CN105051039A - 喹唑啉衍生物的固态形式及其作为braf抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及化合物(I)的多种盐和固态形式。本申请还涉及药物组合物以及这些材料和组合物的治疗用途。

Description

喹唑啉衍生物的固态形式及其作为BRAF抑制剂的用途
发明概述
本申请涉及以下化合物(下文中称为化合物I)的多种盐：
以及化合物I的固态形式和其盐以及包含它们的药物组合物。本申请还涉及这些材料和组合物的治疗用途。
背景技术
BRAF是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的RAF激酶家族的成员。所述蛋白质在调节MEK/ERK信号传导途径中发挥作用，所述MEK/ERK信号传导途径影响细胞分裂、分化和分泌。在成人的BRAF基因(即，癌基因)中所获得的突变可组成地激活激酶MEK和ERK，从而促进癌生长。已经在癌症中鉴定了BRAF的若干突变形式，所述癌症包括黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌。在这些类型的癌症中的大多数情况下(～80％)和在超过50％的患有黑色素瘤的患者中发现的V600E突变是激活突变，其导致比野生型(wt)BRAF高约500倍的活性(Curtin等2005，Davies等2002)。激酶活性的提高引起下游信号传导途径的超刺激，其可赋予细胞无限增殖化和致瘤潜力。BRAFV600E不仅是致癌的，而且最近的证据还表明这种基因型有助于在多种组织中的良性病变的发展，并且在另外的遗传事件的背景下可发展为完全的恶性表型(Michaloglou等2008)。
在动物和人中已经示出了BRAFV600E蛋白质的抑制对肿瘤生长的深远作用。与先前的标准治疗相比，来自患有BRAFV600E突变的患者的临床研究结果已经示出临床上显著的和统计学上显著的优良存活、无进展存活和肿瘤响应。例如，威罗菲尼(vemurafenib)是BRAFV600E抑制剂，其在美国被批准用于患有具有BRAFV600E突变的不能切除的或转移性黑色素瘤的患者。与其他可用的治疗相比，约一半接受威罗菲尼的患者反应良好，具有较长的无进展存活和显著降低的死亡风险(Chapman等2011)。
已经报道了多种BRAF抑制剂。例如，WO2009/117080公开了喹唑啉衍生物作为RAF激酶(包括BRAF激酶)的调节剂。化合物I具有以下结构：
和以下化学名称：1-[3-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-3-[5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-异唑-3-基]-脲或N-[3-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N′-[5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-3-异唑基]脲。化合物I是BRAF激酶(包括突变形式)的强效且选择性的抑制剂。例如，化合物I在低纳摩尔浓度下在体外在完整的细胞以及在分离的系统中抑制BRAFV600E。
化合物I的不同盐和/或固态形式可具有显著不同的物理性质，其可单独或组合地影响生物利用度。类似地，化合物I的多种盐/固态形式的物理性质还可影响其他方面，例如加工特性和储存特性。所有这些性质是为临床测试和商业开发选择盐和/或固态形式的因素。
本文中已经鉴定和描述了化合物I的许多不同的盐形式。还鉴定了化合物I的这些盐的多种固态形式以及化合物I的游离碱的固态形式。本文中还提供了这些材料的制备和物理表征。
本申请还提供给了包含化合物I(游离碱)和/或化合物I的盐的药物组合物，其可用于治疗多种疾病状态，例如黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和非小细胞肺癌。在另一个方面，本申请提供了用于治疗与BRAF激酶的突变形式相关的疾病状态的包含化合物I(游离碱)和/或化合物I的盐的药物组合物。
发明详述
药物固体(也称为活性药物成分或API)可以以多于一种的固态形式(即，晶体、非晶体/无定形、准晶体/有序的聚集体)存在。将多晶型定义为固体化合物以多于一种晶型存在的能力，所述晶型的共价化学结构相同但超分子结构以及分子在晶体晶格中的有序排列不同。除了表现出多晶型之外，许多药物固体形式水合物和有机溶剂合物本身可以是晶体并表现出多晶型。水合物可以是化学计量或非化学计量的。在化学计量的水合物中，水分子与药物化合物以及其他水分子(相对)紧密地缔合或结合，因此是构成晶格所必需的。相比而言，非化学计量水合物(有时称为可变水合物)的水分子与药物化合物和晶格更松散地缔合。
公认的是，相同化合物的不同固态形式可表现出显著不同的化学和物理性质，其包括颜色、形态、稳定性、溶解度、溶出度和生物利用度。如同所有的药物化合物和组合物，化合物的特定固态形式的化学和物理性质对于其商业开发而言是重要的。这些性质包括但不限于：(1)填充性质，例如摩尔体积、密度和吸湿性，(2)热力学性质，例如熔化温度、蒸气压和溶解度，(3)动力学性质，例如溶出度和稳定性(包括在环境条件(尤其是湿度)下和在储存条件(包括加速储存条件，即相对高的湿度和温度)下的化学和固态稳定性)，(4)表面性质，例如表面积、可润湿性、界面张力和形状，(5)机械性质，例如硬度、拉伸强度、可压实性(compactibility)、操作、流动和混合；以及(6)过滤性质。例如，这些性质可影响药物组合物(有时称为药物产品)的加工和储存和/或API(其有时称为药物物质)的加工和储存。如上所提及的，API的不同固态形式可具有不同的溶解速率，其可转化为体内生物利用度的差异。
通常来说，可使用一种或更多种以下技术来将化合物(或该化合物的盐)的固态形式与相同化合物(或盐)的另一种固态形式区分开来：x射线粉末衍射(x-raypowderdiffraction，XRPD)、热技术(包括热重分析法(thermogravimetricanalysis，TGA))和差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry，DSC))、重量蒸气吸着(GravimetricVaporSorption，GVS)以及红外(Infrared，IR)光谱、拉曼光谱和/或固态NMR(solidstateNMR，ssNMR)波谱。特别地，XRPD特别地可用于鉴别和/或区分给定化合物(或该化合物的盐)的多晶型物，因为通常所接受和理解的是给定化合物(或该化合物的盐)的每种晶体相产生特征性x射线衍射图。一般参见，USP35，<941>pp427-431(2012年12月1日)。通常还接受的是，可将补充性分析技术用于确认特定晶型的身份。
表1列出了在本申请中所述的盐。
表1：化合物I的盐
表1中的固态描述主要基于XRPD图进行指定。在字母“A”之后的下标“1”指定为表示单盐形式。本文中使用的下标“0”用于表示游离碱(非盐)形式。本领域技术人员易于理解的是，描述，如例如“氯化物盐”或“氯化物-化合物I盐”或“化合物I的氯盐”是指化合物I的HCl(或氯化氢)盐。
本文中使用的术语“分离”意指将化合物与溶剂、抗溶剂或溶剂和抗溶剂的混合物分离以提供固体、半固体或浆体(syrup)。这通常通过诸如以下的方式完成：离心、具有或不具有真空的过滤、在正压下的过滤、蒸馏、蒸发或其组合。分离可或不可通过纯化来完成，在纯化期间提高了分离物的化学纯度、手性纯度或化学和手性纯度。纯化通常通过诸如以下的方式进行：结晶；蒸馏；萃取；经过酸性、碱性或中性氧化铝过滤；经过酸性、碱性或中性炭过滤；在填充有手性固定相的柱上的柱色谱；经过多孔纸、塑料或玻璃屏障过滤；在硅胶上的柱色谱；离子交换色谱；重结晶；正相高效液相色谱；反相高效液相色谱；研磨等。
术语“多晶型的”或“多晶型”定义为相同化学分子的至少两种不同晶体排列的可能性。
本文中使用的术语“固态形式”是指化合物I的晶型和无定形(非结晶)形式两者以及其以任意比例的混合物。应理解，术语固态形式还包括化合物I的结晶和无定形(非结晶)水合物和溶剂合物。
本文中使用的术语“化学形式”是指化合物I的盐形式或非盐(游离碱)形式或者其以任意比例的混合物。应理解，术语化学形式还包括化合物I的水合物和溶剂合物以及化合物I的盐的水合物和溶剂合物。
本文中使用的术语“溶质”是指溶解于另一物质中的物质，通常为以较少量存在的溶液组分。
本文中使用的术语“溶液”是指包含至少一种溶剂和至少一种至少部分地溶解于所述溶剂中的化合物的混合物。
本文中使用的术语“溶剂”是指包含在晶体结构内的溶剂分子的结晶材料。
本文中使用的术语“溶剂”意指能够完全地或部分地溶解另一种物质(通常为固体)的物质(通常为液体)。除非另有指明，否则用于实施本发明的典型溶剂包括但不限于：水、乙酸、丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、丁腈、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二甘醇二丁醚、二异丙胺、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、异丁醇、乙酸异丙酯、异丙胺、甲醇、甲氧苯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1∶1的甲酰胺∶水、1∶1的N-甲基吡咯烷酮、2-戊酮、3-戊酮、1戊醇、1，2-丙二醇、2-丙醇、1-丙醇、丙腈(propanonitrile)、吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、甲苯、三乙胺、二甲苯、其混合物等。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指确定为产生预期的并与给定药物相关的生理作用所需的量，如根据用于给定施用途径的确定的药物代谢动力学方法和技术所测量的。适当的和特定的治疗有效量可容易地由主治诊断医生(如本领域技术人员)通过使用常规技术来确定。治疗有效量或剂量可根据许多因素改变，所述因素包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的整体健康状态、所选择的化合物的相对生物效力、活性剂与适当的赋形剂的制剂以及施用途径。通常来说，本发明的固态形式和化学形式可以较低剂量水平施用，其中逐渐提高剂量直到达到期望效果为止。
除非另外指明，否则贯穿本说明书所述的百分比是重量/重量(w/w)百分比。
本文中使用的术语“可药用赋形剂”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这些介质和试剂的使用是本领域公知的，例如在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版；Gennaro，A.R.，编；LippincottWilliams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000中。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，才考虑将其用于治疗组合物中。还可将补充的活性成分并入组合物中。
为了治疗目的，本发明的晶型或无定形形式可通过任何方式进行施用，所述方式导致活性剂与对象身体中的活性剂作用部位相接触。化合物I和/或其盐的固态形式可通过可用于与药物联合使用的任何常规方式进行施用，作为单独的治疗剂或与其他治疗剂(例如镇痛剂)组合。优选地，以用于治疗本文中所述的疾病和病症的治疗有效量向已经确定需要此类治疗的对象施用本发明的固体形式和化学形式。
通常的剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约500mg/kg体重/天。成人的优选单位剂量包括约25mg、50mg、100mg和200mg所选择的化合物I的固态形式或化学形式，其可一天施用1次至4次。在描述治疗有效剂量的替选方法中，治疗有效剂量是达到特定血清水平所必需的特定剂量。
可通过与一种或更多种可药用赋形剂混合来将本发明的固态形式和/或化学形式配制成药物组合物。基于所选择的施用途径和标准药学实践来选择赋形剂，如例如在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版；Gennaro，A.R.，编；LippincottWilliams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000中所述。可配制组合物以作为快速溶解制剂、修饰释放制剂或持续释放制剂来控制和/或延迟活性剂的释放。这样的控制释放组合物或延长释放组合物可利用例如生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或本领域已知的其他固体或半固体聚合基质。
可制备本发明的组合物以通过以下方式施用：经口方式；肠胃外方式，包括静脉内、肌内和皮下途径；表面或经皮方式；经粘膜方式，包括直肠、阴道、舌下和口含(buccal)途径；经眼方式；或吸入方式。优选地，组合物制备成用于经口施用，特别地为片剂、胶囊或糖浆剂的形式；用于肠胃外施用，特别地为液体溶液剂、混悬剂或乳剂的形式；用于鼻内施用，特别地为散剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；或用于表面施用，例如乳膏剂、软膏剂、溶液剂、混悬剂气雾剂、散剂等。
对于经口施用，片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、含片(troche)等可包含一种或更多种以下物质：稀释剂或填充剂，例如淀粉或纤维素；粘合剂，例如微晶纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或者矫味剂，例如薄荷或樱桃矫味剂。胶囊剂可包含任意一种前述赋形剂，并且可另外地包含半固体或液体载体，例如聚乙二醇。固体口服剂型可具有糖、虫胶或肠溶剂的包衣。液体制剂可以是水混悬剂或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等的形式，或者可呈现为干燥产品以在使用之前与水或其他合适的载剂重构。这样的液体制剂可包含常规附加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和矫味剂、染料和防腐剂。
组合物还可肠胃外施用。可接受用于可注射使用的药物形式包括例如无菌水溶液或混悬液。水性载体包括醇和水的混合物、缓冲介质等。非水性溶剂包括醇和二醇，例如乙醇和聚乙二醇；油，例如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等。可添加的其他组分包括表面活性剂，例如羟丙基纤维素；等张剂，例如氯化钠；流体和营养补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的试剂，例如单硬脂酸铝和多种共聚物；抗菌剂，例如氯丁醇或苯酚；缓冲剂等。可将肠胃外制剂封装在安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于活性化合物的其他潜在可用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。
施用的其他可能方式包括用于吸入的制剂，其包括作为干粉、气雾剂或滴剂的此类方式。其可以是用于以滴鼻剂的形式施用的油溶液剂或包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液剂，或者作为鼻内施用的凝胶剂。用于表面使用的制剂为软膏剂、乳膏剂或凝胶剂的形式。通常来说，这些形式包括载体，例如矿脂(petrolatum)、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或其组合，以及乳化剂，如十二烷基硫酸钠，或者胶凝剂，如西黄蓍胶。适于经皮施用的制剂可呈现为离散的贴剂，如在储库或微储库系统、粘合剂扩散控制系统或基质分散型系统中。用于口含施用的制剂包括，例如锭剂(lozenge)或软锭剂(pastille)并且还可包含矫味基质，例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂，例如肝胆酸盐。适于经直肠施用的制剂优选地呈现为具有基于固体的载体(例如可可豆脂)的单位剂量栓剂，并且可包含水杨酸盐/酯(salicyclate)。
溶剂和酸
通过ACD软件101版来计算化合物I的pKa值。喹唑啉部分的pKa为2.8表明对于盐筛选可尝试广泛范围的酸。但这并不能保证或成功预测经选择用于测试的所有条件或所有酸。用表2中所列的24种酸来尝试形成盐或共结晶。基于pKa和监管机构的可接受性来选择这些酸(1类、2类和3类)。通常参见，Stahl，HeinrichP.，Wermuth，CamileG.，编，2002.HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse，VerlagHelveticaChimicaActa.andWiley-VCR.Weinheim.GermanyandSwitzerland；Bundavari，Susan，编辑，1996，MerckIndex，第12版，MerckandCompany，Inc.，WhitehouseStation，NewJersey，USA。
作为一般原则，当酸的pKa与化合物I的无水游离碱(A0形式)的pKa之差大于2时，更可能导致盐形成，而当pKa差小于2时，更可能形成共结晶。最近，共结晶技术的应用已经变成更加公认的提高某些API的溶解度和稳定性的方式。通常认为表2中所列的24种酸与形成共结晶相比更可能产生盐形成。使各形式A0/酸组合在3种不同溶剂中经历成熟、慢速冷却和蒸发结晶技术。在本文中所述的实验中，使用试剂级的丙酮、氯仿和四氢呋喃而无需进一步纯化。
表2：多种酸的名称、pKa值和熔点
X射线粉末衍射(XRPD)
使用在45kV和40mA下的CuKα辐射在装配有Xcelerator检测器的PANalyticalXPertPro衍射仪上记录粉末X射线衍射图。Kα1辐射是使用高度定向的晶体(Ge111)入射光束单色仪获得的。将10mm光束掩模和固定的(1/4°)分散狭缝和抗散射(1/2°)狭缝插入在入射光束侧。将固定的5mm接受缝隙和0.04索勒块(Soilerblock)插入在衍射光束侧。将样品在PANalyticalPW3065/12旋转器上旋转(15转/分钟)。在约2°至40°的2θ范围内收集典型的X射线粉末图扫描，其中2θ的步长为0.0080°，计数时间为96.06秒，其导致约0.5°/分钟的扫描速率。将样品涂布在硅零背景(zerobackground，ZBG)板上来测量。对于筛选研究，将样品涂布在ZBG或玻璃板上并且在约2°至35°的2θ范围内测量，其中2θ的步长为0.0334°，计数时间为31.75秒，其导致约7.1°/分钟的扫描速率。在收集数据之前测量Si参比标准物导致2θ的值和强度恰好在28.42＜2θ＜28.48的耐受范围内并且显著高于150cps的最小峰高。
可变温度X射线粉末衍射(VT-XRPD)
通过AntonPaarTCU100温度控制单元在计算机控制下使用AntonPaarTTK450温度室来进行可变温度研究。通常来说，使用经过照相机的氮气流来进行测量。使用两个测量方案，限制的和连续的。在限制模式中，在TK450室达到所需温度之后进行测量。在连续模式中，以10℃/分钟来加热样品并且随着温度改变测量快速扫描。在达到所需温度之后，以35℃/分钟来冷却样品并且在25℃测量慢速扫描。基于DSC结果来选择温度。对于衍射仪设置，将10mm光束掩模、0.04弧度索勒块、固定的(1/4°)分散狭缝和抗散射(1/2°)狭缝插入在入射光束侧。将固定的5mm接受狭缝、0.04弧度索勒狭缝和0.02mmNickel滤光器插入在衍射光束侧。在约3°至40°的2θ范围内收集慢速扫描，其中2θ的步长为0.0080°，计数时间为100.97秒，其导致约0.5°/分钟的扫描速率。在约3°至30°的2θ范围内收集快速扫描，其中2θ的步长为0.0167°，计数时间为1.905秒，其导致约44°/分钟的扫描速率。
差示扫描量热法(DSC)
使用在分析之前用铟校准的装配有运行Pyris软件6.0版的自动进样器的Perkin-ElmerSapphireDSC单元来获取热曲线。将1mg至10mg固体样品称入20μL具有针孔盘的铝样品盘中。然后，用氮气冲洗DSC室并且以10℃/分钟将温度从0℃加热至300℃。将铟(Tm＝156.6℃；ΔHFUS＝28.45Jg-1)用于校准。
热重分析质谱法(TGA-MS)
使用用阿卢梅尔铝合金(alumel)(95％镍、2％锰、2％铝和1％硅)、镍和一水草酸钙校准的运行Pyris软件6.0版的Perkin-ElmerPyris1TGA单元来获取热曲线。在用氦以约50mL/分钟冲洗的炉中监测1至5mgTGA样品随着以10℃/分钟从25℃加热至250℃的百分比重量损失。为了同时地追踪气态分解产物在所研究的温度范围中的释放，将热平衡与ThermoStar四极杆质谱仪(Asslar，Germany)相连接。将气态分解产物引入质谱仪的转移线为失活熔融二氧化硅毛细管(SGEAnalyticalscience，熔融二氧化硅(100％甲基失活的)，220mmOD，150mmID，Australia)，其温度控制至200℃以避免所释放气体的可能凝结。以这种方式可同时记录TGA重量损失和所选离子种类的质谱测定的离子强度曲线。
重量蒸气吸着(GVS)
使用DVS-HT仪器(表面测量系统，London，UK)来进行GVS实验。该仪器使用质量分辨率为±0.1μg的记录超微天平来在重量上测量蒸气的吸收和损失。通过使用电子质量流控制器混合饱和和干燥的载气流来控制样品周围的蒸气分压(±1.0％)。将期望的温度保持在±0.1℃。在期望的温度下，将样品(1至10mg)置于DVS-HT和DVS-1仪器中。
在40％RH和25℃下(典型的室内条件)加载和卸载样品。如下所列(给出1个完全循环的2次扫描)进行水分吸着等温线。软件使用最小二乘法最小化程序以及质量松弛模式来预测渐进值。所测量的质量平衡值必须在选择下一个％RH值之前由软件预测值的2％之内。将最小平衡时间设为1小时，最大平衡时间设为4小时。
傅里叶变换红外(FTIR)光谱
使用具有包含金刚石晶体窗口的SmartOrbitATR附件的ThermoElectron-NicoletAvatar370DTGS仪器来获得光谱。将ThermoElectronOmnicTM软件(3.1版)用于从初始干涉图中计算4000cm-1至400cm-1的光谱。在光谱分辨和平均化之前收集背景扫描。使用KnowItAll软件(8.0版)来进行吸收频率的归属。
光学显微镜(OM)
使用OlympusB60偏光显微镜来进行样品形态的显微观察。将样品混悬于矿物油中并在观察之前用盖玻片压在载玻片上。使用FW-24(PAXCAM)照相机来采集图像。10×物镜加上来自光学显微镜的另外10×放大给出了100×的总放大。使用Pax-it软件(6.2版)来分析图像并对图像进行照相。
通过HPLC的鉴定、测定和纯化
通常来说，用样品溶剂(1∶1(v∶v)流动相A∶流动相B)来将1至5mg样品稀释至10mL并且使用以下HPLC方法从重复进样的平均值来确定测定浓度。使用常规HPLC进行纯度和杂质分析。
柱：ZorbaxSB-CN，1.8μm，50mm×4.6mm(长度×ID)
Col.预滤器：OptiSolvEXP0.2μm
柱温：50℃
检测器：UV，280nm
进样：10μL
流量：0.8mL/分钟
流动相：A.15mM乙酸铵(水溶液)，pH＝4.0
B.100％甲醇
梯度：
固态稳定性的确定
在没有干燥剂的情况下，将化合物I游离碱及其盐的样品(各约10mg)在40℃/75％RH下在开口玻璃小瓶(4cm3)中储存4周。
形式A0的溶解度
以下规程用于评估化合物I的无水游离碱(形式A0)在表3中所列的一组9种有机溶剂的溶解度。使用1.8mLHPLC小瓶，将约10mg形式A0在沸点下在200μL的9种不同溶剂中进行搅拌。如果固体不溶解，则添加另外的100μL、200μL或500μL溶剂并加热至沸点。当固体溶解时或者当给予1000μL时，停止添加。在丙酮、氯仿和四氢呋喃中观察到了形式A0的最佳溶解度。选择甲基叔丁基醚作为抗溶剂(＜10mg/mL)。
表3：形式A0在不同溶剂中的溶解度
化合物I的盐的表征
在形式A0上进行结晶研究从而研究盐形成。使用成熟、慢速冷却和蒸发技术来获得化合物I的不同盐。当有可能时，在产生的新形式上进行完全表征。该表征由以下组成：X射线粉末衍射和可变温度X射线粉末分析；热分析；重量蒸气吸着；傅里叶变换红外光谱和光学显微镜。
使用丙酮的成熟实验
对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于丙酮中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HELPolyblockTM单元在50℃与5℃(±0.5℃/分钟)下交替4小时时间。通过过滤分离固体材料，在室内真空(housevacuum)下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。
结果的总结在表4中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表4：丙酮的成熟研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
使用氯仿的成熟实验
对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于氯仿中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HELPolyblockTM单元在50℃与5℃(±0.5℃/分钟)下交替4小时时间。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表5中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表5：氯仿的成熟研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
使用四氢呋喃的成熟实验
对于以下所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于四氢呋喃中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将所得混合物搅拌总共96小时，其中使用HELPolyblockTM单元在50℃与5℃(±0.5℃/分钟)下交替4小时时间。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表6中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表6：四氢呋喃的成熟研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
使用丙酮的慢速冷却实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于丙酮中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将样品以5℃/分钟的速率从20℃加热至80℃并在60分钟后慢速(-0.25℃/分钟)冷却至5℃的最终温度并使用HELPolyblockTM单元在该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表7中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表7：丙酮的慢速冷却研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
使用氯仿的慢速冷却实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于氯仿中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将样品以5℃/分钟的速率从20℃加热至80℃并在60分钟后慢速(-0.25℃/分钟)冷却至5℃的最终温度并使用HELPolyblockTM单元在该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表8中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表8：氯仿的慢速冷却研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
使用四氢呋喃的慢速冷却实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于四氢呋喃中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将样品以5℃/分钟的速率从20℃加热至80℃并在60分钟后慢速(-0.25℃/分钟)冷却至5℃的最终温度并使用HELPolyblockTM单元在该温度下保持18小时。通过过滤分离固体材料，在室内真空下于40℃下干燥18小时并通过XRPD、DSC和TGA进行分析。结果在表9中示出。在玻璃小瓶(1.5mL，32mm×11.6mm)中进行结晶实验。
表9：四氢呋喃的慢速冷却研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
在丙酮中的蒸发实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将1mL溶解于丙酮中的形式A0(20mg/1mL)添加到小瓶中。将约20mg的形式A0添加到小瓶(20mL，26mm×58mm)中。在环境条件下使溶液或混合物缓慢地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得固体。结果在表10中示出。
表10：丙酮的蒸发研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
在氯仿中的蒸发实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将约20mg的形式A0添加到小瓶(20mL，26mm×58mm)中。以0.5mL至1.0mL的增量来添加氯仿，然后在搅拌下加热至沸点。如果得到澄清溶液，则停止增量添加。如果当总共添加10mL溶剂时未观察到澄清溶液，则将混合物注射器过滤(5μ尼龙膜)至干净小瓶中。在环境条件下使溶液缓慢地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得固体。结果在表11中示出。
表11：蒸发研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
在四氢呋喃中的蒸发实验
对于下表所列的每种酸，将计算为给出约1.05当量酸/20mg游离碱的量称入玻璃小瓶中。如果酸为液体，则使用密度来确定给出相等质量所需的体积。将约20mg的形式A0添加到小瓶(20mL，26mm×58mm)中。以0.5mL至1.0mL的增量来添加四氢呋喃，然后在搅拌下加热至沸点。如果得到澄清溶液，则停止增量添加。如果当总共添加10mL溶剂时未观察到澄清溶液，则将混合物注射器过滤(5μ尼龙膜)至干净小瓶中。在环境条件下使溶液缓慢地蒸发至干燥。通过XRPD、DSC和TGA来分析所得固体。结果在表12中示出。
表12：四氢呋喃的蒸发研究结果
＊25℃至150℃的重量损失
盐结果的总结
鉴定了形式A0的一种稳定晶型(参见表13)。在若干情况下，从溶液中沉淀出来的形式A0并没有盐形成的迹象。在表12和表14中示出了关于4种盐的数据。还在本申请中描述了这些盐的详细表征。
表13：形式A0的表征数据
N/A＝不可获得
125℃至120℃的重量损失
2在90％RH下的质量的百分比提高
3在GVS分析之后
表14：经分离的盐的表征数据
N/A＝不可用的
125℃至120℃的重量损失
2在90％RH下的质量的百分比提高
3在GVS分析之后
固态分析
化合物I游离碱，形式A0
由形式A0制备
向具有N2入口/出口的10LChemglass加套反应器中添加化合物2(200.0g，637mmol)、化合物3(177.0g，596mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.88g)，然后添加4.0L乙酸异丙酯。将内部温度升高至70℃并加热9小时。在整个反应中反应保持浆体并且HPLC示出在加热所述时间后没有化合物2残留。接着，在70℃下添加2.0L庚烷并将反应冷却至20℃。将固体搅拌1小时，过滤并用2.0L的1∶1乙酸异丙酯/庚烷洗涤滤饼。将白色固体置于在75兆巴(mbar)真空下于55℃下的具有N2流动的烘箱中。所得固体称重为295g(96％产率)形式A0，通过HPLC确定的纯度为99.3％。
通过XRPD进行表征
在表15和图1中示出了表征晶型A0的X射线衍射图。
表15：选择XRPD的2θ位(2θ)、D-间距(d)和相对强度(I)
最高峰(100％强度)以粗体字母列出
图1：形式A0的XRPD图
通过VT-XRPD进行表征
在加热至所需温度并冷却回25℃之后测量慢速扫描。初始扫描与形式A0的图样相匹配。在加热至200℃之后，强度改变，但峰位置没有改变(图2)。在加热至255℃之后，XRPD图无特征并且在VT板上的样品为微滴形状的具有金色的固体。使用经过样品台的氮气流进行所有测量。
图2：形式A0的可变温度XRPD图(25℃至225℃)
通过热分析来表征形式A0
形式A0示出在约214.0℃下的单峰，其中ΔHFus为93.0J/g。通过TGA未检测到质量损失。忽视了去溶剂化过程的存在，因为通过TGA检测到了最小的重量损失(图3)。
图3：形式A0的DSC曲线和TGA曲线的叠加
通过形式A0的水吸着进行表征(dm/dt模式)
40％至约90％RH的形式A0的水分吸收小于1.3％(w/w)。在第二吸着步骤中，样品经历水的慢速吸收(图4)。在两个循环的GVS实验之后在样品上进行XRPD分析。对该材料的XRPD图与在GVS之前的材料的图进行了很好的比较(图5)。
图4：形式A0的重量蒸气吸着等温线
图5：在重量蒸气吸着分析之前和之后的形式A0的XRPD图
通过FTIR光谱进行表征
在表16和图6中提供了形式A0的傅里叶变换红外光谱及其特征谱带。
图6：形式A0的红外光谱
表16：形式A0的傅里叶变换红外谱带
光学显微术
形式A0的样品示出小的针状物(放大100×)并且材料表现出双折射(图7)
图7：在室温下形式A0的照片
溴化物形式A1
制备
通过成熟过程结晶
将与80mg游离碱反应的约1.05当量的计算量的氢溴酸(48％)称入含有4000μLTHF的玻璃小瓶中。将样品以5℃/分钟的速率从20℃加热至80℃并在60分钟后慢速(0.25℃/分钟)冷却至5℃的最终温度并使用HELPolyblockTM单元在该温度下保持18小时。在玻璃小瓶(4.0mL；46mm×14.5mm)中进行结晶实验。通过过滤分离固体材料并在室内真空下于40℃下干燥18小时。通过XRPD、DSC、TGA、FTIR和OM来分析样品。
通过XRPD进行表征
在表17和图8中示出了表征结晶溴化物形式A1的峰和X射线衍射图。
表17：选择XRPD的2θ位(2θ)、D-间距(d)和相对强度(I)
最高峰(强度100％)以粗体字母列出。
图8：溴化物形式A1的XRPD图：
通过热分析来表征溴化物形式A1
溴化物形式A1示出在约230.9℃下的单峰，其中熔化焓(ΔHFus)为123.6J/g。当通过TGA研究时，溴化物形式A1显示出25℃至150℃的0.07％的平均重量损失(图9)。
图9：溴化物形式A1的DSC曲线和TGA曲线的叠加
通过在25℃下的溴化物形式A1的水吸着进行表征(dm/dt模式)
在75％RH下吸附的水分量小于0.7％并且在90％RH下为约1％。吸附曲线和脱附曲线重叠表明形式A1不吸湿(图10和图11)。在2个循环的重量蒸气吸着实验之后，在样品上进行XRPD分析。对该材料的XRPD图与在GVS之前的材料的图进行了很好的比较(图12)。
图10：溴化物形式A1的GVS等温线
图11：溴化物形式A1的动力学数据/质量图
图12：在GVS分析之前和之后的溴化物形式A1的XRPD图
通过FTIP光谱进行表征
在表18和图13中提供了溴化物形式A1的傅里叶变换红外光谱及其特征谱带。
图13：溴化物形式A1的FTIR光谱
表18：溴化物形式A1的FTIR谱带
光学显微术
溴化物形式A1的样品示出聚集体和小的针状物(放大100×)。材料表现出双折射(图14)
图14：在室温下的溴化物形式A1的照片
氯化物形式A1
制备
结晶
通过将形式A0溶解于四氢呋喃/乙酸异丙酯中来形成氯化物形式A1。在添加异丙醇中的1.3当量5N至6N氯化氢之后，将混合物搅拌过夜。分离的产率为96.6％。通过XRPD、DSC、TGA、FTIR和OM来分析样品。
通过XRPD进行表征
在表19和图15中示出了表征结晶氯化物形式A1的峰和X射线衍射图。
表19：选择XRPD的2θ位(2θ)、D-间距(d)和相对强度(I)
最高峰(强度100％)以粗体字母列出
图15：氯化物形式A1的XRPD图
通过VT-XRPD进行表征
对于氯化物形式A1，在25℃与200℃之间没有发生固体-固体转化。当加热至245℃时，样品熔化，在冷却至25℃时没有重结晶迹象(图16)。
图16：氯化物形式A1的可变温度XRPD图(25℃至245℃)
通过热分析来表征氯化物形式A1
氯化物形式A1示出在约236.1℃下的单峰，其中ΔHFus为256.1J/g。TGA测量显示出25℃至150℃的0.2％的平均重量损失(图17)。
图17：氯化物形式A1的DSC曲线和TGA曲线的叠加
通过在25℃下的氯化物形式A1的水吸着进行表征(dm/dt模式)
第一个吸附曲线(图18)表现出经过90％RH的1.7％的重量提高。形式A1的第二个循环几乎重现了第一个循环。在GVS循环期间没有发生形式改变。在GVS实验之后，样品是相同的晶型，如由图19中的XRPD图所示。
图18：氯化物形式A1的GVS等温线
图19：在GVS分析之前和之后的氯化物形式A1的XRPD图
通过FTIR来表征氯化物形式A1
在图20中示出了形式A1的FTIR光谱，并且在表20中给出了所推定的峰归属。
图20：氯化物形式A1的红外光谱
表20：氯化物形式A1的FTIR谱带
光学显微术
氯化物形式A1的样品示出聚集体和小的针状物(放大100×)。材料表现出双折射(图21)。
图21：在室温下的氯化物形式A1的照片：
丙二酸盐形式A1
制备
通过成熟过程结晶
将与80mg形式A0反应的约1.05当量的计算量的丙二酸称入含有4000μLTHF的玻璃小瓶中。将该混合物搅拌总共48小时，其中使用HELPolyblockTM单元在50℃与5℃(±0.5℃/分钟)下交替4小时时间。在玻璃小瓶(4.0mL；346mm×14.5mm)中进行结晶实验。通过过滤分离固体材料并在室内真空下于40℃下干燥18小时。通过XRPD、DSC、TGA、GVS、FTIR和OM来分析样品。
通过XRPD进行表征
在表21和图22中示出了表征结晶丙二酸盐形式A1的峰和X射线衍射图。
表21：选择XRPD的2θ位(2θ)、D-间距(d)和相对强度(I)
最高峰(强度100％)以粗体字母列出
图22：丙二酸盐形式A1的XRPD图
通过热分析来表征丙二酸盐形式A1
丙二酸盐形式A1示出在约171.7℃下的单峰，其中ΔHFus为140.6J/g。当通过TGA研究时丙二酸盐形式A1显示出25℃至150℃的1.7％的平均重量损失(图23)。
图23：丙二酸盐形式A1的DSC曲线和TGA曲线的叠加
通过在25℃下的丙二酸盐形式A1的水吸着进行表征(dm/dt模式)
在0％至90％的RH范围内存在稳定的水吸收。发生了具有限制性体吸收的表面吸附。总吸收＜4％。在GVS循环期间未发生形式改变。
图41：丙二酸盐形式A1的GVS等温线
图42：丙二酸盐形式A1的动力学数据/质量图
通过FTIR来表征丙二酸盐形式A1
在图24中示出了丙二酸盐形式A1的FTIR光谱，并且在表22中给出了推定的峰归属。
图24：丙二酸盐形式A1的FTIR光谱
表22：丙二酸盐形式A1的FTIR谱带
光学显微术
丙二酸形式A1的样品示出聚集体(放大100×)并且材料表现出双折射(图25)。
图25：在室温下丙二酸盐形式A1的照片
磷酸盐形式A1
制备
通过成熟过程结晶
将与80mg形式A0反应的约1.05当量的计算量的正磷酸添加到含有2mL丙酮的玻璃小瓶中。将该混合物搅拌总共48小时，其中使用HELPolyblockTM单元在50℃与5℃(±0.5℃/分钟)下交替4小时时间。在玻璃小瓶(4.0mL；46mm×14.5mm)中进行结晶实验。通过过滤分离固体材料并在室内真空下于40℃下干燥18小时。通过XRPD、DSC、TGA、GVS、FTIR和OM来分析样品。
通过XRPD进行表征
在表23和图26中示出了表征结晶磷酸盐形式A1的峰和X射线衍射图。
表23：选择XRPD的2θ位(2θ)、D-间距(d)和相对强度(I)
最高峰(强度100％)以粗体字母列出
图26：磷酸盐形式A1的XRPD图
通过热分析来表征磷酸盐形式A1
磷酸盐形式A1示出在约186.3℃下的单峰，其中熔化焓(ΔHFus)为78.7J/g(图27)。当通过TGA研究时磷酸盐形式A1显示出25℃至150℃的0.12％的平均重量损失。
图27：磷酸盐形式A1的DSC曲线和TGA曲线的叠加
通过在25℃下的磷酸盐形式A1的水吸着进行表征(dm/dt模式)
在75％RH下吸附的水分量小于1.8％并且在90％RH下为约2.7％。吸附曲线和脱附曲线重叠表明化合物I磷酸盐形式A1不吸湿(图28和图29)。在两个循环的GVS实验之后，在样品上进行XRPD分析。对该材料的XRPD图与在GVS之前的材料的图进行了很好的比较(图30)。
图28：磷酸盐形式A1的GVS等温线：
图29：磷酸盐形式A1的动力学数据/质量图
图30：在GVS分析之前和之后的磷酸盐A1的XRPD图
通过FTIR来表征磷酸盐形式A1
在图31中示出了磷酸盐形式A1的FTIR光谱，并且在表24中给出了推定的峰归属。
图31：磷酸盐形式A1的FTIR光谱
表24：磷酸盐形式A1的FTIR谱带
光学显微镜
磷酸盐形式A1的样品示出聚集体和小颗粒(放大100×)。材料表现出双折射(图32)。
图32：在室温下的磷酸盐形式A1的照片
动力学溶解度测量
在纯水中进行化合物I游离碱(形式A0)和四种盐的溶解度测量。样品溶液制备
将下表所列的游离碱和盐以过量(饱和)添加到在2.0mL玻璃小瓶中的水中。在环境室温下，将样品放置在端对端旋转器(end-to-endrotator)(50rpm)上多至20分钟。在20分钟之后，取出样品进行HPLC分析。
结果在表25中示出。水溶解度测量证实了氯化物盐是用于在纯水(pH＝7)中溶解的最佳盐。
表25：游离碱和盐的水溶解度测量
溶解于水中的化合物的量表示为游离碱。
固态形式之间的关系
固态应力稳定性
进行应力稳定性研究以得到温度和湿度对形式稳定性的影响的及时印象。
形式A0和氯化物形式A1
在固态中，在没有干燥剂的情况下的40℃/75％相对湿度之标准ICH强化条件(stressedcondition)下，游离碱形式A0和氯化物形式A1可稳定28天(表26和表27)。
表26：在40℃/75％RH下的形式A0的稳定性数据
＊25℃至150℃的重量损失
表27：在40℃/75％RH下的氯化物形式A1的稳定性数据
＊25℃至150℃的重量损失
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.化合物I的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：4.77±0.2度2θ、15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ、11.37±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
2.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ、11.37±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
4.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ和11.37±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
5.化合物I的无定形形式，其中化合物I是：
6.化合物I的氯盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：5.67±0.2度2θ、8.55±0.2度2θ、9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
7.根据权利要求6所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
8.根据权利要求6所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.55±0.2度2θ、9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
9.根据权利要求6所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ和8.55±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
10.化合物I的溴盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：5.64±0.2度2θ、8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ、11.16±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ。
11.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
12.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ、11.16±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ。
13.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ和11.16±0.2度2θ。
14.化合物I的丙二酸盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：3.57±0.2度2θ、7.08±0.2度2θ、10.44±0.2度2θ、14.12±0.2度2θ和17.67±0.2度2θ。
15.化合物I的磷酸盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：6.47±0.2度2θ、12.89±0.2度2θ和15.54±0.2度2θ。
16.药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至15中任一项所述的化合物I。
17.用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求1至15中任一项所述的化合物I。
18.用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求17所述的组合物。

Claims (18)

1.化合物I的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：4.77±0.2度2θ、15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ、11.37±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
2.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ、11.37±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
4.根据权利要求1所述的化合物I的晶型，其具有包含在4.77±0.2度2θ和11.37±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：15.82±0.2度2θ、14.39±0.2度2θ和12.56±0.2度2θ。
5.化合物I的无定形形式，其中化合物I是：
6.化合物I的氯盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：5.67±0.2度2θ、8.55±0.2度2θ、9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
7.根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
8.根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.55±0.2度2θ、9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
9.根据权利要求5所述的化合物I的氯盐的晶型，其具有包含在5.67±0.2度2θ和8.55±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：9.96±0.2度2θ、14.48±0.2度2θ和15.89±0.2度2θ。
10.化合物I的溴盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：5.64±0.2度2θ、8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ、11.16±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ。
11.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ处的峰的x射线粉末衍射图。
12.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ、11.16±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ。
13.根据权利要求10所述的化合物I的溴盐的晶型，其具有包含在5.64±0.2度2θ和13.85±0.2度2θ处的峰和选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：8.15±0.2度2θ、9.87±0.2度2θ和11.16±0.2度2θ。
14.化合物I的丙二酸盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：3.57±0.2度2θ、7.08±0.2度2θ、10.44±0.2度2θ、14.12±0.2度2θ和17.67±0.2度2θ。
15.化合物I的磷酸盐的晶型，其中化合物I是：
所述晶型具有包含选自以下的一个或更多个峰的x射线粉末衍射图：6.47±0.2度2θ、12.89±0.2度2θ和15.54±0.2度2θ。
16.药物组合物，其包含可药用赋形剂和根据权利要求1至15中任一项所述的化合物I。
17.用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求1至15中任一项所述的化合物I。
18.用于在认定有此治疗需要的人对象中治疗黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、低度浆液性卵巢癌和/或非小细胞肺癌的方法，其包括施用根据权利要求17所述的组合物。
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