CN110898065A - 呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，提供了呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途、在制备脉络膜新生血管引发的眼科疾病尤其是湿性年龄相关性黄斑变性治疗药物中的用途。进一步，本发明还提供了一种治疗脉络膜新生血管的药物组合物，由呋喹替尼或其盐以及药学上可接受的辅料组成。通过小鼠体内实验，通过呋喹替尼玻璃体腔注射，并使用最为广泛的抗VEGF药物雷珠单抗作为阳性对照，呋喹替尼能够显著减少CNV区域的渗出以及小鼠CNV的面积，且效果优于雷珠单抗。因此，呋喹替尼在临床脉络膜新生血管引发的眼科疾病的防护应用上具有巨大潜力，本发明也为预防和治疗脉络膜新生血管带来的损伤提供了新的临床药物。

Description

呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，尤其在制备治疗由脉络膜新生血管增生引发的眼科疾病药物中的应用，还涉及含有呋喹替尼的药物组合物。
背景技术
年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是视网膜黄斑区结构的退行性老化改变。好发于年龄50岁以上的人群，其患病率随着年龄的增长而升高，因此也称为老年性黄斑病变，可导致不可逆性视力下降甚至丧失。在为期10年的北京眼公共卫生事业研究中(每5年一次，共三次调查)，运用远程医学技术，AMD导致的视力障碍占0.48％(2700名/562788名55-85岁的研究对象)(Zhang CX,Zhang GM,Ma N,Xia S,YangJY,Chen YX.Awareness of Age-related Macular Degeneration and Its Risk Factorsamong Beijing Residents in China.Chin Med J(Engl)2017；130(2):155-9.)。
临床上根据病理改变将AMD分为干性和湿性两种类型。湿性AMD虽只占AMD总病人数10％-20％，但致盲率却高达90％左右(Schneider EW,Fowler SC.Optical coherencetomography angiography in the management ofage-related maculardegeneration.Curr Opin Ophthalmol 2018；29(3):217-25.)，因此对湿性AMD的防治日益受到重视，对该病的研究亦日益深入。
湿性AMD的主要特点为脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)。主要表现为视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial cells，RPE)对视网膜光感受器细胞外节吞噬、消化能力变弱，导致未被完全消化的残余物质潴留于基底部细胞内，并排出于细胞外，沉积在Bruch膜上，形成玻璃膜疣，由此继发各种病理改变，进而引发黄斑区发生变性或Bruch膜断裂。脉络膜毛细血管可通过断裂的Bruch膜侵入RPE下及视网膜神经上皮下，最终发展成为CNV。由于CNV血管管壁发育不完整，易发生出血，引发结缔组织增生，最终形成瘢痕，导致不可逆性盲(Ashraf M,Souka A,Adelman RA.Age-relatedmacular degeneration:using morphological predictors to modify currenttreatment protocols.Acta Ophthalmol 2018；96(2):120-33)。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在CNV发生发展中发挥关键作用，因此针对VEGF的药物发展迅速。抗VEGF药物的玻璃体腔注射是目前临床上最热门的治疗湿性AMD的一线治疗手段，目前较广泛应用的抗VEGF药物有雷珠单抗、贝伐单抗以及国产的康柏西普等。大量文献表明玻璃体腔注射抗VEGF药物能明显提高湿性AMD患者的视力预后，减轻黄斑水肿，抑制黄斑区新生血管渗出，且具有副作用较少、对视力损伤小的优点(Real JP,Luna JD,Palma SD.The reactivation time in the treatmentof AMD:a forgotten key parameter？Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2018；256(6):1079-87)。但其缺点在于反复注射增加患者的经济负担及治疗风险，且近30％CNV患者对抗VEGF治疗无应答，并且应答抗VEGF治疗的患者四年后其效果亦显著下降，抗VEGF治疗的耐药性已成为全球卫生事业的巨大挑战(Al-Zamil WM,Yassin SA.Recentdevelopments in age-related macular degeneration:a review.Clin IntervAging2017；12:1313-30)。因此探寻新的湿性AMD治疗方法势在必行。
