BR112021008606A2 - uso de tivozanibe para tratar indivíduos com câncer refratário - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer, por exemplo, câncer refratário, com tivozanibe. Os métodos descritos incluem, por exemplo, a administração de tivozanibe como uma terapia de segunda ou terceira linha a indivíduos que sofrem de carcinoma de célula renal avançado refratário, onde as terapias tradicionais, bem como as terapias alvejadas e imuno-oncológicas mais recentes, não trataram adequadamente o indivíduo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE TIVOZANIBE PARA TRATAR INDIVÍDUOS COM CÂNCER REFRA- TÁRIO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/756.033 depositado em 5 de novem- bro de 2018, os teores dos quais estão incorporados por referência aqui em sua totalidade.

CAMPO DE INVENÇÃO

[002] O campo da invenção é a medicina, oncologia, inibidores de tirosina cinase, inibidores de receptor de VEGF e farmacêuticos.

ANTECEDENTES

[003] O tivozanibe (previamente conhecido como AV-951 e KRN951) é um inibidor potente e seletivo de molécula pequena do ini- bidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (TKI de VEGF) que demonstrou efeitos anti-tumor significativos em experimências pré-clínicas. (Nakamura e outro, 2006, CANCER RES. 66: 9134-9142).

[004] Tivozanibe inibe a fosforilação dos receptores de VEGF (VEGFR) -1, -2 e -3 em concentrações picomolares (IC50 de 0,21, 0,16 e 0,24 nM, respectivamente) e inibe o c-Kit e o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) em Concentrações 10 vezes mais altas (IC50 de 1,63 e 1,72 nM, respectivamente).

[005] Com base em seu perfil bioquímico, tivozanibe parece ser um dos inibidores de tirosina cinase de VEGF mais potentes e seleti- vos em desenvolvimento clínico. Outros agentes usados para o trata- mento de carcinoma de células renais (RCC), tal como sunitinibe e so- rafenibe, inibem múltiplas tirosina cinases além do receptor de tirosina cinase de VEGF, levando a toxicidades fora do alvo, tal como fadiga, síndrome mão-pé, estomatite e neutropenia. No entanto, o perfil de eventos adversos (EA) de tivozanibe demonstra que é um inibidor de tirosina cinase de VEGF seletivo, com toxicidade mínima fora do alvo. Em um ensaio clínico de fase III anterior comparando tivozanibe e so- rafenibe, tivozanibe teve menos interrupções de tratamento e reduções de dose devido a AEs. (Motzer e outro (2013), J. CLINICAL ONCO- LOGY, 31: 3791-3799).

[006] Aproximadamente 208.500 novos casos de câncer renal são diagnosticados no mundo a cada ano, dos quais 40.000 novos ca- sos são diagnosticados na América do Norte e 63.300 novos casos na União Europeia (UE). O carcinoma de células renais é responsável por 80% -85% de todos os tumores renais malignos. O CCR avançado é altamente resistente à quimioterapia, e interleucina-2 e o interferon- apresentam baixos níveis de atividade antitumoral. Recentemente, os medicamentos que bloqueiam a trilha de VEGF, tal como sunitinibe, sorafenibe, bevacizumabe, pazopanibe e axitinibe, demonstraram ati- vidade antitumoral significativa em estudos de Fase 3. Como um resul- tado, esses medicamentos se tornaram o padrão de atendimento para o tratamento de indivíduos com CCR avançado.

[007] As várias formas de VEGF ligam-se a 3 receptores de tiro- sina cinase: os receptores do fator de crescimento endotelial vascular, VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 retrospectivamente. Essa ligação re- sulta na fosforilação dos receptores catalisados pela proteína cinase e na promoção de uma cascata de transdução de sinal. A desregulação da expressão de VEGF contribui para a progressão e disseminação de tumores sólidos promovendo a angiogênese tumoral (Neufeld e outro, (1999), FASEB J., 13: 9-22). O tivozanibe inibe a atividade de tirosina cinase associada ao VEGFR e, como um resultado, pode oferecer uma terapia potencial para indivíduos com câncer, controlando o cres- cimento do tumor.

[008] Além disso, em indivíduos para os quais as terapias de pri-

meira e segunda linha contra carcinoma de células renais falham, tal como sunitinibe, sorafenibe, bevacizumabe, pazopanibe, axitinibe ou inibidores de ponto de controle (por exemplo, inibidores de PD-1 e PD- L1), ainda há a necessidade de terapias adicionais para o tratamento de tais indivíduos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção fornece métodos melhorados de tra- tamento de indivíduos com cânceres avançados e refratários, tal como carcinoma de células renais. Os métodos compreendem a administra- ção a um indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma quanti- dade eficaz ou de um regime de tratamento eficaz de tivozanibe.

[0010] Em um aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de câncer avançado ou refratário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz ou um regime de tratamento eficaz de tivozani- be. Em uma modalidade, o indivíduo sofre de câncer refratário.

[0011] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tra- tar um indivíduo que sofre de carcinoma de células renais avançado ou refratário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo me- nos uma terapia anticâncer. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz ou um regime de tratamento eficaz de tivozanibe. Em uma modalidade, o indivíduo sofre de carcinoma de células renais refratário.

[0012] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o método compreende a administração ao indiví- duo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivo- zanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozani- be, em que a administração de tivozanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

[0013] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, em que o indiví- duo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer. O método compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivozanibe durante 21 dias seguido de 7 dias sem administração de tivozanibe, em que a adminis- tração de tivozanibe durante 21 dias seguida de 7 dias sem adminis- tração constitui um ciclo de tratamento.

[0014] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de carcinoma de células renais refra- tário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer. O método compreende a administração ao indiví- duo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivo- zanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivo- zanibe, em que a administração de tivozanibe durante 21 dias seguida de 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

[0015] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores: (a) o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um inibidor de ponto de controle; (b) o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos um inibidor do receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI); (c) o indivíduo foi previamente tratado com um inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI) e um inibidor de ponto de controle; ou (d) o indivíduo foi previamente tratado com dois inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI). Por exemplo, em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um inibidor de ponto de controle. Em outra modalidade, o indivíduo foi tratado anteri- ormente com pelo menos um inibidor do receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI). Em ainda outra modalidade, o indivíduo foi previamente tratado com um inibidor do receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI) e um inibidor de ponto de controle. Em ainda outra mo- dalidade, o indivíduo foi previamente tratado com dois inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI).

[0016] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o indivíduo não respondeu ou parou de responder ao tratamento anterior com: (a) pelo menos um inibidor de ponto de controle; (b) pelo menos um inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI); (c) um inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vas- cular (VEGFR TKI) e um inibidor do ponto de controle; ou (d) dois ini- bidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endote- lial vascular (VEGFR TKI). Por exemplo, em uma modalidade, o indiví- duo não respondeu ou parou de responder ao tratamento anterior com pelo menos um inibidor de ponto de controle. Em outra modalidade, o indivíduo não respondeu ou parou de responder ao tratamento anterior com pelo menos um inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI). Em ainda outra modali- dade, o indivíduo não respondeu ou parou de responder ao tratamento anterior com um inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI) e um inibidor do ponto de controle. Em ainda outra modalidade, o indivíduo não respondeu ou parou de responder ao tratamento anterior com dois inibidores de tiro- sina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKI).

[0017] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais avançado e/ou refratário). O mé-

todo compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz ou um regime de tratamento eficaz de tivozanibe em combinação com um inibidor de ponto de controle. Em certas modalidades, o tivo- zanibe é administrado simultaneamente com o inibidor de ponto de controle. Em certas modalidades, o tivozanibe é administrado subse- quentemente ao inibidor do ponto de controle. Em certas modalidades, tivozanibe e o inibidor de ponto de controle são uma terapia de primei- ra linha. Em certas modalidades, o inibidor de ponto de controle é uma terapia de primeira linha e tivozanibe é uma terapia de segunda linha. Em certas modalidades, o inibidor de ponto de controle é uma terapia de segunda linha e tivozanibe é uma terapia de terceira linha. Em cer- tas modalidades, o inibidor de ponto de controle é uma terapia de pri- meira linha e tivozanibe é uma terapia de terceira linha.

[0018] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o método compreende a administração ao indiví- duo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivo- zanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozani- be, em que a administração de tivozanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

[0019] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o indivíduo é identificado como tendo uma pontu- ação de risco do consórcio International Metastatic-RCC Database (IMDC) favorável ou intermediária antes de tratar o indivíduo. Em cer- tas modalidades, a categoria de risco do IMDC é favorável. Em certas modalidades, a categoria de risco do IMDC é intermediária.

[0020] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos duas terapias anticâncer (por exemplo, uma terapia anticâncer de primeira linha e uma terapia anticâncer de segunda linha). Em uma modalidade, as terapias anticâncer de primeira linha e de segunda li-

nha são ambas terapias de TKI de VEGFR. Em outra modalidade, as terapias anticâncer de primeira e segunda linha são um TKI de VEGFR e um inibidor de ponto de controle, em qualquer ordem, por exemplo, a terapia anticâncer de primeira linha é um TKI de VEGFR e a terapia de segunda linha é um inibidor de ponto de controle. Em outra modalida- de, as terapias anticâncer de primeira linha e segunda linha são um TKI de VEGFR e um agente anticâncer sistêmico, em qualquer ordem. Em outra modalidade, as terapias anticâncer de primeira linha e se- gunda linha são um inibidor de ponto de controle e um agente anticân- cer sistêmico, em qualquer ordem.

[0021] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, em que o indiví- duo foi previamente tratado com um inibidor de tirosina cinase de re- ceptor de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR) e um inibidor de ponto de controle. O método compreende a administra- ção ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivozanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem adminis- tração de tivozanibe, em que a administração de tivozanibe durante 21 dias seguida de 7 dias sem administração constitui um ciclo de trata- mento. Em uma modalidade, o câncer refratário é o carcinoma de célu- la renal refratário.

[0022] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, em que o indiví- duo foi previamente tratado com dois inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR). O método compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivozanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozanibe, em que a admi- nistração de tivozanibe durante 21 dias seguida de 7 dias sem admi- nistração constitui um ciclo de tratamento. Em uma modalidade, o câncer refratário é o carcinoma de célula renal refratário.

[0023] Em outra modalidade de aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, em que o indivíduo é identificado como tendo uma pontuação de risco do International Metastatic-RCC Database Consortium (IMDC) de favo- rável ou intermediária antes de tratar o indivíduo. O método compre- ende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivozanibe durante 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozanibe, em que a administração de ti- vozanibe durante 21 dias seguida de 7 dias sem administração consti- tui um ciclo de tratamento.

[0024] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o câncer refratário é o carcinoma de célula renal refratário. Em certas modalidades, o tivozanibe é administrado na for- ma de mono-hidrato de cloridrato de tivozanibe. Em certas modalida- des, o indivíduo é submetido a um ou mais ciclos de tratamento com tivozanibe.

[0025] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o TKI de VEGFR é sorafenibe, sunitinibe, pazopa- nibe, crizotinibe, vandetinibe, axitinibe, cabozantinibe, regorafenibe, axinitibe ou nintedanibe. Em certas modalidades, o inibidor de ponto de controle é um inibidor anti-PDL1 ou anti-PD1 (por exemplo, nivolu- mabe, pembrolizumabe, cemiplimabe, espartalizumabe, camrelizuma- be, sintilimabe, tislelizumabe, toripalimabe, prolgolimabe, cetrelimabe, pidilizumabe, pidilizumabe, B595, B59 atezolizumabe, durvalumabe ou avelumabe) ou um inibidor anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe). Em certas modalidades, o agente anticâncer sistêmico é everolimus ou temsirolimus.

[0026] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, o indivíduo passa por um, dois, três, quatro, cinco,

seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais de doze ciclos de tra- tamento. Em certas modalidades, o indivíduo exibe uma resposta completa ou parcial ao tivozanibe após um ciclo de tratamento, após dois ciclos de tratamento ou após três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze ciclos de tratamento. Em certas modalidades, o indivíduo é administrado com tivozanibe por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais de doze meses.

[0027] Em certas modalidades de acordo com qualquer um dos métodos anteriores, a dose de tivozanibe é reduzida quando um indi- víduo sofre um evento adverso relacionado ao fármaco ≥ Grau 3, insu- ficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) ou insuficiência he- pática grave (Child-Pugh classe C). Em certas modalidades, a dose pode ser reduzida para 1,0 mg diariamente, 1,5 mg em dias alternados ou 1,0 mg em dias alternados.

[0028] Estes e outros aspectos e características da invenção são descritos na seguinte descrição detalhada e reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0029] A invenção pode ser mais completamente entendida com referência aos seguintes desenhos.

[0030] A Figura 1 ilustra a análise de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) da Revisão Radiológica Independente (IRR) em meses estratificada pelo risco IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) e terapia anterior para indiví- duos recebendo tivozanibe, em comparação com PFS para indivíduos recebendo sorafenibe.

[0031] A Figura 2 ilustra a Análise de Kaplan-Meier de sobrevida global (OS) em meses para indivíduos que receberam tivozanibe, em comparação com OS para indivíduos que receberam sorafenibe.

[0032] A Figura 3 é uma tabulação da Melhor Resposta Total (BOR) e Taxa de Resposta Objetiva (ORR) para indivíduos que rece-

bem tivozanibe, em comparação com BOR e ORR para indivíduos que recebem sorafenibe. Os números entre parênteses mostram a porcen- tagem de pacientes que se enquadram em cada categoria.

[0033] A Figura 4 é uma tabulação da Análise Kaplan-Meier não estratificada da Sobrevida Livre de Progressão de IRR para indivíduos que receberam tivozanibe, em comparação com PFS para indivíduos que receberam sorafenibe. Os números entre parênteses mostram a porcentagem de pacientes que se enquadram em cada categoria.

[0034] A Figura 5 é uma tabulação da Análise de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão de IRR para um subconjunto de indiví- duos que receberam tratamento com Inibidor de Ponto de Controle An- terior comparando PFS para indivíduos recebendo tivozanibe, para PFS para indivíduos recebendo sorafenibe. Os números entre parên- teses mostram a porcentagem de pacientes que se enquadram em cada categoria.

[0035] A Figura 6 é uma tabulação da Análise de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão de IRR estratificada por Categoria de Risco IMDC e Terapia Prévia (Quando Randomizado) na População com Intenção de Tratamento. Os números entre parênteses mostram a porcentagem de pacientes que se enquadram em cada categoria.

[0036] A Figura 7 é uma tabulação da Análise Kaplan-Meier de Sobrevivência Geral (OS) de indivíduos que receberam tivozanibe em comparação com indivíduos que receberam sorafenibe. Os números entre parênteses mostram a porcentagem de pacientes que se enqua- dram em cada categoria.

[0037] A Figura 8 é uma tabulação da Análise de Kaplan-Meier de Sobrevivência Geral (OS) para um subconjunto de indivíduos que re- ceberam tratamento com Inibidor de Ponto de Controle Anterior com- parando OS para indivíduos recebendo tivozanibe, a OS para indiví- duos recebendo sorafenibe. Os números entre parênteses mostram a porcentagem de pacientes que se enquadram em cada categoria.

[0038] A Figura 9 é um gráfico de Floresta de Relação de Risco com 95% de Intervalo de Confiança para sobrevida livre de progressão de vários subgrupos de pacientes.

[0039] A Figura 10 é uma tabulação da análise de subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão (PFS) usando o Modelo de Cox na po- pulação com intenção de tratar (ITT).

[0040] A Figura 11 é um gráfico de Floresta de Relação de Risco com 95% de Intervalo de Confiança para a sobrevivência geral (OS) de vários subgrupos de pacientes.

[0041] A Figura 12 é uma tabulação do subgrupo de análise de Sobrevida Total (OS) usando o Modelo de Cox na população com in- tenção de tratar (ITT).

[0042] A Figura 13 é uma tabulação da Melhor Taxa de Resposta Total com base em terapias anteriores.

[0043] A Figura 14 é uma tabulação da Duração da Resposta na população ITT de sujeitos exibindo uma resposta objetiva.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0044] A invenção geralmente se refere a métodos de tratamento de câncer, por exemplo, câncer avançado ou refratário, tal com tivoza- nibe. Em um aspecto, a invenção refere-se a métodos de (i) redução do crescimento do tumor e/ou (ii) aumento das taxas de sobrevivência, tais como taxas de sobrevida livre de progressão (PFS), de indivíduos que sofrem de um câncer avançado ou refratário, por exemplo, carci- noma de célula renal (RCC), por exemplo, carcinoma de célula renal avançado ou refratário. Em certas modalidades, os métodos descritos são baseados no uso de tivozanibe, um inibidor de tirosina cinase de receptor de VEGF (TKI de VEGFR), como uma terapia de terceira li- nha em indivíduos que sofrem de RCC, por exemplo, carcinoma de célula renal avançado ou refratário, onde tratamentos de primeira e segunda linha não conseguiram reduzir o crescimento do tumor ou aumentar as taxas de sobrevivência, ou onde os tratamentos de pri- meira e segunda linha perderam a eficácia após o tratamento inicial- mente bem-sucedido.

[0045] Como mostrado nos exemplos a seguir, tivozanibe tem um efeito estatisticamente significativo na melhoria de PFS em indivíduos que sofrem de RCC em comparação com PFS em indivíduos tratados com sorafenibe, outro TKI de VEGFR. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que a capacidade do tivozanibe de suprimir as célu- las T reguladoras pode da mesma forma explicar, em parte, o desem- penho superior do tivozanibe em comparação com o sorafenibe com respeito ao PFS e pode da mesma forma explicar, em parte, a ocor- rência relativamente reduzida e/ou gravidade dos eventos adversos (AEs) durante o tratamento. Por exemplo, tivozanibe demonstrou pro- priedades superiores em relação ao sorafenibe quando usado para tratar indivíduos que foram previamente submetidos a tratamento com um inibidor de ponto de controle, tal como um inibidor de ponto de con- trole PD-1 ou PD-L1 ou um TKI de VEGFR. I. Definições

[0046] Por conveniência, certos termos na especificação, exem- plos e reivindicações anexas são coletados nesta seção.

[0047] Quando aqui utilizado, "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável" significa entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou ou- tra reação adversa quando administrada a um animal ou a um huma- no, quando apropriado. O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, re- vestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotôni- cos e retardadores de absorção e similar. O uso de tais meios e agen- tes para substâncias farmacêuticas ativas é bem conhecido na técnica.

Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições tera- pêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem da mesma forma ser incorporados nas composições.

[0048] Quando aqui utilizado, "tivozanibe" significa N-{2-cloro-4- [(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N’-(5-metil-3-isoxazolil)ureia e tendo a seguinte estrutura química:

O N CH3 Cl

H H N N O

O CH3O CH3O N , incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos de um sal farmaceuticamente aceitável, ésteres ou polimorfos dos mesmos. Veja, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6.821.987, 7.166.722 e

7.211.587, cada uma das quais está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Em certas modalidades, tivozanibe é N-{2-cloro-4- [(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N’-(5-metil-3-isoxazolil)ureia ou hi- dratos de um sal de cloridrato. Em certas modalidades, tivozanibe é N- {2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N’-(5-metil-3- isoxazolil)ureia mono-hidrato de sal de ácido monoclorídrico . Em cer- tas modalidades, tivozanibe é cloridrato de tivozanibe tendo o nome químico hidrato de hidrocloreto de 1-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxiquinolin- 4-il)oxi] fenil} -3- (5-metilisoxazol-3-il)ureia tendo a estrutura química

O N CH3 Cl H H

N N

O O HCl H 2 O H 3CO H 3CO N , a fórmula molecular C22H19ClN4O5 • HCl • H2O e um peso molecular de 509,34.

[0049] Quando aqui utilizado, o termo "Sobrevida Livre de Pro- gressão (PFS)" é definido como o tempo desde a randomização até a primeira documentação da progressão tumoral objetiva (doença pro- gressiva "PD", radiológica) de acordo com RECIST (Versão 1.1; veja, por exemplo, Eisenhauer e outro (2009), EUR. J. CANCER, 25: 228- 247) ou morte por qualquer motivo, o que ocorrer primeiro. Os dados de PFS são censurados no dia seguinte à data da última avaliação do tumor, documentando a ausência de PD para indivíduos que não têm progressão tumoral objetiva e ainda estão em estudo no momento da análise, recebem tratamento antitumoral diferente do tratamento do estudo ou são movidos do acompanhamento do tratamento antes da documentação da progressão tumoral objetiva. Indivíduos sem avalia- ções de tumor após a randomização que não são conhecidos por te- rem morrido têm PFS censurado na data da randomização.

[0050] Quando aqui utilizado, o termo "sobrevida total (OS)" é de- finido como o tempo desde a data da randomização até a data da mor- te devido a qualquer causa. Na ausência de confirmação da morte, o tempo de sobrevivência é censurado na última data em que o indiví- duo é conhecido como vivo. Os indivíduos sem dados além da rando- mização têm seus tempos de sobrevida censurados na data da ran- domização.

[0051] Quando aqui utilizado, o termo "Taxa de resposta objetiva (ORR)" é definido como a proporção de indivíduos com resposta com- pleta confirmada (CR) ou resposta parcial confirmada (PR) de acordo com RECIST (Versão 1.1), em relação à população total de indivíduos randomizados. As respostas confirmadas são aquelas que persistem na repetição do estudo de imagem pelo menos 4 semanas após a do- cumentação inicial da resposta.

[0052] Quando aqui utilizado, o termo "Duração de resposta (DoR)" é definido como o tempo desde a primeira documentação de resposta tumoral objetiva até a primeira documentação da progressão tumoral objetiva ou até a morte devido a qualquer causa. Os dados de DoR são censurados no dia seguinte à data da última avaliação do tumor, documentando a ausência de DP para os indivíduos que não têm progressão do tumor e ainda estão no estudo no momento da análise, recebem tratamento antitumoral diferente do tratamento do estudo, são removidos do acompanhamento do estudo antes da do- cumentação da progressão tumoral objetiva, morreram de causa não relacionada ao câncer, incluindo morte por causa desconhecida na au- sência de progressão da doença documentada. DoR é calculado ape- nas para o subgrupo de indivíduos com uma resposta tumoral objetiva (PR ou CR).

[0053] Quando aqui utilizado, os termos "resposta" ou "respon- dendo" no contexto da resposta de um indivíduo ao tivozanibe refe- rem-se aos critérios de RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1, 2009) para avaliar a resposta de le- sões alvo a uma terapia de câncer. De acordo com os critérios de RE- CIST, os indivíduos que respondem são categorizados como "respon- dedores completos" (desaparecimento de todas as lesões alvo) ou "respondedores parciais" (pelo menos uma diminuição de 30% na so- ma do diâmetro mais longo das lesões alvo, tomando uma referência o diâmetro mais longo da soma da linha de referência); não respondedo- res são colocados em uma de duas categorias: doença estável (nem redução suficiente para se qualificar para resposta parcial nem aumen- to suficiente para se qualificar para doença progressiva, tomando co- mo referência a menor soma do diâmetro mais longo desde o início do tratamento) ou doença progressiva (pelo menos um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões alvo, tomando como refe- rência a menor soma do maior diâmetro registrado desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões). Os crité-

rios de RECIST são discutidos em detalhes em, por exemplo, Theras- se e outro, J. NATL. CANCER INST., 2000: 92: 205-216 (RECIST 1.0), e Eisenhauer e outro, EUR. J. CANCER, 2009: 25: 228-247 (RECIST

1.1). Desta maneira, quando descrito aqui, responder à terapia refere- se a indivíduos que se enquadram nas categorias de RECIST de res- posta completa ou parcial, ao passo que não responder se refere a indivíduos que se enquadram nas categorias de RECIST de doença estável ou doença progressiva.

[0054] Quando aqui utilizado, os termos "tratando" ou "tratar" ou "tratamento" no contexto do câncer referem-se à aplicação de técni- cas, ações ou terapias a um indivíduo que (a) retardar o crescimento do tumor, (b) interromper o crescimento do tumor, (c) promover a re- gressão ou desaparecimento do tumor, (d) melhorar um sintoma do câncer, (e) curar o câncer, ou (f) prolongar a sobrevida do indivíduo, ou aplicar técnicas, ações ou terapias a um indivíduo em uma tentativa para alcançar qualquer um de (a)-(f) independentemente de o indiví- duo realmente responder à técnica, ação ou terapia.

[0055] Quando aqui utilizado, o termo "benefício clínico" refere-se a um indivíduo que experimenta qualquer um de (a) desaceleração do crescimento do tumor, (b) interrupção do crescimento do tumor, (c) re- gressão ou desaparecimento do tumor, (d) melhoria de um sintoma do câncer, (e) cura do câncer, ou (f) prolongamento da sobrevida do indi- víduo.

[0056] Quando aqui utilizado, "avançado" em relação a um câncer ou tumor (por exemplo, carcinoma de célula renal) refere-se ao câncer ou tumor que atingiu o Estágio 3 ou Estágio 4. Em certas modalidades, "avançado" significa que o câncer ou o tumor metastatizou ou de outra maneira não pode ser tratado adequadamente com terapia local, tal como intervenção cirúrgica ou radioterapia, apenas, portanto, requer uma terapia sistêmica. Em certas modalidades, "avançado" significa que o câncer ou tumor recorreu após ter respondido ao tratamento com uma terapia local ou sistêmica.

[0057] Quando aqui utilizado, "refratário" refere-se a um câncer ou tumor em um indivíduo que não responde a um modo de tratamento, por exemplo, o indivíduo não consegue obter um benefício clínico ou experimenta progressão da doença. Um tipo particular de câncer ou tumor pode ser refratário a um tratamento inicial, ou pode responder inicialmente, porém pode posteriormente deixar de responder, desen- volver resistência ou de outra forma se tornar "refratário" a tal trata- mento. Em certas modalidades, "refratário" se refere a um câncer ou tumor, tal como um carcinoma de célula renal, que foi tratado com pelo menos um tratamento sistêmico e não respondeu a tal tratamento ou continuou a progredir após esse tratamento. Em outra modalidade, "re- fratário" se refere a um câncer ou tumor, tal como carcinoma de célula renal, que foi tratado com pelo menos dois tratamentos sistêmicos e não respondeu a tais tratamentos, ou continuou a progredir após tais tratamentos.

[0058] Quando aqui utilizado, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados indistintamente e se referem a um organismo a ser tratado pelos métodos e composições da presente invenção. Tais organismos são preferencialmente um mamífero (por exemplo, humano, camun- dongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como macaco, chimpanzé, babuíno e reso), e mais preferencialmente, um humano.

[0059] Quando aqui utilizado, o termo "evento adverso relacionado ao fármaco", "evento adverso" ou "EA" refere-se a eventos adversos como definido e classificado no National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Advsese Events (CTCAE) versão 4.03 datado em 14 de junho de 2010, e qualquer referência ao “Grau” de evento adverso refere-se ao sistema de classificação aqui descrito.

[0060] Quando aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica" refere-se à combinação de um agente ativo com um transportador, inerte ou ativo, tornando a composição especialmente adequada para uso diagnóstico ou terapêutico in vivo ou ex vivo.

[0061] Quando aqui utilizado, o termo "pontuação de risco do In- ternational Metastatic-RCC Database Consortium (IMDC) refere-se a uma pontuação de risco para RCC determinada com base nos seguin- tes critérios:

CRITÉRIO DE CLASSIFICAÇÃO IMDC

NÃO SIM <1 ano desde o momento do diagnóstico para terapia sistêmica 0 +1 Status de desempenho de Karnofsky <80% 0 +1 Hemoglobina < limite inferior do normal [Normalmente ~120 g/L ou 12 g/dL] 0 +1 Cálcio corrigido > limite superior do normal [Normalmente ~8.5-10.2 mg/dL] 0 +1 Neutrófilos > limite superior do normal [Normalmente ~2.0-7.0×10⁹/L] 0 +1 Plaquetas > limite superior do normal [Normalmente ~150,000-400,000 células/µL] 0 +1 Por exemplo, uma pontuação “favorável” do IMDC é 0, enquanto uma pontuação “intermediária” é 1-2 e uma pontuação “ruim” é 3 com base nesses critérios, como mostrado abaixo. CATEGORIA DE RISCO IMDC No. SOBREVIDA MÉDIA * Favorável 0 35,3-43,2 mos Intermediária 1-2 16,6-22,5 mos Ruim 3+ 5,4-7,8 mos * Faixas médias de sobrevida com base nas seguintes referências: https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database- consortium-risk-score-rcc Ko e outro (2015) The Lancet 16: 293-300.

[0062] Quando aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere- se à quantidade de um agente ativo (por exemplo, tivozanibe) suficien- te para efetuar resultados benéficos ou desejados, tal como, por exemplo, para efetuar um benefício clínico em um indivíduo. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administra- ções, aplicações ou dosagens e não é pretendida ser limitada a uma formulação ou rotina de administração particular.

[0063] Quando aqui utilizado, o termo "regime de tratamento eficaz de tivozanibe" refere-se a um regime de tratamento de tivozanibe sufi-

ciente para efetuar resultados benéficos ou desejados, tal como para efetuar um benefício clínico em um indivíduo. Um regime de tratamen- to eficaz de tivozanibe pode ser administrado em uma ou mais admi- nistrações, aplicações ou dosagens e não é pretendido ser limitado a uma formulação ou rotina de administração particular. Um regime de tratamento eficaz exemplar de tivozanibe é um regime que é eficaz para induzir uma resposta completa ou parcial de acordo com os crité- rios de RECIST (Versão 1.1), como também definido aqui. Um regime de tratamento eficaz exemplar de tivozanibe é a administração de pelo menos um ciclo de tratamento com tivozanibe, em que um ciclo de tra- tamento compreende a administração de 1,5 mg de tivozanibe durante 21 dias seguido de 7 dias sem administração de tivozanibe.

[0064] Os métodos e composições descritos aqui podem ser usa- dos sozinhos ou em combinação com outros agentes e/ou modalida- des terapêuticas. O termo administrado "em combinação", quando aqui utilizado, é entendido como significando que dois (ou mais) trata- mentos diferentes são liberados ao indivíduo durante o curso da afli- ção do indivíduo com o distúrbio, tal que os efeitos dos tratamentos no paciente se sobrepõem em um determinado momento. Em certas mo- dalidades, a liberação de um tratamento ainda está ocorrendo quando a liberação do segundo começa, de modo que há sobreposição em termos de administração. Isso às vezes é referido aqui como liberação "simultânea" ou "concorrente". Em outras modalidades, a administra- ção de um tratamento termina antes do início da administração do ou- tro tratamento. Em certas modalidades de ambos os casos, o trata- mento é mais eficaz por causa da administração combinada. Por exemplo, o segundo tratamento é mais eficaz, por exemplo, um efeito equivalente é visto com menos do segundo tratamento, ou o segundo tratamento reduz os sintomas em maior extensão, do que seria visto se o segundo tratamento fosse administrado na ausência do primeiro tratamento, ou situação análoga é observada com o primeiro tratamen- to. Em certas modalidades, a liberação é tal que a redução em um sin- toma ou outro parâmetro relacionado ao distúrbio é maior do que o que seria observado com um tratamento administrado na ausência do outro. O efeito dos dois tratamentos pode ser parcialmente aditivo, to- talmente aditivo ou maior do que o aditivo. A liberação pode ser tal que um efeito do primeiro tratamento administrado ainda seja detectável quando o segundo é administrado. II. Métodos de Tratamento

[0065] A invenção envolve métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, cânceres de difícil tratamento, tal como o carcinoma de célula renal, com tivozanibe. Em uma modalidade, o tivozanibe é usa- do para tratar o carcinoma de célula renal, onde as terapias tradicio- nais de primeira e segunda linha falharam no tratamento do câncer. Em particular, o método da invenção é adequado para o tratamento de carcinoma de célula renal em um indivíduo como uma terapia de ter- ceira linha. Em uma modalidade, o carcinoma de célula renal é carci- noma de célula renal avançado refratário. Em outra modalidade, o car- cinoma de célula renal é metastático. Ou seja, as células cancerosas começaram a migrar para outros locais do corpo, principalmente atra- vés do sangue e/ou sistemas linfáticos, e formaram novos tumores que retêm características dos tumores originais ou primários.

[0066] Na prática clínica moderna, está se tornando mais comum que os indivíduos sejam tratados por múltiplas terapias anticâncer, tan- to em combinações como sequencialmente. Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tratamento de câncer refratário em um indivíduo que foi previamente tratado com pelo menos uma terapia an- terior (por exemplo, um tratamento de primeira linha). Em uma modali- dade, o tivozanibe pode ser administrado subsequentemente a esse tratamento de primeira linha (por exemplo, como tratamento de segun-

da linha). Em outra modalidade, o tivozanibe pode ser administrado em combinação com o tratamento de primeira linha, de modo que o câncer refratário possa ainda responder ao tratamento de primeira li- nha e/ou responder ao tratamento com tivozanibe. Em outra modalida- de, o tivozanibe pode ser administrado em combinação com ou antes de outro tratamento diferente do tratamento de primeira linha (por exemplo, tratamento de segunda linha). Os tratamentos de primeira e segunda linhas podem ser selecionados a partir de uma ampla faixa de agentes anticâncer, incluindo, porém não limitado a inibidores de tirosina cinase (TKIs); Inibidores de VEGFR (incluindo anticorpos anti- VEGFR e TKI de VEGFRs); inibidores de ponto de controle e outros agentes anticâncer sistêmicos. Em uma modalidade, o tivozanibe pode ser administrado subsequentemente a esses tratamentos de primeira e segunda linha (por exemplo, como um tratamento de terceira linha). Em outra modalidade, o tivozanibe pode ser administrado em combi- nação com um ou ambos os tratamentos de primeira e segunda linha, de modo que o câncer refratário possa ainda responder a um ou mais dos tratamentos de primeira e segunda linha e/ou responder ao trata- mento com tivozanibe. Em outras modalidades, o tivozanibe pode ser administrado em combinação com, ou subsequente a linhas adicionais de tratamento (por exemplo, como um tratamento de quarta linha, um tratamento de quinta linha, etc.).

[0067] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tra- tamento de câncer refratário, como carcinoma de célula renal avança- do, tal com tivozanibe em um indivíduo previamente tratado com pelo menos uma terapia (por exemplo, um tratamento de primeira linha). Em uma modalidade, o tratamento de primeira linha é um TKI ou um TKI de VEGFR. Em outra modalidade, o tratamento de primeira linha é um inibidor de ponto de controle. Em outra modalidade, o tratamento de primeira linha é um agente anticâncer sistêmico diferente de um

TKI ou um inibidor de ponto de controle.

[0068] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tra- tamento de carcinoma de célula renal avançado refratário com tivoza- nibe em um indivíduo previamente tratado com pelo menos duas tera- pias (por exemplo, um tratamento de primeira linha e um tratamento de segunda linha). Em uma modalidade, o indivíduo foi tratado anterior- mente com pelo menos dois inibidores de tirosina cinase diferentes (TKIs) ou, em particular, dois ou mais inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR). Em outra modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um TKI ou TKI de VEGFR e pelo menos um inibidor de ponto de controle. Em outra modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um TKI ou pelo menos um TKI de VEGFR e pelo me- nos um outro agente anticâncer sistêmico. Em outra modalidade, o in- divíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um inibidor de ponto de controle e pelo menos um outro agente anticâncer sistêmico. Em outra modalidade, o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo me- nos dois TKIs ou TKI de VEGFRs e pelo menos um inibidor de ponto de controle.

[0069] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tra- tamento de carcinoma de célula renal avançado refratário em um indi- víduo identificado como tendo uma pontuação de risco do International Metastatic-RCC Database Consortium (IMDC) favorável ou intermediá- ria por administração de tivozanibe. Por exemplo, em uma modalidade, o indivíduo tem uma pontuação de risco favorável de 0. Em outra mo- dalidade, o indivíduo tem uma pontuação de risco intermediária de 1 ou 2.

[0070] Cânceres refratários de acordo com a presente invenção podem ser amplamente qualquer tipo de câncer, incluindo, porém não limitado a, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer de ovário, cân-

cer de próstata, câncer testicular, câncer de vesícula biliar, sarcoma, sarcoma de Ewing, câncer da tireoide , melanoma, câncer de pele, câncer pancreático; câncer gastrointestinal/estômago (GIST), linfoma, câncer de cabeça e pescoço, glioma ou câncer do cérebro, câncer de cólon, câncer retal, câncer de mama, carcinoma de célula renal ou câncer de rim. Em uma modalidade, o câncer refratário é o carcinoma de célula renal.

[0071] Uma lista não exaustiva de TKIs com os quais um indivíduo de acordo com a invenção pode ser tratado, ou pode ter sido tratado anteriormente, inclui imatinibe, gefitinibe, erlotinibe, sorafenibe, dasati- nibe, sunitinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, crizotinibe, alunbrig, ruxolitinibe, vandetinibe, vemurafenibe, axitinibe, bosutinibe, cabozan- tinibe, regorafenibe, vismodegibe, ponatinibe, ibrutinibe, acalabrutinibe, alectinibe, axinitibe ou nintedanibe.

[0072] Uma lista não exaustiva de TKIs de VEGFRs com os quais um indivíduo de acordo com a invenção pode ser tratado, ou pode ter sido tratado anteriormente, inclui sunitinibe, pazopanibe, crizotinibe, vandetinibe, axitinibe, cabozantinibe, regorafenibe, axinitibe ou ninte- danibe. Para os propósitos da presente invenção, os anticorpos anti- VEGFR, tal como o bevacizumabe, podem ser usados em qualquer caso em que um inibidor de TKI de VEGFR pode ser usado e, desse modo, podem substituir um TKI de VEGF em qualquer um dos méto- dos da presente invenção.

[0073] Uma lista não exaustiva de inibidores de ponto de controle com os quais um indivíduo de acordo com a invenção pode ser trata- do, ou pode ter sido tratado anteriormente inclui os anticorpos anti- PD1 nivolumabe, pembrolizumabe, cemiplimabe, espartalizumabe, camrelizumabe, sintilimabe, tislelizumabe, toripalimabe, prolgolimabe cetrelimabe e pidilizumabe; os anticorpos anti-PDL1 atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe ou BMS-936559 (MDX-1105); e o anticorpo anti-CTLA4 ipilimumabe.

[0074] Uma lista não exaustiva de outros agentes anticâncer sis- têmicos com os quais os indivíduos de acordo com a invenção podem ser tratados, ou podem ter sido tratados anteriormente inclui inibidores de mTOR, tal como sirolimo, everolimo e temsirolimo; inibidores de topoisomerase, tais como irinotecano e topotecano; terapêuticas à ba- se de platina, da mesma forma referidas como platinas, tais como cis- platina, carboplatina, oxaliplatina e nedaplatina; taxanos, tais como pa- clitaxel, docetaxel e cabazitaxel; inibidores da poli ADP ribose polime- rase (PARP), tais como olaparibe, rucaparibe e niraparibe; inibidores de proteínas anti-apoptóticas, tais como venetoclax e blinatumomabe; inibidores da fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K), tais como idelalisibe, co- panlisibe, buparlisibe e duvelisibe; inibidores de proteassoma, tais co- mo bortezomibe, carfilzomibe e ixazomibe; Inibidores de HDAC, tais como vorinostat, romidepsina, panobinostat e belinostat; Inibidores de CDK, tais como palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe; antagonistas de fator de crescimento, como olaratumabe, cetuximabe, necitumuma- be, panitumumabe e osimertinibe; anticorpos de antígeno antitumoral, tais como rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, ibritumomabe, daratumumabe, dinutuximabe, trastuzumabe, ado-trastuzumabe em- tansina, pertuzumabe e brentuximabe vedotina; inibidores de aroma- tase, tais como exemestano, anastazol e letrozol; inibidores da trilha de hedgehog, tais como sonidegibe e vismodegibe; inibidores de ácido fólico, tal como pemetrexedo; ou inibidores de nucleosídeo ou microtú- bulo que interferem com a síntese de DNA normal, síntese de proteí- nas, replicação celular ou, de outra maneira, inibem rapidamente proli- feração de células. Tais inibidores de nucleosídeos e microtúbulos in- cluem trabectedina, mecloretamina, vincristina, temozolomida, citara- bina, lomustina, azacitidina, omacetaxina, mepesucelarato, asparagi- nase, mesilato de eribulina, cabazitaxel, capacetrina, bendamustina,

ixabepilona, nelarabina, clofarabina e trifluridina / tipiracil.

[0075] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma taxa de resposta obje- tiva (ORR) que é de pelo menos 5%, pelo menos 10%, em pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo me- nos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, em pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100% maior do que a ORR de linha de referência de indivíduos recebendo sorafenibe (por exemplo , como um tratamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tratamento de se- gunda ou terceira linha).

[0076] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma taxa de resposta obje- tiva (ORR) que é pelo menos 1,25 vezes, pelo menos 1,50 vezes mai- or, pelo menos 1,75 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 2,25 ve- zes, ou pelo menos 2,50 vezes maior do que a ORR de linha de refe- rência de indivíduos que receberam sorafenibe (por exemplo, como tratamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não rece- beram tratamento (por exemplo, sem tratamento de segunda ou tercei- ra linha). Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma ORR que é pelo me- nos 2,25 vezes maior do que a ORR de linha de referência de indiví- duos que recebem sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha).

[0077] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) que é de pelo menos 5%, pelo menos 10 %, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pe- lo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60 %, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo me- nos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100% maior do que a taxa de linha de referência de PFS de indivíduos que receberam sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tra- tamento de segunda ou terceira linha).

[0078] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma sobrevida livre de pro- gressão mediana (PFS) que é pelo menos 1,25 vezes, pelo menos 1,50 vezes, pelo menos 1,75 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 2,25 vezes, ou pelo menos 2,50 vezes maior do que a PFS mediana de indivíduos que receberam sorafenibe (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não recebe- ram tratamento (por exemplo, nenhum tratamento de segunda ou ter- ceira linha). Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozani- be de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha) têm um PFS mediano que é pelo menos 2,25 vezes maior do que o PFS mediano de indivíduos que recebem sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segun- da ou terceira linha).

[0079] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma sobrevida livre de pro-

gressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois me- ses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses nths, pelo me- nos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo me- nos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo me- nos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo me- nos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses, pelo me- nos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo me- nos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo me- nos 29 meses, pelo menos 30 meses , pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, pelo menos 40 meses , pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses , pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses, ou pelo menos 60 meses a mais do que o PFS me- diano para indivíduos que recebem sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha), ou do que os indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tratamento de se- gunda ou terceira linha). Em uma modalidade, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de pelo menos 5 meses.

[0080] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe e previamente tratados com pelo menos um inibidor de ponto de con- trole de acordo com os métodos da invenção têm uma sobrevida livre de progressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo me- nos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, em pelo menos 40 meses, pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos pelo menos 50 meses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses, ou pelo menos 60 meses a mais do que a PFS mediana para indivíduos que receberam sorafenibe, ou do que indivíduos que não receberam tratamento. Em uma modalidade, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de pelo menos 7 me- ses.

[0081] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe e previamente tratados com um TKI de VEGFR e um inibidor de ponto de controle de acordo com os métodos da invenção têm uma sobrevi- da livre de progressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 m onths, pelo menos 40 meses, pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses, ou pelo menos 60 meses a mais do que a PFS mediana para indivíduos que receberam sorafenibe como um tratamento de terceira linha, ou do que os indivíduos que não re- ceberam tratamento de terceira linha. Em uma modalidade, a sobrevi- da livre de progressão mediana (PFS) é de pelo menos 7 meses.

[0082] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma taxa de sobrevida total (OS) que é de pelo menos 5%, pelo menos 10%, em pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo me- nos 55%, pelo menos 60%, em pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos

90%, pelo menos 95% ou pelo menos ast 100% maior do que a taxa de OS de linha de referência de indivíduos que recebem sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tra- tamento de segunda ou terceira linha).

[0083] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma taxa de sobrevida total mediana (OS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, a pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 me- ses, pelo menos 12 meses, pelo menos pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, pelo menos 40 meses, pelo menos ast 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses, pelo menos pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses ou pelo menos 60 meses a mais do que a OS mediana de linha de referência de indivíduos recebendo so-

rafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha), ou do que os indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tratamento de segunda ou terceira linha).

[0084] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma duração de resposta (DoR) que é de pelo menos 5%, pelo menos 10%, em pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo me- nos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, em pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100% maior do que a DoR de linha de referência de indivíduos recebendo sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha) ou indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, nenhum tratamento de se- gunda ou terceira linha).

[0085] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção (por exemplo, como um tra- tamento de segunda ou terceira linha) têm uma duração de resposta (DoR) que é de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, em pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 me- ses, pelo menos 12 meses, pelo menos pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, pelo menos 40 meses, pelo menos t 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses, pelo menos pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses ou pelo menos 60 meses a mais do que a DoR de linha de referência de indivíduos recebendo sorafenibe (por exemplo, como um tratamento de segunda ou terceira linha), ou do que os indivíduos que não receberam tratamento (por exemplo, ne- nhum tratamento de segunda ou terceira linha). Em uma modalidade, para indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção, o 25º percentil da duração da resposta (DoR) é pelo menos 9 meses.

[0086] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção têm uma sobrevida livre de progressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, em pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo me- nos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, em l leste 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, pelo menos 40 meses, pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses ou pelo menos 60 meses. Em uma modalidade, a sobrevida livre de progressão medi- ana (PFS) é de pelo menos 5 meses.

