CN111868054B - 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

呋喹替尼和糖精的盐或共晶、呋喹替尼和丙二酸的共晶或呋喹替尼和马来酸的共晶，其制备方法，包含其的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病如癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎症等的药物中的用途。

Description

呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及新型的呋喹替尼的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药物组合物。
背景技术
呋喹替尼是一种新型口服小分子药物，该药能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFRs)活性，从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能，最终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。呋喹替尼适合于治疗与患者血管生成异常相关的癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎性疾病等。
呋喹替尼化学名称为6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，英文名称为Fruquintinib，其化学结构式如下所示：
专利WO2009137797A2中公开了呋喹替尼化合物、其制备方法及其药物组合物以及用于治疗与血管生成异常相关疾病的用途。
专利CN101575333B中公开了呋喹替尼化合物、其制备方法及其药物组合物，还提及了其医药上可接受的盐以及用于治疗与血管生成异常相关疾病的用途，其中可接受的盐没有提及其晶型、制备方法和表征数据。
专利CN105461702A中公开了呋喹替尼化合物的六种晶型，分别为无水物(晶型I、晶型III、晶型VII)、半乙醇合物(晶型II)、一乙酸合物(晶型IV)和一二氧六环合物(晶型VIII)，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图、差示扫描量热图、热重分析图的表征数据。
专利CN105777721A中公开了呋喹替尼化合物的A晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型I基本一致。
专利CN105777722A中公开了呋喹替尼化合物的C晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型III基本一致。
专利CN105777723A中公开了呋喹替尼化合物的B晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型I基本一致。
本发明人在研究过程中发现在已知的呋喹替尼多晶型中，晶型I在多种溶剂体系及方法中能够稳定的获得，具有较高的晶型稳定性。本发明人研究还发现：晶型I颗粒呈细针状，细针状颗粒通常流动性差，难以过滤和干燥，难以与辅料混合均匀，影响其可加工性；晶型I还具有疏水性，水中溶解度差，影响其溶出和生物利用度。
本发明人研究还发现溶剂合物如一乙酸合物不稳定，在水中不能维持原有晶型，会转变为已知的呋喹替尼晶型I。
由上述专利文献可知，呋喹替尼有九种晶型，这种多晶型现象使得结晶工艺不易获得单一晶型，影响工艺的可重复性和产品质量，也易包含更多的杂质。
鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发呋喹替尼化合物新的固体形态。
发明内容
本发明的目的是提供新型的呋喹替尼与对离子形成的化合物以及它们的晶型及其制备方法和用途，以及包含所述呋喹替尼的化合物的药物组合物。与已知的呋喹替尼固体形态相比，本发明的化合物具有至少一种或多种更优越的性能。具体的改进性能例如，具有较高的水溶解度、较高的溶解速度、较好的稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。优选的是，本发明的新的固体形态具有较高的溶解度和较好的颗粒形貌。
本发明解决的技术问题之一是提供呋喹替尼和糖精形成的化合物(简称“化合物A”)及其晶型(简称“化合物A的晶型”)及其制备方法。
本发明提供了化合物A，含有呋喹替尼和糖精，且呋喹替尼和糖精的摩尔比为1∶1，其结构式如下：
在本发明的一个优选实施方案中，所述的化合物A为结晶态，优选为非溶剂化物、水合物和无水物，更优选为无水物。在一个更优选的实施方案中，所述化合物A的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：5.0±0.2°、13.2±0.2°、15.4±0.2°和17.0±0.2°。
更优选地，所述化合物A的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.0±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、13.2±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.0±0.2°、23.8±0.2°和25.4±0.2°。
进一步优选地，所述的化合物A的晶型，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述化合物A的晶型的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
非限制性地，所述化合物A的晶型的一个典型实例具有如图5所示的TGA图谱，显示为无水物。
非限制性地，所述化合物A的晶型的一个典型实例具有如图6所示的DSC图谱，显示熔点为232℃。
非限制性地，所述化合物A的晶型的的一个典型实例具有如图7所示的IR图谱，显示在波数为1650±2cm-1、1507±2cm-1、1422±2cm-1、1395±2cm-1、1371±2cm-1、1274±2cm-1、1252±2cm-1、1226±2cm-1、1145±2cm-1、937±2、877±2cm-1和756±2cm-1处具有特征峰。
本发明的另一个目的是提供化合物A的晶型的单晶及其制备方法。
在本发明优选的一个实施方案中，制备得到所述化合物A的单晶。制备的具体操作例如：将化合物A形在四氢呋喃和氯仿的混合溶剂中形成溶液，40℃小孔挥发，得到单晶。所述“小孔挥发”是将溶液在容器中，在相应温度下通过直径为1～2毫米的单个小孔进行挥发结晶。
所述化合物A的单晶，为三斜晶系，空间群P-1，在106K条件下进行测量，具有以下的单晶晶胞参数：二面角为α＝84.0°±0.2°，β＝77.4°±0.2°，γ＝77.8°±0.2°。
优选地，该化合物A的单晶的晶胞参数为 α＝83.9°～84.1°；β＝77.3°～77.5°；γ＝77.7°～77.9°。更具体地，该共晶单晶的晶胞参数为α＝84.03°～84.04°；β＝77.36°～77.37°；γ＝77.77°～77.78°。
在一个具体的实施方案中，晶胞参数为 二面角为α＝84.030(10)°，β＝77.369(10)°，γ＝77.771(10)°。
