JP6813916B2 - 薬学的組成物 - Google Patents
薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6813916B2 JP6813916B2 JP2019524135A JP2019524135A JP6813916B2 JP 6813916 B2 JP6813916 B2 JP 6813916B2 JP 2019524135 A JP2019524135 A JP 2019524135A JP 2019524135 A JP2019524135 A JP 2019524135A JP 6813916 B2 JP6813916 B2 JP 6813916B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- administered
- delivery
- fibrosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 37
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 claims description 34
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 29
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 27
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical group O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000036038 Subretinal fibrosis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 7
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 claims description 6
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 5
- 230000004453 corneal transparency Effects 0.000 claims description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011044 Corneal scar Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 22
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 6
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 2
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004792 Prolene Substances 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000374 effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
これは、2017年5月1日に出願された米国仮特許出願第62/492,936号および2016年7月22日に出願された同第62/365,429号の優先権を主張する。
本発明は、特定のスペクトルのマルチキナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。これらのマルチキナーゼ阻害剤は、特定の成長因子、サイトカインシグナル伝達経路、および/または線維化応答の相に作用する。本発明はまた、角膜瘢痕を含む病態、障害、および/または外科処置と関連した眼線維症、ならびに緑内障濾過手術および処置、眼の処置、加齢黄斑変性症、ならびに増殖性硝子体網膜症に起因する線維症の予防および/または治療方法に関する。
眼における創傷後の試験化合物の抗線維化効果を調査するために、縫合誘発性眼線維症モデルを使用した。縫合は、ウサギの角膜において顕微鏡下で間質内に配置した。各眼において、1つの9−0絹縫合糸を角膜中心に対して側方の垂直位置に配置し、第2の縫合糸を角膜中心に対して鼻側に配置した。各縫合糸は、縁から約2mmのところに2つの間質侵入を有した。特定のスペクトルのマルチキナーゼ阻害活性を有する試験化合物および/またはビヒクルを、手術の翌日から開始して10日間、1日3回、眼に局所投与した(35μL/眼)。処置群は、ビヒクル(対照として)、ニンテダニブ(0.3%、重量/重量)、ピルフェニドン(1%、重量/重量)、リオシグアト(0.3%、重量/重量)、ソラフェニブ(0.3%、重量/重量)、およびレンバチニブ(0.3%、重量/重量)を含む。処置群あたり6つの左眼を使用した。
眼科手術後の局所適用された試験化合物の抗瘢痕化効果を調査するために、緑内障濾過手術をウサギの眼に行った。術後の結膜下創傷治癒は、ヒトにおける緑内障濾過手術後の遅発性濾過胞不全の主な原因である。選択マルチキナーゼ阻害剤を、経時的な濾過胞残存に対する効果について試験した。手術後の結膜下線維症の阻害は、濾過胞残存を改善する。ビヒクルを陰性対照として使用し、ピルフェニドンを陽性対照として使用した。
全てのマルチキナーゼ阻害剤が眼線維症の治療または予防に有効であるとは限らないという事実は、有効な化合物は線維症の複数の相を妨害しなければならないことを示唆する。TGFβが関与し得ることが疑われる。線維症は、疾患、外傷、遺伝的障害、または感染症と関連した組織における遅発相反応性および/または修復性応答である。関与する器官または組織にかかわらず、線維症の病態生理学には強い重複がある。したがって、TGFβ阻害が必要かを試験するために、より便利な皮膚創傷モデルを使用した。
試験化合物の抗線維化効果を、C57BL/6マウスにおける網膜下線維症モデルにおいても評価した。3〜5つの病変を、レーザー光凝固術(75μmスポットサイズ、0.1秒持続時間、90mW、OcuLight TX532nm)を用いて、試験眼のブルッフ膜に生成した。網膜下線維症は、レーザー適用の5〜7日後に形成され始めた。特定のスペクトルのマルチキナーゼ阻害活性を有する試験化合物またはビヒクルを、レーザー適用の日に硝子体内注射した。試験化合物の投与濃度は、1%(重量/重量)のニンテダニブおよびレンバチニブであった。対照群は、ビヒクルおよびマウスVEGF164抗体であった。処置群あたり12匹のマウスがいた。各約1μLの試験化合物、ビヒクル、または陽性対照を、各動物の右眼に硝子体内注射した。15および35日目に、眼を蛍光血管造影法で検査し、続いて摘出した。解剖された脈絡膜の免疫染色を用いて、網膜下線維症を評価した(例えば、コラーゲン1、イソレクチンB4、および/またはDAPI)。使用した一次抗体は、蛍光結合イソレクチンB4(FITC結合イソレクチンB4)および抗コラーゲンI型抗体であった。蛍光眼底血管造影、イソレクチンB4、およびDAPIの代表的な画像を図6に示す。抗VEGFの処置は、ビヒクル処置群と比較して、網膜下線維症に対していかなる顕著な効果も示さなかった。ニンテダニブおよびレンバチニブの両方は、血管新生病変サイズの著しい減少をもたらした。試験結果は、レンバチニブおよびニンテダニブが網膜下線維症の治療において治療効果を有することを示した。したがって、これらの化合物は、増殖性網膜疾患と関連した網膜下線維症を治療するために使用することができる。
