KR20170088875A - 수술 후 안구 염증성 병태를 억제시키기 위한 전방내용의, 항―염증성 및 산동성 용액 - Google Patents

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그레고리 에이. 데모펄로스
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Abstract

본 발명은 안과의 외과적 처치 동안 비스테로이드성 항-염증제 및 알파-1 아드레날린성 산동제를 포함하는 용액, 예컨대, 케토롤락 및 페닐에프린으로 이루어진 액체 관주 용액을 안구내로 투여함으로써 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법을 제공한다.

Description

수술 후 안구 염증성 병태를 억제시키기 위한 전방내용의, 항―염증성 및 산동성 용액 {ANTI-INFLAMMATORY AND MYDRIATIC INTRACAMERAL SOLUTIONS FOR INHIBITION OF POSTOPERATIVE OCULAR INFLAMMATORY CONDITIONS}
본 발명은 수술 후 염증성 병태를 억제시키기 위해 안과의 외과적 처치 동안 안구내 투여하기 위한 비스테로이드성 항-염증제 및 알파-아드레날린성 산동제를 포함하는 액체 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
안과 수술은 필연적으로 연약한 안구내 구조에 외상을 일으켜 프로스타글란딘 합성 및 염증성 캐스케이드를 유도한다. 생성된 염증은 특히, 대상체를 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승된 상태에 놓이게 할 수 있는 수술 전 병태를 앓고 있거나, 외과적 외상을 상승된 수준으로 경험할 수 있는 대상체에서 과도한 염증 및 연관된 수술 후 염증성 병태를 일으킬 수 있다.
안구 수술은 종종 본 처치의 용이한 수행을 위해, 및 안구내 조직의 생리학적 완전성을 보호하고, 유지시키기 위해 생리학적 관주 (irrigation) 용액 사용을 필요로 한다. 전형적으로 관주 용액을 필요로 하는 안과의 외과적 처치의 예로는 백내장 적출술 및 수정체 치환술 및 굴절 수정체 교체술 처치, 각막 이식 처치, 및 녹내장으로부터의 유리체망막 수술 및 섬유주절제술을 포함한다. 안구내 수술을 진행하는 전 기간 동안 내내, 환자의 동공은 투명한 수술 시야를 가능하게 하고, 처치와 연관이 있을 수 있는 외상을 제한하기 위해서는 충분히 확장되어 있어야 한다. 동공 확장 (산동 (mydriasis))은 전형적으로 산동제의 국소 투여에 의해 수술 전에 눈을 확장시킴으로써 달성된다.
수술 동안, 수술 도구의 선단이 눈의 전방에 삽입되고, 외과적 외상이 유도되기 때문에, 홍채 괄약근은 수축 (축동 (miosis))하여 동공에 의해 정의된 창을 감소시키는 경향이 있다. 동공 직경이 처치를 진행하는 전 기간 동안 내내 적절하게 유지되지 않는다면, 눈내 구조를 손상시킬 위험은 증가하게 되고, 수술 소요 시간은 종종 연장된다. 임상적으로 중요한 동공 직경의 감소는 후낭 파열, 수정체 조각 잔류 및 유리체 누출을 비롯한, 처치와 관련된 합병증 증가와 연관이 있다.
다수의 안과 외과 전문의는 동공 확장의 유지를 지원하기 위해 안구내 관주 용액 내로 에피네프린을 도입할 수 있다. 에피네프린은 알파- 및 베타-아드레날린성 효능제인 반면, 페닐에프린은 때때로 산동 촉진을 위해 수술 이전에 국소적으로 투여되는 알파-1 효능제이지만, 페닐에프린은 미국에서는 보존제 및 비술파이트 무함유 형태로는 안구내 투여용으로 승인을 받지 못한 상태이다.
또한, 환자의 안위를 위해 수술 후 통증 및 자극을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 이유에서 환자는 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)로 수술 이전에 및/또는 수술 이후에 치료받을 수 있다. 케토롤락은 안구용 용도로 보존된 형태로 상업적으로 이용가능한 NSAID이다. 엘러간(Allergan)으로부터의 아큐라(Acular)®는 3-mL 및 6-mL 점적기 병으로 이용가능한, 보존제로서 벤즈알코늄 클로라이드 0.01%를 포함하는 케토롤락 트로메타민 용액이다. 베드포드 라보라토리즈(Bedford Laboratories) 또한 정맥내 또는 근육내 투여용의 주사를 위해 농축 형태 (1 mL 중의 15 mg 또는 30 mg, 또는 10 mL 중의 60 mg 또는 300 mg)로 케토롤락 트로메타민을 공급한다. 엘러간은 아큐베일(Acuvail)®이라는 상표명하에 개인용 바이알 중의, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 염화나트륨, 시트르산나트륨 탈수화물로 제제화된, 보존제 무함유의 0.45% 케토롤락 트로메타민 안과용 액제를 공급한다. 일부 안과 외과 전문의는 또한 수술 중 축동을 예방하기 위한 시도로 수술 이전에 국소용 NSAID를 사용한다. 이러한 축동 예방 접근법은 최적의 접근법은 아닌데, 그 이유는 수술 중 관주 용액은 관주 용액에 의해 세척되는 눈내의 부위로부터 수술 이전에 전달된 작용제를 세척하여 제거해 버리기 때문이다.
2014년 FDA 승인을 받은, 오메로스 코포레이션(Omeros Corporation)의 오미드리아(OMIDRIA)™ (페닐에프린 및 케토롤락 주사) 1%/0.3%)는 수술 중 축동을 막아 동공 크기를 유지시키고, 수술 후 통증을 감소시키기 위한 것으로 지시되는 알파 1-아드레날린성 수용체 효능제 및 비선택성 시클로옥시게나제 억제제이다. 오미드리아™는 백내장 수술 또는 안구내 렌즈 치환술 동안에 사용되는 표준 관주 용액에 첨가된다. 오미드리아™는 현재 수술 후 염증을 감소시키기 위한 것으로는 지시되지 않고 있다.
본 발명은 안과의 외과적 처치 이후 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승되어 있는 대상체를 확인하는 단계로서, 상기 확인은 기존 생리학적 병태 또는 특징적인, 이전 치료 이력, 또는 약리학적 이력에 기초하여 수술 이전에 이루어질 수 있는 것인 단계, 및 안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함한다. NSAID 및 산동제는 예컨대, 처치 동안 수술 중 동공 직경을 적어도 6.0 mm로 유지시키는 것과 같이, 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 수술 중 동공 직경을 유지시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있고, 충분한 양의 용액은 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 시클로옥시게나제를 억제시키는 데 충분한 양의 NSAID를 안구 조직에 흡수시켜 수술 후 염증성 병태를 억제시키기 위해 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 수술 후 염증 위험 상승을 확인하는 것은 처치 동안 초래된 외상의 성질에 기초하여 처치 동안에 이루어질 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 수술 후 염증성 병태 위험 상승을 확인하는 것은 수술 중에 및/또는 수술 이전에 이루어질 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 용액에서 사용하는 데 적합한 NSAID로는 플루르비프로펜, 수프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜, 케토롤락, 인도메타신, 네파페낙 및 브롬페낙을 포함하고, 적합한 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제로는 페닐에프린, 에피네프린, 옥시메타졸린 및 나파졸린을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, NSAID는 케토롤락이고, 산동제는 페닐에프린이다. 또 다른 실시양태에서, 용액은 페닐에프린을 240 내지 720 μM의 농도로, 및 케토롤락을 44 내지 134 μM의 농도로 포함한다. 페닐에프린 및 케토롤락은 적합하게는 페닐에프린:케토롤락이 3:1 내지 10:1인 몰비로 포함될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 용액 투여는 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 활성을 적어도 85%, 및 바람직하게, 적어도 90% 억제시킨다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용액 투여는 수술 후 적어도 7시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 COX-1 및 COX-2 활성을 적어도 85%, 및 바람직하게, 적어도 90% 억제시킨다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용액 투여는 수술 후 적어도 8시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 COX-1 및 COX-2 활성을 적어도 85% 억제시킨다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용액 투여는 수술 후 적어도 8시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 COX-1 및 COX-2 활성을 적어도 90% 억제시킨다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 용액 투여는 수술 후 적어도 10시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 COX-1 및 COX-2 활성을 적어도 85% 억제시킨다.
본 발명의 방법은 동공 확장을 필요로 하는 처치를 비롯한, 수술 후 염증 위험과 연관된 임의의 안과의 외과적 처치, 및 수술 후 염증과 연관된 임의의 안과의 외과적 처치, 예컨대, 백내장 적출술 및 수정체 치환술, 굴절 수정체 교체술, 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 치유, 황반 원공 치유, 홍채뒤 종양 또는 종괴 제거, 후방 공막절개술 및 시신경절개술에서, 또는 유리체내 주사로부터 유발되는 염증성 병태 억제와 관련하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 용액은 처치 동안, 예컨대, 처치를 진행하는 전 기간 동안 내내 연속하여 안구내 조직을 관주하기 위해 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액은 처치의 일부로서 안구내 주사에 의해 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액은 처치 동안 안구내 조직의 관주에 이어서, 처치 종료시 용액의 볼루스의 안구내 주사에 의해 투여된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액은 예를 들어, 수술 중에 초래되는 외상에 기인하는 수술 후 염증성 병태의 위험이 있는 환자를 확인한 후, 처치 종료시 용액의 볼루스의 수술 후 주사에 의해 투여된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 용액은 수술 이전에, 수술 중에 및/또는 수술 후에 안구내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 방법은 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 치유, 황반 원공 치유, 홍채뒤 종양 또는 종괴 제거, 후방 공막절개술 및 시신경절개술로부터 선택되는 처치에서, 또는 유리체내 주사로부터 유발되는 염증성 병태 억제와 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 억제되는 수술 후 염증성 병태로는 예를 들어, 독성 전방 구역 증후군, 낭포 황반 부종 (비인공 수정체 낭포 황반 부종 및 인공 수정체 (어빙-게스(Irvine-Gass)) 낭포 황반 부종 포함), 급성 안구내염, 후낭 혼탁 (posterior capsule opacification), 전낭 수축 (anterior capsule contraction), 백내장 수술 후 단순 포진 바이러스 각막염, 수술 후 저안압, 나일론 봉합사 독성, 백내장 수술 후의 장기간의 각막 내피 세포 소실, 각막 부종, 홍채 마찰(chafing), 각막-망막 염증성 증후군, 공막염, 상공막염, 유리체 심지 증후군, 수술 후 급성 홍채 섬모체염, 포도막염, 백내장 적출술 후의 상망막 침착, 거대 세포 침착을 동반한 반복성 막 증식, 독성 유리체염, 후방 유착증 (posterior synechia), 수술 후 안구내 피브린 형성, 절개 섬유증, 황반 원공 (macular hole) 수술의 합병증, 맥락막 삼출, 및 전방축농을 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 작은 동공 직경 (예컨대, 수술 이전의 확장된 동공 직경이 6 mm 미만), 저긴장 홍채 증후군 (floppy iris syndrome), 포도막염, 망막 정맥 폐색, 망막전막 (epiretinal membrane), 노년 (예컨대, 65세 초과, 중장년층 또는 노인), 당뇨병, 당뇨성 황반 부종, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 또는 전신성 고혈압을 비롯한, 수술 이전의 생리학적 병태 또는 특징; 이전 안구 수술 또는 알파-1-아드레날린성 수용체 길항제 또는 라타노프로스트를 이용한 약리학적 치료를 비롯한, 수술 이전의 치료 이력; 후낭 파열, 2차 수정체낭절개술, 홍채 감돈증, 정체된 렌즈 물질, 또는 유리체 소실을 비롯한, 외과적 외상; 및 나일론 봉합사, 홍채 고정 안구내 렌즈 또는 전방 안구내 렌즈의 외과적 삽입 때문에 수술 후 염증성 병태 위험이 상승된 것으로 확인되는 대상체이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 대상체는 작은 동공 직경 (예컨대, 수술 이전의 확장된 동공 직경이 6 mm 미만), 저긴장 홍채 증후군, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 망막전막, 당뇨성 황반 부종, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 또는 전신성 고혈압으로부터 선택되는 수술 이전의 생리학적 병태 또는 특징; 이전 안구 수술 또는 알파-1-아드레날린성 수용체 길항제 또는 라타노프로스트를 이용한 약리학적 치료를 비롯한, 수술 이전의 치료 이력; 후낭 파열, 2차 수정체낭절개술, 홍채 감돈증, 정체된 렌즈 물질, 또는 유리체 소실을 비롯한, 외과적 외상; 및 나일론 봉합사, 홍채 고정 안구내 렌즈 또는 전방 안구내 렌즈의 외과적 삽입 때문에 수술 후 염증성 병태 위험이 상승된 것으로 확인되는 대상체이다.
