MXPA03009662A - Derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen grupos azolilo. - Google Patents

Derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen grupos azolilo.

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Abstract

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que tengan actividad antitumoral potente. Los compuestos de conformidad con la presente invencion, son los compuestos representados por la formula (I) o sales o solvatos farmaceuticamente aceptable de los mismos: (ver formula) en donde X y Z representan CH o N; Y representa O o S; R1, R2 y R3 representan H, alcoxi o similares; R4 representa H; R5, R6, R7, y R8 representa H, halogeno, alcoxi o similares; R9 y R10 representa H, alquilo o similares; y R11representa azolilo substituido opcionalmente.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA Y DERIVADOS DE QUINAZOLINA QUE TIENEN GRUPOS AZOLILO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de quinolina y derivados de quinazolina los cuales tienen actividad antitumoral . Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de quinolina y derivados de quinazolina los cuales son terapéu icamente efectivos para las enfermedades tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi . Técnica Antecedente La WO 97/17329, la Patente Japonesa abierta al público No. 328782/1997, y WO 00/43366 describen derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad antitumoral. Estos, sin embargo, no describen los compuestos de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo de derivados de quinolina y derivados de quinazolina que contienen azolilo, tienen actividad antitumoral potente.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen actividad antitumoral potente. De acuerdo a la presente invención, se proporcionan aquí los compuestos representados por la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde X y Z representan cada una independientemente CH ó N; Y representa 0 ó S; R1, R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2_e, nitro, o amino y los grupos alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, alquenilo de C2-6f alquinilo de C2-6 están substituidos opcionalmente por un átomo de halógeno; hidroxilo; alquilo de Ci_4; alcoxicarbonilo de Ci-4, amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos opcionalmente por alquilo de ??-?, substituido opcionalmente por hidroxilo o alcoxi de Ci_4; el grupo R12R13N-C (=0) -O- en donde R12 y R13, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o alquilo de ¾_4 substituido opcionalmente por hidroxilo o alcoxi de Ci_4; o el grupo RX4-(S)m- en donde R14 representa un grupo carbociclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros substituido opcionalmente por alquilo de Cx- y m es 0 ó 1 ; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5, Rs, R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ca.4, alquiltio de <¾-4, trifluorometilo, nitro, o amino; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, o alquilcarbonilo de Ci_4 y la porción de alquilo del grupo alquilo de Ci_4 o alquilcarbonilo de Ci_4 se substituye opcionalmente por un átomo de halógeno; alcoxi de Ci_4, amino substituido opcionalmente por alquilo de Ci_4 substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_ ; o un grupo carbociclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros; y R11 representa azolilo sobre el cual uno o más átomos de hidrógeno están substituidos opcionalmente por un átomo de halógeno; alquilo de Ca_4, alcoxi de C^, alquiltio de Ci_4; trifluorometilo; nitro, amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4 los cuales pueden ser el mismo o diferentes; alcoxicarbonilo de C1- alquilo de C1- , alquilcarbonilo de Ci~4, o alquilo cíclico de C3-5. Los compuestos de acuerdo a la presente invención son terapéuticamente efectivos para las enfermedades tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuesto Los términos "alquilo de Ci_s" y "alcoxi de C%~6" como se usan aquí, como un grupo o parte de un grupo significan respectivamente, alquilo y alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono . Los términos "alquenilo de C2-6" y "alquinilo de C2-6" como se usan aquí, como un grupo o parte de un grupo significan respectivamente, alquenilo y alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen 2 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono .
Los ejemplos de alquilo de Ca_e incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. Los ejemplos de alcoxi de Ci_6 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, y t-butoxi . Los ejemplos de alquenilo de C2-6 incluyen alilo, butenilo, pentenilo, y hexenilo. Los ejemplos de alquinilo de C2- incluyen 2-propenilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo . Los ejemplos de alquilo cíclico incluyen ciclopropilo y ciclopentilo . El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. El anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros es preferiblemente un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado . Los ejemplos de anillos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o insaturados de tras a siete miembros incluyen fenilo, cicloheptilo, ciclohexilo y ciclopentilo. El anillo heterocíclico insaturado de tres a siete miembros contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre.
El término "heteroátomo" usado aquí significa un átomo de oxígeno, nitrógeno, o azufre. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o insaturados de res a siete miembros incluyen piridilo, piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, y pirazolilo. El término "azolilo" como se usa aquí significa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco miembros que contiene uno o más heteroátomos, como átomos del anillo, seleccionados a partir del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos uno de los heteroátomos es un átomo de nitrógeno. R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. Los grupos alquilo, Ci-6, alcoxi de Ca_6, alquenilo de C2_s; alquinilo de C2-6 , los cuales pueden ser representados por R1, R2 y R3, se substituyen opcionalmente por el grupo R14~ (S)m-. El grupo carbocíclico o heterocíclico, el cual puede ser representado por R14, representa preferiblemente un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de cinco a seis miembros. El grupo carbocíclico representa más preferiblemente fenilo. El grupo heterocíclico representa más preferiblemente un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco miembros que contiene uno a cuatro átomos de nitrógeno o un grupo heterocíclico saturado o insaturado de seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno u oxígeno . Más específicamente, el heteroátomo que constituye el grupo heterocíclico de seis miembros puede ser un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o uno o dos átomos de nitrógeno. Cuando m es 0 (cero) , -(S)m- representa un enlace. Un grupo alcoxi de ¾_6 sustituido, el cual puede ser representado por R1, R2, y R3, representa preferiblemente el grupo R31- (C¾) p-O- en donde R31 representa un átomo de halógeno; hidroxilo; alcoxi de Ci_4; alcoxicarbonilo de C1_4; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno cada uno se substituye opcionalmente por alquilo de Cx-4 substituido opcionalmente por hidroxilo o alcoxi de Ci-4; el grupo R12R13N-C(=0)-0- en donde R12 y R13 son como se definen en la fórmula (I) ; o el grupo R1 -(S)m- en donde R14 es como se define en la fórmula (I) , y p es un número entero de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 ó 2. R2 y R3 preferiblemente representan alcoxi de C^, más preferiblemente metoxi . X representa preferiblemente N o CH, y Z representa preferiblemente CH. Preferiblemente, al menos uno de R5, Rs, R7, y R8 representa un átomo de halógeno .
Preferiblemente, al menos uno de R5, R6, R7, y R8 representa un átomo de cloro o flúor. Preferiblemente, al menos uno de R5, R6, R7, y R8 representa alquilo de C1-.4 . Preferiblemente, al menos uno de R5, R6, R7, y R8 representa alcoxi de C1- . Preferiblemente, al menos uno de R5, R6, R7, y R8 representa alquiltio de C1-4 , trifluorometilo, nitro, o amino.
Preferiblemente, R5 y R6 representan un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro o flúor, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, alquiltio de Ci~4, trifluorometilo, nitro o amino y R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno. R9 y R10 representan preferiblemente un átomo de hidrógeno . R11 representa preferiblemente el grupo (i) : en donde Q representa 0, S, ó NH, y R y R , los cuales pueden ser lo mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci_4; alcoxi de Ci_4; alquiltio de Ci_4; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_ los cuales pueden ser lo mismo o diferentes; alcoxicarbonilo de C1-4; alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3-5. R11 representa preferiblemente el grupo (ii) : en donde Q representa O, S, o NH y R y R , los cuales pueden ser el mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci_4; alcoxi de C1-.4; alquiltio de Ci_ ; trifluorometilo ; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4 los cuales pueden ser el mismo o diferentes; alquilcarbonilo de Ci_4, alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci_ 4; ó alquilo cíclico de C3-5. R11 representa preferiblemente el grupo (iii) : en donde Q representa O, S, o NH, y R22 y R23, los cuales pueden ser lo mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1-.4 ; alcoxi de Ci_ 4; alquiltio de Ci_4;; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de C1-.4 los cuales pueden ser el mismo o diferentes; alcoxicarbonilo de C1--4 ; alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3-5. R11 representa preferiblemente el grupo (iv) : en donde Q representa O, S, o NH y R representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1-4 ; alcoxi de Ci_ 4 ; alquiltio de Ci-4; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de C1-4 , los cuales pueden ser el mismo o diferentes; alcoxicarbonilo de Ci_4; alquilo de Ci_4 ," alquilcarbonilo de C1- ; o alquilo cíclico de C3-.5 . En los grupos (i) y (ii) , R23 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. R11 representa preferiblemente azolilo substituido preferiblemente seleccionado a partir del grupo que consiste de imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiazolilo, 1, 2 , -tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo .
Un grupo preferido de compuestos representado por la fórmula (I) incluyen los compuestos representados por la fórmula (la) : en donde X representa CH o N, R15 y R16, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, representan alcoxi de Ci-6, R17, R18, R19 y R20 los cuales pueden ser lo mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, alquiltio de Ci_4, triflúorornetilo, nitro o amino, R21 representa azolilo sobre el cual uno o más átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por un átomo de halógeno; Ci_4 alquilo; alcoxi de Ci-4; alquiltio de C1_ ; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4 los cuales pueden ser el mismo o diferentes; Ci_4 alcoxicarbonilo Ci_4 alquilo; alquilcarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3.5. R y R-^0 representan metoxi . Preferiblemente, al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representan un átomo de halógeno. Preferiblemente al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa un átomo de cloro o flúor. Preferiblemente, al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alquilo de Ci_ . Preferiblemente, al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alcoxi de Ci_ . Preferiblemente, al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alquiltio de Ci_4, trifluorometilo, nitro, o ami o . Preferiblemente, R17 y R18 representa un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro o flúor, alquilo de Ci_ , alcoxi de C1-4, alquiltio de Ci-4, trifluorometilo, nitro, o amino, y R19 y R20 representan un átomo de hidrógeno . R21 representa preferiblemente el grupo (i) , (ii) , (iii) , o (iv) . R21 representa azolilo opcionalmente substituido seleccionado a partir del grupo que consiste de imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo. Un grupo de compuestos más preferido representado por la fórmula (I) incluye los compuestos representados por la fórmula (Ib) : en donde MeO representa metoxi; X representa CH o N R , R y R19, los cuales pueden ser lo mismo o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-ir alquiltio de Ci_4, trifluorometilo, nitro, o amino; y R21 representa el grupo (i), (ii) , (iii) , o (iv) . En la fórmula (Ib) , preferiblemente, R21 representa el grupo (i) en donde Q representa O, más preferiblemente, tanto R22 y R23 representan un átomo de hidrógeno, o uno de R22 y R23 representan un átomo de hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-4. En la fórmula (Ib), preferiblemente, R21 representa el grupo (iii) en donde Q representa S, más preferiblemente, tanto R22 y R23 representan un átomo de hidrógeno, o uno de R22 y R23 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa alquilo de Ca_4. Los ejemplos específicos de los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 75. Los compuestos más preferidos de conformidad con la presente invención incluyen los siguientes compuestos . Los valores numéricos en paréntesis indican el Ejemplo No. (4) N- {2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil } -N' - (5-metil-3 -isoxazolil) urea; (27) N- {4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-fenil } -N' - (1 , 3-tiazol-2-il) urea; (28) N- {4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-fenil } -N' - (4-metil-l , 3-tiazol-2-il) urea; y (38) N- {2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil } -N' - (1, 3-tiazol-2-il) urea. Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden formar sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los ejemplos preferidos de tales sales, incluyen: sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, sales de potasio o sales de calcio; sales de ácido hidrohalogénico tales como sales de fluorhidrato, sales de clorhidrato, sales de bromhidrato, o sales de yodhidrato; sales de ácido inorgánico tales como sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico, o sales de ácido fosfórico; sales de ácido alquilsulfónico inferior tales como sales de ácido metansulfónico, sales de ácido trifluorometansulfónico, o sales de ácido etansulfónico; sales de ácido arilsulfónico tales como sales de ácido bencensulfónico o sales de ácido p-toluensulfónico; sales de ácido orgánico tales como sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico, sales de ácido maleico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido láctico, o sales de ácido ascórbico; y sales de aminoácidos tales como sales de glicina, sales de fenilalanina, sales de ácido glutámico, o sales de ácido aspártico. Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden producir, por ejemplo, de conformidad con el esquema 1 y el esquema 2.
Esquema 1 agente de cloración formamida agente de base cloración en donde R' representa alquilo de Ci_6 o similares, y 1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, y X son como se definieron en la fórmula (I) · Los compuestos de partida necesarios para la síntesis de los compuestos de conformidad con la presente invención, están disponibles comercialmente o se pueden producir fácilmente mediante un método convencional. Por ejemplo, un derivado de 4-cloroquinolina se puede sintetizar mediante un método convencional como se describe, por ejemplo, en Org. Synth. Col. Vol . 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) , ó WO 98/47873. Alternativamente, el derivado de 4-cloroquinazolina se puede producir primero (1) haciendo reaccionar un éster benzoico con formamida para dar un derivado de quinazolona y luego (2) calentando el derivado de 4-quinazolona en la presencia de oxicloruro fosforoso utilizando tolueno o sulfolano como un solvente. El derivado de quinazolona generalmente se sintetiza en la presencia de un solvente tal como un éster benzoico, metóxido de sodio, formamida, N,N-dimetilformamida, o metanol . Después, el derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente se puede producir haciendo reaccionar nitrofenol con el derivado de 4-cloroquinolina o un derivado de quinazolina correspondiente en la presencia o ausencia de un solvente adecuado para sintetizar un derivado de (nitrofenoxi) guinolina o un derivado de quinazolina correspondiente y luego agitando el derivado de 4 - (nitrofenoxi) quinolina o derivado de quinazolina correspondiente en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en la presencia de un catalizador, por ejemplo, hidróxido de paladio-carbono, paladio-carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno. Alternativamente, un derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina se puede producir haciendo reaccionar aminofenol con el derivado de 4-cloroquinolina o derivado de quinazolina correspondiente en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio. Alternativamente, un derivado de 4- (aminofenoxi) quinazolina se puede producir disolviendo aminofenol en una solución acuosa de hidróxido de sodio y sometiendo la solución a una reacción de dos fases con una solución del derivado de 4-cloroquinazolina en un solvente orgánico en la presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo, bromuro de tetra-n-butilamonio, o en la ausencia del catalizador. ?3 O Un en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R0, R11 y X son como se definieron en la fórmula (I) . Se puede insertar un substituyente en R9 haciendo reaccionar el derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente así obtenido con cloruro ácido o un anhídrido ácido en la presencia de una base y luego reduciendo el producto de reacción con hidruro de aluminio-litio o similares (paso 1A) . Alternativamente, se puede insertar un substituyente en R9 haciendo reaccionar el derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente con un aldehido o una cetona para dar un compuesto de imina y luego haciendo reaccionar el compuesto de imina con cianohidruro de sodio-boro o similares (paso IB) . El compuesto representado por la fórmula (I) se puede producir haciendo reaccionar el derivado que tiene un substituyente en R9 con un derivado de isocianato de conformidad con un método convencional (paso 2) y haciendo reaccionar el producto de reacción con un agente de alquilación adecuado (R10Hal) en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (paso 3) . R9 y R10 también se pueden introducir haciendo reaccionar un derivado de urea, en donde R9 y/o R10 representan un átomo de hidrógeno, con un agente de alquilación adecuado (R10Hal) en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, tal como el paso 3 (pasos 5 y 7) . El derivado de urea, en donde R9 y/o R10 representan un átomo de hidrógeno, se puede producir haciendo reaccionar el derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina o derivado de quinazolina correspondiente preparado en el esquema 1 con un derivado de isocianato de conformidad con un método convencional, o agregando trifosgeno al derivado de 4- (aminofenoxi) quinolina o derivado de quinazolina correspondiente en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y luego haciendo reaccionar la mezcla con un derivado de amina adecuado (R^NR^ o R10R1:LNH) (pasos 4 y 6) . El compuesto representado por la fórmula (I) , en donde Y representa S, se puede producir haciendo reaccionar un derivado aminotiofenol con un derivado de 4-cloroquinolina o un derivado de quinazolina correspondiente en un solvente adecuado, por ejemplo, clorobenceno de conformidad con el esquema 1 para dar un derivado de 4- (quinolilsulfanil) anilina o un derivado de 4- (quinazolinilsulfanil) anilina y luego formando una porción de urea de conformidad con el esquema 2.
Uso de compuestos/composiciones farmacéuticas Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen una actividad inhibidora para la proliferación de tumores in vivo (Ejemplos 2, 3, y 4 de la Prueba Farmacológica) . Además, los compuestos de conformidad con la presente invención inhiben in vitro la autofosforilación en una región intracelular de la KDR humana provocada por la estimulación de las células NIH3T3, que establecen una KDR humana del desarrollo, con VEGF (factor de crecimiento endotelial, vascular) (Ejemplo 1 de la Prueba Farmacológica). La unión del VEGF con la KDR, un receptor para el VEGF en una membrana celular, induce la activación de la ??.?? (proteína cinasa activada con mitógeno) o similares a través de la autofosforilación de la región intracelular KDR con tirosina cinasa (Shibuya M, Ito N, Claesson-Welsh L. , en Curr. Topics Microbiol Immunol . , 237, 59-83 (1999); y Abedi, H. y Zachary, I., J. Biol. Chem. , 272, 15442-15451 (1997)). Se sabe que la activación de la MA.PK juega un papel importante en el crecimiento de las células endoteliales , vasculares, en la angiogénesis (Merenmies , J. et a., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); y Ferrara, N. y Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. , 18, 4-25 (1997) ) . Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la presente invención tienen una actividad inhibidora de la angiogénesis . Se sabe que la angiogénesis en los sitios patológicos se involucra profundamente en padecimientos, tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis , y sarcoma de Kaposi, y metástasis de tumores sólidos (Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol . 8: 60-65 (1996)). Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de estos padecimientos. De conformidad con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la presente invención. La composición farmacéutica de . conformidad con la presente invención se puede utilizar en el tratamiento de padecimientos, tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi, y metástasis de tumores sólidos. Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden administrar a humanos y animales no humanos oral o parenteralmente mediante rutas de administración, por ejemplo, administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración rectal, o administración percut nea. Por lo tanto, la composición farmacéutica que comprende como un principio activo el compuesto de conformidad con la presente invención, se formula en formas adecuadas de dosificación de conformidad con las rutas de administración. Específicamente, las preparaciones orales incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, y jarabes, y las preparaciones parenterales incluyen inyecciones, supositorios, cintas y ungüentos. Estas diversas preparaciones se pueden preparar mediante métodos convencionales, por ejemplo, con portadores aceptables farmacéuticamente, utilizados con frecuencia, tales como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, y diluyentes . Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maiz, sorbitan, y celulosa cristalina; los desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, alginato de sodio, polvo de gelatina, carbonato de calcio, citrato de calcio, y dextrina; los aglutinantes incluyen, por ejemplo, dimetilcelulosa, alcohol polivinilico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa, y polivinilpirrolidona; los lubricantes incluyen, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, y aceites vegetales hidrogenados.
Al preparar las Inyecciones se pueden agregar, si es necesario, por ejemplo, los amortiguadores, ajustadores de pH, estabilizadores, agentes de tonicidad, y conservadores. El contenido del compuesto de conformidad con la presente invención en la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, puede variar dependiendo de la forma de dosificación. En general, sin embargo, el contenido es del 0.5 al 50% en peso, preferiblemente del 1 al 20% en peso, en base a la composición total. La dosis se puede determinar apropiadamente en consideración a, por ejemplo, la edad, peso, sexo, diferencia en padecimientos, y severidad de la condición de los pacientes individuales, y la preparación se puede administrar, por ejemplo, en una cantidad de 0.01 a 100 mg/kg, preferiblemente 0.1 a 50 mg/kg. Esta dosis se administra una vez al día o en dosis divididas de varias veces diariamente. El compuesto de conformidad con la presente invención se puede administrar en combinación con otro(s) medicamento (s) . En este caso, el compuesto de conformidad con la presente invención se puede administrar simultáneamente con o después o antes de la administración de otro(s) medicamento (s) . Por ejemplo, cuando el padecimiento objetivo es un tumor maligno, el compuesto de conformidad con la presente invención puede actuar sobre las células objetivo, endoteliales , vasculares para permitir que el tumor regrese, seguido por la administración de un agente anti-cáncer para eliminar efectivamente el tumor. El tipo, intervalos de administración y similares del agente anti-cáncer, se pueden determinar dependiendo de, por ejemplo, el tipo de cáncer y la condición de los pacientes. Este método de tratamiento se puede aplicar a padecimientos diferentes del tumor maligno. De conformidad con la presente invención, se proporciona el uso del compuesto de conformidad con la presente invención, para la elaboración de un medicamento para un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis , y sarcoma de Kaposi . Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de conformidad con la presente invención, opcionalmente junto con un portador aceptable farmacéuticamente, a un mamífero, por ejemplo, un humano .
Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para inhibir la angiogénesis de los vasos objetivo sanguíneos, que comprende el paso de poner el compuesto de conformidad con la presente invención en contacto con las células endoteliales , vasculares, de los vasos objetivo sanguíneos. Los vasos objetivo sanguíneos incluyen vasos sanguíneos involucrados en las alimentaciones para los tejidos causantes de padecimientos, por ejemplo, tejidos de tumores, tejidos de retinopatía, o tejidos de reumatismo. El compuesto de conformidad con la presente invención se puede poner en contacto con las células endoteliales, vasculares, por ejemplo, mediante administración general, por ejemplo, administración intravenosa o administración oral administración local, por ejemplo, administración percutánea o administración intraarticular; u objetivación de fármacos utilizando un portador, por ejemplo, liposomas, microesferas de lípidos, o formas polimericas de fármacos.
EJEMPLOS La presente invención se ilustra además mediante los siguientes Ejemplos que no se proponen como una limitación de la invención.
Ejemplo 1; N- {3-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil}-N' - (3-isoxazolil) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (20 mg) se disuelve en clorobenceno (2 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (18 mg) en clorobenceno (0.5 mg) se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega 3-isoxazolamína (10 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a 110 °C durante toda la noche. La solución de reacción se desarrolla a través de tierra diatomácea impregnada con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con cloroformo. El solvente en el extracto se substrae mediante destilación. El residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para desarrollo para dar el compuesto del título (2 mg, rendimiento 8%) . XH- MR (CDC13, 400 MHz) : d 4.06 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 6.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.37 (br, 1H) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.51 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 441 (M++l) Ejemplo 2: N- {3-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil} -N' - (3-metil-5-isoxazolil) urea La 3-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (20 mg) se disuelve en clorobenceno (2 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (18 mg) en clorobenceno (0.5 mg) se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega 5-isoxazolamina (12 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a 110 °C durante toda la noche. La solución de reacción se desarrolla a través de tierra diatomácea impregnada con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con cloroformo. El solvente en el extracto se substrae mediante destilación. El residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para desarrollo para dar el compuesto del título (5 mg, rendimiento 18%) . 1H-N R (CDC13 , 400 MHz) : d 2.28 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 6.09 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.48 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 455 (M++l) Ejemplo 3: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fIuorofenil } -N' - (3-isoxazolil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluoroanilina (800 mg) se disuelve en cloroformo (20 mi) y trietilamina (1.0 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 3-aminoisoxazol (252 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro . La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización. El cristal se recolecta mediante filtración. El cristal recolectado se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) . Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado en metanol al producto de purificación, seguido por concentración. El cristal resultante se lava con éter para dar 554 mg del compuesto del título. 1H-RM' (DMSO-d6, 400 MHz) : d 4.05 (3H, s) , 4.06 (3H, s) , 6.86 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 6.3 Hz) 7.36 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.55 (1H, t, J = 9.0 Hz) 7.62 (1H, s) , 7.78 (1H, s) , 7.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 12.9 Hz) 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.77 (1H, s) , 9.96 (1H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 498 (M++l) Ejemplo 4: N- {2-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil} -N' - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-qu.in.olil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 3 -amino-5-metilisoxazol (38 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 78 mg del compuesto del título.
XH- MR (CDCI3, 400 MHz) : d 2.42 (3H, s) ; 4.02 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 6.00 (1H, br) , 6.49 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.23 - 7.27 (1H, m) , 7.41 (1H, s) , 7.49 (1H, s) , 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.44 (1H, brs) , 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 9.51 (1H, brs) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 453, 455 ( +-l) Ejemplo 5: N- { 2 -Cloro-4- [ (6 , -dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil ) -N' - (3-metil-5-isoxazolil) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7~dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 5-amino-3-metilisoxazol (32 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 53 mg del compuesto del título. í-N R (CDCI3, 400 Hz) : d 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.70 (1H, s) , 7.43 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 7.15 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.07 - 7.11 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 5.99 (1H, s) , 3.97 (6H, s) , 2.22 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 453 (M+-l) Ejemplo 6: N- { 4 - [ ( 6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil ) oxi] -2 - fluorofenil } -N' - (3-metil-5-isoxazolil) urea La 2-fluoro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 5-amino-3-metilisoxazol (37 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 53 mg del compuesto del título. •""H-N R (CDCI3, 400 MHz) : d 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.20 (1H, d, d, J = 9.0 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.73 (1H, s) , 7.49 (1H, s) , 7.42' (1H, s) , 6.99 - 7.04 (1H, m) , 6.93 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 11.2 Hz) , 6.50 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 6.05 (1H, s) , 4.02 (6H, S) , 2.27 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 437, 455 (M+-l) Ejemplo 7: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluorofenil } -N7 - (3 -metil-5-isoxazolil) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluoroanilina (800 mg) se disuelve en cloroformo (20 mi) y trietilamina (1.0 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. ? continuación, se agrega 5-amino-3-metilisoxazol (294 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro . La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal recolectado se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) . Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado en metanol al producto de purificación, seguido por concentración. El cristal resultante se lava con éter para dar 669 mg del compuesto del título. 1H-NMR (D SO-d6, 400 MHz) : d 2.18 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 5.99 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.36 - 7.39 (1H, m) , 7.53 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 7.81 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 13.2 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 9.61 (1H, s) , 10.44 (1H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 439 (M++l) Ejemplo 8: Clorhidrato de N- (4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3 -fluorofenil } - ' - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3 -fluoroanilina (800 mg) se disuelve en cloroformo (20 mi) y trietilamina (1.0 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 3 -amino-5-metilisoxazol (294 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El sólido recolectado se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) . Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado en metanol al producto de purificación, seguido por concentración. El cristal resultante se lava con éter para dar 598 mg del compuesto del título. ½- R (D SO-d6, 400 Hz) : d 2.38 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 4.06 (3H, s) , 6.56 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.34 - 7.37 (1H, m) , 7.55 (1H, t, J = 9.0 Hz) , 7.63 (1H, 7.78 (1H, s) , 7.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 13.1 Hz) , 8.85 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.75 (1H, s) , 9.80 (1H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 439 (M++l) Ejemplo 9: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-gui olil) oxi] -2 -fluorofenil) - N' - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (800 mg) se disuelve en cloroformo (20 mi) y trietilamina (1.0 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 3 -amino-5-metilisoxazol (270 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal recolectado se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar 636 mg del compuesto del titulo. ^- MR (CDC13, 400 MHz) : d 2.43 (3H, d, J = 0.7 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 5.96 (1H, br) , 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.00 - 7.02 (2H, m) , 7.43 (1H, s) , 7.51 (1H, s) , 8.05 (1H, br) , 8.29 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 9.44 (1H, br) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 439 (M++l) Ejemplo 10: N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4 -quinazolinil ) oxi] fenil } -N' - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 4 - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolin.il ) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (20.0 mg, rendimiento 35.2%). XH-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2.37 (s, 3H) , 3.98 (d, J = 5.4 Hz, 6H) , 6.55 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 9.01 (br, 1H) , 9.56 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 420 (M+-l) Ejemplo 11: N- { - [ (6, 7-Dimetoxi-4 -quinazolinil) oxi] fenil } -N' - (3-metil-5-isoxazolil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazo.linil) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (9.8 mg, rendimiento 17.3%). ""¦H-NM (CDC13, 400 MHz) : d 2.27 (s, 3H) , 4.07 (d, J = 2.9 Hz, 6H) , 6.04 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.49 (dd, J = 2.2 Hz, 9.0 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 420 (M+-l) Ejemplo 12: N- { 2 -Cloro- - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil) -I\T - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (43 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona 2 1) para dar el compuesto del título (19.0 mg, rendimiento 32%) . ¦""H-N R (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2.37 (s, 3H) , 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 6.51 (s, 1H) , 7.32 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz , 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.20 (dd, J = 2.69, 9.0 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.75 (br, 1H) , 10.14 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 454 (M+-l) Ejemplo 13: N- {2-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil}-N' - (3 -metil-5-isoxazolil) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi~4-quinazolinil) oxi] -anilina (43 -mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 5-amino-3 -metilisoxazol (15 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del titulo (18.1 mg, rendimiento 31%) . ¦""H-NMR (DMS0-ds, 400 MHz) : d 2.18 (s, 3H) , 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 5.98 (s, 1H) , 7.33 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.55- (s, 1H) , 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 454 (M+-l) Ejemplo 14: N- { 3 -Cloro-4 - [ (ß , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil}-N' - (5-metil-3-isoxazolil) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (42 mg) se disuelve en cloroformo (2.0 mi) y trietilamina (0.13 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (19 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 3-amino-5-metilisoxazol (14 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. Se agrega éter dietílico al sólido resultante, y la solución se filtra. El filtrado se concentra, y el alcohol metílico se agrega al residuo. El cristal resultante se recolecta mediante filtración para dar el compuesto del título (8.8 mg, rendimiento 15%) . """H- MR (D SO-d6, 400 MHz) : d 2.38 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 6.55 (s, 1H) , 7.40 - 7.42 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H) , 7.84 - 7.86 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.08 (br, 1H) , 9.60 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 454 (M+- 1) Ejemplo 15: N- {3-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil}-N' - (3-metil-5-isoxazolil) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.25 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 5~amino-3-metilisoxazol (27 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. Se agrega éter dietílico al sólido resultante, y el sólido se recolecta mediante filtración y se lava además con alcohol metílico para dar el compuesto del título (34.2 mg, rendimiento 30%) . ^-H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.18 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 5.99 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.42 - 7.45 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.84 - 7.86 (m, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 9.17 (br, 1H) , 10.31 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 454 (M+-l) Ejemplo 16: N- { 4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] fenil } -N' -(3-metil-5-isotiazolil) urea La 4- [ (6, 7~dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (22 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (17.5 mg, rendimiento 29.7%). ¾- MR (CDC13, 400 MHz) : d 2.38 (s, 3H) 4.07 (d, J = 4.4 Hz, 6H) , 6.40 (s, 1H) , 7.21 - 7.25 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 436 (M+-l) Ejemplo 17; N- {2-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4~quinazolinil) oxi] -fenil } -N' - (3-metil-5-isotiazolil) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (43 mg) _ se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (22 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (13.7 mg, rendimiento 22%). ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 2.30 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 6.68 (s, 1H) , 7.34 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.13 -8.17 (m, 1H) 8.57 (s, 1H) , 8.77 (br, 1H) , 10.94 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 470 (M+-l) Ejemplo 18: N- {3-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil } - ' - (3 -metil-5-isotiazolil ) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.50 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 5-amino-3-metilisotiazol (38 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. A continuación, Se agrega éter dietílico al residuo, y el sólido se recolecta mediante filtración y se lava con alcohol metílico para dar el compuesto del título (32.2 mg, rendimiento 27%). 1H- M (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2.30 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 5.61 Hz, CH) , 6.68 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 2.4, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.46 (br, 1H) , 10.59 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 470 (M+-l) Ejemplo 19: N- {3 -Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4 -quinolil ) oxi] fenil } - ' - (??-5-pirazolil) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (20 mg) se disuelve en clorobenceno (2 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (18 mg) en clorobenceno (0.5 mg) se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega lH-pirazolamina (10 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a 110 °C durante toda la noche. La solución de reacción se desarrolla a través de tierra diatomácea impregnada con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con cloroformo. El solvente en el extracto se substrae mediante destilación. El residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para su desarrollo para dar el compuesto del título (1 mg, rendimiento 4%) . aH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 4.05 (s, 3H) , 4.07 (a, 3H) , 5.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 5.4 Hz , 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 440 (M++l) Ej ßt???? 20 : N- { 4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-fenil } -N' - (??-5-pirazolil) urea La 4- [ (6 , -dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (20 mg) se disuelve en clorobenceno (1.5 mi) y ?,?-diisopropiletilamina (0.15 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (19 mg) en clorobenceno (0.5 mg) se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega ??-5-pirazolamina (10 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a 100 °C durante toda la noche. La solución de reacción se desarrolla a través de tierra diatomácea impregnada con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por la extracción con cloroformo. El solvente en el extracto se substrae mediante destilación. El residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para desarrollo para dar el compuesto del título (3 mg, rendimiento 11%) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 424 (M++l) Ejemplo 21: Clorhidrato de N- (4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) -oxi] -2-fluorofenil } -N' - (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (300 mg) se disuelve en cloroformo (6 mi) y trietilamina (0.3 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (142 mg) en cloroformo se agrega, entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 2 -amino-5-metiltiazol (119 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) . Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado-metanol al cristal purificado, y la solución luego se concentra. El cristal resultante se lava con éter para dar 380 mg del compuesto del titulo. """H- MR (CDC13, 400 Hz) : d 2.47 (3H, d, J = 1.5 Hz) , 4.11 (3H, s) , 4.19 (3H, s) , 6.82 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.08 -7.15 (2H, m) , 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.63 (1H, s) , 8.03 (1H, s) , 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 6.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 453 (M+-l) E emplo 22 : N- (2-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxij -fenil}-N' - (4-metil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (10 mi) y piridina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 2-amino-4-metiltiazol (38 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar 90 mg del compuesto del título. ^- MR (CDCl3 , 400 MHz) : d 2.40 (3H, d, J = 0.7 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.43 (1H, s) , 7.52 (1H, s) , 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz) .
Ejemplo 22: N- {2-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil } -N' - (4-metil-1 , 3 -tlazol-2 -il) urea La 2 -cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] nilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (10 mi) y piridina (0.1 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega 2-amino-4-metiltiazol (38 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar 90 mg del compuesto del título. ¾- MR (CDC13, 400 MHz) : d 2.40 (3H, d, J = 0.7 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , G.44 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.43 (1H, s) , 7.52 (1H, s) , 8.50 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 469 (M+-l) Ejemplo 23: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil ) oxi] -2 -fluoro-fenil) -N' - ( , 5-dimetil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 4- t (6/ 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (95 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) y piridina (0.2 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 2-amino-4 , 5-dimetiltiazol (54 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra. Se agrega éter al residuo para su cristalización, y el cristal se recolecta mediante filtración. El cristal se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2" : 1) para dar 29 mg del compuesto del título. 1H- R (CDCI3 , 400 MHz) : d 2.27 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 6.51 (1H, dd, J = 5.4 Hz) , 6.97 -7.02 (2H, m) , 7.43 (1H, s) , 7.51 (1H, s) , 8.39 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 469 (M++l) Ej emplo 24 : N- {2-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil ) -?' - (4 , 5-dimetil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 2 -cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2 -amino-4 , 5-dimetiltiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 62 mg del compuesto del titulo. ^"H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.49 (1H, dd, J = 5.2 Hz) , 8.46 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.41 (1H, s) , 7.24 -7.26 (1H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 6.48 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.03 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.24 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 483, 485 (M+-l) Ej emplo 25 : N- {3-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil }-N' - (4 , 5-dimetil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 3 -cloro-4- [(6,7 -dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 29 mg del compuesto del título.
¦""H- MR (CDCI3 , 400 MHz) : d 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.48 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz) , 7.43 (1H, s) , 7.23 - 7.26 (1H, m) , 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.31 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.03 (3H, S) , 2.25 (3H, s) , 2.19 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 483, 485 (M+-l) Ejemplo 26: N- {4 - [ (6 , 7-Dimetoxi-4 -quinolil) oxi] -2-trifluoro-fenilj-N' - (4, 5-dimetil-1 , 3 -tiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2- (trifluoro-metil) anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo se agrega entonces a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 43 mg del compuesto del título. 1H- MR (CDCI3 , 400 MHz) : d 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.42 - 7.46 (2H, m) , 7.35 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz) , 6.48 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 2.25 (3H, s) , 2.21 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 517 (M+-l) Ejemplo 27: Clorhidrato de N- {4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) -oxi] -2-fluorofenil } -N' - (1 , 3-tiazol-2-il ) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quínolil) oxi] -2-fluoroanilina (12 mg) se disuelve en cloroformo (350 mi) y trietilamina (50 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (12 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega 2-aminotiazol (4.77 g) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra, y se agrega éter al residuo para su cristalización, seguido por la recolección del cristal resultante mediante filtración. El cristal se lava además con metanol y se recolecta mediante filtración. Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado-metanol al cristal recolectado, y la solución luego se concentra. El cristal resultante se lava con una solución mezclada compuesta de éter y etanol para dar 11.5 g del compuesto del titulo. ¦"H-RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d d 4.04 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.27 - 7.32 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7,55 - 7.60 (m, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.30 - 8.37 (m, 1H) , 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 9.35 (brs, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, ra/z): 441 (M+-l) Ejemplo 28: Clorhidrato de N- (4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) -oxi] -2 -fluorofenil} -N' - (4-metil-l , 3 -tiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (10 mg) se disuelve en cloroformo (300 mi) y trietilamina (40 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (10 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega 2-amino-4-metiltiazol (4.36 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua helada a la solución de reacción, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica seca se filtra y luego se concentra, y se agrega éter al residuo para su cristalización, seguido por la recolección del cristal resultante mediante filtración. El cristal se purifica mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) . Se agrega una solución al 10% de cloruro hidrogenado en metanol al producto de purificación, seguido por concentración. El cristal resultante se lava con éter para dar 6.0 mg del compuesto del titulo. """H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) : d 2.24 (s, 3H) , 4.04 (Si 3H) , 4.05 (s, 3H) , 6.71 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 7.26 - 7.31 (m, 1H) , 7.55 - 7.60 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.29 - 8.36 (m, 1H) , 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 455 (M++l) Ejemplo 29: 2- {2- [ ( {4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-anilino} carbonil) mino] -1, 3-tiazol-4-il) acetato de etilo La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de (2-amino-4-tiazolil) acetato de etilo (76 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 22 mg del compuesto del título. """H-NMR (CDC13 , 400 MHz) : d 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 3.76 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 6.73 (s, 1H) , 6.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 6.97 - 7.02 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 8.35 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 525 (M+-l) Ejemplo 30: N- [4- (Terc-butil) -1, 3-tiazol-2-il) - ' - (4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluorofenil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de 2-amino-4-t-butiltiazol (64 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 26 mg del compuesto del título. ^-N R (CDC13, 400 MHz) : d 1.36 (s, 9H) , 4.06 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 6.41 (s, 1H) , 6.54 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.00 -7.04 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 8.48 (t, 1H J = 8.5 Hz) , 8.53 (d, J = 5.1 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 495 (M+-l) Ejemplo 31: 2- { 2- [ ( {2 -cloro-4 - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil ) oxi] -anilino) carbon.il) amino] -1 , 3-tiazol-4-il) acetato de etilo La 2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de (2-amino~4-tiazolil) acetato de etilo (76 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 23 mg del compuesto del título. ""¦H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 3.76 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 6.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 6.75 (s, 1H) , 7.14 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.27 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.44 (s, 1H) , 7.51 (S, 1H) , 8.46 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 541 (M+-l) Ejemplo 32: N- (5-Bromo-1 , 3 -tiazol-2 -il) -N' - {2-cloro-4 - [ (6,7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para .preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de bromato de 2-amino-5-bromotiazol (106 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 6 mg del compuesto del título.