进一步地，在本发明的一个具体实施方案中，所述的化合物A具有以下的原子坐标。
非限制性地，所述化合物A的单晶的一个典型实例具有如图8所示的PLM图谱，显示为块状晶体。
非限制性地，所述化合物A的一个典型实例具有如图9所示的1HNMR图谱，显示呋喹替尼和糖精的比例为1∶1。
本发明提供化合物A的制备方法，包括将呋喹替尼与0.67个当量到3个当量的糖精直接反应的方式，优选在有机溶剂或溶剂组合液中酸碱反应的方式。所述有机溶剂为可以溶解呋喹替尼或糖精的溶剂。
本发明提供化合物A的晶型的制备方法，包括下述方法中的任意一种：
(1)在选自醇、酯、卤代烷烃、醚(包括环醚)、酮、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1∶0.67～1∶1.5的呋喹替尼和糖精混合并反应，反应完成后除去溶剂析晶，得到得到所述化合物A的晶型。
优选地，所述溶剂选自氯仿、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
优选地，所述呋喹替尼和糖精的摩尔比为1∶1～1∶1.5。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述析晶的时间为8～48小时，更优选为8～24小时。
优选地，所述制备方法中呋喹替尼的质量与溶剂的体积比为5～50mg：1mL。
优选地，所述制备方法中糖精的质量与溶剂的体积比为2～20mg：1mL。
(2)将溶剂加入到等摩尔比的呋喹替尼和糖精的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述的化合物A的晶型，其中所述溶剂选自水、醇、酯、烷烃(包括卤代烷烃)、醚(包括环醚)、酮、乙腈或其混合物。
优选地，所述溶剂选自丙酮、甲醇、四氢呋喃、水、乙腈或其混合物。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为20～220mg：1mL。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温。
(3)将等摩尔比的呋喹替尼和糖精的混合物在有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自醇、醚(包括环醚)、酯、卤代烷烃、酮、乙腈、硝基甲烷或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述的化合物A的晶型。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、硝基甲烷或其混合物。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为5～50mg：1mL。
所述化合物A及其晶型具有以下意想不到的有益效果：
①从对比例1可知，本发明的化合物A的晶型在25℃下水中溶解度较已知的呋喹替尼晶型I的溶解度高，说明本发明的化合物A的晶型具有更好的溶解度，因而可能具有更好的生物利用度。
②从PLM图谱可知，已知的呋喹替尼晶型I颗粒呈细针状，本发明的化合物A的晶型的颗粒形貌较好，为块状晶体颗粒，具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间和过筛时间，有利于提高效率，具有更好的可加工性。
③本发明的化合物A的晶型在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的化合物A的晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地避免和减少药物活性成分自身和含有化合物A的晶型的制剂在生产和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等，避免特殊和昂贵的包装。
④从对比例2可知，本发明的化合物A的晶型在水中搅拌24小时晶型不变，已知的呋喹替尼一乙酸合物晶型发生变化，说明本发明的化合物A的晶型具有更好的晶型稳定性。
本发明解决的技术问题之二是提供呋喹替尼和丙二酸形成的共晶及其晶型及其制备方法。
本发明提供了呋喹替尼和丙二酸的共晶，含有呋喹替尼和丙二酸，且呋喹替尼和丙二酸的摩尔比为1∶1，其结构式如下：
在本发明的一个优选实施方案中，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.9±0.2°、14.2±0.2°、16.4±0.2°和19.9±0.2°。
更优选地，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：9.8±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°和19.9±0.2°。
进一步优选地，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图10所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图11所示的TGA图谱，显示为无水物。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图12所示的DSC图谱，显示熔点为138℃。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图13所示的IR图谱，显示在波数为1741±2cm-1、1663±2cm-1、1609±2cm-1、1509±2cm-1、1421±2cm-1、1390±2cm-1、1227±2cm-1、1122±2cm-1、983±2cm-1、838±2cm-1和738±2cm-1处具有特征峰。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图14所示的PLM图谱，显示为块状晶体。
非限制性地，所述共晶的一个典型实例具有如图15所示的1HNMR图谱，显示呋喹替尼和丙二酸的比例为1∶1。
本发明提供呋喹替尼和丙二酸共晶的制备方法，包括将呋喹替尼与0.5个当量到2.5个当量的丙二酸直接反应的方式，优选在有机溶剂或溶剂组合液中酸碱反应的方式。所述有机溶剂为可以溶解呋喹替尼或丙二酸的溶剂。本发明提供共晶的晶型的制备方法，包括下述方法中的任意一种：
(1)在选自醇、卤代烷烃、醚(包括环醚)、酮、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1∶0.5～1∶2的呋喹替尼和丙二酸混合并反应，反应完成后除去溶剂析晶，得到所述共晶的晶型。
优选地，所述溶剂选自甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或其混合物。
优选地，所述呋喹替尼和丙二酸的摩尔比为1∶0.5～1∶1。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述析晶的时间为8～48小时，更优选为8～24小时。
优选地，所述制备方法中呋喹替尼的质量与溶剂的体积比为5～50mg：1mL。
优选地，所述制备方法中丙二酸的质量与溶剂的体积比为1～30mg：1mL。
