CN110191705A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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理查德·兰丁
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珍妮弗·赖特·奥利弗
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Abstract

本文公开了治疗受试者的癌症的方法，其中已知受试者在RET中具有至少一种遗传改变，包括向受试者施用治疗有效量的N‑[3‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹唑啉基)氧基]苯基]‑N'‑[5‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基乙基)‑3‑异噁唑基]‑脲或其药学上可接受的盐。

Description

治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月1日提交的美国临时专利申请号62/428947的权益和优先权，在此通过引用将其内容整体并入本文。
发明领域
本发明涉及治疗具有癌症的受试者，包括给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
背景技术
蛋白激酶(PK)的故障是许多疾病的标志。参与人类癌症的大部分癌基因和原癌基因编码PK。PK的增强活性也涉及许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
PK也参与炎性病症和病毒和寄生虫的繁殖。PK也可能在神经退行性疾病的发病机制和发展中起主要作用。
对于PK故障或失调的一般参考，参见，例如Current Opinion in ChemicalBiology 1999,3:459-465。
RET原癌基因编码细胞外信号传导分子的神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)家族的成员的受体酪氨酸激酶。损失或RET突变与先天性巨结肠病的发展有关，而功能突变的获得与各种类型的人类癌症(包括甲状腺髓样癌)的发展有关。在转染期间重新排列的原癌基因(RET)的重排已被新发现是在癌症(包括肺腺癌)中的潜在驱动突变。因此，需要开发用RET抑制剂治疗患有癌症的受试者的新方式。
发明内容
本文公开了在受试者中治疗癌症的方法，其中所述受试者已知具有在RET中的至少一个遗传改变，包括给所述癌症受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是三条曲线的图，显示了实施例1中描述的实验的曲线图，其中已经植入了具有指定RET融合基因的细胞的动物使用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲，剂量为30mg/kg BID(方形)，与载体(圆圈)对比。圆圈代表给予载体；方形代表在已植入具有指定RET融合基因的细胞的小鼠中给予N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲，剂量为30mg/kg BID。
图2是显示参与实施例4中描述的I期和Ib期研究的RET-抑制剂初始治疗的RET融合阳性受试者中的最佳肿瘤反应的瀑布图。
图3是显示在具有非小细胞肺癌(NSCLC)的RET-抑制剂初始治疗的RET-融合阳性患者中N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的抗肿瘤活性的瀑布图。每个条形代表单个患者(总共22名患者)。代表具有CCDC6-RET融合、PARD3-RET融合或EML4-RET融合的患者的条形标记有特定融合。剩余的未标记条形代表具有KIF5B-RET融合的患者。Y轴表示目标病变总和中从基线的最大百分比变化。
具体实施方式
术语“N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲”是指具有以下化学结构的化合物
或者，该化合物命名为1-[3-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基]苯基]-3-[5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]脲，并且已被指定为化学文摘登记号1188910-76-0。该化合物在本文中也可称为“RXDX-105”。该化合物的制备公开在美国专利号8,618,289中，其公开内容通过引用整体并入本文。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”，和“所述”包括复数引用。举例来说，术语“细胞”包括一种或多种细胞，包括其混合物。“A和/或B”在本文中用于包括所有以下替代形式：“A”、“B”、“A或B”和“A和B”。如本文所使用的，术语“约”意指在所提供的值的加或减10％内，或被舍入至最接近的有效数字，在所有情况下包括所提供的值。在提供范围的情况下，它们包括边界值。
如本文所使用的，术语“施用”指通过包括但不限于以下的施用途径的生物活性组合物或制剂的递送：口服、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、肌肉内、以及局部使用或其组合。
如本文所使用的，术语“至少一种基因改变”意指与对应的野生型基因或蛋白质相比，在受试者的一种或多种细胞中基因或蛋白质序列的任何变化。一种或多种分子改变包括但不限于遗传突变、基因扩增、剪接变体、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(SNV)、插入和异常RNA/蛋白质表达。
如本文所用的术语“癌症”是指任何恶性和/或侵入性生长或异常细胞生长引起的肿瘤。如本文所用的术语“癌症”是指针对形成实体肿瘤、血液、骨髓或淋巴系统癌症的细胞类型命名的实体肿瘤。实体肿瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌瘤。血液癌症的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。术语“癌症”包括但不限于起源于身体中具体部位的原发性癌症、从其开始的位置扩散至身体其它区部的转移性癌症、缓解后原始的原发性癌症的复发，和第二种原发性癌症，所述第二种原发性癌症是具有与后者不同类型的既往癌症病史的人员的新原发性癌症。
如本文所用的术语“联合”和“与……联合”意味着与至少一种另外的药物或药剂(例如，抗癌剂)一起施用本文描述的治疗剂，无论是顺序施用还是同时施用。例如，该术语包括同时，或在彼此的数分钟或数小时内，或在同一天，或隔天投予，或以每天计或每周多天或以每周计投予本文描述的治疗剂，同时在与其同时或并行的时间或至少一部分时间(在所述时间期间投予本文描述的治疗剂)期间在同一天或隔天或隔周或以定期计施用另一种化合物，如化学治疗剂。
如本文所使用的，在提及特异性或特异性结合时使用的术语“接触”意指两个分子足够接近，使得短程非共价化学相互作用，如范德华力、氢键合、疏水相互作用等主导分子的相互作用。
如本文所使用的，术语“药物学上可接受的盐”意指保留生物有效性和母体化合物的特性的那些盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、(D)或(L)乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸等的酸加成盐；当化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如钠或钾等碱金属离子或钙或镁等碱土金属离子)取代时或与乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等有机碱配位时形成的盐。
在本文中与基因相关使用的术语“RET”是指本领域普通技术人员已知为Ret原癌基因的基因。本领域普通技术人员已知的RET基因的替代名称包括CDHF12、CDHR16、PTC和RET51。当在本文中与蛋白质相关使用时，术语“RET”是指本领域普通技术人员已知为RET并且具有UniProt标识符RET_HUMAN(P07949)的野生型蛋白质。
本文公开了在受试者中治疗癌症的方法，其中所述受试者已知具有在RET中的至少一个遗传改变，包括给予所述癌症受试者治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述RET中的至少一个遗传改变是基因融合或活化点突变。
在一个实施方案中，所述RET中的至少一个遗传改变为活化点突变。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。
在一个实施方案中，所述RET中的至少一个遗传改变是基因融合。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
在一个实施方案中，所述RET中的至少一个遗传改变是基因融合。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。
在一个实施方案中，提供了治疗具有癌症的受试者的方法，其中所述癌症已知具有在RET中的至少一个遗传改变，包括给予所述癌症受试者治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，RET中的至少一个遗传改变是基因融合。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还提供了本文所述的任何方法，其中所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约900mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约800mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约700mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约600mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约500mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约400mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约375mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约150mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约175mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约200mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约225mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约175mg至约800mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约275mg至约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约200mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约225mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约250mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约275mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约300mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约325mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约375mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约400mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约425mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约450mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约475mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约500mg的量施用于所述受试者。
