ES2968174T3 - Forma en estado sólido de succinato de ribociclib - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación se refiere a formas en estado sólido de succinato de ribociclib, a procesos para la preparación de las mismas, a composiciones farmacéuticas de las mismas y a métodos de uso de las mismas.
ANTECEDENTES
El ribociclib, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxamida, tiene la siguiente fórmula;
El succinato de ribociclib se comercializa con la marca registrada KISQALI®. KISQALI® es un inhibidor de cinasa indicado en combinación con un inhibidor de aromatasa como terapia de base endocrina inicial para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptor de hormonas (HR), negativo para receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).
El ribociclib se describe en el documento US 8.415.355. Formas en estado sólido de succinato de ribociclib se describen en el documento US 9.193.732. El documento EP3156406 da a conocer formas cristalinas de ribociclib. El documento WO 2016/091221 da a conocer también formas cristalinas de succinato, hemisuccinato de ribociclib y otras diversas sales.
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Un único compuesto, como el succinato de ribociclib, puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como el punto de fusión (p.f.), comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico - “TGA”, o calorimetría diferencial de barrido - “DSC”), patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD), huella de absorción de infrarrojos, huella de absorción de Raman y espectro de (13C-) RMN en estado sólido. Una o más de estas técnicas pueden usarse para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
Diferentes sales y formas en estado sólido (incluyendo formas solvatadas) de un principio farmacéuticamente activo pueden presentar diferente propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o de manipulación, mejorando el perfil de disolución o mejorando la estabilidad (polimórfica así como estabilidad química) y la vida útil en almacenamiento. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido pueden proporcionar también mejoras a la forma de dosificación final, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos de un principio farmacéuticamente activo pueden dar lugar también a una variedad de polimorfos o formas cristalinas, que a su vez pueden proporcionar oportunidades adicionales para usar variaciones en las propiedades y características de un principio activo farmacéutico sólido para proporcionar un producto mejorado.
Descubrir nuevas formas en estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad en almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión en otras sales o formas polimórficas. Nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil pueden proporcionar también una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico (perfil de disolución, biodisponibilidad, etc.). Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un diferente hábito cristalino, una mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que puede ofrecer mejores características de procesamiento o de manipulación, un perfil de disolución mejorado o una vida útil en almacenamiento mejorada. Al menos por estos motivos, existe una necesidad de formas en estado sólido adicionales (incluyendo formas solvatadas) de succinato de ribociclib.
SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación se refiere a formas en estado sólido de succinato de ribociclib, a procesos para la preparación de las mismas y a composiciones farmacéuticas de las mismas. En particular, la presente divulgación proporciona una forma cristalina de succinato de ribociclib, designada forma B, caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos en 6,5, 7,5, 10,2, 10,9 y 12,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La presente divulgación se refiere al uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib, para preparar otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo. La presente divulgación se refiere al uso de sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo, para preparar ribociclib y/u otras sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo.
La presente divulgación proporciona además la forma cristalina B de succinato de ribociclib para su uso en la preparación de otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo.
La presente divulgación abarca también el uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
La presente divulgación abarca además la forma cristalina B de succinato de ribociclib para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas para su uso en medicina, preferiblemente para el tratamiento del cáncer de mama.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de succinato de ribociclib según la presente divulgación.
En aún otra realización, la presente divulgación abarca formulaciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de succinato de ribociclib, o de composiciones farmacéuticas que comprenden la forma en estado sólido de succinato de ribociclib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación abarca además procesos para preparar dichas formulaciones farmacéuticas de succinato de ribociclib que comprenden combinar la forma en estado sólido B de succinato de ribociclib anterior o composiciones farmacéuticas que la comprenden y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma en estado sólido tal como se define en el presente documento así como las composiciones o formulaciones farmacéuticas de la forma en estado sólido B de succinato de ribociclib pueden usarse como medicamentos, particularmente para el tratamiento del cáncer de mama.
La presente divulgación proporciona también los usos de la forma en estado sólido B de succinato de ribociclib de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, para la fabricación de medicamentos para tratar el cáncer de mama.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de la forma II de succinato de ribociclib. La Figura 2 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de la forma B de succinato de ribociclib. La Figura 3 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de la forma C de succinato de ribociclib. La Figura 4 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) obtenido mediante el procedimiento B del ejemplo 3.
La Figura 5 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) obtenido mediante el procedimiento C del ejemplo 3.
La Figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X (XRPD) de succinato de ribociclib obtenido mediante el ejemplo de referencia 1.
La Figura 7 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de succinato de ribociclib amorfo. La Figura 8 muestra un espectro de FTIR de la forma B de succinato de ribociclib (intervalo completo)
La Figura 9 muestra un espectro de FTIR de la forma B de succinato de ribociclib (1800-550 cm-1)
La Figura 10 muestra un espectro de FTIR de la forma C de succinato de ribociclib (intervalo completo)
La Figura 11 muestra un espectro de FTIR de la forma C de succinato de ribociclib (1800-550 cm-1)
La Figura 12 muestra un espectro de 13C RMN en estado sólido de la forma B de succinato de ribociclib (200 0 ppm)
La Figura 13 muestra un espectro de 13C RMN en estado sólido de la forma B de succinato de ribociclib (200 100 ppm)
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Tal como se ha discutido anteriormente, el ribociclib se describe en el documento US 8.415.355. Formas en estado sólido de succinato de ribociclib se describen en el documento US 9.193.732. El documento EP3156406 da a conocer formas cristalinas de ribociclib. El documento WO 2016/091221 da a conocer también formas cristalinas de hemisuccinato, succinato de ribociclib y diversas otras sales.
La forma cristalina dada a conocer en el documento US 9.193.732 se describe como que refleja un ligero comportamiento higroscópico en condiciones de alta humedad que absorbe hasta el 2% de humedad al 90% de HR en cada ciclo. Según la divulgación del documento US 9.193.732, se observa un aumento pronunciado en la absorción de humedad en la condición del 90% de HR en cada ciclo y una diferencia en el comportamiento de sorción y desorción refleja que está teniendo lugar una formación de la forma de hidrato en la condición del 90% de HR.
El documento US 9.193.732 también da a conocer un cambio en la forma física con la exposición al 90% de HR.
El documento WO 2016/091221 da a conocer la forma I de succinato de ribociclib e indicó que la forma I era estable a alta humedad y que la forma sólida no cambiaba tras la exposición al 95% de HR.