본 발명은 또한 수술 후 염증성 병태를 앓을 생리학적 위험이 있는 대상체를 확인하는 단계, 및 안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, NSAID 및 산동제는 산동제에 의한 수술 중 산동 촉진 및 NSAID에 의한 수술 중 축동 억제에 기인하여 수술 중 동공 직경을 유지시켜 수술 중 외상을 감소시키는 데, 및 NSAID의 수술 중 및 수술 후 항-염증성 효과에 의해 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법 또한 제공한다.
본 발명은 안과의 외과적 처치 동안 수술 후 염증성 병태 위험이 있는 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여함으로써 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법을 제공한다. NSAID 및 산동제는 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 수술 중 동공 직경을 유지시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있고, 충분한 양의 용액은 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 시클로옥시게나제를 억제시키는 데 충분한 양의 NSAID를 안구 조직에 흡수시켜 수술 후 염증성 병태를 억제시키기 위해 투여된다.
이제, 본 발명은 예를 들어, 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 기술될 것이며, 여기서:
도 1-3은 실시예 1의 임상 연구로부터 얻은 결과를 제공한다. 도 1은 수술 종료 시점까지의 시간 경과에 따른 평균 동공 직경 (PD)의 기준선으로부터의 평균 (±SEM) 변화량을 도시한 것이다. 동공 직경은 대상체의 수술의 비디오 녹화로부터 기준선으로부터 처치 종료 시점까지 1분 간격으로 및 피질 (cortical) 클린업 종료시에 측정하였다. 도 2는 연구로부터 얻은, 수술 동안 어느 시점에서든 그 시점에서의 최대의 수술 중 동공 수축을 도시한 것이다. 도 3은 조기 수술 후 기간 동안의 평균 안구 통증 시각적 상사 척도 (VAS) 점수 (전체 분석 설정 집단)를 도시한 것이다.
도 4-7은 실시예 2의 전방내 개 연구로부터 얻은 결과를 제공하는 것으로서, 이는 평형 염 용액 중 페닐에프린 1.0%/케토롤락 0.3% 주사제를 전방내 투약한 후 지정된 시점에 암컷 개의 안구 조직 중의 케토롤락의 평균 농도를 도시한 것이다. 도 4는 각막, 수정체낭, 홍채-섬모체 (ICB), 수양액, 및 전부 공막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이다. 도 5는 안구 결막 및 안검 결막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이다. 도 6은 유리체액, 망막, 맥락막-RPE (주변), 맥락막-RPE (타페텀), 및 후부 공막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이다. 도 7은 t=0부터 t = 10시간까지의 망막 조직에서의 COX-1 및 COX-2의 평균 억제율(%)을 보여주는 것이다.
본 발명은 안과의 외과적 처치 동안 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 있는 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하는, 안과의 외과적 처치 이후 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법을 제공한다. NSAID 및 산동제는 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 수술 중 동공 직경을 유지시켜 안구내 구조에 염증 유도성 외상을 일으킬 수 있는 잠재성을 감소시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함된다. 충분한 양의 용액은 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 시클로옥시게나제를 억제시키는 데 충분한 양의 NSAID를 안구 조직에 흡수시켜 수술 후 염증성 병태를 억제시키거나, 또는 그의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위해 투여된다.
안과의 외과적 처치
본 발명은 눈의 전방 또는 후방에서 수행되는 전방 구역 처치, 및 눈의 후방 구역에서 수행되는 처치, 예컨대, 망막 처치를 비롯한, 수술 후 염증성 병태 발생과 연관이 있는 다양한 안과의 외과적 처치에서 사용될 수 있다. 다수의 경우에서, 처치는 전방내 처치이다. 적합하게는, 수행 기간 동안 본 발명의 방법이 사용되는 안과의 외과적 처치는 외과 전문의에게 확장된 동공을 통하여 확장된 수술 시야 및 안구내 구조의 시각화를 제공하기 위해 동공의 확장 또는 산동이 요구되는 처치이다. 본 발명에 따라, 본 용액은 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 동공 직경을 유지시켜 홍채, 및 홍채를 통해 조작되는 안구내 구조에의 외과적 외상을 감소시키기 위해 처치 동안 관주 및/또는 주사에 의해 안구내로 투여된다. 본 발명의 용액은 눈의 전방 구역 내로, 특히, 눈의 전방 또는 후방 내로, 또는 눈의 후방 구역 내로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시가 적합한, 동공 확장을 필요로 하고, 수술 후 염증과 연관이 있는 처치의 예로는 백내장 적출술 및 수정체 치환술 (CELR), 굴절 수정체 교체술 (RLE), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 치유, 황반 원공 치유, 홍채뒤 종양 또는 종괴 제거, 후방 공막절개술 및 시신경절개술을 포함한다. CELR 및 RLE는 펨토초 또는 스캘펄 절개, 수정체 제거를 위한 수정체 유화 및 안구내 렌즈 (IOL) 치환술을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대, 항혈관 내피 성장 인자 (항-VEGF) 예컨대, 라니비주맙 주사와 함께 또는 공동으로, 또는 그 직전 또는 그 직후에 본 발명의 용액을 주사함으로써, 유리체내 주사로부터 발생하는 염증성 병태 억제와 함께 관련하여 사용될 수도 있다.
안과 외과 전문의는 전형적으로 수술 이전에 동공을 확장시키기 위하여 산동성 약물을 이용하는 수술 전 치료를 사용한다 (문헌 [Behndig, A., et al., "Intracameral mydriatics in cataract surgery," Cataract Surgery, Zaidi F. (ed.), Rijeka, Croatia: InTech 2013:149-172]). 하나 이상의 산동제를 사용하여 동공이 더욱 크고, 더욱 장기간 확장된 상태 그대로 유지될수록, 처치는 더욱 용이해지고, 위험성은 더 작아진다. 수술 동안의 동공 수축은 처치를 더욱 어렵게 만들고, 추가 합병증의 위험을 증가시킨다 (문헌 [Behndig 2013]).
수술 후 염증
대부분의 백내장 처치는 통상적이며, 단순하다 (문헌 [Patalano, V.J., "The risks and benefits of cataract surgery," Digital Journal of Ophthalmology, http://www.djo.harvard.edu/site.php?url=/patients/pi/408, Accessed June 26, 2014]; [A.D.A.M., Inc., "Cataracts In-depth report," The New York Times, http://www.nytimes.com/health/guides/disease/cataract/print.html, accessed June 26, 2014]). 그러나, 수술 중 합병증의 발생은 대개 예측이 불가능하고, 미국에서는 백내장 처치 중 3.8%와 연관이 있는 것으로 추정된다 (문헌 [Patalano 2014]; [Greenberg, P.B., et al., "Prevalence and predictors of ocular complications associated with cataract surgery in United States veterans," Ophthalmology 118(3):507-514 (2011)]).
수술 중 축동은 외과 전문의의 시약 및 작업 공간을 축소시킴으로써 백내장 외과적 처치를 더욱 어렵게 만든다 (문헌 [Behndig 2013]). 수술 동안 작은 동공은 후낭 파열 및 유리체 소실을 비롯한, 수술 중 합병증의 위험 증가와 연관이 있다 (문헌 [Artzen, D., et al., "Capsule complication during cataract surgery: Case-control study of preoperative and intraoperative risk factors: Swedish Capsule Rupture Study Group report 2," J Cataract Refract Surg 35(10):1688-1693 (2009)]; [Zare, M., et al., "Risk factors for posterior capsule rupture and vitreous loss during phacoemulsification," J Ophthalmic Vis Res. 4(4):208-212 (2009)]). 외과적 조작을 위한 가시성 및 공간 축소는 또한 수정체의 일부 또는 전체 수정체 핵을 유리체 강으로 소실하거나 (핵 침하), 또는 홍채에 손상을 유발할 수 있는 기회를 증가시킬 수 있다 (문헌 [Behndig 2013]).
수술 중 축동은 빈번하게는 수술 중 저긴장 홍채 증후군 (IFIS)과 연관이 있다. IFIS에 이환된 눈은 느슨한 물결형의 홍채 조직을 가지며, 수술 동안 탈출 및 동공 수축의 위험이 증가되어 있다 (문헌 [Chang, D.F., Campbell, J.R., "Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsulosin," J Cataract Refract Surg 31(4):664-673.22 (2005)]; [Chang, D.F., et al., "Prospective multicenter evaluation of cataract surgery in patients patients taking tamsulosin (Flomax)" Ophthalmology 114(5):957-964 (2007)]). IFIS 사례 건수는 α1-아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대, 탐술로신 (플로맥스(Flomax))으로 치료를 받은 환자들 사이에서 특히 높은 것으로 알려져 있다 (문헌 [Chang 2005]; [Haridas, A,, et al., "Intraoperative floppy iris syndrome (IFIS) in patients receiving tamsulosin or doxazosin-a UK-based comparison of incidence and complication rates" Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 251(6):1541-1545 (2013)]). 탐술로신은 양성 전립선 과다형성 (전립선의 비암성 비대)을 앓는 환자 치료를 위해 사용된다. 유의적인 수술 중 축동은 심지어 수술이 경험이 많은 백내장 외과 전문의에 의해 수행된 경우에도 상기 고위험 환자 중 70% 초과의 환자에서 발생하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Chang 2007]).
처치가 통상적이고, 합병증을 수반하지 않지만, 외과적 외상은 안구내 염증을 유발한다 (문헌 [Lobo, C., "Pseudophakic cystoid macular edema," Ophthalmologica 227(2):61-67 (2012)]; [Miyake, K., Ibaraki, N., "Prostaglandins and cystoid macular edema" Surv Ophthalmol 2(47 suppl 1):S203-S18 (2002)]). 염증은 보통 수술 시작 부위에서 또는 안구내 구조, 예컨대, 홍채 또는 섬모체의 직접적인 기계적 자극에 기인하여 전방에서 시작된다. 조기의 염증성 경로는 저절로 계속 수행되는데, 이는 염증이 초기에 더욱 강렬해지고, 전방에서부터 유리체 및 망막으로 퍼진다는 것을 의미하는 것이다 (문헌 [Lobo 2012]; [Miyake 2002)).
염증은 혈관 확장 및 혈관 누출과 연관이 있다. 수술 후 눈에 염증이 생겼을 때, 망막 혈관 누출 및 과량의 유체 축적은 망막 팽윤, 또는 부종을 유발한다 (문헌 [Lobo 2012]; [Miyake 2002]). 팽윤은 독서 또는 운전과 같은 과업에서 사용되는 선명하고, 상세한 시력을 제공하는 망막 중심의 특수화된 영역인 황반을 포함할 수 있다. 황반을 포함하는 망막 팽윤이 황반 부종으로 불린다. 낭포 황반 부종 (CME)은 해부학적으로 상이한 유체 주머니, 또는 소낭의 존재에 의해 정의된다 (문헌 [Ismail, R., Sallam, A., "Complications associated with cataract surgery," Cataract Surgery, Zaidi F. (ed.), Rijeka, Croatia: InTech 2013:221-244]). 백내장 수술 후 염증 및 안구내 프로스타글란딘 수준 증가가 CME의 원인인 것으로 확인되었고, 중증의 전방 안구 염증과 수술 후 CME 사이에는 연관성이 있다 (문헌 [Rossetti, L., Autelitano, A., "Cystoid macular edema following cataract surgery," Opin Ophthalmol 11:65-72 (2000)]).
낭포 황반 부종 (CME)은 백내장 및 성공적인 유리체망막 수술, 둘 모두 이후의 시력 감소에 대한 주요 원인이 된다 (문헌 [Loewenstein, A., Zur, D., "Postsurgical Cystoid Macular Edema," Macular Edema, Dev Ophthalmol., Coscas, G. (ed.), Basel, Karger 2010:148-159]). CME는 또한 수정체낭절개술, 전체층 각막 이식술, 공막 돌륭술, 여과 처치, 및 범망막 광응고술 이후에도 여전히 문제가 된다 (문헌 [Loewenstein 2010]; [Shimura, M., et al., "Panretinal photocoagulation induces pro-inflammatory cytokines and macular thickening in high-risk proliferative diabetic retinopathy," Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 11:65-72 (2000)]). 수술 후 CME 유병률의 추정치는 정의 및 검출 방법에 의존한다. 연구에 따르면, 백내장 수술 이후의 CME 유병률은 4% 내지 20%로 추정된다 (문헌 [Wielders, L., et al., "Prevention of CME after cataract surgery," Cataract Refract Surg Today Eur . 53-55 (2013)]). CME가 모든 사례에서 시력을 감퇴시키는 것은 아니거나, 또는 시력 감퇴는 작고, 환자에게 감지할 수 없는 정도로 미세할 수 있다. 임상적으로 중요한 황반 부종은 시력 장애와 연관이 있고, 백내장 수술 이후 최대 5.8%까지 눈에서 발생할 수 있는 것으로 추정된다 (문헌 [Lobo 2012]; [Wielders 2013]).
