거나 또는 수양성 설사의 빈도

묽거나 또는 수양성 설사 (PFS 6 또는 7)의 빈도는 연구 기간: T0hr - T96hr 동안 발생하는 형태를 갖지 않은 대변 에피소드 (PFS 6 또는 7)의 총 수에 의해 결정될 것이다. (24시간 기간으로 분석됨)

안전성

안전성 평가는 소유자가 보고한 징후 뿐만 아니라 연구자가 수행한 신체 검사 소견 및 연구 전반에 걸친 실험실 연구의 임의의 이상에 기반하여 수행될 것이다.

대변 평가

Purina 대변 스코어 (PFS)

PFS (Purina Fecal Score) 차트를 사용하여, PFS는 개 소유자와의 통화를 통해 그리고 이상적으로는 개의 장 운동의 하나 이상의 사진을 사용하여 스크리닝 시에 수득할 것이다. PFS의 각 일일 평가는 개 소유자가 설명하고, 개 소유자와 연구자 또는 훈련된 지명인 간에 전화로 검토할 것이다.

각 대변 평가는 이전 대변 평가 이후에 생성된 새로운 장 운동만을 고려할 것이다. 개가 15분의 기간 동안 2회 이상의 장 운동을 경험한 경우, 이러한 장 운동을 종합적으로 기록하고, CRF에 기록된 장 운동에 적합한 최고 PFS 수치 스코어와 함께 단일 PFS가 배정될 것이다.

장 운동의 횟수

연구 기간 동안 매일, 개 소유자/지명인은 eCRF에 업로드된 사진과 함께 장 운동의 각 에피소드를 기록할 것이다. 개가 15분의 기간 동안 2회 이상의 장 운동을 경험한 경우, 이러한 장 운동은 집합적으로 하나의 이벤트로 기록될 것이다. 각 장 운동의 에피소드 및 시간, 및 사진을 기록한 후에, 다음 장 운동(들)의 에피소드는 개별 이벤트로 간주될 것이다.

통계 분석

모든 통계 테스트는 양면 (2-sided)일 것이다. 유효성은 5% 유의도 수준에서 평가될 것이다. 모든 테스트는 SAS 버전 9.3 이상을 사용하여 수행될 것이다.

통계 분석 모집단

이는 개념 증명 연구이므로, 유효성 분석에는 무작위로 배정되어 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 개를 포함할 것이다 (안전성 모집단/치료 의도 (ITT) 모집단).

유효성

1차 유효성 변수: 설사 해소

1차 유효성 변수인 '설사 해소 (resolution of diarrhea)'는 이분법 (성공 대 실패)으로 처리할 것이고, 치료 기간 (T0hr-72hr) 동안 치료 그룹들 간 성공 비율을 비교할 것이다. 치료 그룹들 간의 가능한 차이는 (이항 분포 및 로짓 링크 (logit link)를 가정하여 SAS® Proc GLIMMIX를 사용하는) 일반화된 선형 혼합 모델에 의해 평가할 것이다. 상기 모델은 공변량으로 기준선 PFS와 무작위 효과로 치료 (IVP 또는 CP)의 고정 효과, 사이트 및 사이트별 치료 상호작용을 포함할 것이다.

두 치료 그룹들 간의 성공률에 대한 유의미한 차이가 있고, CP 그룹과 비교하여 IVP 그룹에서 성공률이 더 높은 경우 치료 유효성이 있다고 결론낼 것이다.

2차 유효성 변수

전체 치료 기간 동안 설사 해소

유효성 변수인 '전체 치료 기간 동안의 설사 해소'는 이분법 (성공 대 실패)으로 처리할 것이고, 치료 기간 (T0hr-72hr) 동안 치료 그룹들 간 성공 비율을 비교할 것이다. 치료 그룹들 간의 가능한 차이는 (이항 분포 및 로짓 링크를 가정하여 SAS® Proc GLIMMIX를 사용하는) 일반화된 선형 혼합 모델에 의해 평가할 것이다. 상기 모델은 공변량으로 기준선 PFS와 무작위 효과로 치료 (IVP 또는 CP)의 고정 효과, 사이트 및 사이트별 치료 상호작용을 포함할 것이다.