呋喹替尼是我国首个自主研发的肠癌靶向药，其分子式为C24H19N5O3，结构式如式1所示：
Figure BDA0002287123710000021
呋喹替尼的主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFR1、2和3)，可同时抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3而关闭VEGF-A/VEGFR2和VEGF-C/VEGFR3等信号传导通路，阻止新生血管和淋巴管的生成，阻断肿瘤组织的营养供给，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
虽然有一些信号通路已被证明可以介导呋喹替尼的药理效应，但呋喹替尼对脉络膜新生血管的作用研究目前尚未见报道，松属素是否可以直接抑制脉络膜新生血管的发展，目前也尚不清楚。
发明内容
本发明是为解决上述问题而进行的，目的在于提供一种呋喹替尼或其盐的新医药用途，以及含有呋喹替尼或其盐的的药物组合物。
本发明的第一方面在于提供呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，具体为抑制脉络膜新生血管渗出以及减少脉络膜新生血管体积的药物。
本发明的呋喹替尼结构如式1所示。呋喹替尼盐是指呋喹替尼的可药用盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐等。
为了验证呋喹替尼对于脉络膜新生血管的抑制作用，本发明通过构建小鼠CNV模型，将其和当前临床上所使用的雷珠单抗进行效果对比。小鼠眼底荧光造影表明，呋喹替尼显著减少CNV区域的渗出，且效果优于雷珠单抗(图1B，1C)；鬼笔环肽(phalloidin；肌动蛋白标记)和同工凝集素(isolectin-4，血管内皮细胞标记)荧光双标显示呋喹替尼减少小鼠CNV的面积，且效果优于雷珠单抗。
本发明的第二方面在于提供呋喹替尼或其盐在制备脉络膜新生血管引发的眼科疾病治疗药物中的用途，尤其是在制备治疗湿性年龄相关性黄斑变性药物中的用途。
本发明所述的治疗湿性年龄相关性黄斑变性药物是呋喹替尼或其盐作为唯一活性成份或者是包含呋喹替尼的药物组合物。
本发明所述的药物或药物组合物可以和药学上常用的辅料制成注射剂型，因为湿性年龄相关性黄斑变性治疗方式多为玻璃体腔注射。
本发明的第三方面在于提供一种治疗脉络膜新生血管的药物组合物，由呋喹替尼或其盐以及药学上可接受的辅料组成。
发明的作用与效果
根据小鼠体内实验，通过呋喹替尼玻璃体腔注射，并使用最为广泛的抗VEGF药物雷珠单抗作为阳性对照，呋喹替尼能够显著减少CNV区域的渗出以及小鼠CNV的面积，且效果优于雷珠单抗。
此外，由于呋喹替尼是目前已经临床应用的肠癌靶向药，其商品名为爱优特，其药理作用明确、毒副作用小，药物安全性已得到临床认可，本发明提供的呋喹替尼的新适应症可较快实现临床转化，较其他抗放药而言，特异性较强，尽可能减少了对其他组织的毒性损伤，因此，呋喹替尼在临床脉络膜新生血管引发的眼科疾病的防护应用上具有巨大潜力。本发明也为预防和治疗脉络膜新生血管带来的损伤提供了新的临床药物。
附图说明
图1是FFA、ICGA及脉络膜铺片显示呋喹替尼组CNV渗出及损伤区域变化，其中，A图显示实验设计，实验首日，小鼠CNV模型建立，第三天玻璃体腔注射呋喹替尼或者雷珠单抗，第七天处死小鼠，进行后续实验；B图中眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)显示呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV损伤区域渗出减少；C图吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)显示呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV渗出减少；D图脉络膜铺片、鬼笔环肽(phalloidin)及同工凝集素-B4(isolectin-B4)荧光双标显示呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV体积减少。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
本实施例中的实验流程如图1A所示，实验首日，小鼠CNV模型建立；第三天玻璃体腔注射呋喹替尼或者雷珠单抗，第七天处死小鼠，进行后续实验，具体过程如下：
(1)小鼠CNV模型的建立
选取C57/BL6小鼠进行实验，氪激光诱导CNV小鼠，用0.5％戊巴比妥腹腔注射麻醉，复方托吡卡胺散瞳，手持式灯光照射，保持小鼠体温。将小鼠实验眼固定于裂隙灯前，在1％甲基纤维素的辅助下，将5.4mm手持式接触镜置于角膜前，用氪离子激光机(激光波长647.1nm，功率300mw，光斑直径50μm，曝光时间0.05s)围绕视盘并在距视盘两个乳头直径位置等距离光凝，共计4个点，分别位于3、6、9、12点处，以见到有气泡产生提示Bruch膜被击破，无玻璃体出血为光凝成功标准。