La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de succinato de ribociclib, designada en el presente documento como forma B. La forma B muestra una estabilidad sorprendentemente alta y una higroscopicidad despreciable. Además, la forma B de la presente invención es estable con respecto a los cambios polimórficos.
La presente divulgación se refiere a la forma en estado sólido de succinato de ribociclib tal como se describe en el presente documento, a procesos para la preparación de la misma y a composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma en estado sólido y/o combinaciones de la misma. La divulgación se refiere también a la conversión de succinato de ribociclib de la presente divulgación en otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib.
La forma en estado sólido B de succinato de ribociclib según la presente divulgación puede tener propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de: pureza química o polimórfica, fluidez, solubilidad, tasa de disolución, biodisponibilidad, morfología o hábito cristalino, estabilidad - tal como estabilidad química así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad frente a la deshidratación y/o estabilidad en almacenamiento, un menor grado de higroscopicidad, un bajo contenido de disolventes residuales, tendencias adhesivas y características de procesamiento y de manipulación ventajosas tal como compresibilidad, y densidad aparente.
Puede hacerse referencia a una forma cristalina en el presente documento como que está caracterizada por datos gráficos “tal como se representa en” una figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN en estado sólido. Como se conoce ampliamente en la técnica, los datos gráficos proporcionan potencialmente información técnica adicional para definir adicionalmente la respectiva forma en estado sólido (una denominada “huella”) que pueden no describirse necesariamente mediante la referencia a valores numéricos o posiciones de pico solo. En cualquier caso, el experto en la técnica entenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas pico y posiciones de pico debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la pureza y la concentración de la muestra, que el experto en la técnica conoce ampliamente. No obstante, el experto en la técnica será capaz fácilmente de comparar los datos gráficos en las Figuras en el presente documento con datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes.
Por tanto, se entenderá que una forma cristalina de succinato de ribociclib a la que se hace referencia en el presente documento como que está caracterizada por datos gráficos “tal como se representa en” una Figura incluye cualquier forma cristalina del succinato de ribociclib, caracterizada con los datos gráficos que tienen tales pequeñas variaciones, como conoce ampliamente el experto en la técnica, en comparación con la Figura.
Puede hacerse referencia a una forma en estado sólido (o polimorfo) en el presente documento como polimórficamente pura o como sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido (o polimórfica). Tal como se usa en el presente documento en este contexto, se entenderá que la expresión “sustancialmente libre de cualquier otra forma” significa que la forma en estado sólido contiene aproximadamente el 20% (p/p) o menos, aproximadamente el 10% (p/p) o menos, aproximadamente el 5% (p/p) o menos, aproximadamente el 2% (p/p) o menos, aproximadamente el 1% (p/p) o menos, o aproximadamente el 0% de cualquier otra forma del compuesto en cuestión tal como se mide, por ejemplo, mediante XRPD. Por tanto, se entendería que el estado sólido de succinato de ribociclib descrito en el presente documento como sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido contiene más de aproximadamente el 80% (p/p), más de aproximadamente el 90% (p/p), más de aproximadamente el 95% (p/p), más de aproximadamente el 98% (p/p), más de aproximadamente el 99% (p/p) o aproximadamente el 100% de la forma en estado sólido en cuestión de succinato de ribociclib. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la divulgación, la forma en estado sólido descrita de succinato de ribociclib puede contener desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 20% (p/p), desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 20% (p/p) o desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10% (p/p) de una o más otras formas en estado sólido del mismo succinato de ribociclib.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se afirme lo contrario, los picos de XRPD notificados en el presente documento se miden usando radiación CuKa, A = 1,5419 A. Los picos de XRPD notificados en el presente documento se miden usando radiación CuK a, A = 1,5419 A, a una temperatura de 25 ± 3°C.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se afirme lo contrario, se obtuvo información de célula unitaria mediante la indexación del patrón de difracción en polvo de sincrotón medido a temperatura ambiente.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se afirme lo contrario, el término “anhidro” en relación con el succinato de ribociclib cristalino se refiere a succinato de ribociclib cristalino que no incluye nada de agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad estequiométrica, definida, dentro del cristal. Además, una forma “anhidra” no contiene más de aproximadamente el 1% (p/p) o bien de agua o bien de disolventes orgánicos tal como se mide, por ejemplo, mediante TGA.
El término “solvato”, tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato se denomina a menudo “hidrato”. El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad o bien estequiométrica o bien en una no estequiométrica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aislada” en referencia a la forma en estado sólido de succinato de ribociclib de la presente divulgación corresponde a la forma en estado sólido de succinato de ribociclib que está separada físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción, puede caracterizarse en el presente documento como que está a, o se permite que llegue a “temperatura ambiente”, abreviada a menudo como “TA”. Esto significa que la temperatura de la cosa está cerca de, o es igual a, la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana extractora, en la que está ubicada la cosa. Normalmente, la temperatura ambiente es de desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, o de aproximadamente 22°C a aproximadamente 27°C, o de aproximadamente 25°C.
Puede hacerse referencia a un proceso o una etapa en el presente documento como que se lleva a cabo “durante la noche”. Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o la etapa, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o esa etapa no puede observarse activamente. Este intervalo de tiempo es de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.
Puede hacerse referencia a la cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o una cristalización en el presente documento como un número de “volúmenes” o “vol.” o “V”. Por ejemplo, puede hacerse referencia a un material como que está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol. o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que está suspendiéndose, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que está suspendiéndose o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término “v/v” puede usarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida en base al volumen de esa mezcla. Por ejemplo, añadir disolvente X (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 ml de disolvente X.
Tal como se usa en el presente documento, el término “presión reducida” se refiere a una presión de aproximadamente 10 mbar a aproximadamente 500 mbar.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término “condiciones ambientales” hacen referencia a presión atmosférica, 22-24°C.
Tal como se usa en el presente documento, el término “forma no hidratada” de succinato de ribociclib se refiere a la forma dada a conocer en el documento US 9.193.732, que puede prepararse según el ejemplo 4 en el mismo.
Alternativamente, la forma no hidratada de succinato de ribociclib puede prepararse según el ejemplo de referencia 1 o alternativamente el ejemplo de referencia 2 en el presente documento.
Se describe una forma cristalina de succinato de ribociclib designada forma II. La forma cristalina II de succinato de ribociclib puede estar caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de XRPD que tiene picos en 9,4, 11,5, 17,2 y 18,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD sustancialmente tal como se representa en figura 1; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina II de succinato de ribociclib puede estar además caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos en 9,4, 11,5, 17,2 y 18,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que tiene también uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 4,6, 13,9, 19,0 y 23,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La forma cristalina II de succinato de ribociclib está aislada.
La forma cristalina II de succinato de ribociclib puede ser anhidra.
La forma cristalina II de succinato de ribociclib puede ser polimórficamente pura.
La forma cristalina de la invención puede estar caracterizada por un p.f. de 189-190°C.
La presente divulgación comprende una forma cristalina de succinato de ribociclib designada forma B. La forma cristalina B de succinato de ribociclib de la invención puede estar caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos en 6,5, 7,5, 10,2, 10,9 y 12,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Opcionalmente, la forma cristalina B de succinato de ribociclib de la invención puede adicionalmente estar caracterizada por un patrón de XRPD sustancialmente tal como se representa en figura 2; un espectro de 13C RMN en estado sólido sustancialmente tal como se representa en la Figura 12 o en la Figura 13; un espectro de 13C RMN en estado sólido que tiene picos en 183,0, 165,5, 156,5, 138,3 y 103,1 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de 13C RMN en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico entre dichos picos característicos en 183,0, 165,5, 156,5, 138,3 y 103,1 ppm ± 0,2 y un pico de referencia en 122,3 ppm ± 1 ppm de 60,7, 43,2, 34,1, 15,9 y (-19,2) ± 0,1 ppm; un espectro de FT-IR sustancialmente tal como se representa en la Figura 8 o en la Figura 9; un espectro de fT-IR que tiene absorciones en 1605, 1525, 1399, 1261 y 786 cm-1 ± 4 cm-1; y combinaciones de estos datos.
Alternativamente, la forma B de succinato de ribociclib puede adicionalmente estar caracterizada por los siguientes datos de célula unitaria:
La forma B de succinato de ribociclib puede estar caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos en 6,5, 7,5, 10,2, 10,9 y 12,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta y cualquier combinación de los datos anteriores.
La forma cristalina B de succinato de ribociclib puede además estar caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos en 6,5, 7,5, 10,2, 10,9 y 12,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que tiene también uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 14,6, 20,2, 20,7, 25,4 y 26,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. La forma cristalina B de succinato de ribociclib puede además estar caracterizada por el conjunto de datos expuesto en la siguiente tabla.
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En algunas realizaciones, la forma cristalina B de succinato de ribociclib puede ser un hidrato. En determinadas realizaciones, la forma B puede contener desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 7% de agua en peso, de manera preferible aproximadamente el 6% de agua en peso tal como se mide mediante la valoración de Karl Fischer y/o el análisis gravimétrico térmico (TGA) y/o mediante el análisis de estructura cristalina a partir de datos de XRD en polvo de sincrotón. En determinadas realizaciones, la forma cristalina B de succinato de ri bociclib puede ser un dihidrato.
En una realización de la presente divulgación, la forma cristalina B de succinato de ribociclib está aislada.
También se describe una forma cristalina de succinato de ribociclib designada forma C. La forma cristalina C de succinato de ribociclib puede estar caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de XRPD que tiene picos en 8,4, 12,0, 18,4 y 20,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRPD sustancialmente tal como se representa en la figura 3; un espectro de FT-IR sustancialmente tal como se representa en la Figura 10 o en la Figura 11; un espectro de FT-IR que tiene absorciones en 1427, 1392, 1248, 1139 y 628 cm-1 ± 4 cm-1; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina C de succinato de ribociclib puede además estar caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos en 8,4, 12,0, 18,4 y 20,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que tiene también uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 11,0, 17,8, 19,5 y 21,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La forma cristalina C de succinato de ribociclib puede estar aislada. La forma cristalina C de succinato de ribociclib puede ser polimórficamente pura.
Se describen procesos para la preparación de la forma cristalina B de succinato de ribociclib.
Se describe un proceso para la preparación de forma cristalina B succinato de ribociclib, proceso que comprende a) proporcionar succinato de ribociclib en un sistema de disolventes que comprende agua y etanol; b) opcionalmente calentar; c) opcionalmente enfriar; d) opcionalmente sembrar con simientes de forma B y e) aislar la forma cristalina B.
Preferiblemente, el proceso se realiza con agitación.
Preferiblemente, el succinato de ribociclib en la etapa a) es succinato de ribociclib no hidratado.
Preferiblemente, el sistema de disolventes en la etapa a) consiste en agua y etanol
Preferiblemente, la mezcla de agua y etanol en la etapa a) comprende aproximadamente partes iguales de agua y etanol.
Preferiblemente, en la etapa a) se forma una suspensión.
También se describe un proceso para preparar la forma cristalina B succinato de ribociclib que comprende suspender succinato de ribociclib (preferiblemente forma no hidratada) en una mezcla de agua y etanol, preferiblemente con agitación. Más preferiblemente, el proceso se lleva a cabo a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para convertir el material de partida en la forma B de succinato de ribociclib (preferiblemente durante 6-48 horas, 10-36 horas o 18-24 horas).
La forma cristalina B puede separarse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, filtrando la suspensión o decantando el disolvente de la suspensión. El aislamiento puede comprender además lavar y/o secar el producto.
En cualquiera de los procesos anteriores, el succinato de ribociclib puede combinarse además con un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica.
También se describe la forma cristalina B producida mediante los procesos dados a conocer.
La presente divulgación se refiere también al uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib de la presente divulgación, para preparar otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo.
La presente divulgación proporciona además la forma cristalina B de succinato de ribociclib para su uso en la preparación de otra forma en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib y formas en estado sólido del mismo.
La presente divulgación abarca también el uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
La presente divulgación abarca además la forma cristalina B descrita de succinato de ribociclib para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas para su uso en medicina, preferiblemente para el tratamiento del cáncer de mama.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina B de succinato de ribociclib según la presente divulgación.
En aún otra realización, la presente divulgación abarca formulaciones farmacéuticas que comprenden forma cristalina B de succinato de ribociclib, o de composiciones farmacéuticas que comprenden la forma en estado sólido de succinato de ribociclib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación abarca además procesos para preparar sales de ribociclib o formas en estado sólido del mismo. El proceso comprende preparar la forma cristalina B de succinato de ribociclib, y convertirla en otra forma en estado sólido de ribociclib. Alternativamente, el proceso comprende preparar la forma cristalina B de succinato de ribociclib de la presente divulgación, y convertirla en una sal de ribociclib. La conversión puede hacerse, por ejemplo, mediante un proceso que comprende hacer reaccionar la forma cristalina B de succinato de ribociclib con un ácido apropiado para obtener la sal correspondiente.
La presente divulgación abarca además procesos para preparar dichas formulaciones farmacéuticas de succinato de ribociclib que comprenden combinar la forma cristalina B de succinato de ribociclib de la presente divulgación, o composiciones farmacéuticas que la comprenden, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma en estado sólido B tal como se define en el presente documento así como las composiciones o formulaciones farmacéuticas de la forma en estado sólido de succinato de ribociclib pueden usarse como medicamentos, particularmente para el tratamiento del cáncer de mama.
La presente divulgación proporciona también los usos de la forma en estado sólido B de succinato de ribociclib de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, para la fabricación de medicamentos para tratar el cáncer de mama.
Particularmente, además de la forma cristalina B de succinato de ribociclib, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener otros principios activos, tal como por ejemplo, letrozol, y uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la formulación con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición sea más fácil de manipular para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan para dar una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyan ayudar a aglutinar el principio activo y otros excipientes entre sí tras la compresión. Los aglutinantes para composiciones sólidas farmacéuticas incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Metocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio-aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La tasa de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un disgregante a la composición. Los disgregantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio-aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab®) y almidón.
Pueden añadirse deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido se elabora mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión a partir de un punzón y una matriz. Algunos excipientes y principios activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y de la matriz, lo que puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto de la matriz. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Agentes aromatizantes y potenciadores del aroma hacen que la forma de dosificación sea más palatable para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del aroma comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también pueden teñirse usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación por parte del paciente del producto y del nivel de dosificación unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, ibandronato sódico y cualquier otros excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente por toda la composición un principio activo u otro excipiente que no sea soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, goma arábiga, tragacanto, condrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensación en boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen goma arábiga, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, poli(alcohol vinílico), povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón-tragacanto y goma xantana.
Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Pueden añadirse conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisolo butilado y ácido etilendiaminotetraacético a niveles seguros para la ingesta para mejorar la estabilidad en almacenamiento.
Según la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden determinarse fácilmente por el científico de formulación basándose en la experiencia y la consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad del estado que esté tratándose, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos ampliamente conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, trociscos y pastillas para chupar, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires.
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferiblemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una envuelta o bien dura o bien blanda. La envuelta puede estar hecha de gelatina y contener opcionalmente un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
El principio activo y los excipientes pueden formularse para dar composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos en la técnica.
Una composición para la formación de comprimidos o el relleno de cápsulas puede prepararse mediante granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, alguno o todos de los principios activos y los excipientes en forma de polvo se combinan y entonces se mezclan adicionalmente en presencia de un líquido, normalmente agua, que provoca que los polvos se agrupen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y entonces se tamiza y/o se muele hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado puede transformarse entonces en comprimidos, o pueden añadirse otros excipientes antes de la formación de comprimidos, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición de formación de comprimidos puede prepararse convencionalmente mediante combinación en seco. Por ejemplo, la composición combinada de los activos y los excipientes puede compactarse para dar una hoja o una lámina y entonces triturarse para dar gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente para dar un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una composición combinada puede comprimirse directamente para dar una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son particularmente muy adecuados para la formación de comprimidos por compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, fosfato de dicalcio dihidratado y sílice coloidal. El uso apropiado de estos y otros excipientes en la formación de comprimidos por compresión directa la conocen aquellos en la técnica con experiencia y habilidad en retos de formulación particulares de formación de comprimidos por compresión directa.
Un relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las combinaciones y granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la formación de comprimidos, pero no se someten a una etapa de formación de comprimidos final.
Una formulación farmacéutica de la forma cristalina B de succinato de ribociclib según la invención puede administrarse. La forma cristalina B de succinato de ribociclib se formula preferiblemente para su administración a un mamífero, preferiblemente un humano, mediante inyección. La forma cristalina B de succinato de ribociclib puede formularse, por ejemplo, como suspensión o disolución líquida viscosa, preferiblemente una disolución transparente, para inyección. La formulación puede contener uno o más disolventes. Un disolvente adecuado puede seleccionarse considerando la estabilidad física y química del disolvente a diversos niveles de pH, viscosidad (que permita la aplicación con jeringuilla), fluidez, punto de ebullición, miscibilidad y pureza. Los disolventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bencílico NF, benzoato de bencilo USP y aceite de ricino USP. Pueden añadirse sustancias adicionales a la formulación tales como tampones, solubilizantes y antioxidantes, entre otros. Anselet al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a ed.
Habiéndose descrito la divulgación con referencia a determinadas realizaciones preferidas, otras realizaciones resultarán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La divulgación se ilustra adicionalmente mediante la referencia al siguiente ejemplo que describe en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la divulgación. Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden ponerse en práctica muchas modificaciones, tanto con respecto a los materiales como a los métodos, sin apartarse del alcance de la divulgación.
Métodos analíticos
Método de difracción en polvo de rayos X usado para la Fig. 1 (ejemplo 1), la Fig. 3 (ejemplo 3, procedimiento A), la Fig. 4 (ejemplo 3, procedimiento B), la Fig. 5 (ejemplo 3, procedimiento C), la Fig. 6 (ejemplo de referencia 1) y la Fig. 7 (ejemplo 4):
La muestra tras hacerse polvo en un mortero y mano de mortero se aplica directamente sobre un soporte de placas de silicio. El patrón de difracción en polvo de rayos X se midió con un difractómetro en polvo de rayos X Philips X'Pert PRO, equipado con fuente de irradiación de Cu =1,54184 Á (Ángstrom), un detector X'Celerator (2,022° 20). Parámetros de barrido: intervalo angular: 3-40 grados, tamaño de escalón 0,0167, tiempo por escalón 37 s, barrido continuo.
Método de difracción en polvo de rayos X usado para la Fig. 2 (ejemplo 2):
La difracción de rayos X en polvo se realizó en un difractómetro en polvo de rayos X PANalytical X'Pert Pro; radiación CuKa (A = 1,54187 A); detector X'Celerator con longitud activa 2,1221 grados dos theta; temperatura de laboratorio 25 ± 2°C; cero soportes de muestras de fondo. Antes del análisis, las muestras se molieron suavemente usando un mortero y mano de mortero para obtener un polvo fino.
Parámetros de medición:
Método de 13C CP/MAS RMN:
El espectro de 13C CP/MAS RMN se midió a 125 MHz usando un espectrómetro de RMN Bruker Avance 500 WB/US (Karlsruhe, Alemania, 2003) a una frecuencia de rotación en el ángulo mágico (MAS) W 2 n = 20 kHz. En todos los casos se pusieron muestras en polvo fino en los rotores de ZrO2 de 4 mm y se usó un programa de pulso CPMAS estándar. Durante la obtención de los datos se aplicó un desacoplamiento dipolar de alta potencia TPP<m>(modulado en fase de dos pulsos). El número de barridos fue de 1024, el retardo de repetición fue de 10 s. Teniendo en cuenta el calentamiento friccional de las muestras durante la rotación rápida, todos los experimentos de RMN se realizaron a 298 K (se realizó una calibración de temperatura precisa).
La escala de 13C se calibró con glicina como patrón externo (176,03 ppm - señal de carbonilo de campo bajo). El espectrómetro de RMN se calibró completamente y todos los parámetros experimentales se optimizaron cuidadosamente antes de la investigación. El ángulo mágico se ajustó usando KBr durante el procedimiento de optimización estándar y la homogeneidad del campo magnético se optimizó usando una muestra de adamantano (la anchura de línea resultante a la mitad de la altura ÁV1/2 era de menos de 3,5 Hz a 250 ms de tiempo de obtención).
Método de espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (“FTIR”):
El espectro de FTIR se registró en:
Ejemplos
El material de partida, base libre de ribociclib, puede prepararse según el ejemplo 3 del documento US 9.193.732.
El succinato de ribociclib no hidratado puede prepararse según el ejemplo 4 del documento US 9.193.732 o alternativamente según los ejemplos de referencia 1 o 2.
Los ejemplos marcados con un asterisco (•) se refieren a la preparación de ribociclib, u otras formas de sal de ribociclib, y se proporcionan solo a modo de referencia.
Ejemplo de referencia 1
En un reactor de 0,5 l en condiciones inertes (nitrógeno) se suspendió ácido succínico (11,2 g, 1,05 eq.) en i-PrOH (314,4 ml, 8,0 v/p). La suspensión se calentó hasta 60±3°C y se obtuvo una disolución clara. La disolución se filtró entonces en un Gooch P3 y se mantuvo con agitación a 25±3°C.
En un reactor de 2 l en condiciones inertes (nitrógeno) se suspendió ribociclib (39,3 g, 1,0 eq.) en i-PrOH (1414,8 ml, 36,0 v/p) y se calentó hasta 80±3°C hasta su disolución. La disolución se enfrió hasta 70±3°C y se filtró sobre un lecho de Dicalite. La disolución filtrada se transfirió al reactor de 2 l y se calentó hasta 80±3°C. La disolución de ácido succínico en i-PrOH se añadió gota a gota en 0,5 h manteniendo la T = 80±3°C. La mezcla se mantuvo con agitación a 80±3°C durante 0,5 h y entonces se enfrió hasta 20±3°C en 3,5 h. Tras 0,5 h de agitación a esta temperatura, el sólido se separó mediante filtración y se lavó con i-PrOH (20 ml, 1 v/p). El sólido se secó en un horno a vacío a 50°C hasta peso constante. Se obtuvo succinato de ribociclib como un sólido amarillo (38,3 g, rendimiento del 76,6%, pureza del 99,8%). El sólido obtenido se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 6.
La relación de succinato de ribociclib con respecto a isopropanol (aproximadamente 3:1) (~ 3,4% de isopropanol) se determinó mediante 1H RMN: 1H RMN (ppm; DMSO-d6): 3,78 (m, 1 H) (isopropanol-CH), 4,75 (m, 1H) (ribociclib pirrol-CH).
Ejemplo de referencia 2
En un reactor, se disolvió ácido succínico (1,45 g, 1,05 eq.) en 2-propanol (40 ml) a 65°C obteniendo una disolución transparente. La disolución a 65°C se filtra en una membrana de 0,45 |jm y el filtrado se mantiene a 30°C. Mientras tanto, la base libre de ribociclib (5 g, 1,0 eq.) se disolvió en 2-propanol (185 ml) a 80°C y la disolución amarilla obtenida se filtró a través de un lecho de Dicalite (3,2 g). La disolución de ácido succínico se añadió a la disolución de base libre de ribociclib a 80°C en el plazo de 45 minutos y se observó precipitación tras 35 minutos. Al final de la carga, se agitó la disolución durante 1 hora a 80°C. Después se enfrió la mezcla hasta 20°C en 1 hora y se agitó durante 30 minutos a 20°C. La suspensión obtenida se filtró, se lavó con 2-propanol (25 ml) y se secó en un horno a 60°C durante 16 horas para obtener 5,4 g de succinato de RBC.
•Ejemplo 1: Preparación de la forma II de succinato de ribociclib
En un reactor en condiciones inertes (nitrógeno), se agitaron ácido succínico (2,9 g) y 2-propanol (80 ml) y se calentaron hasta 65°C para obtener una disolución transparente. La disolución se filtró en caliente y se mantuvo a 30°C (disolución A). La base libre de ribociclib (10 g) y 2-propanol (370 ml) se agitaron y se calentaron hasta 80°C para obtener una disolución. La disolución se enfrió hasta 70°C y se filtró a través de un lecho de Dicalite. La disolución de base de ribociclib se calentó hasta 80°C y se añadió la disolución A en el plazo de una hora. Tras completar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a 80°C, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El sólido obtenido se filtró, se lavó con 2-propanol (50 ml) y parte del material se secó a 60°C/10 mbar durante 18 h para dar 5,3 g de succinato de ribociclib con p.f. 189-190°C. El sólido se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 1.
Ejemplo 2: Preparación de la forma B de succinato de ribociclib
Se pusieron 0,1 g de la forma II de succinato de ribociclib, preparada según el ejemplo 1, en una cámara de higroscopicidad y se expuso al 100% de HR a temperatura ambiente durante 3 días. El producto se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 2.
•Ejemplo 3: Preparación de la forma C de succinato de ribociclib
Procedimiento A
En una caja de guantes bajo atmósfera inerte (nitrógeno), se suspendió ácido succínico (5,8 g) en agua (8 ml) a 90°C, dando una disolución transparente. La disolución se enfrió entonces hasta 70°C y se produjo la precipitación de material sólido. Se añadió base de ribociclib (2,5 g) y se calentó la mezcla hasta que se consiguió la disolución completa a 70°C (disolución A). En un reactor de 100 ml, se suspendió simiente de la forma II de succinato de ribociclib (0,2 g, preparada según el ejemplo 1) en acetona (50 ml, disolución B) a 10°C. Entonces, se añadió gota a gota disolución A caliente a la disolución B. Durante la adición siempre estaba presente una suspensión en el reactor de recepción. La suspensión se filtró tras 15 min y el sólido se secó a vacío a 60°C durante 16 h (2,1 g, rendimiento del 66,0%, pureza del 99,47%). El producto se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la Figura 3.
Procedimiento B
En una caja de guantes bajo atmósfera inerte (nitrógeno), se preparó una disolución de ácido succínico (0,8 g) en agua (9,6 ml) a 50°C (disolución A). Se cargó base de ribociclib (2,8 g) en un reactor de 100 ml. Se añadió la disolución A a la base de ribociclib. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (10 ml), entonces se ácido succínico (0,72 g) añadió a la mezcla dando la disolución completa. Entonces se destiló agua a vacío hasta un volumen residual de 10 ml a 50°C. Se añadió acetona (56 ml) a 50°C y se observó precipitación tras la adición de aproximadamente 30 ml de acetona. La suspensión se enfrió entonces hasta 0°C en 1 h y se mantuvo con agitación a 0°C durante 30 min. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó con acetona (10 ml). El succinato de ribociclib se secó a vacío a 50°C durante 18 h (2,8 g, rendimiento del 78,7%, pureza del 99,04%). El producto se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la figura 4.
Procedimiento C
Se molió succinato de ribociclib no hidratado (500 mg) en un molino de bolas durante 3 horas a 800 rpm (recipiente de ágata con 5 bolas de ágata). El sólido obtenido (100 mg) se agitó en una suspensión de diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la figura 5.
Procedimiento D
En una caja de guantes bajo atmósfera inerte (nitrógeno), se preparó una disolución de ácido succínico (4,35 g) en agua (8 ml) a 80°C. Se añadió base de ribociclib (2 g). Se consiguió una disolución completa a 80°C (disolución A). En un reactor de 100 ml se cargó acetona (50 ml) a 10°C. Se añadió gota a gota la disolución A en 5 minutos a la acetona. Tras 5 minutos de agitación a 10°C, se produjo precipitación. La suspensión se mantuvo entonces con agitación a 10°C y se dividió en dos alícuotas. La primera alícuota de la suspensión se filtró tras 1 h de agitación a 10°C y el sólido se secó a vacío a 60°C durante 16 h (0,65 g, pureza del 99,34%). La segunda alícuota se mantuvo durante dos días a 10°C con agitación y entonces se filtró. El sólido se secó a vacío a 60°C durante 16 h (1,25 g, pureza del 99,50%). El producto de cada alícuota se analizó mediante XRPD y ambos se identificaron como forma C de succinato de ribociclib.
Procedimiento E
En una caja de guantes bajo atmósfera inerte (nitrógeno), se preparó una disolución de base de ribociclib (3 g) y ácido succínico (6,52 g) en una mezcla de agua (12 ml) y acetona (75 ml) a 50°C. La disolución resultante se filtró en un lecho de Dicalite, entonces se enfrió hasta 20°C espontáneamente y se mantuvo con agitación a esta temperatura durante 16 h. Tras 16 h, la disolución se enfrió hasta 10°C en 0,5 h y se añadió simiente (150 mg de la forma C, preparada según el procedimiento D del ejemplo 3, 2a alícuota, 5% p/p). Se produjo precipitación y la suspensión se mantuvo con agitación a esta temperatura durante 6 h. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con acetona (15 ml x 2 veces) y se secó a vacío en un horno a 60°C durante 70 h (2,7 g, pureza del 99,56%, rendimiento del 68%). El producto se analizó mediante XRPD y se identificó como forma C de succinato de ribociclib.
•Ejemplo 4: Preparación de succinato de ribociclib amorfo
Se disolvió succinato de ribociclib (900 mg) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La disolución obtenida se liofilizó a -40°C. El sólido obtenido se analizó mediante XRPD y el patrón de XRPD se presenta en la figura 7.
•Ejemplo 5: Preparación de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se suspendió 4-(6-(6-(dimetilcarbamoil)-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (40,0 g) en una mezcla de agua/acetona 3:1 (800 ml) y la suspensión se calentó hasta 50°C. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico ac. 6 M (60,8 ml) en 10 min y la mezcla se mantuvo con agitación a 50°C durante 2 h. Al final de la reacción, la disolución se enfrió hasta 25°C y se filtró en un lecho de Dicalite. Se añadió gota a gota hidróxido de sodio al 10% ac. (136 ml) en 10 min y la suspensión se mantuvo con agitación durante 30 min. Se aisló base de ribociclib mediante filtración, se lavó con agua (120 ml) y se secó a vacío a 20°C durante 16 h. Se obtuvo ribociclib como un sólido (rendimiento del 66,1%).
•Ejemplo 6: Preparación de ribociclib HCl
Bajo atmósfera inerte, se suspendió base de ribociclib (4,0 g) en agua (12 ml), entonces se añadió ácido clorhídrico ac. al 37% (1,8 ml) a 20°C. La suspensión se mantuvo con agitación durante 20 min consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (80 ml) en 20 min a la disolución de ribociclib. La mezcla se enfrió hasta 0°C en 1 h, entonces se mantuvo con agitación a 0°C durante 2 h. Se aisló hidrocloruro de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (12 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 16 h. El hidrocloruro de ribociclib se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento del 95,5%).
•Ejemplo 7: Preparación de mesilato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se suspendió base de ribociclib (4,0 g) en agua (12 ml), entonces se añadió ácido metanosulfónico (1,2 ml) a 20°C. La suspensión se mantuvo con agitación durante 20 min consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 15 min a la disolución de ribociclib. La mezcla se enfrió hasta -5°C en 1 h. No se observó la formación de ningún sólido. Se añadió acetona adicional (100 ml), provocando la precipitación de producto. La suspensión se mantuvo con agitación a -5°C durante 2 h. Se aisló mesilato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (12 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 16 h. El mesilato de ribociclib se obtuvo como un sólido (rendimiento del 91,2%).
•Ejemplo 8: Preparación de acetato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se suspendió base de ribociclib (4,0 g) en agua (12 ml), entonces se añadió ácido acético (1,1 ml) a 20°C. La suspensión se mantuvo con agitación durante 30 min consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (80 ml) en 10 min a la disolución de ribociclib. La mezcla se enfrió hasta 0°C en 1 h, entonces se mantuvo con agitación a 0°C durante 1,5 h. Se aisló acetato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (12 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 16 h. El acetato de ribociclib se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento del 93,2%).
•Ejemplo 9: Preparación de oxalato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se suspendió base de ribociclib (5,0 g) en i-PrOH (125 ml), entonces se añadió ácido oxálico (5,5 g) a 20°C. La suspensión se calentó hasta 60°C y se obtuvo una disolución turbia. La mezcla se filtró en un lecho de Dicalite. La disolución se enfrió hasta 0°C en 1 h, entonces se mantuvo con agitación a 0°C durante 1,5 h. Se aisló oxalato de ribociclib mediante filtración, se lavó con i-PrOH (10 ml) y se secó a vacío a 20°C durante 2 días y a 50°C durante 6 h. El oxalato de ribociclib se obtuvo como un sólido (4,8 g, rendimiento del 79,5%).
•Ejemplo 10: Preparación de tosilato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,7 g) en agua (9 ml) a base de ribociclib (3,0 g) a 20°C. La suspensión se mantuvo con agitación durante 1 h a 20°C consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 10 min a la disolución de ribociclib. La mezcla se enfrió hasta 0°C en 1 h, no se observó la formación de ningún sólido. Con la adición de acetona (60 ml), se obtuvo una suspensión, que se mantuvo entonces con agitación a 0°C durante 1,5 h. Se aisló tosilato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (6 ml) y se secó a vacío durante 18 h. El tosilato de ribociclib se obtuvo como un sólido (4,3 g, rendimiento del 100%).
•Ejemplo 11: Preparación de sulfato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución de ácido sulfúrico (1,4 g) en agua (9 ml) a 20°C a base de ribociclib (3,0 g). La suspensión se mantuvo con agitación durante 1,5 h a 20°C consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 10 min a la disolución de ribociclib. La suspensión resultante se mantuvo con agitación a 20°C durante 1,5 h. Se aisló sulfato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (6 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 18 h. El sulfato de ribociclib se obtuvo como un sólido (3,8 g, rendimiento del 100%).
•Ejemplo 12: Preparación de fosfato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución de ácido fosfórico (1,6 g) en agua (9 ml) a 20°C a base de ribociclib (3,0 g). La suspensión se mantuvo con agitación durante 15 min a 20°C. No se consiguió una disolución completa. La suspensión se calentó hasta 45°C y se añadió agua (3,0 ml). Se observó una disolución turbia, a la que se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 10 min. La suspensión se enfrió hasta 0°C en 1 h, entonces se mantuvo con agitación a 0°C durante 1 h. Se aisló fosfato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (6 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 18 h. El fosfato de ribociclib se obtuvo como un sólido (3,5 g, rendimiento del 95,1%).
'Ejemplo 13: Preparación de malato de ribociclib
Procedimiento A
Bajo atmósfera inerte, se suspendió base de ribociclib (3,0 g) en i-PrOH (60 ml) y la suspensión se calentó hasta 80°C. Como no se consiguió una disolución completa, se añadió i-PrOH adicional (72 ml) y se aumentó la temperatura hasta 84°C. La disolución turbia resultante se filtró en un lecho de Dicalite. Se añadió ácido DL-málico (1,9 g) en i-PrOH (18,5 ml), preparado previamente a 50°C, a la disolución de ribociclib. Se observó la formación de sólidos al final de la adición. La suspensión se enfrió hasta 15°C en 1,5 h, entonces se mantuvo con agitación a 15°C durante 1 h. Se aisló malato de ribociclib mediante filtración, se lavó con i-PrOH (6 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 18 h. El malato de ribociclib se obtuvo como un sólido (2,9 g, rendimiento del 73,8%).
Procedimiento B
Bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución de ácido DL-málico (1,9 g) en agua (9 ml) a 20°C a base de ribociclib (3,0 g). La suspensión se mantuvo con agitación durante 20 min a 20°C, consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 10 min a la disolución de ribociclib. La suspensión se mantuvo con agitación a 20°C durante 1 h, entonces se enfrió hasta -5°C en 45 min y se mantuvo con agitación a -5°C durante 1 h. Se aisló malato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (6 ml) y se secó a vacío durante 72 h. El malato de ribociclib se obtuvo como un sólido (3,1 g, rendimiento del 78,9%).
'Ejemplo 14: Preparación de maleato de ribociclib
Bajo atmósfera inerte, se añadió una disolución de ácido maleico (1,6 g) en agua (9 ml) a 20°C a base de ribociclib (3,0 g). La suspensión se mantuvo con agitación durante 15 min a 20°C, consiguiendo una disolución completa. Se añadió gota a gota acetona (60 ml) en 10 min a la disolución de ribociclib. La mezcla se enfrió hasta -5°C en 45 min. La suspensión resultante se diluyó con acetona adicional (30 ml), entonces se mantuvo con agitación a -5°C durante 1 h. Se aisló maleato de ribociclib mediante filtración, se lavó con acetona (6 ml) y se secó a vacío a 50°C durante 18 h. El maleato de ribociclib se obtuvo como un sólido (1,3 g, rendimiento del 34,0%).
Ejemplo 15: Preparación de la forma B de succinato de ribociclib
Procedimiento A
Se disolvió ácido succínico (4,35 g, 8 eq.) en agua (8 ml) a 85°C en condiciones inertes; entonces se añadió base de ribociclib (2 g, 1 eq.) obteniendo una disolución completa a 85°C. Esta disolución se vertió rápidamente (aproximadamente 1 minuto) en un reactor que contenía acetona (50 ml, 25 v/p) a 10°C. Tras aproximadamente 10 minutos se produjo la cristalización. La suspensión se calentó a 45°C y se dejó con agitación a esta temperatura durante 16 horas observando una disolución completa. La disolución se enfrió hasta 10°C y la suspensión resultante se filtró tras aproximadamente 24 horas. El sólido se secó a vacío a 60°C durante aproximadamente 16 horas. El material se analizó mediante XRPD y se identificó como forma C de succinato de ribociclib.
Se pusieron 100 mg de forma C de succinato de ribociclib en una cámara al 100% de HR durante 3 días a temperatura ambiente. El material se analizó mediante XRPD y se identificó como forma B de succinato de ribociclib.
Procedimiento B
Se molió 1 g de succinato de ribociclib no hidratado preparado según el ejemplo de referencia 2 en un molino de bolas durante 60 minutos, a temperatura ambiente, a una frecuencia de 25 s-1 para dar succinato de ribociclib amorfo.
Se pusieron 100 mg del succinato de ribociclib amorfo en una cámara al 100% de HR durante 7 días a temperatura ambiente. El material obtenido se analizó mediante XRPD y se identificó como forma B de succinato de ribociclib.
Procedimiento C
En un reactor de 2 l, se disolvió base de ribociclib (30 g) en i-PrOH (1 l) a 80°C. La disolución se enfrió entonces hasta 70°C, se filtró en un lecho de Dicalite y se calentó de nuevo hasta 80°C. Mientras tanto, se disolvió ácido succínico (8,56 g, 1,05 eq.) en i-PrOH (240 ml) a 60°C y la disolución se filtró en un lecho de Dicalite. La disolución de ácido succínico se añadió entonces a la disolución de ribociclib preparada previamente a 80°C en alrededor de 30 minutos y la disolución resultante se sembró con succinato de ribociclib no hidratado preparado según el ejemplo de referencia 2 (0,6 g, 2%) (la etapa de siembra de NB es opcional).
La mezcla se enfrió entonces hasta 20°C en 1 h y se mantuvo con agitación a esta temperatura durante 1 h.
El sólido obtenido se aisló mediante filtración, se lavó con i-PrOH (90 ml) y se secó a vacío en un horno a 60°C durante 16 h para dar succinato de ribociclib no hidratado (36,5 g, 99,94% de pureza y rendimiento del 94%).
Se pusieron 100 mg de succinato de ribociclib no hidratado, producido tal como se describió anteriormente, en una cámara al 100% de HR durante 7 días a temperatura ambiente. El material obtenido se analizó mediante XRPD y se identificó como forma B de succinato de ribociclib.
Procedimiento D
Se suspendieron 300 mg de succinato de ribociclib no hidratado preparado tal como se describió en el procedimiento C en 0,5 ml de una mezcla de agua y etanol (relación 1:1) a temperatura ambiente durante 21 horas, 250 rpm. El material obtenido se secó bajo atmósfera de N2 durante 3 horas y entonces se analizó mediante XRPD y se identificó como forma B de succinato de ribociclib.
Ejemplo 16: Datos de cristal individual para la forma B de succinato de ribociclib
Se obtuvieron cristales de la forma B de succinato de ribociclib tal como sigue: se pusieron 300 mg de succinato de ribociclib (forma C) en una cámara al 100% de HR durante 5 días a temperatura ambiente. El material se analizó mediante XRPD y se identificó como forma B de succinato de ribociclib.
Medición de datos de sincrotón
La muestra se puso en el capilar de 0,9 mm elaborado a partir de vidrio no de difracción n.° 50 (Hilgenberg). Se midió el patrón de difracción en polvo usando radiación de sincrotón a la longitud de onda 0,354339(3(3)Á.
Resolución y refinado de la estructura
La posición de reflexión se determinó en software DASH y Expo2014. La indexación se realizó en software DICVOL06 (posiciones de pico DASH) y N-TREOR (posiciones Expo2014). Solo un pico pequeño (d=6,7926 Á) no se indexó (impureza esperada). Ambos softwares de indexación ofrecieron una resolución idéntica en el sistema triclínico. La estructura se resolvió en software DASH mediante hibridación simulada. El modelo de molécula de ribociclib se creó mediante cálculo QM DTF (software DMOL3). La forma de la molécula de ácido succínico se tomó de la base de datos CSD (código de estructura SUCACB02). El grupo espacial P-1 se determinó basándose en la siguiente información: el sistema triclínico, 2 moléculas en una célula unitaria tal como se calculó a partir del volumen molecular esperado e información de ss-NMR confirmando solo 1 molécula en una célula unitaria asimétrica. La resolución era por tanto un problema con un nivel de 21 DOF (grados de libertad), 12 DOF para ribociclib y 9 DOF para ácido succínico. 200 pases de DASH habían dado 36 resoluciones idénticas con un factor x aceptable.
La resolución DASH se refinó en software Jana. Un mapa de densidad de electrones residuales indica la presencia de 2 moléculas de agua por 1 succinato de ribociclib en la estructura. Las moléculas de agua crean una red de puentes de H que tiene sentido - así que es altamente probable que la estructura sea un dihidrato. Se pusieron átomos de hidrógeno en la posición determinada a partir de la geometría o posiciones esperadas a partir del sistema de enlaces de H. Las posiciones de los hidrógenos del agua no se conocen.
Parámetros de célula unitaria para succinato de ribociclib, Forma B

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. - Una forma cristalina de succinato de ribociclib designada forma B,caracterizada porun patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene picos en 6,5, 7,5, 10,2, 10,9 y 12,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
2. - Una forma cristalina según la reivindicación 1, que está ademáscaracterizada porun patrón de difracción en polvo de rayos X que tiene cualquiera de uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 14,6, 20,2, 20,7, 25,4 y 26,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
3. - Una forma cristalina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está ademáscaracterizada porun patrón de difracción en polvo de rayos X tal como se representa en la Figura 2.
4. - La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que está ademáscaracterizada pordatos seleccionados de uno o más de los siguientes:
(iv) un espectro de 13C RMN en estado sólido que tiene picos en 183,0, 165,5, 156,5, 138,3 y 103,1 ppm ± 0,2 ppm; (v) un espectro de 13C RMN en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico entre dichos picos característicos en 183,0, 165,5, 156,5, 138,3 y 103,1 ppm ± 0,2 ppm y un pico de referencia en 122,3 ppm ± 1 ppm de 60,7, 43,2, 34,1, 15,9 y (-19,2) ± 0,1 ppm;
(vi) un espectro de 13C RMN en estado sólido sustancialmente tal como se representa en la Figura 12 o sustancialmente tal como se representa en la Figura 13;
(vii) un espectro de FT-IR que tiene absorciones en 1605, 1525, 1399, 1261 y 786 cm_1 ± 4 cm-1; o
(viii) un espectro de FT-IR sustancialmente tal como se representa en la Figura 8 o sustancialmente tal como se representa en la Figura 9.
5. - La forma cristalina B según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, estando la forma cristalina aislada, o estando la forma cristalina sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido, significando el término “sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido” que la forma en estado sólido contiene el 20% (p/p) o menos, de cualquier otra forma del compuesto en cuestión.
6. - Uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la preparación de otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib.
7. - Uso de la forma cristalina B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la preparación de una composición farmacéutica o una formulación que comprende succinato de ribociclib.
8. - Forma cristalina B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en la preparación de otras formas en estado sólido de succinato de ribociclib, ribociclib y/u otras sales de ribociclib.
9. - Forma cristalina B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en la preparación de una composición farmacéutica o una formulación que comprende succinato de ribociclib.
10. - Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
11. - Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende combinar la forma cristalina B de succinato de ribociclib y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. - Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso como medicamento, preferiblemente para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
13. - Forma B de succinato de ribociclib según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una formulación farmacéutica de la misma, para su uso como medicamento, opcionalmente para su uso en el tratamiento del cáncer de mama.
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