두 치료 그룹들 간의 성공률에 대한 유의미한 차이가 있고, CP 그룹과 비교하여 IVP 그룹에서 성공률이 더 높은 경우 치료 유효성이 있다고 결론낼 것이다.

스크리닝 및 최종 평가 시에 설사 VCOG-CTCAE v1.1 등급의 비교

스크리닝과 최종 평가 사이의 등급 변화는 공변량으로 기준선 PFS와 무작위 효과로 고정 효과로서의 치료, 사이트 및 사이트별 치료 상호작용을 갖는 공분산 분석 (ANCOVA) 모델링의 분석을 사용하여 IVP를 투여받은 개와 CP를 투여받은 개 사이에서 비교할 것이다.

최종 형태를 갖지 않은 대변까지의 시간

TLUS (Time to last unformed stool)는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 제시되고, 로그-순위 테스트를 사용하여 비교될 것이다. 형태를 가진 대변이 없는 개 (스코어 6 또는 7)는 최종 형태를 갖지 않은 대변의 시점에서 검열될 것이다. 형태를 가진 대변만 있거나 (스코어 1, 2, 3, 4 또는 5) 또는 대변이 없는 개의 경우, TLUS 발생 시간은 0으로 설정될 것이다.

설사의 빈도

공변량으로 기준선 PFS와 무작위 효과로서 고정 효과로서의 치료, 및 사이트 및 사이트별 치료 상호작용을 가진 ANCOVA 모델링을 사용하여 IVP 및 CP 사이의 설사 빈도를 비교할 것이다.

실시예 2: HER2 양성 유방암 환자 (인간 대상체)에서 크로펠레머를 사용한 설사 방지 및 예방에 대한 연구

연구 디자인: 화학요법 유발 설사는 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대해 이러한 치료를 받은 환자의 최대 40-80%에서 나타난다. 이러한 설사는 환자의 삶의 질 및 화학/항-HER2 요법을 견딜 수 있는 능력에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 본 연구는 카보플라틴 (THP 및 TCHP로 지칭되는 화학요법 용법)을 포함하거나 포함하지 않는, 트라스투주맙, 페르투주맙, 및 도세탁셀 또는 파클리탁셀을 투여받은 유방암 환자의 설사 예방에 있어서 약물 크로펠레머의 효능을 조사할 것이다.

프로토콜:

약 46명의 환자를 치료군 또는 대조군에 무작위로 배정할 것이다. 치료군의 환자는 THP 또는 TCHP를 사용한 화학요법의 주기 1-2 중에, 크로펠레머 1개의 정제를 1일 2회 (각 정제는 125 mg) 씹거나 부수지 않고 삼켜서 복용할 것이다. 환자는 화학요법의 주기 3 중에 크로펠레머를 중단하고 모니터링할 것이다. 대조군의 환자는 THP 또는 TCHP의 주기 1-3 동안 연구에 참여할 것이다. 대조군의 환자는 본 연구에서 언제라도 크로펠레머를 투여받지 않을 것이다. 주기는 처방된 THP 또는 TCHP의 주입 (infusion) 그 다음에 21일 기간을 포함할 수 있다. Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2012;366:109-119)를 참조한다.

자격 기준:

연구에 적격인 환자는 하기와 같다: 서면 정보 동의를 제공할 의사가 있고; 18세 이상의 남성 또는 여성; 임의의 병기의 HER2 양성 유방암으로 병리학적으로 확인된 진단 (이전 치료는 이전 요법 라인에 제한 없이 허용됨); 적어도 3회 연속 THP 또는 TCHP 주기를 받도록 예정되고; ECOG 스케일에 따라 수행 상태가 0-2이고; 가임 여성에 대한 정보에 입각한 동의 시에 임신 테스트 음성이고; ECHO 또는 MUGA에 의해 결정된 기준선에서 좌심실 박출률 (LVEF)이 50% 이상이고; 연구 절차를 읽고, 이해하고, 따를 수 있고, 크로펠레머, 구조 약물 및 장 운동 일기를 작성할 수 있다. 뇌 전이가 있는 환자 (병용 스테로이드 치료 포함)는 본 연구에 허용된다. 본 연구에 적합하지 않은 환자에는 하기를 포함한다: 모유 수유 중인 여성; 진행 중인 과민성 대장 증후군 (IBS) 또는 대장염 (궤양성 대장염, 크론병, 미세 대장염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)이 있는 사람; 동의서 서명 후 3주 이내에 연구 약물을 사용하거나 또는 연구 중 사용이 예상되는 사람, 지난 3주 이내에 화학요법, 트라스투주맙 또는 페르투주맙, 지난 7일 이내에 완하제 (laxatives), 지난 7일 이내에 만성 완하제 (연속 30일 이상) 또는 지사제 (로페라미드, 옥트레오티드, 비스무트, 아편 팅크, 아트로핀, 음식 이외의 모든 형태의 프로바이오틱스를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 지난 7일 이내의 항생제. 환자는 또한 하기 중 하나라도 있는 경우에는 배제된다: 임의의 타입의 장루; 결장전절제 (total colectomy); 대변 실금; 진행 중인 방사선 유발 설사 또는 변비 또는 연구 중에 복부 또는 골반에 대한 계획된 방사선 요법; 경구 및 정맥내 항생제, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 진행 중인 개입이 필요한 활동성 전신 감염; 지난 6개월 이내에 주요 복부 또는 골반 수술; THP 또는 TCHP를 시작하기에 부적합한 장기 기능, 여기에는 동의 서명 전 28일 이내에 하기 실험실 결과를 포함할 수 있다: 총 빌리루빈 ＞ 정상의 상한 (ULN) (환자가 길버트 증후군으로 기록되지 않은 경우); 혈청 크레아티닌 ＞ 2.0 mg/dL 또는 177 μmol/L; 또는 AST (SGOT) 및 ALT (SPGT) ＞ 2.5 ULN.

유효성 변수:

1차 결과 측정 모든-등급 설사 [기간: 29개월]: 화학요법의 주기 1 및 2 중에 연속 2일 이상 지속되는 모든 등급의 설사 발생률

2차 결과 측정은 하기와 같다:

설사 임의의 등급 [기간: 29개월] CTCAE v4.0으로 측정한 주기별 및 계층별 임의 등급의 설사의 발생률

등급 3-4 설사 [기간: 29개월] CTCAE v4.0으로 측정한 주기별, 계층별 등급 3-4의 설사 발생률

설사 발병 [기간: 29개월] 임의 등급의 전체 및 계층별 설사의 제1 에피소드 발병까지의 시간

설사 기간 [기간: 29개월] 일 1부터 일 21까지 정의된, 에피소드가 시작된 주기별 및 계층별, 임의의 등급의 설사의 기간 (일수)

등급 3-4 설사의 기간 [기간: 29개월] 일 1부터 일 21까지 정의된, 에피소드가 시작된 주기별 및 계층별, 등급 3-4의 설사의 기간 (일수)

지사제 [기간: 29개월] 주기 및 등급별 지사제 (연구 약물 제외)의 사용

FACIT-D 전체 스코어 [기간: 29개월] 각 주기의 1일차 및 연구 완료 시점에서, 주기별 및 계층별로 수집한, 정량적 FACIT-D 전체 스코어

FACIT-D 설사 스코어 [기간: 29개월] 주기별 및 계층별로, 정량적 FACIT-D 설사 서브세트 (DS) 스코어

대변 빈도 및 굳기 [기간: 29개월] Bristol Stool 스케일로 측정한 바와 같이, 치료 그룹들 간 주기 계층별 대변 굳기의 빈도 표

본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.

실시예 3: 비글견에서 네라티닙-유발 설사의 치료를 위한 크로펠레머의 안전성 및 유효성 연구

네라티닙 (Nerlynx®)은 잠재적인 항신생물 활성이 있는 HER-2 수용체 티로신 키나제 (또한 EGFR 및 HER4에 결합함)의 비가역적 억제제인 6,7-이치환-4-아닐리노퀴놀린-3-카보니트릴을 경구로 이용 가능하고, 초기 단계 HER2-양성 (과발현/증폭된) 유방암을 가진 성인 환자의 연장된 보조 치료, 보조 트라스투주맙-기반 요법을 따르고, 전이성 HER2-양성 유방암에 적응된다.

네라티닙의 권장 용량은 240 mg으로, 1일 1회 경구 투여한다. 40 mg의 용량 감소 간격 [1일 1회 최소 용량 120 mg까지] 및 용량 중단 (최대 3주 동안 네라티닙의 중단)이 유해 반응을 관리하기 위해 필요한 경우 이용될 수 있다. 지사제 예방은 네라티닙의 제1 용량과 함께 로페라미드를 사용하여 시작하고, 치료의 처음 2 주기 (56일) 동안 지속된다. 이러한 승인은 다중 센터, 무작위, 이중-맹검, 플라시보-대조 연구 (ExteNET)를 기반으로 하였다.

크로펠레머는 최소한으로 흡수되고 인간 연구에서 다른 약물의 약리학적 노출에 최소한의 상호작용이 있는 것으로 입증되었기 때문에, 네라티닙 단독에 비해 크로펠레머 및 네라티닙의 병용으로 인해 유해 반응이 증가할 것으로 예상되지 않는다.

네라티닙으로 치료하는 동안 심각한 설사 및 후유증, 예컨대 탈수, 저혈압 및 신부전이 보고되었다. ExteNET에서 네라티닙-치료 환자의 95%에서 설사가 보고되었다. 등급 3 설사는 환자의 40%에서 발생하였고, 등급 4 설사는 환자의 0.1%에서 발생하였다. 대부분의 환자 (93%)가 치료 첫 달에 설사가 있었고, 등급 ≥3의 설사가 처음 발병하기까지의 시간 중앙값은 8일 (범위, 1-350일)이었으며, 등급 ≥3의 설사의 누적 기간 중앙값은 5일 (범위, 1-139)이었다.

목적

본 연구의 목적은 로페라미드의 병용 사용 없이, 건강한 암컷 개에서 28일 동안 매일 경구 네라티닙 투여 후 설사의 발생률 및 중증도를 감소시키는데 있어서 크로펠레머의 효과를 평가하는 것이었다.

방법

평균 체중이 7.2 kg (범위 6.4-8.5 kg)인 24마리의 건강한 성체 암컷 비글견을 각각 8마리씩 3그룹으로 무작위로 나누었다. 모든 개에게 처음 5일 동안 1일 1회 40 mg/day의 경구용 네라티닙을 투여하였고; 묽은/수양성 대변의 통과로 입증된 바와 같이, 설사를 유발하기 위해 나머지 28일 기간 동안 6일부터 80 mg/day로 증량하였다.

그룹 1의 개는 28일 기간 동안 1일 4회 (QID) 경구 투여된 플라시보 크로펠레머 캡슐과 함께 매일 경구용 네라티닙 정제를 투여하는 대조 그룹을 나타내었다. 그룹 2에게 28일 기간 동안 경구로 QID 투여된 크로펠레머 캡슐 및 매일 크로펠레머 125 mg 지연-방출 정제 (Mytesi®)와 함께 매일 경구용 네라티닙 정제를 투여하였다. 그룹 3의 개에게 28일 기간 동안 경구로 QID 투여되는 크로펠레머 캡슐 및 매일 크로펠레머 125 mg 지연-방출 정제 (Mytesi®)와 함께 매일 경구용 네라티닙 정제를 투여하였다.

실험 디자인의 요약

그룹	N	치료	용량 (mg/dose)	경로	빈도	기간 (일수)
1	8	플라시보	0	PO	QID	28
2	8	크로펠레머	125	PO	QID	28
3	8	크로펠레머	125	PO	BID	28

개를 대변 굳기 및 장 운동 횟수에 대해 1일 2회 평가하였으며, 이는 인간 Bristol Stool Form 스코어와 유사한 7-포인트 Purina 대변 스케일 (7-Point Purina Fecal Stool Scale)에 따라 스코어링하였다. 경증 또는 중등도의 탈수 증상을 보이는 개에게 피하 수액 및/또는 설사 중증도를 개선하기 위한 1일 네라티닙 용량 감소 또는 약물 휴지기를 제공하였다. 28일의 치료 기간 동안 설사 발생률 또는 중증도를 감소시키기 위해 임의의 치료 그룹에서의 어떤 개도 임의의 시간에 로페라미드와 같은 항-운동성 약물 (anti-motility drugs)을 투여받지 않았다.

네라티닙 경구 투여 후 설사 중증도의 감소에 대한 크로펠레머의 약리학적 효과를 하기에 의해 평가하였다: a) 4주 치료 기간 중 적어도 2주 동안 ≤7회의 수양성 대변을 보이는 개로 정의되는 "응답자 (responder)" 개의 비율 결정; b) 각 치료 그룹에서 주당 수양성 대변의 평균 횟수의 평가; c) 플라시보에 대한 모든 치료 그룹에 걸쳐 주당 평균 대변 스코어에 의해 결정된 대변 굳기의 비교; d) 모든 치료 그룹 및 플라시보에 걸쳐 네라티닙의 용량당 주당 수양성 대변의 평균 횟수의 비교; e) 모든 치료 그룹 및 플라시보에 걸쳐 네라티닙의 용량당 주당 평균 대변 스코어의 비교; 및 f) 모든 치료 그룹 및 플라시보에 걸쳐 체중, 임상 화학 및 혈액학적 파라미터의 변화의 평가.

요약 통계는 매주 계산하였고, t-테스트를 통해 쌍별 p-값을 계산하여 대조 그룹과 크로펠레머-치료 그룹의 차이를 결정하였다. 공분산 분석 (ANCOVA)은 기준선 대변 스코어를 공변량으로 사용하여 수행하였다. LSM (Least Squares Mean) 결과는 기준선 스코어에 맞게 조정하였다.

결과

본 연구의 28일 치료 기간 중의 임의의 시점에서 치료 그룹에 대해 체중, 임상 화학 및 혈액학적 파라미터에 유의미한 차이는 없었다.

8마리의 대조군 개 중 3마리 (3/8, 37.5%)는 4주 기간 중 적어도 2주 동안 주당 ≤7회의 수양성 대변을 보였다. 대조적으로, 8마리의 크로펠레머 QID-치료 개 중 7마리 (87.5%) 및 8마리의 크로펠레머 BID-치료 개 중 6마리 (75%)는 4주 치료 기간 중 2주 동안 주당 ≤7회의 수양성 대변을 보였다. 로지스틱 회귀 분석으로 대조 그룹은 크로펠레머 QID (Odds Raio = 17.8, p-값 =0.02) 및/또는 크로펠레머 BID (Odds Ratio = 26.8, p-값 = 0.03)와 유의미하게 상이한 것으로 나타났다. 크로펠레머 QID를 투여받은 개는 대조 그룹에 등록된 개보다 "응답자"가 될 가능성이 26.8배 더 높았다.

플라시보 및 크로펠레머-치료 BID 및 QID 그룹들에 대한 전체 4주 치료 기간 동안 1주차에 대한 주당 및 치료 종료 시에 수양성 대변의 평균 횟수를 표 6에 나타내었다. 크로펠레머 BID 및 QID 그룹들의 경우 전체 28일 기간 동안 전체 수양성 대변의 평균 횟수는 대조군 개와 비교하여 유의미하게 더 낮았다 (p<0.05).

치료 그룹별 주당 수양성 대변 (WS)의 횟수

치료 그룹	# of WS/wk - 1주차	p-값	# of WS/week - 전체	p-값
대조군	7.54	-	8.71
QID	4.35	0.048	5.74	0.021
BID	4.36	0.043	5.96	0.028

WS, 수양성 대변; wk, 주.

주당 평균 대변 스코어로 측정한 대변 굳기는 크로펠레머 QID 및 BID 그룹들이 더 많은 형태를 가진 대변을 갖는 반면에, 대조 그룹의 개는 더 묽고/수양성 대변을 갖는 것을 보여주었다. 치료 그룹별 결과를 표 7에 나타내었다. 대조 그룹과 비교할 때 크로펠레머 BID 그룹에서 네라티닙 용량 감소가 더 적은 경향이 있었다 (p<0.1). 치료에 따른 주당 네라티닙 용량 감소의 평균 횟수는 표 8에 나타내었다.

치료 그룹별 주당 평균 대변 스코어 (FS)

치료 그룹	주당 평균 대변 스코어- 전체	p-값
대조군	5.09
BID	3.85	0.10
QID	4.12	0.033

치료 그룹별 주당 네라티닙 용량 감소의 횟수

치료 그룹	네라티닙의 매주 용량 감소의 평균 횟수 - 전체	p-값
대조군	4.87
BID	4.31	0.12
QID	4.26	0.009

크로펠레머 BID의 개에 대해 대조군과 비교하여 전체 28일 치료 기간 동안 뿐만 아니라 1주차 동안 네라티닙 용량당 주당 수양성 대변의 평균 횟수가 유의미하게 감소하였다. 1주차 결과 및 전체 결과를 표 9에 나타내었다.