생체내 연구에서는 안구 외과적 외상 모델로서 토끼에서 천자술 이후 수양액 중의 프로스타글란딘 축적에 대해 평가하였다. 수양액 중 PGE2의 농도는 천자술 후 1시간째에 최고치에 달하였고, 천자술 이후 7시간 동안 실질적으로 상승된 상태 그대로 유지되었고, 외과적 상해 후 48시간째에 기준선 수준에 도달하였다 (문헌 [Graff, G. et al., "Transient loss of prostaglandin synthetic capacity in rabbit iris-섬모체 following anterior chamber paracentesis," Ocular Immunology and Inflammation 6(4):227-238 (1998)]). 상기 연구는 일단 안구 외과적 외상 동안에 염증성 캐스케이드가 개시되고 나면, 프로스타글란딘 수준은 장기간 동안 상승된 상태 그대로 유지되고, 잠재적으로는 과도한 염증과 연관이 있는, 원치않는 수술 후 병태를 일으킬 수 있다는 것을 예시한다.
수술 후 염증성 병태
안과 수술에 의해 유도된 과도한 염증은 다수의 원치않는 수술 후 병태를 유발할 수 있고, 본 발명의 방법 및 조성물이 상기 병태의 중증도 또는 발병을 억제 또는 감소시키는 데 사용될 수 있다. 독성 전방 구역 증후군 (TASS)은 비감염성 물질이 전방 구역으로 진입하여 안구내 조직에 독성 손상을 유도하는 급성 수술 후 염증성 반응이다. 거의 모든 사례는 순조로운 백내장 수술 이후에 발생하며, 더욱 최근에는 유수정체 안구내 렌즈 삽입 이후에도 발생하는 것으로 보고되었다. 상기 증후군은 이전에는 다른 명칭, 예컨대, 원인 불명의, 멸균 안구내염 또는 수술 후 포도막염으로 정의되었다. 추가로, 독성 내피 세포 파괴 (TECD) 증후군으로 명명되는 병태가 기술되었고, 이는 TASS의 변종인 것으로 간주된다. 비스테로이드성 항-염증성 점적제는 수개의 TASS 사례에서 도움이 되는 부가물인 것으로 밝혀졌으며, 이는 TASS가 염증에 의해 매개된다는 것을 뒷받침한다 (문헌 [Al-Ghouri, A.R., M.D., "Toxic Anterior Segment Syndrome," http://emedicine.medscape.com/article/1190343-overview, accessed November 23, 2014]).
낭포 황반 부종 (CME)은 팽윤 또는 비대가 망막 중심 (황반)에서 발생하는 통증이 없는 병태이며, 보통은 흐린 또는 난시인 중심 시력과 연관이 있다. 덜 일반적인 증상으로는 변시증, 소시증, 암점, 및 광선눈통증을 포함한다. CME은 비교적 일반적인 병태이며, 빈번하게는 다양한 안구 병태, 예컨대, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 포도막염, 망막전막, 유리체황반 견인, 당뇨병, 망막 정맥 폐색, 의약 관련, 또는 안구 수술 이후와 연관이 있다. CME가 백내장 수술 이후에 발생하고, 그의 원인이 수술과 직접적으로 관련이 있다고 보일 때, 어빙-게스 증후군 또는 인공 수정체 CME으로 지칭된다. 어빙-게스 증후군의 의약 요법은 NSAID, 코르티코스테로이드제, 및 카보닉 안히드라제 억제제를 포함한다. 예컨대, 수정체 유화, 소-절개 수술과 같은 백내장 수술에서 이루어진 최근의 발전 및 접는 안구내 렌즈에서의 발전을 통해 백내장 수술과 연관된 신체적 외상은 감소되었다. 신체적 외과적 외상 감소는, 수술 후 안구 염증에서 중요 역할 담당자인 프로스타글란딘의 방출을 감소시킨다. 그러나, 수술 후 염증은 계속해서 환자의 불쾌감, 회복 지연, 및 일부 경우에서는 차선의 시각적 결과의 원인이 된다. 상기 염증은 치료하지 않고 방치할 경우, 환자의 재활을 방해할 수 있고/거나, 다른 합병증, 예컨대, 낭포 황반 부종 발생의 원인이 될 수 있다. 국소적으로 적용되는 NSAID가 백내장 수술 이후의 비감염성 안구 염증 및 낭포 황반 부종의 관리 및 예방에서 통상 사용된다 (문헌 [Colin, J., "The Role of NSAIDs in the Management of Postoperative Ophthalmic Inflammation," Drugs 67(9):1291-308 (2007)]).
비록 낭포 황반 부종 (CME)의 가장 일반적인 원인은 백내장 적출술 또는 다른 안구내 수술 이후의 CME의 어빙-게스 증후군, 즉, 인공 수정체 낭포 황반 부종에 기인하기는 하지만, 다수의 다른 병태도 황반 영역 중의 유체 충만 낭모양 공간의 임상적 출현, 즉, 비인공 수정체 낭포 황반 부종과 연관이 있다. CME는 일반적으로 망막 맥관 구조를 포함하는, 다수의 안구내 질환의 최종의 공통 경로이다. 상기 출현은 병인에 의존하여 다소 상이할 수 있지만; 그러나, CME는 비특이적인 임상 소견으로서 출현할 수 있다. CME의 원인이 분명하지 않다면, 원인 확인을 위해 상세한 검안경 검사, 및 가끔은 보조 검사가 필요할 수 있다. CME를 치료하는 데 가장 일반적인 약물로는 스테로이드제, 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 및 아세타졸아미드를 포함한다 (문헌 [Roth, D.B., M.D., "Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema," http://emedicine.medscape.com/article/1225735-overview#showall, accessed November 23, 2014]).
염증은 또한 급성 수술 후 안구내염에서도 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 본 발명자들은 본 발명이 상기 병태를 호전시키는 데 적합할 수 있다고 믿고 있다. 급성 수술 후 안구내염 치료에서 유리체내에서의 덱사메타존 사용은 여전히 논란의 여지가 있다. 임상의는 박테리아 내독성, 숙주 인자, 및 항생제의 염증성 효과를 억제시키기 위하여 상기의 단기간 작용하는 코르티코스테로이드제를 사용하여 왔다. 병독성 감염성 안구내염의 토끼 모델에서, 덱사메타존은 섬유주대를 통하여 안구내 반코마이신의 제거를 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 스테로이드제 투여에 대한 새로운 잠재적인 이점을 제안한다 (문헌 [Clark, W.L., M.D., "Postoperative Endophthalmitis Treatment & Management," http://emedicine.medscape.com/article/1201260-treatment, accessed November 23, 2014]). 비스테로이드성 항-염증성 약물은 전형적으로 코르티코스테로이드제와 연관된 유해 사례 없이 (수술 후 염증 및 낭포 황반 부종, 둘 모두에 대하여) 등가의 항-염증성 효능을 제공할 수 있다 (문헌 [Rowen, S., "Preoperative and Postoperative Medications Used for Cataract Surgery," Curr Opin Ophthalmol . 10(1):29-35 (1999)]).
본 발명은 또한 수술 후 후낭 혼탁 또는 전낭 수축을 억제시키는 데에도 적합하게 사용될 수 있다. 환자 중 약 20%에서는 백내장 수술 동안 또는 심지어 수개월 후에도 얼마 동안 후낭부는 흐릿해지고, 후낭 혼탁을 유발한다. 후낭 혼탁은, 백내장 수술 이후에도 그대로 남아있는 수정체 상피 세포가 상기 낭에서 성장하기 때문에 발생한다 (문헌 [Knobbe, C.A., M.D., "Cataract Surgery Complications," http://www.allaboutvision.com/conditions/cataract-complications.htm, accessed November 23, 2014]). 인큐베이션된, 아크릴로 만든 안구내 렌즈로부터 지속적으로 방출되는 셀레콕시브 (NSAID)는 생체외 후낭 혼탁 모델에서 수정체 상피 세포 성장을 억제시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Davis, J.L., et al., "Sustained-release Celecoxib From Incubated Acrylic Intraocular Lenses Suppresses Lens Epithelial Cell Growth in an Ex Vivo Model of Posterior Capsule Opacity," J Ocul Pharmacol Ther. 28(4):359-68 (2012)]).
본 발명은 또한 백내장 수술 후 단순 포진 바이러스 각막염을 억제시키는 데에도 적합하게 사용될 수 있다. 단순 포진 바이러스 (HSV)에 의한 안구 감염은 눈을 멀게하는 면역염증성 간질 각막염 (SK) 병변을 유발한다. 조기 임상전 사례로는 각막 간질에서의 다핵형 호중구 (PMN) 침윤 및 신혈관 형성을 포함한다. 각막의 HSV 감염은 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 효소를 상향 조절하는 것으로 입증되었다. HSV 감염에 의한 COX-2 유도는 중요한 이벤트인데, 그 이유는 선택성 억제제를 이용하는 COX-2 억제가 각막 혈관신생 및 SK 중증도를 감소시키는 것으로 밝혀졌기 때문이다. COX-2 억제제 투여가 PMN의 각막으로의 침윤을 감소시킬 뿐만 아니라, 각막 혈관 내피 성장 인자 수준도 감소시키며, 가능하게는 혈관신생 반응 감소의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Biswas, P.S., et al, "Role of Inflammatory Cytokine-induced Cyclooxygenase 2 in the Ocular Immunopathologic Disease Herpetic Stromal Keratitis," J Virol 79(16):10589-600 (2005)]).
비스테로이드성 항-염증성 약물인 케토롤락은 백내장 수술 및 다른 처치 동안 방출되는 시클로옥시게나제 생성물에 기인하는 수술 후 저안압을 막을 수 있으며, 이는 본 발명에 대한 추가의 유용성을 시사한다. 수정체 유화를 받은 환자에서 케토롤락, 브롬페낙 및 네파페낙에 의한 PGE2 생산 억제를 평가하는 연구를 통해 네파페낙 0.1% 및 브롬페낙 0.09와 비교하였을 때, 케토롤락 0.45%가 PGE2를 최고로 억제시켰다는 것이 입증되었다 (문헌 [BBucci, F.A., Jr., et al., "Prostaglandin E2 Inhibition of Ketorolac 0.45%, Bromfenac 0.09%, and Nepafenac 0.1% in Patients Undergoing Phacoemulsification," Adv Ther 28(12):1089-95 (2011)]). 레이저 홍채절개술 이후의 급성 안구내 안압 (IOP) 증가 가능성은 널리 공지되어 있다. 연구를 통해 홍채에의 레이저 조사 그 자체도 안구 저안압을 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 상기 현상은 주변 홍채성형술 이후의 IOP 반응에 대한 또 다른 설명이 될 수 있다 (문헌 [Kim, Y.Y., et al., "Biphasic Intraocular Pressure Response to Laser Irradiation of the Iris in Rabbits," Ophthalmic Res 27(4):243-8 (1995)]).
나일론 봉합사 독성 또한 수술 후 염증을 일으킬 수 있고, 본 발명의 사용에 의해 적합하게 억제될 수 있다. 후방 안구내 렌즈 (PC IOL) 삽입과 함께 수행된 합병증을 수반하지 않는 계획된 낭외 백내장 적출술 (ECCE)을 받은 105명의 연속된 환자 중 10명 (9.5%)에서 발생한 한 무리의 증상 및 징후는 상처 봉합과 관련이 있는 것으로 보인다고 보고되었다. 이러한 징후 및 증상으로는 이물감, 공막 상처로 국재화된 결막 주사제 및 침윤물, 및 가능하게는 국재화된 공막 부종으로부터 발생하는, 연속된 10-0개의 나일론 봉합사 밑에 있는 공막 함입을 포함하였다. 임상 증상이 나타난 시간은 1 내지 6주 범위였다. 일부 경우에서는 결막 염색으로 호산구 및 다핵형 백혈구가 입증되었다. 그람 염색, 결막 배양, 및 봉합 독성 연구 결과는 음성이었다 (문헌 [Balyeat, H.D., et al., "Nylon Suture Toxicity After Cataract Surgery," Ophthalmology 95(11):1509-14 (1988)]).
일부 경우에서는 백내장 수술이 장기간의 각막 내피 세포 소실을 일으킬 수 있는 반면, 유리체 절제술은 각막 부종을 유발할 수 있고, 상기 두 병태 모두 본 발명에 의해 억제될 수 있다. 케토롤락의 3일 및 1일 투약은 1시간 동안 사전 투약한 경우 또는 위약을 사용한 경우와 비교하였을 때, 수술 시간, 수정체 유화 시간 및 에너지, 및 내피 세포 소실을 감소시키고, 수술 후 기간 즉시 시력을 개선시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Donnenfeld, E.D., et al., "Preoperative Ketorolac Tromethamine 0.4% in Phacoemulsification Outcomes: Pharmacokinetic-response Curve," J Cataract Refract Surg . 32(9):1474-82 (2006)]; [Hiraoka, M., et al., "Factors Contributing to Corneal Complications after Vitrectomy in Diabetic Patients," Jpn J Ophthalmol. 45(5):492-5 (2001)]). 케토롤락 트로메타민 0.5% 안과용 액제는 수술 후 염증을 제어하는 데 효과적인 우수한 내약성을 띠는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Simone, J.N., "Comparison of the Efficacy and Safety of Ketorolac Tromethamine 0.5% and Prednisolone Acetate 1% after Cataract Surgery," J Cataract Refract Surg. 25(5):699-704 (1999)]).
