JP7105774B2 - がん治療のための方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，９４７号の利益および優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、がんを有する対象の治療であって、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療に関する。
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。ヒトのがんに関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分はＰＫをコードする。ＰＫの活性の増強はまた、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患に関与する。
ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関与している。ＰＫはまた、神経変性障害の病因および発症において主要な役割を果たし得る。
ＰＫの機能不全または脱調節についての一般的な参照については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９９，３：４５９－４６５を参照のこと。
ＲＥＴ癌原遺伝子は、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーのメンバーのための受容体チロシンキナーゼをコードする。喪失型ＲＥＴ変異はヒルシュスプルング病の発症と関連しているが、機能獲得型変異は甲状腺髄様がんを含む様々な種類のヒトがんの発症と関連している。トランスフェクション中に再配列された（ＲＥＴ）癌原遺伝子の再配列は、肺腺がんを含むがんにおいて潜在的なドライバー変異として新たに同定された。したがって、ＲＥＴの阻害剤でがんを有する対象を治療するための新しい様式を開発する必要がある。
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知であり、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
示されたＲＥＴ融合遺伝子を有する細胞が移植された動物における、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素（四角）対ビヒクル（丸）を用いた、実施例１に記載の実験からのプロットを示す３つのプロット図である。丸はビヒクルの投与を表し、四角は示されたＲＥＴ融合遺伝子を有する細胞が移植されたマウスにおける３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの用量でのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素の投与を表す。 実施例４に記載の第Ｉ相および第Ｉｂ相試験に参加したＲＥＴ阻害剤未処理のＲＥＴ融合陽性対象における最良の腫瘍反応を示すウォーターフォールプロットである。 非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するＲＥＴ阻害剤未使用のＲＥＴ融合陽性患者におけるＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素の抗腫瘍活性を実証するウォーターフォールプロットである。各バーは１人の患者（合計２２人の患者）を表す。ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、またはＥＭＬ４－ＲＥＴ融合を有する患者を表すバーは、特定の融合により標識されている。残りの未標識のバーは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合を有する患者を表す。Ｙ軸は、標的病変の合計のベースラインからの最大変化率を表す。
「Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素」という用語は、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
Figure 0007105774000001
 あるいは、この化合物は、１－［３－［（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ］フェニル］－３－［５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキサゾール－３－イル］尿素と命名され、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号Ｎｏ．１１８８９１０－７６－０が割り当てられている。この化合物はまた、本明細書において「ＲＸＤＸ－１０５」とも称する。化合物の調製は、米国特許第８，６１８，２８９号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の言及を含む。例えば、「細胞」という用語は、１つ以上の細胞を含み、それらの混合物を含む。本明細書では、「Ａおよび／またはＢ」は、次の全ての選択肢：「Ａ」、「Ｂ」、「ＡまたはＢ」、ならびに「ＡおよびＢ」を含むように使用されている。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、提供された値を含む全ての場合において、提供された値の±１０％以内であるか、または四捨五入して最も近い有効数字のいずれかを意味する。範囲が指定されている場合、それらは境界値を含む。
本明細書で使用される場合、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、および局所投与またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、投与経路による生物活性組成物または製剤の送達を指す。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの遺伝子変化」という用語は、対応する野生型遺伝子またはタンパク質と比較した場合の、対象の１つ以上の細胞中の遺伝子配列またはタンパク質配列の任意の変動を意味する。１つ以上の分子変化としては、遺伝子変異、遺伝子増幅、スプライス変異体、欠失、挿入／欠失、遺伝子再編成、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、挿入、および異常なＲＮＡ／タンパク質の発現が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、異常な細胞増殖によって引き起こされる任意の悪性および／または浸潤性増殖または腫瘍を指す。本明細書で使用される場合、「がん」は、固形腫瘍を形成する細胞種に対して命名された固形腫瘍、血液のがん、骨髄のがん、またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例としては、肉腫および癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例としては、白血病、リンパ腫および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。「がん」という用語には、体内の特定部位に起源を有する原発がん、発生した場所から体の他の部位に広がった転移性がん、寛解後における根源の原発がんからの再発、および新たな原発がんとは異なる種類のがんの既往歴を有する人における新たな原発がんである第２の原発がんが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「と組み合わせて」という用語は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬剤（例えば、抗がん剤）と一緒に、本明細書に記載の治療剤を逐次的にまたは同時に投与することを意味する。例えば、この用語は、同時に、もしくは互いに数分以内もしくは数時間以内に、もしくは同日に、もしくは隔日で投与するか、あるいは、例えば化学療法剤などの化合物を、同日に、もしくは隔日もしくは隔週で、または本明細書に記載の治療剤と同時もしくはそれらと同時並行の時間中の定期的基準で、または本明細書に記載の治療剤の投与中の少なくとも一部で、本明細書に記載の治療剤を、毎日基準で、もしくは週あたり複数日で、毎週基準で投与することを包含する。
特異性または特異的結合に関して本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、ファンデルワールス力、水素結合、疎水性相互作用などの短距離非共有化学相互作用が分子の相互作用を支配するほど、２つの分子が十分に近いことを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸との酸付加塩、化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属イオンまたはカルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類イオンで置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。
本明細書中で遺伝子に関して使用される場合、「ＲＥＴ」という用語は、Ｒｅｔ癌原遺伝子として当業者に既知の遺伝子を意味する。当業者に既知であるＲＥＴ遺伝子の代替名としては、ＣＤＨＦ１２、ＣＤＨＲ１６、ＰＴＣ、およびＲＥＴ５１が挙げられる。タンパク質に関して本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ」という用語は、ＲＥＴとして当業者に既知であり、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＲＥＴ＿ＨＵＭＡＮ（Ｐ０７９４９）を有する野生型タンパク質を意味する。
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知であり、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。
一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は活性化点変異である。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。
一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
がんを有する対象を治療する方法であって、がんはＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子を有することが既知であり、前記がん対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴにおける少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩が、１日あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される、本明細書に記載の方法のいずれかがまた提供される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約９００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約８００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約７００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約６００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約４００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約３７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１７５ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１７５ｍｇ～約８００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約５００ｍｇの量で前記対象に投与される。
摂食状態において、前記対象に前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩が投与される、本明細書に記載の方法のいずれかもまた提供される。
前記対象がＲＥＴ阻害剤未投与である、本明細書に記載の方法のいずれかもまた本明細書に提供される。前記対象がＲＥＴ阻害剤未使用ではない、本明細書に記載の方法のいずれかもまた本明細書に提供される。
前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかもまた提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。