本文还提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者在进食状态被施用所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
本文还提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者是RET-抑制剂初始治疗的。本文还提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者不是RET抑制剂初始治疗的。
本文还提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。
本发明的一些实施方案用于治疗包括以下的具体类型的癌症：癌瘤、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸形恶瘤、骨肉瘤、色素性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、上皮样血管外皮细胞瘤(epitheloidhemangiothelioma)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波济氏肉瘤和胰腺癌。
本发明的一些实施方案用于治疗如但不限于以下的具体类型的癌症：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、胰腺癌和成神经管细胞瘤。
本发明的一些实施方案用于治疗如但不限于以下的具体类型的癌症：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、胰腺癌和成神经管细胞瘤。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
本发明的一些实施方案用于通过施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐治疗其中RET活性的调节中的缺陷、或其上调、错调或缺失可能发挥作用的癌症、减轻其症状、改善其症状、延迟其发作、或者以其他方式药学解决癌症。
本文公开了通过施用给受试者治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐治疗其中RET活性的调节中的缺陷、或其上调、错调或缺失可能发挥作用的所述受试者的癌症以及可能其他征兆、减轻其症状、改善其症状、延迟其发作、或者以其他方式药学解决其的方法。
在一些实施方案中，本发明的方法用于通过鉴定受试者的癌症或癌前细胞中的RET下调缺陷，例如无效突变如RET缺失，以及施用给所述受试者治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，治疗受试者的癌症、减轻其症状、改善其症状、延迟其发作或者以其他方式药学解决癌症，所述癌症与RET下调缺陷，例如无效突变如RET缺失有关。
在一些实施方案中，鉴定受试者的癌症或癌前胰腺细胞中的RET调节缺陷，如上调缺陷或下调缺陷，例如无效突变，诸如RET缺失或编码组成型活性的RET激酶的RET嵌合基因座，包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的细胞提取物中的RET活性。在一些实施方案中，鉴定受试者的癌症或癌前胰腺细胞中的RET调节缺陷，如上调缺陷或下调缺陷，例如无效突变，诸如RET缺失或编码组成型活性的RET激酶的RET嵌合基因座，包括测定来自胰腺癌或癌前细胞群的RNA群中的RET转录物积累。在一些实施方案中，鉴定受试者的癌症或癌前胰腺细胞中的RET调节缺陷，如上调缺陷或下调缺陷，例如无效突变，诸如RET缺失或编码组成型活性的RET激酶的RET嵌合基因座，包括测定一个或多个细胞或者包含来自胰腺癌或癌前细胞群的一个或多个细胞的细胞群中的核酸序列，例如基因组脱氧核糖核酸序列。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括使患有癌症的受试者经受结合至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的放疗或化疗方案。此外，本发明提供抑制RET蛋白质活性的方法，该方法包括使所述蛋白质与有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐接触。
本文还提供用于抑制细胞中RET激酶活性的方法，包括使所述细胞与有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本文还公开了在受试者中抑制RET活性的方法，包括施用给所述受试者有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
本文还公开了在需要的受试者中治疗癌症的方法，包括通过向所述受试者施用有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，抑制所述受试者中的RET活性。
本文还公开了在需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，抑制所述受试者中的RET活性。
一些实施方案提供治疗受试者的肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌的方法，其中已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变，包括给所述受试者施用有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
一些实施方案提供治疗受试者的肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌的方法，其中已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变，包括给所述受试者施用有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。.在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。
本文还公开了在受试者中治疗肿瘤的方法，所述方法包括施用给所述受试者有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
本文还公开了在受试者中治疗肿瘤的方法，所述方法包括施用给所述受试者有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。
一些实施方案提供了方法，其中所述肿瘤是由肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌或结肠直肠癌在受试者中的存在引起。一些实施方案提供了方法，其中受试者中包含肿瘤的一种或多种细胞对表达RET的基因的存在测试为阳性或所述受试者中包含肿瘤的一种或多种细胞表现出RET活性。
一些实施方案提供了方法，其中受试者中包含肿瘤的一种或多种细胞对于包括RET或其片段、表达RET的至少一种基因重排测试为阳性。
本文还公开了治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括：(1)测试受试者中包括肿瘤的一种或多种细胞的RET的存在；和(2)如果所述一种或多种细胞检测为RET阳性，施用给所述受试者有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
本文还公开了治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括：(1)测试受试者中包括肿瘤的一种或多种细胞的RET的存在；和(2)如果所述一种或多种细胞检测为RET阳性，施用给所述受试者有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，已知所述受试者在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
一些实施方案提供治疗患有癌症的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，其中在所述施用所述化合物之前，已知所述受试者具有在RET中的至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
一些实施方案提供治疗患有癌症的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，其中在所述施用所述化合物之前，已知所述受试者具有在RET中的至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还公开了治疗受试者中癌症的方法，其包括(a)获取在所述受试者的一种或多种细胞中的RET中至少一种遗传改变的存在的知识；和(b)给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
本文还公开了在受试者中治疗癌症的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，其中在施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐之前，其中所述受试者已被诊断为患有包含RET中至少一种遗传改变的癌症。在一些实施方案中，RET中的至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还公开了在受试者中治疗癌症的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，其中在施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐之前，其中所述受试者先前已被诊断为患有包含RET中至少一种遗传改变的癌症。在一些实施方案中，RET中的至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还公开了药物组合物，其包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐与一种或多种化学治疗剂或放射疗法结合，如通常施用以治疗癌症、改善癌症的症状或预防或延缓癌症的发作的放射疗法。这类药剂可包括但不限于抗激素剂(如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、铂基试剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤药、抗代谢物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和缺氧应答抑制剂。
本文还公开了一种产品或试剂盒，其包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，以及一种或多种化学治疗剂，作为用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的组合制备物。本文还公开了一种产品或试剂盒，其包含为N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，以及一种或多种化学治疗剂，作为用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的组合制备物。
本文还公开了N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐用作药物的用途。在一个实施方案中，所述药物旨在用于患有癌症的受试者。在一个实施方案中，已知所述受试者中的所述癌症在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