(2)将溶剂加入到等摩尔比的呋喹替尼和丙二酸的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述共晶的晶型，其中所述溶剂选自水、醇、酯、烷烃(包括卤代烷烃)、醚(包括环醚)、酮、乙腈或其混合物。
优选地，所述溶剂选自乙腈、甲醇、水或其混合物。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为20～253mg：1mL。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温。
(3)将等摩尔比的呋喹替尼和丙二酸的混合物在有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自醇、醚(包括环醚)、卤代烷烃、酮、乙腈或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述共晶的晶型。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮或其混合物。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为1～50mg：1mL。
所述呋喹替尼和丙二酸共晶具有以下有益效果：
①从对比例1可知，本发明的共晶在25℃下水中溶解度较已知的呋喹替尼晶型I的溶解度高，说明本发明的共晶具有更好的溶解度，因而可能具有更好的生物利用度。
②从PLM图谱可知，已知的呋喹替尼晶型I颗粒呈细针状，本发明的共晶颗粒形貌较好，为块状晶体颗粒，具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间和过筛时间，有利于提高效率，具有更好的可加工性。
③本发明的共晶的晶型在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的共晶的晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地避免或减少药物活性成分自身和含有本发明的共晶的晶型的制剂在生产和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等，避免特殊和昂贵的包装。
④从对比例2可知，本发明的共晶的晶型在水中搅拌24小时晶型不变，已知的呋喹替尼一乙酸合物晶型发生变化，说明本发明的共晶的晶型具有更好的晶型稳定性。
本发明解决的技术问题之三是提供呋喹替尼和马来酸形成的共晶及其晶型及其制备方法。
本发明提供了呋喹替尼和马来酸的共晶，含有呋喹替尼和马来酸，且呋喹替尼和马来酸的摩尔比为1∶1，其结构式如下：
在本发明的一个优选实施方案中，所述的共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.9±0.2°、5.6±0.2°、8.9±0.2°、和15.0±0.2°。
更优选地，所述的共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：8.4±0.2°、11.4±0.2°、17.6±0.2°、23.4±0.2°和27.4±0.2°。
进一步优选地，所述的共晶，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图16所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图17所示的TGA图谱，显示为无水物。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图18所示的DSC图谱，显示熔点为157℃。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图19所示的IR图谱，显示在波数为1627±2cm-1、1510±2cm-1、1422±2cm-1、1398±2cm-1、1233±2cm-1、1126±2cm-1、986±2cm-1、861±2cm-1和650±2cm-1处具有特征峰。
非限制性地，所述共晶的晶型的一个典型实例具有如图20所示的PLM图谱，显示为块状晶体。
非限制性地，所述共晶的一个典型实例具有如图21所示的1HNMR图谱，显示呋喹替尼和马来酸的比例为1∶1。
本发明提供共晶的制备方法，包括将呋喹替尼与0.5个当量到3个当量的马来酸直接反应的方式，优选在有机溶剂或溶剂组合液中酸碱反应的方式。所述有机溶剂为可以溶解呋喹替尼或马来酸的溶剂。
本发明提供呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的制备方法，包括下述方法中的任意一种：
(1)在选自醇、卤代烷烃、酮、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1∶0.5～1∶1.5的呋喹替尼和马来酸混合并反应，反应完成后除去溶剂析晶，得到所述共晶的晶型。
优选地，所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈或其混合物。
优选地，所述呋喹替尼和马来酸的摩尔比为1∶0.5～1∶1。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述析晶的时间为8～48小时，更优选为8～24小时。
优选地，所述制备方法中呋喹替尼的质量与溶剂的体积比为5～50mg∶1mL。
优选地，所述制备方法中马来酸的质量与溶剂的体积比为3～20mg：1mL。
(2)将溶剂加入到等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述的共晶的晶型，其中所述溶剂选自水、醇、酯、烷烃、醚(包括环醚)、酮、乙腈或其混合物。
优选地，所述溶剂选自异丙醇、甲醇、丙酮、水、乙腈或其混合物。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为20～205mg∶1mL。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
(3)将等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物在有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自醇、酮、环醚、卤代烷烃、乙腈或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述的共晶的晶型。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙腈或其混合物。
优选地，所述制备方法的操作温度为10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为1～50mg∶1mL。
所述共晶具有以下有益效果：
①从对比例1可知，本发明的共晶的晶型在25℃下水中溶解度较已知的呋喹替尼晶型I的溶解度高，说明本发明的共晶的晶型具有更好的溶解度，因而可能具有更好的生物利用度。
②从PLM图谱可知，已知的呋喹替尼晶型I颗粒呈细针状，本发明的共晶颗粒形貌较好，为块状晶体颗粒，具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间和过筛时间，有利于提高效率，具有更好的制剂可加工性。