本発明のいくつかの実施形態において、癌腫、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管癌、炎症性筋線維芽細胞腫、類上皮血管内皮腫（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ ｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管腫（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ ｈｅｍａｎｇｉｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、および膵臓がんを含む、特定の種類のがんを治療するための方法を提供する。
別の実施形態において、限定するものではないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、淡明細胞腎細胞癌、浸潤性乳管がん（乳癌）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療するための方法が提供される。
別の実施形態において、限定するものではないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、淡明細胞腎細胞癌、浸潤性乳管がん（乳癌）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、肺がんは小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＲＥＴ活性の調節の欠陥、またはそのアップレギュレーション、誤制御、もしくは欠失が関与し得るがんを治療し、その症状を軽減し、その症状を改善し、その発症を遅延させ、またはそれを薬学的に対処することである。
前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＲＥＴ活性の調節の欠陥、またはそのアップレギュレーション、誤制御、もしくは欠失が関与し得るがんおよび潜在的にその他の兆候を治療し、その症状を軽減し、その症状を改善し、その発症を遅延させ、またはそれを薬学的に対処することである。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象のがんまたは前がん性（ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ）細胞における、ＲＥＴダウンレギュレーション欠陥、例えば、ＲＥＴ欠失などのヌル変異を同定し、対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＲＥＴダウンレギュレーション欠陥、例えば、ＲＥＴ欠失などのヌル変異に関連する対象におけるがんを治療し、その症状を軽減し、その症状を改善し、その発症を遅延させ、またはそれを薬学的に対処することである。
いくつかの実施形態において、がん細胞または前がん性膵臓細胞における、アップレギュレーション欠陥またはダウンレギュレーション欠陥などのＲＥＴ調節欠陥、例えば、ＲＥＴ欠失などのヌル変異または構成的活性ＲＥＴキナーゼをコードするＲＥＴキメラ遺伝子座の同定は、膵臓がんまたは前がん性細胞集団由来の細胞抽出物におけるＲＥＴ活性についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態において、がん細胞または前がん性膵臓細胞における、アップレギュレーション欠陥またはダウンレギュレーション欠陥などのＲＥＴ調節欠陥、例えば、ＲＥＴ欠失などのヌル変異または構成的活性ＲＥＴキナーゼをコードするＲＥＴキメラ遺伝子座の同定は、膵臓がんまたは前がん性細胞集団由来のＲＮＡ集団におけるＲＥＴ転写産物蓄積についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態において、がん細胞または前がん性膵臓細胞でのアップレギュレーション欠陥またはダウンレギュレーション欠陥などのＲＥＴ調節欠陥、例えば、ＲＥＴ欠失などのヌル変異または構成的活性ＲＥＴキナーゼをコードするＲＥＴキメラ遺伝子座の同定は、膵臓がんまたは前がん性細胞集団由来の細胞を含む細胞または細胞集団のゲノムデオキシリボ核酸配列などの核酸配列を決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤と組み合わせて、がんを有する対象に放射線療法または化学療法レジメンを施すことをさらに含む。さらに、本発明は、活性ＲＥＴタンパク質を阻害する方法であって、前記タンパク質を有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
細胞中のＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
本発明はまた、治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
対象におけるＲＥＴ活性を阻害する方法であって、前記対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、前記対象におけるＲＥＴ活性を阻害することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、前記対象におけるＲＥＴ活性を阻害することを含む、方法もまた本明細書に開示される。
いくつかの実施形態は、対象における肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法であって、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知であり、前記対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態は、対象における肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんを治療する方法であって、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知であり、前記対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
対象における腫瘍を治療する方法であって、対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。一実施形態において、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
対象における腫瘍を治療する方法であって、対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。一実施形態において、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態は、腫瘍が、対象における肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、または結腸直腸がんの存在によって引き起こされる、方法を提供する。いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞が、ＲＥＴを発現する遺伝子の存在について陽性を示す、または前記対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞がＲＥＴ活性を示す、方法を提供する。
いくつかの実施形態は、対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞が、ＲＥＴを発現する、ＲＥＴを含む少なくとも１つの遺伝子再配列またはその断片について陽性を示す、方法を提供する。
対象におけるがんを治療する方法であって、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＲＥＴの存在について検査すること、および（２）前記１つ以上の細胞がＲＥＴについて陽性を示す場合、対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。一実施形態において、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
対象におけるがんを治療する方法であって、（１）対象における腫瘍を含む１つ以上の細胞をＲＥＴの存在について検査すること、および（２）前記１つ以上の細胞がＲＥＴについて陽性を示す場合、対象に有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。一実施形態において、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物の前記投与前に、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である、方法を提供する。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
いくつかの実施形態は、がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物の前記投与前に、前記対象はＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である、方法を提供する。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
対象におけるがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象の１つ以上の細胞でのＲＥＴにおける少なくとも１つの遺伝子変化の存在についての知識を得ること、および（ｂ）前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた本明細書に開示される。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の投与前に、前記対象がＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を含むがんを有すると診断されている、方法もまた本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴにおける少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の投与前に、前記対象がＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を含むがんを有すると以前に診断されている、方法もまた本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴにおける少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
１つ以上の化学療法剤、またはがんを治療し、その症状を改善し、またはその発症を予防もしくは遅延させるために一般に施される放射線療法などの放射線療法と組み合わせて、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物もまた本明細書に開示される。そのような物質には、限定はされないが、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチナ（ｐｌａｔｉｎ）系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくは挿入剤、抗新生物代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤が含まれ得る。
抗がん療法において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの薬学的組成物および１つ以上の化学療法剤を含む、製品またはキットもまた本明細書に開示される。抗がん療法において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素である化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの薬学的組成物および１つ以上の化学療法剤を含む、製品またはキットもまた本明細書に開示される。
医薬として使用するための、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に開示される。一実施形態において、医薬は、がんを有する対象における使用を意図する。一実施形態において、前記対象における前記がんは、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
医薬として使用するための、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に開示される。一実施形態において、医薬は、がんを有する対象における使用を意図する。一実施形態において、前記対象における前記がんは、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に開示される。一実施形態において、医薬は、がんを有する対象における使用を意図する。一実施形態において、前記対象における前記がんは、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。
抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に開示される。一実施形態において、医薬は、がんを有する対象における使用を意図する。一実施形態において、前記対象における前記がんは、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知である。一実施形態において、ＲＥＴにおける前記少なくとも１つの遺伝子変化は遺伝子融合または活性化点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される。一実施形態において、前記活性化点変異はＭ９１８Ｔ点変異である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、遺伝子融合はＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記遺伝子融合はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。一実施形態において、前記対象における前記がんが、結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、本明細書に記載の方法のいずれかが提供される。一実施形態において、前記対象における前記がんは結腸直腸がんである。一実施形態において、前記結腸直腸がんは転移性結腸直腸がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは非小細胞肺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは甲状腺髄様がんである。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍または液状腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは固形腫瘍である。一実施形態において、前記対象における前記がんは液性腫瘍である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肺がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する結腸直腸がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する甲状腺髄様がんに罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化は、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、およびＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有する肉腫に罹患しており、ここで、少なくとも１つの遺伝子変化はＣＬＩＰ１－ＲＥＴ融合である。
がんを治療する方法において使用するための、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に開示される。いくつかの実施形態は、以下に示される数字で列挙された実施形態を参照することによってさらに要約することができる：
１．がんを治療し、その症状を改善し、その発症を遅延させ、またはその進行を遅延させる方法であって、
ＲＥＴ活性の調節が対象の細胞集団において欠失しているか否かを決定する工程と、ＲＥＴ活性の前記調節が欠失している場合、
前記対象にＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を投与し、
それにより、対象におけるがんを治療し、その症状を改善し、その発症を遅延させ、またはその進行を遅延させる工程と、を含む、方法。
２．ＲＥＴ活性の調節が欠失しているか否かの前記決定が、前記対象の細胞集団の抽出物におけるＲＥＴキナーゼ活性についてアッセイすることを含む、実施形態１に記載の方法。
３．ＲＥＴ活性の調節が欠失しているか否かの前記決定が、前記対象の細胞集団のＲＮＡを含む抽出物における転写物蓄積についてアッセイすることを含む、実施形態１に記載の方法。
４．ＲＥＴ活性の調節が欠失しているか否かの前記決定が、前記対象の細胞集団のゲノムＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子座を配列決定することを含む、実施形態１に記載の方法。
５．ＲＥＴ活性の前記欠失している調節がＲＥＴ活性のアップレギュレーションを含む、実施形態４に記載の方法。
６．ＲＥＴ遺伝子座における第２のタンパク質のコード領域の融合がＲＥＴキナーゼ活性のアップレギュレーションを示す、実施形態５に記載の方法。
７．ＲＥＴ活性の前記欠失している調節がより低いレベルへのＲＥＴ活性の低下を含む、実施形態４に記載の方法。
８．前記ＲＥＴ遺伝子座のヌル変異がＲＥＴ活性の低下を示す、実施形態７に記載の方法。
９．前記ヌル変異が挿入を含む、実施形態７に記載の方法。
１０．前記ヌル変異がＲＥＴをコードするコード領域のフレームシフトを含む、実施形態７に記載の方法。
１１．前記ヌル変異がＲＥＴをコードする遺伝子座内の欠失を含む、実施形態７に記載の方法。
１２．前記ヌル変異がＲＥＴ遺伝子座に渡る核酸配列の欠失を含む、実施形態７に記載の方法。
１３．ＲＥＴ ｍＲＮＡの蓄積に影響を及ぼす変異がＲＥＴ活性の低下を示す、実施形態７に記載の方法。
いくつかの実施形態は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩が、前記対象に約２００ｍｇ／ｍ２～約１６００ｍｇ／ｍ２、もしくは約２００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、もしくは約２００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、もしくは約４００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、もしくは約４００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、もしくは約８００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、もしくは約８００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、もしくは約８００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、または約８００ｍｇ／ｍ２～約１６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、本明細書に記載の方法のいずれかを含む。いくつかの実施形態は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩が、前記対象に約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２、約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２、約１７００ｍｇ／ｍ２、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１９００ｍｇ／ｍ２、または約２０００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、本明細書に記載の方法のいずれかを含む。
いくつかの実施形態は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される担体、および任意選択により少なくとも１つの追加の薬剤もしくは医薬品を含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤または医薬品は、以下に記載される抗がん剤である。
薬学的に許容される担体は、従来の薬学的担体または賦形剤を含んでもよい。適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤が、錠剤化の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルに使用されてもよい。したがって、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与に望まれる場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わされてもよい。
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、懸濁溶液のような経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンのような非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリームのような局所投与に適した形態、または坐剤のような直腸投与に適した形態であってもよい。
例示的な非経口投与形態としては、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液などの滅菌水溶液に溶解した活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような剤形は、所望であれば、適切に緩衝されていてもよい。
薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。
いくつかの実施形態において、組成物は、治療有効量の本明細書に開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む。
本発明の化合物は、当業者に適切であると認識できる任意の薬学的形態で、以下に記載されるような薬学的組成物に製剤化されてもよい。本発明の薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、および不活性な薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
ＲＥＴが介在する疾患もしくは状態を治療または予防するために、本発明の薬学的組成物は、治療有効量（すなわち、治療有効性を達成するのに有効なＲＥＴ調節量、制御量、または阻害量）の（活性成分としての）Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を、例えば、希釈剤、賦形剤、および活性化合物の最終薬学的製剤への処理を容易にする補助剤から選択され得る１つ以上の薬学的に適切な担体と合わせることによって調製される適切な製剤で投与される。
使用される薬学的な担体は、固体または液体のいずれであってもよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、例えば、単独もしくはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの当該技術分野で知られている遅延型または徐放型物質を含んでいてもよい。所望の製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を添加してもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどの生物学的利用能増強剤、または例えば、ＣＭＣ（カルボキシ－メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの処方剤を添加してもよい。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、有効成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであり、例えば、カプセル製剤を調製する場合に添加されてもよい。
固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化されてもよく、粉末もしくはペレット状で硬ゼラチンカプセル内に入れられてもよく、またはトローチもしくはロゼンジに成形されてもよい。固体担体の量は変化し得るが、通常は、約２５ｍｇ～約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル内の滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってもよい。本発明の組成物は、例えば、非経口投与または経口投与などの投与様式に適した単位剤形で調製される。
安定した水溶性剤形を得るために、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の塩を、例えば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶解してもよい。可溶性の塩形態が利用できない場合、物質を適切な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解してもよい。適切な共溶媒の例としては、総量の０～６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、ＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。また、組成物は、例えば、水または等張生理食塩水または等張ブドウ糖溶液などの適切な水性ビヒクルに溶解した、有効成分の塩形態の溶液の形態であってもよい。
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射については、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、水溶液、好ましくは例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中に製剤化されてもよい。経粘膜投与については、浸透されるバリアに対して適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当技術分野において知られている。
経口投与については、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、該活性化合物と当該技術分野で既知の薬学的に許容される担体とを合わせることによって製剤化され得る。そのような担体により、処置される対象による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための薬学的製剤は、固体賦形剤を使用して有効成分（薬剤）を混合し、得られた混合物を任意で粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な補助剤を添加した後に、顆粒混合物を処理することで得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充てん剤；および例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。所望であれば、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、それらはアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒、または溶媒混合物を任意で含有してもよい。識別のため、または活性物質の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
経口で使用することができる薬学的製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、ならびにゼラチン、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製される軟密封型カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、有効成分を、例えばラクトースなどの充てん剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／または例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意で安定剤と混合して含有してもよい。軟カプセルにおいて、有効成分は、例えば脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。口腔内投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与については、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な推進剤を使用した加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー放出の形態で好都合に送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって判断されてもよい。吸入器または吹入れ器などにおける使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および例えばラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、単位剤形、例えば、アンプル中にあってもよいし、複数回投与用容器中にあってもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態であってもよく、例えば懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。
非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性形態のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の水溶液が含まれる。さらに、活性物質の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、例えばごま油などの脂肪油、または例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含有してもよい。また、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃縮溶液の調製が行えるように化合物の可溶度を上昇させる物質を任意で含有してもよい。
あるいは、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、使用前には、例えば、発熱物質のない滅菌水などの適切なビヒクルを用いて構成される粉末形態であってもよい。
上記の製剤に加えて、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩はまた、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョン）もしくはイオン交換樹脂と共に、または例えば、難溶性の塩などの難溶性誘導体として製剤化されてもよい。疎水性化合物に対する薬学的担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで規定量にする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％のデキストロース水溶液を用いて１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自身、全身投与時の毒性は低い。共溶媒系の割合は、その可溶性および毒性の特徴を損ねずに適切に変えてもよい。さらに、共溶媒成分の内容を変えてもよく、例えば、他の低毒性かつ非極性の界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えてもよく、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンの代わりに置き換えられてもよく、他の糖類または多糖がデキストロースの代わりに置き換えられてもよい。
あるいは、疎水性薬学的化合物に対して、他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性の薬物に対する送達ビヒクルまたは担体の周知例である。また、例えば、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を使用してもよいが、通常、ＤＭＳＯは毒性があるために毒性が高くなるという代償を払うことになる。さらに、化合物は、例えば、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達されてもよい。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に基づき、数週～１００日を超える間、化合物を放出し得る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に基づき、タンパク質安定化のための追加の戦略を使用してもよい。
薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含み得る。これらの担体および賦形剤は、可溶性が低い薬物の生物学的利用能を著しく改善し得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。さらに、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用してもよい。
さらに、本明細書に開示される薬学的組成物は、皮膚上への直接的な薬物の送達のために、皮膚パッチに組み込まれてもよい。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩の実際の投与量は、使用される特定の薬物、製剤化される特定の組成、投与の様式、ならびに処置される特定の部位、宿主、および疾患によって変わることが理解されよう。所与の化合物に対する実験データを考慮し、従来の投与量決定の試験を使用した当業者は、所与の一連の状態に対する最適な投与量を確認することができる。経口投与について、一般に使用される例示的な１日用量は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、適切な間隔で治療過程が繰り返される。
さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、もしくは約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、もしくは約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、もしくは約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で含有してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で含有してもよい。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約９００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約８００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約７００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約６００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約４００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約３７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１７５ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１７５ｍｇ～約８００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約２７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約３７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４００ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４２５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４５０ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約４７５ｍｇの量で前記対象に投与される。一実施形態において、前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約５００ｍｇの量で前記対象に投与される。
さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素またはその薬学的に許容される塩を約０．５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、もしくは約１ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、もしくは約１ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、もしくは約５ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、もしくは約１０ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の量で含有してもよい。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が、がんに罹患している対象に、単独でまたは薬学的に許容される製剤の一部としてのいずれかで、１日に１回、１日に２回、１日に３回、もしくは１日に４回、またはさらにより頻繁に投与される、本明細書に開示される方法のいずれかもまた開示される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に１日１回投与される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に１日２回投与される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に１日３回投与される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に１日４回投与される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に１日５回投与される。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が、がんに罹患している対象に、単独でまたは薬学的に許容される製剤の一部としてのいずれかで、摂食状態または絶食状態で投与される、本明細書に開示される方法のいずれかもまた開示される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に摂食状態で投与される。一実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、前記対象に絶食状態で投与される。
当業者は、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物に１日に投与される特定の薬学的製剤、投与量、および投与回数は全て、当業者の知識の範囲内の選択であり、過度の実験を行うことなく決定することができることを理解するであろう。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の投与は、作用部位に化合物を送達することができる任意の方法によって行い得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が挙げられる。
投与レジメンは、最適な所望される応答を得るために調節されてもよい。例えば、１回のボーラス投与が行われてもよく、数回に分けられた用量が継時的に投与されてもよく、または、用量は、治療状況の緊急要件によって示されるようにそれに比例して減少または増加させてもよい。投与の容易さ、および投与量の均一性から、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有益である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、処置される哺乳動物対象に対する１回投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として適している物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように必要な薬学的担体と関連して計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤の固有の特性および達成される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）対象における感受性の治療のためのそのような活性化合物の調剤に対する当該技術分野での特有の制限に影響を受け、それらに直接依存する。
したがって、当業者は、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投与レジメンが、当該治療分野において周知の方法に従って、調節されることを認識するであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、対象に検出可能な治療効果をもたらす有効量もまた判断され得、対象に検出可能な治療効果をもたらすための各薬物の投与に対する時間的要件も同様に判断され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明を実施する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定するものではない。
投与量の値は、緩和される状態の種類および重症度により変動し得、単回投与または複数回投与を含み得ることを認識されたい。さらに、任意の特定の対象に対して、特定の投与量レジメンを個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って継時的に調節しなければならないこと、および本明細書に示される投与量範囲は単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことを理解されたい。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学パラメータに基づいて調節されてもよく、これらは、例えば、毒性作用および／または実験室値などの臨床効果を含み得る。したがって、本発明は、当業者によって決定される対象内用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投与量およびレジメンの判断は、関連技術分野において周知であり、本明細書に開示された教示を一度提供された当業者によって包含されると理解されるであろう。
本明細書で提供される化合物、組成物、および方法は、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織などの循環系のがん；例えば、鼻腔、中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺などの気道のがん、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫など；例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの胃腸系のがん；例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの尿生殖器管のがん；例えば、肝がん（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、およびグルカゴノーマなど）などの肝臓のがん；例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍などの骨のがん；例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの神経系のがん；例えば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸管（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位などの生殖系のがん；例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］などの血液系のがん；例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口の部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状窩瘻、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位などの口腔のがん；例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイドなどの皮膚のがん；副腎：神経芽細胞腫；結合組織および軟部組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含むがこれらに限定されない、がんの治療に有用である。
より特定的には、本発明の化合物に関連して本明細書で使用される場合のがんの例としては、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肛門がん、胃がん、乳がん、腎臓がんもしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述のがんのうちの１つ以上の組み合わせから選択されるがんが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、スピッツ黒色腫、神経周囲浸潤、肺大細胞神経内分泌癌、子宮癌、若年性乳がん、上咽頭癌、腺様嚢胞がん、甲状腺髄様がん、唾液腺がん、先天性乳児性線維肉腫、中胚葉性腎腫、食道がん（扁平上皮癌）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、甲状腺乳頭がん、乳腺相似分泌癌を含むがんの治療に有用である。
いくつかの実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、以下に記載される１つ以上の追加の抗がん剤と組み合わせて使用してもよい。併用療法が使用される場合、１つ以上の追加の抗がん剤は、本発明の化合物と逐次的または同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物を投与する前に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。いくつかの実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物を投与した後に哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、追加の抗がん剤は、本明細書に開示される化合物の投与と同時に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
いくつかの実施形態はまた、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩（前記化合物の水和物、溶媒和物、および多形、またはその薬学的に許容される塩を含む）を含む薬学的組成物を、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤ならびに薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、活性物質および組み合わせの抗がん剤の量は、全体として見たときに、前記異常な細胞増殖を治療するのに治療上有効である、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または本明細書に記載される薬学的組成物と共に使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発生させるのを止める剤）である。抗血管新生剤の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ－２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣベータ阻害剤、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
追加の抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（登録商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２）、およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
他の抗血管新生剤としては、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（登録商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）が挙げられる。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、および本明細書に開示される薬学的組成物と共に使用することができる抗血管新生剤の他の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（登録商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（登録商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））が挙げられる。
他の抗血管新生剤としては、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（登録商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））が挙げられる。
他の抗血管新生剤としては、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。
他の抗血管新生剤としては、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（登録商標））、プリチデプシン（Ａｐｌｉｄｉｎｅ（登録商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（登録商標））、Ｐａｎｚｅｍ（登録商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本プロセスを支配する調節分子が細胞内で伝達する手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害剤としては、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が挙げられる。シグナル伝達阻害剤としては、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤が挙げられる。より具体的には、シグナル伝達阻害剤としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＴｒｋＡ阻害剤、ＴｒｋＢ阻害剤、ＴｒｋＣ阻害剤、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤、およびいわゆる多標的キナーゼ阻害剤が挙げられる。
好ましいシグナル伝達阻害剤としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
本明細書に開示される化合物および本明細書に記載される薬学的組成物と共に使用し得るシグナル伝達阻害剤のさらなる例としては、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（登録商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＰＦ－２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ－２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（登録商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ１）、ムブチニブ（ＴＡＫ－１６５）、ＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（登録商標））、ＰＦ－２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、およびペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））が挙げられる。
シグナル伝達阻害剤の他の例としては、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。
さらに、他のシグナル伝達阻害剤としては、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＬＥ－ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ－４０００（Ｇｌｏｂｅ Ｉｍｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
他のシグナル伝達阻害剤としては、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｅ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＯＸＯ－１０１（Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、クリゾチニブ、およびセリチニブが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、古典的な抗新生物剤と一緒に使用される。典型的な抗新生物剤としては、ホルモン調節剤、例えば、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオミクス、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）阻害剤、微小チューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
任意選択により１つ以上の他の剤とともに、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物との併用療法で使用される典型的な抗新生物剤の例としては、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えば、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェニフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、セレノア・レペンス、ＰＨＬ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物と組み合わせて使用される典型的な抗新生物剤の他の例としては、スベロラニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ－７７７、ＭＳ－２７５、ピバロイルオキシメチルブチレート、およびＰＸＤ－１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ－３４１（ＭＬＮ－３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９－アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ－８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ－３８、トポテカン、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキサゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ－４７３、アルトレタミン、ＡＰ－５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ－２１７０、ロムスチン、マフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エププラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（例えば、メトトレキセートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレサート））、プリンアンタゴニスト（例えば、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、およびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｅｇａｆｕｒ（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、およびテガフール、ギメスタット、およびオトスタットのＴＳ－１組み合わせ物を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、リン酸ステアレート、徐放性形態およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、およびエチニルシチジン）、およびその他の代謝拮抗剤、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキセート、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－Ｌ－グルタミン酸、ＡＧ－０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ－４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ－０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組み合わせと一緒に使用される。
任意選択により１つ以上の他の剤とともに、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物との併用療法で使用される典型的な抗新生物細胞傷害剤の他の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ＤＨＡ／パクリタキセル複合体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ、アリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペガススパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、Ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（登録商標）－放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ－細胞傷害の有効性を増強する）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（登録商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（登録商標））、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ－３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート－パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（登録商標））、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
任意選択により１つ以上の他の剤とともに、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物との併用療法で使用される典型的な抗新生物剤のさらなる例としては、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、Ｇｅｎｔａ）、Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ－４５０３、ＡＶＥ－８０６２、ＺＤ－６１２６、ＴＺＴ－１０２７、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ、Ｎｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態は、乳がんの治療を必要とするヒトにおける乳がんを治療するための方法であって、前記ヒトに、ある量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、およびアナストロゾールからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
いくつかの実施形態は、ある量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することにより、結腸直腸がんの治療を必要とするヒトなどの哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸ、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）またはカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組み合わせなどの、補助化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。特定の抗がん剤のさらなる例としては、例えば、ＦＯＬＦＯＸまたはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ、５－ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）の組み合わせであるＦＯＬＦＩＲＩなどの、転移性疾患のための化学療法において典型的に使用されるものが挙げられる。さらなる例としては、１７－ＤＭＡＧ、ＡＢＸ－ＥＦＲ、ＡＭＧ－７０６、ＡＭＴ－２００３、ＡＮＸ－５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、Ａｐｌｉｄｉｎ）、Ａｒｏｐｌａｔｉｎ、アキシチニブ（ＡＧ－１３７３６）、ＡＺＤ－０５３０、ＡＺＤ－２１７１、バチルス・カルメット・ゲラン（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ＢＩＯ－１１７、ＢＩＯ－１４５、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－２７５１８３、ＢＭＳ－５２８６６４、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｃ－１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブ・メルタンシン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ）、ＣＭＤ－１９３、コンブレタスタチン、Ｃｏｔａｒａ、ＣＴ－２１０６、ＣＶ－２４７、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、Ｅ－７０７０、Ｅ－７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ－２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ－３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ－９０６）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、フラボピリドール、ＧＣＡＮ－１０１、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２－ＤＭ４、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、インジスラム、ＩＮＧ－１、イリノテカン（ＣＰＴ－１１、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＩＳＩＳ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ｍａｐｓｕｍｕｍａｂ（ＨＧＳ－ＥＴＲ１）、ＭＢＴ－０２０６、ＭＥＤＩ－５２２（Ａｂｒｅｇｒｉｎ）、マイトマイシン、ＭＫ－０４５７（ＶＸ－６８０）、ＭＬＮ－８０５４、ＮＢ－１０１１、ＮＧＲ－ＴＮＦ、ＮＶ－１０２０、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、Ｇ３１３９）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＯＮＹＸ０１５（ＣＩ－１０４２）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、パニツムマブ（ＡＢＸ－ＥＧＦ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、ＰＤ－３２５９０１、ＰＦ－０３３７２１０、ＰＦ－２３４１０６６、ＲＡＤ－００１（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＶ－１２、レスベラトロール、Ｒｅｘｉｎ－Ｇ、Ｓ－１（ＴＳ－１）、セリシクリブ、ＳＮ－３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、ＳＵ－１４８１３、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、ＴＬＫ－２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トラベクテイン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、バタリナブ（ＰＴＫ－７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＸ－ＵＫ１、およびＺＹＣ３００が挙げられ、ここで、併用抗がん剤の量と共に、活性物質の量は、結腸直腸がんの治療に有効である。
いくつかの実施形態は、腎細胞がんの治療を必要とするヒトにおける腎細胞がんを治療する方法であって、前記ヒトに、ある量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン－２、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、サリドマイド、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、バタラニブ（ＰＴＫ－７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＡＧ－１３７３６、ＳＵ－１１２４８、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせの抗がん剤の量と一緒に用いられる活性物質の量は腎細胞がんの治療に有効である、方法を提供する。
いくつかの実施形態は、黒色腫の治療を必要とするヒトにおける黒色腫を治療する方法であって、前記ヒトに、ある量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、インターフェロンアルファ、インターロイキン－２、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても既知である）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ－３２５，９０１、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ－７８７）、Ｓｕｔｅｎｔ、ＣｐＧ－７９０９、ＡＧ－１３７３６、Ｉｒｅｓｓａ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、およびＧｌｅｅｖｅｃからなる群から選択される１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせの抗がん剤の量と一緒に用いられる活性物質の量は黒色腫の治療に有効である、方法を提供する。
いくつかの実施形態は、肺がんの治療を必要とするヒトにおける肺がんを治療する方法であって、前記ヒトに、ある量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ）、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）からなる群から選択される１つ以上（好ましくは１～３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせの抗がん剤の量と一緒に用いられる活性物質の量は肺がんの治療に有効である、方法を提供する。
別の実施形態は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、血管肉腫、神経膠芽腫、胆管癌、炎症性筋線維芽細胞腫、類上皮血管内皮腫、星状細胞腫、髄膜腫、血管肉腫、類上皮血管腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、および膵臓がんを含む、特定の種類のがんを治療するための方法を提供する。
別の実施形態は、限定するものではないが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、淡明細胞腎細胞癌、浸潤性乳管癌（乳癌）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、および髄芽腫などの特定の種類のがんを治療するための方法が提供する。
分子スクリーニング
転写物蓄積レベル、ゲノム遺伝子座スクリーニング方法、およびＲＥＴについてのプロテインキナーゼ活性アッセイは、当業者に既知の方法を用いて実施することができる。キナーゼアッセイは、基質をＲＥＴを含むタンパク質抽出物に提供することによって行うことができる。ＲＥＴ遺伝子座配列決定は、例えば、全ゲノムショットガン配列決定、またはＲＥＴ遺伝子座の標的配列決定を用いて、例えば、当業者に既知のＰＣＲ技術および当業者に既知の手段により生成されるプライマーを使用して、遺伝子座または遺伝子座に渡る領域を全体的または部分的に標的増幅し、続いて任意の生成されたアンプリコンの配列決定により行うことができる。分子の変化は、次世代配列決定（ＮＧＳ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応ＤＮＡ増幅反応（ｑＰＣＲ）、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、および／または免疫組織化学（ＩＨＣ）によって検出することができ、遺伝子再配列、一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入、欠失、スプライスバリアント、遺伝子増幅、および異常ＲＮＡ／タンパク質発現を含む。
コピー数変動（ＣＮＶ）、点変異（ＳＮＰ／ＳＮＶ）、挿入、欠失、遺伝子再配列、ＲＮＡ／タンパク質過剰発現、および構成的リン酸化は、誤調節、アップレギュレーション、または活性の喪失を介したダウンレギュレーション（活性の喪失を完全にするダウンレギュレーションを含む）などのＲＥＴの発がん攪乱要因（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）をもたらし得る測定可能な変化である。ＤＮＡベースの検査は、ＣＮＶ、ＳＮＰ、挿入、欠失、および遺伝子再配列を検出することができる。ＲＮＡベースの検査は、過剰発現、過小発現（発現の完全な喪失を含む）、またはＲＥＴ ｍＲＮＡの誤発現、およびＤＮＡベースの検査で検出される変化のうちの多くを検出することができる。タンパク質ベースの検査により、ＲＥＴタンパク質の過剰発現、過小発現（発現の完全な喪失により、およびこれを含む）、または誤発現；ＲＥＴタンパク質の構成的リン酸化、構成的脱リン酸化、または誤リン酸化；およびＲＥＴキナーゼ活性の活性パターンの増加、減少（完全な喪失により、およびこれを含む）、または変化を測定することが可能となる。
実施例１：様々なＲＥＴ遺伝子融合を有する細胞を移植した哺乳動物への、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の投与
（ａ）ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ（結腸直腸がん試料）遺伝子融合、（ｂ）ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ遺伝子融合（結腸直腸がん試料）、または（ｃ）ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ遺伝子融合（非小細胞肺がん試料）のうちの１つを有する対象由来腫瘍試料に由来する細胞をマウスに移植した。次いで、マウスにビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素を含有する製剤のいずれかを１日２回投与した。マウスの腫瘍体積を定期的に測定した。
図１はその研究結果を示しており、マウスにおける平均腫瘍体積（ｍｍ３）がｙ軸にプロットされ、処置日数がｘ軸にプロットされている。Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素を投与したマウスの腫瘍は、ビヒクルを投与したマウスの腫瘍よりゆっくり成長した。
実施例２：Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩の調製
反応器に、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素遊離塩基および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加する。反応混合物を撹拌し、約４５℃に加熱し、溶液が得られるまでその温度で維持する。溶液を研磨（ｐｏｌｉｓｈ）濾過した後、２－プロパノール（ＩＰＡ）中の塩化水素の事前に作られた前置濾過した溶液を約４５℃で添加すると、固体の沈殿が生じる。混合物をその温度で最低１時間撹拌する。混合物を約０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを予め冷却したＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥し、砕塊し、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩を得る。
実施例３：Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩を含むカプセル剤の調製
下記の表１および２の、２５ｍｇまたは７５ｍｇのいずれかのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩および賦形剤含むカプセル剤を調製した。
Figure 0007105774000002
Figure 0007105774000003
篩い分けした（ｓｃｒｅｅｎｅｄ）Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩およびステアリン酸マグネシウムの一部を一緒に混合した。ヒドロキシプロピル－ベータデクスおよびデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ならびにＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素塩酸塩／ステアリン酸マグネシウム予備混合物を適切なブレンダー中で混合し（ｍｉｘｅｄ）、ブレンドした（ｂｌｅｎｄｅｄ）。続いて、ブレンド物（ｂｌｅｎｄ）を篩い分けし、ブレンドし、さらなる時間篩い分けした。ステアリン酸マグネシウムの残り部分を混合物に添加し、得られた混合物をブレンドした。ブレンド物の均一性のために最終ブレンド物をサンプリングした。カプセル充填機を使用して適切なカプセル剤に充填し、続いて粉塵除去し、適切な重量選別機を使用してカプセル剤の重量を確認した。次いで、得られたカプセル剤を適切な容器に包装した。
実施例４：ＲＥＴにおける遺伝子変化を有する対象への、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の投与