[0087] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe e previamente tratados com pelo menos um inibidor de ponto de con- trole de acordo com os métodos da invenção têm uma sobrevida livre de progressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo me- nos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 meses, em pelo menos 40 meses, pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses,

pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos pelo menos 50 meses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses, ou pelo menos 60 meses. Em uma modalidade, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de pelo menos 7 meses.

[0088] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe e previamente tratados com um TKI de VEGFR e um inibidor de ponto de controle de acordo com os métodos da invenção têm uma sobrevi- da livre de progressão mediana (PFS) de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 meses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 meses, pelo menos pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 meses, pelo menos 39 m onths, pelo menos 40 meses, pelo menos 41 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 meses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 meses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 meses, pelo menos 54 meses, pelo menos

55 meses, pelo menos 56 meses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 meses, ou pelo menos 60 meses. Em uma modalidade, a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) é de pelo menos 7 meses.

[0089] Em uma modalidade, os indivíduos tratados com tivozanibe de acordo com os métodos da invenção têm uma duração de resposta (DoR) que é de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos oito meses, pelo menos nove meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 me- ses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 me- ses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 me- ses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 me- ses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses pelo menos 23 me- ses, pelo menos 24 meses, pelo menos 25 meses, pelo menos 26 me- ses, pelo menos 27 meses, pelo menos 28 meses, pelo menos 29 me- ses, pelo menos 30 meses, pelo menos 31 meses, pelo menos 32 me- ses, pelo menos 33 meses, pelo menos 34 meses, pelo menos 35 me- ses, pelo menos 36 meses, pelo menos 37 meses, pelo menos 38 me- ses, pelo menos 39 meses, pelo menos 40 meses, pelo menos 41 me- ses, pelo menos 42 meses, pelo menos 43 meses, pelo menos 44 me- ses, pelo menos 45 meses, pelo menos 46 meses, pelo menos 47 me- ses, pelo menos 48 meses, pelo menos 49 meses, pelo menos 50 me- ses, pelo menos 51 meses, pelo menos 52 meses, pelo menos 53 me- ses, pelo menos 54 meses, pelo menos 55 meses, pelo menos 56 me- ses, pelo menos 57 meses, pelo menos 58 meses, pelo menos 59 me- ses, ou em pelo menos 60 meses.

[0090] De acordo com certas modalidades da invenção, o trata- mento com tivozanibe é indicado desde que um benefício clínico seja observado no indivíduo ou até que ocorra uma toxicidade inaceitável.

III. Dosagem

[0091] Quantidades, dosagens ou regimes de tratamento eficazes exemplares de tivozanibe incluem 0,5-3 mg, 0,5-2 mg, 1-3 mg, 0,5-1,5 mg, 1,0-2,0 mg, 1,0-1,5 mg. 1,4-1,6 mg, 0,8-0,9 mg, 0,9-1,0 mg, 0,9- 1,1 mg, 1,0-1,1 mg, 1,1-1,2 mg, 1,2-1,3 mg, 1,3-1,4 mg, 1,4-1,5 mg, 1,4-1,6 mg, 1,5-1,6 mg, 1,6-1,7 mg, 1,7-1,8 mg, 1,8-1,9 mg, 1,8-2,0 mg ou 1,9-2,0 mg por dia ou em dias alternados.

[0092] A quantidade administrada dependerá de variáveis tal como o tipo e extensão da doença ou indicação a ser tratada, a saúde geral do paciente, a formulação farmacêutica e a rotina de administração. A dosagem inicial pode ser aumentada além do nível superior para atin- gir rapidamente o nível sanguíneo ou nível de tecido desejado. Alter- nativamente, a dosagem inicial pode ser menor do que a ideal e a do- sagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso do tratamento. A dosagem humana pode ser otimizada, por exemplo, em um estudo de escalonamento de dose de Fase I convencional. A frequência da dosagem pode variar, dependendo de fatores tal como a rotina de administração, a quantidade da dosagem e a doença a ser tratada. As frequências de dosagem exemplares são uma vez por dia, uma vez em dias alternados, uma vez a cada três dias, uma vez a ca- da quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana e uma vez a cada duas semanas.

[0093] Em uma modalidade, a dosagem de tivozanibe é de 1,5 mg por dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 1,0 mg por dia. Quanti- dades, dosagens ou regimes de tratamento eficazes exemplares adici- onais de tivozanibe são descritos em Patente U.S. Nos. 6.821.987 e

7.166.722.

[0094] De acordo com uma modalidade, a dosagem é de 1,0 mg por dia de cloridrato de tivozanibe (equivalente a 0,89 mg de base livre de tivozanibe). De acordo com outra modalidade, a dosagem é de 1,5 mg por dia de cloridrato de tivozanibe (equivalente a 1,34 mg de base livre de tivozanibe). Em uma modalidade, a dose é de 1,34 mg por dia de base livre de tivozanibe. Em outra modalidade, a dose é de 0,89 mg por dia de base livre de tivozanibe.

[0095] De acordo com uma modalidade, uma dose diária de 1,5 mg de tivozanibe é reduzida para 1,0 mg por dia quando um indivíduo experimenta um evento adverso relacionado ao fármaco ≥ Grau 3.

[0096] De acordo com uma modalidade, uma dose diária de 1,5 mg de tivozanibe é reduzida para 1,5 mg em dias alternados para um indivíduo com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B).

[0097] De acordo com uma modalidade, uma dose diária de 1,5 mg de tivozanibe é reduzida para 1,0 mg em dias alternados para um indivíduo com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

[0098] Em uma modalidade, a dose é de 1,5 mg por dia de clori- drato de tivozanibe administrado por 21 dias seguido por 7 dias sem administração. IV. Protocolo de Administração

[0099] O tivozanibe pode ser administrado como um comprimido oral ou cápsula ou como uma infusão intravenosa (IV). Quando admi- nistrado como um comprimido ou cápsula oral, a dosagem de tivozani- be pode ser fornecida em uma única cápsula ou comprimido ou em duas ou mais cápsulas ou comprimidos.

[00100] Quantidades, dosagens ou regimes de tratamento eficazes exemplares de tivozanibe incluem a administração em um cronograma repetido de uma dose (por exemplo, uma única dosagem contém 0,5- 2,0 mg de tivozanibe) por dia durante três semanas, seguido por uma semana de descanso (ou seja, 3 semanas de uso, 1 semana de des- canso). Por exemplo, o tivozanibe pode ser administrado em um cro- nograma repetitivo de 0,5-3 mg, 0,5-2 mg, 0,5-1,5 mg, 1,0-3,0 mg, 1,0- 2,0 mg, 1,0-1,5 mg ou 1,4-1,6 mg por dia durante três semanas, se-

guido por uma semana de descanso (ou seja, 3 semanas de uso, 1 semana de descanso). O período de tempo a partir do Dia 1 de admi- nistração até o último dia da semana de descanso pode ser referido como um ciclo de tratamento. Em outras modalidades, o tivozanibe pode ser administrado como uma dose (por exemplo, uma dosagem única contém 0,5-2,0 mg de tivozanibe) por dia. Por exemplo, tivozani- be pode ser administrado em uma dose de 0,5-3 mg, 0,5-2 mg, 0,5-1,5 mg, 1,0-3,0 mg, 1,0-2,0 mg, 1,0-1,5 mg ou 1,4-1,6 mg, 1 mg ou 1,5 mg por dia.

[00101] Em uma modalidade, o tivozanibe é administrado em uma quantidade de 1,5 mg por dia. Em outra modalidade, o tivozanibe é administrado em uma quantidade de 1,0 mg por dia. Em outra modali- dade, o tivozanibe é administrado em uma quantidade de 1,5 mg por dia todos os dias durante três semanas (ou seja, 21 dias), seguido por uma semana (ou seja, 7 dias) sem nenhuma dose de tivozanibe (ou seja, 3 semanas de uso, 1 semana de descanso), onde três semanas de tivozanibe e uma semana de descanso constituem um ciclo de tra- tamento de 4 semanas.

[00102] Em uma modalidade, o tivozanibe é administrado por via oral em uma quantidade de 1,5 mg por dia durante três semanas, se- guido por uma semana de descanso, enquanto em outra modalidade, o tivozanibe é administrado em uma quantidade de 1,0 mg por dia du- rante três semanas, seguido por uma semana sem administração de tivozanibe. Desta maneira essas modalidades, três semanas e uma semana de descanso constituem um ciclo de tratamento de 4 sema- nas.

[00103] Em uma modalidade, o tivozanibe é oralmente administrado em uma quantidade de 1,5 mg por dia e reduzido para 1,0 mg por dia quando o indivíduo apresentar um evento adverso relacionado ao fár- maco ≥ Grau 3. Nesta modalidade, o período de administração de ti-

vozanibe é de três semanas (começando com a primeira dose de 1,5 mg), seguido por uma semana sem administração de tivozanibe. De acordo com esta modalidade, três semanas de uso e uma semana de descanso constituem um ciclo de tratamento de 4 semanas.

[00104] Em uma modalidade, o tivozanibe é administrado oralmente em uma quantidade de 1,5 mg por dia e é reduzido para 1,5 mg em dias alternados quando o indivíduo desenvolve insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B). Nesta modalidade, o período de administração é de 3 semanas (começando com a primeira dose de 1,5 mg) seguido por uma semana sem administração. De acordo com esta modalidade, três semanas de uso e uma semana de descanso constituem um ciclo de tratamento de 4 semanas.

[00105] Em uma modalidade, o tivozanibe é administrado oralmente em uma quantidade de 1,5 mg por dia e é reduzido para 1,0 mg em dias alternados quando um indivíduo desenvolve insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C). Nesta modalidade, o período de adminis- tração é de 3 semanas, seguido por uma semana sem administração. De acordo com esta modalidade, três semanas de uso e uma semana de descanso constituem um ciclo de tratamento de 4 semanas.

[00106] De acordo com uma modalidade, um indivíduo passa por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36 ciclos de tratamento de tivozanibe, por exemplo, ciclos de tratamento de quatro semanas de tivozanibe, por exemplo, onde o ci- clo de tratamento é três semanas de uso, uma semana de descanso. De acordo com uma modalidade, um ciclo de tratamento (por exemplo, um ciclo de tratamento de quatro semanas) é repetido enquanto o in- divíduo experimentar um benefício clínico ou até que o indivíduo expe- rimente uma toxicidade inaceitável.

[00107] Em outra modalidade, o tivozanibe é administrado como uma cápsula. Em uma outra modalidade, a cápsula contém gelatina. Em ainda outra modalidade, a cápsula contém gelatina e dióxido de titânio.

[00108] Em uma outra modalidade, tivozanibe é formulado como uma composição farmacêutica com manitol e estearato de magnésio. Em outras modalidades, outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados.

[00109] Ao longo da descrição, onde as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos e métodos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas específicas, é contemplado que, adicional- mente, existem composições de presente invenção que consiste es- sencialmente em, ou consistem em, os componentes recitados, e que existem processos e métodos de acordo com a presente invenção que consistem essencialmente em, ou consistem em, etapas de proces- samento recitadas.

[00110] Na aplicação, onde um elemento ou componente é referido estar incluído em e/ou selecionado a partir de uma lista de elementos ou componentes recitados, deve ser entendido que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes recitados, ou o elemento ou componente pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em dois ou mais dos elementos ou compo- nentes recitados.

[00111] Além disso, deve ser entendido que os elementos e/ou ca- racterísticas de uma composição ou método aqui descrito podem ser combinados de uma variedade de maneiras, sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção, seja explícito ou implícito aqui. Por exemplo, quando referência é feita a um composto específico, esse composto pode ser usado em várias modalidades de composições da presente invenção e/ou em métodos da presente invenção, a menos que de outra maneira entendido a partir do contexto. Em outras pala- vras, dentro deste pedido, as modalidades foram descritas e represen- tadas de uma maneira que permite que um pedido claro e conciso seja escrito e desenhado, porém é pretendido e será apreciado que as mo- dalidades podem ser combinadas ou separadas de várias maneiras, sem partir do presentes ensinamentos e invenção(s). Por exemplo, será apreciado que todos os recursos descritos e representados aqui podem ser aplicáveis a todos os aspectos da(s) invenção(ões) descri- ta(s) e representada(s) aqui.

[00112] Deve ser entendido que a expressão "pelo menos um de" inclui individualmente cada um dos objetivos recitados após a expres- são e as várias combinações de dois ou mais dos objetivos recitados, a menos que de outra maneira entendido do contexto e uso. A expres- são "e/ou" em conexão com três ou mais objetivos recitados deve ser entendida como tendo o mesmo significado, a menos que de outra maneira entendido a partir do contexto.

[00113] O uso do termo "inclui", "incluir", "incluindo", "teve", "tem", "tendo", "contém", "contém" ou "contendo", incluindo equivalentes gramaticais dos mesmos, deve ser geralmente entendido como aberto e não limitante, por exemplo, não excluindo elementos ou etapas adi- cionais não recitadas, a menos que de outra forma especificamente declarado ou entendido a partir do contexto.

[00114] Onde o uso do termo "cerca de" é antes de um valor quanti- tativo, a presente invenção da mesma forma inclui o próprio valor quantitativo específico, a menos que especificamente de outra forma declarado. Quando aqui utilizado, o termo "cerca de" refere-se a uma variação de ± 10% do valor nominal, a menos que de outra maneira indicado ou inferido.

[00115] Deve ser entendido que a ordem das etapas ou a ordem para realizar certas ações é imaterial, desde que a presente invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações po- dem ser realizadas simultaneamente.

[00116] O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar aqui, por exemplo, "tal como" ou "incluindo", é pretendido meramente ilustrar melhor a presente invenção e não representa uma limitação do escopo da invenção, a menos que reivindicado. Nenhuma linguagem na especificação deve ser interpretada como indicando qualquer ele- mento não reivindicado como essencial para a prática da presente in- venção.

EXEMPLOS

[00117] A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos. Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para propósitos ilustrati- vos e não devem ser interpretados como limitando o escopo ou teor da invenção de qualquer maneira.

1. Ensaio Clínico de Fase 3 Demonstra Efeitos Benéficos de Tivozanibe no tratamento de RCC Avançado Refratário a. Plano do Estudo

[00118] Um estudo randomizado, controlado, aberto, multicêntrico de Fase 3 comparando o tratamento com tivozanibe ao tratamento com sorafenibe com carcinoma de célula renal avançado refratário (RCC) foi realizado. Sorafenibe foi escolhido como o comparador para este estudo de Fase 3 porque é um inibidor de VEGFR aprovado para o tratamento de RCC avançado e foi previamente avaliado em estudos clínicos anteriores em ambiente refratário.

[00119] Os indivíduos foram randomizados (1:1) para tratamento com tivozanibe ou sorafenibe. A randomização dos indivíduos foi es- tratificada de acordo com a categoria de risco do International Metasta- tic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (favorável, in- termediário, ruim) e de acordo com a terapia anterior que poderia ser: 1) dois TKI de VEGFRs anteriores; 2) um inibidor de ponto de controle

(por exemplo, um inibidor de PD-1 ou PDL-1) e um TKI de VEGFR an- terior; ou 3) um TKI de VEGFR mais qualquer outro agente sistêmico. Uma vez que os estratos foram identificados, o tratamento foi atribuído aleatoriamente a um indivíduo com os estratos usando um projeto de bloco permutado completo de uma forma não combinada (rótulo aber- to). No caso de um indivíduo ter recebido tratamento anterior com dois TKI de VEGFRs e um inibidor de ponto de controle, o paciente foi es- tratificado de acordo com a linha de terapia mais recente.

[00120] A dose máxima tolerada (MTD) de tivozanibe foi determina- da como sendo 1,5 mg/dia com base nos dados de um estudo anterior KRN951/03-B01, onde 3 dos 8 indivíduos no grupo de tivozanibe 2 mg/dia experimentaram uma dose limitando toxicidade (DLT), indican- do que a dose máxima tolerada foi excedida. A segurança do MTD de 1,5 mg/dia foi confirmada em vários estudos subsequentes. Nesse mesmo estudo, foi determinado que as toxicidades foram rapidamente reversíveis após a interrupção do tratamento com tivozanibe.

[00121] O regime de dosagem para o ensaio de Fase 3 foi de 1,5 mg/dia administrado continuamente por 21 dias seguido por um inter- valo de 7 dias, ou seja, 3 semanas de uso, 1 semana de descanso. Esta dose demonstrou ser bem tolerada em participantes do estudo inscritos em um estudo anterior AV-951-07-201, onde apenas 8,5% (23/272) dos participantes do estudo exigiram uma redução da dose e apenas 2,9% (8/272) exigiram uma interrupção da dose. A pausa de 7 dias foi utilizada em um esforço para maximizar o benefício clínico, dando ao indivíduo do estudo uma oportunidade de se recuperar de quaisquer toxicidades. b. Objetivos e Propósito do estudo

[00122] O objetivo principal do estudo de fase 3 foi comparar a so- brevida livre de progressão (PFS) de indivíduos com RCC avançado refratário randomizado para tratamento com tivozanibe ou sorafenibe como avaliado por revisão radiológica independente cega (IRR) de to- mografia computadorizada (TC) e/ou imagem por ressonância magné- tica (MRI).

[00123] Os objetivos secundários deste estudo foram (1) comparar a sobrevida total (SG) de indivíduos randomizados para tratamento com tivozanibe ou sorafenibe; (2) comparar a taxa de resposta objetiva (ORR) e a duração da resposta (DoR) de indivíduos randomizados pa- ra tratamento com tivozanibe ou sorafenibe; e (3) comparar a seguran- ça e tolerabilidade de tivozanibe e sorafenibe.

[00124] Os objetivos terciários deste estudo foram explorar qual- quer relação entre os níveis e atividade de tivozanibe e sorafenibe e os níveis de tivozanibe e sorafenibe e eventos adversos (AEs). c. Critérios de inclusão de indivíduo e inscrição

[00125] Os indivíduos foram inscritos a partir de aproximadamente junho de 2016 até agosto de 2017. Um total de aproximadamente 350 indivíduos foram inscritos, dos quais aproximadamente 343 foram ran- domizados para tratamento com tivozanibe ou sorafenibe. O estudo foi aberto a homens e mulheres que atendessem aos seguintes critérios de elegibilidade:

1. Pelo menos 18 anos de idade.

2. Indivíduos com RCC metastático que falharam em 2 ou 3 regimes sistêmicos anteriores, um dos quais inclui um TKI de VEGFR diferente de sorafenibe ou tivozanibe. a. A terapia sistêmica pós-operatória ou adjuvante não contou como uma terapia anterior, a menos que a recorrência fosse detectada den- tro de 6 meses após o término do tratamento, caso em que contou como uma terapia anterior para doença metastática. b. Os indivíduos tiveram que suspender toda a terapia anticâncer sis- têmica ou radioterapia por pelo menos 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

3. Os indivíduos devem ter se recuperado dos eventos adver- sos (AEs) da terapia anterior ou retornado à linha de referência. AEs controlados, tal como hipotireoidismo ou hipertensão, foram permiti- dos.

4. RCC confirmado histológica ou citologicamente com um componente de células claras (indivíduos com tumor de células papila- res puras ou outras histologias de células não claras, incluindo ducto coletor, medular, cromófobo e RCC não classificado foram excluídos).

5. Doença mensurável de acordo com os critérios de RECIST (Versão 1.1).

6. Status de desempenho de ECOG de 0 ou 1.

7. Expectativa de vida ≥ 3 meses. d. Administração de Tivozanibe

[00126] O cloridrato de tivozanibe foi administrado oralmente, em uma dose de 1,5 mg/dia, começando no dia 1 do ciclo 1. Os indivíduos receberam tivozanibe uma vez ao dia durante 3 semanas seguido por 1 semana sem o fármaco do estudo (1 ciclo = 3 semanas de dose, 1 semana de descanso). Um ciclo foi definido como 4 semanas de tra- tamento. Os ciclos foram repetidos a cada 4 semanas. Tivozanibe foi administrado como uma cápsula de 1,5 mg que devia ser engolida in- teira, sem esmagar ou abrir.

[00127] A dose diária prescrita de tivozanibe foi administrada, de preferência pela manhã, com água. Tivozanibe foi tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de qualquer alimento ou outro medicamento. O suco de toranja foi contra-indicado durante o estudo. O tratamento com tivozanibe foi continuado se tolerado e na ausência de progressão da doença documentada. Se uma dose foi vomitada ou se uma dose foi omitida por qualquer motivo, a dose não foi feita. Se o Dia 1 de um ciclo fosse adiado por qualquer motivo, os 21 dias com- pletos de tivozanibe foram administrados assim que o ciclo começou.

Apenas uma cápsula de tivozanibe (1,5 mg) foi tomada por dia.

[00128] As reduções de dose de tivozanibe para 1,0 mg/dia foram permitidas para indivíduos com eventos adversos relacionados ao me- dicamento ≥ Grau 3. A exceção foi a hipertensão, que foi tratada com medicamentos anti-hipertensivos antes da redução da dose. Uma vez que a dose de tivozanibe foi reduzida, não foi possível aumentar no- vamente ao longo do estudo. Se um indivíduo não foi capaz de tolerar uma dose de 1,0 mg/dia devido a toxicidades consideradas relaciona- das ao tivozanibe, a administração de tivozanibe foi descontinuada.

[00129] Indivíduos com toxicidade relacionada ao medicamento de Grau 4 ou toxicidade relacionada ao medicamento de Grau 3 que era persistente apesar dos cuidados médicos apropriados, tiveram sua do- se interrompida para permitir a resolução da toxicidade. A administra- ção de tivozanibe foi autorizada ser interrompida até 4 semanas. Se um indivíduo foi capaz de retomar o tratamento após a interrupção de ≤ 4 semanas, as doses perdidas não foram compensadas (ou seja, a duração do ciclo permanecerá inalterada). Se qualquer toxicidade re- lacionada ao medicamento resultou em uma interrupção > 4 semanas, o indivíduo foi descontinuado do estudo, a menos que houvesse um benefício claro do tratamento. e. Duração do Tratamento

[00130] Os indivíduos com doença estável documentada ou uma resposta objetiva foram autorizados a receber terapia na mesma dose e horário até que a progressão da doença ou toxicidades inaceitáveis ocorreram, ou se outros critérios de abstinência foram atendidos.

[00131] Os indivíduos que experimentaram toxicidades inaceitáveis foram descontinuados do tratamento do estudo adicional. Os indiví- duos com evidência radiológica de doença progressiva (de acordo com RECIST Versão 1.1) por investigador/avaliação radiológica local conti- nuaram o tratamento até que a doença progressiva fosse verificada por um radiologista independente. A verificação de doença progressiva não era necessária quando um paciente demonstrava deterioração clínica significativa compatível com doença progressiva. Os indivíduos com progressão da doença documentada (como verificado por um ra- diologista independente) foram descontinuados do tratamento do estu- do. f. Análise de Endpoints

[00132] Três populações foram utilizadas nas análises dos dados:

1. A população com intenção de tratar (ITT), que consistiu em todos os indivíduos randomizados; esta população foi usada para aná- lise de eficácia, incluindo ponto final primário (sobrevida livre de pro- gressão). Os indivíduos foram analisados quando randomizados.

2. A população por protocolo (PP) que foi definida como todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos dois ciclos (8 semanas) de tratamento de protocolo (a menos que interrompido devi- do à morte ou progressão da doença), não teve desvios de protocolo importantes que confundiram os efeitos de tratamento e cumpriu todos os critérios de elegibilidade. Os principais desvios do protocolo incluí- ram, porém não se limitaram, ao não cumprimento dos critérios de elegibilidade e ao uso de medicamentos proibidos durante a fase de tratamento do estudo. Os indivíduos foram analisados como tratados.

3. A população de segurança (SAF) que incluiu todos os indi- víduos que receberam pelo menos uma dose de qualquer um dos me- dicamentos do estudo. Os indivíduos foram analisados como tratados.

[00133] As análises de ponto final de eficácia primária (PFS) e pon- tos finais de eficácia secundária (OS, ORR e DoR) foram realizadas usando a população com ITT. O ponto final de eficácia primário de PFS da mesma forma foi analisado usando a população PP.

[00134] A análise primária foi comparar a PFS de indivíduos trata- dos com tivozanibe com aqueles tratados com sorafenibe. A hipótese nula era que a PFS de tivozanibe mediana seria igual à de sorafenibe e a hipótese alternativa era de que as duas PFS medianas não seriam iguais. A IRR foi a fonte de dados primária para a análise de PFS.

[00135] A análise primária foi realizada usando um teste de Log- Rank estratificado, no qual os fatores de estratificação eram categoria de risco de IMDC (favorável; intermediário; ruim) e terapia anterior (dois TKI de VEGFRs anteriores; um inibidor de ponto de controle an- terior (inibidor de PD-1 ou PD1 L) mais um TKI de VEGFR anterior; um TKI de VEGFR anterior mais qualquer outro agente sistêmico) e usan- do um nível de significância bilateral de 5%. A distribuição da PFS foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. O tempo médio do evento e o intervalo de confiança bilateral de 95% para a mediana foram da mesma forma determinados. i) Análise de Pontos Finais: Sobrevida Livre de Progressão (PFS)

[00136] Os resultados para o ponto final primário são mostrados na Figura 1 e foram determinados da seguinte forma: após aproximada- mente 255 eventos, definidos em RECIST para significar progressão tumoral ou morte, os indivíduos foram avaliados quanto à sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão radiológica independente. A aná- lise primária realizada foi pelo teste de log-rank estratificado. Como mostrado na Figura 1 e Figura 6, os indivíduos que receberam tivoza- nibe tiveram uma PFS mediana de 5,59 meses, em comparação com uma PFS mediana de 3,88 meses para aqueles indivíduos que recebe- ram sorafenibe. O valor de p da probabilidade de log rank estratificado foi 0,0165, indicando uma diferença estatisticamente significativa. ii) Análises de Subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão (PFS)

[00137] A análise de subgrupo das taxas de PFS foi conduzida es- tratificada por terapia anterior. Como mostrado na Figura 5, a PFS mediana para o subconjunto de pacientes que receberam um inibidor de ponto de controle anterior foi de 7,29 meses para o braço do tivo-

zanibe, enquanto a PFS mediana para o braço do sorafenibe foi de apenas 5,91 meses. Análises de subgrupos adicionais de PFS para a população com ITT foram conduzidas usando um modelo de Cox, co- mo mostrado na Figura 10. Um gráfico de floresta incluindo razões de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% para cada subgrupo é descrito na Figura 9. Uma taxa de risco, incluindo sua faixa de erro, de menos do que 1,0 (caindo inteiramente para a esquerda da linha ponti- lhada vertical em HR = 1,0 na Figura 9), indica que o tratamento com tivozanibe demonstrou um benefício estatisticamente significativo na PFS em comparação com o tratamento com sorafenibe. Como mos- trado, as taxas de risco para os subgrupos de pacientes recebendo terapia anterior com dois TKI de VEGFRs (HR = 0,57) ou terapia ante- rior com um inibidor de ponto de controle mais um TKI de VEGFR (HR = 0,55) caem inteiramente à esquerda da linha pontilhada vertical, in- dicando que nesses subgrupos os indivíduos que receberam tivozani- be experimentaram um benefício estatisticamente significativo na PFS em comparação com os indivíduos que receberam sorafenibe. Além disso, as razões de risco para os subgrupos de pacientes com uma Categoria de Risco IMDC "Favorável" (HR = 0,46) e "Intermediário" (HR = 0,69) da mesma forma caíram inteiramente para a esquerda da linha pontilhada vertical, indicando que nesses subgrupos os indiví- duos recebendo tivozanibe experimentou um benefício estatisticamen- te significativo na PFS em comparação com indivíduos que receberam sorafenibe.

[00138] Os pontos finais secundários (OS, ORR e DoR) foram ana- lisados usando o investigador e avaliações de revisão radiológica in- dependente. O grau de concordância entre o investigador e a avalia- ção independente das respostas foi da mesma forma determinado. iii) Análise de Pontos Finais: Sobrevivência Total (OS)

[00139] Uma análise de OS foi realizada dois anos após a inscrição final do paciente. A análise secundária foi realizada pelo teste de log- rank estratificado. As análises de Kaplan-Meier de sobrevida total são mostradas nas Figuras 2 e 7, que mostram que os indivíduos que re- ceberam tivozanibe tiveram uma OS mediana de 16,39 meses, em comparação com uma OS mediana de 19,65 meses para os indivíduos que receberam sorafenibe. A HR foi de 0,99 e o valor de p da probabi- lidade de log rank estratificado foi de 0,9501. Desse modo, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na OS entre os dois grupos de tratamento. iv) Análise de Subgrupo de Sobrevida Total

[00140] Análises de subgrupo adicionais de OS para a população com ITT foram conduzidas usando um modelo de Cox, como mostrado na Figura 12. Um gráfico de floresta incluindo razões de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% para cada subgrupo é ilustrado na Figura 11. As relações de risco com intervalos de confiança não indi- cam uma diferença estatisticamente significativa na OS entre os indi- víduos que receberam tivozanibe ou sorafenibe. Deve-se notar, entre- tanto, que a análise de OS não foi controlada para nenhuma terapia subsequente após a progressão. v) Análise de Pontos Finais: Taxa de Resposta Objetiva (ORR)

[00141] A proporção de indivíduos que alcançaram ORR confirma- da (resposta completa [CR] + resposta parcial [PR]) foi resumida pelos braços de tratamento e ciclo e foi comparada entre os dois braços de tratamento usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) com os mesmos fatores de estratificação usados para a análise de PFS. Como mostrado na Figura 3, os indivíduos que receberam tivozanibe mostraram uma ORR de 18,0 por cento (31 PR/172 indivíduos), em comparação com uma ORR de 8,0 por cento (14 PR/175 indivíduos) para os indivíduos que receberam sorafenibe.

[00142] A análise de ORR foi da mesma forma conduzida para sub-

grupos estratificados por terapia anterior. Como mostrado na Figura 12, 79 indivíduos recebendo tivozanibe e 80 indivíduos recebendo so- rafenibe receberam dois tratamentos anteriores com TKI de VEGFR; 47 indivíduos recebendo tivozanibe e 44 indivíduos recebendo sorafe- nibe receberam terapia anterior com um inibidor de ponto de controle mais um TKI de VEGF; e 48 indivíduos recebendo tivozanibe e 51 in- divíduos recebendo sorafenibe receberam terapia anterior com um TKI de VEGFR mais qualquer outro agente sistêmico.

[00143] Os resultados são mostrados na Figura 13, onde os dados mostram uma tendência em direção a um benefício na ORR para indi- víduos no braço de tivozanibe versus indivíduos no braço de sorafeni- be em todos os três subgrupos. Para indivíduos que receberam terapia anterior com dois TKI de VEGFRs, a ORR foi de 15,2% (12 PR/79 in- divíduos) no braço de tivozanibe versus 7,5% (6 PR/80 indivíduos) no braço de sorafenibe. Para indivíduos que receberam terapia anterior com um inibidor de ponto de controle e um TKI de VEGF anterior, a ORR foi de 24,4% (11 PR/45 indivíduos) no braço de tivozanibe versus 6,8% (3 PR/44 indivíduos) no braço de sorafenibe. Para indivíduos que receberam terapia anterior com um TKI de VEGFR mais qualquer ou- tro agente sistêmico, a ORR foi de 16,7% (8 indivíduos PR/48) no bra- ço de tivozanibe versus 9,8% (5 indivíduos PR/51) no braço de sorafe- nibe. vi) Análise de Pontos Finais: Duração da Resposta (DoR)

[00144] A DoR foi analisada usando o mesmo método que a análise de sobrevida livre de progressão. Os dados são mostrados na Figura

14. A DoR foi calculada apenas para o subgrupo de indivíduos com uma resposta tumoral objetiva (PR ou CR). Desse modo, o tamanho da amostra para os braços de tivozanibe e sorafenibe foi pequeno. Embora os resultados não tenham sido estatisticamente significativos, em parte devido ao pequeno tamanho da amostra, os dados mostram uma tendência na duração da resposta favorecendo tivozanibe em re- lação ao sorafenibe (1º quartil = 9,79 meses para tivozanibe em com- paração ao 1º quartil = 5,55 meses para sorafenibe). vii) Indivíduos Tratados com Inibidor de Ponto de Controle Ante- rior: Probabilidade de Sobrevida de 1 Ano

[00145] Um subconjunto de indivíduos que foram tratados com pelo menos um inibidor de ponto de controle anterior a qualquer momento antes do tratamento do estudo (por exemplo, seja como uma terapia de primeira, segunda ou terceira linha) foi da mesma forma analisado. Para aqueles indivíduos que receberam um inibidor de ponto de con- trole anterior, uma diferença clara (valor de p Log-rank não estratifica- do = 0,0616) foi observada na PFS entre aqueles indivíduos que rece- beram tivozanibe (n = 52) e aqueles que receberam sorafenibe (n = 46). Como mostrado na Figura 5, a PFS mediana para este subconjun- to de indivíduos foi de 7,29 meses para o braço com tivozanibe em comparação com 5,91 meses para o braço com sorafenibe. Além dis- so, como mostrado na Figura 5, os indivíduos que receberam tivozani- be após terapia anticâncer anterior com um inibidor de ponto de con- trole foram determinados como tendo uma probabilidade de sobrevida de 0,37 (~ 37%) de 1 ano, em comparação com uma probabilidade de sobrevida de 1 ano de 0,05 (~ 5%) para indivíduos que receberam so- rafenibe após terapia anticâncer anterior após tratamento anterior com um inibidor de ponto de controle.