③本发明的共晶的晶型在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。说明本发明的共晶的晶型具有好的贮存稳定性，能够更好地避免或减少药物活性成分自身和含有呋喹替尼和马来酸的共晶的制剂在生产和/或存储等过程中质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。
④从对比例2可知，本发明的共晶的晶型在水中搅拌24小时晶型不变，已知的呋喹替尼一乙酸合物晶型发生变化，说明本发明的共晶的晶型具有更好的晶型稳定性。
本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶及其晶型的任何制备方法中：
除非特殊注明，“室温”是指10～30℃的温度。
所述“环醚”可以是四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
所述“卤代烷烃”可以是二氯甲烷、氯仿等。
所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，例如以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥。可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。
本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRPD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，0.3°，0.1°等，通常允许误差±0.2°。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明所述含呋喹替尼的化合物或共晶的晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。
起始原料呋喹替尼可参照专利文献CN101575333B实施例一所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。
本发明解决的技术问题之四是提供了一种药用组合物，包含所述的呋喹替尼的化合物或共晶的晶型和至少一种可药用的赋形剂。
进一步地，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本发明的含呋喹替尼的化合物的晶型或者由本发明方法制备得到的含呋喹替尼的化合物的晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。其中，所述本发明的含呋喹替尼的化合物的晶型包括化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶。此外，所述药物组合物还可以包含呋喹替尼的其它可药用的化合物。其它可药用的对离子还可以包括苯甲酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、己二酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、果糖、阿斯巴甜、苯甲醇、山梨醇、糊精、麦芽糊精、烟酰胺、尿素和2-氨基嘧啶等。
根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶或者由本发明制备方法得到的上述化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。所述共晶在药物组合物中的含量例如0.0001-50wt％；优选为0.001-30wt％；更优选为0.01-20wt％。此外，任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，如呋喹替尼共晶、可药用的盐、溶剂化物、水合物的晶体或非晶态。
所述药物组合物可制备为固态、半固态或液态的剂型，固体口服剂型，例如包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和散剂；液体口服剂型，例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，例如包括溶液剂、分散剂和复配成溶液的冻干粉。配方可适于药物活性成分的速释、缓释或控释，可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。为了制备时保持本发明的共晶，本发明的药物组合物优选为固体口服剂型，其包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和散剂，更优选为可缓释或可控释的固体口服剂型。
在固体剂型的情况下，本发明所述药学上可接受的载体或助剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备时将本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶与一种或多种药学上可接受的载体或助剂，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
本发明解决的技术问题之五是提供了所述含呋喹替尼化合物或共晶的晶型在制备用于治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病的药物中的用途。所述与血管生成异常有关的疾病包括年龄相关的血管退行性病变，例如癌症、肿瘤、年龄相关性黄斑变性以及慢性炎性疾病等。所述癌症包括但不限于，肺癌，头颈癌，大肠癌，胰腺癌，结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胃癌，肾癌，肝癌，脑癌，骨癌和肉瘤，如软组织肉瘤，以及白血病。进一步地，本发明提供一种或多种本发明的含呋喹替尼的化合物或者由本发明制备方法得到的含呋喹替尼的化合物在制备用于治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病的药物中的用途，其中所述含呋喹替尼的化合物包括化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶。
进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的呋喹替尼的共晶或其组合或其药物组合物，其中所述含呋喹替尼的化合物包括化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶。所述患者包括但不限于哺乳动物，如人类患者。
附图说明
图1为按照专利文献CN101575333B实施例一所描述的方法制备的已知呋喹替尼的1HNMR图。
图2为按照专利文献CN105461702A实施例1所描述的方法制备的已知呋喹替尼的X-射线粉末衍射图。
图3为按照专利文献CN105461702A实施例1所描述的方法制备的已知呋喹替尼的PLM图。
图4为本发明化合物A的晶型的X射线粉末衍射图。
图5为本发明化合物A的晶型的TGA图谱。
图6为本发明化合物A的晶型的DSC图谱。
图7为本发明化合物A的晶型的IR图谱。
图8为本发明化合物A的晶型的PLM图谱。
图9为本发明化合物A的1HNMR图谱。
图10为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的晶型的X射线粉末衍射图。