안구내 렌즈 삽입은 각막 대상 부전 및 낭포 황반 부종을 일으키는 각막-망막 염증성 증후군과 연관이 있을 수 있다. 염증성 측면은 대개 눈에 띄게 나타나지는 않지만, 경미한 섬모체 충혈, 경미한 흐림, 전방내 중간 정도의 세포, 및 중간 정도의 유리체로서 나타난다. 각막은 염증이 없는 눈에서 각막 선명도를 유지시키는 데 충분한 내피 세포 계수가 존재할 때 대상 부전이 될 것이다. 금속 루프형 렌즈 및 폴리싱이 충분하게 이루어지지 않은 렌즈는 홍채 마찰 및 모세혈관 누출을 유발하고, 이는 상기 증후군의 중증도를 증가시킨다. 안구내 수술이 안구내 렌즈의 특정 성분에 의해 증강되는 염증성 반응을 일으킨다고 가정된다. 이러한 염증성 반응 증가에 대한 조정은 스테로이드성 및 비스테로이드성 항-염증제, 둘 모두에 의해 억제될 수 있다. 백혈구 및 그의 생성물, 예컨대, 리소좀 효소의 존재가 염증성 반응을 연속화시키고, 비정상 및 정상 세포에 손상을 유발하는 데 충분할 수 있다. 단백질 및 그의 면역 성분 뿐만 아니라, 보체의 존재가 상기 증후군에 관여할 수 있다 (문헌 [Obstbaum, S.A., et al., "Cystoid Macular Oedema and Ocular Inflammation. The Corneo-Retinal Inflammatory Syndrome," Trans Ophthalmol Soc U K. 99(1):187-91 (1979)]).
수술 후 공막염 및 상공막염 또한 본 발명의 사용에 의해 억제될 수 있다. 최근 공개된 문헌에서는 눈 수술 이후의 괴사성 공막각막염 사례 다수가 보고되었다. 상기 병태는 가정컨대, 외과적 염증에 의해 유발되었고, 국재화된 폐색성 맥관염에 의해 일어났으며; 한 사례에서는 혈관벽에의 면역 복합체 침착이 입증되었다. 임상 검사 결과, 조직 괴사와 함께, 이환된 공막에는 혈관이 소실되어 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Gregersen, E., et al., "Necrotizing Sclerokeratitis Following Cataract Extraction," Klin Monbl Augenheilkd . 193(6):642-4 (1988)]). 21건의 사례 보고에서, 안구내 렌즈 삽입과 함께 계획된 낭외 백내장 적출술 이후의 외과적으로 유도된 미만성 공막염 (SIDS)을 앓는 682명의 백내장 환자 중 공막염을 앓지 않는 군 (평균 연령 73.6세; SD 10.2; 만-휘트니 U-검정(Mann-Whitney U-test), p = 0.0003)과 비교하였을 때, 평균 연령은 SIDS 환자에서 유의적으로 더 낮은 것으로 나타났다 (평균 연령 62.5세; SD 13.68). SIDS와 전신 마취 사이에는 연관이 있었다 (카이-제곱 검정, p = 0.0008). SIDS 환자 21명 중 20명이 우수한 시력 결과과 함께, 경구용 비스테로이드성 항-염증제에 대해 반응하였다 (문헌 [Scott, J.A., et al., "Surgically Induced Diffuse Scleritis Following Cataract Surgery," Eye (Lond). 8 (Pt 3):292-7 (1994)].
유리체 심지 증후군은 눈 수술 이후에 발생하며, 이는 미세한 상처 분해, 이어서, 유리체 심지로 발전하는 유리체 탈출로 이루어지고, 이 또한 본 발명의 실시에 의해 적합하게 억제될 수 있다. 유리체 심지 증후군은 의인성 또는 비의인성인 외산 환경에서 발생한다. 테논하 주사 및 근육 수술 후에도 또한 진행될 수 있지만, 의인성 기원의 유리체 심지 증후군은 보통 전방 구역 수술 이후에 진행된다. 각막 상처 치유는 내피측 (내부층)에서 더욱 느린 것으로 문서상으로 입증되었다. 불량한 봉합 기술은 상처 분해의 주요 인자로서 연루되어 있다. 단단하게 압축된 각막 상처 가장자리는 퍼커링(puckering)을 나타낼 수 있고, 이는 또한 봉합 루프 내의 조직 괴사를 촉진시키면서 봉합로의 비대를 초래할 수 있다. 일단 (단단한 봉합부로부터의 조직 괴사 이후) 후방 상처 간극과 전방 상처 결합 사이에 소통이 이루어지고 나면, 전방 수성 유체가 배출될 수 있고; 유리체 심지를 생성하면서, 유리체 감돈증 또한 발생할 수 있다. 때‹š로, 봉합 루프내 감돈성 조직의 완전한 딱지형성이 이루어질 수 있다 (문헌 [Rogue, M.R., M.D., M.B.A., F.P.A.O, " Vitreous Wick Syndrome.," http://emedicine.medscape.com/article/1230457-overview#a0101, accessed November 23, 2014]). 비스테로이드성 항-염증성 약물 또는 코르티코스테로이드제의 국소 적용 후 각막 상처를 분리시키는 데 필요한 힘을 비교하는 연구에 따르면, 스테로이드제 치료가 NSAID보다 더 약한 각막 상처 흉터를 일으켰다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [McCarey, B.E., et al., "Corneal Wound Healing Strength with Topical Antiinflammatory Drugs," Cornea 14(3):290-4 (1995)]).
수술 후 급성 홍채 섬모체염, 또는 수술 후 홍채 및 섬모체 염증 또한 본 발명에 치료 기회를 제공한다. 8명은 연소성 류마티스성 관절염을 앓고, 6명은 특발성 홍채 섬모체염을 앓는, 14명의 만성 홍채 섬모체염 환자 치료를 위한 비스테로이드성 항-염증성 약물의 보조적 사용에 관한 평가가 보고된 바 있다. 모든 환자에서 상기 그의 치료 요법에 NSAID를 부가한 경우, 코르티코스테로이드 약물의 용량은 감량시키면서, 홍채 섬모체염의 활성은 개선되었다. 상기 데이터는 NSAID 요법이 소아에서의 만성 홍채 섬모체염을 치료하는 데 있어 보조적인 역할을 할 수 있다는 것을 제안한다 (문헌 [Olson, N.Y., et al., "Nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy in chronic childhood iridocyclitis," Am J Dis Child 142(12):1289-92 (1988)]). 백내장은 연소성 특발성 관절염 연관된 포도막염의 조기 합병증이다. 엄격한 포도막염 제어하에서의 IOL 삽입은 상기 유형의 환자를 위한 시각적 재활에서의 중요한 대안이 된다. 백내장 수술 이전, 그 동안, 및 그 이후의 NSAID를 이용한 포도막염 제어가 본 발명에 대한 추가의 유용성을 제시한다 (문헌 [Kotaniemi, K., et al., "Intraocular Lens Implantation in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis," Ophthalmic Res. 38(6):318-23 (2006)]).
본 발명은 추가로 백내장 적출술 후의 상망막 침착에 기인하는 염증을 억제시키는 데에도 사용될 수 있다. 후낭막이 파괴된 백내장 적출술 후의 상망막 침착을 앓는 것으로 확인된 2명의 환자에 대한 보고에서, 염증은 후방 구역으로 제한되는 것으로 나타났고, 감염 원인에 대한 조사 워크-업에서는 음성을 띠었다 (문헌 [Behera, U.C., "Epiretinal Deposits Post Cataract Extraction," Retin Cases Brief Rep. 7(4):359-61 (2013)]).
거대 세포 침착을 동반한 반복성 막 증식은 일부 백내장 수술 사례 이후에 나타날 수 있다. 한 보고서에서는 포도막염과 함께 백내장 및 유리체 혼탁을 치료하기 위해 72세 일본 여성 및 67세 일본 남성 그들 눈에 (첫 번째 경우에서는 양쪽 눈 모두 및 두 번째 경우에서는 좌측 눈에) 아크리소프(AcrySof) IOL (SA60AT) 삽입을 받은 상기 두 경우의 결과를 다루었다. 비록 안구내 염증은 성공적으로 제어된 것으로 보였지만, 후낭의 후방 표면 상의 거대 세포 침착 개수가 점진적으로 증가하였고, 각각 5개월 및 9개월 후에는 후낭 혼탁이 발생하였으며, 네오디뮴-첨가 이트륨-알루미늄-가넷 (Nd:YAG) 레이저 수정체낭절개술이 요구되었다 (문헌 [Iwase, T., "Reiterative Membranous Proliferation With Giant-Cell Deposits on Hydrophobic Acrylic Intraocular Lenses After Triple Procedures in Eyes with Cataracts and Uveitis," Cutan Ocul Toxicol. 29(4):306-11 (2010)]).
유리체내 주사 이후의 11건의 안구내 염증 사례에 관한 보고는 본 발명의 또 다른 적합한 용도를 시사한다. 상기 사례들 중 단 1건만이 망막 농양을 동반한 감염성 안구내염을 포함하였고, 나머지 다른 것들은 모두 독성 유리체염을 포함하였다. 7건의 눈에서는 전방축농이 나타났고, 5건의 눈에서는 파종성 망막 출혈이 나타났다. 독성 반응은 주사 후 48시간 이내에 발생한 반면, 안구내염 사례에서는 72시간 이후에 발생하였다. 상기 반응의 원인은 보고 저사에 따르면 사용된 특정 시린지 브랜드인 것으로 간주되었다. 또 다른 시린지 브랜드로 교체한 후에는 추후 6개월 동안에는 어떤 추가의 독성 유리체염 사례도 발생하지 않았다 (문헌 [Ness, T., et al., "Toxic Vitreitis Outbreak After Intravitreal Injection," Retina. 30(2):332-8 (2010)].
유착은 홍채가 각막 (즉, 홍채전 유착) 또는 수정체 (즉, 후방 유착증)에 부착된 눈 병태이며, 외과적 처치 이후의 상기 병태 경우는 본 발명에 의해 억제될 수 있다. 유착은 안구 외상, 홍채염 또는 홍채 섬모체염에 의해 유발될 수 있고, 특정 유형의 녹내장을 일으킬 수 있다. 염증을 완화시키는 데 국소 코르티코스테로이드제가 통상적으로 사용되어 왔다 (문헌 [Wikipedia contributors, "Synechia (eye)," Wikipedia , The Free Encyclopedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Synechia_(eye), accessed November 23, 2014]).
본 발명은 또한 수술 후 안구내 피브린 형성을 억제시키는 데에도 사용될 수 있다. 0.1% 디클로페낙 소듐이 백내장 수술 이후의 전방 염증에 미치는 항-염증성 효과가 보고되었다. 디클로페낙 소듐 안과용 액제가 국소 코르티코스테로이드제와 함께 조합하여 사용되었을 때, 전신성 질환 또는 안구 질환을 앓지 않는 환자에서 수술 이후의 피브린 침전이 현저하게 더 적게 나타났다. 다른 환자, 특히, 당뇨병, 원발성 폐쇄각 녹내장, 및 박탈 증후군을 앓는 환자에서도 또한 피브린 침전은 감소되었다 (문헌 [Matsuo, K., et al., "Clinical Efficacy of Diclofenac Sodium on Postsurgical Inflammation After Intraocular Lens Implantation," Refract Surg. 21(3):309-12 (1995)].
평면부 유리체절제술 이후 4건의 절개 합병증 사례는 절개 섬유증 억제를 위한 본 발명의 유용성을 예시한다. 보고된 바와 같이, 각 경우에서 과도한 섬유증이 상처 부위에서 발생하였다. 한 환자에서, 장애는 경미하였고, 그 일생 동안 임상적 어려움을 일으키지 않았지만; 3건의 중증 사례에서는 안구내 조직화 (섬유증 변화) 및 안구 위축 다음으로 시력을 상실하였다. 가능성을 띤 원인 인자로는 당뇨병, 과도한 외상 및 상처 부위의 괴사, 수술 후 염증, 및 상처에서의 유리체 침습(involvement in the wound)을 포함한다 (문헌 [Kreiger, A.E., "Incisional Complications in Pars Plana Vitrectomy," Mod Probl Ophthalmol . 18:210-23 (1977)]).