この10日間の試験の目的は、局所点眼により眼に投与された場合のニンテダニブおよびレンバチニブ(0.3重量/重量%)の局所耐性および眼分布を評価することであった。処置群あたり5〜7匹のオスのニュージーランドホワイトウサギを使用した。各眼に、ビヒクル、ニンテダニブ(0.3重量/重量%)、またはレンバチニブ(0.3%)の35μL点眼剤を、1日3回、10日間投与した。11日目の最終投与後、動物を犠死させて眼を摘出し、血漿および眼組織を回収した。これらの化合物の組織および血漿中濃度を、LC−MS/MSにより測定した。
この試験の目的は、局所点眼により眼に投与された場合のソラフェニブおよびレンバチニブ(0.3重量/重量%)の局所耐性および眼分布を評価することであった。処置群あたり5〜6匹のオスのニュージーランドホワイトウサギを使用した。各右眼に、ビヒクル、ソラフェニブ(0.3重量/重量%)、またはレンバチニブ(0.3重量/重量%)の35μL点眼剤を、1日3回、5日間投与した。投与5日目に、動物を犠死させて眼を摘出し、血漿および眼組織を回収した。化合物の組織および血漿中濃度を、LC−MS/MSにより測定した。
(付記1)
眼関連疾患または障害と関連した線維症の予防および/または治療を必要とする対象に有効量のマルチキナーゼ阻害剤を投与することを含む、眼関連疾患または障害と関連した線維症を予防および/または治療するための方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ、レンバチニブ、およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つである、付記1に記載の方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、ニンテダニブまたはその塩である、付記1に記載の方法。
前記マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブまたはその塩である、付記1に記載の方法。
前記眼関連疾患または障害が、角膜透明度低下、角膜瘢痕形成、後発白内障形成、緑内障濾過手術、眼外科処置およびインプラント、光屈折角膜切除術、レーザー角膜切削形成術(LASIK)、網膜前膜および上膜の形成および収縮、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜下線維症/瘢痕化、網膜神経膠症、ならびに脈絡膜の形成、ならびに加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症からなる群から選択される、付記1に記載の方法。
前記眼関連疾患または障害が、角膜透明度低下、角膜瘢痕形成、後発白内障形成、緑内障濾過手術、眼外科処置およびインプラント、光屈折角膜切除術、レーザー角膜切削形成術、網膜前膜および上膜の形成および収縮、増殖性硝子体網膜症、網膜下線維症/瘢痕化、網膜神経膠症、ならびに脈絡膜の形成からなる群から選択される、付記1に記載の方法。
前記眼関連疾患または障害が、角膜透明度低下、角膜瘢痕形成、光屈折角膜切除術、およびレーザー角膜切削形成術からなる群から選択される、付記1に記載の方法。
前記眼関連疾患または障害が、後発白内障形成、緑内障濾過手術、ならびに眼外科処置およびインプラントからなる群から選択される、付記1に記載の方法。
前記眼関連疾患または障害が、網膜前膜および上膜の形成および収縮、増殖性硝子体網膜症、網膜下線維症/瘢痕化、網膜神経膠症、ならびに脈絡膜の形成からなる群から選択される、付記1に記載の方法。
Claims (14)
- マルチキナーゼ阻害剤を含む、眼関連疾患または障害と関連した線維症の治療を必要とする対象に投与される、眼関連疾患または障害と関連した線維症の治療のための薬学的組成物であって、
前記マルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブもしくはその塩、またはレンバチニブまたはその塩であって、
前記眼関連疾患または障害は、
角膜透明度低下、角膜瘢痕形成、後発白内障形成、眼外科処置およびインプラント、光屈折角膜切除術、レーザー角膜切削形成術、網膜前膜および上膜の形成および収縮、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜下線維症/瘢痕化、網膜神経膠症、脈絡膜の形成、加齢黄斑変性症、ならびに網膜静脈閉塞症である、
薬学的組成物。 - 前記マルチキナーゼ阻害剤が、ニンテダニブまたはその塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記マルチキナーゼ阻害剤が、レンバチニブまたはその塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 局所送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 眼内送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 硝子体内送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 病変内送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 結膜下送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - テノン嚢下注射送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 点眼剤送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - スプレー送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 接着剤送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - インプラント送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 管内性送達によって投与される、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762492936P | 2017-05-01 | 2017-05-01 | |
US62/492,936 | 2017-05-01 | ||
PCT/US2017/043186 WO2018022437A2 (en) | 2016-07-22 | 2017-07-30 | Multikinase inhibitors and uses in ocular fibrosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019524880A JP2019524880A (ja) | 2019-09-05 |
JP6813916B2 true JP6813916B2 (ja) | 2021-01-13 |
Family
ID=65234297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019524135A Active JP6813916B2 (ja) | 2017-05-01 | 2017-09-30 | 薬学的組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11278546B2 (ja) |
EP (1) | EP3619232B1 (ja) |
JP (1) | JP6813916B2 (ja) |
KR (1) | KR102307421B1 (ja) |
CN (1) | CN109996814B (ja) |
AU (1) | AU2017301410C1 (ja) |
CA (1) | CA3031457C (ja) |
ES (1) | ES2949382T3 (ja) |