图11为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的晶型的TGA图谱。
图12为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的晶型的DSC图谱。
图13为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的晶型的IR图谱。
图14为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的晶型的PLM图谱。
图15为本发明呋喹替尼和丙二酸共晶的1HNMR图谱。
图16为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的X射线粉末衍射图。
图17为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的TGA图谱。
图18为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的DSC图谱。
图19为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的IR图谱。
图20为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型的PLM图谱。
图21为本发明呋喹替尼和马来酸的共晶的1HNMR图谱。
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。物镜倍数为4倍或10倍，目镜倍数为10倍，观测样品的形貌并拍照。
热重分析数据(TGA)采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法：分段高分辨检测方式，10℃/min的升温速度，在干燥氮气保护下升温。
差热分析数据(DSC)采自于TA Instruments Q200 MDSC。检测方法：密闭小孔铝坩埚，10℃/min的升温速度，在干燥氮气的保护下升温。
氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 500MHZ核磁共振波谱仪。用氘代试剂溶解样品。
红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，软件OPUS。通常采用ATR方式在600～4000cm-1范围内采集数据。
高效液相色谱仪(HPLC)数据采自于Ultimate 3000，采用外标法进行浓度测试。
除非特殊注明，实施例均在室温下操作，溶剂比均为体积比。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器，40kHz功率下进行15分钟。
制备例1
参考专利文献CN101575333B实施例一所描述的方法制备得到呋喹替尼。
1HNMR图谱如图1所示。显示：与专利文献CN101575333B实施例一所描述的方法制备的呋喹替尼一致。
制备例2
参考专利文献CN105461702A实施例1所描述的方法制备得到呋喹替尼晶型I。
X-射线粉末衍射图谱如图2所示。显示：与专利文献CN105461702A中所描述的呋喹替尼晶型I一致。
PLM图谱如图3所示，显示为细针状。
参考专利文献CN105461702A实施例34、实施例39和实施例42所描述的方法制备得到呋喹替尼晶型III、一乙酸合物(晶型IV)和晶型VII。
实施例1
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入3.5mL甲醇和69.8mg糖精，室温搅拌8小时，减压过滤，滤饼40℃真空干燥10小时，得到68.9mg本发明的化合物A。
其X-射线粉末衍射图谱如图4所示，为结晶态化合物A。
其TGA图谱如图5所示。
其DSC图谱如图6所示。
其IR图谱如图7所示。
其PLM图谱如图8所示。
其1HNMR图谱如图9所示。
实施例2
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入8.0mL甲醇∶乙醚(1∶1)和34.9mg糖精，室温搅拌24小时，减压过滤，滤饼25℃真空干燥24小时，得到67.3mg本发明的化合物A。
实施例3
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入1.0mL氯仿和15.5mg糖精，40℃搅拌30小时，减压过滤，滤饼30℃真空干燥20小时，得到42.5mg本发明的化合物A。
实施例4
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入5mL正丙醇，搅拌条件下，将糖精溶液(23.3mg糖精加入至5.0mL乙酸乙酯中)滴加至呋喹替尼的混悬液中，50℃搅拌48小时，减压过滤，滤饼40℃真空干燥36小时，得到61.5mg本发明的化合物A。
实施例5
对实施例4中的溶剂按以下表格进行替换均可获得化合物A。
实施例6
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和14.0mg糖精，加入0.5mL丙酮，室温保持混合物完全被丙酮湿润后，研磨至干，得到本发明的化合物A。
实施例7
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和14.0mg糖精，加入0.2mL水，室温保持混合物完全被水湿润后，研磨至干，得到本发明的化合物A。
实施例8
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和14.0mg糖精，加入2.2mL四氢呋喃，40℃保持混合物完全被四氢呋喃湿润后，研磨至干，得到本发明的化合物A。
实施例9
对实施例8中的溶剂按以下表格进行替换均可获得化合物A。
实施例10
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼，加入0.5mL二氯甲烷超声溶清，将糖精溶液(4.7mg糖精溶解在0.1mL甲醇中)滴加至呋喹替尼的二氯甲烷溶液中，室温挥发得到本发明的化合物A。
实施例11
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和4.7mg糖精，加入2.0mL四氢呋喃，超声溶清后，室温挥发得到本发明的化合物A。
实施例12
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和4.7mg糖精，加入0.3mL三氟乙醇∶甲醇(2∶1)的混合溶剂，超声溶清后，40℃挥发得到本发明的化合物A。
实施例13
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和4.7mg糖精，加入3.0mL硝基甲烷∶异丙醇(2∶1)的混合溶剂，超声溶清后，50℃挥发得到本发明的化合物A。
实施例14
对实施例13中的溶剂按以下表格进行替换均可获得化合物A。
实施例2～14制备得到的样品与实施例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例2～14样品与实施例1的样品是相同的化合物。
实施例15
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入1.0mL四氢呋喃和13.2mg丙二酸，室温搅拌24小时，减压过滤，滤饼25℃真空干燥24小时，得到59.6mg本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
其X-射线粉末衍射图谱如图10所示，为结晶态呋喹替尼和丙二酸的共晶。
其TGA图谱如图11所示。
其DSC图谱如图12所示。
其IR图谱如图13所示。
其PLM图谱如图14所示。
其1HNMR图谱如图15所示。
实施例16
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入5.3mL丙酮和26.5mg丙二酸，室温搅拌16小时，减压过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得到56.9mg本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例17
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入0.82mL乙腈，搅拌条件下，将丙二酸溶液(33.1mg丙二酸加入至0.4mL甲醇中)滴加至呋喹替尼的混悬液中，40℃搅拌30小时，减压过滤，滤饼50℃真空干燥12小时，得到50.8mg本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例18
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入8.2mL甲基叔丁基醚∶四氢呋喃(1∶2)，搅拌条件下，将丙二酸溶液(6.6mg丙二酸加入至1.0mL甲基叔丁基醚∶四氢呋喃(1∶2)中)滴加至呋喹替尼的混悬液中，50℃搅拌42小时，减压过滤，滤饼45℃真空干燥20小时，得到33.9mg本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例19
对实施例18中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例20
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和7.9mg丙二酸，加入1.9mL乙腈，室温保持混合物完全被乙腈湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例21
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和7.9mg丙二酸，加入0.5mL甲醇，室温保持混合物完全被甲醇湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例22
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和7.9mg丙二酸，加入0.15mL水，40℃保持混合物完全被水湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例23
对实施例22中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例24
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼，加入1.0mL氯仿超声溶清，将丙二酸溶液(2.6mg马来酸溶解在0.1mL甲醇中)滴加至呋喹替尼的二氯甲烷溶液中，室温挥发得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例25
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和2.6mg丙二酸，加入0.25mL丙酮∶四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，超声溶清后，45℃挥发得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例26
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和2.6mg丙二酸，加入12.5mL甲醇∶乙醚(15∶2)的混合溶剂，超声溶清后，室温挥发得到本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例27
对实施例26中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和丙二酸的共晶。
实施例16～27制备得到的样品与实施例15的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例16～27样品与实施例15的样品是相同的化合物。
实施例28
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入2.5mL丙酮，将马来酸溶液(14.8mg马来酸溶解在0.4mL丙酮中)滴加至呋喹替尼的丙酮混悬液中，室温搅拌16小时，减压过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得到61.0mg本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
其X-射线粉末衍射图谱如图16所示，为结晶态呋喹替尼和马来酸的共晶。
其TGA图谱如图17所示。
其DSC图谱如图18所示。
其IR图谱如图19所示。
其PLM图谱如图20所示。
其1HNMR图谱如图21所示。
实施例29
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入10.0mL甲醇和29.5mg马来酸，室温搅拌8小时，减压过滤，滤饼室温真空干燥36小时，得到57.6mg本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例30
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入0.8mL二氯甲烷，搅拌条件下，将马来酸溶液(7.4mg马来酸加入至0.2mL异丙醇中)滴加至呋喹替尼的混悬液中，45℃搅拌30小时，减压过滤，滤饼60℃真空干燥12小时，得到47.8mg本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例31
称取50mg制备例1制备的呋喹替尼，加入1.4mL乙腈∶甲醇(1∶1)，搅拌条件下，将马来酸溶液(44.3mg马来酸加入至0.8mL乙腈∶甲醇(1∶1)中)滴加至呋喹替尼的混悬液中，50℃搅拌48小时，减压过滤，滤饼45℃真空干燥30小时，得到52.4mg本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例32
对实施例31中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例33
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和8.9mg马来酸，加入1.0mL异丙醇，室温保持混合物完全被异丙醇湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例34
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和8.9mg马来酸，加入1.9mL丙酮，室温保持混合物完全被丙酮湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例35
称取30mg制备例1制备的呋喹替尼和8.9mg马来酸，加入0.19mL甲醇，40℃保持混合物完全被甲醇湿润后，研磨至干，得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例36
对实施例35中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例37
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼，加入0.8mL二氯甲烷超声溶清，将马来酸溶液(3.0mg马来酸溶解在0.2mL甲醇中)滴加至呋喹替尼的二氯甲烷溶液中，室温挥发得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例38
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和3.0mg马来酸，加入13.0mL异丙醇∶氯仿(1∶4)的混合溶剂，超声溶清后，室温挥发得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例39
称取10mg制备例1制备的呋喹替尼和3.0mg马来酸，加入0.26mL氯仿∶四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，超声溶清后，50℃挥发得到本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例40
对实施例39中的溶剂按以下表格进行替换均可获得呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例29～40制备得到的样品与实施例28的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱(未示出)，说明实施例29～40样品与实施例28的样品是相同的化合物。
实施例41
硬壳胶囊：通过填充传统的两片式硬胶囊，每片含5毫克药物活性成分(7.3mg本发明的化合物A)、150毫克乳糖、50毫克纤维素和3毫克硬脂酸镁制备大量的胶囊颗粒。
实施例42
硬壳胶囊：将实施例41的药物活性成分换成4mg(5.9mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例41。
实施例43
硬壳胶囊：将实施例41的药物活性成分换成1mg(1.5mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例41。
实施例44-49
硬壳胶囊：将实施例41～43的化合物A分别替换为将本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例41～43。
实施例50
软明胶胶囊：在诸如大豆油、棉籽油或橄榄油的可消化油中制备了活性成分混合物通过主动置换泵入熔化的明胶以形成含5毫克药物活性成分(7.3mg本发明的化合物A)的软明胶胶囊。胶囊经清洗并干燥。药物活性成分可以溶解在聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中以制备可与水混合的药物混合物。
实施例51
软明胶胶囊：将实施例50的药物活性成分换成4mg(5.9mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例50。
实施例52
软明胶胶囊：将实施例50的药物活性成分换成1mg(1.5mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例50。
实施例53-58
软明胶胶囊：将实施例50～52中的化合物A分别替换为本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例50～52。
实施例59
药片：通过常规工艺制备大量片剂，使得剂量单位是5毫克药物活性成分(7.3mg本发明的化合物A)、1毫克胶体二氧化硅、2毫克硬脂酸镁、100毫克微晶纤维素、10毫克淀粉和50毫克乳糖。可以使用适当的水性或非水性包衣以提高适口程度、改善外观和稳定性或延缓吸收。
实施例60
药片：将实施例59的药物活性成分换成4mg(5.9mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例59。
实施例61
药片：将实施例59的药物活性成分换成1mg(1.5mg本发明的化合物A)，其他操作同实施例59。
实施例62-67
药片：将实施例59～61中的化合物A分别替换为本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A的共晶中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例59～61。
实施例68
速释药片/胶囊：这是通过常规和新工艺生产的固体口服剂型。这些剂量单位口服以快速分解并递送药物。活性成分在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。这些液体通过冷冻干燥和固态抽提技术固化成固体药片或囊片。所述药物化合物可以与粘弹性和热弹性糖及聚合物或泡腾成分压缩以产生多孔基质用于不需要水的快速释放。药物活性成分包含本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶和呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例69
缓释药片/胶囊：这是通过常规和新工艺生产的固体口服剂型。这些剂量单位口服以缓慢分解并递送药物。药物活性成分在包含诸如淀粉、糖类或其它吸湿剂中的一种或多种固体中混合后，在羟丙甲纤维素的水溶液中或在乙基纤维素的乙醇溶液中制成固体分散体，通过湿法制粒制备成固体药片或囊片。药物活性成分包含本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶和呋喹替尼和马来酸的共晶。
实施例70
无菌IV溶液：将本发明的化合物A用无菌的注射用水配制成2.5毫克/毫升溶液，同时添加2％wt的增溶剂普朗尼克(Pluronic)F-68并按需要调节pH。为了给药将所述溶液用5％无菌右旋糖稀释至0.5～2.5毫克/毫升并用10～30分钟按照静脉输液给药。
实施例71-72
无菌IV溶液：将实施例70中的化合物A分别替换为本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例70。
实施例73
用于静脉给药的冻干粉末：可以用(i)135-1350毫克冻干粉末形式的本发明的化合物A，(ii)32-327毫克/毫升柠檬酸钠，和(iii)300-3000毫克右旋糖苷40制备无菌制剂。用无菌注射用水或5％右旋糖将本发明的化合物A再造成浓度6～13毫克/毫升，进一步用盐水或5％右旋糖稀释成0.1～0.6毫克/毫升，并用10～30分钟通过静脉集合药团或静脉灌注给药。