본 발명은 맥락막 신혈관 형성, 및 황반 원공에 대한 외과적 치료 이후의 다른 합병증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 전층 황반 원공에 대한 유리체절제술 수술의 합병증에 관하여 보고된 연구에서, 후방 구역 합병증은 39건의 눈 (41%)에서 관찰되었다. 망막 색소 상피 변경 및 망막 박리 발병률은 각각 33% 및 11%였다. 거대 망막 파열에 기인한 1건의 망막 박리 사례는 광각 시력을 발생시켰다. 다른 합병증으로는 양쪽 눈에서의 황반 원공의 재개통 (2%), 한쪽 눈에서의 낭포 황반 부종 (1%), 한쪽 눈에서의 맥락막 신혈관 형성 막 (1%) 및 한쪽 눈에서의 안구내염 (1%)을 포함한다 (문헌 [Banker, A.S., "Vision-Threatening Complications of Surgery for Full-Thickness Macular Holes. Vitrectomy for Macular Hole Study Group," Ophthalmology. 104(9):1442-52 (1997)]). 국소 케토롤락이 맥락막 신혈관 형성에서 평균 6개월 동안의 황반 중심 두께 변화를 감소시키는 데 있어서 유리체내 라니비주맙 활성을 보충할 수 있다는 것을 제안하는 파일럿 연구가 보고되었다 (문헌 [Russo, A., et al., "A Randomised Controlled Trial of Ranibizumab With and Without Ketorolac Eyedrops for Exudative Age-Related Macular Degeneration," Br J Ophthalmol. 97(10):1273-6 (2013)]).
맥락막위 공간에의 유체의 비정상적인 축적인 맥락막 삼출은 녹내장 수술의 일반적인 합병증이며, 이는 적합하게는 본 발명의 실시에 의해 억제될 수 있다. 맥락막 삼출은 또한 다른 안구내 외과적 처치 뿐만 아니라, 염증성 및 감염성 질환, 외상, 신생물, 약물 반응, 및 정맥 울혈을 비롯한, 다수의 병태로부터도 유발될 수 있다. 특발성 원인은 보통은 배제 진단으로 간주되는 희귀 병태인 포도막 삼출 증후군 범주 내에 포함된다 (문헌 [Reddy, A.C., M.D, "Diagnosis and Management of Choroidal Effusions," http://www.aao.org/publications/eyenet/ 201211/pearls.cfm?RenderForPrint=1&, accessed November 23, 2014]).
전방축농은 눈 전방의 하단부에서 노르스름한 삼출물로서 관찰되며, 염증성 세포로 이루어진다. 이는 백혈구 삼출물이며, 전방 포도막 및 홍채의 염증, 즉, 전방 포도막염의 형태인 홍채염의 징후이다. 전방축농은 수정체 유화를 받은 류머티스성 관절염 환자에서 보고되었다. 상기 70세 여성은 좌측 눈에서의 순조로운 수정체 유화 시점에 전신 메틸프레드니솔론 투약을 유지하고 있었다. 수술 후 첫째 날 멸균 전방축농이 발생하였고, 국소 및 전신 요법을 이용하여 적극적인 치료를 받았으며, 그 결과, 염증성 반응은 점진적으로 해소되었다. 환자는 이어서 우측 눈에도 수정체 유화를 받았다. 이 시점에서 수술 전 관리에 있어서 유일의 유의적인 차이는 환자가 수술 4일 전에 국소 오플록사신 및 케토롤락을 받았다는 점이었다. 수술 후 염증성 반응 제어는 훨씬 더 잘 이루어졌다. 환자는 케토롤락 및 프레드니솔론 아세테이트를 계속 받았고, 그 결과로 일반적인 수술 후 염증성 반응이 일어났다 (문헌 [Caronia, R.M., "Antiinflammatory Effect of Preoperative Ketorolac in Phacoemulsification," J Cataract Refract Surg . 28(10):1880-1 (2002)]). 상기 보고는 본 발명이 안구 수술 이후의 전방축농 억제에 유용성을 가질 수 있다는 것을 제안한다.
소인적 병태
본 발명은 또한 수술 후 염증성 병태를 앓을 생리학적 위험이 있는 대상체를 확인하고, 안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여함으로써 수행되고, 여기서, NSAID 및 산동제는 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법도 제공한다.
수술 동안 작은 동공 크기 또한 수술 중 합병증의 위험 증가와 연관이 있다 (문헌 [Artzen 2009]; [Zare 2009]). 외과 전문의가 수술 동안 어떤 환자가 합병증의 위험이 있을 수 있는지 예측하는 데 도움을 줄 수 있는 위험 인자를 연구를 통해 확인하였다. 수술 중 합병증의 위험 증가와 연관이 있는, 환자와 관련된 인자들 중에 노년, 이전 안구 수술, 및 안과 소견이 있는 당뇨병이 있다 (문헌 [Greenberg 2011]). 당뇨병 (DM)을 앓는 개체는 대개 백내장의 발병 소인을 가지고 있고; 백내장 환자 중 25% 초과는 또한 수반성 DM을 앓을 것으로 추정된다 (문헌 [National Diabetes Clearing House, diabetes.niddk.nih.gov, Accessed on September 30, 2012.]; [Ostri C., et al., "Phacoemulsification cataract surgery in a large cohort of diabetes patients: visual acuity outcomes and prognostic factors," J Cataract Refract Surg 37(11):2006-2012 (2011)]). 백내장 수술을 받은, DM을 앓는 개체는 DM을 앓지 않는 개체보다 수술 중 축동 성향이 더 크다. 이는 예컨대, 수술 후 낭포 황반 부종 발생, 당뇨성 황반 부종 악화, 증식성 당뇨성 망막증으로의 진행, 및 홍채 신생혈관 발생과 같은, 수술 후 합병증을 더 많이 일으킬 수 있다 (문헌 [Oetting, T., "Complicated cataract cases. Cataract surgery and diabetes," ASCRS EyeWorld, http://www.eyeworld.org/article-cataract-surgery-and-diabetes, Accessed November 25, 2014]).
전신성 질환, 수술 중 합병증 및 기존 안구 병태가 CME의 발생에 영향을 주는 위험 인자이다 (문헌 [Loewenstein 2010]). 수술 후 CME에 대한 전신 위험 인자로는 당뇨병을 포함하며, 이는 심지어 당뇨성 망막증 부재하에서도 CME 발생을 촉진시킨다 (문헌 [Schmier J., et al., "Evaluation of costs for cystoid macular edema refractory to topical medications," Ophthalmology 104:2003-2008 (1997)]). 전신성 고혈압은 명백하게 수술 후 CME 발병률을 증가시킨다 (문헌 [Flach, A., "The incidence, pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery," Trans Am Ophthalmol Soc 96:557-634 (1998)]). 전신성 고혈압은 또한 망막 정맥 폐색에 대한 위험 인자이며, 그 자체가 CME를 증가시킨다 (문헌 [Loewenstein 2010]).
특정의 수술 합병증 또한 CME의 위험을 상승시킨다. 후낭 파열 뿐만 아니라, YAG 수정체낭절개술을 비롯한, 2차 수정체낭절개술은 CME 비율이 더 높은 것과 연관이 있다. 유리체 소실은 CME의 유병률을 10-20%만큼 증가시킨다. 홍채 감돈증은 특정 유형의 안구내 렌즈, 구체적으로, 홍채 고정 IOL 및 전방 IOL과 같이, CME에 대한 추가의 위험 인자가 된다 (문헌 [Loewenstein 2010]). 수정체 조각 잔류에 대한 평면부 유리체절제술 이후에 CME를 앓는 환자에 대한 리뷰 결과, 백내장 적출술시에 이식된 고랑 고정(sulcus-fixated) 후방 IOL의 경우, 8%의 눈에서, 및 무수정체 또는 전방 IOL의 경우, 46%의 눈에서 CME가 발생한 것으로 나타났다 (문헌 [Cohen, S., et al., "Cystoid macular edema after pars plana vitrectomy for retained lens fragments," J Cataract Surg 32:1521-1526 (2006)]).
특정의 기존 병태 또한 수술 후 CME의 위험을 증가시킨다. 상기 병태는 혈액-망막 장벽의 완전성을 손상시키고, 염증성 활성을 증강시킬 수 있다. 상기 병태로는 포도막염을 포함하며, 여기서, CME는 백내장 수술 이후의 불량한 시각적 결과에 대하여 가장 중요한 원인이 된다 (문헌 [Loewenstein 2010]). 상기 언급한 바와 같이, 수술 전 당뇨성 망막증은 CME의 발병 위험 및 지속을 증가시키는 반면 (문헌 [Iliff, W., "Aphakic cystoid macular edema and the operating microscope: is there a connection?" Trans Am Ophthalmol Soc 83:476-500(1985)]), 망막 정맥 폐색 및 망막전막 (ERM)의 이력을 통해서도 CME 발생을 예측된다 (문헌 [Henderson, B., et al., "Clinical pseudophakic cystoid macular edema. Risk factors for development and duration of treatment," J Cataract Refract Surg 33:1550-1558 (2007)]). 녹내장 환자에서의 라타노프로스트의 국소 사용이 인공 수정체 CME과 연관이 있는 것으로 보고되었다 (문헌 [Warwar, R., et al., "Cystoid macular edema and anterior uveitis associated with latanoprost use. Experience and incidence in a retrospective review of 94 patients," Ophthalmology 105:263-268 (1998)]).
본 발명의 한 측면에 따라, 본 발명의 NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 용액으로 치료하고자 하는 대상체는 작은 동공 직경 (예컨대, 수술 이전의 확장된 동공 직경이 6 mm 미만), 저긴장 홍채 증후군, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 망막전막, 노년 (예컨대, 65세 초과, 중장년층 또는 노인), 당뇨병, 당뇨성 황반 부종, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 또는 전신성 고혈압을 비롯한, 수술 이전의 생리학적 병태 또는 특징; 이전 안구 수술 또는 α1-아드레날린성 수용체 길항제 또는 라타노프로스트를 이용한 약리학적 치료를 비롯한, 수술 이전의 치료 이력; 후낭 파열, 2차 수정체낭절개술, 홍채 감돈증, 정체된 렌즈 물질, 또는 유리체 소실을 비롯한, 외과적 외상; 및 나일론 봉합사, 홍채 고정 안구내 렌즈 또는 전방 안구내 렌즈의 외과적 삽입 때문에 수술 후 염증성 병태 위험이 상승된 것으로 확인되는 대상체이다. 본원에서 사용되는 바, 수술 후 염증성 병태 "위험이 상승된 것"이라는 것은 대상체가 안과 처치 이후 수술 후 염증성 병태를 경험할 위험이 같은 처치를 받은, 어떤 소인적 위험 인자도 가지지 않은 건강한 대상체에서의 동일한 수술 후 염증성 병태의 평균 발생률보다 더 크다는 것을 의미한다.
수술 후 염증 위험이 상승된 대상체는 수술 이전에 외과 전문의에 의해서 환자의 수술 전 생리학적 병태 또는 특징 또는 수술 이전의 치료 이력, 또는 수술 후 염증 발생 증가와 연관이 있는 봉합사 또는 안구내 장치의 예정된 삽입에 기초하여 수술 후 염증 위험이 상승된 것으로 확인된 대상체일 수 있다. 일단 확인하고 나면, 외과 전문의는 수술 처치 동안 수술 후 염증의 발생 또는 중증도를 예방적으로 감소시키거나, 또는 줄이기 위해 본 발명의 용액을 투여할 수 있다. 대안적으로, 외과 전문의는 외과적 외상, 예컨대, 후낭 파열, 2차 수정체낭절개술, 홍채 감돈증, 정체된 렌즈 물질 또는 유리체 소실의 성질, 또는 수술 후 염증 발생 증가와 연관이 있는 봉합사 또는 장치의 예정에 없던 사용에 기인하여 처치 동안에 확인될 수 있는 수술 후 염증 위험 증가를 처리하기 위하여 수술 처치 동안 예방적으로 본 발명의 용액을 투여할 수 있다.
약리학적 작용제
매우 다양한 안과의 외과적 처치는 안구내 염증을 유도한다. 상기 기술된 천자술 연구에 의해 입증된 바와 같이, 일단 염증성 캐스케이드가 개시되고 나면, 프로스타글란딘 수준은 최대 7시간 동안 상승된 상태 그대로 유지된다. 본 발명의 방법은 NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제의 조합을 수술 중에 전달하는 것을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, NSAID는 케토롤락이고, 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제는 페닐에프린이다.
시클로옥시게나제 (COX) 효소에 의해 프로스타글란딘 형성을 억제시키는 데 있어서의 NSAID 효과는 여러 연구에서 CME 예방에 중요한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Wolf, E.J., et al., "Incidence of visually significant pseudophakic macular edema after uneventful phacoemulsification in patients treated with nepafenac," J Cataract Refract Surg 33:1546-1549 (2007)]; [Cervantes-Coste, G., et al., "Inhibition of surgically induced miosis and prevention of postoperative macular edema with nepafenac," Clin Ophthalmol 3:219-226(2009)]; [Donnenfeld, E.D., et al., "Preoperative ketorolac tromethamine 0.4% in phacoemulsification outcomes: pharmacokinetic-response curve," J Cataract Refract Surg . 32:1474-1482 (2006)]).
본 발명에서 사용하는 데 적합한 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)로는 플루르비프로펜, 수프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜, 케토롤락, 인도메타신, 네파페낙 및 브롬페낙을 포함한다. 바람직한 NSAID는 케토롤락이다. 본원에서 사용되는 바, "케토롤락"이란, 염 형태의 케토롤락, 예컨대, 케토롤락 트로메타민 [(+/-)-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산:2-아미노-2(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (1:1)]을 의미한다. 본 발명의 한 제제 중의 케토롤락은 케토롤락 트로메타민 염 [(+/-)-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산:2-아미노-2(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (1:1)]으로서 포함된다. 케토롤락은 비스테로이드성 항-염증성 약물의 피롤로-피롤 그룹의 구성원이다. 케토롤락 HCL은, 모두 물에 균등하게 가용성인 3개의 결정 형태로 존재할 수 있는 R-(+) 및 S-(-) 에난티오머의 라세믹 혼합물이다. 케토롤락은 두 시클로옥시게나제 효소 모두 (COX-1 및 COX-2) 억제시키는 비스테로이드성 항-염증성인 것이며, 본 발명에 따라 사용되었을 때, 프로스타글란딘의 조직내 농도를 감소시켜 외과적 외상에 기인하는 통증을 감소시킨다. 본 발명에 따라 사용되었을 때, 케토롤락은 또한 안구 외과적 상해 또는 홍채에 대한 직접적인 기계적 자극 이후의 프로스타글란딘 합성을 억제시킴으로써 유도된 축동을 외과적으로 막는다.
본 발명에서 산동제로서 사용하기에 적합한 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제로는 예를 들어, 페닐에프린, 에피네프린, 옥시메타졸린 및 나파졸린을 포함한다. 바람직한 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제는 페닐에프린이다. 본원에서 사용되는 바, "페닐에프린"은 염 형태의 페닐에프린, 예컨대, 페닐에프린 HCL [(-)-m-히드록시-a-[(메틸 아미노)메틸]벤질 알콜 히드로클로라이드]를 의미한다. 페닐에프린은 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제이고, 눈에서 홍채의 방사근을 수축시킴으로써 산동제로서 작용한다.
본 발명에 따라, NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 용액은 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 동공 직경을 유지시켜 홍채, 및 홍채를 통해 조작되는 안구내 구조에의 외과적 외상을 감소시키기 위해 처치 동안 관주 및/또는 주사에 의해 안구내로 투여된다. 따라서, 외과적 처치 동안 산동제 (예컨대, 페닐에프린) 및 항축동제 (예컨대, 케토롤락), 둘 모두가 국소적으로 안구내 존재하는 것은 처치 동안 외상 유도된 염증을 예방적으로 제한하는 상보적인 메커니즘을 제공한다. 상기 기술된 외과적 외상의 토끼 모델에서 천자술을 이용한 생체내 연구 (문헌 ([Graff 1998])는 안구 외과적 외상 이후, 프로스타글란딘 수준이 최대 7시간 동안 상승된 상태 그대로 유지된다는 것을 입증한다. 하기 실시예 2에 기술되는, 페닐에프린 및 케토롤락 용액의 전방내 투여 이후, 망막 및 다른 안구 조직 중의 케토롤락 농도를 측정하는 개에서의 생체내 연구를 통해 놀랍게도 망막 및 다른 안구 조직에 의한 케토롤락의 수술 중 흡수는 안구 조직 중 COX-1 및 COX-2 수준을 약물 투여 후 적어도 8시간 동안 90% 초과만큼, 및 약물 투여 후 적어도 10시간 동안 85% 초과만큼 억제시키는 데 충분한 수준으로 이루어진다는 것이 입증된다. 따라서, 본 발명은 상보적인 산동 및 항-축동 효과를 통해 외상을 감소시킴으로써, 및 프로스타글란딘 방출을 예방적으로 억제시킴으로써, 이 둘 모두에 의해 외과적 처치 동안 염증을 억제시키고, 수술 후 시클로옥시게나제 수준이 가장 높은 기간 동안 계속해서 염증을 억제시킨다.
제제
NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제는 약물 조성물 또는 용액을 제공하기 위해 담체로서 수성 용매 중에 함유된다. 수성 담체는 적합하게는 주사용수 (WFI)이고, 이는 증류수의 멸균 용질-무함유 제제이다. 대안적으로, 안구내 조직에 유해하지 않고 제제의 안정성에 악영향을 미치지 않는 다른 수성 담체, 예컨대, 탈이온수, 또는 안정성에 대한 잠재적 영향을 최초로 평가한 후에, 염수 또는 평형 염 용액, 예컨대, 하기 기술되는 것이 사용될 수 있다.
본 발명의 NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 용액은 적합하게는 pH 5.8 내지 6.8, 및 바람직하게, 약 6.3으로 조정된다. 필요에 따라, 제제를 상기 pH로 조정하는 데 수산화나트륨 및 염산이 첨가될 수 있다. 원하는 pH는 적합하게는 완충 시스템의 사용에 의해 유지된다. 이러한 한 가지 적합한 시스템은 시트르산 일수화물 및 시트르산나트륨 탈수화물을 포함하는 시트레이트 완충제이고, 또 다른 적합한 시스템은 이염기성 인산나트륨 및 일염기성 인산나트륨을 포함하는 인산나트륨 완충제이다. 어느 하나의 완충 시스템은 10 mM 내지 100 mM 범위의 적절한 농도로 사용될 수 있고, 적합하게는 20 mM일 수 있다. 하기 실시예 1에서 기술되는 바와 같이, 시트르산나트륨은 보존제 및 항산화제 무함유 제제에 사용하는 데 바람직한 완충제이다. 이가 양이온을 킬레이트화할 수 있는 능력을 가지며, 따라서, 산화를 방지할 수 있는 시트레이트 완충제 중의 시트르산은 완충 효과 뿐만 아니라 항산화 효과를 제공한다. 본원에서 사용되는 바, "항산화제 무함유"라는 용어는 다른 항산화제의 사용을 배제하지만, 완충 시스템의 일부로서 포함되는 완충화제, 예컨대, 시트르산의 사용을 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 NSAID 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 용액, 예컨대, 페닐에프린 및 케토롤락 조합 약물 용액은 안구내 관주 또는 주사에 의한 투여 이전에 안구내 관주 용액의 백, 병 또는 다른 용기 내로 주사함으로써 안구내 관주 용액 내로 적합하게 희석된다. 적합한 안구내 관주 용액으로는 염수, 락테이트화된 링거액, 평형 염 용액 또는 수성 제제와 적합성을 띠고, 안구 조직에 유해하지 않은 다른 기타 관주 용액을 포함한다. 한 적합한 안구내 관주 담체는 하기 애주번트들 중 하나 이상의 것, 및 바람직하게는 그들 모두를 포함한다: 생리학적 평형 염 용액을 제공하기에 충분한 전해질; 세포 에너지 공급원; 완충화제; 및 자유-라디칼 스캐빈저. 한 적합한 용액 (하기 실시예에서 "평형 염 용액" 또는 "BSS"로서 지칭됨)은 50 내지 500 mM 나트륨 이온, 0.1 내지 50 mM 칼륨 이온, 0.1 내지 5 mM 칼슘 이온, 0.1 내지 5 mM 마그네슘 이온, 50 내지 500 mM 클로라이드 이온, 및 0.1 내지 10 mM 포스페이트로부터의 전해질; 10 내지 50 mM 농도의, 완충제로서의 비카르보네이트; 1 내지 25 mM 농도의, 덱스트로스 및 글루코스로부터 선택되는 세포 에너지 공급원; 및 0.05 내지 5 mM 농도의, 자유-라디칼 스캐빈저 (즉, 항산화제) 로서의 글루타티온을 포함한다.
본 발명의 바람직한 페닐에프린 및 케토롤락 조성물을 희석하고, 투여하는 데 적합한 방법에 관한 한 예는 하기 표 1에 기술된 본 발명의 제제를 이용한다. 1회용으로서 의도된 정량으로서 4.0 mL 및 0.5 mL의 오버필을 포함하는, 4.5 mL 분취량의 상기 용액은 멸균 밀폐된 1회용 바이알에 함유되고, 안구내 수술 동안 투여용 관주 용액과 혼합되는 것으로 의도된다. 바이알로부터 시린지에 의해 4 mL를 뽑아 내고, BSS의 500 mL 백 또는 병 내로의 주사에 의해 500 mL의 BSS와 혼합하여 눈으로의 국소 전달을 위해 관주 용액 중 최종 농도 483 μM 페닐에프린 및 89 μM 케토롤락을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 페닐에프린 및 케토롤락이 이미 안구내 관주 담체 내에서 혼합되어 있고, 이로써, 페닐에프린 및 케토롤락은 수술 동안 안구내 조직으로 국소적으로 전달하는 것이 요구되는 각각의 활성 제약 성분의 농도로 희석되어 있고, 멸균 백, 병 또는 다른 관주 용기 내에 함유되어 있는 것인, 관주용 멸균 액체 제약 제제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 관주용 제제는 30 내지 720 μM 농도로 페닐에프린, 및 10 내지 270 μM 농도로 케토롤락을 포함할 수 있거나, 또는 바람직하게는, 90 내지 720 μM 농도로 페닐에프린 및 44 내지 134 μM 농도로 케토롤락을 포함할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 예시적인 안정적인 액체 제약 제제는 완충처리된 수성 담체 중 페닐에프린 및 케토롤락을 포함한다. 본 발명의 조합 약물 조성물 중 페닐에프린의 적합한 농도 범위는 10 mM 내지 500 mM, 및 바람직하게, 45 mM 내지 112 mM이다. 본 발명의 조합 약물 조성물 중 케토롤락의 적합한 농도 범위는 2 mM 내지 75 mM, 및 바람직하게, 8.5 mM 내지 24 mM이다. 완충 시스템, 예컨대, 시트르산나트륨 완충 시스템는 적합하게는 10 내지 100 mM, 및 바람직하게, 약 20 mM 농도로 포함된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 제제는 하기 표 1에 기술되어 있다. 제제를 제조할 때, 필요할 경우, pH를 약 6.3으로 조정하기 위해 수산화나트륨 및/또는 염산이 첨가될 수 있다.
Figure pct00001
본 제제에 포함된 제약상의 활성 성분의 양은 몰비로 표시될 수 있다. 페닐에프린 대 케토롤락의 몰비는 1:1 내지 13:1 범위일 수 있고, 더욱 적합하게, 3:1 내지 10:1 범위일 수 있다. 표 1에 제시된 바와 같은 페닐에프린 및 케토롤락의 예시적인 몰비는 5.4:1 = 페닐에프린:케토롤락이다.
국소 전달을 위해 본 발명의 상기 예시적인 제제를 안구내 관주 담체 내로 희석한 후, 페닐에프린의 투약 농도는 3 내지 7,200 μM, 더욱 적합하게, 30 내지 720 μM, 더욱 바람직하게, 90 내지 720 μM, 더욱더 바람직하게, 240 내지 720 μM, 및 가장 바람직하게, 약 483 μM일 수 있다. 국소 전달을 위해 본 발명의 제제를 안구내 관주 담체 내로 희석한 후, 케토롤락의 투약 농도는 3 내지 900 μM, 더욱 적합하게, 10 내지 270 μM, 더욱 바람직하게, 44 내지 134 μM, 더욱더 바람직하게, 30 내지 90 μM, 및 가장 바람직하게, 약 90 μM일 수 있다.
본원에서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, "하나"("a", "and") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다는 것에 주의하여야 한다. 따라서, "한 부형제"라고 언급한 것은 복수 개의 상기 부형제 및 당업자에게 공지된 그의 등가물 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 언급된 조건 또는 양에 있어서 주어진 값의 5%, 10%, 15% 또는 최대 20%까지(및 20% 포함)일 수 있는 차이가 존재할 수 있다는 것을 의미한다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 논의된 공개문헌은 단지 본 출원의 출원일 이전의 상기 공개문헌의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공개문헌을 앞서는 자격을 갖지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 추가로, 제공된 공개일자는 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다. 모든 참고 문헌은 본원에서 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
백내장 수술 및 안구내 렌즈 치환술에서의 산동 유지 및 수술 후 통증 예방을 위한 페닐에프린 1%/ 케토롤락 0.3%에 대해 평가하는 임상 연구
본 실시예는 백내장 수술 및 안구내 렌즈 (IOL) 치환술 동안 산동 유지를 위해, 및 백내장 수술 및 안구내 렌즈 (IOL) 치환술 이후, 수술 후 통증을 예방하기 위해 사용된, 상기 표 1에 기술된 바와 같이 제제화된 페닐에프린 1% 및 케토롤락 0.3% 주사제의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 수행된 2개의 3상 임상 연구를 기술한다.
방법
수술 중 산동 유지, 수술 중 축동 방지, 및 백내장 수술 및 IOL 치환술과 연관된 조기의 수술 후 안구 통증 감소를 위한 페닐에프린 1% 및 케토롤락 0.3% 주사제 (OMS302)의 용도를 입증하기 위해 수행된, 2개의 중요한, 다기관, 무작위, 병행 집단, 이중 맹검(double-masked), 위약 대조군 3상 연구 (연구 1 및 연구 2). 미국 및 네덜란드의 총 20곳의 현장에서 본 연구의 대상체 등록이 이루어졌다.
대상체를 OMS302 또는 위약을 받는 것으로 무작위화하였다. 단일 투여량의, 연구 약물인 OMS302 (20 mM 시트르산나트륨 완충제 중에서 제제화된 483 μM 페닐에프린 및 89 μM 케토롤락) 또는 위약 (20 mM 시트르산나트륨 완충제)을 평형 염 용액 (BSS, 500 mL)에 첨가하고, 처치 동안 표준 관주 용액의 일부로서 전방내로 투여하였다. 수술 후 평가는 최대 14일 (연구 1) 또는 최대 90일 (연구 2) 동안 수행하였고; 통합된 안전성 분석은 수술 후 최대 14일까지 수집된 데이터로 제한하였다. 본 연구의 모든 대상체 (OMS30 처리 및 위약 처리)는 국소 산동제 및 마취제를 이용하여 수술 준 표준 치료를 받았다.
통합 분석을 위해 2개의 공동 1차 종점을 미리 명시하였다: 1) 수술 동안의 수술 중 동공 직경 및 2) 수술 이후의 조기 수술 후 기간 동안의 안구 통증. 각 대상체의 외과적 처치를 비디오로 녹화하고, 단일의 맹검화된 중앙 판독기에 의해 절개 시점 (수술 기준선)부터 상처 봉합 (외과적 종료)까지 1분 간격으로 동공 직경 변화량을 측정하였다. 수술 후 안구 통증은 수술 후 2, 4, 6, 8, 및 10-12시간째, 및 2, 7, 및 14일째에 대상체가 사정한 시각적 상사 척도 (VAS)를 사용하여 측정하였다.
중요한 2차 종점은 피질 클린업 종료시 동공 직경 <6 mm, 수술 동안 어느 시점에서든 동공 직경 <6 mm, 수술 중 동공 수축 ≥2.5 mm, 수술 후 처음 12시간 이내에 사정된 안구 통증이 어느 시점에서든 중간 정도 내지 중증인 경우 (VAS ≥40), 및 수술 후 처음 12시간 이내에 사정된 안구 통증이 모든 시점에서 없는 경우 (VAS =0)를 포함하였다. 사후 2차 분석은 대상체의 수술 중 동공 수축 및 수술 당일 진통제 사용에 대한 범주 분류를 포함하였다.
통계학적 분석
각 연구는 독립적으로 수행하였다. 두 연구에 대한 샘플 크기 계산은 동일하였다: 각 연구의 총 400명의 대상체 (처리 아암당 대상체 200명씩)가 평균 곡선하 면적 (AUC) 동공 직경 변화량에서 기준선으로부터 0.6 mm (표준 편차 [SD]: 0.7 mm)의 차이를 검출하는 데 99%의 검정력을 제공하였고, 안구 통증 VAS의 평균 AUC에서 수술 후 처음 12시간 동안 5.0 mm (SD: 13.3 mm)의 차이를 검출하는 데 96%의 검정력을 제공하였다 (양측 t 검정 사용, α=0.05).
수술 동안 기준선으로부터의 평균 AUC 동공 직경 변화량은 하기와 같이 계산하였다: 1) 사다리꼴 공식을 사용하여 수술 기준선에서부터 상처 봉합까지의 동공 직경의 AUC를 계산하고, 2) 결과를 최종 동공 직경 값의 시점으로 나누어 평균 AUC를 얻고, 3) 평균 AUC에서 기준선 동공 직경을 감산하였다. 수술 후 처음 10-12시간 동안의 안구 통증 VAS의 AUC 또한 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였고, 여기서, 평균 AUC는 상기 시간 프레임 내에서 최초 VAS 점수에서부터 마지막 VAS 점수까지의 시간의 수로 나눈 AUC로서 정의된다. 상기 두 1차 종점 모두에 대해, 무작위화 계층에 의해 계층 분류되는 일반화된 코크란-맨텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenzel: CMH) 검정을 사용하여 조합된 두 연구에 대한 2개의 처리 아암을 비교하였다 (문헌 [LaVange, et al. 2005]).
한 범주에서의 빈도가 5 미만일 경우, 카이 제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여, 제시된 모든 2차 효능 분석을 위한 처리 비교를 수행하였다. 통계학적 분석은 모두 SAS 소프트웨어 (버전 9.3, SAS 인스티튜트, 인크(SAS Institute, Inc.: 미국 노스캐롤라이나주 캐리))를 사용하여 수행하였다.
결과 - 효능
백내장 수술 또는 IOL 치환술 처치 동안 산동을 유지시키는 데 있어서 OMS302가 위약보다 우수하였다. 동공 직경을 측정하는 데 사용가능한 비디오 영상이 있는 759명의 대상체 중, 기준선으로부터의 평균 AUC 동공 직경 변화량은 OMS302 군 (n=379)의 경우, 0.08 mm였고, 위약군 (n=380)의 경우, -0.50 mm였고, CMH-가중 평균 차이 (OMS302 - 위약) (표준 오차 [SE])는 0.58 mm (0.04)였다 (95% 신뢰구간 [CI]: 0.51, 0.65; p<0.0001). 수술 개시 후, 기준선 동공 직경은 OMS302 처리시에는 유지된 반면, 위약 처리시에는 축동이 진행되는 것이 관찰되었다 (도 1). 피질 클린업 완료시 및 수술 동안 어느 시점에서든 동공 직경이 <6 mm인 대상체의 출현을 평가하는 2차 효능 분석 결과에서도 또한 OMS302 처리가 바람직하였다 (하기 표 2). 피질 클린업 완료 시점에 동공 직경이 <6 mm, 수술 동안 어느 시점에서든 동공 직경이 <6 mm, 및 수술 중 동공 수축 정도가 ≥2.5 mm인 대상체의 비율은 모두 위약 처리된 대상체에서보다 OMS302 처리된 대상체에서 유의적으로 더 낮았다 (각 종점에 대하여 p<0.0001). 위약 대상체보다 현저히 더 적은 수의 OMS302 처리된 대상체가 1 mm 초과의 수술 중 동공 수축을 경험하였다 (도 2).
Figure pct00002
OMS302 처리는 위약과 비교하였을 때, 조기의 수술 후 안구 통증의 유의적인 감소와 연관이 있었다. 수술 후 처음 12시간 동안의 안구 통증 VAS 점수는 위약군 (평균 AUC = 9.06 mm, n=403)보다 OMS302 군 (평균 AUC = 4.16 mm, n=403)에서 50% 초과로 더 낮았다. 안구 통증 점수의 AUC에서 CMH-가중 평균 차이 (OMS302 - 위약) (SE)는 -4.89 mm (0.80) (95% CI: -6.46, -3.31; p<0.001)였다. 평균 VAS 점수는 각 수술 후 시점에서 OMS302로 처리된 대상체들 사이에서 더 낮았다 (도 3). 수술 후 모든 시점에서 안구 통증이 없는 (VAS = 0) 대상체의 비율은 위약과 비교하였을 때, OMS302에서 유의적으로 더 높았고 (각각 25.8% 대 17.1%, p=0.0027; 표 2), 수술 후 어느 시점에서든 안구 통증이 중간 정도 내지 중증인 (VAS ≥ 40) 대상체의 비율은 위약과 비교하였을 때, OMS302의 경우에 유의적으로 더 낮았다 (각각 7.2% 대 14.1%, p=0.0014). 특히, OMS302에서 VAS 통증 점수가 더 낮은 것 이외에도, 수술 당일 진통제 사용 또한 위약과 비교하였을 때, OMS302로 처리된 대상체들 사이에서 유의적으로 더 낮았다 (각각 24.6% 대 35.1%, p=0.0010).
결과 - 안전성
풀링된 안전성 분석에 포함된 808명의 대상체 (OMS302 403명, 위약 405명) 중, 513명 (63.5%)이 적어도 1건의 처리 후 발생한 유해 사례 (TEAE)를 경험하였다. TEAE를 보고한 대상체의 비율은 위약을 받은 대상체 (271명/405명 [66.9%])보다 OMS302를 받은 대상체 (242명/403명 [60.0%]) 사이에서 약간 더 낮았다. 대다수의 TEAE의 중증도는 경미하거나, 또는 중간 정도였다. 두 연구에서 단 1건의 중증 유래 사례가 보고되었다. 이러한 사례 (연구 약물과는 관련이 없는 것으로 간주되는, 감전사에 기인한 사망) 또한 본 연구의 조기 중단을 초래한 유일한 사례였다.
가장 빈번하게 보고된 TEAE는 눈 통증 (전체 대상체 중 35.1%에 의해 보고), 눈 염증 (15.5%), 전방 염증 (8.7%), 두통 (7.9%), 안구내 안압 증가 (4.1%), 후낭 혼탁 (4.1%), 안구의 가벼운 통증(eye discomfort) (4.1%), 광선눈통증 (4.0%), 각막 부종 (2.8%), 흐린 시력 (2.7%), 결막 충혈 (2.6%), 및 눈에서의 이물감 (2.2%)으로 이루어졌다. 이들 사례는 유사한 비율의 각 처리군의 대상체에 의해 보고되었고, 단, 예외적으로, 눈 통증, 두통, 안구의 가벼운 통증, 광선눈통증, 및 흐린 시력의 경우, OMS302 대상체 (각각 30.3%, 6.5%, 3.0%, 3.0%, 1.2%)보다 약간 더 많은 (처리군 사이의 차이 >1%) 위약 대상체 (각각 40.0%, 9.4%, 5.2%, 4.9%, 4.2%)가 경험하였다. 안구내 안압 증가가 유일의 공통된 TEAE이며, 이는 약간 더 큰 비율 (>1% 차이)의 OMS302로 처리받은 대상체에서 발생하였다 (4.7% OMS302 대 3.5% 위약).
중증의 TEAE는 총 18명의 대상체 (13명 [3.2%] 위약 대상체 및 5명 [1.2%] OMS302 대상체)가 경험하였다. OMS302로 처리받은 대상체가 경험한 사고에 의한 감전사 사례를 제외하면, 모든 중증 TEAE는 눈 염증 (n=11), 전방 염증 (n=2), 및 결막 부종, 각막 부종, 결막 충혈, 눈 통증, 및 광선눈통증 (각각 n = 1)을 비롯한, 눈 장애로 이루어졌다. 특히, 연구 처리와 관련이 있는 것으로 간주된 모든 중증 TEAE는 위약을 받은 대상체들 사이에서 발생하였다. 이들 사례는 2건의 전방 염증 사례, 및 각막 부종, 눈 통증, 광선눈통증, 눈 염증, 및 결막 충혈 사례를 포함하였다.
안구내 안압 증가는 수술 이후 두 처리군 모두의 여러 대상체에서 관찰되었다. 2일째까지는 기준선과 비교하였을 때 그 증가는 덜 주목되었지만; 일부 대상체에서는 연구 종료까지 비정상적인 상태가 지속되었다. 이들 대상체에서는 주목할 만한 TEAE는 보고되지 않았고; 안구내 안압이 증가된 대상체의 비율에 있어서 각 평가일에는 두 처리군 사이에 어떤 차이도 관찰되지 않았다. 추가로, 임의의 다른 연속 안전성 사정 (즉, 활력 징후 또는 안과 검사)에서도 처리군 사이에는 어떤 차이도 관찰되지 않았다.
결론
IOL 치환술 동안 산동을 유지시키는 데, 및 IOL 치환술 이후의 안구 통증을 감소시키는 데 OMS302가 위약보다 우수하였다. 기준선으로부터의 평균 곡선하 면적 (AUC) 동공 직경 변화량은 위약의 경우, -0.50 mm인 것과 비교하여, OMS302의 경우, 0.08 mm였다 (p<0.0001). 수술 후 12시간 이내 대상체의 안구 통증 시각적 상사 척도 (VAS) 점수의 평균 AUC는 위약 (평균 AUC = 9.06 mm, p<0.001)보다 OMS302 (평균 AUC = 4.16 mm)의 경우에 50% 초과로 더 낮았다. 모든 2차 효능 분석 결과, OMS302와 연관된 유의적인 치료 효과가 입증되었다. 처리 후 발생한 유해 사례는 IOL 치환술을 받은 집단에 대하여 예상되는 바와 같았고; 처리군 사이에서는 안전성 척도에서의 임상적으로 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
상기 2개의 중요한 3상 연구의 통합 결과, 비록 모든 대상체가 국소 산동제 및 마취제를 이용하여 수술 이전 표준 치료를 받기는 하였지만, 수정체 치환술 또는 굴절 수정체 교체술 처치와 함께 백내장 적출술 동안 동공 직경을 유지시키는 데, 및 그 이후의 수술 후 안구 통증을 예방하는 데 있어서 위약 대비 OMS302의 우수성이 입증되었다. 효능 분석은 강건하였으며; OMS302가 수술 동안 동공 직경 및 조기의 수술 후 통증에 미치는 총 효과를 밝히기 위해 수행된, 통합 분석을 위한 공동 1차 종점의 AUC 분석, 및 모든 2차 효능 분석은 지원적인 것이었다. 추가로, 위약과 비교하였을 때, OMS302는 어떤 새로운 또는 추가의 독성과도 연관이 없었다. 현재까지 수행된 OMS302에 대한 임상 연구에서 관찰된 일반 유해 사례 및 안전성에 관한 소견 (예컨대, 안구내 안압 증가)은 상기 처치를 받은 환자들 사이에서 통상 보고된 사례와 일치하고, 처리군 사이에서는 임상적으로 유의적인 어떤 차이도 관찰되지 않았다.