WO (1) | WO2018022437A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2017015838A (es) | 2015-06-06 | 2018-08-15 | Cloudbreak Therapeutics Llc | Composiciones y metodos para tratar pterigion. |
MX2018014868A (es) | 2016-06-02 | 2019-09-13 | Cloudbreak Therapeutics Llc | Composiciones y metodos de uso de nintedanib para mejorar el exito de la cirugia del glaucoma. |
WO2020036993A1 (en) * | 2018-08-15 | 2020-02-20 | Aiviva Biopharma, Inc. | Multi-kinase inhibitors of vegf and tgf beta and uses thereof |
US20190388407A1 (en) * | 2017-02-12 | 2019-12-26 | Aiviva Biopharma, Inc. | Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof |
WO2020112655A1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-06-04 | Aiviva Biopharma, Inc. | Pharmaceutical biodissolvable gels for drug delivery |
AU2020346812A1 (en) * | 2019-09-10 | 2022-01-27 | Cloudbreak Therapeutics, Llc | Methods for alleviating pterygium-associated worry about eye appearance |
CN113057142B (zh) * | 2021-03-30 | 2022-12-09 | 四川大学华西医院 | 一种视网膜内和/或视网膜下纤维化动物模型的构建方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4660546A (en) * | 1984-11-07 | 1987-04-28 | Robert S. Herrick | Method for treating for deficiency of tears |
US5767079A (en) | 1992-07-08 | 1998-06-16 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ophthalmic disorders using TGF -β |
US7306799B2 (en) * | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
US20080213274A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-09-04 | Sabbadini Roger A | Compositions and methods for the treatment and prevention of fibrotic, inflammatory, and neovascularization conditions of the eye |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
AU2007328206B2 (en) * | 2006-12-04 | 2013-08-01 | Promedior, Inc. | Conjoint therapy for treating fibrotic diseases |
US8642067B2 (en) * | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
JP6069356B2 (ja) * | 2012-01-05 | 2017-02-01 | クラノテク・アクチボラグ | 線維症又は線維症関連疾患の治療に使用するための、抗血管新生性のインテグリンα5β1阻害剤であるキノリン化合物 |
CA2865132A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Trustees Of Tufts College | Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent |
BR112015010566A2 (pt) | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Clearside Biomedical Inc | métodos e dispositivos para o tratamento de doenças oculares em indivíduos humanos |
CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2016176579A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release intraocular device |
MX2017015838A (es) | 2015-06-06 | 2018-08-15 | Cloudbreak Therapeutics Llc | Composiciones y metodos para tratar pterigion. |
TWI700085B (zh) | 2015-06-22 | 2020-08-01 | 新源生物科技股份有限公司 | 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物的用途 |
WO2017015591A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Incept, Llc | Coated punctal plug |
CA3001489C (en) | 2015-10-07 | 2024-01-16 | Diane Tang-Liu | Compositions and methods of treating skin fibrotic disorders |
MX2018014868A (es) | 2016-06-02 | 2019-09-13 | Cloudbreak Therapeutics Llc | Composiciones y metodos de uso de nintedanib para mejorar el exito de la cirugia del glaucoma. |
US10772885B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-09-15 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd. | Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making |
-
2017
- 2017-07-21 US US16/319,265 patent/US11278546B2/en active Active
- 2017-07-30 WO PCT/US2017/043186 patent/WO2018022437A2/en unknown
- 2017-09-30 CA CA3031457A patent/CA3031457C/en active Active