D图脉络膜铺片、鬼笔环肽(phalloidin)及同工凝集素-B4(isolectin-B4)荧光双标显示呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV体积减少。
(2)小鼠玻璃体腔注射呋喹替尼
将上述CNV小鼠分为阴性对照组、呋喹替尼组以及阳性对照组三组。阴性对照组玻璃体腔注射药物溶剂二甲基亚砜(DMSO)、呋喹替尼组注射呋喹替尼溶液、阳性对照组注射当前临床上应用的药物雷珠单抗。
各组小鼠称重后，4.3％水合氯醛(0.01ml/kg，腹腔注射)麻醉后使用复方托吡卡胺散大两侧瞳孔，生理盐水湿润眼表，左氧氟沙星滴眼，使小鼠侧卧在手术台，在解剖显微镜下拨开眼睑，暴露角巩膜缘。使用10-0针在角巩膜缘后1mm做切口，33G注射器刺入玻璃体腔，呋喹替尼组以及阳性对照组分别注射0.5μL呋喹替尼或者雷珠单抗(Lucentis，Novartis PharmaAG，Basel，Switzerland)，阴性对照组注射无菌DMSO 0.5μL，术后红霉素眼膏涂眼预防感染。
(3)小鼠眼底血管造影
C57BL/6小鼠用0.5％戊巴比妥腹腔注射处死，复方托吡卡胺散瞳。将10％荧光素钠用注射用水稀释成2％荧光素钠或者吲哚菁绿试剂，经腹腔注射0.3ml，分别进行眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)或者吲哚菁绿血管造影(indocyaninegreen angiography，ICGA)。注射后100-140s开始用共焦激光视网膜断层扫描仪记录造影过程。记录时间为30min。CNV分级：0级为无渗出，1级为轻度渗出，2级为中度渗出，3级为重度渗出。使用Image J(美国Bethesda公司)软件分析脉络膜渗出面积的改变。
根据图1B所示的眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)结果，以及图1C所示的吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)结果，呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV损伤区域渗出减少，呋喹替尼对CNV区域的渗出的减少程度由于目前临床上使用的雷珠单抗。
(4)脉络膜血管铺片
将小鼠用过量0.5％戊巴比妥腹腔注射处死，立即摘出眼球，放入4％多聚甲醛中快速固定1h。在解剖显微镜下，沿赤道部环行剪开巩膜，去除眼前节，小心分离视网膜神经上皮层，获得RPE层-脉络膜-巩膜复合体眼杯，用冷ICC缓冲液反复冲洗眼杯。在暗光下，将1μg/μl鬼笔环肽(phalloidin)和同工凝集素-B4(isolectin-B4)抗体以1:150的稀释度加入ICC缓冲液中。充分混匀后，分别移入装有眼杯的EP管中进行染色，避光置于4℃冰箱过夜。常温下复温2h，再用ICC缓冲液充分冲洗眼杯。将巩膜-脉络膜-RPE复合体平铺于载玻片上，沿视盘方向做四个放射状切口，巩膜面朝下，封片用荧光显微镜观察。
根据图1D所示的脉络膜铺片、鬼笔环肽(phalloidin)及同工凝集素-B4(isolectin-B4)，荧光双标显示呋喹替尼及雷珠单抗玻璃体腔注射组CNV体积减少，呋喹替尼效果优于雷珠单抗。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (8)

1.呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，其特征在于：
其中，所述治疗脉络膜新生血管药物为抑制脉络膜新生血管渗出的药物。
3.根据权利要求1所述的呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，其特征在于：
其中，所述治疗脉络膜新生血管药物为减少脉络膜新生血管体积的药物。
4.呋喹替尼或其盐在制备脉络膜新生血管引发的眼科疾病治疗药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的呋喹替尼或其盐在制备脉络膜新生血管引发的眼科疾病治疗药物中的用途，其特征在于：
其中，所述脉络膜新生血管引发的眼科疾病为湿性年龄相关性黄斑变性。
6.根据权利要求1～4任一项所述的呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，其特征在于：
其中，所述治疗脉络膜新生血管药物是呋喹替尼或其盐作为唯一活性成份或者是包含呋喹替尼的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的呋喹替尼或其盐在制备治疗脉络膜新生血管药物中的用途，其特征在于：
其中，所述药物组合物为注射剂。
8.一种治疗脉络膜新生血管的药物组合物，其特征在于：
由呋喹替尼或其盐以及药学上可接受的辅料组成。
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