실시예 2
안구내 렌즈 치환술 동안 개에게 페닐에프린 1%/ 케토롤락 0.3%를 투여한 이후의 케토롤락의 안구 조직 분포
본 실시예는 개에서 IOL 치환술 동안 표 1에 기술된 바와 같이 제제화된 페닐에프린 1% 및 케토롤락 0.3% 주사제 (OMS302)의 전방내 투여 이후의 망막 및 다른 안구 조직에서의 케토롤락의 농도를 측정하는 개에서의 생체내 연구의 결과를 기술한다.
방법
20마리의 암컷 비글에서 수정체 유화에 의한 IOL 치환술을 수행하였다. 본 처치 동안, OMS302를 처치 후 즉시 BSS 용액 중에서 관주 및 전방내 주사를 통해 투여하였다. 케토롤락의 표적 용량 수준은 5.71 mg/눈이고, BSS 용액 중에 희석된 OMS302의 표준 용량 부피는 250 mL/눈이었다. 한 시점당 동물 4마리씩 처치 후 0, 2, 6, 8, 및 10시간째에 희생시켰다. 혈액 및 수양액 샘플을 수집하였다. 망막, 망막 색소 상피-맥락막, 각막, 홍채-섬모체, 유리체액, 공막, 및 수정체낭 수집을 위해 적출된 눈을 냉동시키고, 해부하였다. 액체 크로마토그래피/질량 분석법 (LCMS) 방법을 사용하여 조직 케토롤락 농도를 정량화하였다. 케토롤락에 의한 시클로옥시게나제 (COX) 억제를 위한 IC50 값으로서 공개된 값을 이용하여 (문헌 [Waterbury, et. al., Curr Med Res Opin 22(6):1133-40 (2006)]), 각 시점에 대한 억제율 추정치(%)를 도출해 내었다.
결과
도 4-6에는 OMS302의 전방내 투약 이후의 명시된 시점에서의 케토롤락의 평균 농도가 도시되어 있으며, 도 4는 각막, 수정체낭, 홍채-섬모체 (ICB), 수양액, 및 전부 공막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이고; 도 5는 안구 결막 및 안검 결막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이고; 도 6은 유리체액, 망막, 맥락막-RPE (주변), 맥락막-RPE (타페텀), 및 후부 공막 중의 케토롤락 농도를 보여주는 것이다. 도 7은 COX-1의 경우, IC50 = 20 nM 및 Ki = 10 nM, 및 COX-2의 경우, IC50 = 120 nM 및 Ki = 60 nM인 것에 기초하여, t=0부터 t = 10시간까지의 망막 조직에서의 COX-1 및 COX-2의 평균 억제율(%)을 보여주는 것이다. IOL 치환술 종료 직후의 망막 중 케토롤락 농도는 1,400 ± 1,004 ng/g이었고, 처치 후 8시간째에는 164 ± 39 ng/g이었으며, 이는 t = 0에서는 99.3%/96.0%, 및 t = 8시간째에서는 98.4%/91.1%인 COX-1/COX-2 억제 추정치와 일치한다. 망막 반감기는 ~ 3.8시간이었다. 놀랍게도, t = 8시간째의 수양액, 유리체액, 및 RPE-맥락막 중의 조직내 농도는 > 90%인 COX-1 및 COX-2 억제와 일치하였다. 또한 놀랍게도, t = 10시간째, 망막 조직내 농도는 COX-1의 경우, 97.74% (표준 편차 0.36%), 및 COX-2의 경우, 87.82 (표준 편차 1.75%)였다. 케토롤락의 평균 혈장 수준은 t = 0에서는 4.73 ± 1.46 ng/mL였고, 이는 t ≥ 2시간째에서는 검출불가능한 수준으로까지 감소하였다.
결론
본 연구에서는 IOL 치환술 수술 동안 OMS302 사용이 안구내 조직 중 COX-1 및 COX-2 수준을 전방내 관주 용액 중의 약물 투여 후 적어도 8시간 동안 90% 초과만큼, 및 적어도 10시간 동안 85% 초과만큼 억제시키는 데 충분한 수준으로 망막 및 다른 안구 조직에 의한 케토롤락 흡수가 이루어질 수 있도록 하였으며, 작용 지속 기간은 예측되지 않았다. 전신 노출은 낮고, 일시적이었다.
실시예 3
백내장 수술 이전의 국소 케토롤락 투여 후의 전방내 케토롤락 농도를 평가하는 임상 연구
본 실시예는 백내장 수술 이전에 국소 케토롤락을 받은 대상체에서 수술 후의 전방내 케토롤락 농도를 측정하는 임상 연구의 결과를 기술한다.
방법
백내장 적출술 및 수정체 치환술 (CELR)을 받은 환자가 자격이 있었다. 14명의 대상체로부터 사전 동의서를 받았고, 상기 대상체들은 각각 수술 하루 전날을 시작으로 외과 전문의의 통상의 관행에 따라 국소 안과 케토롤락을 받았다. 외과적 절개를 개시하기 직전에 외과 전문의는 30-게이지 투베르쿨린 시린지를 이용하여 수술하는 눈에서 100 ㎕의 수양액 샘플을 뽑아 내었다. 전방의 최종 재-팽창 및 상처 봉합 이전 CELR 마지막에 외과 전문의는 전방으로부터 또 다른 100 ㎕의 샘플을 뽑아 내었다. 분석 실험실에 의해 전방내 유체 샘플의 케토롤락 농도를 분석하였다.
결과
14명의 대상체 중 13명이 수술 전날 4개 용량의 케토롤락을 사용하였고, 1명의 대상체는 수술 전날 3개의 용량을 사용하였다. 14명의 대상체 모두 수술 당일 수술 센터에서 국소 케토롤락을 받았다. 수양액 샘플을 2명의 대상체로부터 우발적으로 수집하지는 않았다. 샘플 수집이 이루어진 12명의 대상체에 대한 수술 전 케토롤락 농도는 4.9 내지 369 ng/mL 범위였다. 처치 종료시의 샘플 범위는 <1.0 (정량 하한, 또는 LLOQ) 내지 6.32 ng/mL였고, 12명의 대상체 중 8명이 LLOQ 미만의 케토롤락 수준을 가졌다.
결론
처방대로 국소 케토롤락을 사용한 대상체 중 92.9%로 가정에서의 국소 케토롤락 순응도는 일반적으로 우수하였다. CELR 후, 대상체 중 66.7%가 검출불가능한 농도의 케토롤락을 가진 것과 같이, 가능하게는 관주 세척에 기인하여 외과적 처치 종료시 수양액 중의 케토롤락의 수준은 낮았다.
각각 실시예 2 및 3의 생체내 및 임상 연구는 백내장 및 IOL 치환술 수술 동안 케토롤락/페닐에프린 용액 중 케토롤락을 전방내로 전달하는 것이 수술 이전에 케토롤락을 국소적으로 전달하는 것으로부터 이루어지는 결과보다 실질적으로 더욱 긴 수술 후 기간 동안 약리학상 활성인 수준의 케토롤락이 눈에 존재하게 하며, 이로써, 수술 후 염증이 지속적으로 억제된다는 것을 입증한다.
비록 상기의 본 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시 및 예에 의해 일부 상세하게 기술되기는 하였지만, 본 발명의 교시에 비추어 당업계의 숙련가에게는 첨부된 특허청구범위의 정신 또는 범주로부터 벗어남 없이 그에 대해 특정의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 쉽게 자명해질 것이다.

Claims (21)

  1. 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승되어 있는 대상체를 확인하는 단계;
    안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, NSAID 및 산동제는 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 수술 중 동공 직경을 유지시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있고, 충분한 양의 용액은 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 시클로옥시게나제를 억제시키는 데 충분한 양의 NSAID를 안구 조직에 흡수시켜 수술 후 염증성 병태를 억제시키기 위해 투여되는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, NSAID가 플루르비프로펜, 수프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜, 케토롤락, 인도메타신, 네파페낙 및 브롬페낙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제가 페닐에프린, 에피네프린, 옥시메타졸린 및 나파졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, NSAID가 케토롤락이고, 산동제가 페닐에프린인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용액이 페닐에프린을 240 내지 720 μM 농도로 포함하고, 케토롤락이 44 내지 134 μM 농도로 존재하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 대상체가 처치 이전에 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승된 것으로 확인되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 대상체가 처치 동안 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승된 것으로 확인되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 충분한 양의 NSAID 및 산동제가 처치 동안 수술 중 동공 직경을 적어도 6.0 mm로 유지시키기 위해 용액 중에 포함되어 있는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 용액이 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2 활성 수준을 적어도 90% 억제시키는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 용액이 수술 후 적어도 8시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2 활성 수준을 적어도 90% 억제시키는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 용액이 수술 후 적어도 10시간의 기간 동안 안구 조직 중의 기준선 시클로옥시게나제-1 및 시클로옥시게나제-2 활성 수준을 적어도 85% 억제시키는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 수술 후 염증성 병태가 독성 전방 구역 증후군, 낭포 황반 부종, 급성 안구내염, 후낭 혼탁, 전낭 수축, 백내장 수술 후 단순 포진 바이러스 각막염, 수술 후 저안압, 나일론 봉합사 독성, 백내장 수술 후의 장기간의 각막 내피 세포 소실, 각막 부종, 홍채 마찰, 각막-망막 염증성 증후군, 공막염, 상공막염, 유리체 심지 증후군, 수술 후 급성 홍채 섬모체염, 포도막염, 백내장 적출술 후의 상망막 침착, 거대 세포 침착을 동반한 반복성 막 증식, 독성 유리체염, 후방 유착증, 수술 후 안구내 피브린 형성, 절개 섬유증, 황반 원공 수술의 합병증, 맥락막 삼출, 및 전방축농으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 대상체가 수술 이전의 생리학적 병태 또는 특징, 수술 이전의 치료 이력, 외과적 외상, 또는 수술 후 염증 발생 증가와 연관이 있는 장치의 외과적 삽입 때문에 수술 후 염증성 병태 위험이 상승된 대상체인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 대상체가 수술 이전의 확장된 동공 직경이 6 mm 미만, 저긴장 홍채 증후군, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 망막전막, 65세 초과, 당뇨병, 당뇨성 황반 부종, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 또는 전신성 고혈압을 비롯한, 수술 이전의 생리학적 병태 또는 특징; 이전 안구 수술 또는 알파-1 아드레날린성 수용체 길항제 또는 라타노프로스트를 이용한 약리학적 치료를 비롯한, 수술 이전의 치료 이력; 후낭 파열, 2차 수정체낭절개술, 홍채 감돈증, 정체된 렌즈 물질, 또는 유리체 소실을 비롯한, 외과적 외상; 및 나일론 봉합사, 홍채 고정 안구내 렌즈 또는 전방 안구내 렌즈의 외과적 삽입 때문에 수술 후 염증성 병태 위험이 상승된 대상체인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 용액이 처치 동안 연속 안구내 관주에 의해 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용액이 처치 동안 연속 안구내 관주에 이어서, 처치 종료시 용액의 볼루스의 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 용액이 처치 동안 안구내 주사에 의해 투여되고, 여기서, 또 다른 치료제는 안구내로 주사되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 용액이 수술 이전에, 수술 중에 및/또는 수술 후에 안구내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  19. 수술 후 염증성 병태를 앓을 위험이 상승되어 있는 대상체를 확인하는 단계;
    안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, NSAID 및 산동제는 수술 중 동공 직경 유지 및 수술 후 염증성 병태 억제에 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법.
  20. 안과의 외과적 처치 동안 수술 후 염증성 병태 위험이 있는 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, NSAID 및 산동제는 산동을 촉진시키고, 축동을 억제시킴으로써 수술 중 동공 직경을 유지시키는 데 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있고, 충분한 양의 용액은 수술 후 적어도 6시간의 기간 동안 시클로옥시게나제를 억제시키는 데 충분한 양의 NSAID를 안구 조직에 흡수시켜 수술 후 염증성 병태를 억제시키기 위해 투여되는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 수술 후 염증성 병태를 억제시키는 방법.
  21. 낭포 황반 부종을 앓을 위험이 상승되어 있는 대상체를 확인하는 단계;
    안과의 외과적 처치 동안 대상체에게 안구내 관주 담체 중 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) 및 알파-1 아드레날린성 수용체 효능제 산동제를 포함하는 용액을 안구내로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, NSAID 및 산동제는 수술 중 동공 직경 유지 및 수술 후 낭포 황반 부종의 발생 또는 그의 중증도 감소에 충분한 양으로 용액 중에 포함되어 있는 것인, 안과의 외과적 처치 이후의 낭포 황반 부종의 발생 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법.
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