치료 그룹별 네라티닙 용량당 주당 수양성 대변 (WS)의 평균 횟수

치료 그룹	네라티닙 용량당 주당 평균 WS - 1주차	p-값	# of WS/week - 전체	p-값
대조군	6.20	-	7.22	-
QID	3.44	0.034	4.72	0.052
BID	3.38	0.026	4.68	0.043

네라티닙 용량당 주당 평균 대변 스코어로 측정한 대변 굳기는 대조 그룹과 비교하여 전체 28일 치료 기간 동안 크로펠레머 QID 및 BID 그룹들에서 유의미하게 더 형태를 가진 대변을 보여주었다. 결과를 표 10에 나타내었다.

치료별 네라티닙 용량당 주당 평균 대변 스코어

치료 그룹	네라티닙 용량당 주당 평균 대변 스코어 - 전체	p-값
대조군	5.09
BID	3.85	0.010
QID	4.12	0.033

결론

본 연구는 퍼스트-클래스 항분비성 지사제 (first-class anti-secretory antidiarrheal drug)인 크로펠레머가 트라스투주맙-기반 요법 이후에, 초기 단계의 Her-2 양성 유방암을 가진 성인 환자의 보조 치료에 적응되는 키나제 억제제인 네라티닙의 매일 경구 투여와 관련된 설사의 발생률 및 중증도를 유의미하게 감소시켰음을 입증하였다. 암컷 개를 대상으로 한 이러한 비-임상 연구는 로페라미드 (아편제)의 병용 투여 없이 수행하였으며, 클로라이드 이온 채널 조절 작용의 크로펠레머의 생리학적 기전이 네라티닙 투여 후에 설사 발생률 및 중증도를 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다.

크로펠레머는 또한 4주 치료 기간 중 적어도 2주 동안 주당 ≤7회의 수양성 대변의 역치로 정의된 "응답자"의 수의 유의미한 개선을 보여주었다.

Claims (25)

