CN102532116B - 抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成路线，以邻苯二甲醚为起始原料，通过付克酰基化、硝化、还原、加成消除、氯化和缩合取代反应等7步反应合成tivozanib。本发明的合成原料廉价易得，反应条件温和，工艺稳定，成本低和收率高等优点，因此本发明是一种适合工业化生产tivozanib的方法。

Description

抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成工艺，特别涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成路线，属于化学合成技术领域。

背景技术

Tivozanib，又名AV-951，化学名为 N-｛2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基｝-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。

结构式：

分子式：C₂₂H₁₉ClN₄O₅

分子量：454.86

Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3， 通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。

由于该药目前处于临床研究阶段，尚未上市销售，因此国内外对于该药物的合成工艺研究报道较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效简便、适宜于工业化应用的抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法。

本发明的目的采取以下合成工艺路线来实现：

一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法，该方法以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基异恶唑和4-[(4-氨基-3-苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉在有机溶剂中反应得到tivozanib，反应式为：

。

上述反应，其中所述的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶或四氢呋喃。

所述的4-[（4-氨基-3-苯酚）氧基]-6,7-二甲氧基喹啉是在强碱作用下，由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐缩合而得到，反应式为：

。

上述反应，其中所述的强碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。

所述的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉是由6,7-二甲氧基-4-喹啉酮与三氯化磷在有机溶剂中经氯化反应而得到，反应式为：

。

上述反应，其中：所述的6,7-二甲氧基-4-喹啉与三氯化磷的摩尔比为1：1.3－4；所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚或硝基苯。

所述的6,7-二甲氧基-4-喹啉酮是在碱性条件下，由2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯经加成消除反应得到，反应式为：

。

上述反应，其中所述的2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯的摩尔比为1：1－6，反应温度20－40℃。 

所述的2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮是在催化条件下，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮经还原反应而得到，反应式为：

。

上述反应，其中所述的还原剂为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠。

所述的3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮是由3,4-二甲氧基苯乙酮经硝化反应而得到，反应式为：

。

所述的3,4-二甲氧基苯乙酮在催化剂作用下，由邻苯二甲醚与乙酰氯经付克反应而得到，反应式为：

。

本发明涉及的合成工艺具有如下有益的技术效果：合成原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，工艺稳定，收率高，成本低，因此本发明是一种适合工业化生产tivozanib的方法。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步说明本发明。本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例一  3，4-二甲氧基苯乙酮（化合物1a）的合成

在250ml三口瓶中，加入80ml氯仿和22.0g（0.16mol）无水三氯化铝，室温分别依次滴加10.2g（0.13mol）乙酰氯、13.8g（0.1mol）邻苯二甲醚，滴毕，室温搅拌直到反应终点（GLC跟踪）。将上述反应液倒入500ml稀盐酸中，搅拌，分出有机相，水相用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得15.0g白色粉末化合物1a（C₁₀H₁₂O₃），m.p. 48-52℃，收率为83%。IR（cm^-1）: 1673, 1585, 1515, 1418；¹H-NMR (CDCl₃/ppm): δ 2.55 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.73 (s,3H), 6.77 (s,1H), 7.26 (s,1H), 7.31(s,1H)。

实施例二  3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮（化合物1b）的合成

在500ml三口瓶中，加入100ml甲酸和18g（0.1mol）的化合物1a，10℃以下滴加60ml浓硝酸，滴毕，升温至60-70℃，搅拌30min。将上述反应液倒入到500ml的冰水浴中，搅拌，抽滤，得36.9g浅黄色粉末化合物1b（C₁₀H₁₁NO₅），m.p. 135-137℃，收率为82%。¹H-NMR (CDCl₃/ppm): δ 2.50 (s,3H), 3.97 (s,3H), 3.99 (s,3H), 6.76 (s,1H) , 7.62 (s,1H)。

实施例三  2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮（化合物1c）的合成

在250ml三口瓶中，加入36ml水和7g（0.125mol）还原铁粉，升温，回流1h，缓慢加入5.6g （0.025mol）化合物1b，搅拌3h，抽滤，滤液冷却，得7g黄色粉末化合物1c （C₁₀H₁₃NO₃），m.p. 106-108℃，收率为96%。¹H-NMR(CDCl₃/ppm)：δ 2.56 (s,3H), 3.84 (s,3H), 3.88 (s,3H), 6.10 (s,1H), 7.11(s,1H)。

实施例四  6,7-二甲氧基-4-喹啉酮（化合物1d）的合成

               1c                                                1d

将33.7g（0.173mol）化合物1c、150ml甲醇和95.5g（0.69mol）无水碳酸钾加入到500ml的三口烧瓶中， 室温搅拌1h，滴加75.8g（0.861mol）甲酸乙酯，保温反应2h。抽滤，干燥，得35.2g白色粉末化合物1d（C₁₁H₁₁NO₃），m.p. 124-125℃，收率为81.5%。¹H-NMR(DMSO-d₆/ppm)：δ 3.81 (s,3H), 3.84 (s,3H), 5.94 (d,1H), 7.01 (s,1H), 7.43 (s,1H), 7.76(d,1H)。