实施例74-75
用于静脉给药的冻干粉末：将实施例73的化合物A分别替换为本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例73。
实施例76
肌内悬浮液：对于肌内注射可以制备以下溶液或悬浮液：
1毫克/毫升如本发明的化合物A(不溶于水的化合物)
0.5毫克/毫升羧甲基纤维素钠
0.1毫克/毫升Tween80
9毫克/毫升氯化钠
9毫克/毫升苯甲基醇
实施例77-78
肌内悬浮液：将实施例76的化合物A分别替换为本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶、本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶，配方中各种化合物中的游离碱和化合物A中游离碱的摩尔用量相同，各种化合物中的填充剂和化合物的总量和化合物A的相同，其他操作同实施例76。
实施例79
取适量本发明的化合物A于四氢呋喃和氯仿的混合溶液中形成溶液，40℃小孔挥发，得到化合物A单晶晶体。
其单晶晶胞参数如表1所示，原子坐标如表2。
表1化合物A的单晶晶胞参数
表2中，a、b、c表示晶胞轴长，α、β、γ表示二面角，Z表示每个晶胞内以C21H19O5N3·C7H5O3NS为单位分子的数目，V表示晶胞体积，Dcalc表示晶胞密度。
单晶解析相关参数：残差因子R1＝0.0702，加权R值wR2＝0.1282，拟合优度GooF(S)＝1.037，S值接近1，说明单晶数据合理。
表2化合物A的原子坐标
对比例1
取制备例2制备的呋喹替尼晶型I、晶型III、晶型VII、本发明的化合物A的晶型、本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶的晶型及其本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型进行水中溶解度实验，具体操作如下：分别取上述样品10mg于20mL玻璃瓶内，加入去离子水10mL置于25℃超声1分钟后，取样过滤，HPLC检测浓度。计算样品在水中的溶解度。
表3.水中溶解度
由表3可知，本发明的化合物A、呋喹替尼和丙二酸的共晶及其呋喹替尼和马来酸的共晶与已知的呋喹替尼晶型I、晶型III、晶型VII相比，溶解度提高约4～6倍，具有更好的水溶性，因而可能具有更好的生物利用度。
对比例2
取制备例2制备的呋喹替尼一乙酸合物(晶型IV)、本发明的化合物A的晶型、本发明的呋喹替尼和丙二酸的共晶的晶型及其本发明的呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型进行水中晶浆实验，具体操作如下：分别取上述样品10mg于5mL玻璃瓶内，加入去离子水2mL置于室温搅拌24小时后，取样过滤，XRD检测晶型。
表4.晶型稳定性
由表4可知，本发明的化合物A晶型、呋喹替尼和丙二酸的共晶的晶型及其呋喹替尼和马来酸的共晶的晶型与已知的呋喹替尼一乙酸合物(晶型IV)相比，具有更好的晶型稳定性，因而可能具有更好的工艺可操作性。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (9)

1.结构式如下所示的呋喹替尼和马来酸的共晶：
其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.9±0.2°、5.6±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、8.4±0.2°、11.4±0.2°、17.6±0.2°、23.4±0.2°和27.4±0.2°。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
3.根据权利要求1～2中任一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型的傅里叶红外光谱在波数为1627±2cm-1、1510±2cm-1、1422±2cm-1、1398±2cm-1、1233±2cm-1、1126±2cm-1、986±2cm-1、861±2cm-1和650±2cm-1处具有特征峰。
4.权利要求1～3中任一项所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
(1)在选自C1～C4醇、卤代烷烃、C3～C4酮、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:0.5～1:1.5的呋喹替尼和马来酸混合并反应，反应完成后除去溶剂析晶，得到所述共晶的晶型；
所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈或其混合物；
所述呋喹替尼和马来酸的摩尔比为1:0.5～1:1；
所述制备方法中呋喹替尼的质量与溶剂的体积比为5～50mg：1mL；
所述制备方法中马来酸的质量与溶剂的体积比为3～20mg：1mL；
(2)将溶剂加入到等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述的共晶的晶型，其中所述溶剂选自水、C1～C4醇、C4～C5酯、烷烃、C4～C6醚、C3～C4酮、乙腈或其混合物；
所述溶剂选自异丙醇、甲醇、丙酮、水、乙腈或其混合物；
所述混合物的质量和溶剂的体积比为20～205mg：1mL；
(3)将等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物在有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C3～C4酮、环醚、卤代烷烃、乙腈或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述的共晶的晶型；
所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙腈或其混合物；
所述混合物的质量和溶剂的体积比为1～50mg：1mL。
5.根据权利要求4中所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述方法(1)、(2)和(3)中的操作温度为10-50℃。
6.权利要求4中所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中的析晶时间为8-48小时。
7.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的呋喹替尼和马来酸的共晶或共晶的晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.权利要求1～3中任一项所述的呋喹替尼和马来酸的共晶或共晶的晶型或权利要求7所述药物组合物在治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的与患者血管生成异常相关的疾病选自癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎症疾病。
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