1. 화학요법을 받고 있는 인간 대상체에서 화학요법-유발 설사 (chemotherapy-induced diarrhea: CID)를 치료하는 방법으로서, CID를 치료하기 위한 유효량의 크로펠레머 (crofelemer)를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 화학요법-유발 설사 (CID)를 치료하는 방법.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 다른 화학요법제와 병용 투여될 수 있는 것인 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 예방, 감소 또는 지연시키기 위해 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 CID의 발병을 감소시키거나 또는 CID를 치료하기 위해 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 항에 있어서, 상기 화학요법은 알킬화제, 안트라사이클린, 세포골격 붕괴제 (cytoskeletal disruptor) (탁산), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 토포이소머라제 I의 억제제, 토포이소머라제 II의 억제제, 키나제 억제제, 뉴클레오티드 유사체 및 전구체 유사체, 펩티드 항생제, 백금-기반 약제 및 레티노이드로부터 선택되는 것인 방법.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 화학요법은 하나 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 것인 방법.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 티로신 키나제 억제제는 라파티닙 (lapatinib), 수니티닙 (sunitinib), 소라페닙 (sorafenib), 에를로티닙 (erlotinib), 게피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib), 이마티닙 (imatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 다사티닙 (dasatinib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 네라티닙 (neratinib), 보수티닙 (bosutinib), 파조파닙 (pazopanib), 아파티닙 (afatninib), 렌바티닙 (lenvatinib), 투카티닙 (tucatinib), 반데타닙 (vandetanib), 세리티닙 (ceritinib), 크리조티닙 (crizotinib), 다코미티닙 (dacomitinib) 및 발라티닙 (valatinib)으로부터 선택되는 것인 방법.
9. 청구항 7에 있어서, 상기 티로신 키나제 억제제 (TKI)는 역형성 림프종 키나제 (anaplastic lymphoma kinase: ALK) TKI (예: 크리조티닙, 세리티닙 및 알렉티닙 (alectinib))로부터 선택되는 것인 방법.
10. 청구항 6에 있어서, 상기 화학요법은 포스포이노시티드 3-키나제 억제제인 것인 방법.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 포스포이노시티드 3-키나제 억제제는 알펠리십 (alpelisib)인 것인 방법.
12. 청구항 6에 있어서, 상기 화학요법은 CDK (cyclin-dependent kinase) 4/6/ 억제제, 선택적으로 아베마시클립 (abemaciclib)인 것인 방법.
13. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법은 하나 이상의 HER (Human epidermal growth factor receptor) 억제제를 포함하는 것인 방법.
14. 청구항 9에 있어서, 상기 HER (Human epidermal growth factor receptor) 억제제는 RG7116, RG1273 (페르투주맙 (pertuzumab), Perjeta®), RG3502 (트라스투주맙 에만타신 (trastuzumab emantasine), T-DMI), RG597 (트라스투주맙, HERCEPTIN), RGA201 (RG7160), 에를로티닙 (Tarceva®), 다코미티닙 (PF-00299804), PF-05280014 (RG597에 대한 Pfizer의 바이오시밀러 mAB)로부터 선택되는 것인 방법.
15. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 대상체가 CID의 증상을 나타내기 시작한 후에 투여되는 것인 방법.
16. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 화학요법을 사용한 치료 기간 동안 투여되는 것인 방법.
17. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 CID의 증상이 개선될 때까지 투여한 다음에 크로펠레머를 중단하는 것인 방법.
18. 청구항 1에 있어서, 상기 투여는 이를 필요로 하는 대상체에게 크로펠레머를 1일 약 250 mg 내지 약 1000 mg 투여; 1일 약 250 mg 투여; 1일 약 500 mg 투여; 1일 약 1000 mg 투여; 1일 2회 약 125 mg 투여; 1일 2회 약 250 mg 투여; 또는 1일 2회 약 500 mg 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
19. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 장용 코팅된 경구 투여 제형으로 투여되는 것인 방법.
20. 청구항 1에 있어서, 상기 크로펠레머는 장용 코팅되지 않은 경구 투여 제형으로 투여되는 것인 방법.
21. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 크로펠레머의 투여 없이는 견딜 수 없는 화학요법제를 견딜 수 있거나, 또는 크로펠레머의 투여 없이 견딜 수 있는 투여량보다 더 높은 투여량의 화학요법제를 견딜 수 있는 것인 방법.
22. 청구항 1에 있어서, 대상체가 1일당 장 운동 (bowel movements) 횟수의 감소, 1일당 수양성 장 운동 (watery bowel movements) 횟수의 감소, 통증 또는 불편감에 대한 매일 복부 스코어 (daily abdominal score)의 개선, 매일 대변 굳기 (daily stool consistency)에 대한 스코어의 개선, 대변 굳기의 감소, 대상체가 긴급 (urgency)을 경험한 1주당 일수의 감소, 대상체가 대변 실금을 경험한 1주당 일수의 감소, 또는 설사의 현저한 악화에 대한 예정되지 않은 방문의 감소 중 하나 이상을 나타내는 경우 상기 대상체는 치료된 것으로 간주되는 것인 방법.
23. 청구항 1에 있어서, 상기 투여는 공통 독성 기준 (Common Toxicity Criteria)에 따른 설사 등급을 1, 2 또는 3개 등급의 감소를 초래하는 것인 방법.
24. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 유방암, 난소암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 신장암, 갑상선암, 구강암 또는 구인두암, 성상세포종, 육종, 중피종, 수막종, 림프종, 골수종, 두부 및 경부 암, 폐암, 암종 (예: 편평세포 암종), 악성 흑색종, 복막암, 위암, 간암, 결장직장암, 담낭암, 골암, 췌장암, 설암, 식도암, 뇌종양, 뇌간 신경아교종, 이들의 전이 및 백혈병으로부터 선택되는 암을 치료하기 위해 화학요법을 받고 있는 것인 방법.
25. HER 양성 유방암에 대한 화학요법을 받고 있는 인간 대상체에서 CID를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 1일 2회 125 mg의 용량으로 크로펠레머를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화학요법은 트라스투주맙, 페르투주맙, 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 네라티닙, 또는 이들의 조합이고, 카보플라틴을 포함하거나 또는 포함하지 않는 것인 방법.