第Ｉ相および第Ｉｂ相臨床試験を実施し、ここでは合計９２人の対象が登録され、そのうちの９１人が処置され、そのうちの第Ｉｂ相部分の３５人が分子的に評価可能であると決定され、処置された。表３は、第Ｉ相試験および第Ｉｂ相試験に登録された対象の対象特性および内訳の概要を提供する。実施例３に記載のものと同様の２５ｍｇまたは７５ｍｇのいずれかのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素を含むカプセル剤を対象に経口投与した。対象は２７５ｍｇまたは３５０ｍｇ（遊離塩基の量として計算される）のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の用量に対応する開始用量を１日１回（ＱＤ）享受し、対象に摂食状態で投与した。
Figure 0007105774000004
表４は、治療された（ｎ＝９１）全ての患者における最も一般的な治療関連有害事象（ＡＥ）の概要を提供し、９１人の患者の割合として表している。
Figure 0007105774000005
表５は、ＲＥＴ融合を有すると決定された第Ｉｂ相試験に登録された１２人の対象の概要を提供する。８人の対象はＲＥＴ阻害剤未投与であると決定され、４人の対象はＲＥＴ阻害剤未使用ではないと決定された。
Figure 0007105774000006
図２は、第Ｉ相および第Ｉｂ相試験に参加したＲＥＴ阻害剤未使用のＲＥＴ融合陽性対象における最良の腫瘍反応を示すウォーターフォールプロットである。図２は、第Ｉｂ相試験からの８人の対象および第Ｉ相試験からの１人の対象を含み、これらの対象はＮＣＯＡ４－ＲＥＴ遺伝子融合を有すると決定され、転移性結腸直腸がんに罹患していたことに留意されたい。対象は２７５ｍｇまたは３５０ｍｇ（遊離塩基の量として計算される）のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の用量に対応する開始用量を１日１回（ＱＤ）享受し、対象に摂食状態で投与した。図２において、ｙ軸は各対象における標的病変（腫瘍）サイズのベースラインからの変化率を表す。ｘ軸に沿って、対象が有すると決定された特定の遺伝子変化（「ＲＥＴ融合」）、治療期間（「ＤＯＴ」）、および応答期間（「ＤＯＲ」）を含む、個々の対象に関する詳細がプロットされている。「ＰＲ」および「ＣＲ」と表示された点線は、部分奏効（「ＰＲ」）または完全奏効（「ＣＲ」）を構成するためにＲＥＣＩＳＴ基準下で必要とされる対象における腫瘍サイズの減少を表すことを意味する。２０、０．３、（－１０）、（－３２）、（－５２）、（－６０）、および（－７７）と標識付けされた応答を有する対象は、非小肺がん（ＮＳＣＬＣ）に罹患していた。２０および（－１００）と標識付けされた応答を有する対象は、転移性結腸直腸がんに罹患していた。この研究では、ＲＥＴ融合陽性であると決定されたＲＥＴ阻害剤未使用対象の全奏効率は５６％（９人の対象のうちの５人）であると決定された。
実施例５：ＲＥＴにおける遺伝子変化を有する対象への、Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の投与
第Ｉ相および第Ｉｂ相臨床試験を実施し、ここでは合計１５２人の対象にもう１回の用量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素を投与した。表６は、２０１７年８月１日のデータカットオフの時点で第Ｉ相および第Ｉｂ相試験に登録された対象の対象特性および内訳の概要を提供する。１５２人の患者のうち、７４人の患者（４９％）に２７５ｍｇの薬学的製剤中のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素化合物を摂食状態で１日１回経口投与した。
Figure 0007105774000007
治療関連有害事象（ＡＥ）の大部分はグレード２以下であり、用量変更により回復した。１３人の患者（９％）が１９件の治療関連の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験し、１人を除く全員が用量変更または中止により解決した。高血圧、甲状腺機能低下症、タンパク尿、神経毒性などのＶＥＧＦＲ阻害に一般的に関連する毒性はほとんど観察されなかった。これらの条件下での化合物の投与は、ＱＴ／ＱＴｃ延長と関連していなかった。２０１７年８月１日のデータカットオフ時点での最も一般的な（＞１０％）治療関連ＡＥを表７に示す。
Figure 0007105774000008
図３は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するＲＥＴ阻害剤未使用のＲＥＴ融合陽性患者におけるＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素の抗腫瘍活性を示すウォーターフォールプロットである。各バーは１人の患者（合計２２人の患者）を表す。ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合、またはＥＭＬ４－ＲＥＴ融合を有する患者を表すバーは、特定の融合により標識されている。残りの未標識のバーは、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合を有する患者を表す。Ｙ軸は、標的病変の合計のベースラインからの最大変化率を表す。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合を有しない患者（ｎ＝８）のうち、７５％が部分奏効を有した。ＫＩＦ５－Ｂ－ＲＥＴ融合を有する患者（ｎ＝１４）のうち、３人は６ヶ月以上続く安定した疾患を有した。さらに、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合を有する、転移性結腸直腸がんを有するＲＥＴ阻害剤未使用患者は完全奏効を達成し、２０１７年８月１日のデータカットオフ日の時点で試験を継続した。
試験の結論は以下の通りであった。Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３］－イソオキサゾリル］－尿素は、進行固形腫瘍または転移性固形腫瘍を有する患者において管理できる安全性プロファイルを示した。２７５ｍｇまたは３５０ｍｇの１日１回の用量で治療された２２人のＲＥＴ融合陽性のＲＥＴ阻害剤未使用ＮＳＣＬＣ患者が有効性について評価可能であった。これらのうち、８人の患者がＣＣＤＣ６、ＥＭＬ４、およびＰＡＲＤ３を含む、ＫＩＦ５Ｂ以外のＲＥＴ融合パートナーを保有していた。全奏効率（ＯＲＲ）は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合を有していない患者において７５％（９５％ＣＩ：３４．９％～９６．８％）であった。さらに、１人の患者は約６回の治療サイクルにわたって安定した疾患を有していた。これらの患者では奏効期間（ＤＯＲ）中央値は未到達であり、最長のＤＯＲは１０．２ヶ月であった。ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合を保有する他の１４人の患者のうち、３人の患者は６ヶ月以上続く安定した疾患を有していたが、誰もＲＥＣＩＳＴ応答を示さなかった。ＫＩＦ５Ｂ融合パートナーと非ＫＩＦ５Ｂ融合パートナーとの腫瘍間の応答におけるこの不一致は、他のＲＥＴ活性物質を用いた以前のプールされた有効性の証拠と合致しており、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合が標的阻害に対して感受性がより低い可能性があることを示唆している。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「により特徴付けられる」と同義であり、包含的または拡張可能型であり（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）、追加の示していない要素または方法工程を除外しない。
本明細書で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、特に反対の指示がない限り、本明細書に示される数値パラメータは、得ようとしている所望の特性に応じて変わり得る概算値である。少なくとも、本願の優先権を主張する任意の出願におけるいかなる特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁数および通常の四捨五入の手法を考慮して解釈されるべきである。
上記の説明は、本発明のいくつかの方法および材料を開示している。本発明は、方法および材料の変更ならびに製造方法および機器の変更が可能である。そのような変更は、本開示の考察または本明細書に開示された本発明の実施から当業者には明らかになるであろう。したがって、本発明が本明細書に開示された特定の実施形態に限定されることを意図するものではなく、本発明の範囲および真意内に入る全ての変更および代替を包含することを意図する。
公開出願および未公開出願、特許、ならびに参考文献を含むがこれらに限定されない、本明細書に引用された全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本明細書の一部となる。参照により組み込まれる公開物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書はそのような矛盾する任意の資料よりも上位であり、および／またはそれらに優先することを意図している。

Claims (17)

  1. がんを有する対象を治療するために使用される組成物であって、組成物は治療有効量のＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素、およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含み、前記化合物の投与の前に、前記対象がＲＥＴにおいて少なくとも１つの遺伝子変化を有することが既知であり、ＲＥＴにおける少なくとも１つの遺伝子変化が、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ融合、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合、ＥＭＬ４－ＲＥＴ融合、およびＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合から選択される遺伝子融合である、組成物。
  2. 前記遺伝子融合がＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記遺伝子融合がＥＭＬ４－ＲＥＴ融合である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記遺伝子融合がＰＡＲＤ３－ＲＥＴ融合である、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記Ｎ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素、またはその薬学的に許容される塩が、１日あたり１００ｍｇ～１０００ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記対象へのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素、またはその薬学的に許容される塩の投与前に、前記対象がＲＥＴ阻害剤未投与である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記対象へのＮ－［３－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］フェニル］－Ｎ’－［５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－３－イソオキサゾリル］－尿素、またはその薬学的に許容される塩の投与前に、前記対象がＲＥＴ阻害剤未投与である、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記対象における前記がんが結腸直腸がん、肺がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、および甲状腺髄様がんから選択される、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記対象における前記がんが結腸直腸がんである、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記対象における前記がんが肺がんである、請求項８に記載の組成物。
  12. 前記対象における前記がんが非小細胞肺がんである、請求項８に記載の組成物。
  13. 前記対象における前記がんが甲状腺がんである、請求項８に記載の組成物。
  14. 前記対象における前記がんが甲状腺髄様がんである、請求項８に記載の組成物。
  15. 前記対象における前記がんが固形腫瘍または液性腫瘍である、請求項１に記載の組成物。
  16. 前記対象における前記がんが固形腫瘍である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記対象における前記がんが液性腫瘍である、請求項１５に記載の組成物。
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