""H-NMR (CDCI3 , 400 MHz) : d 4.04 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 6.48 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.16 (dd, 1H, J = 2.7 Hz , J = 9.0 Hz) , 7.26 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.35 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 534 (M+-l) Ejemplo 33: N- [4- (Terc-butil) -1 , 3 -tiazol-2-il) -N' - {2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] feniljurea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la misma, y la mezcla se agita . a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de 2-amino-4-t-butiltiazol (64 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 14 rag del compuesto del título. """H- MR (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.36 (s, 9H) , 4.05 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 6.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.15 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.45 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 8.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 511 (M+-l) Ejemplo 34: N- { 2-cloro-4- [ ( 6 , 7 -dimetoxi-4 -quinolil ) oxi] fenil } -N' - (5 -cloro- 1, 3-tiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4 -quinolil ) oxi] anilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de 2-amino-5-clorotiazol (70 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 6 mg del compuesto del título. 1H-N1VIR (CDC13 , 400 MHz) : d 4.04 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 6.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.15 (dd, 1H, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.26 - 7.27 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 8.38 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 489, 491 ( +-l) Ejemplo 35: N- (5-Bromo-1 , 3 -tiazol-2 -il) - ' - {4 - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluorofenil) rea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de bromato de 2-amino-5-bromotiazol (106 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 5 mg del compuesto del título. ¦'"H- MR (CDC13 , 400 MHz) : d 3.93 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.56 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.37 -7.49 (m, 4H) , 8.16 (t, 1H, J = 9.3 Hz) , 8.50 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 8.99 (br, 1H) , 11.02 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 518, 520 (M+-l) Ejemplo 36: N- (5-Acetil-4-metil-l , 3-tiazol-2-il) -N -{4- [ (6,7-dimetoxi-4-quinolil) oxij -2-fluorofenil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la misma, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agrega una solución de bromato de 5-acetil-2-amino-4-metiltiazol (64 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 6 mg del compuesto del título. ¦""H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 2.47 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.57 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 7.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.38 - 7.41 (m, 1H) ; 7.49 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.17 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 9.17 (s, 1H) , 11.23 (br, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 495 (M+-l) Ejemplo 37: N- (5-Cloro-1 , 3 -tiazol-2-il) - ' - {4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluorofenil) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (30 mg) se disuelve en cloroformo (3 mi) para preparar una solución. Luego se agrega trietilamina (0.3 mi) y una solución de trifosgeno (27 mg) en cloroformo (0.2 mi) a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. ? continuación, se agrega una solución de bromato de 2-amino-5-clorotiazol (70 mg) en cloroformo (0.6 mi) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. El extracto se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 5 mg del compuesto del título. """H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 3.94 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.57 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.13 - 7.15 (m, 1H) , 7.37 - 7.40 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 8.16 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 9.00 (s, 1H) ; 11.01 (br, 1H) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 473 (M+-l) Ejemplo 38: ?- { 2 -cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolin.il) oxi] -fenil } -N' - (1 , 3-tiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2 -aminotiazol (49 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 31 mg del compuesto del título. ^-H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.61 (1H, s) , 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.44 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.18 - 7.24 (1H, m) , 6.91 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 456 ( +-l) Ejemplo 39: N- {2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil ) -N' - (5-metil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-metiltiazol (58 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 18 mg del compuesto del título. ¦""H-NMR (CDC13 , 400 MHz) : d 8.56 (1H, s) , 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.45 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.26 (1H, s) , 7.13 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.34 (3H, d, J = 1.0 Hz) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 470 (M+-l) Ejemplo 40: N- { 2 -cloro-4- [ ( 6 , 7-dimetoxi-4 -quinazolinil) oxi] - enll } -N' - (4 , 5-dimetil-l , 3 -tiazol -2 -il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4 -quinazolinil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (50 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 33 mg del compuesto del titulo. XH- R (CDC13, 400 MHz) : d 8.61 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.31 (1H, S) , 7.17 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.24 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 484 (M+-l) Ejemplo 41: N- { 2 -cloro-4- [ ( 6 , 7-dimetoxi- -quinazolinil) oxi] -fenil} -N' - (4 -metil-1 , 3-tiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolin.il) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-4-metiltiazol (60 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 15 mg del compuesto del título. ¦""H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 8.43 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.46 (1H, s) , 7.30 - 7.35 (1H, m) , 7.24 - 7.28 (1H, m) , 7.10 - 7.20 (1H, m) , 6.35 (1H, s) , 4.00 (6H, s), 2.31 (3H, d, J = 1.0 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) Ejemplo 42: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] fenil) -N' -(1 , 3 -tiazol-2 -il) rea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quínazoliníl) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-aminotiazol (15 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografí (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del titulo (19.0 mg, rendimiento 33.4%). ^-RMN (DMSO-de, 400 MHz) : d 3.99 (d, J = 4.88 Hz, 6H) , 7.12 (br, 1H) , 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2H) , 7.37 -7.39 (m, 2H) , 7.55 - 7.59 (m, 3H) , 8.54 (s, 1H) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 422 (M+-l) Ejemplo 43: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] fenil } -N' -(5-metil-l , 3 -tiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-metiltiazol (17 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (22.5 mg, rendimiento 38.2%). """H- R (CDCl3 , 400 MHz) : d 2.38 (d, J = 1.2 Hz , 3H) , 4.07 (s, 6H) , 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 2.2 Hz, 9.0 Hz, 2H) , 7.32 (sr 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.61 (dd, J = 2.20, 9.03 Hz, 2H) , 8.60 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 436 (M+-l) Ejemplo 44: N- { 4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinazolinil ) oxi] fenil } -N' -(4-metil-l, 3-tiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.1 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-amino-4-metiltiazol (17 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del titulo (11.8 mg, rendimiento 20.0%) . 1H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 2.38 (d, J = 0.97 Hz, 3H) , 4.07 (d, J = 1.2 Hz, 6H) , 6.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.23 -7.27 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.62 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 436 (M+-l) Ejemplo 45: N- { 4 - [ ( 6 , 7-Dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] fenil ) -N' - (4 , 5-dimetil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] anilina (40 mg) se disuelve en cloroformo (1.2 mi) y trietilamina (0.2 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega clorhidrato 2 -amino- , 5-dimetiltiazol (24 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica entonces mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del título (25.8 mg, rendimiento 42%) . 1H- MW (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2.12 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 6H) , 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.56 (3, 1H) , 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 8.54 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 450 (M+-l) Ejemplo 46: N- {3 -Cloro- - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolin.il) oxi] -fenil}-N' - (1, 3-tiazol-2-il) urea La 3-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.25 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-aminotiazol (28 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. A continuación, se agrega éter dietílico al sólido, y el sólido se recolecta mediante filtración. Además, el sólido recolectado se lava con alcohol metílico para dar el compuesto del titulo (77.5 mg, rendimiento 66%) . ^- (DMSO-ds, 400 MHz) : d 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 6H) , 7.13 (br, 1H) , 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 456 (M+-l) 77 Ejemplo 47: N- {3-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil } -N' - (5-metil-l , 3-tiazol-2 -il) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.25 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-amino-metiltiazol (32 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. A continuación, se agrega éter dietílico al sólido, y el sólido se recolecta mediante filtración. Además, el sólido recolectado se lava con alcohol metílico para dar el compuesto del título (81.5 mg, rendimiento 70%) . ¦""H-RM (DMSO-ds, 400 MHz) : d 2.32 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 6H) , 7.04 (br, 1H) 7.40 - 7.47 (m, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 7.88 (br, 1H) , 8.55 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 470 (M+-l) Ejemplo 48: N- { 3-Cloro-4 - [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolin.il) oxi] -fenil}-N' - (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.25 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega 2-amino-metiltiazol (32 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. A continuación, se agrega éter dietílico al sólido, y se recolecta el sólido mediante filtración. Además, el sólido recolectado se lava con alcohol metílico para dar el compuesto del titulo (78.3 mg, rendimiento 68%) . ^-RM (DMSO-dg, 400 MHz) : d 2.23 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 5.61 Hz, 6H) , 6.64 (Br, 1H) , 7.39 - 7.48 (m, 3H) , 7.58 (s, 1H) , 7.89 (br, 1H) , 8.54 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 470 (M+-l) Ejemplo 49: N- {3-Cloro~4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinazolinil) oxi] -fenil } - ' - (4-metil-l , 3-tiazol-2-il) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quínazolinil) oxi] -anilina (84 mg) se disuelve en cloroformo (2.5 mi) y trietilamina (0.50 mi) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo se agrega entonces a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, se agrega clorhidrato de 2 -amino-4 , 5-dimetiltiazol (42 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se concentra y se evapora a sequedad. A continuación, se agrega éter dietílico al sólido, y se recolecta el sólido mediante filtración. Además, el sólido recolectado se lava con alcohol metílico para dar el compuesto del título (86.4 mg, rendimiento 68%) . ¦""H-RM (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2.13 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 7.38 - 7.49 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H) , 7.88 (br, 1H) 8.54 (s, 1H) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 484 (M+-l) Ejemplo 50: M- (4- [ (6 , 7-Dimetoxi- -quinolil) oxi] fenil } - ' - [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-trifluorometil-1,3 ,4-tiadiazol (70 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 43 mg del compuesto del título. ¦""H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.45 - 8.50 (1H, m) , 7.53 -7.56 (1H, m) , 7.48 - 7.52 (1H, m) , 7.39 - 7.43 (1H, m) , 7.00 -7.24 (2H, m) , 6.42 - 6.48 (1H, m) , 4.03 (6H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 490 (M+-l) Ejemplo 51: N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro- £enil } - [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-trifluorometil-1 , 3 , 4-tiadiazol (70 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 62 mg del compuesto del título. """H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.20 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 8.9 Hz) , 7.48 (1H, s) , 7.44 (1H, s) , 7.00 - 7.08 (2H, m) , 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 508 (M+-l) Ejemplo 52: N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-fluoro-fenil ) -N' - [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-trifluorometil-1 , 3 , 4-tiadiazol (70 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 72 mg del compuesto del título. """H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.30 - 8.60 (1H, m) , 7.00 -7.70 (3H, m) , 6.30 - 6.50 (1H, m) , 4.05 (3H, s) , 4.03 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 508 (M+-l) Ejemplo 53: N- (4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2, 3-dimetil-fenil } -N' - [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3-dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol (68 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 70 mg del compuesto del título. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.40 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.60 - 7.65 (1H, m) , 7.55 (1H, s) , 7.39 (1H, s) , 6.99 (1H, a, J = 8.8 Hz) , 6.24 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.01 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.12 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESJ-MS, m/z) : 518 (M+-l) Ejemplo 54: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4 -quinolil) oxi] fen.il } -N' - (5-metil-1, 3 , 4-tiadiazol-2 -il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolii) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-metil-l, 3 , 4-tiadiazol (47 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 49 mg del compuesto del título. """H-NMR (CDC13 , 400 MHz) : d 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.35 (1H, s) , 7.20 -7.25 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.38 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 3.98 (6H, s) , 2.46 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 436 (M+-l) Ejemplo 55: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metilfenil } - N' - (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-metil-1, 3 , -tiadiazol (49 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 40 mg del compuesto del título. """H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.03 - 8.15 (1H, m) , 7.54 (1H, s) , 7.40 (1H, s) , 6.95 - 7.07 (3H, m) , 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 4.03 (6H, s) , 2.51 (3H, s) , 2.28 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 450 (M+-l) Ejemplo 56: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-metílfenil } -Nf - (5-metil-l , 3 , 4-tiadiazol-2 -il ) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4~quinolil) oxi] -2-metilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-metil-1 , 3 , 4-tiadiazol (49 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 58 mg del compuesto del título. ¦""H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.53 (1H, s) , 7.48 (1H, s) , 7.3d (1H, s) , 7.15 - 7.21 (2H, m) , 6.25 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.43 (3H, s) , 2.06 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 450 (M+-l) Ejemplo 57: N-{4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3-dimetil-fenil}-N' - (5-metil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3 -dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. ? continuación, se agrega 2~amino-5-metil-1, 3 , 4-tiadiazol (43 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 52 mg del compuesto del titulo. """H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.71 (1H, d) , 7.55 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 7.90 - 7.00 (2H, m) , 6.21 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.18 (3H, s) , 2.05 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 464 (M+-l) Ej emplo 58 : N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro fenil}-N' - (5-metil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 rain. A continuación, se agrega 2-amino-5-metil-1, 3 , 4-tiadiazol (52 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 52 mg del compuesto del título. ¦""H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d 8.46 (1E, d, J = 5.4 Hz) , 8.20 - 8.30 (1H, m) , 7.44 - 7.46 (1H, m) , 7.37 (1H, s) , 6.90 -7.00 (2H, m) , 6.47 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 2.64 (3H, s) . Valor de espectrometría de masa [ESI-MS, m/z) : 454 (M+-l) Ejemplo 59: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4 -quinolil) oxi] fen.il } -N' - S-eÍH-l , 3 , 4-tiadiazol-2 -il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-l, 3 , -tiadiazol (45 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 72 mg del compuesto del título. ¦""H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.41 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 450 (M+-l) Ejemplo 60: N- {4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metilfenil } - ' - (5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il)urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-metilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1 , 3 , 4-tiadiazol (42 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 68 mg del compuesto del título. """H-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.49 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 6.98 -7.05 (2H, m) , 6.44 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 3.99 (6H s) , 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.39 (3H, s) , 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 464 (M+-l) Ejemplo 61: N- { 4- [( 6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3-metilfenil } - N'-(5-etil-l,3, -tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -3 -metilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1 , 3 , 4-tiadiazol (43 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 71 mg del compuesto del título. """H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.39 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.17 (1H, s) , 7.53 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.18 - 7.30 (2H, m) , 6.28 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.09 (3H, s) , 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 464 (M+-l) Ejemplo 62: N- (4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3-dimetil-fértil) -N' - (5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3-dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2~amino-5-etil-1 , 3 , 4-tiadiazol (44 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 53 mg del compuesto del título. ¾-N R (CDC13, 400 MHz) : d 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.56 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.24 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.01 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.32 (3H, s) , 2.10 (3H, s) , 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 478, 479 ( +-l) Ej emplo 63 : N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-fenil}-N, - (5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1 , 3 , 4-tiadiazol (43 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 49 mg del compuesto del título.
"""H- M (CDCI3 , 400 MHz) : d 8.46 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.22 (1H, q, J = 9.1 Hz) , 7.45 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 6.92 -7.00 (2H, m) , 6.47 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 468, 469 (M+-l) Ejemplo 64: N- (4- [ (6 , 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-flúo o-fenil } -N' - (5-etil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 -fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1, 3 , -tiadiazol (41 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 53 mg del compuesto del título. ^"H-NMR. (CDCI3 , 400 HZ) : d 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.26 (1H, bs) , 7.68 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 12.0 Hz) , 7.53 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 7.28 - 7.33 (1H, m) , 7.15 - 7.22 (2H, m) , 6.37 (1H, dd, J = 1.0 Hz, J = 5.4 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 3.04 (2?, q, J = 7.5 Hz) , 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 468 (M+-l) Ej emplo 65j N- {2-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenilj-N' - (5-etil-l, 3 , -tiadiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1, 3 , -tiadiazol (41 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 21 mg del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.46 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.45 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.09 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 6.46 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 2.99 (2H, g, J = 7.6 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z): 484 (M+-l) E emplo 66 : N- {3-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenilj-N' - (5-etil-l,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etil-1 , 3 , 4-tiadiazol (41 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 48 mg del compuesto del título. 1H- MR (CDC13, 400 MHz) : d 8.48 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.45 - 7.52 (2H, ra), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.33 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 484, 486 (M+-l) Ej emplo 67j N- {2-Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil } -N' - (5-ciclopropil-l , 3 , 4-tiadiazol-2 -il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-ciclopropil-1 , 3 , 4 -tiadiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 32 mg del compuesto del título. ^-H-NMR (CDCI3 , 400 MHz) : d 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.42 (1H, s) , 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.14 (1H, d, d, J = 2.7 Hz, J = 9.0 Hz) , 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 2.23 -2.31 (1H, m) , 1.07 - 1.23 (4H, m) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 496, 498 (M+-l) Ej emplo 68j N- {3 -Cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil) -N' - (5-ciclopropil-l , 3 , 4-tiadiazol-2 -il) rea La 3 -cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-guinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-ciclopropil-1 , 3 , 4-tiadiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 42 mg del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13, 400 Hz) : 5 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.37 (1H, brs) , 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.54 (1H, s) , 7.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.7 Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.28 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.01 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.22 - 2.31 (1H, m) , 1.15 - 1.22 (2H, m) , 1.12 - 1.08 (2H, m) . Valor de espectrometría de masa [ESI-MS, m/z) : 496 (M+-l) Ejemplo 69: N- (5-Ciclopropil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) -Nf - {4- [ ( , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxij -2 , 5-dimetilfeniljurea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 5-dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y diisopropiletilaraina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 rain. A continuación, se agrega 2-amino-5-ciclopropil-1 , 3 , 4-tiadiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 55 mg del compuesto del título. ¦""H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.80 (1H, s) , 7.54 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 6.91 (1H, s) , 6.27 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 5.27 (1H, brs) , 4.00 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.13 - 2.27 (1H, m) , 2.11 (3H, s) , 1.10 -1.20 (2H, m) , 0.98 - 1.08 (2H, m) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 490 (M+-l) Ejemplo 70: N- {4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil ) oxi] -2-fluoro-fenil } - ' - [5- (etilsulfa il) -1,3 , 4-tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etiltio-l , 3 , 4-tiadiazol (55 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 31 mg del compuesto del título. """H- R (CDC13, 400 MHz) : d 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.18 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 9.1 Hz) , 8.09 (1H, brs) , 7.44 (1H, s) , 7.37 (1H, s) , 6.90 - 7.00 (2H, m) , 6.47 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 3.16 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 500 (M+-l) Ejemplo 71: N- (4- [ (6, 7-Dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2, 3-dimetil-fenil)-N, - [5- (etilsulfañil) -1, 3 , -tiadiazol-2-il) urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2 , 3 -dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-etiltio-l , 3 , 4-tiadiazol (60 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 53 mg del compuesto del título. """H- R (CDC13, 400 MHz) : d 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.56 (1H, s) , 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.37 (1H, s) , 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.23 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.01 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 3.13 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.28 (3H,. s) , 2.08 (3H, s) , 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz) . Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 510 (M+-l) Ejemplo 72: N- { 2 -Cloro-4- [ ( 6 , 7 -dimetoxi -4 -quinolil ) oxi] fenil } - Nf - [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) urea La 2-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-guinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2 -amino-5-trifluorometil-1 , 3 , 4-tiadiazol (65 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo . La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 48 mg del compuesto del titulo. """H-NMR (CDC13 , 400 MHz) : d 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.93 (1H, s) , 7.48 - 7.54 (1H, m) , 7.38 - 7.44 (1H, m) , 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.10 - 7.20 (1H, m) , 6.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s) .
Valor de espectrometría de masa (ESI- S, m/z) : 524 (M+-l) Ejemplo 73: N- { 3-Cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil } - N' - [5- (trifluorometil) -1,3 , 4-tiadiazol-2 -il) urea La 3-cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] anilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-trifluorometil-1 , 3 , 4-tiadiazol (65 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 63 mg del compuesto del título 30. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.84 (1H, brs) , 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.55 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 7.30 (1H, dd, J = 2.7 Hz, J = 8.8 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.28 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.97 (3H, s) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 524 (M+-l) Ejemplo 74: N- [5- (Terc-butil) -1,3 , 4-tiadiazol-2-il) - ' - {4-[ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-£luorofenil )urea La 4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoroanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2-amino-5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol (65 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 49 mg del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.30 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 8.9 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.42 (1H, s) , 6.97 - 7.04 (2H, m) , 6.53 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.04 (3H, s) , 4.03 (3H, s) , 1.39 (9H, s) .
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 496 (M+-l) Ejemplo 75: N- [5- (Terc-butil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -N' - (4-[ (6 , 7 -dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2,3 -dimetilfenil}urea La 4- [ (6, 7-dimetoxi-4~quinolil) oxi] -2 , 3 -dimetilanilina (100 mg) se disuelve en cloroformo (5 mi) y trietilamina (0.5 mi) para preparar una solución. Luego se agrega una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se agrega 2 -amino-5-terc-butil-l , 3 , 4-tiadiazol (65 mg) a la misma, y la mezcla se agita además a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua destilada a la solución de reacción, y la mezcla se somete a extracción por separación con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para su desarrollo para dar 28 mg del compuesto del título. XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8.43 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.61 (1H, s) , 7.42 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.29 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 4.05 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 2.37 (3H, 5), 2.14 (3H, 5), 1.38 (9H, s) . Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z) : 506 (M+-l) .