本文还公开了N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐用作药物的用途。在一个实施方案中，所述药物旨在用于患有癌症的受试者。在一个实施方案中，已知所述受试者中的所述癌症在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还公开了N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐用于制备具有抗肿瘤活性的药物的用途。在一个实施方案中，所述药物旨在用于患有癌症的受试者。在一个实施方案中，已知所述受试者中的所述癌症在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合和PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。
本文还公开了N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐用于制备具有抗肿瘤活性的药物的用途。在一个实施方案中，所述药物旨在用于患有癌症的受试者。在一个实施方案中，已知所述受试者中的所述癌症在RET中具有至少一种遗传改变。在一个实施方案中，RET中的所述至少一种遗传改变是基因融合或活化点突变。在一个实施方案中，所述基因融合选自NCOA4-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，所述活化点突变是M918T点突变。在一个实施方案中，所述基因融合是NCOA4-RET融合。在一个实施方案中，基因融合是KIF5B-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CCDC6-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是EML4-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是PARD3-RET融合。在一个实施方案中，所述基因融合是CLIP1-RET融合。在一个实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是实体瘤。在一个实施方案中，所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肺癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一个遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的结肠直肠癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的甲状腺髓样癌，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是EML4-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是PARD3-RET融合。在一些实施方案中，所述受试者患有在RET中具有至少一种遗传改变的肉瘤，其中所述至少一种遗传改变是CLIP1-RET融合。
本文还公开了N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的方法中的用途。通过参考下面陈述的编号列出的实施方案可以进一步概述一些实施方案：
1.一种治疗癌症、改善癌症的症状、延缓癌症的发作或延缓癌症的进展的方法，包含以下步骤：
确定受试者的细胞群中RET活性的调节是否有缺陷，并且如果所述RET活性的调节有缺陷，
给所述受试者施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐。
从而治疗受试者的癌症、改善受试者的癌症的症状、延缓受试者的癌症的发作或延缓受试者的癌症的进展。
2.实施方案1所述的方法，其中所述确定RET活性的调节是否有缺陷包括在所述受试者的细胞群的提取物中测定RET激酶活性。
3.实施方案1所述的方法，其中所述确定RET活性的调节是否有缺陷包括在所述受试者的细胞群的包含RNA的提取物中测定转录物积累。
4.实施方案1所述的方法，其中所述确定RET活性的调节是否有缺陷包括对在所述受试者的细胞群的基因组DNA中的RET基因座测序。
5.实施方案4所述的方法，其中所述RET活性的缺陷调节包括RET活性的上调。
6.实施方案5所述的方法，其中在所述RET基因座的第二种蛋白质的编码区的融合指示RET激酶活性的上调。
7.实施方案4所述的方法，其中所述RET活性的缺陷调节包括RET活性降低到更低水平。
8.实施方案7所述的方法，其中所述RET基因座的无效突变指示RET活性降低。
9.实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括插入。
10.实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括编码RET的编码区的移码。
11.实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包括编码RET的基因座内的缺失。
12.实施方案7所述的方法，其中所述无效突变包含跨越RET基因座的核酸序列的缺失。
13.实施方案7所述的方法，其中影响RET mRNA的积累的突变表明RET活性降低。
一些实施方案包括本文所述方法的任一种，其中N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以约200mg/m2至约1600mg/m2的量施用于所述受试者，或约200mg/m2至约1200mg/m2，或约200mg/m2至约1000mg/m2，或约400mg/m2至约1200mg/m2，或约400mg/m2至约1000mg/m2，或约800mg/m2至约1000mg/m2，或约800mg/m2至约1200mg/m2，或约800mg/m2至约1200mg/m2，或约800mg/m2至约1600mg/m2。一些实施方案包括本文所述方法的任一种，其中N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以约200mg/m2、约300mg/m2、约400mg/m2、500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2、约1500mg/m2、约1600mg/m2、约1700mg/m2、约1800mg/m2、约1900mg/m2、或约2000mg/m2的量施用于所述受试者。
一些实施方案涉及包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐的组合物。因此，在一些实施方案中，本发明涉及包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和任选的至少一种另外的药物或药剂的药物组合物。在一些实施方案中，至少一种另外的药物或药剂是如下所述的抗癌剂。
药物学上可接受的载体可包含常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(如水合物和溶剂化物)。如果需要，药物组合物可含有附加成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，对于经口施用，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)和粘结试剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常可用于制片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当对于经口施用期望含水悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料组合，并且如果需要，还可与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
药物组合物可以例如是适合于经口施用的片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液悬浮液的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，适合于局部施用的软膏或乳膏的形式，或适合于直肠施用的栓剂形式。
示例性肠胃外施用形式包括溶液或无菌含水溶液中的活性化合物的悬浮液，例如，丙二醇含水溶液或葡萄糖含水溶液。如果需要，这类剂型可以适当地缓冲。
药物组合物可以是适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。
在一些实施方案中，组合物包含治疗有效量的如本文所公开的化合物和药学上可接受的载体。
可将本发明的化合物以技术人员认可合适的任何药物形式调配成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的本文公开的至少一种化合物和惰性的药物学上可接受的载体或稀释剂。
为治疗或预防由RET介导的疾病或病况，将本发明的药物组合物以合适的制剂施用，所述制剂通过组合治疗有效量(即，有效实现治疗效果的RET调制、调节或抑制量)的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐(作为活性成分)与一种或多种药物学上合适的载体来制备，所述载体可选自例如促进活性化合物加工成最终药物制备物的稀释剂、赋形剂和助剂。
采用的药物载体可以是固体或液体。示例性固体载体是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可包括本领域已知的延时或时间释放材料，如单独的甘油单硬脂酸酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。可添加另外的添加剂或赋形剂以实现期望的制剂特性。举例来说，可添加生物利用度增强剂(如Labrasol、Gelucire等)，或调配剂，如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如在制备胶囊制剂时可添加一种保护活性成分免受光、水分和氧化作用的半固体媒剂。
如果使用固体载体，则制剂可以是片剂，放入以粉末或粒料形式的硬明胶胶囊中，或形成为糖衣锭或锭剂。固体载体的量可变化，但通常将为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则调配物可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、安瓿或小瓶中的无菌可注射溶液或悬浮液或非含水液体悬浮液的形式。如果使用半固体载体，则调配物可以是硬和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物以适合于施用方式(例如肠胃外或经口施用)的单位剂型制备。
为了获得稳定的水溶性剂型，可将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的盐溶解在有机或无机酸的水溶液中，如0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液中。如果不能获得可溶性盐形式，则可将药剂溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的实例包括醇、丙二醇、聚乙二醇300，聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的0％至60％。在示例性实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐溶解在DMSO中并用水稀释。组合物还可以是盐形式的活性成分在适当的含水媒剂(如水或等渗盐水或右旋糖溶液)中的溶液形式。
适当的制剂取决于所选择的施用途径。对于注射，可将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐优选地在生理上相容的缓冲液(例如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中调配成水溶液。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适于将要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。
对于经口施用，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐可以通过将活性化合物与本领域已知的药物学上可接受的载体组合而配制。这些载体使得本发明的化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等、用于待治疗的受试者口服摄取。口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂与活性成分(药剂)混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂包括：填充剂、例如糖、包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纤维素制剂、例如、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸核被提供有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶制成的软密封胶囊和增塑剂，如甘油或山梨糖醇。推入式胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应所述是适合于这种施用的剂量。对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于经鼻内施用或通过吸入施用，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐可以方便地从加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾呈递的形式递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可以配制用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐可以配制成用于通过注射，例如肠胃外施用，通过弹丸注射或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，具有添加的防腐剂。所述组合物可以采取诸如油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐。另外，活性剂的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以制备高浓度溶液。
替代地，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐可以是粉末形式，用于与合适的载体，例如无菌无热原的水，在使用之前。
除了以上所述的制剂，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐也可配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例如，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物配制，例如，作为微溶盐。用于疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，按体积计在无水乙醇中。VPD共溶剂系统(VPD：5W)含有以1:1稀释的VPD和5％葡萄糖水溶液。所述共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且本身在全身施用时产生低毒性。共溶剂体系的比例可以适当地改变而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分数大小可以变化；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；和其它糖或多糖可以代替右旋糖。
替代地，对于疏水性药物化合物的其它递送系统可以被采用。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送载体或载体的已知实例。也可以使用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，但由于DMSO的毒性，通常以更大的毒性为代价。另外，可以使用持续释放系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。已经建立了各种缓释材料并且是本领域技术人员已知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放化合物数周至超过100天。取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用蛋白质稳定化的其它策略。
药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可以显著改善难溶性药物的生物利用度。此类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。此外，可以使用添加剂或赋形剂，例如 等。
进一步地，药物组合物可以被合并到皮肤贴剂用于直接递送药物在皮肤上。
应当理解的是，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的实际剂量将根据使用的具体药剂、配制的具体组合物、施用模式和被治疗的具体部位、宿主和疾病而变化。鉴于给定化合物的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量测定试验可确定给定条件组的最佳剂量。对于口服施用，通常使用的示例性日剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，以适当的间隔重复治疗过程。
而且，本发明的药学上可接受的制剂可包含本发明的化合物或其盐或溶剂化物，其量为约10mg至约2000mg，或约10mg至约1500mg，或约10mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约10mg至约500mg，或约25mg至约500mg，或约50至约500mg，或约100mg至约500mg。此外，本发明的药物学上可接受的制剂可以包含本发明的化合物或其盐或溶剂化物，其量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或约500mg。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐以每天约100mg至约1000mg的量施用给所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约900mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约800mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约700mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约600mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约500mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约400mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约375mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约150mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约175mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约200mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约225mg至约1000mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约175mg至约800mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约275mg至约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约200mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约225mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约250mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约275mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约300mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约325mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约350mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约375mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约400mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约425mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约450mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约475mg的量施用于所述受试者。在一个实施方案中，所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约500mg的量施用于所述受试者。
另外，本发明的药学上可接受的制剂可以包含下述量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐：约0.5w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约95w/w％、或约1w/w％至约75w/w％、或约5w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约75w/w％、或约10w/w％至约50w/w％。
还公开了本文所公开方法的任一种，其中将所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物施用给患有癌症的受试者，单独或作为药物学上可接受的制剂的一部分，一天一次，一天两次，一天三次，或一天四次，甚至更频繁。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物每天一次施用给所述受试者。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物每天两次施用给所述受试者。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物每天三次施用给所述受试者。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物每天四次施用给所述受试者。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物每天五次施用给所述受试者。
还公开了本文所公开方法的任一种，其中将所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物施用给患有癌症的受试者，单独或作为药物学上可接受的制剂的一部分，在进食状态中或在禁食状态中。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物在进食状态中施用给所述受试者。在一个实施方案中，将N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物在禁食状态中施用给所述受试者。
普通技术人员将理解，相对于N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或者包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，具体的药物制剂、剂量和每一天给予需要这种治疗的受试者的剂量数量都是在本领域普通技术人员的知识范围内的选择，并且无需过度实验即可确定。
N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物的施用可以通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
剂量方案可以进行调整以提供最佳的期望的反应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物以便于施用和剂量均匀是特别有利的。如本文所用，剂量单位形式指适合作为待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。本发明的剂量单位形式的说明书决定于和直接取决于(a)化学治疗剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果和(b)配混这种活性化合物用于治疗受试者敏感性的领域中固有的限度。
因此，本领域技术人员将理解，基于本文提供的公开内容，所述剂量和施用方案根据在治疗领域公知的方法进行调整。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，并且还可以确定向受试者提供可检测的治疗益处的有效量，以及施用每种药剂以向受试者提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，虽然本文举例说明了某些剂量和施用方案，但这些实施例决不限制在实施本发明时可向受试者提供的剂量和施用方案。
应当注意的是，剂量值可随待缓解的状况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单剂量或多剂量。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据受试者需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的剂量范围是示例性的，且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，其可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明包括由技术人员确定的受试者内剂量递增。确定用于施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是公知的，并且一旦提供本文公开的教导，将被理解为包括在本领域技术人员的范围内。
本文提供的化合物、组合物、组合和方法可用于治疗包括但不限于以下的癌症：循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜以及其它胸内器官、血管瘤和肿瘤相关血管组织；呼吸道，例如鼻腔和中耳、附窦、喉、气管、支气管和肺，如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其它部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它区部、腮腺、和唾液腺的其它区部、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；和其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
更具体地，当在本文中结合本发明使用时癌症的实例包括选自以下的癌症：肺癌(NSCLC和SCLC)、头部或颈部癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃部癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和脊柱轴肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可用于治疗癌症，包括斯皮茨黑素瘤、神经周围浸润、肺大细胞神经内分泌癌、子宫癌、少年乳腺癌、鼻咽癌、腺样囊性癌、甲状腺髓样癌、唾液癌、先天性婴儿纤维肉瘤、中胚层肾瘤、食道癌(鳞状)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳头状甲状腺癌和乳腺类似物分泌癌。
在一些实施方案中，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或者包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物可以与下面描述的一种或多种另外的抗癌剂组合使用。当使用组合疗法时，一种或多种另外的抗癌剂可以与本发明的化合物顺序或同时施用。在一些实施方案中，在施用本发明的化合物之前，将另外的抗癌剂施用于哺乳动物(例如人)。在一些实施方案中，在施用本发明的化合物后，将另外的抗癌剂施用于哺乳动物。在一些实施方案中，在施用本文公开的化合物的同时将另外的抗癌剂施用于哺乳动物(例如人)。
一些实施方案还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐(包括所述化合物或其药物学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)的药物组合物，结合一种或多种(优选一至三种)选自抗血管生成剂和信号转导抑制剂的抗癌剂，以及药物学上可接受的载体，其中当作为整体服用时活性剂和组合抗癌剂的量对于治疗所述异常细胞生长是治疗有效的。
在一些实施方案中，结合本文公开的化合物和本文所述的药物组合物使用的抗癌剂是抗血管生成剂(例如，阻止肿瘤发展新血管的药剂)。抗血管生成剂的实例包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼贝伐单抗阿西替尼(AG13736)、SU14813(Pfizer)和AG13958(Pfizer)。
另外的抗血管生成剂包括瓦他拉尼(CGP 79787)、索拉非尼pegaptanib octasodium凡德他尼PF-0337210(Pfizer)、SU14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、雷珠单抗 (AE941)、tetrathiomolybdataAMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、telatinib(BAY 57-9352)和CP-868,596(Pfizer)。
其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(LY 317615)、米哚妥林(CGP 41251)、哌立福辛(KRX 0401)、替普瑞酮和UCN 01(Kyowa Hakko)。
可以与N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，以及本文所述的药物组合物联合使用的抗血管发生剂的其它实例包括塞来昔布帕瑞考昔地拉考昔(SC 59046)、罗美昔布伐地昔布罗非昔布艾拉莫德IP751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)和依他昔布
其它抗血管生成剂包括依昔舒林(exisulind)双水杨酯二氟尼柳布洛芬酮洛芬萘丁美酮吡罗昔康萘普生双氯芬酸吲哚美辛舒林酸托美汀乙哚乙酸酮咯酸和奥沙普秦(oxaprozin)
其它抗血管生成剂包括ABT 510(Abbott)、apratastat(TMI 005)、AZD 8955(阿斯利康)、incyclinide和PCK 3145(Procyon)。
其它抗血管生成剂包括阿曲汀plitidepsincilengtide(EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、芬维A胺(4HPR)、卤夫酮(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(辉瑞)、瑞马司他(rebimastat)(BMS 275291)、卡妥索单抗来那度胺角鲨胺沙利度胺(NSC 631570)、(MEDI522)和唑来膦酸
在一些实施方案中，抗癌剂是所谓的信号转导抑制剂(例如，抑制调节分子支配细胞生长、分化的基本过程和细胞内连通的存活的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如ALK抑制剂、ROS1抑制剂、TrkA抑制剂、TrkB抑制剂、TrkC抑制剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT途径抑制剂和所谓的多靶向激酶抑制剂。
优选的信号转导抑制剂包括吉非替尼西妥昔单抗埃罗替尼曲妥单抗舒尼替尼伊马替尼和PD325901(辉瑞)。
可以结合本文所公开的化合物和本文描述的药物组合物的信号转导抑制剂的其它实例包括BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib)pelitrexol(AG 2037)、马妥珠单抗(EMD 7200)、尼妥珠单抗(TheraCIM h-)、帕尼单抗凡德他尼:帕唑帕尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)和(TP 38)。
信号转导抑制剂的其它实例包括PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(CI 1033)、帕妥珠单抗拉帕替尼pelitinib(EKB 569)、米替福新BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(E75癌症疫苗)、(IDM 1)、木利替尼(TAK-165)、CP-724,714(辉瑞)、帕尼单抗拉帕替尼PF-299804(辉瑞)、pelitinib(EKB 569)和帕妥珠单抗
信号转导抑制剂的其它实例包括ARRY 142886(Array Biopharm)、依维莫司佐他莫司坦罗莫司AP 23573(ARIAD)和VX 680(Vertex)。
另外，其它信号转导抑制剂包括XL 647(Exelixis)、索拉非尼LE-AON(乔治城大学)、和GI-4000(GlobeImmune)。
其它信号转导抑制剂包括ABT 751(Abbott)、alvocidib(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、indisulam(E 7070)、seliciclib(CYC 200)、BIO 112(OneBio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PD0332991(Pfizer)、AG 024322(Pfizer)、LOXO-101(Loxo Oncology)、克唑替尼(crizotinib)和色瑞替尼(ceritinib)。
在一些实施方案中，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物与经典抗肿瘤剂一起使用。经典抗肿瘤剂包括但不限于激素调节剂，例如激素、抗激素、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、基因沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白质组学物质、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物来源的纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(VTA)和他汀类药物。
用于与N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，任选与一种或多种其它药剂的联合疗法中的经典抗肿瘤剂的实例包括，但不限于糖皮质激素，例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、氢化可的松和孕激素如甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮(Megace)、米非司酮(RU-486)、选择性雌激素受体调节剂(SERM；如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐普芬、巴西多昔芬、fispemifene、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥培米芬、替米利芬、托瑞米芬、曲洛司坦(trilostane)和CHF 4227(Cheisi)、选择性雌激素受体下调剂(SERD；如氟维司群)、依西美坦(Aromasin)、阿那曲唑(Arimidex)、阿他美坦(atamestane)、法倔唑(fadrozole)、来曲唑(Femara))、促性腺激素释放激素(GnRH；通常也称为促黄体激素释放激素[LHRH])激动剂如布舍瑞林(Suprefact)、戈舍瑞林(Zoladex)、亮丙瑞林(Lupron)和曲普瑞林(Trelstar)、阿巴瑞克(Plenaxis)、比卡鲁胺(Casodex)、环丙孕酮、氟他胺(Eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(Nilandron)和奥沙特隆(osaterone)、度他雄胺、爱普列特(epristeride)、非那雄胺、锯叶棕(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、他莫昔芬、依西美坦、阿那曲唑、法倔唑、福美坦、来曲唑及其组合。
与N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物联合使用的经典的抗肿瘤剂的其它实例包括但不限于异羟肟酸(SAHA,Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、缩酚酸肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、新戊酰氧基甲基丁酸酯和PXD-101；豹蛙酶(Onconase)(ranpirnase)、PS-341(MLN-341)、Velcade(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、贝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、edotecarin、依喜替康(exatecan)(Daiichi)、吉马替康(gimatecan)、10-羟基喜树碱、盐酸伊立替康(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(rubitecan、Supergen)、SN-38、拓扑替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、edotecarin、拓扑替康、阿克拉霉素、阿霉素、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、柔红霉素、阿霉素、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、加柔比星、羟基脲(hydroxycarbamide)、奈莫柔比星(nemorubicin)、诺消灵(novantrone)(米托葸醌(mitoxantrone))、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、甲基苄肼(procarbazine)、蝴蝶霉素、索布佐生(sobuzoxane)、tafluposide、戊柔比星(valrubicin)S、Zinecard(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物、环磷酰胺、AMD-473、altretamine、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、白消安、卡巴醌(carboquone)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺(mafosfamide)、mechlorethamine、美法仑、mitobronitol、二溴卫矛醇(mitolactol)、mitomycin C、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)和铂配位烷化化合物如顺铂、Paraplatin(卡铂)、依铂(eptaplatin)、乐铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、Eloxatin(奥沙利铂、赛诺菲)、链脲佐菌素、satrplatin及其组合。
在一些实施方案中，N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，与以下一起使用：二氢叶酸还原酶抑制剂(例如氨甲喋呤和NeuTrexin(葡萄糖醛酸三甲曲沙))、嘌呤拮抗剂(如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(Clolar)、氟达拉滨、尼拉滨和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、卡培他滨胞嘧啶阿拉伯糖苷、(吉西他滨，Eli Lilly)、Tegafur(UFT Orzel或Uforal，包括替加氟、gimestat和奥托司特的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(包括ocfosfate、磷酸硬脂酸酯、持续释放和脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨和乙炔基胞苷)和其它抗代谢物如依氟鸟氨酸、羟基脲、甲酰四氢叶酸、诺拉曲克(Thymitaq)、triapine、三甲氧蝶呤(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸、AG-014699(辉瑞公司)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOSPharmaceuticals)和GPI 18180(Guilford Pharm Inc)及其组合。
在与N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，任选地与一种或多种其它药剂的联合疗法中使用的经典抗肿瘤细胞毒性剂包括但不限于Abraxane(Abraxis BioScience Inc.)、巴他布林(Batabulin)(Amgen)、EPO 906(Novartis)、Vinflunine(Bristol-Myers Squibb公司)、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新制霉菌素(Zinostatin)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(Navelbine)、多西紫杉醇(Taxotere)、沃塔紫杉醇、紫杉醇(包括Taxoprexin和DHA/太平洋紫杉醇缀合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、赛特铂、Camptosar、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(Eloxatin)、Taxotere alitretinoin、CanfosfamideDMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-天冬酰胺酶、培门冬酶(pegaspargase)Efaproxiral(-放射疗法)、贝沙罗汀(bexarotene)替米利芬(DPPE-增强细胞毒素效果)、(Biomira)、维A酸替拉扎明莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)(mAb)和NBI-3001(Protox Therapeutics)、聚谷氨酸-紫杉醇及其组合。
在与N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，任选地与一种或多种其它药剂的联合疗法中使用的经典抗肿瘤剂的进一步实例包括但不限于如Advexin(ING201)、TNFerade(GeneVec、响应放疗表达TNFα的化合物)、RB94(贝勒医学院)、Genasense(Oblimersen，Genta)、Combretastatin A4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Lipitor，辉瑞公司)、普伐他汀(Pravachol，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Mevacor，Merck公司)、辛伐他汀(Zocor，Merck公司)、氟伐他汀(Lescol，Novartis)、西立伐他汀(cerivastatin)(Baycol，拜耳)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)(Crestor，AstraZeneca)、洛伐他汀(Lovastatin)、烟酸(Niacin)(Advicor，Kos Pharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、torcetrapib及其组合。
一些实施方案涉及在需要这样治疗的人中治疗乳腺癌的方法，包括给所述人施用一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，结合选自下述的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂：曲妥珠单抗、他莫昔芬、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑组成。
一些实施方案提供在需要这样的治疗的哺乳动物例如人类中治疗结肠直肠癌的方法，其是通过结合一种或多种(优选一至三种)抗癌剂施用一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物。特定抗癌剂的实例包括通常用于辅助化学疗法的那些，例如FOLFOX，5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(希罗达)、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(Eloxatin)的组合。特定抗癌剂的其它实例包括通常用于转移性疾病的化学疗法的那些，例如FOLFOX或FOLFOX与贝伐单抗(Avastin)组合；和FOLFIRI、5-FU或卡培他滨、甲酰四氢叶酸和伊立替康(Camptosar)的组合。其它实例包括17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、aplidine(plitidepsin、Aplidin)、Aroplatin、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、BacillusCalmette-Guerin(BCG)、贝伐珠单抗(Avastin)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替佐米(Velcade)、C-1311(Symadex)、莫坎妥珠单抗(CantuzumabMertansine)、卡培他滨(Xeloda)、西妥昔单抗(Erbitux)、氯法拉滨(Clofarex)、CMD-193、考布他汀(combretastatin)、Cotara、CT-2106、CV-247、地西他滨(Dacogen)、E-7070、E-7820、edotecarin、EMD-273066、enzastaurin(LY-317615)埃坡霉素B(EPO-906)、厄洛替尼(特罗凯)、夫拉平度(flavopyridol)、GCAN-101、吉非替尼(易瑞沙)、huA33、huC242-DM4、伊马替尼(格列卫)、indisulam、ING-1、伊立替康(CPT-11、Camptosar)ISIS 2503、伊沙匹隆、拉帕替尼(Tykerb)、马帕木单抗(Mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、丝裂霉素、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奥利默森(Genasense、G3139)、OncoVex、ONYX 015(CI-1042)、奥沙利铂(Eloxatin)、帕尼单抗(ABX-EGF、Vectibix)、pelitinib(EKB-569)、培美曲塞(Alimta)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(依维莫司)、RAV-12、白藜芦醇、Rexin-G、S-1(TS-1)、seliciclib、SN-38脂质体、葡萄糖酸钠(SSG)、索拉非尼(Nexavar)、SU-14813、舒尼替尼(Sutent)、替西罗莫司(CCI 779)、四硫代钼酸盐、沙利胺、TLK-286(Telcyta)、托泊替康(Hycamtin)、trabectedin(Yondelis)、vatalanib(PTK-787)、伏立诺他(SAHA、Zolinza)、WX-UK1和ZYC300，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗结肠直肠癌。
一些实施方案提供了在需要此类治疗的人类中治疗肾细胞癌的方法，包括给所述人类施用一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，结合选自以下的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂：卡培他滨(希罗达)、干扰素α、白细胞介素-2、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(Gemzar)、沙利度胺、西妥昔单抗(爱必妥)、瓦他拉尼(PTK-787)、索坦(sutent)、AG-13736、SU-11248、特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)、拉帕替尼(Lapatinib)和格列卫(Gleevec)，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肾细胞癌。
一些实施方案提供了在需要此类治疗的人类中治疗黑色素瘤的方法，包括给所述人类施用一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，结合选自以下的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂：干扰素α、白细胞介素-2、替莫唑胺(Temodar)、多西紫杉醇(Taxotere)、太平洋紫杉醇、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(也称为BCNU)、顺铂、长春碱、他莫昔芬、PD-325,901、阿西替尼、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、沙利度胺、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK-787)、索坦、CpG-7909、AG-13736、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗黑色素瘤。
一些实施例提供了在需要此类治疗的人类中治疗肺癌的方法，包括给所述人类施用一定量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐，或包含N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药物学上可接受的盐的药物组合物，结合选自以下的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂：卡培他滨(希罗达)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(Gemzar)、多西紫杉醇(泰索帝)、太平洋紫杉醇、前甲氨蝶呤二钠(Alimta)、特罗凯、易瑞沙、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱和Paraplatin(卡铂)，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肺癌。
一些实施方案提供用于治疗包括以下的具体类型的癌症的方法：癌瘤、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸形恶瘤、骨肉瘤、色素性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、上皮样血管外皮细胞瘤(epitheloid hemangiothelioma)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波济氏肉瘤和胰腺癌。
以下实施方案提供用于治疗如但不限于以下的具体类型的癌症的方法：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、胰腺癌和成神经管细胞瘤。
分子筛选
转录积累水平、基因组基因座筛选方法、以及用于RET的蛋白激酶活性测定可使用本领域技术人员已知的方法进行。可以通过向包含RET的蛋白质提取物提供底物来进行激酶测定。RET基因座测序可以使用例如全基因组鸟枪测序或RET基因座的靶向测序来进行，例如通过使用本领域技术人员已知的PCR技术和通过本领域技术人员已知的方法产生的引物，对基因座或跨越基因座的区域进行全部或部分的靶向扩增，然后对任何产生的扩增子进行测序。可通过下一代测序(NGS)、定量逆转录聚合酶链反应DNA扩增反应(qPCR)、荧光原位杂交(FISH)和/或免疫组织化学(IHC)检测分子改变，并包括基因重排、单个核苷酸多态性(SNP)、插入、缺失、剪接变体、基因扩增和异常RNA/蛋白质表达。
拷贝数变异(CNV)、点突变(SNP/SNV)、插入、缺失、基因重排、RNA/蛋白质过表达和组成型磷酸化是可测量的变化，其可导致致癌扰动RET，例如错误调节、上调或下调直至和包括下调至完全丧失活性。基于DNA的测试可以检测CNV、SNP、插入、缺失和基因重排。基于RNA的测试可以检测过表达、表达不足(直至并包括完全丧失表达)或RET mRNA的错误表达以及在基于DNA的测试中检测到的许多改变。基于蛋白质的测试允许测量过表达、表达不足(直至并包括完全丧失表达)或RET蛋白的表达错误；组成型磷酸化、组成型去磷酸化或RET蛋白的错误磷酸化；以及RET激酶活性的增加、减少(直至并包括完全丧失)或活性模式改变。
实施例1：施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲给植入具有各种RET基因融合的细胞的哺乳动物。
将具有(a)NCOA4-RET(结肠直肠癌样品)基因融合，(b)CCDC6-RET基因融合(结肠直肠癌样品)，或(c)KIF5B-RET基因融合(非小细胞肺癌样品)中的一种的源自受试者的肿瘤样品的细胞植入小鼠体内。然后给小鼠施用赋形剂或含有30mg/kg N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的制剂，每天两次。定期测量小鼠的肿瘤体积。
图1显示了研究结果，其中小鼠的平均肿瘤体积(mm3)绘制在y轴上，治疗天数绘制在x轴上。施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的小鼠中的肿瘤比施用载体的小鼠中的肿瘤生长更慢。
实施例2：盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的制备。
向反应器中加入N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲游离碱和无水四氢呋喃(THF)。搅拌反应混合物并加热至约45℃并保持在该温度直至获得溶液。在对溶液进行抛光过滤之后，在约45℃下加入预先形成的预过滤的氯化氢的2-丙醇(IPA)溶液，导致固体沉淀。将混合物在该温度下搅拌至少1小时。将混合物冷却至约0℃并过滤。将滤饼用预冷却的THF洗涤，在真空下干燥并解块，得到盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲。
实施例3：包含盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的胶囊。
制备胶囊，其包括25毫克或75毫克的盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲和下表1和2中的赋形剂。
表1.
(*26.75mg的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲盐酸盐相当于每个胶囊25.00mg的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲游离碱)
表2.
(*80.25mg的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲盐酸盐相当于每个胶囊75.00mg的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲游离碱)
将过筛的盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲和一部分硬脂酸镁混合在一起。将羟丙基-β环糊精和淀粉乙醇酸钠(SSG)和所述盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲/硬脂酸镁预混物混合到合适的混合器中并混合。随后将混合物过筛、混合并再过筛一次。将剩余部分的硬脂酸镁加入混合物中，并将所得混合物混合。对最终混合物进行取样以确定混合均匀性使用胶囊填充机填充合适的胶囊，然后除尘，并使用合适的重量检查器检查胶囊重量。然后将所得胶囊包装到合适的容器中。
实施例4：施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲至在RET中有遗传改变的受试者。
进行I期和Ib期的临床研究，其中登记一共92名受试者，其中91名进行治疗，并且其中在Ib期部分的35名被确定为可分子评估的并且进行治疗。表3提供了参加I期和Ib期研究的那些受试者的受试者特征和处置的总结。受试者口服给予胶囊，胶囊包含25mg或75mg的盐酸N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲，类似于实施例3中所述的那些。受试者接受的起始剂量相当于275mg或350mg剂量(以游离碱的量计算)的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲，每天一次(QD)，并且受试者在进食状态下给药。
表3.
表4提供进行治疗的所有患者(n＝91)中最常见的治疗相关的不良事件(AE)的总结(表示为91位患者的百分比)。
表4.
等级≤2 等级≥3 任何等级
皮疹* 20(22) 8(9) 28(31)
疲劳 16(18) 4(4) 20(22)
腹泻 14(15) 4(4) 18(20)
恶心 16(18) 0 16(18)
低磷血症 7(8) 6(7) 13(14)
呕吐 13(14) 0 13(14)
肌肉痉挛 12(13) 0 12(13)
食欲下降 9(10) 0 9(10)
红斑 7(8) 0 7(8)
ALT增加 1(1) 5(6) 6(7)
贫血 5(6) 1(1) 6(7)
AST增加 3(3) 3(3) 6(7)
低钾血症 6(7) 0 6(7)
味觉障碍 5(6) 0 5(6)
*包括1例3级皮疹，诊断为嗜酸粒细胞增多症和全身症状的药物反应，其中停药患者恢复，以及1例3级皮疹合并致死性肺泡出血
表5提供参加Ib期研究的被确定为具有RET融合的12名受试者的总结。确定8名受试者为RET抑制剂初始治疗的，4名受试者被确定为不是RET抑制剂初始治疗的
表5.