[00146] Como mostrado na Figura 8, nenhuma diferença estatisti- camente significativa foi observada para OS neste subconjunto entre os dois grupos de tratamento (valor de p Log-rank não estratificado = 0,8360). viii) Análises de Segurança: Sumário de Eventos Adversos

[00147] Análises adicionais incluíram a incidência de eventos ad- versos emergentes durante o tratamento. Nem todas as diferenças ob-

servadas entre os braços de tratamento com tivozanibe e sorafenibe foram estatisticamente significativas. No entanto, como mostrado na Tabela 1, os indivíduos no braço de tratamento com tivozanibe exibi- ram menor incidência de eventos adversos que levam à descontinua- ção do tratamento, redução da dose e interrupção da dose, bem como menor incidência de eventos adversos emergentes do tratamento de Grau 3 ou superior. TABELA 1 Tivozanibe (N=173) n (%) Sorafenib(N=170) n (%) Total (N=343) n (%) Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-AE Emer- 171 (98,8) 170 (100,0) 341 (99,4) gente Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-AE Emer- 36 (20,8) 50 (29,4) 86 (25,1) gente Levando a Descontinuação do Tratamento Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-AE Emer- 41 (23,7) 65 (38,2) 106 (30,9) gente Levando a Redução da Dose Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-AE Emer- 83 (48,0) 107 (62,9) 190 (55,4) gente Levando a Interrupção da Dose Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-SAE 72 (41,6) 65 (38,2) 137 (39,9) Emergente Pacientes com Pelo Menos Um Tratamento-Tratamento 146 (84,4) 160 (94,1) 306 (89,2) Relacionado-AE Emergente Pacientes com Pelo Menos um Tratamento Grau >=3-AE 127 (73,4) 137 (80,6) 264 (77,0) Emergente Pacientes com Pelo Menos um Tratamento Grau >=3- 76 (43,9) 93 (54,7) 169 (49,3) Tratamento Relacionado-AE Emergente Pacientes com pelo Menos Um Tratamento-AE Emer- 16 (9,2) 13 (7,6) 29 (8,5) gente Levando a Morte Abreviações: SAF = Seguro; AE = Evento Adverso; SAE = Evento Ad- verso Sério.

[00148] Desta maneira, os dados sugerem que tivozanibe é superi- or ao sorafenibe em termos de redução do número de redução da do- se, interrupção da dose e descontinuação do tratamento devido a eventos adversos emergentes durante o tratamento.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[00149] A Descrição total de cada um dos documentos de patentes e artigos científicos citados aqui é incorporada por referência para to- dos os fins.

EQUIVALENTES

[00150] A invenção pode ser realizada em outras formas específi- cas com afastamento das características essenciais da mesma. As modalidades anteriores, portanto, devem ser consideradas ilustrativas em vez de limitantes da invenção descrita aqui.

O escopo da invenção é indicado pelas reivindicações anexas em vez da descrição anterior, e todas as mudanças que vêm dentro do significado e faixa de equiva- lência das reivindicações são pretendidas ser abrangidas pelas aqui.

Claims (61)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratar um indivíduo que sofre de câncer refra- tário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende a ad- ministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de tivozanibe.

2. Método de tratar um indivíduo que sofre de carcinoma de célula renal refratário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de tivozanibe.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica compreendendo 1,5 mg de tivozanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozanibe, em que a administração de tivozanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

4. Método de tratar um indivíduo que sofre de câncer refra- tário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende a ad- ministração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que com- preende 1,5 mg de tivozanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem ad- ministração de tivozanibe, em que a administração de tivozanibe du- rante 21 dias seguido de 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

5. Método de tratar um indivíduo que sofre de carcinoma de célula renal refratário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farma- cêutica que compreende 1,5 mg de tivozanibe por 21 dias seguido por 7 dias sem administração de tivozanibe, em que a administração de tivozanibe durante 21 dias seguido de 7 dias sem administração cons- titui um ciclo de tratamento.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: (a) o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um inibidor de ponto de controle; (b) o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos um ini- bidor do receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR); (c) o indivíduo foi previamente tratado com um inibidor de tiro- sina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR) e um inibidor de ponto de controle; ou (d) o indivíduo foi previamente tratado com dois inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR).

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado anterior- mente com pelo menos uma terapia anticâncer de primeira linha e uma terapia anticâncer de segunda linha.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira linha e segunda linha foram ambas terapias de inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR).

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira linha e segunda linha foram selecionadas a partir de um TKI de VEGFR e um inibidor de ponto de controle.

10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira linha e segunda linha foram selecionadas a partir de um TKI de VEGFR e um agente anticâncer sistêmico.

11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira e segunda linha foram selecionadas a partir de um inibidor de ponto de controle e um agente anticâncer sistêmico.

12. Método de tratar um indivíduo que sofre de carcinoma de célula renal refratário, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de tivozanibe em combinação com um inibidor de ponto de controle.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que tivozanibe é administrado simultaneamente com o inibidor de ponto de controle.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que tivozanibe é administrado subsequentemente ao inibidor de ponto de controle.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é identificado como tendo uma pontuação de risco do International Metastatic-RCC Database Consortium (IMDC) favorável ou intermediária antes de tra- tar o indivíduo.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que a categoria de risco IMDC é favorável.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que a categoria de risco IMDC é intermediária.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 3, 4 ou 6 a 17, caracterizado pelo fato de que o câncer refratá- rio é o carcinoma de célula renal (RCC) refratário.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o tivozanibe é mono- hidrato de cloridrato de tivozanibe.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é submetido a um ou mais ciclos de tratamento com tivozanibe.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 ou 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o TKI de VEGFR é sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, crizotinibe, vandetinibe, axitinibe, cabozantinibe, regorafenibe, axinitibe ou nintedanibe.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6, 9 ou 11 a 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de controle é um inibidor anti-PDL1 ou anti-PD1.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de ponto de controle é nivolumabe, pem- brolizumabe, cemiplimabe, espartalizumabe, camrelizumabe, sintilima- be, tislelizumabe, toripalimabe, prolgolimabe cetrelimabe, pidilizumabe, BMS-936559, MDX-1105, atezolizumabe, durvalumabe ou avelumabe.

24. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, carac- terizado pelo fato de que o agente anticâncer sistêmico é everolimo ou temsirolimo.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma res- posta completa ou parcial ao tivozanibe após um ciclo de tratamento, após dois ciclos de tratamento, após três ciclos de tratamento, após quatro ciclos de tratamento ou após cinco ciclos de tratamento.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo passa por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais de doze ciclos de tratamento.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a dose de tivozanibe é re- duzida quando um indivíduo sofre um evento adverso relacionado ao fármaco ≥ Grau 3.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a dose de tivozanibe é re- duzida para um indivíduo com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh classe B).

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a dose de tivozanibe é re- duzida para um indivíduo com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a dose é reduzida para 1,0 mg por dia.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a dose é reduzida para 1,5 mg em dias alternados.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a dose é reduzida para 1,0 mg em dias alternados.

33. Composição farmacêutica que compreende tivozanibe para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, caracterizada pelo fato de que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer.

34. Composição farmacêutica que compreende tivozanibe para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de carcinoma de célula renal refratário, caracterizada pelo fato de que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer.

35. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 1,5 mg de tivozanibe e deve ser administrada ao indiví- duo por 21 dias seguidos por 7 dias sem administração, em que a ad-

ministração da composição farmacêutica por 21 dias seguido por 7 di- as sem administração constitui um ciclo de tratamento.

36. Composição farmacêutica que compreende tivozanibe para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de câncer refratário, em que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma tera- pia anticâncer, caracterizada pelo fato de que compreende 1,5 mg de tivozanibe e deve ser administrada ao indivíduo por 21 dias seguidos de 7 dias sem administração e a administração da composição farma- cêutica durante 21 dias seguida de 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

37. Composição farmacêutica que compreende tivozanibe para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de carcinoma de célula renal refratário, caracterizada pelo fato de que o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos uma terapia anticâncer, a com- posição compreende 1,5 mg de tivozanibe e deve ser administrada ao indivíduo por 21 dias seguido por 7 dias sem administração, e a admi- nistração da composição farmacêutica por 21 dias seguido por 7 dias sem administração constitui um ciclo de tratamento.

38. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizada pelo fato de que: (a) o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos um inibidor de ponto de controle; (b) o indivíduo foi previamente tratado com pelo menos um inibidor do receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR); (c) o indivíduo foi previamente tratado com um inibidor de tirosina ci- nase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR) e um inibidor de ponto de controle; ou (d) o indivíduo foi previamente tratado com dois inibidores de receptor de tirosina cinase de fator de crescimento endotelial vascular (TKI de VEGFR).

39. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é identificado como tendo uma pontuação de risco do International Metastatic-RCC Database Consortium (IMDC) favorável ou intermediária antes de tratar o indivíduo.

40. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a categoria de risco IMDC é favorável.

41. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a categoria de risco IMDC é intermediária.

42. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 33, 35, 36 ou 38 a 41, caracterizada pelo fato de que o câncer refratário é o carcinoma de célula renal (RCC) refratário.

43. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 42, caracterizada pelo fato de que o tivozanibe é mono-hidrato de cloridrato de tivozanibe.

44. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 43, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é submetido a um ou mais ciclos de tratamento com tivozanibe.

45. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 44, caracterizada pelo fato de que o indivíduo foi tratado anteriormente com pelo menos uma terapia anticâncer de primeira linha e uma terapia anticâncer de segunda li- nha.

46. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira linha e de segunda linha foram ambas terapias do inibidor de tirosina cinase de receptor de fator de crescimento endotelial vas- cular (TKI de VEGFR).

47. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira e segunda linha foram selecionadas a partir de um TKI de VEGFR e um inibidor de ponto de controle.

48. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira e segunda linha foram selecionadas a partir de um TKI de VEGFR e um agente anticâncer sistêmico.

49. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que as terapias anticâncer de primeira e segunda linha foram selecionadas a partir de um inibidor de ponto de controle e um agente anticâncer sistêmico.

50. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 ou 46 a 49, caracterizada pelo fato de que o TKI de VEGFR é sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, cri- zotinibe, vandetinibe, axitinibe, cabozantinibe, regorafenibe, axinitibe ou nintedanibe.

51. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38, 47 ou 49, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ponto de controle é um inibidor anti-PDL1 ou anti- PD1.

52. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ponto de controle é nivolumabe, pembrolizumabe, cemiplimabe, espartalizuma- be, camrelizumabe, sintilimabe, tislelizumabe, toripalimabe, prolgoli- mabe cetrelimabe, pidilizumabe, BMS-936559, MDX-1105, atezolizu-

mabe, durvalumabe ou avelumabe.

53. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracterizada pelo fato de que o agente anti- câncer sistêmico é everolimo ou temsirolimo.

54. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 53, caracterizada pelo fato de que o indivíduo exibe uma resposta completa ou parcial ao tivozanibe após um ciclo de tratamento, após dois ciclos de tratamento, após três ciclos de tratamento, após quatro ciclos de tratamento ou após cinco ciclos de tratamento.

55. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 54, caracterizada pelo fato de que o indivíduo passa por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais de doze ciclos de tratamentos.

56. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 55, caracterizada pelo fato de que a dose de tivozanibe é reduzida quando um indivíduo sofre um evento adverso relacionado ao fármaco ≥ Grau 3.

57. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 55, caracterizada pelo fato de que a dose de tivozanibe é reduzida para um indivíduo com insuficiên- cia hepática moderada (Child-Pugh classe B).

58. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 55, caracterizada pelo fato de que a dose de tivozanibe é reduzida para um indivíduo com insuficiên- cia hepática grave (Child-Pugh classe C).

59. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizada pelo fato de que a dose é reduzida para 1,0 mg por dia.

60. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizada pelo fato de que a dose é reduzida para 1,5 mg em dias alternados.

61. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizada pelo fato de que a dose é reduzida para 1,0 mg em dias alternados.