实施例五 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（化合物1e）的合成

                 1d                                            1e

将100ml甲苯、10.6g（0.52mol）化合物1d和15g（0.103mol）三氯化磷加入到250ml的三口瓶中，升温回流2h，冷却后抽滤，干燥得9.3g类白色粉末化合物1e（C₁₁H₁₀ClNO₂），m.p.138-140℃，收率为87.6%。¹H-NMR (DMSO-d₆/ppm)：δ 3.95 (s,3H) , 3.96 (s,3H), 7.35 (s,1H), 7.43 (s,1H), 7.54 (d,1H), 8.59(d,1H)。

实施例六  4-[(4-氨基-3-苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉（化合物1f）的合成

1e                                           1f

在250ml三口瓶中，加入60ml的N,N-二甲基甲酰胺、8.9g（0.05mol） 4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、14.5g（0.105mol）碳酸钾和8.3g (0.037mol)化合物1e，加热回流2h。冷却到室温，加入100ml无水乙醇，搅拌，抽滤，干燥得8.5g化合物1f（C₁₇H₁₅ClN₂O₃），收率为69.9%。¹H-NMR(DMSO-d₆/ppm)：δ 3.92 (s,3H), 3.93 (s,3H), 5.41 (s,2H), 6.41 (d,1H), 6.89 (d,1H), 6.98 (dd,1H), 7.19 (d,1H), 7.36 (s,1H), 7.48 (s,1H), 8.43 (d,1H)。

实施例七  N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲（化合物1g）的合成

将100ml的N,N-二甲基甲酰胺、5.0g（0.051mol）的3-氨基-5-甲基异恶唑、7.98g（0.051mol）氯甲酸苯酯和17g（0.051mol）化合物1f加入到250ml的三口瓶中，加热回流反应5h，冷却至室温，加入100ml无水乙醇，搅拌，抽滤，干燥得20.0g化合物1g（C₂₂H₁₉ClN₄O₅），收率为86.1%。¹H-NMR (DMSO-d₆/ppm)：δ 2.37 (s,3H), 3.92 (s,3H), 3.94 (s,3H), 6.50 (s,1H), 6.54 (d,1H), 7.26 (dd,1H), 7.39 (s,1H), 7.48 (s,1H), 7.51 (d,1H), 8.23 (d,1H), 8.49 (d,1H), 8.77 (s,1H), 10.16(s,1H)。

Claims (3)

1.一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法，该方法具体如下：将100mL的N,N-二甲基甲酰胺、5.0g的3-氨基-5-甲基异恶唑、7.98g氯甲酸苯酯和17g 4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉加入到250mL的三口瓶中，加热回流反应5h，冷却至室温，加入100mL无水乙醇，搅拌，抽滤，干燥得20.0g tivozanib，收率为86.1％，反应式为：

其中，所述4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉是通过以下方法合成得到的：在250mL三口瓶中，加入60mL的N,N-二甲基甲酰胺、8.9g 4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、14.5g碳酸钾和8.3g 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，加热回流2h，冷却到室温，加入100mL无水乙醇，搅拌，抽滤，干燥得8.5g 4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉，收率为69.9％，反应式为：

所述4-氯-6,7-二甲氧基喹啉是通过以下方法合成得到的：将100mL甲苯、10.6g 6,7-二甲氧基-4-喹啉酮和15g三氯化磷加入到250mL的三口瓶中，升温回流2h，冷却后抽滤，干燥得9.3g类白色粉末4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，收率为87.6％，反应式为：

所述6,7-二甲氧基-4-喹啉酮是通过以下方法合成得到的：将33.7g 2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮、150mL甲醇和95.5g无水碳酸钾加入到500mL的三口烧瓶中，室温搅拌1h，滴加75.8g甲酸乙酯，保温反应2h，抽滤，干燥，得35.2g白色粉末6,7-二甲氧基-4-喹啉酮，收率为81.5％，反应式为：

所述2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮是通过以下方法合成得到的：在250mL三口瓶中，加入36mL水和7g还原铁粉，升温，回流1h，缓慢加入5.6g 3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮，搅拌3h，抽滤，滤液冷却，得7g黄色粉末2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮，收率为96％，反应式为：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮是由3,4-二甲氧基苯乙酮经硝化反应而得到，反应式为：

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的3,4-二甲氧基苯乙酮在催化剂作用下，由邻苯二甲醚与乙酰氯经付克反应而得到，反应式为：