图2是显示参与I期和Ib期研究的RET-抑制剂初始治疗的RET融合阳性受试者中的最佳肿瘤反应的瀑布图。注意，图2包括来自Ib期研究的8名受试者和来自I期研究的1名受试者，该受试者被确定具有NCOA4-RET基因融合并且患有转移性结肠直肠癌。受试者接受的起始剂量相当于275mg或350mg剂量(以游离碱的量计算)的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲，每天一次(QD)，并且受试者在进食状态下给药。在图2中，y轴表示每个受试者中靶病变(肿瘤)大小与基线的百分比变化。沿着x轴绘制关于各个受试者的细节，包括受试者确定具有的特定遗传改变(“RET融合”)、治疗持续时间(“DOT”)和响应持续时间(“DOR”)。标记为“PR”和“CR”的虚线表示在RECIST标准下构成部分反应(“PR”)或完全反应(“CR”)必需的受试者中肿瘤大小的减少。具有标记为20,0.3,(-10),(-32),(-52),(-60)和(-77)的反应的受试者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。具有标记为20和(-100)的反应的受试者患有转移性结肠直肠癌。在该研究中，确定为RET融合阳性的RET抑制剂初始治疗的受试者的总体反应率确定为56％(9名受试者中的5名)。
实施例5：施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲至在RET中有遗传改变的受试者。
进行I期和Ib期临床研究，其中一共152名受试者被给予多于一个剂量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲。表6提供了截至2017年8月1日数据的参加I期和Ib期研究的那些受试者的受试者特征和处置的总结。在152名患者中，74名患者(49％)口服给予在药物制剂中的275mg的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲化合物，在进食状态下每天一次。
表6.
大多数治疗相关的不良事件(AE)分别为≤2级和在剂量修改下是可逆的。13名患者(9％)经历了19次与治疗相关的严重不良事件(SAE)，除1名患者外都通过剂量调整或停药后解决。通常与VEGFR抑制相关的毒性，例如高血压、甲状腺机能减退、蛋白尿和神经毒性很少被观察到。在这些条件下给予化合物与QT/QTc延长无关。截至2017年8月1日数据截止的最常见(>10％)治疗相关AE见表7。
表7.
*皮疹，皮疹红斑，皮疹全身，皮疹黄斑，Rash maculo-papular，丘疹性丘疹，Rashpruritic，荨麻疹，嗜酸性粒细胞和全身症状的药疹，药物过敏，药物不良反应。
图3是显示在具有非小细胞肺癌(NSCLC)的RET-抑制剂初始治疗的RET-融合阳性患者中N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲的抗肿瘤活性的瀑布图。每个条形代表单个患者(总共22名患者)。代表具有CCDC6-RET融合、PARD3-RET融合或EML4-RET融合的患者的条形标记有特定融合。剩余的未标记条形代表具有KIF5B-RET融合的患者。Y轴表示靶病变总和从基线的最大百分比变化。在具有非KIF5B-RET融合(n＝8)的患者中，75％具有部分反应。在具有KIF5-B-RET融合(n＝14)的患者中，3名具有持续6个月或更长时间的稳定疾病。另外，患有转移性结直肠癌且具有CCDC6-RET融合的RET-抑制剂初治患者实现了完全应答并且截至2017年8月1日的数据截止日期继续研究。
研究中的结论如下。N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲在晚期或转移性实体瘤患者中表现出可控的安全性。以275mg或350mg每天一次剂量治疗的二十二(22)名RET融合阳性、RET抑制剂初始治疗的NSCLC患者可评价功效。其中，8名患者携带除KIF5B以外的RET融合伴侣，包括CCDC6、EML4和PARD3。非KIF5B-RET融合患者的总反应率(ORR)为75％(95％CI：34.9％-96.8％)。另外，1名患者在约6个治疗周期中具有稳定的疾病。尚未达到这些患者的中位反应持续时间(DOR)，最长的DOR为10.2个月。在其他14名携带KIF5B-RET融合的患者中，没有一例患者有RECIST反应，尽管3例患者的病情稳定持续6个月或更长时间。具有KIF5B和非KIF5B融合配偶体的肿瘤之间的这种反应差异与先前与其他RET活性剂的汇集功效证据一致，表明KIF5B-RET融合可能不太容易受到靶向抑制。
如本文使用的术语“包括”与“包含”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包含性的或开放式的并且不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
表示成分、反应条件等在说明书中使用的量的所有数字应当被相应地理解为在所有情况下由术语“约”修饰，除非相反指明，本文所述的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的所需性质而变化。至少并且不是试图将等同原则的应用限于在要求本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，每个数值参数应该根据有效数字位数和普通的舍入法来解释。
以上描述公开了本发明的几种方法和材料。本发明易于对方法和材料进行修改以及对制造方法和设备进行改变。通过考虑本公开或本文公开的本发明的实践，这些修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。因此，本发明不旨在限于本文公开的具体实施方案，而是涵盖落入本发明的真实范围和精神内的所有修改和替代方案。
本文引用的所有参考文献，包括但不限于公布和未公布申请、专利和参考文献，都通过引用整体并入本文，并在此作为本说明书的一部分。如果通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾，则说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。

Claims (17)

1.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐，其中在所述化合物的所述施用之前，已知所述受试者具有RET中的至少一种遗传改变，并且其中RET中的至少一种遗传改变是选自NCOA4-RET融合、KIF5B-RET融合、CCDC6-RET融合、EML4-RET融合、PARD3-RET融合和CLIP1-RET融合的基因融合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因融合是CCDC6-RET融合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因融合是EML4-RET融合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因融合是PARD3-RET融合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约1000mg的量施用于所述受试者。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐至所述受试者之前所述受试者是RET抑制剂未曾治疗的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在施用N-[3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-3-异噁唑基]-脲或其药学上可接受的盐至所述受试者之前所述受试者不是RET抑制剂未曾治疗的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者中的所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述受试者中的所述癌症是结肠直肠癌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在所述受试者中的所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。
11.根据权利要求8所述的方法，其中在所述受试者中的所述癌症是肺癌。
12.根据权利要求8所述的方法，其中在所述受试者中的所述癌症是非小细胞肺癌。
13.根据权利要求8所述的方法，其中在所述受试者中的所述癌症是甲状腺癌。
14.根据权利要求8所述的方法，其中在所述受试者中的所述癌症是甲状腺髓样癌。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者中的所述癌症是实体瘤或液体肿瘤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者中的所述癌症是实体瘤。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者中的所述癌症是液体肿瘤。
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