Las estructuras de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 75, se pueden mostrar como sigue.
Tabla 1 X R17 R18 R19 R21 Q R22 R23 CH Cl H H (i) 0 H H CH Cl H H (ii) 0 CH3 H CH F H H (i) 0 H H CH H Cl H (i) 0 CH3 H CH H Cl H (ii) 0 CH3 H ' CH H F H (ii) 0 CH3 H CH F H H (ii) 0 CH3 H CH F H H (i) 0 C¾ H CH H F H (i) 0 CH3 H N H H H (i) 0 CH3 H N H H H (ii) 0 CH3 H N H Cl H (i) 0 CH3 H N H Cl H (ii) 0 CH3 H N Cl H H (i) 0 CH3 H N Cl H H (ii) 0 CH3 H N H H H (ii) S CH3 H 14 H Cl H (ii) S CH3 H 14 Cl H H (ii) S CH3 H CH Cl H H (ii) NH H H CH H F H (ii) NH H H CH H F H (iii) s CH3 H CH H Cl H (iii) s H CH3 CH H F H (iii) s c¾ CH3 CH H Cl H (iii) s C¾ CH3 CH Cl H H (iii) s CH3 CH3 CH H CF3 H (iii) s CH3 CH3 CH H F H (iii) s H H CH H F H (iii) s H CH3 CH H F H (iii) s H A CH H F H (iii) s H tBu CH H Cl H (iii) s H A CH H Cl H (iii) s Br H CH H Cl H (iii) s H tBu CH H Cl H (iii) s Cl H CH H F H (iii) S Br H CH H F H (iii) S Ac CH3 CH H F H (iii) S Cl H N H Cl H (iii) S H H N H Cl H (iii) S C¾ H N H Cl H (iii) S C¾ CH3 N H Cl H (iii) S H CH3 N H H H (iii) S H H N H H H (iii) s C¾ H N H H H (iii) s H CH3 N H H H (iii) s CH3 CH3 N Cl H H (iii) s H H N Cl H H (iii) s C¾ H N Cl H H (iii) s H CH3 N Cl H H (iii) s C¾ CH3 CH H H H (iv) s CF3 H CH H F H (iv) s CF3 H CH F H H (iv) S CF3 H CH CH3 CH3 H (iv) S CF3 H CH H H H (iv) S CH3 H CH H CH3 H (iv) S CH3 H CH CH3 H H (iv) S CH3 H CH CH3 CH3 H (iv) S CH3 H CH H F H (iv) S CH3 H CH H H H (iv) S Et H CH H c¾ H (iv) S Et H CH CH3 H H (iv) S Et H CH CH3 CH3 H (iv) S Et H CH H F H (iv) S Et H CH F H H (iv) S Et H 65 CH H Cl H (iv) s Et H 66 CH Cl H H (iv) S Et H 67 CH H Cl H (iv) S cPr H 68 CH Cl H H (iv) S cPr H 69 CH H CH3 C¾ (iv) S cPr H 70 CH H F H (iv) S EtS H 71 CH c¾ CH3 H (iv) S EtS H 72 CH H Cl H (iv) S CF3 H 73 CH Cl H H (iv) S CF3 H 74 CH H F H (iv) S tBu H 75 CH C¾ C¾ H (iv) S tBu H A: etoxicarbonilmetilo, tBu: t-butilo, Ac : acetilo, Et : etilo, cPr: ciclopropilo, y EtS: etiltio.
Ejemplo 1 de la Prueba Farmacológica: Medición de la actividad inhibidora contra la fosforilación de KDR mediante el ELISA Las células NIH 3T3 que expresa la KDR humana (Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "La Flt-1 pero no la KDR/tirosina cinasa Flk-1 es un receptor para el factor de crecimiento de la placenta, el cual se relaciona con el factor de crecimiento endotelial, vascular") preparado mediante transfeccion del gen KDR humano se cultiva en un DMEM que contiene suero al 10% de ternera fetal (comprado de GIBCO BRL) dentro de un incubador con dióxido de carbono al 5% hasta un confluente del 50 al 70%. Las células cosechadas se inoculan en pozos de una placa de fondo plano, de 96 pozos, de un revestimiento, tipo colágeno, cada una contiene el mismo medio, en una cantidad de 1.5 x 104 por pozo, seguido mediante el cultivo a 37°C durante toda la noche . El medio se reemplaza entonces por un medio DMEM que contiene suero al 0.1% de ternera fetal. Se agrega una solución de un compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo a cada pozo, y se continúa el cultivo a 37°C durante una hora adicional. Se agrega un factor de crecimiento endotelial, vascular, recombinante, humano (abreviado de aquí en adelante como "VEGF" ) a una concentración final de 100 ng/ml, y se lleva a cabo el estímulo de las células a 37 °C durante 2 min. Se substrae el medio, se lavan las células con solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4), y 50 µ? de un amortiguador de solubilización (20 mM de HEPES (pH 7.4), se agregan al mismo 150 mM de NaCl , Tritón X-100 al 0.2%, glicerol al 10%, 5 mM de ortovanadilato de sodio, 5 mM de etilendiamintetraacetato de sodio, y 2 mM de Na4P207) . La mezcla se agita a 4°C durante 2 horas para preparar un extracto de células. Separadamente, se agrega solución salina amortiguada con fosfato (50 µ? , de pH 7.4) que contiene 5 µg/ l de un anticuerpo de anti-fosfo-tirosina (PY20 comprado de Transduction Laboratories) a una microplaca para el ELISA (Maxisorp; comprada de U C) , seguido por reposo a 4°C durante toda la noche para formar una fase sólida en los pozos. Después del lavado de la placa, se agregan 300 µ? de una solución de bloqueo, seguido por reposo a temperatura ambiente durante 2 horas para realizar el bloqueo. Después del lavado, se transfiere la cantidad completa del extracto de células a los pozos, y se permite encones que la placa permanezca a 4°C durante toda la noche. Después del lavado, se deja que un anticuerpo anti—KDR (comprado de Santa Cruz) reaccione a temperatura ambiente durante una hora, y, después del lavado, se deja que un anticuerpo de anti-conejo Ig etiquetado con peroxidasa (comprado de Amersham) que reaccione a temperatura ambiente durante una hora. Después del lavado, se agrega un substrato cromofórico para peroxidasa (comprado de Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) al mismo para iniciar una reacción. Después de un nivel adecuado de revelado de color, se agrega una solución para el término de la reacción para detener la reacción, y se mide la absorbancia a 450 nm con un lector de microplacas . Se determina la actividad de fosforilación KDR para cada pozo suponiendo que la absorbancia con la adición de VEGF y sin la adición del medicamento será una actividad de fosforilación KDR al 100% y la absorbancia sin la adición del medicamento y VEGF será una actividad de fosforilación KDR al 0%. La concentración del compuesto se hace variar en varios niveles, se determina la inhibición (%) de la fosforilación KDR para cada caso, y se calcula la concentración del compuesto de prueba necesario para inhibir un 50% de la fosforilación KDR (IC50) . La actividad inhibidora contra la fosforilación KDR para los ejemplos representativos de un grupo de los compuestos de conformidad con la presente invención, se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 ICso, µ? Ej . 1 0.0023 Ej . 2 0.002 Ej . 3 <0.001 Ej . 4 <0.001 Ej . 5 <0.001 Ej . 6 <0.001 Ej . 9 0.0002 Ej . 10 0.0036 Ej , 11 0.0093 Ej . 12 <0.001 Ej . 13 0.0022 Ej . 14 0.0044 Ej . 15 0.0134 Ej . 16 0.0549 Ej . 17 0.0049 Ej · 18 0.0697 Ej . 19 0.0175 Ej . 20 0.0042 Ej . 21 0.0004 Ej . 22 <0.001 Ej . 23 <0.001 Ej . 24 0.001 Ej . 25 0.0019 Ej . 26 0.005 Ej . 27 0.0003 Ej . 28 0.0003 Ej . 29 0.0494 Ej . 30 0.0286 Ej . 31 0.0339 Ej . 32 0.0037 Ej . 33 0.0211 Ej . 34 0.0028 Ej - 35 0.0019 Ej - 36 0.0012 Ej · 37 0.0019 Ej . 38 <0.001 Ej . 39 <0.001 Ej . 40 <0.001 Ej - 42 0.0047 Ej · 43 <0.001 Ej. 44 0.0011 Ej · 45 <0.001 Ej · 46 0.0074 Ej - 47 0.0028 Ej - 48 0.0044 Ej . 49 0.0031 Ej · 50 0. 0063 Ej · 51 0. 0037 Ej . 52 0. 013 Ej . 53 0. 0012 Ej . 58 0. 036 Ej . 59 0. 0013 Ej · 60 <0 .001 Ej . 62 0. 0015 Ej . 63 <0 .001 Ej · 64 0. 0015 Ej . 65 <0 .001 Ej · 66 0. 0037 Ej - 67 0. 0024 Ej · 68 0. 018 Ej . 69 0. 0041 Ej · 70 0. 0022 Ej · 71 0. 0031 Ej . 72 0. 0029 Ej . 73 0. 021 Ej . 74 0. 003 Ej ¦ 75 0. 0045 Ejemplo 2 de la Prueba Farmacológica: Medición de la actividad antitumoral contra las células del carcinoma pulmonar, humano (LC-6) Se transplantan células de carcinoma pulmonar, humano (LC-6) (obtenidas de los Laboratorios Centrales para los Animales para Experimentos) en un ratón desnudo. Cuando el volumen del tumor llega a ser de alrededor de 100 mm3 , los ratones se agrupan de modo que cada grupo consista de cuatro ratones y el volumen promedio del tumor esté aún entre los grupos. Se administra oralmente un compuesto de prueba a una dosis de 20 mg/kg a los grupos de prueba diariamente una vez al día durante 9 días, mientras que se administra solamente un vehículo a un grupo de control de la misma manera que en los grupos de prueba. Se calcula la relación de inhibición del crecimiento del tumor (TGIR) como sigue: La relación de inhibición de crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa el volumen del tumor al día X para el grupo del control cuando se asuma que el volumen del tumor en el primer día de la administración sea de 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba. La relación de inhibición de crecimiento del tumor para los ejemplos representativos de los compuestos de conformidad con la presente invención, se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 TGIR, % Ej · 3 39.5 Ej · 4 55.4 Ej . 5 29.5 Ej · 6 29°.3 Ej . 9 63.5 Ej . 21 66.6 Ej ¦ 22 43.8 Ej . 23 51.7 Ej - 24 39.8 Ej . 25 18.8 Ej . 28 66.3 Ej . 29 66.1 Ej . 38 92.0 Ej · 39 64.0 Ej · 40 34.2 Ej . 50 11.9 Ej . 51 45.6 Ej . 52 20.7 Ej . 53 14.4 Ej . 58 13.4 Ej . 69 23.3 Ejemplo 3 de la Prueba Farmacológica: Medición de la actividad antitumoral contra las células del carcinoma pulmonar, humano (LC-6) utilizando ratas desnudas Se transplantan células de carcinoma pulmonar, humano (LC-6) (obtenidas de los Laboratorios Centrales para los Animales para Experimentos) en ratas desnudas. Cuando el volumen del tumor llega a ser de alrededor de 700 mm3 , las ratas se agrupan de modo que cada grupo consista de cuatro ratas y el volumen promedio del tumor esté aún entre los grupos. Se administra oralmente un compuesto de prueba a dosis de 0.2, 0.5, 1.0, y 5.0 mg/kg a los grupos de prueba diariamente una vez al día durante 14 días, mientras que se administra solamente un vehículo a un grupo de control de la misma manera que en los grupos de prueba. Se calcula la relación de inhibición del crecimiento del tumor (TGI ) como sigue: La relación de inhibición de crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa el volumen del tumor al día X para el grupo del control cuando se asuma que el volumen del tumor en el primer día de la administración sea de 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba. La relación de inhibición de crecimiento del tumor para los ejemplos representativos de los compuestos de conformidad con la presente invención, se muestra en la Tabla 4. 121 Tabla 4 Ejemplo 4 de la Prueba Farmacológica: Medición de la actividad antitumoral del compuesto 4 contra las células del carcinoma pulmonar, humano (LC-6) utilizando ratones desnudos Se transplantan células de carcinoma colon humano (LS174T) (obtenidas de los Laboratorios Centrales para los Animales para Experimentos) en ratones desnudas. Cuando el volumen del tumor llega a ser de alrededor de 700 mm3 , los ratones se agrupan de modo que cada grupo consista de cuatro ratones y el volumen promedio del tumor esté aún entre los grupos. Se administra oralmente un compuesto de prueba a dosis de 5 y 20 mg/kg a ' los grupos de prueba diariamente una vez al día durante 9 dias, mientras que se administra solamente un vehículo a un grupo de control de la misma manera que en los grupos de prueba. Se calcula la relación de inhibición del 122 crecimiento del tumor (TGIR) como sigue: La relación de inhibición de crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa el volumen del tumor al día X para el grupo del control cuando se asuma que el volumen del tumor en el primer día de la administración sea de 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba . La relación de inhibición de crecimiento del tumor para los ejemplos representativos de los compuestos de conformidad con la presente invención, se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5 Células de carcinoma Dosis, mg/kg TGIR, % LS17 5 65 A549 20 65

Claims (34)

123
REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque X y Z representan cada uno independientemente CH ó N; Y representa O ó S; R1, R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alcoxi de C]_6, alquenilo de C2-6i alquinilo de C2-e, nitro, o amino y los grupos alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-e, alquenilo de C2-6Í y alquinilo de C2-6 están substituidos opcionalmente por un átomo de halógeno; hidroxilo; alquilo de Ci_4 alcoxicarbonilo de Ci_4/ amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos opcionalmente por alquilo de C1-.4, substituido ppcionalmente por hidroxilo o alcoxi de Ci_4; el grupo Ri¿RiJN-C (=0) -0- en donde R y R , los cuales pueden 124 ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o alquilo de Cx- substituido opcionalmente por hidroxilo o alcoxi de Ci-4; o el grupo R14-(S)m- en donde R14 representa un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros, substituido opcionalmente por alquilo de C1- y m es 0 ó 1; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5, Rs, R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos . o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-.4, alquiltio de Ci_ / trifluorometilo , nitro, o amino; R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci-6, o alquilcarbonilo de ¾_4 y la porción de alquilo del grupo alquilo de Ci-6 o alquilcarbonilo de Ci_4 se substituye opcionalmente por un átomo de halógeno; alcoxi de Ci-4, amino substituido opcionalmente por alquilo de Gi_4 substituido opcionalmente por alcoxi de Ci_ ; o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros; y R11 representa azolilo sobre el cual uno o más átomos de hidrógeno están substituidos opcionalmente por un átomo de halógeno; alquilo de 0?_ , alcoxi de Ci_4, alquiltio de L_4; trifluorometilo; nitro, amino sobre el cual uno o dos átomos 125 de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de C1-4 los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de Ci_4 alquilo de Ci~4, alquilcarbonilo de C1-4, o alquilo cíclico de C3-5- 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R9, y R10 representan preferiblemente un átomo de hidrógeno.
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa N ó CH, y Z representa CH.
4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado per la fórmula (la) : en donde X representa CH o N, R15 y R16, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan alcoxi de C1-5, 126 R17, R18, R19 y R20 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo de Ci_ , alcoxi de Ci_4, alquiltio de Ci_4, trifluorometilo, nitro o amino, 21 representa azolilo sobre el cual uno o más átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por un átomo de halógeno; alquilo de Cx_ ; alcoxi de ¾_4; alquiltio de Ci_ ; trifluorometilo ; nitro,- amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de QL_4 alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci-4; o alquilo cíclico de C3.s .
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R15 y R16 representan metoxi .
6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa un átomo de halógeno .
7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa un átomo de cloro o flúor.
8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alquilo de . 127
9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alcoxi de C1-4.
10. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos uno de R17, R18, R19, y R20 representa alquiltio de Ci_4, trifluorometilo, nitro, o amino.
11. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa el grupo (i): en donde Q representa O, S, ó NH, y R22 y R23, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci_4; alcoxi de C1-4; alquiltio de Ci_4 trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de C1- los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de C1-4 alquilo de Ci_ ; alquilcarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3_5.
12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa preferiblemente el grupo 128 en donde Q representa 0, S, o NH y R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1-.4; alcoxi de C1-4; alquiltio de C1-4; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4 los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de Ci_4 alquilo de C1-4; alquilcarbonilo de C1-4; ó alquilo cíclico de C3--5.
13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R representa preferiblemente el grupo (iii) : en donde Q representa 0, S, o NH, y R22 y R23, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci_4; alcoxi de Ci_4," alquiltio de Ci_4; trifluorometilo; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4 los cuales pueden 129 ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de Ci-4 alquilo de Ci_ ," alcoxicarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3-5.
14. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa el grupo (iv) : en donde Q representa 0, S, o NH y R22 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci_4; alcoxi de Ci_4; alquiltio de Ci-4; trifluorometilo ; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por el (los) grupo (s) alquilo de Ci_4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de Ci_4 alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci_4; o alquilo cíclico de C3-5.
15. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa tiazolilo substituido opcionalmente .
16. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa oxazolilo substituido opcionalmente .
17. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa isotiazolilo substituido opcionalmente . 130
18. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa isoxazolilo substituido opcionalmente .
19. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa pirazolilo substituido opcionalmente .
20. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa 1 , 2 , 4-tiadiazolilo substituido opcionalmente .
21. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa 1 , 2 , 4-oxadiazolilo substituido opcionalmente.
22. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo substituido opcionalmente.
23. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R21 representa 1 , 3 , 4-oxadiazolilo substituido opcionalmente.
24. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque está representado por la fórmula (Ib) : 131 en donde MeO representa raetoxi; X representa CH o N; R17, R18 y R19, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo de Ci_ 4 , alcoxi de C1- , alquiltio de Ci_4, trifluorometilo, nitro, o amino; y R21 representa el grupo (i) , (ii) , (iii) , o (iv) . 132 en donde Q representa 0, S, o NH y R22 y R23r los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1- alcoxi de C1-.4; alquiltio de Ci_4; trifluorometilo ; nitro; amino sobre el cual uno o dos átomos de hidrógeno se substituyen opcionalmente por grupo (s) alquilo de Ci_4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes; alcoxicarbonilo de C1-4; alquilo de Ci_4; alquilcarbonilo de Ci-4; o alquilo cíclico de C3-5.
25. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R21 representa el grupo (i) en donde Q representa 0.
26. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tanto R22 como R23 representan un átomo de hidrógeno, o uno de R22 y R23 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-4.
27. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R21 representa el grupo (iii) en donde Q representa S. 133
28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque tanto R22 y R23 representan un átomo de hidrógeno, o uno de R22 y R23 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa alquilo de Ci_4.
29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de lo siguiente, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del misma: (4) N- { 2 -cloro-4- [ (6, 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil}-N' - (5-metil-3 -isoxazolil) urea; (27) N- {4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fl oro-fenil } - ' - (1 , 3-tiazol-2 -il) urea; (28) N- {4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -2-fluoro-fenil}-N' - (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) urea; y (38) N- {2-cloro-4- [ (6 , 7-dimetoxi-4-quinolil) oxi] -fenil}-N' - (1, 3 -tiazol-2 -il) urea .
30. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 ó una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de la misma como ingrediente activo.
31. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de tumores, retinopatía diabética, reumatismo 134 crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi .
32. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 ó una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de la misma para la elaboración de un agente terapéutico para un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi .
33. - Un método para el tratamiento de un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, soriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 ó una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de la misma a un mamífero.
34. - Un método para inhibir la angiogénesis de los vasos sanguíneos objetivo, caracterizado porque comprende el paso de poner un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 ó una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de la misma, en contacto con las células endoteliales vasculares de los vasos sanguíneos obj etivo .
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