- 2017-09-30 ES ES17835012T patent/ES2949382T3/es active Active
- 2017-09-30 EP EP17835012.0A patent/EP3619232B1/en active Active
- 2017-09-30 KR KR1020197005374A patent/KR102307421B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-30 CN CN201780058772.2A patent/CN109996814B/zh active Active
- 2017-09-30 JP JP2019524135A patent/JP6813916B2/ja active Active
- 2017-09-30 AU AU2017301410A patent/AU2017301410C1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017301410C1 (en) | 2020-08-06 |
US11278546B2 (en) | 2022-03-22 |
EP3619232A4 (en) | 2021-01-13 |
KR102307421B1 (ko) | 2021-09-30 |
AU2017301410A1 (en) | 2019-02-14 |
WO2018022437A8 (en) | 2019-01-10 |
EP3619232C0 (en) | 2023-06-07 |
CA3031457A1 (en) | 2018-02-01 |
EP3619232B1 (en) | 2023-06-07 |
ES2949382T3 (es) | 2023-09-28 |
WO2018022437A2 (en) | 2018-02-01 |
CA3031457C (en) | 2023-02-21 |
KR20190134588A (ko) | 2019-12-04 |
CN109996814B (zh) | 2023-08-11 |
EP3619232A2 (en) | 2020-03-11 |
WO2018022437A3 (en) | 2018-03-08 |
JP2019524880A (ja) | 2019-09-05 |
US20190275034A1 (en) | 2019-09-12 |
AU2017301410B2 (en) | 2020-04-30 |
CN109996814A (zh) | 2019-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6813916B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
JP7079243B2 (ja) | 緑内障手術の成功率を向上させるためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
Donnenfeld et al. | Safety of IBI-10090 for inflammation associated with cataract surgery: phase 3 multicenter study | |
AU2023251388A1 (en) | Treatment of ophthalmic conditions such as macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy using pharmaceutical agents that eliminate senescent cells | |
US20230118774A1 (en) | Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor | |
TWI720582B (zh) | VEGF和TGFβ的多激酶抑制劑及其用途 | |
Bartlett et al. | Safety and efficacy of loteprednol etabonate for treatment of papillae in contact lens-associated giant papillary conjunctivitis | |
KR20190013883A (ko) | 지속성 부종을 갖는 삼출성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 시롤리무스의 용도 | |
Rojo-Arnao et al. | Adjunctive bevacizumab in patients undergoing Ahmed valve implantation: a pilot study | |
JP2023099169A (ja) | 多標的阻害剤の医薬 | |
KR20170088875A (ko) | 수술 후 안구 염증성 병태를 억제시키기 위한 전방내용의, 항―염증성 및 산동성 용액 | |
TW202133845A (zh) | 用於預防或治療眼部疾病之眼用組合物 | |
JP2023509336A (ja) | 過剰血管新生に関連する眼疾患を治療する化合物 | |
Elnahas et al. | Effect of Subconjunctival Injection of Bevacizumab in Preventing Recurrence of Pterygium before and after Surgical Removal | |
JP2007500250A5 (ja) | ||
JP2007500250A (ja) | 病的な眼の新脈管形成を処置するための非ステロイド性抗炎症剤の処方物 | |
Fu et al. | Cystoid macular edema | |
US20230089914A1 (en) | Compositions comprising axitinib and methods of treating ocular disorders | |
US20220339148A1 (en) | Multi-kinase inhibitors of vegf and tgf beta and uses thereof | |
Savetsky | Real-world outcomes validate intraocular drug delivery method | |
Elsayed | Comparisons of Ranibizumab Injection and Dexamethasone Implant in Macular Oedema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion | |
CN116515827A (zh) | 用于治疗年龄相关性黄斑变性的活性成分、药物组合物和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190613 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190613 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200819 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201201 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201211 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6813916 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |